CN1424926A - 应用长链烃和核苷类似物协同抑制病毒复制 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗病毒组合物，含有在一种药物可接受的载体中的长链脂肪族化合物与核苷酸类似物或者膦酰甲酸的组合。本发明还涉及使用这种组合物治疗病毒感染的方法。
Description
发明背景
本发明涉及应用长链烃结合核苷类似物治疗病毒感染，特别是主要应用包括n-二十二烷醇结合核苷类似物或膦酰甲酸(PFA)的治疗组合物。
病毒感染对公众健康造成严重威胁，诸如单纯疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、流感病毒、人类嗜淋巴细胞病毒(例如HTLV-1)、人类免疫缺陷病毒(例如HIV-1)等病毒导致高发病率和死亡率。HSV-1和HSV-2与皮肤和粘膜的发炎和损伤有关，包括唇疱疹、发烧水疱和生殖疱疹损伤。VZV引起带状疱疹，EBV与单核细胞增多症有关。流感病毒引发流感症状，并且可能致命。HIV导致获得性免疫缺陷，使感染者虚弱并致命。尽管这些病毒可能在不同的阶段潜伏在某些细胞中，但一般来说病毒复制对感染的细胞造成不可逆转的损伤，从而产生由疾病引起的不同临床表现。
大多数现行的抗病毒治疗采用核苷类似物，例如嘌呤核苷类似物、无环鸟苷(ACV)、嘧啶类似物和叠氮胸苷(AZT)，它们在感染的宿主细胞中干扰病毒复制。这些核苷类似物通过病毒和/或细胞激酶转变成它们的三磷酸酰基(核苷)衍生物，从而阻断病毒DNA的延伸。鸟嘌呤类似物，9-(2-羟基)-乙氧基甲基-鸟嘌呤，称作ACV，具有强大的抗病毒活性。与ACV相关的治疗性核苷类似物以及制备它们的方法的实例公开见Schaeffer申请的美国专利Nos.4,199,574，4,294,831，和4,360,522，Hosteler申请的美国专利No.5,580,571，Turchetta等申请的美国专利No.5,756,737，Schloemer等申请的美国专利No.5,567,816；这些公开内容引入本文作为参考。使用这些核苷类似物的主要问题是在某些细胞中有限的磷酰化和三磷酸核苷类似物的毒副作用，而且，这些抗病毒药物可成为宿主细胞强突变剂和/或致畸剂。这样，无论核苷类似物抗病毒强度如何，应寻求低毒、有效的治疗。
在治疗病毒感染的核苷类似物的替代物中，有各种长链醇、脂肪酸、链烷和相关化合物。早期对这些化合物的研究工作集中在它们的直接杀病毒效果，例如，有报道称含有14至20个碳和1至4个双键的不饱和醇具有抗病毒活性，这些不饱和醇中最有效的是v-亚麻醇，它是在6、9和12位有双链的C18醇(Sands等，Antimicrob，Agents&Chemother.15：67-73，1979)。含有油酸(C18，一个双键)的组分也有抗病毒活性(PCT专利申请WO9602244A1)。
含有20至32个碳的长链脂肪醇已经表明有抗病毒和抗炎症活性，包含有这些长链脂肪醇和相关化合物的组分在美国专利No.4,874,794，美国专利No.5,071,879，美国专利No.5,166,219，美国专利No.5,194,451和美国专利No.5,534,554中有描述；这些公开内容引入本文作为参考。
已有报道一些与长链脂肪醇结构相关的化合物具有抗病毒活性。例如，美国专利No.4,513,008公开了有5至7个双键的C20至C24直链多聚非饱和酸、醛或醇有抗病毒活性，美国专利No.5,216,142也公开了用与核苷或核苷酸类似物相连的含有至少3个不饱和键的长链脂肪酰基集团抗病毒治疗，相关的美国专利No.5,276,020公开了含有与核苷或核苷酸类似物相连的C16、C18或C20长链脂肪酸集团的抗病毒化合物，和应用这些化合物治疗病毒感染的方法。其实，Hostetler等人最近报道了一个ACV的C18衍生物，1-D-十八烷基-sn-甘油基-3-磷酸-ACV的增强口服吸收和抗病毒活性(Hostetler等，Biochem.Pharmacol.53：1815-1822，1997)。
包含有各种醇、脂肪酸和胺的局部用药物已经有报道。例如，有报道称一种中性甘油酯、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的混合物脂质体AL721有抗病毒活性(Antonian等，Neurosci，Biobehav.Rev.11：399-413，1987)。美国专利No.5,208,257公开了包括一种月桂酸的C15甘油单酯或月桂酸多羟基醇单酯和脂肪酸混合物(C10发酸和C8辛酸)局部治疗用药物的抗菌组合物，美国专利No.5,380,754公开了使用包括麻醉剂、表面活性剂和主体载体配制的组合物治疗疱疹损伤，美国专利No.4,025,645公开了局部应用乙基-cis，cis(9，12)十八碳二烯(乙基亚油酸)作为感冒疮治疗剂治疗炎症。
Katz等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：10825-10829，1991；美国专利No.5,534,554)发现一个特殊的长链脂族醇n-二十二烷醇对各种病毒，包括单纯疱疹病毒(体外和体内)、HIV(体外)、呼吸道合胞体病毒(体外)和弗林德氏病毒(体外和体内)具有强大的全身和局部抗病毒活性。与C10至C18不饱和醇有类似去垢剂抗病毒活性不同，n-二十二烷醇不能直接灭活病毒(Katz等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：10825-10829，1991，Snipes等，Antimicrob.Agents Chemther.11：98-104，1977)。细胞主动结合和吸收n-二十二烷醇可以解释其抗病毒活性，因为把细胞同醇预温育产生最佳抗病毒活性。而且，与细胞结合的n-二十二烷醇中有70％存在于膜组分，其余在细胞可溶部分(Pope等，J.Lipid.Res.37：2167-2178，1996)。质膜结合n-二十二烷醇并不抑制病毒与细胞表面的结合，早期病毒复制被抑制了超过80％，病毒不能定位在核上(Katz等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：10825-10829，1991)，病毒与细胞质膜融合受到抑制(Pope等，Antiviral Res.40：85-94，1998)。
n-二十二烷醇对病毒蛋白合成的抑制和抗病毒活性似乎需要细胞的醇代谢(Pope等，J.Lipid Res.37：2167-2178，1996；Katz等，Nnn.N.Y.Acad.Sci.724：472-488，1994)，而且，细胞代谢对n-二十二烷醇的转化可以解释其抗病毒活性(Katz等，Annals N.Y.Acad.Sciences，724：472-488，1994)，n-二十二烷醇浓度到达300mM时没有细胞毒性。
诸如n-二十二烷醇的化合物，其药效受细胞代谢调节，它们可以改变另外一种药物的代谢和表达。此外，众所周知病毒可以剧烈改变宿主细胞代谢。这些药物相互关系会在运用多种药物治疗的病人体内产生我们不希望的副反应，然而，有益的药物相互关系也会发生。事实上，有无数报道关于诸如ACV的核苷类似物与能调节细胞代谢的化合物之间的相互关系(Spector等，Proc Natl.Acad.Sci.USA 86：1051-1055，1989；O′Brien等，Antimicrob Agents Chemother，34：1178-1182.1990；Hirsch等，1996 Antiviral agents，In Fields Virology Third Edition，B.N.Fields，D.M.Knipe，P.M.Howley，eds.Lippincott-Raven Publisher，Philadelphia，pp.431-466)。一般来说，作用机理包括在细胞吸收和代谢中的一步或多部调节，导致更有效抗病毒活性的表达。
