CN1411371A - 用于无水注射的压缩微粒 - Google Patents

Abstract

本发明涉及向受治疗者控释药物的药物植入剂以及制备和施用该植入剂的方法。所述植入剂由分散在生物聚合物中的药物微粒相互结合而制成。所述微粒充分结合使植入剂保持预定形状而不熔合在一起，由此形成一体化结构。在患者中施用这种药物植入剂无需用悬浮液就能受控释放药物。

Description

用于无水注射的压缩微粒

技术领域

本发明涉及一种由压缩微球制成的植入剂和制备所述压缩微球的方法。本发明还涉及给患者施用这类压缩微球的方法。

背景技术

在给药和疾病的诊断中，需要(但不是必需)在活的有机体中，尤其是人体内，长期控释一种或多种物质。

然而，通过常规给药方法，例如口服或直接注射药物是不可能长期控释的。这些给药方法导致药物立即释放进入体内后血药水平随时间下降，而不是提供长期受控的药物浓度。这种药物立即释放后血药水平随时间下降的给药方法通常不是最理想的。通常，当血药水平可以以所需的恒定水平维持较长时间时，疾病的治疗才较为有效。此外，药物立即进入体内可能会产生药物浓度超出活性中心接受药物的能力，也可能超出活的有机体的代谢和排泄的能力的情况。如果药物水平持续升高，组织和/或器官就遭受到有害影响。

在长时间内连续控制药物的释放在临床上还具有显著的优点。例如，当药物治疗必需持续长时间时，口服给药或直接注射均有需要重复给药的麻烦。此外，如果治疗需要重复给药，患者可能会忘记或者有意不服用药物。如果药物可在长时间内以连续、控释的方式给药，就可以不需要重复给药。

为在长时间内获得所需的血药水平，已开发了各种植入剂，当施用于患者时，植入剂提供药物的连续、受控、长时间的释放。这些制剂包括的剂型有例如摄入的、注射的、阴道和子宫插入的、经皮施用的剂型和皮下植入剂。

植入剂包含活性物质或药物与该体系控制药物释放的聚合物传送体系的组合体。药物完全被捕集到聚合物基质中并经扩散通过聚合物或经聚合物基质的崩解而从基质中释放出来。通常的聚合物传送体系是生物相容的、生物降解的聚合物基质。但该聚合物基质并不总是可生物降解的。当使用非生物降解的植入剂时，在药物释放后，必需用外科手术除去植入剂。

已经开发了许多控释药物的基质材料，包括例如由下列物质制成的聚合物基质材料：水凝胶、明胶、纤维素、有机聚硅氧烷、橡胶、聚氨酯、蜡、聚乙烯醇、聚乙醇酸和聚乳酸。聚合物基质经常是乳酸和乙醇酸的共聚物(“PLGA”，聚乳酸乙醇酸)。通过PLGA基质的水解崩解，药物从该基质中释放出来。由于聚合物基质破坏，药物被释放进入周围的体液。

药物释放的速率受到多种可变因素的影响，它们包括聚合物基质的选择、基质中药物的浓度、植入剂的大小和形状、制造植入剂的方法、植入剂的表面积和孔径。

微粒是一种缓释制剂的实例，其中药物以与聚合物释放体系结合的方式给药。微粒是完全被捕集在聚合物基质中的药物细颗粒。微粒可通过各种方法制备，例如记载于欧洲专利52510中的相分离法；或者记载于Okada等的美国专利US 4652441中的用制备油包水乳液的方法。通常，颗粒大小为0.5-400μm。微粒可包含于注射剂、口服制剂(粉末、颗粒、胶囊、片剂等)、鼻制剂、栓剂(如直肠、阴道的)等中。药物以通过聚合物基质降解的受控方式释放。

通常，微粒大多通过注射给药。微粒注射剂可通过将微粒悬浮在适宜的液体中来制备，但是，这种方法存在着微粒经常趋于絮凝或凝结在一起的问题。因此，制备注射悬浮剂必需适当地和小心地进行，是一个烦杂的过程。此外，当将微粒悬浮剂吸入注射器时，还经常损失物料。通过注射施用微粒的另一个缺点是，这种给药伴随发生药物在短时间内的“突然崩解”或立即释放，随后是缓慢的较为均匀的释放。突然崩解可防止微粒形成高核心负载量(微粒内活性成分的浓度)，因为突然崩解随着核心负载量的增加而增强。因此，为注射确定量的药物，必需注射具有低核心负载量的大量物料，故需要大量的悬浮液。

皮下植入剂是另一种缓释制剂的实例，其中药物以与聚合物释放体系结合的方式给药。皮下植入剂是包含完全被捕集在聚合物基质中的固体。这种固体较微粒大得多，并采用常规植入器件通过外科手术或皮下注射植入患者的皮肤下。该植入剂可以是各种形状的，包括膜、棒、纤维、中空柱、密封管等。

