CN1402732A - N6杂环8-修饰的腺苷衍生物 - Google Patents

N6杂环8-修饰的腺苷衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1402732A
CN1402732A CN00816626A CN00816626A CN1402732A CN 1402732 A CN1402732 A CN 1402732A CN 00816626 A CN00816626 A CN 00816626A CN 00816626 A CN00816626 A CN 00816626A CN 1402732 A CN1402732 A CN 1402732A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
group
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN00816626A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1195772C (zh
Inventor
杰夫·A·扎布洛茨基
文卡塔·P·帕勒
普拉巴·N·易卜拉欣
路易斯·贝拉尔迪内利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Palo Alto Inc
Original Assignee
CV Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CV Therapeutics Inc filed Critical CV Therapeutics Inc
Publication of CN1402732A publication Critical patent/CN1402732A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1195772C publication Critical patent/CN1195772C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16Purine radicals
    • C07H19/167Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16Purine radicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

本发明公开了N6杂环8-修饰的腺苷衍生物,该化合物是选择性的部分或完全的腺苷A1受体激动剂,因此可用于在哺乳动物、特别是人中改善心脏活动、改善脂肪细胞功能、治疗中枢神经系统疾病以及治疗糖尿病和肥胖。

Description

N6杂环8-修饰的腺苷衍生物
发明背景
(1)发明领域
本发明提供了有用的药物和前药-N6杂环8-修饰的腺苷衍生物。本发明的化合物是选择性的部分或完全的腺苷A1受体激动剂,因此可用于在哺乳动物、特别是人中改善心脏活动、改善脂肪细胞功能、治疗中枢神经系统疾病以及治疗糖尿病和肥胖。
(2)现有技术的描述
在心脏中至少有两种腺苷受体亚型:A1和A2A。各亚型分别影响不同的生理学功能。A1腺苷受体介导两种不同的生理学响应。对儿茶酚胺的心脏刺激作用的抑制是通过抑制腺苷酸环化酶介导的,而减慢心率(HR)和延长通过AV结的脉冲传播的直接作用在很大程度上是由于IKAdo的激活而引起的(B.Lerman和L.Belardinelli,Circulation,83卷(1991),1499-1509页和J.C.Shryock和L.Belardinelli,The Am.J.Cardiology,79卷(1997)2-10页)。抗β肾上腺素能作用以及对SA和AV结功能的直接抑制作用均是由A1受体介导的;A2A受体在该对腺苷的响应中不起作用。A2A受体介导由腺苷引起的冠状血管扩张。因此,对A1腺苷受体的刺激可以缩短AV结细胞动作电位的持续时间并降低其幅度,从而延长AV结细胞的不应期。这些作用的结果是限制了从心房传到心室的脉冲数量。这构成了在临床上应用A1受体激动剂来治疗室上性心动过速、包括终止结的折返性心动过速以及控制心房纤颤和扑动过程中的心室速率的基础。
因此,A1激动剂的临床应用是治疗急性和慢性心律障碍、特别是那些特征在于快速心率并且该心率是由于窦房结、心房和AV结组织的异常所引起的疾病。所述疾病包括但不仅限于心房纤颤、室上性心动过速和心房扑动。与A1激动剂相接触可以引起心率的减慢和异常节律的规则化,从而改善心血管功能。
A1激动剂可以通过抑制儿茶酚胺的作用来减少细胞cAMP,因此,应当能够对衰竭的心脏产生有利影响,在衰竭的心脏中,增加的交感神经紧张性增加了细胞的cAMP水平。已证实后者与室性心律失常和猝死的可能性增加有关。所有以上观点均在关于腺苷对心脏电生理学的影响的综述中进行了讨论(参见B.Lerman和L.Belardinelli,Circulation,83卷(1991),1499-1509页;J.C.Shryock和L.Belardinelli,Am.J.Cardiology,79卷(1997),2-10页)。
在A1腺苷的兴奋作用领域的一个有争议的区域是,心脏在局部缺血前的预适应的有益作用可能是由于腺苷与A1受体的结合引起的。该假说的证据来自于兔子的局部缺血模型,其中,在局部缺血前施用2-氯-N6-环戊基腺苷(CCPA)和R-PIA来对梗塞面积提供保护作用(J.D.Thornton等,Circulation,85卷(1992)659-665)。由于A1激动剂可以抑制环AMP的生产,因此在脂肪细胞中具有抗脂肪分解的作用,从而引起非酯化脂肪酸(NEFA)释放的减少(E.A.van Schaick等,J.Pharmacokineticsand Biopharmaceutics,25卷(1997),673-694页和P.Strong,Clinical Science,84卷(1993),663-669页)。非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的特征是导致高血糖的对胰岛素的抗性。与观察到的高血糖有关的因素是缺乏正常的葡萄糖摄取以及骨骼肌糖元合成(GS)的激活。已证实升高的NEFA水平可以抑制胰岛素刺激的葡萄糖摄取和糖元合成(D.Thiebaud等,Metab.Clin.Exp.31卷(1982),1128-1136页和G.Boden等,J.Clin.Invest.93卷(1994),2438-2446页)。P.J.Randle早在1963年就提出了葡萄糖脂肪酸循环的假说(P.J.Randle等,Lancet(1963),785-789页)。该假说认为,限制向外周组织提供脂肪酸将会促进糖的利用(P.Strong等,Clinical Science,84卷(1993),663-669页)。
有人对A1激动剂在中枢神经系统疾病中的有益作用进行了综述,其内容引入本文作为参考(L.J.S.Knutsen和T.F.Murray,PurinergicApproaches in Experimental Therapeutics,K.A.Jacobson和M.F.Jarvis编(1997),Wiley-Liss,N.Y.,423-470页)。简单地说,根据癫痫的实验模型,已证实混合的A2A∶A1激动剂-苄核糖嘌呤是一种有效的对抗由反相的苯并二氮杂激动剂6,7-二甲氧基-4-乙基-β-咔啉-3-甲酸甲酯(DMCM,H.Klitgaard,Eur.J.Pharmacol.(1993)224卷,221-228页)引起的癫痫发作的抗惊厥剂。在使用CGS 21680(一种A2A激动剂)的其它研究中,得出的结论是抗惊厥活性归因于A1受体的激活(G.Zhang等,Eur.J.Pharmacol.255卷(1994),239-243页)。此外,还证实A1腺苷的选择性激动剂在DMCM模型中具有抗惊厥活性(L.J.S.Knutsen,Adenosine and Adenne Nucleotides:From Molecular Biologyto Integrative Physiology;L.Belardinelli和A.Pelleg,Kluwer编:Boston,1995,479-487页)。A1腺苷激动剂具有有益作用的第二个领域是在由Knutsen等所证实的在前脑局部缺血动物模型中(J.Med.Chem.42卷(1999),3463-3477页)。在神经保护中的有益作用据信是部分由于对兴奋性氨基酸释放的抑制作用(文献出处同上)。
现有技术中公开了多种完全的A1激动剂。但是,所公开的激动剂通常是不能用于哺乳动物体内的形式。因为有用的A1激动剂的形式并不总是稳定的、易溶的或者它们可能具有其它不利于将其掺入治疗性剂量形式中的特性,因此通常需要确定更容易掺入到治疗性剂量形式中的成分以提供所需的治疗效果。此外,由于对所有生物学组织中的A1腺苷受体的非选择性刺激所引起的副作用也使得这些激动剂不能作为有用的治疗剂,并且所需响应的脱敏也使其无法作为慢性药物应用。因此,仍需要特异性的和选择性的A1激动剂、可在体内转化成有用的治疗性成分的前体和/或前药。
发明概述
本发明包括可用作部分或完全的腺苷A1受体激动剂的杂环8修饰的腺苷衍生物。
本发明还包括含有一种或多种杂环8修饰的腺苷衍生物的药物组合物。
在另一个实施方案中,本发明包括下式的杂环8修饰的腺苷衍生物:
在另一个实施方案中,本发明包括向哺乳动物、包括人施用本发明的化合物来刺激冠状活动、改善脂肪细胞功能、治疗中枢神经系统疾病和治疗糖尿病的方法。
在另一个实施方案中,本发明涉及含有至少一种本发明的化合物和一种或多种药物赋形剂的药物组合物。
当前实施方案的描述
本发明包括一类具有如下结构式的杂环8修饰的腺苷衍生物:
Figure A0081662600161
其中X1=O、S、NR7
R1是含有3至15个碳原子的单环或多环的杂环基团,其中至少有一个碳原子被一个选自N、O、P和S-(O)0-2的原子或分子代替并且其中的R1不含环氧化物基团;
其中的R2选自氢、卤素、CF3和氰基;
其中的R3、R4和R5彼此独立地选自氢、-(CO)-R’、-(CO)-R″和-(CO)-R’″,其中R’、R″和R’″彼此独立地选自C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15链炔基、杂环基、芳基和杂芳基,其中的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基和杂芳基选择性地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代:卤素、NO2、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR0、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20和OCON(R20)2,并且其中的各选择性的杂芳基、芳基、烷基和杂环基取代基又选择性地进一步被卤素、NO2、烷基、CF3、氨基、单-或二-烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、NR20COR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20所取代;
R6和R7彼此独立地选自氢、C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15链炔基、杂环基、芳基和杂芳基,其中的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基和杂芳基取代基选择性地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代:卤素、烷基、NO2、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SO2NR20CON(R20)2、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20和OCON(R20)2,其中的各选择性的杂芳基、芳基和杂环基取代基选择性地进一步被卤素、NO2、烷基、CF3、氨基、单-或二-烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、NR20COR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20所取代;