因为患复发的疱疹病毒疾病的病人同时使用n-二十二烷醇10％的乳液和无环鸟(ZOVIRAXTM)，值得调查这些有害或有益的药物相互关系的潜力。本发明是基于发现了n-二十二烷醇协同核苷类似物抗病毒活性的增强作用，抑制几种疱疹病毒和痘苗病毒的复制。
发明概述
本发明涉及一种抗病毒组合物，它包括在一种药物可接受的载体中的长链脂肪族化合物和一种核苷或核苷酸类似物或膦酰甲酸(PFA)。更具体地说，长链脂肪族化合物选自C18-C28伯醇、瓢儿菜醇、巴西烯醇(brassidyl alcohol)、n-二十二烷、n-二十二烷酸、二十二烷酰胺(erucamide)和硬脂酸或它们的混合物。
脂肪族化合物浓度在约0.05％至约40％之间。在抗病毒组合物中核苷或核苷酸类似物选自ACV，adefovir，叠氮胸苷，brivudin，cidofovir，ddC，ddI，泛西洛维，丙氧鸟苷，idoxuridine，拉米呋啶(lamivudine)，lobucavir，喷西洛维，三氮唑核苷，索利夫定，三氟尿苷，甲氧苄啶，valaciclovir和阿糖腺苷。核苷或核苷酸类似物或PFA浓度在约0.1％至约10％之间。
在一个优选的实施方案中，该抗病毒组合物还包括非离子表面活性剂。该表面活性剂可以包括双官能的嵌段共聚物，它是具有分子量约1,000至约25,000的丙二醇的聚氧化烯衍生物，分子量大约在6,000和12,000的环氧乙烷和氧化丙烯的嵌段共聚物，或者非离子表面活性剂是辛苯聚醇-9或辛苯聚醇-10。
优选本发明的抗病毒组合物包括在药物可接受的载体中的n-二十二烷醇和核苷类似物ACV，或焦磷酸类似物PFA，三氮唑核苷，三氟尿苷，和阿糖腺苷，其中n-二十二烷醇的浓度在约0.05％至约40％的范围内，核苷类似物浓度在约0.1％至10％之间。
本发明的药物可接受的载体包括浓度约1％至25％的蔗糖硬脂酸盐，浓度约1％至25％的矿物油，浓度约1％至25％的丙二醇USP，浓度约0.1％至10％的苯甲醇，和水。
公开的抗病毒组合物可用于治疗病毒感染，其中长链脂肪族化合物与核苷或核苷酸类似物联用。长链脂肪族化合物和核苷或核苷酸类似物可以每天单独使用1到5次，可以通过局部使用、口服、黏膜、跨膜穿透和静脉使用。
本发明还描述了长链脂肪族化合物和核苷或核苷酸类似物在制备治疗病毒感染的药物中的应用。药物使用剂量约0.01到10克，使用频率每天1到5次，使用约1到14天，药物可以通过局部使用、口服、黏膜、跨膜穿透和静脉使用。
还公开了治疗病毒感染的方法。该方法包括使用包括脂肪族化合物和在药物适合载体上的核苷类似物或PFA的组合物，其中该组合物可以每天局部使用3到5次，或经非肠道，或经跨膜渗透、胃肠道、呼吸系统或泌尿生殖系统。
在一个优选的实施方案中，治疗病毒感染的方法包括使用包括n-二十二烷醇和在药物适合载体上的ACV，PFA，三氮唑核苷，三氟尿苷或Ara-A中的一种。
应当了解上述一般性描述和以下详细描述只是举例和解释，并不限定本发明所要求的权利。附图示意本发明的各种实施方案，它和描述一起共同负责解释本发明的原理。
图表简明描述
图1表示通过n-二十二烷醇(C22，■)、n-二十四烷醇(C24，◇)，n-二十六烷醇(C26，●)和二十八烷醇(C28，△)悬浮液体外对HSV-2在Vero细胞中形成的噬斑的抑制的图表，X轴表示浓度(数据是相对于对照所观察到的噬斑的百分比，对照是存在表面活性剂悬浮液而没有长链醇时的细胞培养)
图2A表示增加表面活性剂对n-二十四烷醇的比率能减少病毒噬斑的数量的图表，在加入HSV-2病毒之前Vero细胞与悬浮液一同温育12小时；表面活性剂：n-二十四烷醇的比率是1∶1(■)，3∶1(△)，5∶1(◆)和10∶1(○)
图2B表示如图2A中对应的对照，使用如图2A中所示对于每个表面活性剂：醇比率有相同表面活性剂浓度的悬浮液，但没有n-二十四烷醇(使用图2A相同的符号)
图3是表示二十八烷醇表面活性剂的n-二十二烷醇(■)悬浮液抑制HSV-2在Vero细胞中的噬斑的形成，细胞与悬浮液和HSV-2温育48小时，噬斑抑制的增加与n-二十二烷醇的增加相关，而与HSV-2和二十八烷醇表面活性剂(○)一起温育的对照没有抑制作用(例如，和未处理的对照相似，有约50噬斑/孔)；数据上下的横线表示重复样品的标准差。
图4是表示表面活性剂/n-二十二烷醇(■)和表面活性剂/n-二十二烷(▲)抑制HSV-2病毒噬斑在Vero细胞培养中的形成，在加入HSV-2前将细胞与化合物温育12小时。
图5是表示十八烷醇(C18，◆)和二十烷醇(C20，△)的悬浮液对B-细胞癌细胞的毒性，细胞与悬浮液温育48小时，悬浮液浓度见X-轴，对照温育在不含醇的悬浮液中(○)，醇通过3H-胸苷渗入DNA测定(数据是相对于对照的百分比，对照只与介质温育)。
图6A和图6B示意性表示表面活性剂/n-二十二烷醇(■)悬浮液对包皮纤维原细胞的抗增殖效果，对照为表面活性剂/n-二十二烷(△)或在不含活性成分(○)的表面活性剂悬浮液，其浓度见X-轴(在96孔板上1,000细胞/孔(图6A)和30,000细胞/孔(图6B)的细胞在温育96小时后，重复分析测定的平均值)。
图7是表示使用如图6A所描述的方法在温育72小时(■)和96小时(○)后，表面活性剂/n-二十二烷醇依赖于时间的抗细胞增殖作用。
图8表示使用n-二十二烷醇加ACV的联用方式对无毛几内亚猪HSV-2皮肤病的抑制作用，数据是2个独立进行的实验的平均值，数据采用t-检验分析。
图9表示n-二十二烷醇和ACV在Vero细胞培养中协同抗HSV的活性。数据以3个重复孔/次测定所得到的噬斑的平均值和标准差来表不。
图10表示n-二十二烷醇和ACV对在Vero细胞培养中HSV-1产量的协同抑制。数据以3个初始细胞培养所测定的平均PFU来表示；标准差不超过各自平均值的15％(未标出)。
图11表示体外n-二十二烷醇和核苷类似物而不是ACV对HSV-1复制的协同抑制。数据以抑制HSV-1产量的EC90表示，产量来自3个初始细胞培养/次测定所得到的平均PFU。
图12表示n-二十二烷醇和PFA抗HSV-1复制的叠加抗病毒活性，并且与抗痘苗病毒无关。数据以4次重复培养的平均PFU表示。
图13表示n-二十二烷醇能增强核苷类似物对痘苗病毒复制的抗病毒活性。数据以抑制HSV-1产量的EC50(栏A)或EC90(栏B)表示，HSV-1的产量来自3次初始细胞培养的重复平均PFU。
优选的实施方案详细的描述
在最宽的实施方案中，本发明提供了一种可用于治疗病毒感染的组合物。该组合物包括在药物适合载体中的长链脂肪族化合物与核苷或核苷酸类似物或PFA联用，还公开了治疗病毒感染的方法，包括使用长链脂肪族化合物与核苷或核苷酸类似物或PFA联用。
适用于本发明的脂肪族化合物是从碳链长18到28个碳(C18至C28)的饱和脂肪醇、单不饱和脂肪醇、脂肪烷烃、单链不饱和脂肪胺和脂肪酸组成的组中筛选出来的，优选的组合物包括十八烷醇、瓢儿菜醇、巴西烯醇、花生醇、n-二十二烷醇、n-二十二烷、n-二十二烷酸、二十二烷酰胺和硬脂酸或它们的混合物。脂肪族化合物最优选的是n-二十二烷醇。脂肪族化合物可以根据本发明中在0.05％到40％浓度范围内选取优选值使用。最优选的，n-二十二烷醇在1％到20％的浓度范围内使用。