如下制备皮下植入剂：首先形成药物与聚合物基质的混合物，然后将所得的混合物通过注射成型、压缩成型形成所需结构形状的植入剂，或将所得混合物挤出用于生产固体的、均匀的、整体植入剂。药物和聚合物基质的混合物的形成是将药物与粉末形式的无水聚合物材料混合或者形成药物和聚合物的溶液或者浆状物，然后除去溶剂。

但是，皮下植入剂经常不能提供药物连续、均匀的释放，并且可能出现给药后的“突然崩解”或“死期”。“死期”是基本上没有活性成分释放的阶段。

另一种连续释放活性物质的植入装置是渗透型迷你泵。但渗透型迷你泵昂贵并且需要手术植入和取出。

现有技术公开了多种延迟释放聚合物/药物制剂，包括下列这些：

Yolles的美国专利US 3887699公开了一种配送药物的体系，该体系是通过将药物分散在可形成固态的生物降解聚合物材料中制得的。当药物从聚合物体系的内部迁移或挤出到表面时和/或当聚合物降解时，药物释放出来。

Sidman的美国专利US 4351337公开了一种生物相容的、生物降解植入剂器件，其结构是聚α-氨基酸中包含被释放的药物或其它可释放物质。

Shalati等的美国专利US 4761289描述了一种用作植入剂的缓释小丸的制备方法。包含水不溶性聚合物和水扩散性固体的该小丸的制备是：形成一种混合物，其中包含水扩散性固体在非水溶剂和水不溶性聚合物的溶液中的分散体；除去该混合物中的非水溶剂形成基本上干燥的混合物；粉碎基本上干燥的混合物形成基本上干燥的颗粒；并在压力下使多个基本上干燥的颗粒形成小丸。该方法产生一种均匀的植入剂。随着体液逐渐渗入丸剂，扩散性溶剂发生扩散。

Friedman等的美国专利US 5023082公开了一种缓释组合物，该组合物适于植入牙周缝隙治疗牙周疾病。

Williams等的美国专利US 5342622公开了皮下给药的兽药植入剂，该植入剂用于连续释放肽或蛋白质。该植入剂包括包封在聚合物包衣中的肽或蛋白质和赋形剂，所述包衣是透过性的、可溶胀的，并且在正常生理pH下在植入剂的使用期内不破裂、不溶解，也不降解。

Setterstrom等的美国专利US 5470311公开了配送微囊的药物组合物的装置。该装置产生雾化气流，将包含在小瓶中的粉末化微球以气流形式喷雾或抛射到被治疗的区域。

Kitchell等的美国专利US 5486362公开了一种治疗药物依赖性患者的方法和用于治疗药物依赖性的药物释放体系。该方法包括在持续至少一天的时间内以受控的缓释方式施用治疗量的药物替代物。该药物释放体系使用物理限制性调节体系(″PCMS″)包含药物替代物。PCMS可以是一种生物降解聚合物。生物降解聚合物和药物替代物的制剂适于皮下或肌内注射，并包括聚合物/药物替代物的微粒、微囊和长条的棒。

Okada等的美国专利US 4652441、4917893、5476663和5631021描述了一种延长释放的微囊和制备该微囊的方法。

Yamamoto等的美国专利US 4728721和4849228描述了一种在生产药物制剂中用作赋形剂的生物降解高分子量聚合物、制备该聚合物的方法和由该聚合物制备的微囊。

Yamamoto等的美国专利US 4954298和5330767描述了一种用于注射的包含水溶性药物的缓释微囊和制备该微囊的方法。

Okada等的美国专利US 5480656和5643607描述了一种设计用于在至少两个月的期限内零级释放生理活性肽的微囊。

Kim等的美国专利US 5744163描述了一种动物生长激素的缓释制剂和制备该制剂的方法。该方法包括用常规制片方法使激素与赋形剂的混合物形成片剂，然后用聚合物膜包衣所述片剂。

Kamei等的美国专利US 5575987和5716640描述了一种包含生物活性物质的缓释微囊，该微囊在给药后立即开始在长时间内以恒定速率释放生物活性物质，而没有开始的突然释放；以及制备这种缓释微囊的方法。

J.D.Meyer等在药物科学杂志(Joumal of Pharmaceutical Sciences，vol.67，no.9，1998年9月)上的题为“用于治疗骨髓炎的浸渍庆大霉素的生物降解小珠的制备和体外鉴定”的文章中描述了包含6.7％庆大霉素的可植入小珠，它们在手术的缝合处排成一排并在术后植入伤口部位。这些小珠是通过压缩直径为约1μm的无水微粒而形成的。微粒的形成方法包括下列步骤：首先用所谓的疏水离子配对(HIP)方法将药物分子增溶于适当的溶剂中，然后使用被称之为压缩去溶剂的沉淀(PCA)方法形成微球。这种小珠具有与基质受控扩散相一致的药物释放。