R20选自H、C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15链炔基、杂环基、芳基和杂芳基,其中的烷基、链烯基、链炔基、杂环基、芳基和杂芳基取代基选择性地被1至3个彼此独立地选自卤素、烷基、单-或二-烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基和杂芳基的取代基所取代;
R22选自C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15链炔基、杂环基、芳基和杂芳基,其中的烷基、链烯基、链炔基、杂环基、芳基和杂芳基取代基选择性地被1至3个彼此独立地选自卤素、烷基、单-或二-烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基和杂芳基的取代基所取代。
在更优选的化合物中,X1=NR7;R2是氢;R3、R1和R5彼此独立地选自氢、-(CO)-R’、-(CO)-R″或-(CO)-R’″,其中R’、R″和R’″彼此独立地选自C1-6烷基,优选甲基;R6选自C1-3烷基和氢,优选氢;R7彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6链炔基,其中的烷基、链烯基和链炔基取代基选择性地被1个彼此独立地选自烷基、芳基、CF3、OR20、SR20、CO2R20、S(O)3R20的取代基所取代,并且其中的选择性的芳基取代基选择性地进一步被卤素、烷基、CF3所取代;R20选自H、C1-6烷基。
在另一组优选的化合物中,X1=NR7;R2是氢;R3、R4、R5和R6均是氢;R7是C1-6烷基,其中的烷基选择性地被1个选自烷基或芳基的取代基所取代,其中的选择性的芳基取代基选择性地进一步被卤素、烷基和CF3所取代。更优选R7是选择性地被苯基取代的C1-4烷基。
在另一组优选的化合物中,X1=NR7;R2、R3、R4、R5和R6均是氢;R7是选择性地被1个选自烷基和芳基的取代基取代的C2-4链烯基。更优选R7是C2-3链烯基。
在另一组优选的化合物中,X1=NR7;R2、R3、R4、R5和R6均是氢;R7是选择性地被1个选自烷基和芳基的取代基取代的C2-4链炔基。更优选R7是C2-3链炔基。
在本发明的化合物中,R1优选被一个或多个选自卤素、氧代、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、芳基、酰基、芳氧基、羧基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、硝基、氰基及其组合的基团单取代或多取代。更优选R1是含有3至15个碳原子的单环、二环或三环的环烷基,其中至少有一个碳原子被一个选自O或S-(O)0-2的原子或分子所取代。
一个优选的R1部分的例子是:
Figure A0081662600191
其中R1’、R1″、R1’″和R1″″分别选自卤素、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、芳基、酰基、芳氧基、羧基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、硝基和氰基,X是O或S(-O)0-2,或者,R1’″和R1″″可以是单个氧原子。更优选R1’、R1″、R1’″和R1″″分别选自氢、低级烷基和取代的低级烷基。
首选R1选自3-四氢呋喃基、3-四氢噻吩基、4-吡喃基和4-噻喃基。
首选的本发明的化合物包括:2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-[(甲基乙基)氨基]嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇;2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-(丙-2-烯基氨基)嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇;2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-(丙-2-炔基氨基)嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇;2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-(乙基氨基)嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇;2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-(丙基氨基)嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇;2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-(丁基氨基)嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇;2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-[苄基氨基]嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇;2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-(甲基氨基)嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇;和乙酸(5-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-(乙基氨基)嘌呤-9-基}(2R,3R,4R,5R)-3,4-二乙酰氧基氧杂环戊烷-2-基)甲酯。
本文中所用术语的定义如下。
单独或组合使用的“卤素”是指所有的卤素,即氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)、碘(I)。
“羟基”是指基团-OH。
“巯基”是指基团-SH。
单独或组合使用的“烷基”是指从烷烃衍生的含有1至20个、优选1至15个碳原子的基团(除非有具体的定义)。它可以是直链烷基、支链烷基或环烷基。优选含有1-15个、更优选1-8个、仍更优选1-6个、更优选1-4个、首选1-2个碳原子的直链或支链烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。术语“低级烷基”在文中用来描述前一句话中所描述的直链烷基基团。优选环烷基是每个环3-8个、更优选3-6个环原子的单环、二环或三环环系,例如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基等。烷基还包括含有环烷基部分或被环烷基部分间断的直链或支链的烷基基团。直链或支链的烷基可以连接在任何能够产生稳定化合物的点上。其例子包括但不仅限于,4-(异丙基)-环己基乙基或2-甲基-环丙基戊基。取代的烷基是彼此独立地被1至3个选自卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基、选择性地被烷基、芳基或杂芳基单-或二-取代的氨基、脒基、选择性地被烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的脲、选择性地被烷基、芳基或杂芳基N-单-或N,N-二-取代的氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基等的基团或取代基取代的以上所定义的直链烷基、支链烷基或环烷基。
单独或组合使用的“链烯基”是指含有2-20个、优选2-17个、更优选2-10个、仍更优选2-8个、首选2-4个碳原子和至少一个、优选1-3个、更优选1-2个、首选1个碳-碳双键的直链、支链或环状的烃。在环烷基的情况下,一个以上的碳-碳双键的共轭不应使环具有芳香性。碳-碳双键可以包含在环烷基部分内(环丙基除外),或是在直链或支链的部分内。链烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、环己烯基、环己烯基烷基等。取代的链烯基是彼此独立地被1至3个连接在任何可以产生稳定化合物的点上的选自卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基、选择性地被烷基、芳基或杂芳基单-或二-取代的氨基、脒基、选择性地被烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的脲、选择性地被烷基、芳基或杂芳基N-单-或N,N-二-取代的氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳氧基羰基等的基团或取代基取代的以上所定义的直链链烯基、支链链烯基或环烯基。
单独或组合使用的“链炔基”是指含有2-20个、优选2-17个、更优选2-10个、仍更优选2-8个、首选2-4个碳原子和至少一个、优选1个碳-碳叁键的直链或支链的烃。链炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。取代的链炔基是指彼此独立地被1至3个连接在任何可以产生稳定化合物的点上的选自卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基、选择性地被烷基、芳基或杂芳基单-或二-取代的氨基、脒基、选择性地被烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的脲、选择性地被烷基、芳基或杂芳基N-单-或N,N-二-取代的氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基等的基团或取代基取代的以上所定义的直链链炔基或支链链炔基。
“烷基链烯基”是指基团-R-CR’=CR’″R″″,其中R是低级烷基或取代的低级烷基,R’、R’″、R″″可以彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、以下所定义的酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
“烷基链炔基”是指基团-RC≡CR’,其中R是低级烷基或取代的低级烷基,R’是氢、低级烷基、取代的低级烷基、以下所定义的酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
“烷氧基”是指基团-OR,其中R是文中所定义的低级烷基、取代的低级烷基、酰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基。
“烷硫基”是指基团-SR、-S(O)n=1-2-R,其中R是文中所定义的低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。
“酰基”是指基团-C(O)R,其中R是氢、文中所定义的低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基等。
