CN1399655A - 溶胀和消溶胀聚合物共混物 - Google Patents

溶胀和消溶胀聚合物共混物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种包含聚合物共混物，通过将脱乙酰壳多糖和第二聚合物在酸性水溶液中溶解形成含水聚合物共混物，将所述含水聚合物共混物脱水，并回收所述聚合物共混物而制成。第二聚合物可选自聚醚二醇(包括聚乙二醇)，纤维素酯(包括乙酸纤维素)，泊咯沙姆，多糖(包括葡聚糖和瓜尔胶)，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物。这些聚合物共混物在酸性环境中溶胀并在更中性或碱性环境中消溶胀。该技术对于将生物化学物质或药物分配到周围环境，尤其是存在于胃肠道的环境中是有价值的。由于本发明的各种聚合物共混物没有共价或离子交联而是物理结合，该物理共混物中的每种聚合物保持其原始化学结构并因此对口服或其它给药路径是安全的。

Description

溶胀和消溶胀聚合物共混物
本发明的领域
本发明涉及各种在暴露于含水条件时变成水凝胶的聚合物共混物。这些水凝胶用于在生物环境中携带或传输生物活性剂或药物。更具体地说，本发明涉及在暴露于含水条件时变成水凝胶的聚合物共混物，所述水凝胶在暴露于酸性环境(如存在于胃中)溶胀并在暴露于更中性至碱性环境(如存在于小肠和大肠)时消溶胀。当该水凝胶溶胀和消溶胀时，包含在该水凝胶中的生物活性物质的释放得到调节。
本发明的背景
有许多方案可解决调节生物活性剂或药物在合适的地点、在合适的时间和在合适的剂量下的传输以获得所需效果的问题。这些体系取决于物理或化学刺激在周围环境中的应用。另外，这些环境刺激通常对药物传输体系是外在性质的。响应这些刺激或信号的机理包括蛋白质键接、水凝胶扩胀或溶胀、聚合物腐蚀、用于渗透的活化能的供给、构成该体系的物质的物理性能变化、或相变现象等。其例子在J.Heller，化学自调节的药物传输体系，J.Control.Rel.，8，111-125(1988)中给出。
尤其是，已经使用凝胶来传输生物化学物质至生物环境。例如，U.S.Pat.No.4,034,756涉及一种具有双室的设备，一个填充有在水存在下溶胀的渗透剂或凝胶且另一个填充有生物活性药物或其它的物质。渗透剂隔室的扩胀或凝胶的溶胀驱使包含在第二隔室内中的物质穿过一个孔口。这两个隔室之间的柔性隔膜用于驱使第二隔室内中的物质穿过该孔口。
其它的已有技术的例子包括U.S.Pat.No.4,627,850；U.S.Pat.No.4,717,566；U.S.Pat.No.4,783,337；U.S.Pat.No.4,743,247；U.S.Pat.No.4,814,180；U.S.Pat.No.4,837,111；U.S.Pat.No.4,865,598；U.S.Pat.No.4,871,544；U.S.Pat.No.4,883,667；和U.S.Pat.No.4,966,767中的那些，但没有一个是在两个隔室之间具有柔性隔膜。这些专利所公开的体系利用了渗透剂隔室的扩胀或凝胶溶胀来驱使药物穿过孔口或可渗透膜。
U.S.Pat.No.4,320,759包括其它的分隔膜。U.S.Pat.Nos.4,871,544和4,966,767包括渗透剂以促进凝胶的扩胀或溶胀。在U.S.Pat.Nos.4,783,337和4,837,111所教导的体系中，渗透剂另外与效果剂配方在第二隔室中混合。某些专利提出包括一个密度元件以使该设备保持在含水环境中。该密度元件分散在可溶胀水凝胶隔室中(U.S.Pat.Nos.4,783,337和4,837,111)或在与其它隔室相对位置不同的单独隔室中(U.S.Pat.Nos.4,717,566和4,865,598)。
U.S.Pat.No.4,503,030呈现出pH响应释放，即，在低pH下的受控释放，但在高pH下因设备的崩解而倾倒所有剩余试剂。这种作用在随后的pH变化下不能重复。U.S.Pat.No.4,948,592给出了一种双模式释放模型，即在开始时一次突发释放效果剂，随后受控释放。其机理是，包含用于快速释放的效果剂的覆盖该渗透设备的涂层发生溶解，随后通过渗透挤压而从该设备的内隔室定时地持续释放试剂。U.S.Pat.Nos.4,814,180和4,871,544在所公开的设备中包含温度响应位置。该物质在体温下传输该试剂而在储存温度下没有释放。在室温或储存温度下，该物质保持固态，防止在环境水的存在或不存在下将试剂挤出该设备。但在体温下，该物质变成液体，使得包含有益试剂的配方流动并因此通过渗透力由通道推出。用于药物传输的收缩或消溶胀水凝胶已Hoffman等人在J.Control.Rel.，4，213-222(1986)中提出。合成出在高温下消溶胀并在低温下溶胀的温度敏感性水凝胶。维生素B12在低温下夹带并在高温下通过一种消溶胀或挤压作用而释放。但总体释放速率迅速且维生素B12分两步释放；快速挤压和随后因在水凝胶上形成刚性表面而缓慢释放。估计，夹带药物在低温下从未保护水凝胶中的释放会不可接受地高。因此，该体系可能不适合利用温度调节而用于重复脉动药物释放。