n-二十二烷醇和瓢儿菜醇(顺-13-二十二烯-1-ol)的合成方法为技术人员公知(例如，见美国专利No.4,186,211)。十八烷醇可以通过Brown等人(J.Am.Chem.Soc.78：2582,1956)的方法合成，合成烷烃、脂肪醇、胺和脂肪酸为技术人员所公知(例如，见A.Streitwieser，Jr.&C.H.Heathcock，
Introduction to Organic Chemistry，2nd ed.，MacmillanPublishing Co.，New York，NY，1981，at pages 160，243-247，303-307，311-312，315-317，401-406，447-453，515-516，544，548-555，604-605，670，753-754和950)。
本发明抗病毒组合物中的核苷或核苷酸类似物可以从ACV，adefovir，叠氮胸苷，brivudin，cidofovir，ddC，ddI，泛西洛维，丙氧鸟苷，idoxuridine，拉米呋啶(lamivudine)，lobucavir，喷西洛维，三氮唑核苷，索利夫定，三氟尿苷，甲氧苄啶，valaciclovir和阿糖腺苷组成的组中筛选出来。核苷类似物或PFA的浓度在约0.1％至10％之间。最优选地，ACV、PFA、三氮唑核苷、三氟尿苷或Ara-A的使用浓度在0.1至10％的范围内。
与本发明相对应的核苷和核苷类似物的合成方法为技术人员所公知，无环鸟苷的合成见Schaeffer的美国专利No.4,199,574，Schloemer的美国专利No.5,567,816，和Truchetta的美国专利No.5,756,737，以及技术人员所公知的方法。
膦酰甲酸可以按照Nylen，P(Chemische Berichte 57：1023-1038，1924)所描述通过缄水解三乙基膦甲酸合成。
根据一个实施方案的抗病毒组合物可以包括是一种非离子去垢剂的表面活性剂，例如双官能的嵌段共聚物，它是具有分子量约1,000至约25,000的丙二醇的聚氧化烯衍生物。优选的，该表面活性剂约有分子量在6,000和12,000之间，更优选的是约8,400(例如，PLURONIC F-68)的环氧乙烷和氧化丙烯(poloxamer 188)的嵌段共聚物。其它优选的表面活性剂是辛苯聚醇-9或辛苯聚醇-10(例如，TRITON X-100)，脱氧胆酸酯或非离子去垢剂的混合物。活性成分(长链脂肪族化合物和核苷类似物或PFA)占最终组合物重量的约0.1％到50％，优选的是占重量的1％到10％。活性成分最佳抗病毒活性依赖于表面活性剂与活性成分的比值，比值从1∶1(w∶w)到10∶1(w∶w)之间，优选的是5∶1(w∶w)。
活性剂和可任选的表面活性剂与载体联用，该载体与被施用的人和动物的皮肤和膜组织生理上相适应。也就是说，载体实质上没有活性，只具有表面活性剂性质用于配制活性成分的悬浮液。该组合物包括其它生理活性成分，它们不会干扰饱和脂肪醇、单不饱和脂肪醇、脂肪烷烃和脂肪酸或核苷类似物。美国专利No.3,592,930公开了示例性成分。
合适的载体包括水质和油质载体，例如，白凡士林、异丙基肉豆蔻酯、羊毛脂或羊毛醇、矿物油、山梨聚糖单-油酸盐、丙二醇、软硬脂醇(合用或各种组合)，合并去垢剂(例如，硬脂酸聚烃氧基酯或十二烷基硫酸钠)和与水混合产生洗剂、胶、膏或半固体成分。其它合适的载体包括乳化剂和软化剂与溶剂的混合物，溶剂包括蔗糖硬脂酸盐、蔗糖可可酯盐、蔗糖甘油二硬脂酸酯、矿物油、丙二醇、2-乙基-1，3-乙二醇、聚氧乙烯-15-硬脂酰醚和水。防腐剂也包括在载体中，包括羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸苯酯、苯甲醇和乙二胺四乙酸盐。没有增稠剂的稀释悬浮液可以使用所公知的运送方法，最适合作为气溶胶喷剂运送到皮肤表面。组合物还可以包括增塑剂，例如甘油或丙二醇(分子量800至20,000)和渗透增强剂，例如偶氮宁。只要不干扰活性成分的药效，载体的成分可以变化。
该组合物还可以包括抗微生物剂，其它抗病毒剂、抗真菌剂、抗氧化剂、缓冲成分、防晒剂和化妆品，例如上色剂、香料、上光剂和增湿剂或增干剂。组合物中对于包合有用的抗微生物剂包括多粘菌素B和四环素。在组合物中的其它抗病毒剂可以是细胞因子，包括的抗真菌剂可以是云母素或tolnaftate，抗氧化剂包括例如维生素E，防晒剂包括例如对氨基苯甲酸，所包括的干燥剂众所周知，例如苯酚和苯甲酸，上光剂包括例如合成的或天然的蜂蜡，加入组合物的增稠剂可以包括支链淀粉、黄菌素、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素。
特别是对于全身治疗，在肌体损伤中特别是对感染的皮肤或黏膜的局部治疗，最佳组合物有效全面地减少治疗病人体内病毒滴度。公开的治疗方法也是减少病毒感染的症状(例如，与病毒引发的损伤有关的疼痛)，并比没有接受治疗的对照痊愈更加迅速。
本发明的方法包括对人类或动物使用用于治疗或阻止病毒感染的组合物，该组合物包括活性成分和任选的表面活性剂。施用方法优选是将药霜、洗剂、胶、油膏、悬浮液、气雾喷剂或半固体成分(例如，栓剂)用于皮肤或黏膜，所有配制的方法为本领域普通技术人员所公知。然而，在本发明的一些实施方案中也试图使用非胃肠道和跨膜渗透的途径。在使用局部或跨膜渗透作为施用途径时，组合物可以优选地含有技术人员所公知的渗透增强剂，例如偶氮宁和二甲基亚砜。使用方法包括1至10次，每次10mg至10g，时间为1至14天。最优选地，每天使用2至5次组合物，每次0.1g至5g，使用1至7天足以抑制或治疗病毒感染。对于局部使用，一检测到症状(例如，疼痛、肿胀或发炎)，药物可优选地每天施用到损伤处。
该药物组合物和方法对于抑制和治疗各种病毒感染十分有用，其中包括HSV-1，HSV-2和HSV-6，CMV，EBV和VZV，流感病毒，人类嗜淋巴细胞病毒(例如，HTLV-1)，人类免疫缺陷病毒(例如HIV-1)，乳突淋瘤病毒和呼吸道合胞体病毒。由于某些药物成分有抑制细胞生长活性，和与核苷类似物抗癌药物的潜在相互作用，本药物和方法也许对抑制恶性细胞生长和/或转移有作用。细胞生长的抑制作用和与化疗联用可以和癌症治疗所公知的方法(例如放疗和手术)一并使用，以促使肿瘤或其它癌细胞生长的完全或部分消退。
除非另外定义，这里使用的所有科学和技术术语与那些相关领域的技术人员所普遍了解的含义一致，除非另外说明，这里使用或试图使用的技术是普通技术人员所公知的标准方法。实施方案了实例仅作为说明。
工作实施例
化学药品和试剂来源n-二十二烷醇(＞98％纯度，mw326)购自M.Michel和Company，Inc.，纽约，纽约州。苯甲醇、矿物油、丙二醇、硬脂酸和硬脂酸蔗糖购自Croda Inc.，纽约，纽约州。无环鸟苷粉末购自Burroughs Wellcome Co.，Research Triangle Park，NC.腺嘌呤9--D-阿拉伯呋喃糖苷、瞵酰基甲酸、三氮唑核苷和三氟尿苷脱氧核苷购自Sigma Chemical Co.，St.Louis，Mo.PLURONIC F-68(poloxamer 188)购自BASF，Parispanny，NJ.