“芳氧基”是指基团-OAr,其中Ar是文中所定义的芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
“氨基”是指基团NRR’,其中R和R’可以彼此独立地是氢、文中所定义的低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基或酰基。
“酰氨基”是指基团-C(O)NRR’,其中R和R’可以彼此独立地是氢、文中所定义的低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
“羧基”是指基团-C(O)OR,其中R是氢、文中所定义的低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。
单独或组合使用的“芳基”是指苯基或萘基,其选择性地与优选5-7个、更优选5-6个环原子的环烷基碳环稠合和/或被1-3个选自卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基、选择性地被烷基、芳基或杂芳基单-或二-取代的氨基、脒基、选择性地被烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的脲、选择性地被烷基、芳基或杂芳基N-单-或N,N-二-取代的氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基等的基团或取代基取代。
“取代的芳基”是指选择性地被一个或多个官能团例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、巯基、磺酰氨基等取代的芳基。
“杂环”是指含有单个环(例如4-吗啉基、吡啶基或呋喃基)或多个稠合的环(例如萘并吡啶基、喹喔啉基、喹啉基、吲嗪基或苯并[b]噻吩基)并且在环内含有至少一个杂原子例如N、O或S的饱和、不饱和或芳香性的碳环基团,该基团可以是未取代的或被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、巯基、磺酰氨基等取代。
单独或组合使用的“杂芳基”是指含有5或6个环原子的单环芳香族环结构或含有8至10个原子的二环芳香族基团,其含有一个或多个、优选1-4个、更优选1-3个、仍更优选1-2个彼此独立地选自O、S和N的杂原子,并且选择性地被1至3个选自卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基、选择性地被烷基、芳基或杂芳基单-或二-取代的氨基、脒基、选择性地被烷基、芳基、杂芳基或杂环基取代的脲、选择性地被烷基、芳基或杂芳基N-单-或N,N-二-取代的氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基等的基团或取代基取代。杂芳基还包括氧化了的S或N,例如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮原子的N-氧化物。碳或氮原子是杂芳基环结构的连接点,从而可以保留稳定的芳香族环。杂芳基的例子是吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、噻吩基、异恶唑基、氧杂噻二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基等。取代的杂芳基含有连接在可以产生稳定化合物的碳或氮上的取代基。
单独或组合使用的“杂环基”是指含有5至10个原子并且其中有1至3个环碳原子被选自O、S或N的杂原子代替了非芳香族的环烷基,其选择性地与苯环稠合或者与5-6元的杂芳基环稠合和/或选择性地按照关于环烷基的描述被取代。杂环基还包括氧化了的S或N,例如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮原子的N-氧化物。连接点是碳或氮原子。杂环基的例子是四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基等。取代的杂环基含有连接在可以产生稳定化合物的碳或氮上的取代基。
“取代的杂芳基”是指选择性地被一个或多个官能团例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、巯基、磺酰氨基等单取代或多取代的杂环。
“芳烷基”是指基团-R-Ar,其中Ar是芳基,R是低级烷基或取代的低级烷基。芳基可以是未取代的或被例如卤素、低级烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、巯基、磺酰氨基等取代。
“杂环基烷基”是指基团-R-Het,其中Het是杂环基团,R是低级烷基。杂环基烷基可以是未取代的或被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、巯基、磺酰氨基等取代。
“杂芳基烷基”是指基团-R-HetAr,其中HetAr是杂芳基,R是低级烷基或取代的低级烷基。杂芳基烷基可以是未取代的或被例如卤素、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、巯基、磺酰氨基等取代。
“环烷基”是指含有3至15个碳原子的二价环状或多环烷基基团。
“取代的环烷基”是指含有一个或多个取代基例如卤素、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、巯基、磺酰氨基等的环烷基。
“杂环烷基”是指其中有一个或多个环碳原子被杂原子(例如N、O、S或P)代替了环烷基。
“取代的杂环烷基”是指含有一个或多个取代基例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、巯基、磺酰氨基等的本文中所定义的杂环烷基。
“烷基环烷基”是指基团-R-环烷基,其中环烷基是环烷基,R是低级烷基或取代的低级烷基。环烷基可以是未取代的或被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、巯基、磺酰氨基等取代。
“烷基杂环烷基”是指基团-R-杂环烷基,其中R是低级烷基或取代的低级烷基。环杂烷基可以是未取代的或被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、氨基、酰氨基、羧基、乙炔基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、巯基、磺酰氨基等取代。
本发明的化合物可以按照以下反应方案1-4中的描述进行制备。通式IV的化合物可以按照反应方案1所示进行制备。化合物I可以通过将相应的伯氨基化合物R1NH2在加热的条件下与可以购买到的6-氯腺苷在适宜的溶剂(例如正丁醇、二甲基甲酰胺和乙醇)中反应进行制备。伯氨基化合物R1NH2可以购买到,或者可以按照美国专利号5,789,416中的描述进行制备,该专利的说明书引入本文作为参考。本发明的前药酯可以用文献中所包括的所有已知的酯形成方法进行制备(参见Jerry March Organicsynthesis和Richard Larock-Methods of Organic Synthesis),更优选通过本申请中描述的方法进行制备。
反应方案1
关键中间体化合物III可以通过直接氯化2’,3’,5’-三-O-乙酰基-N6-取代的腺苷(II)进行制备。化合物II可以通过将6-氯嘌呤核苷用胺取代(Fleysher,M.H.,J.Med.Chem.1972,15,187-191)然后将形成的N6-取代的腺苷(化合物I)乙酰化制得。将化合物III的氯原子用不同的烷基胺进行亲核置换形成C-8取代的化合物并同时脱乙酰化生成化合物IV(Harlof Roelen等,J.Med.Chem.1996,39,1463-1471)。
反应方案2
Figure A0081662600271
通式V的化合物可以通过将化合物III或化合物I(反应方案1)与芳基醇钠、烷醇钠、芳基硫醇钠或烷基硫醇钠在醇或DMF中、在室温或回流条件下反应进行制备(G.Buenger和V.Nair,Synthesis,1990,962-966页)。
反应方案3
Figure A0081662600272
化合物2的制备记载于美国专利号5,789,416中。化合物4通过直接氯化化合物3制得,而化合物3通过将化合物2乙酰化制得。将氯原子用乙胺进行亲核置换形成化合物5。
反应方案4
Figure A0081662600281
化合物6可以通过直接将化合物5乙酰化制得(反应方案4)。
本发明还包括本发明的A1激动剂化合物的前药。前药是经化学修饰的药物,它在其作用位点上可能没有生物学活性,但可以被一种或多种酶或体内过程降解或修饰成生物学活性的形式。本发明的前药应具有与母体药物不同的药物动力学特性,能够改善通过粘膜上皮的吸收、能更好地成盐和/或具有更好的溶解度并且具有改善系统的稳定性。本发明的化合物可以在一个或多个羟基上进行修饰以形成前药。修饰的形式可以是(1)可以被例如酯酶或脂肪酶裂解的酯或氨基甲酸酯衍生物;(2)可以被特异性或非特异性蛋白酶识别的肽;或(3)通过膜选择作用聚集在作用位点的衍生物或前药形式或修饰的前药修饰,或以上(1)至(3)的各种组合。
如果本发明的化合物含有碱性基团,则可以制备相应的酸加成盐。化合物的酸加成盐以常规方式在适宜的溶剂中从母体化合物和过量的酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、马来酸、琥珀酸或甲磺酸制备。盐酸盐形式是特别有用的。如果本发明的化合物含有酸性基团,则可以制备相应的阳离子盐。通常,将母体化合物用过量的碱性试剂例如含有适宜阳离子的氢氧化物、碳酸盐或醇盐处理。Na+、K+、Ca+2和NH4 +等阳离子是可药用盐中存在的阳离子的例子。某些化合物可以形成内盐或两性离子,这也是可以接受的。
本发明的化合物可用于治疗多种由A1腺苷受体介导的哺乳动物疾病、优选人类的疾病。例如,本发明的化合物可用于在患有可以通过刺激A1腺苷受体进行治疗的冠脉电紊乱(coronary electrical disorder)的哺乳动物中改善心脏活动。可以用本发明化合物进行治疗的冠脉电紊乱的例子包括室上性心动过速、心房纤颤、心房扑动和AV结的折返性心动过速。此外,口服有效的本发明A1激动剂在治疗室上性心律失常中显示极佳的安全性,因此还可以在心肌局部缺血的高危患者中用作预防剂。
本发明的化合物还可用于通过刺激A1腺苷受体来改善脂肪细胞功能,从而导致NEFA释放的减少和瘦素(leptin)释放的增加。与可用本发明的化合物改善的脂肪细胞功能有关的疾病状态包括糖尿病和肥胖。
在骨骼肌细胞中,A1 AdoR激动剂介导协同的胰岛素对葡萄糖摄取和转运的刺激作用(Vergauwen,L.等,J.Clin.Invest.1994,93,974-81;Challiss,R.A.等,Eur.J.Pharacol.,1992,226,121-8)。本发明化合物的另一种治疗应用是在糖尿病患者中更有效地调节葡萄糖以及降低循环的胰岛素水平。
已证实A1受体激动剂R-PIA可以增加瘦素从白脂肪细胞的释放并增加胰岛素刺激的瘦素生产(M.Ozeck的硕士论文,佛罗里达大学,1999,导师L.Belardinelli)。有证据表明儿茶酚胺可以通过激活β-肾上腺素能受体抑制脂肪细胞生产瘦素。据信A1激动剂对脂肪细胞的抗β-肾上腺素能作用与瘦素释放的增加有关。瘦素的作用是多方面的,包括降低食欲、刺激能量利用和增加生育力。
本发明的化合物还可以通过刺激A1腺苷受体来提供中枢神经系统的神经保护作用。可用本发明化合物进行治疗的中枢神经系统疾病包括癫痫和中风。
在肾脏中,有证据表明刺激A1AdoR可以促进钠潴留、促进尿中的钠对钾的交换,并在钠的排泄增加时减慢肾小球的滤过速率(Gellai,M.等,JPET,1998,286,1191-6;Wilcox,C.S.等,J.Am.Soc.Nephrol.,1999,10,714-720)。据信这些响应可以由腺苷的慢性局部生产而引起。也就是说,在肾脏中有腺苷刺激A1AdoR的紧张性作用。因此,本发明化合物的另一种临床应用是在肾脏中对A1AdoR的选择性拮抗作用,以抑制钠潴留、抑制钠对钾的交换以及在钠排泄增加时维持肾小球的滤过速率以产生保钾利尿作用,从而维持肾功能。