A.Kader等在药物开发与工业药剂学(Drug Development and IndustrialPharmacy)，25(2)，141-151，1999上的题为“影响聚乳酸(PLA)微囊片的药物释放的配制因素”中描述了压缩微粒的片剂用于经口摄入和口服药物释放。压缩得到的片剂是完整的片剂或者是在胃肠道中崩解的片剂。片剂的崩解是受到压缩压力和添加的赋形剂的影响。

然而，还需要有改进的植入剂以及以连续、受控的方式长期施用药物和其它物质的改进方法。本发明提供了这种植入剂和方法。

发明概述

本发明涉及用于在患者中控释药物的药物植入剂。所述药物植入剂包含分散在生物降解聚合物中的一种或多种药物的微粒，其中所述微粒充分结合保持植入剂的预定形状而又不完全熔融聚合物，并且其中植入剂在给药后经过一段时间崩解为独立的微粒。

药物的量为微粒的约0.5-95％(w/w)。药物的量优选为微粒的约5-75％(w/w)。

生物降解聚合物可以是乳酸、乙醇酸、聚乙二醇、聚原酸酯、聚己内酯或者它们的共聚物。

药物植入剂还可进一步包含一种或多种添加剂。添加剂可以是生物降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化钠、氯化钙、氨基酸、氯化镁、柠檬酸、乙酸、苹果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉或者其混合物。

药物植入剂可以是直径为约0.5-5mm、长度为约0.5-10cm的圆柱体。优选直径为约1-3mm、长度为约1-5cm。

本发明还涉及通过给患者施用药物植入剂在患者中控释药物的方法，所述植入剂包含分散在生物降解聚合物中的一种或多种药物的微粒，其中所述微粒充分结合保持植入剂的预定形状而又使聚合物不会完全熔融，并且其中植入剂在给药后经过一段时间崩解为独立的微粒。所述植入剂可经肌内或皮下植入，并且可通过手术或使用植入装置施用。植入装置可预先装填植入剂。

本发明还涉及用于在患者中控释药物的药物植入剂的制备方法。本发明方法的一个方案包括以下步骤：将分散在生物降解聚合物中的一种或多种药物的微粒置于被一个容器限定的成形区域中，该容器具有顶部和底部，其中顶部具有一个可允许该微粒和一种液体进入该成形区域的开口，底部被一个封盖覆盖，该封盖阻止该微粒和该种液体跑到该成形区外，但允许气体和液体跑出该成形区；将足以完全包覆微粒的一种流体从顶部加到该成形区中，用以增加微粒附着力；对成形区的顶部施加压力来压缩微粒，足以使微粒结合，致使它们维持该成形区的形状而不完全熔化聚合物；从该成形区中取出植入剂形状的压缩微粒；并干燥该压缩的微粒，得到一种药物植入剂，在该植入剂给药于患者后经过一段时间崩解为独立的微粒。

该方法也可包括将成形区底部连接到一个真空装置，在加入液体后，应用成形区的底部的真空使该液体均匀包衣在微粒上。该真空使压力降低为约2-50英寸汞柱。

本发明方法的第二个实施方案包括以下步骤：将分散于生物降解聚合物中的一种或多种药物的微粒与液体结合形成湿颗粒；将该湿颗粒置于由容器限定的成形区域中，该容器具有顶部和底部，其中顶部允许湿颗粒加到该成形区内，底部阻止该微粒跑到该成形区外，但允许气体和液体跑出该成形区；对该成形区顶部施加压力以压缩微粒，足以使微粒结合，致使它们维持该成形区的形状而不完全熔化其中的聚合物；从该成形区中取出植入剂形状的压缩微粒；并干燥该压缩的微粒，得到药物植入剂，在该植入剂给药于患者后经过一段时间，该植入剂崩解为独立的微粒。

施加的压力约1kg/cm²-1000kg/cm²之间。加压时间约1秒至10分钟。成形区的顶部与一个活塞配合，通过该活塞施加压力。

微粒可与一种或多种添加剂合并形成混合物，然后将该混合物置入成形区。同样，湿颗粒也可在该湿颗粒置入成形区前与一种或多种添加剂合并。该添加剂可以是生物降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化钠、氯化钙、氨基酸、氯化镁、柠檬酸、乙酸、苹果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸镁、一碱价钠盐、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉或者其混合物。当存在添加剂时，其含量为植入剂的约0.05％(w/w)-75％(w/w)。

液体以微粒重量的约20％(v/w)-200％(v/w)的量加入。该液体可以是水、乙醇、甲醇或庚烷中的一种或多种。也可将溶质加到该一种或多种液体中。该溶质可以是甘露醇、盐、聚乙二醇、酸、碱或其混合物。