动物、病毒和细胞来源HSV-1的MacIntyre株(#VR-539、HSV-2的MS株(#VR-540)、水痘带状疱疹病毒的Ellen株(VZV，#VR-1367)、巨细胞病毒的Towne株(CMV，#VR-977)、和痘苗病毒的WR株购自American Type Culture Collection(ATCC)，Rockvill，MD。HSV和痘苗病毒储存在Vero细胞(African Green monkey kidney，ATCC#CCL-8)培养液中，VZV和CMV在MRC-5人类胚胎肺细胞系中培养(ATCC#CCL-171)。这些病毒的噬斑形成单位(PFU)数量在原细胞系中测定，病毒储存在-85℃。
制备抗病毒药物组合物的方法 除非另外说明，用于工作实施例的局部使用的n-二十二烷醇乳剂配制如下(以％w/w计)：10％n-二十二烷醇，5％硬脂酸蔗糖，8％矿物油，5％丙二醇，2.7％苯甲醇USP，其余是水(Katz等，In
Slow Infections of the Central Nervous System.Ann.N.Y.Acad.Sci.724：472-488，1994)。药膏的对照载体含有10％硬脂酸，因此总共具有10％的脂肪烃。组合物组分在80℃加热，冷却到室温混合，在温度降到30℃时混合物一般会凝结。在每天的治疗中，0.3ml的新鲜制备的ACV(用水)与2.7ml含有n-二十二烷醇的药膏混合，制成5％的ACV和9％的n-二十二烷醇的化合物；相应对照药膏与0.3ml的水混合。混合物用SPEC混匀器在SPEX管(SPEX Industries，Inc.，Metuchen，NJ)中混合5分钟。
n-二十二烷醇还悬在PLURONIC F-68(poloxamer 188；Mr 8400)中，方法见(Katz等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：10825-10829，1991；Pope等，J Lipid Res.37：2167-2178，1966)。PLURONIC F-68用12mM的灭菌盐溶液在37℃稀释，然后加热到50℃。将n-二十二烷醇加入PLURONIC F-68溶液中至90mM，混合液用Branson 450超声仪(Branson Ultrasonics，Danbury，CT)用65W的输出功率超声21分钟；超声将混合液加热到86℃。所得到的悬浮液由非常优良的平均体积在0.1-0.5微米的球颗粒组成，体积由透射电子显微镜测定(Katz等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：10825-10829，1991)。悬浮液的对照载体的盐溶液中仅含有PLURONIC F-68。
优化抗病毒活性的方法-使用4种不同的方法优化包含长链脂肪族化合物和核苷类似物的药物组合物的抗病毒活性，包括(1)HSV感染圭亚那猪皮肤，(2)HSV噬斑形成，(3)疱疹病毒感染的细胞数量，(4)对子代病毒产量的抑制。
在体内分析系统中使用无毛圭亚那猪，它们来自Charles RiverLaboratories，Wilmington，MA。用乙醇和无菌盐水清洗背部，使用Ketamine(Parke-Davis，Morris Plains，NJ)和Nembutal(Abbott Laoratories，North Chicago，IL)在一般麻醉的条件下接种HSV-2病毒。将含有5×105PFU的HSV-2施用于圭亚那猪背部4cm×4cm区域，用刺花仪接种，这是在治疗HSV引起的皮肤病中评价局部治疗普遍接受的实验方法(Spruance等，Antiviral Res.9：295-313，1988)。每只动物有6处接种区，使用200ul药膏处理，每天用玻棒轻轻环行揉搓2次。在指定的时间测定接种区泡状损伤的数量。
使用Vero细胞在DMEM培养基1.5×105/ml的16-mm孔(1ml)或35-mm孔(2ml)板进行HSV体外噬斑形成分析，培养基中添加5％胎牛血清，1mM丙酮酸钠，4mM谷氨酸盐，50单位/ml青霉素，50mg/ml链霉素和10mM的HEPES缓冲液。在开始培养时加入不同浓度的n-二十二烷醇悬浮液，或相应的对照载体(不含n-二十二烷醇)。接种24小时后，加入待测抗病毒药物(例如，ACV)，接着所有培养物中接种需要量PFU的HSV，培养物再温育44小时(空气含10％CO2，加湿)，染色(染色/固定液由1.25mg/ml卡宝品红，加2.5mg/ml亚甲蓝的甲醇组成)，用解剖显微镜(10x放大)计数HSV引起的噬斑。
通过测定如上述在16-mm孔Vero细胞中HSV噬斑的形成进行HSV和痘苗病毒体外产量分析，但如上述在接种500PFU/孔的病毒后平板温育共3天，3天后收集培养上清液，用新鲜的Vero细胞培养液稀释(1×105/ml，96孔板中0.1ml/孔)以分析PFU含量。这些二次平板温育72小时，然后固定、染色，和测定HSV的细胞病理。
如上述通过测定用MRC-5细胞在16-mm孔中HSV PFU的产量进行CMV和VZV感染的分析，感染2天后培养基替换成不含抑制剂的新鲜培养基。在培养2天后，用胰蛋白酶消化收集细胞，使用MRC-5细胞在感染分析中心测定感染的细胞。简单的说，消化获得的细胞在24孔板中用MRC-5细胞培养基稀释，温育6天后，对这些二次培养物染色，测定VZV和CMV的细胞病理。
实施例1C21和C28脂肪醇的抗病毒活性
使用下列如在n-二十二烷醇所描述的方法将脂肪醇悬在PLURONICF-68表面活性剂中。表面活性剂在37℃用Dulbecco高葡萄糖改良的Eagle培养液(DMEM；Whittaker Bioproducts，Walkersville，MD)稀释至10mg/ml，溶液加热到50℃。将n-二十二烷醇加入到表面活性剂溶液中，终浓度为30mM，该混合液用超声仪(Branson 450)用初始输出功率65W超声21分钟，使悬浮液加热到88℃。通过透射电子显微镜测定得到的悬浮液包含平均大小约0.3u的球形颗粒。含有PLURONIC F-68的对照溶液不加脂肪醇，使用必要相同的方法制备含有不同浓度的表面活性剂和/或n-二十二烷醇的悬浮液。
使用如制备n-二十二烷醇悬浮液所描述的相同的方法制备十八烷醇(C18)、二十烷醇(C20)、二十一烷醇(C21)、二十四烷醇(C24)和n-二十六烷醇(C26)悬浮液。对于比C22长的脂肪醇，混合物在超声前对于二十四烷醇(C24)加热到80℃，对于n-二十六烷醇(C26)和1-二十八烷醇(C28)加热到90℃，n-二十六烷醇购自Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)；十八烷醇和二十烷醇购自M.Michel(纽约，NY)，其它化合物购自Sigma Chemical Co.(St.Louis，MO)。
将单纯疱疹病毒2(HSV-2；购自the American Type CultureCollection，Rockville，MD；ATCC No.VR-540)的MS株用于感染非洲绿猴肾细胞(Vero细胞；ATCC No.CCL 81)以确定脂肪醇悬浮液对噬斑形成效率的影响。Vero细胞在DMEM培养基用6×105个细胞、每35-mm孔1.8ml培养基培养，或用3×105个细胞、每16-mm孔0.8ml培养基培养，培养基中添加5％胎牛血清、丙酮酸钠、谷氨酸盐、青霉素/链霉素和1mM的HEPES缓冲液，在37℃、含有10％CO2的增湿培养箱中培养。对照表面活性剂悬浮液或含有脂肪醇的悬浮液在培养开始时加入，24小时后，在培养液中加入HSV-2病毒，添加量175pfu/35-mm孔和/或50pfu/16-mm孔。
在加入HSV-2约42小时后，培养物用生理盐水洗一次。细胞用含有卡宝品红(1.25mg/ml)和亚甲蓝(2.5mg/ml)的甲醇固定和染色，并计数噬斑。提供的数据是重复培养的平均值，重复之间一般差异低于10％，用Student的t检验进行统计比较。
含有C21、C24、C26或C28脂肪醇的悬浮液抑制在Vero细胞中HSV-2噬斑的产量，其剂量影响曲线与n-二十二烷醇相似。典型结果见图1，达到50％抑制(EC50)所需要的有效浓度列在表1。