本发明的化合物还可以通过刺激A1腺苷受体在局部缺血事件中提供对心肌细胞的保护作用。可用本发明的化合物治疗的局部缺血事件包括稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心脏移植和心肌梗塞。
本发明化合物的一个重要的方面是各化合物均具有其固有的效力(讨论可以参见T.P.Kenakin,刺激响应机理。药物-受体相互作用的药理学分析(Pharmacological Analysis of Drug-Receptor Interaction),Kenakin,T.P.编,New York:Raven Press,39-68页)。该固有的效力不是通过其对受体的亲和性来定义的,而是定义为化合物在给定的细胞类型中激活给定的效应器系统(例如cAMP生产)的定量的效果。给定化合物的固有效力可能会随着细胞类型的不同和/或效应器系统的不同而改变。当化合物的固有效力低于完全激动剂时(即,次最大值),则该激动剂被称为部分激动剂。因此,部分激动剂是可以与受体结合并引起比完全激动剂小的响应(次最大值)的分子,但也可以竞争性地拮抗由完全激动剂引起的响应。关于肾功能的腺苷的紧张性作用是部分A1激动剂预期可以作为拮抗剂(例如腺苷)的主要例子。据信本发明的化合物对腺苷A1受体具有有治疗用途的亲和性,并具有从完全激动剂到部分激动剂范围的固有效力。也就是说,某些化合物可能在给定的细胞类型中对给定的效应器系统没有作用,但在另一种细胞类型和/或效应器系统中则可能是完全激动剂。这种可变的药理学行为的原因与储备用于给定细胞类型(例如AV结细胞与脂肪细胞相比)中的A1腺苷受体和用于给定的响应的受体数量有关。受体储量(备用的受体容量)是受体总数减去用完全激动剂引起最大响应所需的受体部分(L.E.Limbird,Cell Surface Receptors:A Short Courseon Theory and Methods,Kluwer Acad.Pub.1996,Boston,Mass.)。因此,激动剂可以在引起一种响应时是完全激动剂,在另外的组织或细胞中引起另一种响应时是部分激动剂,还可以在另一种组织或细胞中引起第三种响应是是拮抗剂或没有活性。因此,靶向于选定靶点的部分激动剂可能会比完全激动剂引起较少的副作用。其结果是,完全激动剂会引起由各受体介导的所有作用,而在部分激动剂的情况下则不是必然的。基于本发明化合物对A1受体的亲和性及其引起由A1受体介导的响应的效力和选择性,本发明的化合物有可能用于治疗以上描述的多种疾病。
部分A1激动剂对于慢性疗法还具有另外的好处,因为它们引起A1受体脱敏(R.B.Clark,B.J.Knoll,R.Barber TiPS,20卷(1999),279-286页)和副反应的可能性较小。慢性给药完全激动剂(R-N6-苯基异丙基腺苷,R-PIA)7天在豚鼠中引起了A1受体对变传导响应的脱敏(注:观察到了受体数量的减少-D.M.Dennis,J.C.Shryock,L.Belardinelli JPET,272卷(1995)1024-1035页)。已证实A1激动剂诱导的对脂肪细胞中腺苷酸环化酶生产cAMP的抑制作用在用A1激动剂慢性治疗时也出现了脱敏(W.J.Parsons和G.L.Stiles,J.Biol.Chem.262卷(1987)841-847页)。
本发明的化合物可以口服、静脉内、经皮、以大丸剂的形式、经鼻、通过吸入或通过本领域已知的用于给药治疗剂的其它方式进行给药。治疗方法包括给药有效量的选定化合物,优选将该化合物分散在药物载体中。活性成分的剂量单位通常选自0.01至100mg/kg,但本领域技术人员很容易根据给药途径、患者的年龄和病症进行确定。
含有本发明化合物和/或其衍生物的药物组合物可以配制成用于胃肠外给药的溶液或冷冻干燥的粉末的形式。所述粉末可以通过在临用前加入适宜的稀释剂或其它可药用载体进行重建。如果以液体的形式使用,优选将本发明的组合物掺入到缓冲的、等渗的、含水溶液中。适宜稀释剂的例子是等渗的生理盐水溶液、标准的5%葡萄糖水溶液和缓冲的乙酸钠或乙酸铵溶液。所述液体制剂适于胃肠外给药,但也可用于口服给药。还可以向含有本发明化合物的药物组合物中加入赋形剂例如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠、柠檬酸钠或本领域技术人员已知的任何其它赋形剂。或者,可将药物化合物制成胶囊、片剂或者制成用于口服给药的乳液或糖浆。可以加入可药用固体或液体载体以提高组合物的稳定性或稳定组合物,或者便于组合物的制备。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、甘油、盐水、乙醇和水。固体载体包括淀粉、乳糖、二水合硫酸钙、teffa alba、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石、果胶、阿拉伯胶、琼脂或明胶。载体还可以包括缓释材料例如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或它们与蜡的混合物。固体载体的量可以改变,但优选在每剂量单位约20mg至约1g之间。药物制剂用常规技术进行制备,例如对于片剂形式,必要时通过研磨、混合、制粒和压片进行制备;或者对于硬明胶胶囊的形式,通过研磨、混合和填充进行制备。当使用液体载体时,制剂可以是糖浆、酏剂、乳剂或含水或非水混悬剂的形式。所述液体制剂可以直接给药或者填充到软明胶胶囊中。
以下实施例用来说明本发明。这些实施例并不以任何方式限定本发明的范围,仅仅是用来描述如何制备和使用本发明的化合物。
实施例1
2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-(乙基氨基)嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(化合物5)
5-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-4-乙酰氧基-2-(乙酰氧基甲基)氧杂环戊烷-3-基-乙酸酯:按照美国专利号5,789,416(其说明书引入本文作为参考)的描述从6-氯嘌呤核苷制备2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(2)。向化合物2(1.68g,5mmol)和二甲基氨基吡啶(100mg,0.82mmol)的吡啶(10mL)溶液中于23℃下加入乙酸酐(1mL,10.6mmol)。23℃下3小时后,将反应液真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(100mL),用水洗涤(3×20mL)然后干燥(Na2SO4)。真空浓缩后,将残余物通过快速色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇20∶1然后是9∶1)得到化合物3。
5-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-氯嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-4-乙酰氧基-2-(乙酰氧基甲基)氧杂环戊烷-3-基-乙酸酯的合成:向搅拌中的化合物3(1g,2.16mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(1g,7.5mmol)并将反应液升温至55℃ 24小时。蒸除溶剂并将产物通过快速色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇100∶0然后是95∶5)得到化合物4。
向搅拌中的化合物4(100mg,0.2mmol)的二氧六环(0.5mL)溶液中加入乙胺(75%的水溶液,3mL)并将反应液升温至65℃ 16小时。将得到的混合物蒸发至干并将产物通过预备的TLC纯化,用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为溶剂得到化合物5:1H NMR(CD3OD)δ1.25(τ,3H),1.80-1.90(m,1H),2.30-2.40(m,1H),3.40(q,2H),3.50-3.90(m,4H),3.90-4.00(m,2H),4.10-4.15(m,1H),4.20-4.25(m,1H),4.65-4.80(m,2H),5.95(d,1H),7.95(s,1H)。
[MS:381.25(M+1)]。
实施例2
Figure A0081662600341
乙酸(5-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-(乙基氨基)嘌呤-9-基}(2R,3R,4R,5R)-3,4-二乙酰氧基氧杂环戊烷-2-基)甲酯(化合物6)
化合物6按照以上实施例1中合成化合物3的描述进行制备(反应方案4)。
1HNMR(CDCl3)δppm:1.28(t,3H),1.95(m,1H),1.99(s,3H),2.09(s,3H),2.11(s,3H),2.45(m,1H),3.46(m,2H),3.81(m,2H),3.98(m,2H),4.32(m,2H),5.45(d,1H),5.61(d,1H),5.78(t,1H),6.12(d,1H),8.18(s,1H)。
Figure A0081662600351
2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-(甲基氨基)嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(化合物7)
化合物7按照实施例1的描述用甲胺代替乙胺制得:1H NMR(CDCl3)δ1.75-1.85(m,1H),2.10-2.25(m,1H),2.8(s,3H),3.60-3.70(m,2H),3.70-3.80(m,2H),3.80-3.90(m,2H),4.00-4.05(m,1H),4.10-4.15(m,1H),4.50-4.55(m,2H),5.7(d,1H),6.5-6.5(m,1H),7.9(s,1H)。
2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-(内基氨基)嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(化合物8)
化合物8按照实施例1的描述用正丙基胺代替乙胺制得:1H NMR(CDCl3)δ0.85(t,3H),1.50-1.60(μ,2H),1.80-1.90(m,1H),2.20-3.20(t,2H),3.60-3.70(m,2H),3.70-4.00(m,4H),4.05-4.10(m,1H),4.10-4.15(m,1H),4.50-4.60(m,2H),5.75(d,1H),6.50-6.60(m,1H),7.95(s,1H)。
Figure A0081662600361
2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-(丁基氨基)嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(化合物9)
化合物9按照实施例1的描述用正丁基胺代替乙胺制得:1H NMR(CDCl3)δ0.80(τ,3H),1.15-1.40(m,4H),1.90-2.00(m,1H),2.85-2.95(m,2H),3.70-3.90(m,5H),4.00-4.05(m,1H),4.20-4.25(m,1H),4.60-4.65(m,1H),4.90-4.95(m,1H),5.50(bs,1H),5.80(d,1H),6.2(bs,2H),7.95(s,1H)。