压缩的微粒可在约15℃-40℃下干燥。压缩的微粒可在减压下或在干燥剂的存在下干燥。

附图的简要说明

附图1是描绘整体植入剂和本发明的植入剂在注入皮下后的不同行为的简图；

附图2是制备本发明植入剂方法的示意图；

附图3是在制备本发明植入剂方法中使用的成型区的立体侧视图；

附图4是制备本发明植入剂方法的示意图；

附图5是制备本发明植入剂方法的示意图；

附图6图示描述微粒大小如何影响本发明植入剂的崩解速率；

附图7图示描述添加到本发明植入剂中的氯化钠如何影响植入剂崩解；

附图8图示说明添加到本发明植入剂中的聚乙二醇如何影响植入剂的崩解；

附图9图示说明添加到附图5描述的本发明方法制备的植入剂中的氯化钠如何影响植入剂的崩解。

优选实施方案的详述

本发明涉及可注射的植入剂形式的缓释制剂。本发明植入剂包括压缩的微粒，在给药于患者后以受控方式长期连续地释放药物。本发明还涉及通过给患者施用由压缩微粒制得的植入剂，对患者以受控方式长期施用药物的方法。本发明还涉及压缩微粒的植入剂的制备方法。

本发明的植入剂由在压力下压缩在一起的微粒制成。因此制成植入剂的微粒不是可以自由流动的，而是充分结合以使植入剂可维持预定形状的。但是，压缩的微粒仍保持各自独立的颗粒，而不是融合在一起的。因此，本发明的植入剂不同于通过注模、压模或挤出(导致聚合物熔化并熔融形成单一的整体结构)形成的常规植入剂。

微粒是指一种含有药物的颗粒，该药物实际上是被捕集在聚合物基质中的，颗粒的粒径小于约1000微米。本发明的微粒可以是微球、微囊或微颗粒。微球是指其中药物均匀地溶于或捕集于基质骨架中的球形微粒。微囊是指其中药物被聚合物膜包囊的球形微粒。微颗粒是指其中活性成分均匀地溶于或捕集于基质骨架中的不规则形状的微粒。微粒的大小为约1微米-1000微米，优选为约10微米-500微米，更优选约50微米-250微米。

药物这词是指包括产生某种生物学反应的所有物质。该药物包括用于任何哺乳动物的药物，所述任何哺乳动物包括但不限于人类、家养动物、野生动物和为提取动物肉或其它产品而饲养的动物，例如农场动物和牛。药物这词包括但不限于下列种类的药物：治疗性药物、预防性药物和诊断用药物。可掺入聚合物基质中的药物的实例包括但不限于麻醉类疼痛缓解剂；金盐；皮质类固醇；激素；抗疟药；吲哚衍生物；用于治疗关节炎的药物；抗生素，包括四环素、青霉素、链霉素和金霉素；驱虫(deworming)和驱温热病的药物，例如用于家养宠物和牛的那些，其实例为吩噻嗪；含硫药物，例如磺胺二甲基异恶唑；抗肿瘤药；成瘾控制剂，例如酒精成瘾控制剂和烟草成瘾控制剂；成瘾性药物拮抗剂，如美沙酮；体重控制药物；甲状腺调节药物；镇痛药；用以助孕和避孕的激素调节药物；安非他明；抗高血压药；抗炎药；镇咳药；镇静药；肌松剂；抗癫痫剂；抗抑郁药；抗心律失常药；血管扩张剂；利尿性抗高血压药；抗糖尿病药；抗凝剂；抗结核药；用于治疗精神病的药物；激素；和肽。上面列出的并非全面，而仅仅是众多可掺入微粒中的药物的代表性实例。药物优选是肽。

分散在聚合物基质中的药物的量取决于多种因素，包括，例如具体的药物、待实现的作用、需要释放药物的时间长短、待施用的药物的量和植入剂大小。通常，药物的核心负载量，即药物在微粒中的浓度，为约0.5-95％(w/w)，优选为约5％-75％(w/w)，更优选为约10％-60％(w/w)。

聚合物基质是生物降解的生物相容性聚合物。生物降解这词是指在体内降解的任何材料，所述材料在降解中分解为可被消除或代谢的较简单的化学物质。生物相容这词是指在活的组织中不会产生毒性、损伤性或免疫学反应的任何材料。生物降解的聚合物的实例包括但不限于脂族聚合物(如聚乳酸、聚乙醇酸、聚柠檬酸和聚苹果酸)、聚-α-氰基丙烯酸酯、聚-β-羟基丁酸、聚草酸亚烷基酯(如聚草酸亚丙基酯和聚草酸亚丁基酯)、聚原酸酯、聚原碳酸酯和其它聚碳酸酯(如聚碳酸亚乙基酯和聚碳酸亚乙基-亚丙基酯)、聚氨基酸(如聚-γ-苄基-L-谷氨酸、聚-L-丙氨酸、聚-γ-甲基-L-谷氨酸)、聚苯乙烯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸-甲基丙烯酸其聚物、聚酰胺(尼龙)、聚对苯二甲酸乙二酯(tetron)、聚氨基酸、硅聚合物、硬脂酸右旋糖酐酯、乙基纤维素、乙酰基纤维素、硝基纤维素、聚氨酯、马来酸酐基共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇和聚丙烯酰胺。聚合物可以是均聚物或者两种或多种单体的共聚物，或者聚合物的混合物，它们也可以是盐形式的。优选的聚合物是乳酸、乙醇酸的聚合物、聚乙二醇、聚原酸酯、聚己内酯和它们的共聚物。