Bae等人在Makromol.Chem Rapid Commun.，8，481-485(1987)中提出了来自整体设备的相反释放模型，其中脉动释放使用N-异丙基丙烯酰胺基热敏水凝胶而表现出来(另外参见Hoffman等人的J.Control.Rel.，4，213-222(1986))。这些聚合物在温度升高时通过收缩或消溶胀过程而立即形成刚性表面。这种现象阻断了溶质在高温下从凝胶基质中的释放，同时使溶质在低温下释放。J.Kost(Ed.)，脉动和自调节的药物传输，CRC Press Inc.，Boca Raton，Fl.，(1990)，章节2，温度响应控制药物传输，(作者为本发明人)公开了按照温度变化而扩胀或溶胀和收缩或消溶胀的凝胶的形成。该文章提出使用凝胶来夹带药物溶液，但没有公开或提示该凝胶可包含在结构化药物传输设备中或用于其中。但一个专利，即U.S.Pat.No.5,226,902(在此将其作为参考并入本发明)却提出了一种在受限于结构化分配设备的水凝胶中的效果剂，该设备在经受刺激时通过收缩或消溶胀驱使试剂进入以前被溶胀水凝胶所占据的设备内的空间，使得该效果剂能够从设备中释放到周围环境中。
pH敏感性水凝胶可通过单体不饱和酸的聚合而制成。在该水凝胶中，例如用于形成温度敏感性凝胶的交联剂是凝胶形成所需的。所得凝胶形成在较高pH值下溶胀并在较低pH下消溶胀的单体酸。但目前本领域已知的所有pH敏感性合成水凝胶都是共价交联的。尽管以前在U.S.Pat.No.5,226,902中公开了在生理pH下消溶胀并在胃pH下溶胀的共价交联pH敏感性水凝胶的应用，但尚未公开任何具体的除了其它性能外还具有这些性能，即在酸性条件下迅速溶胀，在更碱性条件下缓慢/深入地消溶胀，不含共价交联，不溶于酸且口服传输安全的聚合物共混物。
使用脱乙酰壳多糖(Chitosan)制备水凝胶本身不是一个新的概念。在U.S.Pat.No.5,904,927中，公开了一种由阳离子聚合物如脱乙酰壳多糖和第二高分子量中性聚合物如聚环氧乙烷构成的药物传输设备，它共价交联、冷冻干燥并载有药物组合物。尽管这是一种中性聚合物组合物，但这种药物传输聚合物组合物使用低浓度乙酸(0.1N)制成并共价交联，改变了每种单个聚合物在该组合物中的性能。
另外，U.S.Pat.No.5,620,706公开了一般由黄原胶和脱乙酰壳多糖构成的不溶性水凝胶。黄原胶是一种可溶于冷或热水但不溶于有机溶剂的多糖阴离子。黄原胶(阴离子)和脱乙酰壳多糖(阳离子)形成一种离子键接的配合物。该专利叙述，包含脱乙酰壳多糖的水凝胶在酸性pH水平下稳定且该水凝胶可以是微球、球、膜和海绵形式。具有不同性能的凝胶可通过使用不同的黄原胶与脱乙酰壳多糖的比率和/或具有不同乙酰基化度的脱乙酰壳多糖而制成。但该发明可能仅通过在传输之前将该凝胶预载上药物并随后干燥而实现。
根据已有技术，需要提供一种由脱乙酰壳多糖和可用于药物传输的第二聚合物构成的聚合物共混物，该共混物不会因共价交联而改变单个聚合物的性能，也不利用离子相互作用而形成凝胶。
本发明的目的和综述
本发明的一个目的是提供各种没有共价或离子交联的聚合物共混物，它在暴露于含水条件时在酸性条件下溶胀并在更中性至碱性条件下消溶胀。
本发明的另一目的是提供各种聚合物共混物，它通过将所述聚合物共混物载以所需的生物活性剂或药物，或将所述聚合物共混物与所需的生物活性剂或药物混合，和将该生物活性剂或药物的释放分布调节至合适的组织而可用于受控生物活性剂或药物传输。
本发明的另一目的是提供一旦水合就变成水凝胶的聚合物共混物，所述水凝胶基本上不溶于酸性条件，或至少在酸性条件下保持刚性足够时间以实现调节药物传输的目的。
本发明的另一目的是提供各种非毒性聚合物共混物，它通过在酸存在下将脱乙酰壳多糖和第二聚合物共混物在一起而适用于口服传输，其中每种聚合物单独不具有胶凝特性，且作为共混物，则形成凝胶但没有共价或离子键接或交联。
本发明的另一目的是提供包含用于口服传输的含药物的聚合物共混物，它对外部条件敏感，例如在该聚合物共混物到达胃(pH1或2)时，该聚合物共混物水合并溶胀，且在该水凝胶到达肠道(pH7或8)时，该水凝胶消溶胀以调节生物活性剂或药物在肠道中的释放。
本发明的另一目的是提供包含用于开口传输可溶性生物活性剂或药物的含药物的聚合物共混物，它对外部条件敏感，但也可例如通过采用用于增加或延缓溶胀的添加剂和/或赋形剂而内部控制。
本发明的另一目的是在设计具有壁的药物传输设备内采用这些聚合物共混物或水凝胶，所述壁能够使外部或内部条件被内部的水凝胶所感知，并同样能够使已加载到水凝胶中或与该水凝胶混合的生物活性剂或药物由该壁释放。
这些和其它的目的可通过将脱乙酰壳多糖与选自聚醚二醇(如，聚乙二醇)，纤维素酯(如，乙酸纤维素)，泊咯沙姆，多糖(如，葡聚糖和瓜尔胶)，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物的第二聚合物共混物形成聚合物共混物而实现，该共混物一旦水合就可用于生物活性剂或药物传输。