2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-[苄基氨基]嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(化合物10)
化合物10按照实施例1的描述用苄基胺代替乙胺制得:1H NMR(CDCl3)δ1.80-1.90(m,1H),2.15-2.25(m,1H),3.60-3.70(m,2H),3.70-3.80(m,2H),3.90(q,2H),4.05-4.10(m,1H),4.20-4.30(m,1H),4.30-4.40(m,1H),4.60-4.70(m,1H),4.85-4.95(m,1H),5.80(d,1H),6.05-6.10(m,1H),6.15-6.20(m,1H),6.30-6.50(m,1H),7.15-7.30(m,5H),7.95(s,1H)。
2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-[(甲基乙基)氨基]嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(化合物11)
化合物11按照实施例1的描述用异丙基胺代替乙胺制得[MS:395.30(M+1)]
Figure A0081662600381
2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-(丙-2-烯基氨基)嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(化合物12)
化合物12按照实施例1的描述用烯丙基胺代替乙胺制得[(MS:393.7(M+1)]。
实施例3
2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-(丙-2-炔基氨基)嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(化合物13)
化合物13按照实施例1的描述用炔丙基胺代替乙胺制得[MS:391.37(M+1)]。
2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-甲氧基嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(化合物13)
向化合物4的1mL干燥甲醇溶液中加入3mL 0.5M甲醇钠的甲醇溶液。将反应混合物回流30分钟。TLC(5% MeOH:95% DCM)显示反应结束。将反应混合物冷却,用数滴冰乙酸终止反应然后蒸除溶剂。将残余物加入甲醇中并通过质谱仪进行分析[MS 368.2(M+1)和390.2(M+23)]。
实施例4
结合试验-DDT1细胞
细胞培养
用含有2.5μg/mL两性霉素B、100U/mL青霉素G、0.1mg/mL硫酸链霉素和5%胎牛血清的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)在95%空气和5%CO2的潮湿气氛下使DDT细胞(仓鼠输精管平滑肌细胞系)以单层的形式在陪替氏培养皿中生长。通过分散在不含二价阳离子但含有1mM EDTA的Hank平衡盐溶液(HBSS)中使细胞每周传代培养两次。然后将细胞以1.2×105细胞/平板的密度接种在生长培养基中并在4天后、在融合前大约1天进行实验。
膜制备物
将附着细胞用HBSS(2×10mL)洗涤两次,用橡胶淀帚从平板上刮入到4℃的5mL 50mM pH 7.4的Tris-HCl缓冲液中并将该悬浮液匀化10秒钟。然后将悬浮液于27,000×g离心10分钟。将沉积物通过涡流振荡重新悬浮在匀化缓冲液中然后按照以上描述进行离心。将最终的沉积物重新悬浮在1体积的含有5mM MgCl2的50mM pH 7.4的Tris-HCl缓冲液中用于A1 AdoR试验。对于[35S]GTPγS结合试验,将最终的沉积物重新悬浮在含有5mM MgCl2、100mM NaCl和1mM二硫苏糖醇的50mM pH7.4的Tris-HCl中。然后将该膜悬浮液置于液氮中10分钟,解冻然后用于试验。用BradfordTM分析试剂盒测定蛋白含量,用牛血清白蛋白作为标准物
竞争性结合试验
通过在50mM Tris缓冲液(组织质量的5倍体积,pH=7.4)中匀浆来制备猪的纹状体。于4℃下以19,000rpm离心25分钟后,弃除上清液并将该过程重复两次。用本发明的化合物进行试验以测定其在猪纹状体膜制备物或DDT1膜制备物中对A1受体的亲和性。简单地说,将0.2mg猪纹状体膜或DDT1细胞膜用腺苷脱氨基酶和50mM Tris缓冲液(pH=7.4)处理然后混合。向猪的膜中加入2μL浓度从100μM至10nM的连续稀释的本发明化合物的DMSO储备液。对照中仅加入2μL的DMSO,然后加入在Tris缓冲液(50mM,pH=7.4)中的猪纹状体拮抗剂[3H]8-环戊基黄嘌呤(CPX)或DDT1膜的激动剂[3H]2-氯-6-环戊基腺苷(CCPA)达到最终浓度为2nM。于23℃保温2小时后,将溶液用膜收集器过滤并将膜洗涤数次(3次)。将滤片在闪烁合剂中计数得出氚代CPX或本发明的竞争性结合的化合物的置换量。用5个点以上的曲线得出Ki值,在下表1中的栏中给出了实验数:
                        表1
    化合物#     Ki-DDT1细胞膜     Ki-猪纹状体
    5     171nM     137nM
    7     --     799nM
    8     --     1040nM
    9     --     2840nM
    10     --     7470nM
实施例5
[35S]GTPγS结合试验
通过改进的Giersckik等(1991)和Lorenzen等(1993)描述的方法测定A1-激动剂刺激的[35S]GTPγS结合。将膜蛋白(30-50μg)在0.1mL含有5mM MgCl2、100mM NaCl、1mM二硫苏糖醇、0.2单位/mL腺苷脱氨基酶、0.5%BSA、1mM EDTA、10mM GDP、0.3nM[35S]GTPγS并且含或不含各种浓度CPA的50mM pH7.4的Tris-HCl缓冲液中于30℃下保温90分钟。通过加入10μM GTPγS测定非特异性结合。通过测定在CPA存在下的总的结合和不存在CPA时的基础结合之间的差异测定出激动剂刺激的结合。以前的报道证实激动剂刺激的[35S]GTPγS结合依赖于GDP的存在(Gierschik等,1991;Lorenzen等,1993;Traynor & Nahorski,1995)。在初步的实验中,我们发现10μM的GDP可以产生最佳的对CPA依赖性[35S]GTPγS结合的刺激作用,因此将该浓度用于所有的研究中。在饱和实验中,将0.5nM[35S]GTPγS和0.5-1000nM GTPγS一起保温。保温结束时,将各悬浮液过滤并按照以上描述测定保留的放射性。以完全激动剂N-6-环戊基腺苷(CPA)作为标准给出结果。
         表2
    化合物#     GTPγS
    CPA     100%
    5     89%
    11     68%
    12     77%
    13     95%
实施例6
cAMP试验
按照Amersham Pharmacia Biotech(Biotrak细胞通讯试验)的描述进行闪烁亲近试验(SPA),使用针对cAMP的兔抗体并加入痕量的腺苷3’,5’-环磷酸2’-O-琥珀酰-3-[125I]碘代酪氨酸甲酯和含有抗兔特异性抗体的荧光微球。简单地讲,将DDT1细胞以104至106细胞/孔的浓度在底部透明但孔壁不透明的96孔微滴定板中在40μl HBSS中于37℃下培养(5%CO2和95%湿度)。将各种浓度的本发明的部分或完全的A1激动剂(5μl)和DDT1细胞一起在咯利普兰(50μM)和5μM毛喉素的存在下于37℃保温10分钟。立即用5μl 10%的十二烷基三甲基溴化铵处理使细胞溶解,然后用微量平板摇动器振摇。将平板保温5分钟后,向各孔中加入免疫试剂溶液(150μl,含有等体积的示踪剂、抗血清和SPA荧光球)然后将平板密封。23℃下15-20小时后,通过在微滴定板闪烁计数器中计数2分钟测定与荧光微球结合的[125I]cAMP的量。将计数与采用类似方法得到的cAMP标准曲线进行比较得到细胞溶解后的cAMP含量。以完全激动剂N-6-环戊基腺苷(CPA)作为标准给出结果。因此,完全激动剂CPA将毛喉素诱导的cAMP生产减少至了基础水平。
          表3
    化合物#     cAMP
    CPA     100%
    11     37%
    12     42%
    13     41%

Claims (35)

1.一种下式的化合物:
Figure A0081662600021
其中X1=O、S、NR7
R1是含有3至15个碳原子的单环或多环的杂环基团,其中至少有一个碳原子被一个选自N、O、P和S-(O)0-2的原子或分子代替并且其中的R1不含环氧化物基团;
R2选自氢、卤素、CF3和氰基;
R3、R4和R5彼此独立地选自氢、-(CO)-R’、-(CO)-R″和-(CO)-R’″,其中R’、R″和R’″彼此独立地选自C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15链炔基、杂环基、芳基和杂芳基,其中的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基和杂芳基选择性地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代:卤素、NO2、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20和OCON(R20)2,并且其中的各选择性的杂芳基、芳基、烷基和杂环基取代基又选择性地进一步被卤素、NO2、烷基、CF3、氨基、单-或二-烷基氨基、烷基酰胺、芳基酰胺、杂芳基酰胺、NR20COR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20所取代;
R6和R7彼此独立地选自氢、C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15链炔基、杂环基、芳基和杂芳基,其中的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基和杂芳基取代基选择性地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代:卤素、烷基、NO2、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SO2NR20CON(R20)2、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20和OCON(R20)2,其中的各选择性的杂芳基、芳基和杂环基取代基选择性地被卤素、NO2、烷基、CF3、氨基、单-或二-烷基氨基、烷基酰胺、芳基酰胺、杂芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20所取代;
R20选自H、C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15链炔基、杂环基、芳基和杂芳基,其中的烷基、链烯基、链炔基、杂环基、芳基和杂芳基取代基选择性地被1至3个彼此独立地选自卤素、烷基、单-或二-烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基和杂芳基的取代基所取代;
R22选自C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15链炔基、杂环基、芳基和杂芳基,其中的烷基、链烯基、链炔基、杂环基、芳基和杂芳基取代基选择性地被1至3个彼此独立地选自卤素、烷基、单-或二-烷基氨基、烷基酰胺、芳基酰胺、杂芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基和杂芳基的取代基所取代。