除了压缩的微粒外，植入剂还可包含一种或多种添加剂，例如生物降解的聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化钠、氯化钙、氨基酸、氯化镁、柠檬酸、乙酸、苹果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉等或者其混合物。由于这些其它物质的酸性或碱性性质、疏水性、亲水性和其溶胀或润滑性能，结果使它们加快或减慢了植入剂的崩解。

植入剂可以是任何形状的，包括但不限于膜、球、纤维、小丸或圆柱体形。植入剂优选是圆柱体形的。圆柱体的大小可以是直径为约0.5-5mm、长度为约0.5-10cm，直径优选为约1-3mm、长度为约1-5cm。

本发明还涉及给患者施用微粒的方法。该方法包括经肌内或皮下施用由压缩的微粒制成的植入剂形式的微粒。压缩微粒的植入剂可通过本领域普通技术人员已知的任何方法施用，包括手术植入或施用植入装置。植入装置是本领域普通技术人员熟知的，无需在此讨论。压缩微粒的植入剂优选使用带有伸缩自如的针头的注射器给药。在更优选的方案中，带有伸缩自如的针头的注射器预先填充有植入剂。

本发明的植入剂不同于常规的植入剂，即常规的皮下植入剂在皮下给药后仍保持单一的整体植入剂形式。相比之下，本发明的植入剂不是整体植入剂，而是压缩在一起的各个颗粒，其植入皮下后崩解为独立的微粒。附图1描绘了常规的整体植入剂与本发明的植入剂的行为差异。附图1a显示了注射前(1)和皮(3)下注射后(2)的常规整体植入剂。附图1b显示了注射前(4)和皮(3)下注射后(5)的本发明植入剂。

按照本发明方法给药的微粒，即压缩微粒的植入剂，避免了那种以悬浮剂形式施用的困难。本发明的方法是一步注射法，无需悬浮液，因此避免了制备悬浮剂所需的繁琐步骤，也避免了当悬浮剂被抽入注射器中时产生的微粒的机械损失。此外，用压缩微粒而不是悬浮剂形式的药物能较好地控制由于某些药物不可避免地溶于悬浮液中而产生的突然崩解。

本发明还涉及制备压缩微粒的植入剂的方法。附图2以图示描述了该方法的一个实施方案。该方法包括从成形区(6)的顶部(7)填充干燥的微粒(8)。成形区(6)包括一个具有顶部(7)和底部(10)的容器。附图3描绘了成形区(6)的立体侧视图。成形区可以是一个中空的圆柱体形的模子(14)，其中空的直径与终产品直径相同。模(14)由支持器(15)来支持。支持器(15)的顶部与顶盖(16)相配合。支持器(15)的底部与底盖(17)相配合。顶盖(16)具有一个可将微粒(8)和液体(9)加到该模中的孔(18)。底盖也具有一个用密封盖(20)封闭的孔(19)，该孔不能使微粒通过，但可以使液体和气体通过。将微粒(8)加到成形区后，将含有或不含赋形剂的适宜液体(9)，例如水加到成形区(6)的微粒(8)冲。使液体与微粒接触一段时间，这段时间足以使液体均匀包覆微粒表面。液体包覆微粒表面是由自然力例如重力和/或毛细管作用的结果。在微粒被液体均匀包覆后，对成形区(6)的顶部(7)施加压力(21)，以压缩微粒。然后取下支持器的底盖(17)，在压力(12)下排出压缩微粒，并进行干燥(13)。

通常使液体与微粒接触大约1秒至5分钟，优选大约10秒至1分钟。在施压前润湿微粒的表面可提高压缩微粒的粘着力。虽没有理论上的解释，但据信液体润湿微粒的表面并与存在于微粒表面上的药物分子相互作用而提高了微粒的粘着力。