碳链长度对HSV-2噬斑的形成没有明显作用，所有C21至C28醇均抑制HSV-2噬斑的产量，没有一个化合物抑制效果显著高于C22。奇数碳链长度化合物二十一烷醇(C21)也能抑制HSV的噬斑产量，表明碳链长度不会产生明显效果(例如，奇数碳链长度的分子功能更接近)。表1醇悬浮液抑制HSV噬斑的形成碳链
M.V. 50％抑制* 长度 浓度(mM)18 284.6 毒性**20 298.6 毒性**21 312.6 16.022 326.6 8.624 354.6 14.126 382.6 8.428 410.6 10.5*将Vero细胞与标明的醇温育12小时后加入HSV-2，根据噬斑形成抑制百分比所需要的醇浓度确定功能，50％的抑制所需要的量由线性回归确定。**“毒性”指与至少含有1.5mM醇的悬浮液温育12小时后细胞单层被破坏；在非毒性浓度下没有记录到明显的抗病毒活性。
十八烷醇(C18)和二十烷醇(C20)悬浮液的加入量如达到抑制病毒活性所需的n-二十二烷醇的量，它们对Vero细胞产生毒性。在无细胞毒性的浓度下(0.2uM十八烷醇和2uM二十烷醇)，相同浓度的C18和C20脂肪醇对病毒噬斑产量没有抑制。不含脂肪醇的表面活性剂的对照悬浮液没有细胞毒性，没有抗病毒活性。
实施例2
增加表面活性剂对脂肪醇的比率产生的作用
通过增加PLURONIC F-68对n-二十二烷醇的比率(与对照的表面活性剂与醇1∶1(w∶w)的比率相比)说明增加表面活性剂与脂肪醇的比率(w∶w)对抗病毒的作用。1∶1的悬浮液中n-二十二烷醇(分子量326.57)与表面活性剂(分子量8,400)的分子数比是26∶1。一般来说，增加表面活性剂的量会减少悬浮液中颗粒的体积，导致形成更小的单片，而不是多片、多泡(Sandra等，J.Bio.Chem.254：2244-2249，1979)，这导致更多的醇存在与颗粒表面，这就与细胞有更多的接触。
本质上使用实施例1中描述的方法制备n-二十二烷醇悬浮液，使用恒定数量的醇但增加表面活性剂的量，以使在最终的悬浮液中PLURONIC F-68与n-二十二烷醇的比率(w∶w)达到3∶1，5∶1和10∶1。增加表面活性剂对醇的比率会增加悬浮液在Vero细胞培养液中的抗病毒活性(图2)，即表面活性剂和醇的比率为3∶1比1∶1的比率(在n-二十二烷醇浓度≥8mM的情况下)显示出更强的抗病毒的活性；悬浮液5∶1的比率比1∶1的比率(在n-二十二烷醇浓度≥4mM的情况下)抗病毒活性增强；10∶1的比率比1∶1的比率(在n-二十二烷醇浓度≥4mM的情况下)抗病毒活性增强。抗病毒活性依赖于悬浮液中的n-二十二烷醇，是因为上述所测试的每一比率的对照培养在悬浮液中含有相同浓度的表面活性剂，对照基本没有抗病毒活性(图2B)。
增加表面活性剂对醇的比率还与与细胞结合的n-二十二烷醇量的增加呈相关性，n-二十二烷醇的量通过将Vero细胞与n-[1-14C]二十二烷醇悬浮液温育24小时测定。细胞与表面活性剂与n-二十二烷醇为4∶1的比率的悬浮液温育会结合7.8×10-6ug/孔，而相同的细胞培养液与1∶1比率的悬浮液温育只结合3.1×10-6ug/孔。表面活性剂与醇的比率在约4∶1到5∶1(w∶w)能获得n-二十二烷醇最佳抗病毒的活性。
悬浮液中脂肪族化合物与特定非离子表面活性剂的特有结合并非是脂肪族化合物抗病毒的特性，也就是说，其它去垢剂也产生脂肪醇悬浮液抗病毒活性。n-二十二烷醇与非离子去垢剂(TRITON X-100，Rohm&Haas)的悬浮液制备如下：a)在90℃融化2.5g n-二十二烷醇和1.5g去垢剂，b)在90℃将融化的溶液与500ml盐水和1.15g聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)混合，c)通过微型流化仪处理该热混合物，压力1300psi，5个循环，和d)用纤维筒超滤经处理的混合物，去除剩余的去垢剂和PVP。除不使用n-二十二烷醇外，用类似的方法制备对照去垢剂悬浮液。n-二十二烷醇的脱氧胆酸酯悬浮液(表面活性剂和醇的重量比是1∶1)基本按上述方法制备。
n-二十二烷醇的辛醇和脱氧胆酸酯的悬浮液均在Vero细胞分析中抑制HSV-2噬斑形成，典型的结果见图3。相对于辛苯聚醇对照，辛苯聚醇/n-二十二烷醇悬浮液在n-二十二烷醇浓度大于或等于2mM时抑制噬斑的形成，而n-二十二烷醇的EC50约为4.5mM。用于制备脂肪醇悬浮液的非离子表面活性剂并不参与悬浮液抗病毒的活性。
增加表面活性剂与n-二十二烷醇的比率显著增加悬浮液抗病毒的活性，即抑制噬斑形成的50％所需要的悬浮液中的n-二十二烷醇的量减少了。
实施例3
脂肪烃，n-二十二烷抗病毒活性
基本按实施例1中描述的方法制备表面活性剂/n-二十二烷(Sigma Chemical Co.)悬浮液，将表面活性剂/n-二十二烷悬浮液抗病毒活性与类似的表面活性剂/n-二十二烷醇相比较，抗病毒活性基本按照实施例1中的方法使用Vero细胞分析测定对HSV-2噬斑形成的抑制。
如图4所示，表面活性剂/n-二十二烷悬浮液对Vero细胞培养中HSV-2噬斑形成抑制的剂量反应曲线与表面活性剂/n-二十二烷醇悬浮液的类似。在加入HSV-2之前，n-二十二烷醇(■)和n-二十二烷(▲)的PLURONIC F-68悬液抑制HSV-2噬斑形成，在HSV-2加入前Vero细胞在悬浮液温育12小时培养。对照表面活性剂悬浮液没有抗病毒活性(未显示数据)。因此，这二种C22脂肪醇和烷都表现出可观的抗病毒活性，这说明羟基部分对于测定的抑制病毒噬斑形成的活性不是必需的。
实施例4
n-二十二烷醇上1-羟基部分的氧化导致细胞毒性
基本按照实施例1中描述的方法制备非离子去垢剂表面活性剂/n-二十二烷酸(Sigma Chemical Co.)悬浮液，并用Vero细胞和HSV-2检测抗病毒活性。该C22脂肪酸当浓度等于n-二十二烷醇抑制病毒的浓度时会对Vero细胞产生毒性(见表2)。当将4mM至15mM的n-二十二烷酸的悬液加入培养基中时，细胞变圆，从培养皿上分离。在n-二十二烷酸耐受浓度下(≤2mM)，抗病毒活性约和相同浓度的n-二十二烷醇所测得值相同，但在比4至15mM的n-二十二烷醇悬液的抗病毒活性明显低。这样，该C22脂肪酸在细胞耐受的稀释浓度下表现为抗病毒活性，与相应的脂肪醇相比细胞毒性增加。
表2
噬斑形成的抑制百分比 ** 浓度*
n-二十二烷醇
n-二十二烷
n-二十二烷酸
瓢儿菜醇
巴西烯醇15 66 58 毒性① 毒性 ND8 44 55 毒性 毒性 484 36 42 毒性 毒性 442 40 31 30 毒性 351 14 28 16 93 270.5 ND② ND 26 91 ND0.25 ND ND ND 70 ND*mM浓度，用PLURONIC F-68(m.w.8,400)配制的n-二十二烷醇(m.w.326.6)，n-二十二烷(m.w.310.6)，n-二十二烷酸(m.w.340.6)和瓢儿菜醇(m.w.324.6)悬浮液，或用TETRONIC-908(m.w.25,000)配制的巴西烯醇悬浮液，加入HSV-2病毒前将Vero细胞培养与悬浮液温育12小时，除了加入病毒的瓢儿菜醇和巴西烯醇悬液。①“毒性”指加入悬浮液24小时后细胞单层膜被破坏，悬液醇或酸的浓度见第一列。②“ND”指没有测定。**抑制是指相对于没有加悬浮液的Vero细胞的感染。另外一个对照是没有加入活性成分的表面活性剂悬浮液，相对于没有加入悬浮液Vero细胞的病毒感染，当将该悬浮液加入感染的Vero细胞中时表现为≤5％的抑制。
实施例5
C22单不饱和脂肪醇的抗病毒活性
基本按照实施例1中所描述的方法制备表面活性剂/瓢儿菜醇(顺-13-二十二烷-1-ol)悬浮液，并用Vero细胞和HSV-2检测抗病毒活性，以检测不饱和烃链的作用。该表面活性剂/瓢儿菜醇悬浮液当浓度等于n-二十二烷醇的有效浓度(2-15mM)时会对Vero细胞产生毒性。然而，如表2所示，细胞耐受的浓度(≤1mM)能显著抑制HSV-2噬斑的产量(达到93％)。而且，1mM瓢儿菜醇没有细胞毒性。抑制噬斑形成的50％所需要瓢儿菜醇(EC50＝0.15mM)有效浓度比所需的n-二十二烷醇浓度(EC50＝9mM)低60倍，治疗指标大于或等于6.7(也就是1mM/0.15mM)。