一旦水合形成水凝胶，这些聚合物共混物要求具有使得它们基本上不溶于酸或，如果可溶，该水合聚合物共混物或水凝胶在酸性条件下保持刚性足够时间以调节生物活性剂或药物传输的性能。本发明的聚合物共混物这样制备：(a)将脱乙酰壳多糖与一种或多种其它的聚合物或共聚物在酸存在下进行混合，(b)通过在室温或高温下暴露于空气、暴露于真空、喷雾干燥、或其任何组合而基本上干燥混合物，和(c)回收聚合物共混物。该聚合物共混物可与粉末形式的生物活性剂或药物共混，或聚合物共混物可在包含生物活性剂或药物的溶液中水合，这样将药物加载到水凝胶基质中。另外，药物和所有的聚合物可溶解并随后在干燥该混合物时一起分离。因此，该加载过程可在形成聚合物共混物的同时或之后进行。
提供了一个在具有壁的设备内使用所述聚合物共混物的实施方案，该壁确定一个用于将生物活性物质或药物分配到周围环境中的内隔室，例如公开于U.S.专利5,226,902，在此将其作为参考并入本发明。但该实施方案无意于起着限定作用，因为该发明可在没有该设备或结合任何其它的合适传输设备而使用。
本发明的详细描述
在公开和描述本发明以及制备和传输它的方法之前，应该理解本发明不限于本文所公开的特定的工艺步骤和物质，因为这些工艺步骤和物质可以稍有变化。还应该理解，本文所用的术语仅用于描述特定的实施方案。这些术语无意于起限定作用，因为本发明的范围意味着仅由所附权利要求书及其等同物所限定。
应该注意，除非清楚地另有所指，本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式冠词″一个″和″该″包括复数形式。
此外应该理解，脱乙酰壳多糖是一种衍生自壳多糖的天然产物，而壳多糖是一种通常存在于甲壳类水生物如虾或蟹的外骨胳中的多糖。壳多糖是一种自然存在的物质，可认为是一种纤维素衍生物，其中C-2羟基已被乙酰氨基残基替代。壳多糖主要是β-(1-4)-2-乙酰氨基-2-脱氧-D-葡萄糖残基的未支化链。脱乙酰壳多糖通过壳多糖的脱乙酰化而形成。脱乙酰化度通常为70％-95％，取决于所用的脱乙酰化方法。但在大多数出版物中，脱乙酰壳多糖据说在壳多糖已脱乙酰化超过70％时存在(Q.Li等人，生物活性和相容聚合物杂志，卷7,372页，1992年10月)。在pH低于6.5时，该脱乙酰化量产生一种水溶性聚合物。但多相处理可导致以嵌段而非无规方式脱乙酰化。另外，通过显著的脱乙酰化和再乙酰化，可形成一种更无规乙酰化的脱乙酰壳多糖。在这些条件下，低至50％的脱乙酰化(无规)可导致脱乙酰壳多糖在本质中性的pH下可溶。根据这种解释，脱乙酰壳多糖一般是一种无规共聚物，其结构可由以下结构式1表示：
Figure A0081553800101
结构式1
结构式1
其中n基团≥共聚物重复单元的50％，m基团≤共聚物重复单元的50％。尽管脱乙酰化范围可以是约50％-95％，但优选n基团是70％-95％。对于本发明，.脱乙酰壳多糖的Brookfield粘度可以是约100cps-10,000cps。
″Brookfield粘度″定义为流体因分子吸引而产生的使得它抵抗流动倾向的内摩擦。作为一种长链聚合物，脱乙酰壳多糖形成粘稠的溶液。分子量和粘度是直接相关，因此粘度是对分子量的一种间接度量。
为了避免混淆，给出了用于确定每种脱乙酰壳多糖样品的Brookfield粘度的标准操作步骤。这些步骤如下：1)制备包含1％脱乙酰壳多糖和1％乙酸的脱乙酰壳多糖溶液并用该脱乙酰壳多糖溶液充满塑料瓶至3/4；2)插入温度计并读取温度，如果该温度不是25℃，根据需要将该溶液在冷水浴中冷却或在热水浴中加热以达到25℃(+/-0.5℃)；3)确保该溶液相对没有气泡；4)将合适的转轴以倾斜角插入该溶液瓶以防将气泡束缚在转轴的下方(转轴1用于1-100粘度范围；转轴2用于100-1000粘度范围；转轴3用于1000-4000粘度范围；和转轴4用于＞4000粘度范围)；5)降低粘度计装置，直到该装置可保持在溶液中并随后将该装置旋进该粘度计；6)用装备把手升高或降低粘度计头，使得转轴刻痕与溶液面齐平；7)通过升高或降低合适的可移动脚而使粘度计头变平；8)接通粘度计并随后将其设定为30rpm；9)如果该溶液具有较高或较低的粘度，改变转轴使得刻度盘读数在30rpm下为10-100；10)使转轴旋转5分钟；11)当刻度盘出现在可见窗口中时，推下粘度计装置背面的杠杆以锁住刻度盘臂；12)关掉粘度计；13)由合适的转轴数/速度图表读取刻度盘和乘数；14)将刻度盘读数乘以乘数并记录该计算粘度。Brookfield粘度(cps)测定为粘度计刻度盘上的读数乘以合适的乘数。重要的是，粘度在完成步骤1的溶液制备之后20分钟内测定。
聚乙二醇(PEG)是一种具有结构H[OCH2CH2]mOH的聚合物链，其中m是约20-约100,000。m的这些值对应于约1,000-4,000,000的重均分子量(Mw)。PEG具有基本上与聚环氧乙烷(PEO)相同的结构，区别仅在于端基上的结构。但就本发明而言，两者都认为在聚醚二醇的组内。
纤维素酯(如，乙酸纤维素)，泊咯沙姆，多糖(如，葡聚糖和瓜尔胶)，聚乙烯基吡咯烷酮，和聚乙烯基醇也是能够在与脱乙酰壳多糖混合时形成可接受的聚合物共混物的聚合物。聚醚二醇，纤维素酯，泊咯沙姆，多糖，聚乙烯基吡咯烷酮，和聚乙烯基醇的混合物或共聚物也包括在内并在与脱乙酰壳多糖混合时形成可接受的聚合物共混物。