在附图4描述的本发明第二个实施方案中，支持器的底盖(17)用密封盖(20)封闭，该密封盖可以使液体和气体通过，但不能使微粒通过。将微粒(8)和适宜的液体(9)加到成形区中并对该成形区(6)的底部抽真空(11)，以产生负压。负压有助于液体均匀分散于微粒的表面。该负压通常为约2-50英寸汞柱，优选约10-25英寸汞柱。待微粒完全被液体包覆后，停止抽真空，并对成形区(6)的顶部(7)施加压力，以压缩微粒。真空有助于液体包覆微粒的表面。为确保微粒被液体包覆，待所有的液体从成形区(6)中抽出前，停止抽真空。然后，取下支持器的底盖(17)，在压力(12)下排出压缩的微粒并使其干燥(13)。

附图5图示了本发明的第三个实施方案。该方法包括用从成形区(6)的顶部(7)填充微粒(8)。但微粒(8)也可以以湿颗粒形式加到成形区(6)中。该湿颗粒由微粒(8)与液体混合制备。底盖(17)的孔(19)用密封盖(20)封闭，该孔不能使微粒通过，但可以使液体和气体通过。将湿颗粒加到成形区后，对成形区(6)的顶部(7)施加压力(21)，以压缩微粒。然后取下支持器的底盖(17)，在压力(12)下排出压缩的微粒并使其干燥(13)。

密封盖能防止微粒跑出成形区，尤其是当对成形区(6)的顶部(7)施加压力压缩微粒时。密封盖可以是本领域普通技术人员通常已知的任何类型的滤器介质。通常，该密封盖是滤纸。作滤器介质用的其它材料包括，但不限于醋酸纤维素和尼龙。滤器介质通常有金属多孔物或金属网支持，用于防止例如当对成形区(6)的顶部(7)施加压力时滤器介质的破裂。

微粒可以是市售的微粒或者可以为本发明的植入剂目的而专门制备。微粒可通过任何常规的方法制备。这些方法是本领域普通金属人员众所周知的，无需在此讨论。

在将微粒放入成形区前，还可将微粒与其它的添加剂混合。例如，可将微粒与下列添加剂混合：生物降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化钠、氯化钙、氨基酸、氯化镁、柠檬酸、乙酸、苹果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉或者其混合物。当存在添加剂时，其含量为植入剂的约0.05-75％(w/w)，优选为植入剂的0.5-50％(w/w)。

加入的液体体积为微粒的约20％-200％(v/w)，优选为约25％-100％(v/w)，更优选为约30％-70％(v/w)。在所有这些实施方案中，加到微粒中的液体的体积很容易通过将增量的液体混合到已知重量的干燥微粒中来确定。液体通常以少量连续加入直至形成不含任何过量自由流动的液体的湿颗粒或糊状物。液体可以是挥发性的聚合物的任何非溶剂或者非溶剂的混合物。例如液体可以是水、乙醇、甲醇、庚烷、或其混合物。液体也可以是溶于所述溶剂中的一种或多种化合物的溶液。例如，该溶液可以是下列物质的水溶液：甘露糖醇、盐(如氯化钠)、聚乙二醇、酸、碱等。优选的液体是水。

对成形区(6)的顶部(7)施加的压力可以是约1kg/cm²-1,000kg/cm²，优选约10kg/cm²-500kg/cm²。施加压力的时间为约1秒至10分钟，优选为约10秒至5分钟。可通过本领域普通技术人员已知的任何手段施加压力(21)。在一个实施方案中，顶盖(16)与活塞配合并使用活塞压缩微粒。

压缩的微粒从成形区中排出后，将其干燥，得到植入剂。压缩的微粒可以在约0℃-80℃，优选在约15℃-40℃，最优选在约20℃-30℃下干燥。压缩的微粒可以在大气压或减压下干燥。此外，压缩微粒可在干燥剂，如五氧化磷(P₂O₅)的存在下进行干燥。干燥的时间可为约1小时至约1周不等。

通过改变制备方法中的不同参数，可控制给药后药物随时间释放的速率。例如，可通过改变核心的载量、压缩压力、粒径或植入剂中包含的添加剂来改变药物的释放速率。添加剂包括但不限于疏水性、亲水性、溶胀性和增溶性添加剂，例如上述的那些。

例如，本发明的方法控制如何将微粒压缩在一起的过程。因此，可控制植入剂在皮下崩解为单个微小颗粒的速度。同样，各种的添加剂也可影响植入剂崩解的速率。控制压缩物崩解的速度就控制了由于突然崩解产生的活性物质的释放。例如，如果使用较高的压缩压力，得到较为紧密的植入剂，植入剂的崩解也较慢并显示出较少的突然崩解。较高的核心载量与突然崩解有关，因此减少突然崩解的好处是可以用高核心载量药物的微粒。事实上，本发明允许施用核心载量超过25％，甚至超过50％的微粒。通过控制突然崩解，本发明的植入剂可使大量的药物以较小的体积施用。因此，本发明的方法是一种可以精确控制药物释放的植入剂的制备方法。