同样，测定C22单不饱和醇反式异构体巴西烯醇(trans-13-二十二烷-1-ol)的抗病毒活性。制备悬液使用另外一个非离子表面活性剂TETRONIC-908(GASF)，基本按照实施例1中所描述的方法，使用HSV-1而不是SHV-2进行病毒抑制分析。如表2所示，巴西烯醇的抗病毒效率与n-二十二烷醇相似，巴西烯醇的细胞毒性明显低于瓢儿菜醇。
根据这些结果，在C22脂肪醇的13位加上一个顺式(而不是反式)双键会显著增加抗病毒活性，带有反式键的醇比顺式双键毒性小，毒性的增加可能来自因顺式双键导致的原子扭曲。
表面活性剂/瓢儿菜醇悬浮液没有直接杀伤病毒的功能，也就是说，将HSV-2病毒与表面活性剂/瓢儿菜醇悬浮液温育2小时并不能灭活病毒，这可以通过随后在Vero细胞形成的噬斑来测定。
实施例6
在哺乳动物细胞培养中二十二烷酰胺测定
二十二烷酰胺(顺-13-二十二烷酰胺；m.v.＝337.59)是一个带有单一双键的C22长链酰胺，结构与瓢儿菜醇相似。基本按照实施例1中描述的方法用TETRONIC-908制备非离子去垢剂表面活性剂/二十二烷酰胺(Aldrich Chemical Co.)悬浮液，用Vero细胞和HSV-2测定抗病毒活性。该C22酰胺在3mM或更高的浓度下对Vero细胞有毒性，和瓢儿菜醇和n-二十二烷醇的毒性相似(见表2)。当将3mM到15mM的二十二烷酰胺悬浮液加入培养基时，细胞变圆并从培养皿上分离。使用低浓度的二十二烷酰胺悬浮液时，能看到显著的抗病毒活性。在二十二烷酰胺耐受的浓度下(≤1.7mM)，二十二烷酰胺悬浮液抗病毒活性比基本等量浓度的瓢儿菜醇悬浮液低，但比n-二十二烷醇、n-二十二烷、n-二十二烷酸或巴西烯醇悬浮液要高。也就是说，二十二烷酰胺抑制噬斑形成的百分率在1.7mM时是78％，在1.5mM时是68％，在1.2mM时是58％，在0.89mM时是44％，在0.59mM时是42％，在0.03mM时是34％。这样，该C22酰胺在细胞耐受的浓度下有明显抗病毒活性，但相对于C22饱和脂肪醇(n-二十二烷醇)其细胞毒性增加，类似的结果在对应的C22单不饱和瓢儿菜醇上也能看到。
实施例7
对哺乳动物细胞培养的毒性
n-二十二烷醇即使与培养的细胞增加温育时间，它对细胞的毒性也很小。应用3个分析对脂肪醇对细胞存活和增殖的作用进行定量：1)用血球计数器记数细胞，测定排斥锥虫蓝的细胞数量；2)通过在培养基中加入3H胸苷(购自New England Nuclear)，用水裂解细胞，收获在滤纸上的DNA，测定渗入细胞DNA胸苷的量，和3)使用硫氰酸胺分析法用96孔微量滴定板测定细胞总蛋白(Skehan等，J.Natl.Cancer Inst.82：1107-1112，1990)。这些所有的方法都是公知的细胞活性和细胞毒性分析方法。
测试细胞包括Vero细胞(见实施例1)，WI-38，一株人类胚胎双倍体肺细胞株(TECC No.CCL 75)，HFL1，一株人胎肺细胞双倍体细胞株(ATCC No.CCL 153)，和人胎包皮细胞(ATCC No.1635)。尽管有其它瘤细胞株和杂交细胞，例如任何一种ATCC TIB或HB细胞株可以同样用于测定脂肪族化合物悬浮液对细胞增殖的作用，我们还是按照文献方法(Marcelletti等，J.Immunol.148：3857-3863，1992)构建和培养鼠B细胞杂种细胞株(命名为MBI-9)。所有细胞培养在添加有10％胎牛血清、丙酮酸钠、L-谷氨酸盐和青霉素/链霉素的DMEM培养基中，培养方法为技术人员所公知。脂肪醇悬浮液的配制方法基本按照实施例1中描述的方法。
在第一次分析时，Vero细胞在表面活性剂悬浮液中含有9mM的n-二十二烷醇的培养基中培养72小时没有可见的毒性反应，细胞培养是在每35-mm孔中1.8ml培养基共6×105个细胞，或在每16-mm孔中0.8ml培养基共3×105个细胞温育。典型数据见表3，在与脂肪醇悬浮液温育24小时或72小时后可见的Vero细胞和包皮成纤维细胞数量没有改变。其它测试的细胞，包括正常表皮成纤维细胞(ATCC CRL 1900)、WI-38肺细胞，人胎肺细胞和B-细胞杂交株，如果在相对高的细胞浓度下温育在n-二十二烷醇存在时表现为类似的细胞活性。不含脂肪醇的表面活性剂悬浮液对照对Vero细胞没有细胞毒性，但对于胎包皮细胞表现为时间依赖性毒性，这在含有醇的悬浮液中没有观察到。对于胎包皮细胞株，加入脂肪醇明显降低了表面活性剂细胞毒性的作用。
表3
在暴露在含有或不含n-二十二烷醇的表面活性剂悬浮液后细胞活性
Vero细胞
胎包皮细胞 处理*
温育(小时)
活细胞数**
％对照***
活细胞数**
％对照**n-二十二烷醇+ 24 7.48×105 101 2.41×105 131表面活性剂n-二十二烷醇+ 48 8.69×105 137 2.78×105 118表面活性剂n-二十二烷醇+ 72 8.61×105 120 2.72×105 118表面活性剂表面活性剂 24 7.1×105 95.7 1.55×105 84表面活性剂 48 7.2×105 107 1.66×105 70表面活性剂 72 6.6×105 89.0 1.0×105 43*Vero或胎包皮细胞与悬浮于1.4mM表面活性剂中的9mM n-二十二烷醇温育，或与1.4mM表面活性剂温育，悬浮液中表面活性剂与n-二十二烷醇之比是4∶1(w；w)。**温育指定时间后，细胞用胰酶消化，通过锥虫蓝排斥法确定活细胞。***对照样品只与现有培养基温育
细胞株在与n-二十二烷醇温育甚至72小时后锥虫蓝仍然不能渗透，正常表皮成纤维细胞、包皮成纤维细胞、WI-38和人类胎肺细胞在用光学显微镜检测时形态表现出可见的变化。在与醇悬浮液温育72小时后，细胞质膜上出现许多透明区，并且细胞表现出有空泡。用对照表面活性剂悬浮液处理的细胞在温育72小时后没有出现空泡。
与n-二十二烷醇悬浮液一般不引起细胞毒性相反，十八烷醇(C18)和二十烷醇(C20)对测试的细胞株细胞毒性极大。在这些C18和C20脂肪醇存在时，在单层膜生长的细胞从培养皿上分离并降解。悬浮的细胞当暴露在十八烷醇和二十烷醇悬浮液时也会降解。
通过测定3H胸苷渗入DNA或用硫氰酸胺B染色测定细胞总蛋白对各种细胞株的活性定量。典型的结果见图5，图5表示不同浓度的C18、C20和C22脂肪醇对B细胞杂交株3H胸苷渗入DNA的抑制作用。对于B细胞株和其它细胞株十八烷醇(C18)的IC50低于35μM；对于二十烷醇(C20)IC50约1.7mM。相反，对于n-二十二烷醇推断出IC50估计值约20mM，比单独表面活性剂要大，这样，当C20脂肪醇少2个碳，其IC50减少了大约50倍。
在图5中显示的数据是与悬浮液温育48小时而得到的；然而，在温育24小时内出现明显的毒性。二十一烷醇(C21)悬浮液和更长链的醇悬浮液，二十四烷醇(C24)、n-二十六烷醇(C26)和n-二十八烷醇(C28)表现为相同极低水平的细胞毒性，这与n-二十二烷醇悬浮液所观察到的相似。
用在96-孔板温育的人类包皮成纤维细胞培养硫氰酸胺染色分析测定n-二十二烷醇和n-二十二烷悬浮液对细胞增殖(白细胞郁积)的影响。结果见图6A和6B，它表明n-二十二烷醇悬浮液的抑制作用依赖于体内培养的初始细胞浓度，而n-二十二烷醇悬浮液在任一细胞浓度下与对照表面活性剂悬浮液相比，没有明显抗增殖的作用。图7的结果表明与细胞结合的n-二十二烷醇悬浮液具有依赖于总温育时间的更强的增殖抑制作用，也就是说，更长时间的温育导致对细胞增殖更高的抑制作用。
在96孔板中包皮成纤维细胞以1,000细胞/孔(图6A和图7)或30,000细胞/孔(图6B)与或不与脂肪醇悬浮液或对照表面活性剂悬浮液加入到培养板，在37℃温育72小时或96小时后，细胞用三氯乙酸沉淀，用硫氰酸胺染色，在微量滴定读板机上通过测定OD540定量。图6表示从温育96小时的细胞得到的结果，图7表示与96小时相比较，是从温育72小时的细胞得到的结果。
温育96小时后，测定大于3mM的n-二十二烷醇悬浮液抑制以1,000细胞/孔培养的细胞增殖(图6A)。相反，C22烷烃、n-二十二烷悬浮液与表面活性剂对照相比，表现出极小抗增殖的作用(图6A)。在更高的初始细胞浓度下(图6B)，或更短温育时间(图7)，或在低于3mM的浓度下，n-二十二烷醇与对照(在悬浮液中只有表面活性剂)相比，不能抑制细胞增殖。运用图7和7所描述的相同的增殖分析方法，将n-二十二烷醇与WI-38细胞、人类胎肺细胞和正常表皮成纤维细胞温育可以观察到类似的结果。