2.权利要求1的化合物,其中:
R3、R4和R5彼此独立地选自氢、-(CO)-R’、-(CO)-R″和-(CO)-R’″,其中R’、R″和R’″彼此独立地选自C1-15烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中的烷基、芳基、杂环基和杂芳基选择性地被1至2个彼此独立地选自下列的取代基所取代:卤素、NO2、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22,并且其中的各选择性的杂芳基、芳基和杂环基取代基又选择性地进一步被卤素、NO2、烷基、CF3、氨基、单-或二-烷基氨基、CN或OR20所取代;
R6选自氢和选择性地被芳基取代的C1-15烷基;
R7选自氢、C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15链炔基、杂环基、芳基和杂芳基,其中的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基和杂芳基取代基选择性地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代:卤素、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SO2R22、SO2N(R20)2、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、COR20、CO2R20、CON(R20)2,其中的各选择性的杂芳基、芳基和杂环基取代基选择性地进一步被卤素、烷基、CF3、CO2R20、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、氨基、单或二-烷基氨基、CN或OR20所取代;
R20选自H、C1-15烷基、芳基和杂芳基,其中的烷基、芳基和杂芳基选择性地被1至2个彼此独立地选自卤素、烷基、单-或二-烷基氨基、CN、O-C1-6烷基、CF3的取代基所取代;
R22选自C1-15烷基、芳基和杂芳基,其中的烷基、芳基和杂芳基选择性地被1至2个彼此独立地选自卤素、烷基、单-或二-烷基氨基、CN、O-C1-6烷基和CF3的取代基所取代。
3.权利要求1的化合物,其中X1=NR7
R2是氢;
R3、R4和R5彼此独立地选自氢、-(CO)-R’、-(CO)-R″和-(CO)-R’″,其中R’、R″和R’″彼此独立地选自C1-10烷基、芳基和杂芳基,其中的烷基、芳基和杂芳基选择性地被1至2个彼此独立地选自下列的取代基所取代:卤素、NO2、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、NR20COR22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20SO2R22,并且其中的各选择性的杂芳基、芳基和杂环基取代基又选择性地进一步被卤素、NO2、烷基和CF3所取代;
R6选自氢和选择性地被芳基取代的C1-3烷基;
R7选自氢、C1-8烷基、C2-15链烯基、C2-15链炔基、杂环基、芳基和杂芳基,其中的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基和杂芳基取代基选择性地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代:卤素、烷基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR20、CO2R20、S(O)3R20、SO2N(R20)2、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、COR20,其中的各选择性的杂芳基和芳基取代基分别选择性地进一步被卤素、烷基、CF3、S(O)3R20、CO2R20、氨基、单-或二-烷基氨基、CN和OR20所取代;
R20选自H、C1-6烷基和芳基,其中的烷基和芳基选择性地被1个选自卤素、烷基、单-或二-烷基氨基、CN、O-C1-6烷基和CF3的取代基所取代;
R22选自C1-6烷基和芳基,其中的烷基和芳基选择性地被1个选自卤素、烷基、单-或二-烷基氨基、CN、O-C1-6烷基和CF3的取代基所取代。
4.权利要求1的化合物,其中X1=NR7
R2是氢;
R3、R4和R5彼此独立地选自氢、-(CO)-R’、-(CO)-R″和-(CO)-R’″,其中R’、R″和R’″彼此独立地选自C1-6烷基和芳基,其中的烷基和芳基选择性地被1至2个彼此独立地选自卤素、NO2、芳基、CF3、CN、OR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、N(R20)2的取代基所取代,并且各选择性的芳基取代基选择性地进一步被卤素、NO2、烷基和CF3所取代;
R6选自氢和选择性地被芳基取代的C1-3烷基;
R7选自氢、C1-6烷基、C2-15链烯基、C2-15链炔基、芳基和杂芳基,其中的烷基、链烯基、链炔基、芳基和杂芳基取代基选择性地被1至3个彼此独立地选自卤素、烷基、芳基、CF3、CN、OR20、SR20、S(O)3R20、CO2R20、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2的取代基所取代,并且其中的各选择性的芳基取代基选择性地进一步被卤素、烷基、CF3、S(O)3R20、CO2R20、氨基、单-或二-烷基氨基、CN和OR20所取代;
R20选自H、C1-6烷基和芳基,其中的烷基和芳基选择性地被1个选自卤素、烷基、单-或二-烷基氨基、CN、O-C1-6烷基和CF3的取代基所取代;
R22选自C1-6烷基和芳基,其中的烷基和芳基选择性地被1个选自卤素、烷基、CN、O-C1-6烷基和CF3的取代基所取代。
5.权利要求1的化合物,其中X1=NR7
R2是氢;
R3、R4和R5彼此独立地选自氢、-(CO)-R’、-(CO)-R″和-(CO)-R’″,其中R’、R″和R’″彼此独立地选自C1-6烷基,其中的烷基选择性地被1个选自芳基、CF3、CN、OR20、N(R20)2的取代基所取代,并且各选择性的芳基取代基选择性地进一步被卤素、NO2、烷基、CF3所取代;
R6选自氢和C1-3烷基;
R7选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6链炔基,其中的烷基、链烯基和链炔基取代基选择性地被1至2个彼此独立地选自烷基、芳基、CF3、OR20、SR20、CO2R20、S(O)3R20的取代基所取代,并且其中的各选择性的芳基取代基选择性地进一步被卤素、烷基、CF3、S(O)3R20、CO2R20、氨基、单-或二-烷基氨基、CN或OR20所取代;
R20选自H和C1-6烷基。
6.权利要求1的化合物,其中X1=NR7
R2是氢;
R3、R4和R5彼此独立地选自氢、-(CO)-R’、-(CO)-R″或-(CO)-R’″,其中R’、R″和R’″彼此独立地选自C1-6烷基;
R6彼此独立地选自氢或C1-3烷基;
R7彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6链炔基,其中的烷基、链烯基和链炔基取代基选择性地被1个彼此独立地选自烷基、芳基、CF3、OR20、SR20、CO2R20、S(O)3R20的取代基所取代,并且其中的选择性的芳基取代基选择性地被卤素、烷基、CF3取代;
R20选自H和C1-6烷基。
7.权利要求1的化合物,其中X1=NR7
R2是氢;
R3、R4和R5彼此独立地选自氢、-(CO)-R’、-(CO)-R″或-(CO)-R’″,其中R’、R″和R’″彼此独立地选自C1-3烷基;
R6是氢;
R7彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6链炔基,其中的烷基、链烯基和链炔基取代基选择性地被1个彼此独立地选自烷基和芳基的取代基所取代。
8.权利要求1的化合物,其中X1=NR7
R2是氢;
R3、R4和R5彼此独立地选自氢、-(CO)-R’、-(CO)-R″和-(CO)-R’″,其中R’、R″和R’″均是甲基;
R6是氢;
R7选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6链炔基,其中的烷基、链烯基和链炔基取代基选择性地被1个选自烷基或芳基的取代基所取代。
9.权利要求1的化合物,其中X1=NR7
R2是氢;
R3、R4、R5和R6均是氢;
R7彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C2-4链烯基和C2-4链炔基,其中的烷基、链烯基和链炔基取代基选择性地被1个选自烷基和芳基的取代基所取代。
10.权利要求1的化合物,其中X1=NR7
R2是氢;
R3、R4、R5和R6均是氢;
R7是C1-6烷基,其中的烷基选择性地被1个选自烷基或芳基的取代基所取代,其中的选择性的芳基取代基选择性地进一步被卤素、烷基、CF3所取代。
11.权利要求1的化合物,其中X1=NR7
R2、R3、R4、R5和R6均是氢;
R7是选择性地被苯基取代的C1-4烷基。
12.权利要求1的化合物,其中X1=NR7
R2、R3、R4、R5和R6均是氢;
R7是选择性地被1个选自烷基或芳基的取代基取代的C2-4链烯基。
13.权利要求1的化合物,其中=NR7
R2、R3、R4、R5和R6均是氢;
R7是C2-3链烯基。
14.权利要求1的化合物,其中X1=NR7
R2、R3、R4、R5和R6均是氢;
R7是选择性地被1个选自烷基或芳基的取代基取代的C2-4链炔基。
15.权利要求1的化合物,其中X1=NR7
R2、R3、R4、R5和R6均是氢;
R7是C2-3链炔基。
16.权利要求1的化合物,其中R1被一个或多个选自卤素、氧代、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、芳基、酰基、芳氧基、羧基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、硝基、氰基及其组合的基团单取代或多取代。
17.权利要求1的化合物,其中R1是含有3至15个原子的单环、二环或三环的环烷基,其中至少有一个碳原子被一个选自O或S-(O)0-2的原子或分子所取代。
18.权利要求18的化合物,其中R1被一个或多个选自卤素、氧代、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、芳基、酰基、芳氧基、羧基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、硝基、氰基及其组合的基团单取代或多取代。
19.权利要求1的化合物,其中R1是:
Figure A0081662600091
其中R1’、R1″、R1’″和R1″″分别选自卤素、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、芳基、酰基、芳氧基、羧基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、硝基、氰基及其组合,X是O或S(-O)0-2
20.权利要求19的化合物,其中R1’″和R1″″可以是单个氧原子。
21.权利要求19的化合物,其中R1’、R1″、R1’″和R1″″分别选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、芳基和取代的芳基。
22.权利要求19的化合物,其中R1’、R1″、R1’″和R1″″分别选自氢、低级烷基和取代的低级烷基。
23.权利要求1的化合物,其中R1选自:
其中的各可以分别选自H、低级烷基和取代的低级烷基,并且其中的X是O或S(-O)0-2