″生物相容的″应该是指任何在本发明意义上功能性的含量和浓度下对人体无毒的物质或共混物。
″生物活性剂”或”药物″应该是指包括蛋白质，肽(包括多肽和寡肽)，荷尔蒙，疫苗，低核苷酸，基因，核酸，类固醇，抗生素，抗体，病毒，活细胞和其它的化学治疗或非治疗剂的任何药物，有机化合物，物质，营养物或生物效果剂，没有任何限制。
″聚合物共混物″意味着包括脱乙酰壳多糖和没有共价或离子交联的第二聚合物的混合物。该第二聚合物优选自是聚醚二醇，纤维素酯，泊咯沙姆，多糖，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物。
″含药物的聚合物共混物″意味着包括承载药物的聚合物共混物以及仅与药物混合的聚合物共混物两者。在任一情况下，该聚合物共混物在水合时形成一种能调节药物释放的水凝胶。
″酸性环境，″″酸性条件，”或”酸性pH水平″意味着包括低于7的所有pH。但就本发明而言，约0.1-约6的pH是最优选用于溶胀本发明聚合物共混物的pH水平。
″更中性至碱性环境，″″碱性环境，″″碱性条件，”或”碱性pH水平，″意味着包括约7-约14的pH水平。
″热血动物”或”热血哺乳动物″意味着包括人在内，并包括其它的热血种类的动物。
各种聚合物可与脱乙酰壳多糖共混形成非共价或非离子键接的聚合物共混物。如果制备合适，这些聚合物共混物在几个方面是独特的。首先，因为该聚合物共混物(与聚醚二醇，纤维素酯，泊咯沙姆，多糖，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物共混的脱乙酰壳多糖)没有共价或离子交联而是物理结合，该物理共混物中的每种聚合物保持其原始化学结构，因此对口服或其它给药路径是安全的。第二，稳定的聚合物共混物在酸性和/或碱性条件下是不溶的或至少慢慢溶解。第三，这些水凝胶具有独特的溶胀和消溶胀性能，这在没有共价交联的合成水凝胶中是从未存在的。
另外，大多数水凝胶在中性至碱性条件下溶胀和和在酸性条件下消溶胀，这不同于本发明水凝胶的性质。由于该聚合物共混物没有共价或离子交联而是物理共混，而且由于该水合聚合物共混物或水凝胶在更酸性环境(优选在约0.1-6的pH水平下)中溶胀和在更中性至碱性环境(优选在约7-14的pH水平下)中消溶胀，因此本发明聚合物共混物是独特的并可通过口腔摄入或其它给药路径而用于生物活性剂或药物传输。
这些聚合物共混物可在各种条件，比率和脱水时间下制成。另外，本发明聚合物共混物也可使用各种浓度的酸组分以及各种Brookfield粘度或重均分子量(Mw)和和比率的单个聚合物而制成。
为了产生这些聚合物共混物，将脱乙酰壳多糖在合适的酸性条件下溶解并与第二聚合物共混物。脱乙酰壳多糖与第二聚合物的重量比可以是约1∶4-10∶1(优选1∶1-5∶1)以形成可接受的聚合物共混物。也可使用各种浓度的酸溶液。例如，如果使用乙酸，合适的浓度为约0.5M-11M，这取决于何种第二聚合物与脱乙酰壳多糖共混或混合。对于脱乙酰壳多糖与聚醚二醇，泊咯沙姆，多糖，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物和共聚物的共混物，乙酸浓度的优选范围是1M-2M。对于脱乙酰壳多糖与纤维素酯的共混物，乙酸浓度的优选范围是8M-11M。另外，可以在本领域熟练技术人员可明确的浓度下使用柠檬酸、氢氯酸和/或其它的有机或无机酸。
可以使用具有各种重均分子量(Mw)(或Brookfield粘度，对于脱乙酰壳多糖)的聚合物。例如，可以使用Brookfield粘度100cps-10,000cps，优选440cps-1370cps的脱乙酰壳多糖。对于第二聚合物的重均分子量，代表性例子包括：约1,000-4,000,000Mw，优选1,000-6,000Mw的PEG；约10,000-50,000Mw的乙酸纤维素；约1,000-12,000Mw的泊咯沙姆；约10,000-4,000,000Mw的葡聚糖；约10,000-1,000,000Mw的聚乙烯吡咯烷酮；和约5,000-200,000Mw的聚乙烯醇。
一旦聚合物共混物在所需酸性条件，在所需比率下，和在所需重均分子量(Mw)或粘度(cps)下溶解，将该混合物或共混物干燥或脱水。干燥或脱水可在室温或高温，即，最高约70℃下，通过经受露天条件，暴露于真空，喷雾干燥，等，或其任何组合而进行，然后回收该聚合物共混物。将聚合物共混物随后切割、粉碎、并研磨成适合与一种或多种生物活性剂s或药物结合的尺寸。
聚合物共混物可与粉末形式的生物活性剂或药物共混，或聚合物共混物可在包含生物活性剂或药物的溶液中水合。另外，药物和所有的聚合物可溶解并随后在干燥该混合物时一起分离。优选，这种结合的药物和聚合物共混物随后包在一个例如描述于U.S.Pat.No.5,226,902的药物传输设备中以用于口服或其它给药路径，但药物传输设备不是必需的。重要的是，这种夹带在或混有该聚合物共混物的生物活性剂s或药物应该在水溶液中足够可溶以在周围环境的水介质中在治疗相关量下扩散或对流运动。