含有大于C20的脂肪醇的悬浮液几乎没有细胞毒性，只有细胞低浓度培养和与大于3mM n-二十二烷醇温育72或更多的小时才能看到明显的细胞静止作用，没有脂肪醇的对照悬浮液没有细胞静止作用。
脂肪醇的碳链长度影响其细胞毒性，这与实施例1中碳链长度对抗病毒活性没有明显影响形成对照。IC50的值从C22或C21醇的15mM减少到C20醇的1.5mM到C18醇的35μM。比C22醇仅短4个碳的脂肪醇的毒性的显著降低是没有预期到的。
实施例8
硬脂酸组合物的抗病毒活性
对溶解于乙醇或悬浮在TETRONIC908中的硬脂酸(分子量284.5)的抗病毒活性和细胞毒性以与实施例1中的描述相同的方法进行了测定。抗病度活性是以在Vero细胞培养物中抑制HSV-2嗜菌斑形成的百分率进行测定的，其操作基本上与实施例1中的相同。细胞毒性是通过在培养板中对细胞的细胞生长和完整性进行显微照相并与没有处理的对照培养物进行比较来测定的。没有明显的毒性被定义为被处理的单层细胞与没有处理的细胞没有差别。中等毒性被定义为与对照相比单层细胞变薄。毒性定义为被处理细胞的单层被破坏的浓度，即细胞从培养板上分离。在TETRONIC 908中的11μM和22μM的十八烷酸，和在乙醇中的3.5μM十八烷酸没有明显的细胞毒性，相对于感染的对照细胞培养，所有的处理对HSV-2噬斑形成的抑制小于10％。用44μM的十八烷酸-TETRONIC 908悬浮液处理，和用35μM十八烷酸-乙醇溶液处理表现为中度细胞毒性；由于细胞状况抗病毒活性不能定量。88μM至350μM的十八烷酸的悬浮液和溶液都有毒性，而且由于细胞单层膜被破坏，其抗病毒活性不能确定。
实施例9
动物模型中包含n-二十二烷醇或十八烷酸局部使用的
组合物的抗病毒活性
使用HSV-2感染的圭亚那猪模型体内确定含有十八烷酸组合物的抗病毒活性。无毛圭亚那猪(每一测试共6只，每只200-300g，购自Charles Rivers Laboratories，Wilmington，MA)被麻醉，并接种HSV-2(ATCC株VR-540，生长于Vero细胞中，使用常规方法纯化)，在0天每只动物在背部6个4cm2面积范围内的接种部位接种，用含有9.75×106PFU/ml的75μl生理盐水溶液接种。在接种24小时后开始(第一天)，动物每天局部使用3或5次的以下所描述的药膏或作为阴性对照的水，同样次数的处理在第2、3和4天继续使用。在第2、3和4天评价接种部位的表皮刺激和肿泡形成，刺激划分为0到4级：0级表皮正常，没有红斑；1级有微弱的红斑；2级有中度红斑；3级有严重红斑；4级有严重红斑并伴随出血。肿泡定义为白色、充满液体的脓包。
局部使用的药物组合物有：含有n-二十二烷醇的药膏；含有十八烷酸的药膏；和安慰剂。n-二十二烷醇药膏含有10％w/w n-二十二烷醇(Michel and Co.，New York，NY)，5％蔗糖十八烷酸盐(Croda，Inc.，New York，NY)，8％w/w矿物油NF(Witco Corp.，Newark，NJ)，5％丙二醇USP，2.7％w/w苯甲醇NF(Ruger ChmicalCo.，Irvington，NJ)和69.3％纯水USP。十八烷酸药膏含有10％w/w十八烷酸(Henkel，Cincinnati，OH)，5％蔗糖十八烷酸盐(Croda，Inc.，NewYork，NY)，8％w/w矿物油NF(Witco Corp.，Newark，NJ)，5％丙二醇USP，2.7％w/w苯甲醇NF(Ruger Chmical Co.，Irvington，NJ)和69.3％纯水USP。这2种药膏制备如下：除水以外混合所有的成分，加热到80℃，以400±5RPM的转速(使用Heidolph RZR 2051震荡器)混匀个组分，加入85℃的水，同时震荡频率增加到1900±5RPM。在80℃温育3分钟后，在持续震荡中将混合物冷却到30℃(大约8℃)。安慰剂制备如下：将70％聚乙二醇(PEF)400 NF和30％PEG 3350 NF加热到65℃，直到PEG 3350完全溶解，持续以400RPM转速混匀混合物直到混合物冷却到30℃。
这些实验结果总结见表4。第二天测定在接种后48小时进行；第三天在接种后72小时；第四天在接种后96小时(每次测定共6个部位)。从表4可以看出，在第二天，相对于用水处理的对照，没有一种药膏明显影响肿泡数量，所有部位都没有显示出刺激症状。在第三天，相对于用水处理的对照，用n-二十二烷醇药膏处理的部位显示出肿泡数量明显受到抑制。似乎每天使用三次n-二十二烷醇药膏已经足够，因为每天使用5次抑制水平基本与之相同。在第三天，相对于用水处理的对照，每天使用3次十八烷酸药膏处理的部位对肿泡有中度抑制，而每天使用5次的部位则显示出统计学显著抑制肿泡。在任何的时间点，相对于用水处理的对照，每天使用5次PEG安慰剂没有明显减少肿泡数量。
在第三天，使用n-二十二烷醇和十八烷酸都观察到一些刺激症状。在第四天，相对于对照每天使用n-二十二烷醇药膏的处理明显减少了肿泡数量，尽管观察到次要刺激症状。在第四天，每天使用5次n-二十二烷醇或十八烷酸药膏的处理相对于对照和安慰剂，明显减少了肿泡的数量，尽管在这2个处理中观察到轻微红斑。
这些体内试验结果表明用含有n-二十二烷醇作为活性成分，或用十八烷酸作为活性成分制成的药膏局部处理HSV-2感染能明显减少由于感染导致的肿泡数量。以含有n-二十二烷醇作为活性成分的药膏在治疗病毒感染似乎更加有效，它每天只使用3次就可以看到肿泡数量明显减少，而含有十八烷酸作为活性成分的药膏需要每天使用5次才能看到肿泡数量的减少。
表4
在圭亚那猪模型中HSV-2的局部治疗处理
肿泡数量
刺激等级
第二天
第三天
第四天
第二天
第三天
第四天水 45 34 19 0 0 0n-二十二烷醇 40 12 3 0 1.2 0.8(3X/天)n-二十二烷醇 43 5 3 0 1.3 1.3(5X/天)十八烷酸 49 17 11 0 1.2 0.8(3X/天)十八烷酸 49 13 5 0 1.7 2(5X/天)安慰剂 41 30 15 0 0 0(5X/天)
实施例10
在人类临床研究局部使用n-二十二烷醇和十八烷酸的抗病毒活性
在治疗648免疫活性病人口炎疱疹的临床研究中证实了含有十八烷酸的药物组合物的抗病毒活性，病人是在局部口炎疱疹发生12小时的阶段内(例如，初始前驱症状感觉，红斑或丘疹但不是肿泡)进行治疗。这些病人有口唇疱疹急性复发史，据称没有治疗的发病平均期限持续8.9天(从开始有感觉和/或红斑到完全痊愈)。该期限该疾病的文献报道(R.J.Whitley，in Field Virology at p.2316)的口炎疱疹发病期限8到10天的时间相吻合。
在这些研究中，病人随机接受基本按实施例9制备的含有10％的n-二十二烷醇或10％十八烷酸的任何一种药膏的治疗，病人在疱疹局部感染的区域局部使用药膏，每天使用5次，至少使用5天(计划使用25次，在高强度训练、淋浴或洗澡后重新使用，重新使用不记在计划使用的次数)。如果疱疹5天后仍持续，病人继续使用药膏到10天(计划使用50次)。每天记录病人使用次数和损伤疼痛和瘙痒症状，并在治疗期间每天检查2次以评价治疗效果。
评价治疗效果所使用的标准包括痊愈时间，这包括症状消失(定义为在进入肿泡期之前与发病相关的症状完全消散)或完全痊愈(定义为没有痂，没有活性损伤，不管有没有任何皮肤损伤后遗症例如红斑、有片状物或非对称)；到病毒排出停止的时间(只研究1号)；到疼痛减轻的时间；到疼痛停止的时间；到瘙痒停止的时间；到硬痂期的时间。为了比较，使用病人的历史资料和文献结果(Spruance等，NewEng.J.Med.297：69-75，1997)作为未治疗的损伤。
表5显示了2个独立研究的结果(表中在圆括号中用数字标出)。这些数据表明与病人报道没有治疗的唇疱疹平均8.9天的历史记录相比，使用含有n-二十二烷醇的药膏或含有十八烷酸的药膏治疗后，唇疱疹的发病期间明显减少到平均5.5天。这样，在病人发病早期使用含有n-二十二烷醇或十八烷酸的药膏发病期限明显减少了大于35％(P≤0.0001)。而且，用这2种药膏的任何一种在早期治疗会减少与与复发疱疹发病相关的疼痛症状期限，从疾病没有治疗的约6天时间减少到治疗的少于3天。