24.权利要求1或2或3或4或5或6或7或8或9或10或11或12或13或14或15的化合物,其中R1选自3-四氢呋喃基、3-四氢噻吩基、4-吡喃基和4-噻喃基。
25.权利要求1或2或3或4或5或6或7或8或9或10或11或12或13或14或15的化合物,其中R1选自3-四氢呋喃基。
26.权利要求1的化合物,其中的化合物选自:2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-[(甲基乙基)氨基]嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇;2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-(丙-2-烯基氨基)嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇;2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-(丙-2-炔基氨基)嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇;2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-(乙基氨基)嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇;2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-(丙基氨基)嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇;2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-(丁基氨基)嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇;2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-[苄基氨基]嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇;2-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-(甲基氨基)嘌呤-9-基}(4S,2R,3R,5R)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇;和乙酸(5-{6-[((3R)氧杂环戊烷-3-基)氨基]-8-(乙基氨基)嘌呤-9-基}(2R,3R,4R,5R)-3,4-二乙酰氧基氧杂环戊烷-2-基)甲酯。
27.在患有可以通过刺激A1腺苷受体进行治疗的心电紊乱的哺乳动物中改善心脏活动的方法,该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
28.通过刺激A1腺苷受体来改善哺乳动物脂肪细胞功能的方法,该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
29.通过刺激A1腺苷受体在哺乳动物中恢复胰岛素的敏感性和效力的方法,该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
30.通过刺激A1腺苷受体向哺乳动物提供对中枢神经系统的神经保护作用的方法,该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
31.通过刺激A1腺苷受体向哺乳动物提供防止局部缺血的心肌细胞保护作用的方法,该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
32.权利要求27或28或29或30或31所述的方法,其中的治疗有效量的范围是约0.01至约100mg/kg哺乳动物体重。
33.含有权利要求1的化合物和一种或多种药物赋形剂药物组合物。
34.权利要求33的药物组合物,其中的药物组合物是溶液的形式。
35.权利要求33的药物组合物,其中的药物组合物是片剂的形式。
CNB008166269A 1999-12-03 2000-11-29 N6杂环8-修饰的腺苷衍生物 Expired - Fee Related CN1195772C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/454,485 1999-12-03
US09/454,485 US6294522B1 (en) 1999-12-03 1999-12-03 N6 heterocyclic 8-modified adenosine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1402732A true CN1402732A (zh) 2003-03-12
CN1195772C CN1195772C (zh) 2005-04-06

Family

ID=23804799

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008166269A Expired - Fee Related CN1195772C (zh) 1999-12-03 2000-11-29 N6杂环8-修饰的腺苷衍生物

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6294522B1 (zh)
EP (1) EP1237898B1 (zh)
JP (1) JP4021196B2 (zh)
KR (1) KR100484987B1 (zh)
CN (1) CN1195772C (zh)
AR (1) AR029198A1 (zh)
AT (1) ATE292140T1 (zh)
AU (1) AU771242B2 (zh)
CA (1) CA2394861C (zh)
DE (1) DE60019164T2 (zh)
ES (1) ES2236044T3 (zh)
HK (1) HK1051695B (zh)
IL (2) IL149651A0 (zh)
MX (1) MXPA02005318A (zh)
NO (1) NO323138B1 (zh)
NZ (1) NZ518736A (zh)
TR (1) TR200201470T2 (zh)
TW (1) TWI268923B (zh)
WO (1) WO2001042265A2 (zh)
ZA (1) ZA200204379B (zh)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9096636B2 (en) * 1996-06-06 2015-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US5898031A (en) * 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
US20040171032A1 (en) * 1996-06-06 2004-09-02 Baker Brenda F. Non-phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20050118605A9 (en) * 1996-06-06 2005-06-02 Baker Brenda F. Oligomeric compounds having modified bases for binding to adenine and guanine and their use in gene modulation
US20040171030A1 (en) * 1996-06-06 2004-09-02 Baker Brenda F. Oligomeric compounds having modified bases for binding to cytosine and uracil or thymine and their use in gene modulation
US20040171028A1 (en) * 1996-06-06 2004-09-02 Baker Brenda F. Phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
US7812149B2 (en) 1996-06-06 2010-10-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
US20040161777A1 (en) * 1996-06-06 2004-08-19 Baker Brenda F. Modified oligonucleotides for use in RNA interference
US20040266706A1 (en) * 2002-11-05 2004-12-30 Muthiah Manoharan Cross-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20040161844A1 (en) * 1996-06-06 2004-08-19 Baker Brenda F. Sugar and backbone-surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
USRE47351E1 (en) 1999-06-22 2019-04-16 Gilead Sciences, Inc. 2-(N-pyrazolo)adenosines with application as adenosine A2A receptor agonists
US6214807B1 (en) * 1999-06-22 2001-04-10 Cv Therapeutics, Inc. C-pyrazole 2A A receptor agonists
US6403567B1 (en) * 1999-06-22 2002-06-11 Cv Therapeutics, Inc. N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists
US6605597B1 (en) * 1999-12-03 2003-08-12 Cv Therapeutics, Inc. Partial or full A1agonists-N-6 heterocyclic 5′-thio substituted adenosine derivatives
WO2001040799A2 (en) * 1999-12-03 2001-06-07 Cv Therapeutics, Inc. Method of identifying partial adenosine a1 receptor agonists and their use in the treatment of arrhythmias
CA2439222C (en) * 2000-02-23 2009-07-14 Cv Therapeutics, Inc. Identification of partial agonists of the a2a adenosine receptor
US6995148B2 (en) * 2001-04-05 2006-02-07 University Of Pittsburgh Adenosine cyclic ketals: novel adenosine analogues for pharmacotherapy
MXPA04008008A (es) * 2002-02-19 2005-03-23 Cv Therapeutics Inc Agonistas parciales y completos de receptores de adenosina a1.