本发明不限于使用任何类型或种类的生物活性剂、药物或药剂，只要它能够用于本发明的聚合物共混物。适用于本文所公开的水凝胶的生物活性剂或药物列举于标准出版物，包括Remington的药物科学和Merck索引或医师办公参考书。但优选种类的生物活性剂或药物可以是有机或无机化合物或物质，营养物或生物有益剂，包括蛋白质，肽(包括多肽和寡肽)，荷尔蒙，疫苗，病毒，低核苷酸，基因，核酸，类固醇，抗生素，抗体，活细胞，和其它的化学治疗或非治疗剂。任何给定生物活性剂或药物的功能可容易由本领域熟练技术人员确定。
这些水合聚合物共混物或水凝胶的溶胀和消溶胀性能可以是外部环境的函数，即，基本上在低于约6.0的pH下溶胀和在约7-14的pH水平下消溶胀。但可以加入添加剂或赋形剂以延缓或增强溶胀或消溶胀性能，这样可内部控制该聚合物共混物的溶胀和/或消溶胀性质。例如，通过加入一种酸性物质例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸等，即使在某些碱性外部环境中也可以延长或加速溶胀。相反，通过加入一种碱性物质例如碳酸钠、氢氧化镁、金钱草磷酸盐等，即使在酸性外部环境中也可以延缓溶胀或加速消溶胀。
为了进一步说明内部控制的概念，如果想要超越胃酸的时间延迟以进入包含聚合物共混物的药物并造成溶胀，人们可以加入柠檬酸以使包含聚合物共混物的药物在水进入时立即变成酸性。相反，如果想要加速消溶胀，可以向包含聚合物共混物的药物中加入碱性组分。
尽管这些聚合物共混物或水凝胶考虑以设备或片剂形式口服，但这些聚合物共混物或水凝胶的应用不限于口腔摄入。这些聚合物共混物或水凝胶可用于各种其它的场合(即直肠方式，阴道方式，或植入，取决于所要处理的环境)。例如，片剂可用于口腔摄入，栓剂可用于插入直肠或阴道，或可形成放在皮肤下或在腹膜的腔中的可植入胶凝。在任何这些情况下，该设备可包含本发明的水凝胶。另外，尽管一个优选实施方案是口服供给这种结合的药物和聚合物共混物，使得胃的酸性环境将该聚合物共混物水合和溶胀成水凝胶，且肠的碱性环境使释放药物的水凝胶消溶胀，但该聚合物共混物也可在给药之前之后。
实施例
以下实施例是使用前述工艺步骤制成的各种聚合物共混物的代表例，但不应认为是对本发明的限制。尽管在每个实施例中给出了具体的脱乙酰化度，但也可使用具有其它脱乙酰化百分数的脱乙酰壳多糖。例如，尽管给出了低至约70％的脱乙酰化度，但也可使用低于70％的脱乙酰化度。例如，在低至50％脱乙酰化度下的匀质脱乙酰化脱乙酰壳多糖在中性pH下可溶并因此可用于本发明。
实施例1
在所有情况下，每1升1.0M乙酸溶液溶解15克脱乙酰壳多糖，然后根据需要加入聚乙二醇以达到下表1和表2所给出的比率。将聚乙二醇(Mw＝2000,18,500或4,000,000)和85％脱乙酰化脱乙酰壳多糖(Brookfield粘度＝440cps，535cps，或810cps)分别溶解在1.0M含水乙酸中以形成形成，随后干燥形成脆性固体。将这些固体放在酸化水(pH为2.0的含水HCl)中并表征溶胀性质。该溶胀样品随后转移到碱性水(pH为7.4的Sorensen磷酸盐缓冲剂)中，其中消溶胀性质表征时间的函数。表征以下样品并在结果在表1和表2中列举如下：
表1
脱乙酰壳多糖*(克)∶PEG**(克) 溶胀性能
20∶1 勉强可接受(在pH2下在2小时内溶解)
10∶1 可接受(在pH2下在约4小时内溶解)
4∶1 可接受(在pH2下在24小时之后不溶解)
2∶1 可接受(在pH2下在24小时之后不溶解)
1∶1 可接受(在pH2下在24小时之后不溶解)
1∶2 可接受(在pH2下在约6小时内溶解)
1∶4 可接受(在pH2下在约4小时内溶解)
溶剂
1.0M乙酸水溶液
脱乙酰壳多糖*：
脱乙酰化度＝85％；Brookfield粘度＝440cps或535cps
PEG**：
聚乙二醇Mw＝2,000
表2
   脱乙酰壳多糖*∶PEG**     PEG，Mw  脱乙酰壳多糖，cps   溶胀性能
  4∶1，2∶1，1∶1     2,000     440   可接受
  4∶1，2∶1，1∶1     2,000     535   可接受
  4∶1，2∶1，1∶1     2,000     810   可接受
  4∶1，2∶1，1∶1     18,500     440   可接受
  4∶1，2∶1，1∶1     18,500     535   可接受
  4∶1，2∶1，1∶1     4,000,000     440   可接受
  4∶1，2∶1，1∶1     4,000,000     535   可接受
脱乙酰壳多糖*＝85％脱乙酰化脱乙酰壳多糖的克数
PEG**＝聚乙二醇的克数
所有标有“接受”的组合在干燥状态下形成脆性固体，它在酸化水(2.0pH)中溶胀迅速(低于2小时)和深入(25-50倍)而无溶解，且在碱性水(pH7.4)中消溶胀缓慢(80-90％，在6-12小时内)而无溶解。消溶胀速率随着PEG(聚乙二醇)含量的增加而增加。
实施例2