                      实施例

本发明进一步通过下列实施例详细描述本发明的药物植入剂。这些实施例是代表性的，它们不应被认为是以任何方式限制本发明的范围。

除非另有说明，这些药物植入剂均按照附图2描述的方法制备。植入剂是由包含肽Teverelix的微粒制成。微粒是通过在研磨后挤出获得。每个微粒含有25％的Teverelix。将40毫克微粒放入如附图3所示的成形区中，并将20μL水加到该成形区中。使用5英寸汞柱的负压用水均匀包覆。得到的药物植入剂长度为1.2cm，直径为约0.2cm。

将药物植入剂放入37℃的水或林格氏溶液中，用分光光度法在227nm测定不同时间释放的Teverelix的量。通过比较植入剂释放Teverelix的量与不压缩的微粒(对照)释放的Teverelix的量，估计植入剂的崩解时间。Teverelix的快速释放表明药物植入剂的快速崩解。粒径对Teverelix的体外释放的影响

附图6比较了从具有不同粒径的压缩微粒中Teverelix的释放。在37℃的水中测定释放速率。A线表示粒径大于250μm的压缩微粒的Teverelix的释放。线B表示粒径为150-250μm的压缩微粒的Teverelix的释放。线C和D表示对照微粒的Teverelix的释放，该对照微粒是粒径分别为大于250μm和150-250μm的非压缩微粒。

附图6显示粒径大于250μm的本发明压缩微粒4.5小时后未崩解成单独颗粒。相反，150-250μm的较小粒径的药物植入剂崩解较快，即4.5小时后基本上完全崩解。因此，本发明的药物植入剂的崩解速率随微粒大小的不同而不同。添加剂对Teverelix的体外释放的影响

附图7比较了包含和不包含添加剂氯化钠的压缩微粒的Teverelix的释放。在37℃，在林格氏溶液中测定释放速率。将氯化钠以1％(重量)的量加到药物植入剂中。附图7显示加氯化钠以加速药物植入剂的崩解。

附图8比较了包含和不包含添加剂聚乙二醇(PEG)和硬脂酸锌的压缩微粒的Teverelix的释放。将PEG和硬脂酸锌分别以1％(重量)的量加到药物植入剂中。附图8显示PEG或硬脂酸锌的加入抑制药物植入剂的崩解速率。因此，往本发明的药物植入剂中掺入各种添加剂可提高或降低植入剂的崩解速率。

附图9还比较了包含和不包含添加剂氯化钠的压缩微粒的Teverelix的释放。在37℃下在林格氏溶液中测定释放速率。但用于生成附图9中的数据的微粒是按照附图5图示的方法制备的。

为制备微粒，将15mg微粒与5mg水混合制成湿颗粒，所述微粒各含有25％(重量)的Teverelix。将该湿颗粒放入如附图3所示的成形区中并施加30kg/cm²压力10秒。所得的药物植入剂长度为约0.5cm，直径为约0.2cm。氯化钠以5％的量加到该药物植入剂中。附图9再次表明氯化钠的加入加速药物植入剂的崩解。

本说明书和权利要求书描述的本发明范围不应局限于本发明具体公开的实施方案，因为这些实施方案是举例说明本发明的某些方面。本发明范围应包括任何等同的实施方案。实际上，对于本领域普通专业技术人员而言，除了本文给出的和描述的那些方案以外，各种变化的方案显然均可从前面描述中得出。这些变化均应落入所附权利要求书的范围。

Claims (40)

1.一种控释药物的药物植入剂，所述药物植入剂包含分散在生物降解聚合物中的一种或多种药物的微粒，其中为便于对患者给药，所述微粒充分结合以保持植入剂的预定形状而不使聚合物完全熔融，并且其中植入剂在给药后经过一段时间崩解为独立的微粒。

2.权利要求1的药物植入剂，其中药物的量为微粒的约0.5-95％(w/w)。

3.权利要求1的药物植入剂，其中药物的量为微粒的约5-75％(w/w)。

4.权利要求1的药物植入剂，其中生物降解聚合物选自乳酸、乙醇酸、聚乙二醇的聚合物、聚原酸酯、聚己内酯和它们的共聚物。

5.权利要求1的植入剂，还包含一种或多种添加剂。

6.权利要求5的药物植入剂，其中一种或多种添加剂选自生物降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化钠、氯化钙、氨基酸、氯化镁、柠檬酸、乙酸、苹果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉或者其混合物。

7.权利要求1的药物植入剂，其中的药物植入剂是直径为约0.5-5mm、长度为约0.5-10cm的圆柱体。

8.权利要求7的药物植入剂，其中植入剂的直径为约1-3mm，长度为约1-5cm。

9.一种在患者中控释药物的方法，包括给患者施用药物植入剂，所述植入剂包含分散在生物降解聚合物中的一种或多种药物的微粒，其中所述微粒充分结合以保持植入剂的预定形状而又不使聚合物完全熔融，并且其中植入剂在施用后经过一段时间崩解为独立的微粒。