US20050020915A1 (en) * 2002-07-29 2005-01-27 Cv Therapeutics, Inc. Myocardial perfusion imaging methods and compositions
US8470801B2 (en) 2002-07-29 2013-06-25 Gilead Sciences, Inc. Myocardial perfusion imaging methods and compositions
NZ537975A (en) * 2002-07-29 2007-08-31 Cv Therapeutics Inc Method of producing coronary vasodilation without peripheral vasodilation comprising administering at least 10 mcg of at least one A2A receptor agonist
WO2004044139A2 (en) * 2002-11-05 2004-05-27 Isis Parmaceuticals, Inc. Modified oligonucleotides for use in rna interference
US9150605B2 (en) 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation
WO2004041889A2 (en) * 2002-11-05 2004-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
US9150606B2 (en) 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation
WO2005020892A2 (en) * 2003-08-08 2005-03-10 Mitochroma Research, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for metabolic modulation
US7314938B2 (en) * 2003-11-05 2008-01-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cellular adhesion
US8569474B2 (en) 2004-03-09 2013-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand
US8394947B2 (en) 2004-06-03 2013-03-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Positionally modified siRNA constructs
US7884086B2 (en) 2004-09-08 2011-02-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays
CA2580236A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Purinenucleoside derivative modified in 8-position and medical use thereof
JP2008517063A (ja) * 2004-10-20 2008-05-22 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド A2aアデノシンレセプターアゴニストの使用
EP2444079B1 (en) 2005-05-17 2016-11-30 SARcode Bioscience Inc. Compositions and Methods for Treatment of Eye Disorders
WO2007092372A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-16 Cv Therapeutics, Inc. Process for preparing an a2a-adenosine receptor agonist and its polymorphs
JP2009541354A (ja) * 2006-06-22 2009-11-26 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 虚血の治療におけるa2aアデノシン受容体アゴニストの使用
US20090081120A1 (en) * 2006-09-01 2009-03-26 Cv Therapeutics, Inc. Methods and Compositions for Increasing Patient Tolerability During Myocardial Imaging Methods
KR20090047499A (ko) * 2006-09-01 2009-05-12 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 심근 조영법 동안에 환자의 순응성을 증가시키기 위한 방법및 조성물
CA2663361A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-10 Cv Therapeutics, Inc. Methods for myocardial imaging in patients having a history of pulmonary disease
MX2009007071A (es) * 2007-01-03 2009-10-13 Cv Therapeutics Inc Elaboracion de imagen de perfusion del miocardio.
MX2010004281A (es) 2007-10-19 2010-09-10 Sarcode Corp Composiciones y metodos para el tratamiento de la retinopatia diabetica.
WO2009139817A2 (en) 2008-04-15 2009-11-19 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
JP2011518155A (ja) * 2008-04-15 2011-06-23 サーコード コーポレイション 免疫関連障害の局所治療に使用するためのエアゾール化lfa−1アンタゴニスト
US20090258069A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-15 John Burnier Delivery of LFA-1 antagonists to the gastrointestinal system
JP2011521896A (ja) * 2008-04-15 2011-07-28 サーコード コーポレイション 免疫関連障害に対する局部治療に使用するための局所lfa−1アンタゴニスト
JP2012504147A (ja) * 2008-09-29 2012-02-16 ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド 多検出器型コンピュータ断層撮影法において使用するための心拍数コントロール薬およびA−2−α受容体作動薬の組み合わせ
WO2011050175A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
CA2879982C (en) 2012-07-25 2020-09-01 Sarcode Bioscience Inc. Lfa-1 inhibitor and polymorph thereof
CZ308881B6 (cs) * 2014-12-09 2021-08-04 Univerzita Palackého v Olomouci 6-aryl-9-glykosylpuriny a jejich použití
GB201820685D0 (en) * 2018-12-19 2019-01-30 NuCana plc Synthesis of 8-chloroadenosine derivatives

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2881164A (en) * 1955-07-18 1959-04-07 American Cyanamid Co Ribofuranosyl derivatives of 6-aralkylamino and 6-heterocyclicalkylaminopurines
US3150124A (en) * 1962-03-16 1964-09-22 Svarnas George Synthesis of kinetin glycosides
JPS57171998A (en) * 1981-04-15 1982-10-22 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Adenosine derivative and its salt, preparation thereof and medicinal composition containing the same
US4616003A (en) * 1984-10-26 1986-10-07 Warner-Lambert Company N6 -dihydroxypropyladenosines
US4755594A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 Warner-Lambert Company N6 -substituted adenosines
GB8729994D0 (en) * 1987-12-23 1988-02-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5055569A (en) * 1989-10-19 1991-10-08 G. D. Searle & Co. N-(6)-substituted adenosine compounds
US5236902A (en) * 1990-11-26 1993-08-17 The Governors Of The University Of Alberta Method and probes for detecting nucleoside transporter and method for producing the probes
US5432164A (en) * 1991-10-24 1995-07-11 Novo Nordisk A/S C2,N6 -disubstituted adenosine derivatives
AU4226693A (en) * 1992-05-01 1993-11-29 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The Phosphorothioate derivatives of cyclic AMP analogues
US5683989A (en) * 1993-12-17 1997-11-04 Novo Nordisk A/S Treatment of ischemias by administration of 2,N6 -substituted adenosines
JPH07324035A (ja) * 1994-05-30 1995-12-12 L T T Kenkyusho:Kk 滑膜細胞増殖抑制剤及び慢性関節リウマチ治療剤
EP0764639A4 (en) 1994-06-09 1997-10-01 Ss Pharmaceutical Co 4-CHINOLINONE DERIVATIVE OR ITS SALT
US5789416B1 (en) * 1996-08-27 1999-10-05 Cv Therapeutics Inc N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives
GB9723566D0 (en) * 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ518736A (en) 2004-02-27
TR200201470T2 (tr) 2002-12-23
US6294522B1 (en) 2001-09-25
AU771242B2 (en) 2004-03-18
EP1237898A2 (en) 2002-09-11
CA2394861C (en) 2007-01-30
JP4021196B2 (ja) 2007-12-12
DE60019164T2 (de) 2006-02-02
ES2236044T3 (es) 2005-07-16
CA2394861A1 (en) 2001-06-14
WO2001042265A2 (en) 2001-06-14
EP1237898B1 (en) 2005-03-30
AU4510101A (en) 2001-06-18
IL149651A (en) 2006-08-20
US20020045595A1 (en) 2002-04-18
KR20030032906A (ko) 2003-04-26
ZA200204379B (en) 2003-06-25
TWI268923B (en) 2006-12-21
KR100484987B1 (ko) 2005-04-22
AR029198A1 (es) 2003-06-18
HK1051695B (zh) 2005-06-03
NO20022573L (no) 2002-05-30
DE60019164D1 (de) 2005-05-04
JP2003516413A (ja) 2003-05-13
ATE292140T1 (de) 2005-04-15
NO20022573D0 (no) 2002-05-30
MXPA02005318A (es) 2002-12-11
HK1051695A1 (en) 2003-08-15
NO323138B1 (no) 2007-01-08
WO2001042265A3 (en) 2002-01-03
IL149651A0 (en) 2002-11-10
CN1195772C (zh) 2005-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1195772C (zh) N6杂环8-修饰的腺苷衍生物
KR100484988B1 (ko) 부분적이거나 완전한 a1 작용제인 n6 헤테로사이클릭5'-티오 치환된 아데노신 유도체
CA2264155C (en) N6 heterocyclic substituted adenosine derivatives
TW589321B (en) C-pyrazole A2A receptor agonists
TW558556B (en) Propargyl phenyl ether A2A receptor agonists
KR100463694B1 (ko) 티오펜 a2a 수용체 작용제
JP4596913B2 (ja) A1アデノシン受容体の部分および完全アゴニスト
RU2172320C2 (ru) Производные аденозина, фармацевтическая композиция и способ коррекции электрических нарушений в сердце млекопитающего

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20050406

Termination date: 20101129