将聚乙二醇(Mw＝2,000)和脱乙酰壳多糖(85％脱乙酰化；Brookfield粘度＝535cps)溶解在各种乙酸水溶液(0.1M，0.2M，0.3M，0.5M，1.0M，2.0M)中以形成聚合物共混物溶液，然后干燥形成脆性固体。在所有情况下，每1升乙酸溶液溶解15克脱乙酰壳多糖，然后加入7.5克聚乙二醇。将这些固体放在酸化水(pH为2.0的含水HCl)中并表征溶胀性质。该溶胀样品随后转移到碱性水(pH＝7.4)中，其中消溶胀性质表征时间的函数。当乙酸浓度增加超过0.5M时，这些固体在酸化水(pH＝2)中溶胀而不溶解。
实施例3
将乙酸纤维素(Mw＝30,000)和脱乙酰壳多糖(85％脱乙酰化；Brookfield粘度＝440cps)溶解在11M乙酸水溶液中并随后干燥形成脆性固体。脱乙酰壳多糖克数与乙酸纤维素克数的以下比率已表现出所需性质：1∶1，2∶1和4∶1。所有组合在干燥状态下形成脆性固体并在酸化水(pH2.0)中溶胀迅速(低于2小时)和深入(5-30倍)而无溶解，且在碱性水(pH7.4)中消溶胀(50-80％)缓慢(6-12小时)而无溶解。消溶胀速率随着乙酸纤维素含量的增加而增加。
实施例4
将泊咯沙姆(Mw＝8,750；PEO∶PPO＝5g∶lg)和脱乙酰壳多糖(85％脱乙酰化；Brookfield粘度＝535cps)溶解在1M乙酸水溶液中并随后干燥形成脆性固体。脱乙酰壳多糖与泊咯沙姆的重量比2∶1已表现出所需的溶胀/消溶胀性质。该组合在干燥状态下形成脆性固体并在酸化水(pH2.0)中溶胀迅速(低于2小时)和深入(40-45倍)而无溶解，且在碱性水(pH7.4)中消溶胀(80-90％)缓慢(6-12小时)而无溶解。
实施例5
将葡聚糖(Mw＝10,000)和脱乙酰壳多糖(85％脱乙酰化；Brookfield粘度＝535cps)溶解在1M乙酸水溶液中并随后干燥形成脆性固体。脱乙酰壳多糖与葡聚糖的重量比2∶1已表现出所需的溶胀/消溶胀性质。该组合在干燥状态下形成脆性固体并在酸化水(pH2.0)中溶胀迅速(低于6小时)和深入(50-55倍)而无溶解，且在碱性水(pH7.4)中消溶胀(50-60％)缓慢(13小时)而无溶解。
实施例6
将聚乙烯基吡咯烷酮(Mw＝360,000)和脱乙酰壳多糖(85％脱乙酰化；Brookfield粘度＝535cps)溶解在1M乙酸水溶液中并随后干燥形成脆性固体。脱乙酰壳多糖∶PVP(聚乙烯基吡咯烷酮)重量比2∶1已表现出所需的溶胀/消溶胀性质。该组合在干燥状态下形成脆性固体并在酸化水(pH2.0)中溶胀迅速(低于3小时)和深入(110-115倍)而无溶解，且在碱性水(pH7.4)中消溶胀(80-90％)缓慢(9-12小时)而无溶解。
实施例7
将聚乙烯基醇(Mw＝78,000)和脱乙酰壳多糖(85％脱乙酰化；Brookfield粘度＝535cps)溶解在1M乙酸水溶液中并随后干燥形成脆性固体。脱乙酰壳多糖∶PVA(聚乙烯醇)重量比2∶1已表现出所需的溶胀/消溶胀性质。该组合在干燥状态下形成脆性固体并在酸化水(pH2.0)中溶胀迅速(低于0.4小时)和深入(25-40倍)而无溶解，且在碱性水(pH7.4)中消溶胀(10-20％)缓慢(2小时)而无溶解。
实施例8
将约15克Brookfield粘度为1693的76％脱乙酰化度脱乙酰壳多糖溶解在1升1.0M乙酸水溶液中。然后，加入约7.5克聚乙二醇(Mw＝3350)以形成聚合物共混物溶液。该溶液干燥形成脆性固体。
该脆性固体放在酸化水介质(模拟的胃流体，pH＝1.2)中2小时并表征溶胀性质。在该脆性固体与酸性水介质接触2小时之后，观察到已溶胀至该脆性固体约70倍大小的水凝胶。该溶胀样品随后转移到碱性水介质(模拟的肠流体，pH＝7.4)，其中表征从第3-第24小时的消溶胀。消溶胀在下表3中量化，其中将溶胀比与脆性固体在酸化水介质中溶胀之前的原始尺寸比较，即，溶胀比＝水合膜的重量/干膜的重量。
 表3
   时间(hr)    溶胀比
    3     50
    4     41
    5     36
    6     33
    7     32
    8     31
    12     25
    16     21
    20     20
    24     18
即，所形成的脆性固体在酸性水介质中形成水凝胶并迅速溶胀而无溶解，并在放在碱性水介质中时超时缓慢消溶胀。
实施例9
将约15克Brookfield粘度为2173的71％脱乙酰化度脱乙酰壳多糖溶解在1升1.0M乙酸水溶液中。然后，加入约7.5克聚乙二醇(Mw＝3350)以形成聚合物共混物溶液。该溶液干燥形成脆性固体。
该脆性固体放在酸化水介质(模拟的胃流体，pH＝1.2)中2小时并表征溶胀性质。在该脆性固体与酸性水介质接触2小时之后，由该脆性固体形成的水凝胶已溶胀至其原始尺寸的约62倍。该溶胀样品随后转移到碱性水介质(模拟的肠流体，pH＝7.4)，其中表征从第3-第24小时的消溶胀。消溶胀在下表4中量化，其中将溶胀比根据与脆性固体在酸化水介质中溶胀之前的原始尺寸的比较而计算，即，溶胀比＝水合膜的重量/干膜的重量。
表4
   时间(hr)    溶胀比
    3     57