10.权利要求9的方法，其中的植入剂是经肌内或皮下给药的。

11.权利要求10的方法，其中的植入剂是通过手术或使用植入装置植入的。

12.权利要求11的方法，其中的植入装置预先填充植入剂。

13.一种在患者中控释药物的药物植入剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

将分散在生物降解聚合物中的一种或多种药物的微粒置于被一个容器限制的成形区域中，该容器具有顶部和底部，其中顶部具有一个允许微粒和一种液体进入该成形区域的开口，底部被一个封盖覆盖，该封盖阻止微粒和该液体跑到该成形区外，但允许气体和液体跑出该成形区；

将一种液体以足以均匀包覆微粒的量从顶部加到该成形区中，以增加微粒粘着力；

对成形区的顶部施加压力来压缩微粒，使微粒充分结合，致使它们保持该成形区的形状而又不使聚合物完全熔融；

从该成形区中取出植入剂形状的压缩微粒；以及

干燥该压缩的微粒，得到药物植入剂，在该植入剂给药于患者后经过一段时间，该植入剂崩解为独立的微粒。

14.权利要求13的方法，其中成形区的底部与真空连续，并且还包括为使液体均匀包覆微粒，在液体加入后，对成形区的底部抽真空的步骤。

15.权利要求13的方法，其中真空压力可产生约2-50英寸汞柱的负压。

16.权利要求13的方法，还包括将微粒与一种或多种添加剂结合形成混合物，然后将该混合物置入成形区。

17.权利要求16的方法，其中添加剂选自生物降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化钠、氯化钙、氨基酸、氯化镁、柠檬酸、乙酸、苹果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉或者其混合物。

18.权利要求16的方法，其中添加剂的含量为植入剂的约0.05％(w/w)-75％(w/w)。

19.权利要求13的方法，其中液体以微粒重量的约20％(v/w)-200％(v/w)的量加入。

20.权利要求13的方法，其中的液体是选自水、乙醇、甲醇或庚烷中的一种或多种。

21.权利要求13的方法，还包括将溶质加到一种或多种液体中的步骤。

22.权利要求21的方法，其中的溶质可以是甘露糖醇、盐、聚乙二醇、酸、碱、或其混合物。

23.权利要求13的方法，其中的压缩微粒在约15℃-40℃下干燥。

24.权利要求23的方法，还包括减压干燥压缩微粒的步骤。

25.权利要求23的方法，还包括在干燥剂的存在下干燥压缩微粒的步骤。

26.权利要求13的方法，其中的压力为1kg/cm²-1000kg/cm²并且压力施加时间为约1秒至10分钟。

27.权利要求13的方法，其中将成形区的顶部与活塞配合，通过该活塞施加压力。

28.一种在患者中控释药物的药物植入剂的制备方法，包括以下步骤：

将分散于生物降解聚合物中的一种或多种药物的微粒与液体结合形成湿颗粒：

将该湿颗粒置于由容器限定的成形区域中，该容器具有顶部和底部，其中顶部允许湿颗粒加到该成形区内，底部阻止该微粒跑到该成形区外但允许气体和液体跑出该成形区；

对该成形区顶部施加压力以压缩微粒，使微粒充分结合，致使它们保持该成形区的形状而又不使聚合物完全熔融；

从该成形区中取出植入剂形状的压缩微粒；和

干燥该压缩的微粒，得到药物植入剂，在该植入剂给药于患者后经过一段时间，该植入剂崩解为独立的微粒。

29.权利要求28的方法，还包括将湿颗粒置于成形区之前与一种或多种添加剂混合。

30.权利要求29的方法，其中添加剂选自生物降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化钠、氯化钙、氨基酸、氯化镁、柠檬酸、乙酸、苹果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉、及其混合物。

31.权利要求29的方法，其中添加剂的含量为植入剂的约0.05％(w/w)-75％(w/w)。

32.权利要求28的方法，其中液体以微粒重量的约20％(v/w)-200％(v/w)的量加入。

33.权利要求28的方法，其中的液体是选自水、乙醇、甲醇或庚烷中的一种或多种。

34.权利要求28的方法，还包括将溶质加到一种或多种液体中的步骤。

35.权利要求34的方法，其中的溶质可以是甘露糖醇、盐、聚乙二醇、酸、碱、及其混合物。

36.权利要求28的方法，其中的压力为1kg/cm²-1000kg/cm²并且压力施加时间为约1秒至10分钟。

37.权利要求28的方法，其中的压缩微粒在约15℃-40℃下干燥。

38.权利要求37的方法，还包括减压干燥压缩微粒的步骤。

39.权利要求37的方法，还包括在干燥剂的存在下干燥压缩微粒的步骤。

40.权利要求28的方法，其中使成形区的顶部与活塞配合，并通过该活塞施加压力。

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