    4     53
    5     49
    6     45
    7     42
    8     39
    12     31
    16     27
    20     25
    24     23
即，所形成的脆性固体在酸性水介质中形成水凝胶并迅速溶胀而无溶解，并在放在碱性水介质中时超时缓慢消溶胀。
实施例10
将约15克Brookfield粘度为2390的74％脱乙酰化度脱乙酰壳多糖溶解在1升1.0M乙酸水溶液中。然后，加入约7.5克聚乙二醇(Mw＝3350)以形成聚合物共混物溶液。将该溶液干燥形成脆性固体。
该脆性固体放在酸化水介质(模拟的胃流体，pH＝1.2)中2小时并表征溶胀性。在该脆性固体与酸性水介质接触2小时之后，由该脆性固体形成的水凝胶已溶胀至其原始尺寸的约57倍。该溶胀样品随后转移到碱性水介质(模拟的肠流体，pH＝7.4)，其中表征从第3-第24小时的消溶胀。消溶胀在下表5中量化，其中将溶胀比与在酸化水介质中溶胀之前的原始脆性固体尺寸进行比较，即，溶胀比＝水合膜的重量/干膜的重量。
表5
   时间(hr)    溶胀比
    3     52
    4     47
    5     44
    6     42
    7     40
    8     39
    12     33
    16     28
    20     26
    24     23
即，所形成的脆性固体在酸性水介质中形成水凝胶并迅速溶胀而无溶解，并在放在碱性水介质中时超时缓慢消溶胀。
实施例11
将约15克Brookfield粘度为3460的72％脱乙酰化度脱乙酰壳多糖溶解在1升1.0M乙酸水溶液中。然后，加入约7.5克聚乙二醇(Mw＝3350)以形成聚合物共混物溶液。该溶液干燥形成脆性固体。
该脆性固体放在酸化水介质(模拟的胃流体，pH＝1.2)中2小时并表征溶胀性质。在该脆性固体与酸性水介质接触2小时之后，由该脆性固体形成的水凝胶已溶胀至其原始尺寸的约55倍。该溶胀样品随后转移到碱性水介质(模拟的肠流体，pH＝7.4)，其中表征从第3-第24小时的消溶胀。消溶胀在下表6中量化，其中将溶胀比与在酸化水介质中溶胀之前的原始脆性固体尺寸进行比较，即，溶胀比＝水合膜的重量/干膜的重量。
表6
   时间(hr)    溶胀比
    3     52
    4     47
    5     44
    6     42
    7     41
    8     39
    12     33
    16     30
    20     28
    24     26
即，所形成的脆性固体在酸性水介质中形成水凝胶并迅速溶胀而无溶解，并在放在碱性水介质中时超时缓慢消溶胀。
实施例12
将各种药物与本发明的聚合物共混物混合，首先，将药物溶解或悬浮在脱乙酰壳多糖和选自聚醚二醇(如，聚乙二醇)，纤维素酯(如，乙酸纤维素)，泊咯沙姆，多糖(如，葡聚糖和瓜尔胶)，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物的第二聚合物的酸性溶液中。这些混合物随后干燥形成脆性固体，然后粉碎或研磨成易于加入片剂成型剂量形式中的粉末或颗粒形式。
随着载有药物的聚合物共混物水合并响应酸性环境而溶胀，扩散距离增加且药物从水凝胶中的逃逸减缓。随着水凝胶响应更中性至碱性环境而消溶胀，该药物对流释放。
该方法的一种更简单的变型是在该药物的酸性水溶液中预溶胀无药物的、干水凝胶颗粒。该药物平衡到该溶胀水凝胶基质中。该溶胀水凝胶随后分离并干燥，得到一种载有药物的水凝胶粉末。作为一个优选实施方案，该粉末可随后口腔摄入，其中胃的酸性环境使得该药物/聚合物共混物粉末形成一种载有药物的水凝胶。
实施例13
将各种药物与本发明的聚合物共混物共混。通常这样进行，首先，形成包含脱乙酰壳多糖和第二聚合物的聚合物共混物，所述第二聚合物选自聚醚二醇(如，聚乙二醇)，纤维素酯(如，乙酸纤维素)，泊咯沙姆，多糖(如，葡聚糖和瓜尔胶)，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物。该聚合物共混物随后粉碎形成粉末或颗粒材料。向该干燥的粉末或颗粒聚合物共混物中混入一种药物粉末，形成干水凝胶颗粒和干药物颗粒的一种匀质混合物。该混合物容易加入片剂成型剂量形式中。
随着干聚合物共混物/药物颗粒水合并响应酸性环境而溶胀，由于水凝胶溶胀，对药物传输的扩散耐性增加且药物从水凝胶中的逃逸变慢。由于水凝胶响应更中性至碱性环境，包括落入碱性范围(即，＞pH7)的环境而消溶胀，该药物随着扩散耐性的下降而更迅速释放。下表7给出了用于说明该性质的组成：
 表7
    药物(克)(Buspirone·HCl)        水凝胶(克)(脱乙酰壳多糖*∶PEG为2克∶1克)        赋形剂(克)(山梨醇；适量，150mg总片剂**重量)
       10           1.5           148.5
       10           3           147.0
       10           4.5           145.5
       10           7.5           142.5
*脱乙酰壳多糖＝85％脱乙酰化；Brookfield粘度＝535cps
**涂有多孔涂层的片剂；药物释放随后水凝胶含量的增加而变慢，表明该水凝胶可控制速率。
表7表明，本发明的水凝胶能够控制生物活性剂或药物至生理环境中，尤其是至胃肠道中的释放。
尽管本发明已根据某些优选实施方案进行描述，但本领域熟练技术人员可以理解，可在不背离本发明主旨的情况下进行各种改进、变化、省略、和替代。因此，本发明仅受限于以下权利要求的范围。

Claims (22)

1.一种在酸性环境中溶胀并在更中性或碱性环境中消溶胀的聚合物共混物，包含脱乙酰壳多糖和第二聚合物，其中所述脱乙酰壳多糖和第二聚合物不共价或离子交联，且其中所述聚合物共混物通过将脱乙酰壳多糖和第二聚合物溶解在酸性水溶液中形成酸性聚合物共混物水溶液，将所述酸性聚合物共混物水溶液脱水，并从中回收所述聚合物共混物而制成。
2.根据权利要求1的聚合物共混物，其中所述脱乙酰壳多糖与所述第二聚合物的重量比为约1∶4-10∶1。
3.根据权利要求2的聚合物共混物，其中所述第二聚合物选自聚醚二醇，纤维素酯，泊咯沙姆，多糖，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物。
4.根据权利要求1-3的聚合物共混物，其中所述脱乙酰壳多糖被50-95％脱乙酰化且Brookfield粘度是约100cps-10,000cps。
5.根据权利要求1-3的聚合物共混物，其中所述酸性水溶液中的酸选自乙酸、柠檬酸、氢氯酸及其组合。
6.根据权利要求5的聚合物共混物，其中所述酸在所述酸性水溶液中的浓度为约0.5-11M。
7.根据权利要求6的聚合物共混物，其中所述酸是乙酸。
8.根据权利要求7的聚合物共混物，其中所述第二聚合物选自聚醚二醇，泊咯沙姆，多糖，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物，且其中所述乙酸浓度为约1-2M。
9.根据权利要求7的聚合物共混物，其中所述第二聚合物是纤维素酯，且其中所述乙酸浓度为约8-11M。
10.根据权利要求4的聚合物共混物，其中所述脱乙酰壳多糖的Brookfield粘度是约440cps-3640cps。
11.根据权利要求1-3的聚合物共混物，其中所述第二聚合物的重均分子量(Mw)为约1,000-4,000,000。
12.根据权利要求1-3的聚合物共混物，其中将pH控制添加剂或赋形剂与所述聚合物共混物混合以改变所述聚合物共混物的溶胀和消溶胀性能。
13.一种在暴露于水性条件时在酸性环境中溶胀并在更中性或碱性环境中消溶胀的聚合物共混物药物组合物，包含与聚合物共混物结合的有效量的药物，所述聚合物共混物包含脱乙酰壳多糖和第二聚合物，其中所述脱乙酰壳多糖和第二聚合物不共价或离子交联。
14.根据权利要求13的聚合物共混物药物组合物，其中所述聚合物共混物通过将脱乙酰壳多糖和第二聚合物溶解在酸性水溶液中形成酸性聚合物共混物水溶液，将所述酸性聚合物共混物水溶液脱水，并回收所述聚合物共混物而制成。
15.根据权利要求14的聚合物共混物药物组合物，其中所述脱乙酰壳多糖与所述第二聚合物的重量比为约1∶4-10∶1。
16.根据权利要求13-15的聚合物共混物药物组合物，其中所述第二聚合物选自聚醚二醇，纤维素酯，泊咯沙姆，多糖，聚乙烯基吡咯烷酮s，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物。
17.根据权利要求13-15的聚合物共混物药物组合物，其中所述脱乙酰壳多糖被50-95％脱乙酰化且Brookfield粘度是约100cps-10,000cps。
18.根据权利要求13的聚合物共混物药物组合物，其中所述药物与所述脱乙酰壳多糖和所述第二聚合物的结合是将所述药物、所述脱乙酰壳多糖和所述第二聚合物在酸性水溶液中溶解形成包含药物的含水聚合物共混物，并将包含药物的所述含水聚合物共混物脱水形成包含药物的颗粒聚合物共混物，然后研磨包含药物的所述颗粒聚合物共混物。
19.根据权利要求13的聚合物共混物药物组合物，其中所述药物与所述脱乙酰壳多糖和所述第二聚合物的结合是将所述聚合物共混物在包含所述药物的酸性溶液中溶胀，平衡所述溶胀聚合物共混物和所述药物，然后将包含所述药物的所述溶胀聚合物共混物脱水。
20.根据权利要求13的聚合物共混物药物组合物，其中所述药物与所述脱乙酰壳多糖和所述第二聚合物的结合是将颗粒形式的所述药物与颗粒形式的所述聚合物共混物混合。
21.根据权利要求17的聚合物共混物药物组合物，其中所述脱乙酰壳多糖的Brookfield粘度是约440cps-3640cps。
22.根据权利要求17的聚合物共混物药物组合物，其中所述第二聚合物的重均分子量(Mw)为约1,000-4,000,000。
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