实施例11
用n-二十二烷醇组合物局部治疗后对HSV-1损伤的加速痊愈
对10个过去有面部HSV-1损伤(唇疱疹)发生史的病人进行药膏组合物治疗，将5.0mg/ml n-二十二烷醇悬浮于20mg/ml共聚物表面活性剂；药膏组合物包括占重量5-8％的矿物油作为缓和剂，重量5％的丙二醇UPS作为保湿剂和防腐剂，重量1-3％的苯甲醇NF作为辅助防腐剂和平衡作为液体载体的纯水。
指导患者个人在检测到唇疱疹的月份将药膏施用于损伤或发炎处，这些个人有在没有治疗时唇疱疹发病期限平均是10天的历史记录，所有没有治疗的唇疱疹发展成为肿泡并最终结疤和痊愈。指导个人每天至少2次、上至每天4次将药膏施用到皮肤感染区域，还指导个人记录他们所观察到的各感染期(从红斑到丘疹到肿泡到水肿到结疤)，并记录与HSV-1损伤相关疼痛的主观观察。
表5
局部治疗唇疱疹人类临床试验结果
n-二十二烷醇 十八烷酸
药膏处理
药膏处理
未处理 o痊愈时间(小时§) (1)123±4.9 (1)124±5.2 (1)215±0.4
(2)141 ±5.2 (2)143±4.0 (2)211±0.4病毒释放 (1)47±2.4 (1)49±1.9 74到83*停止(小时§) (2)ND** (2)ND疼痛减轻 (1)27±2.3 (1)31±3.4 NR**(小时§) (2)55±4.1 (2)50±3.8疼痛完全停止 (1)63±4.4 (1)68±4.5 111到178*(小时§) (2)96±5.8 (2)86±5.0瘙痒停止 (1)58±4.9 (1)51±3.4 NR(小时§) (2)63±5.2 (2)76±5.8硬痂阶段 (1)61±3.2 (1)62±2.5 NR(小时§) (2)87±4.4 (2)94±4.9o痊愈时间基于病人报告的历史资料；此栏所有条目来自Spruance等，New Eng.J.Med.297：69-75，1997§用平均值±平均标准差*该范围表示小于77.5mm2的损伤和大于77.5mm2的损伤的中值损伤面积。**“ND”指没有测定，“NR”指没有报导。
在研究期间每个病人至少治疗一次唇疱疹。所有病人都报告相对于过去没有治疗的损伤，用含有n-二十二烷醇的药膏治疗唇疱疹时疼痛减少。对于每一个患者，HSV-1感染与过去的感染相比，发病期减少了20％到60％(例如，4到8天的期间，依病人而异)。参与本研究的病人中至少有-半用含有n-二十二烷醇的药膏处理唇疱疹，每天4次，唇疱疹没有发展到肿泡阶段。而且，当在红斑或丘疹阶段对HSV-1损伤局部治疗，损伤一般不会发展到超越丘疹期，在损害没有进一步恶化的情况下回痊愈，这些结果表明含有n-二十二烷醇的组合物药物当局部使用时，对于阻止和治疗病毒感染有效。
实施例12
用瓢儿菜醇或二十二烷酰胺治疗流感感染
制备在1.4mM的非离子poloxamer188表面活性剂中0.15mM瓢儿菜醇的水悬浮液，悬浮液含有丙二醇USP(重量的0.5％)和作为防腐剂的苯甲醇NF(重量的2％)，制成标准弹性鼻喷瓶，当挤压药瓶时会产生悬浮液的气雾。相类似地，制备1.5mM二十二烷酰胺，并生产鼻喷容器以产生悬浮液气雾。在流感季节将制备物提供给在以前12个月没有接种抗流感病毒的20个健康个体，将个体分成2组(一组试验瓢儿菜醇，一组试验二十二烷酰胺)。
个体在检测到流感症状时(呼吸阻塞，身体疼痛，眼睛敏感，发烧，恶心或它们中的任何多种症状)指导他们使用悬浮液，每天鼻喷1到5次(每个鼻孔在间隔2-4小时喷1到2次)。指导个体在检测到症状期间记录他们对流感症状(症状期，发烧时的体温，身体疼痛的期间和严重性)的主观和客观的观察，还指导病人个体在次期间记录他们使用鼻喷悬浮液(实施鼻喷的数量和使用次数)。要求个体在使用表面活性剂/瓢儿菜醇或表面活性剂/二十二烷酰胺气雾时与过去流感感染的经历相比，总结他们对流感症状严重性的主观观察。
参与本研究的个体按照指导使用表面活性剂/瓢儿菜醇气雾剂，其中大约有一半报告与过去流感发病相比，流感症状减轻。那些每天使用平均5次气雾剂的个体报告，与没有治疗的个体(每次流感发病有2到5次发烧)，他们发烧频率(每次流感发病有1到3次)明显降低，而且与没有治疗的个体(发烧平均温度38.9℃)相比，他们体温的最高记录(平均37.8℃)有明显降低。在用表面活性剂/瓢儿菜醇气雾剂治疗的个体中有一半人流感症状的平均期间是1.7天，而没有治疗的个体流感症状的平均期限是3天。这些结果表明表面活性剂/瓢儿菜醇悬浮液当施用于黏膜时有治疗性抗病毒疗效。
从用二十二烷酰胺悬浮液鼻喷治疗的病人中得到了类似的结果。大约有一半的病人报告一旦检测到症状就使用表面活性剂/二十二烷酰胺喷雾剂，相对于以前的发病流感症状减少。相对于以前经历的流感情况，大多数个体每天平均使用3次气雾剂(每个鼻孔喷1到2次)会极大减少呼吸阻塞。大多数个体每天平均3次使用气雾剂报告在流感症状期间有一次发烧症状，体温平均最高记录大约37℃，每天至少使用3次气雾剂的个人流感症状平均期限是2天，相对于没有治疗的个体流感症状平均期限是3天。这些结果表明表面活性剂/二十二烷酰胺悬浮液的气雾剂当施用于呼吸系统的黏膜时具有治疗性抗病毒活性。
实施例13
使用巴西烯醇对HSV-2感染跨黏膜治疗
基本按照实施例1和5方法制备在非离子去垢剂悬浮液中含有8mM巴西烯醇的栓剂，组合物是加入无水葡萄糖(300-400mg/栓剂)，蔬菜淀粉(300-400mg/栓剂)和硬脂酸镁(5-10mg/栓剂)，混合，压制成栓剂(每一栓剂1-10g)以插入阴道。
为15名过去有阴道和或/阴道周疱疹损伤的HSV-2感染的妇女提供该栓剂，指导她们在感觉到与疱疹损伤相关的疱疹疼痛或不适时每天使用1到4只栓剂。指导这些妇女记录她们在活动感染期中的观察，损伤的严重级别(红斑、丘疹、肿泡、水肿或结痂阶段)，活动感染过去发生所检测到的损伤的相对数量，和与活动感染发病相关的疼痛或不适的主观感受级别。指导妇女在一检查到活动感染或活动感染的症状时就使用栓塞。如果不治疗这些妇女过去发展成为肿泡的平均时间为12天。
在所有的病历中，每个妇女在研究期间至少治疗1次活动疱疹感染发病。所有个体报告相对于过去没有治疗感染的历史，用栓剂治疗感染能减轻疼痛和不适。在所有的病历中，用栓剂治疗，HSV-2活动感染平均期限减少到7到8天，有5名妇女报告平均期限是3-4天。如果栓剂每天使用4次，并且在红斑或丘疹阶段就开始治疗，在大多数情况下感染在到达丘疹期后不会进一步发展成为肿泡期，而且会痊愈。
或者，表面活性剂/巴西烯醇悬浮液制成含有大约50-80％白软石蜡的药膏，方法是将石蜡在60℃熔化，在其冷却前加入并搅匀表面活性剂/巴西烯醇。药膏制成可压缩的管状，并带有使用说明，主要治疗外生殖器活动感染，根据需要每天2到5次。指导患者在一检测到症状使用足够量的药膏覆盖生殖器或外生殖器区，每天使用1到4次。至少有一半使用药膏的患者报告疼痛和不适减轻，痊愈时间缩短，在痊愈前损伤没有发展成为肿泡。
这些结果表明表面活性剂/巴西烯醇悬浮液当局部使用到黏膜时有治疗性抗病毒效果。
实施例14
用长链脂肪醇悬浮液治疗EBV感染(传染性单核细胞增多症)
10个被诊断患有传染性单核细胞增多症(咽喉疼痛，发烧，不舒服，全身淋巴结病，在外周血非典型单核细胞增多症)的年轻人(年龄14-19岁)，用含有10mM的n-二十六烷醇的非离子去垢剂表面活性剂的无菌水悬浮液全身治疗，制备方法基本按照实施例1。在临床条件下由医生注射(肌肉或静脉)脂肪醇悬浮液，注射剂量从0.1mg/kg到0.02g/kg。每个星期检测病人的症状，在3个月内每星期检测传染性单核细胞增多症的病症，所有患者在研究期间末都运用标准免疫分析用抗-EBV抗体检测血清中EBV-阳性。
所有病人在使用表面活性剂/n-二十六烷醇悬浮液的1周内咽喉疼痛和发烧症状痊愈，一般在使用2周内发热疾病症状减退。治疗的患者中有8人在用脂肪醇悬浮液治疗2到3周内全身淋巴结病减退，并且活力恢复。所有治疗的个体在治疗4周内外周血中非典型单核细胞增多症T-淋巴细胞减少，治疗2个月后血液中白细胞总数正常。
用n-二十二烷醇、二十四烷醇和n-二十八烷醇悬浮液在有效浓度下，对EBV-感染的、表现出传染性单核细胞增多症的症状的患者进行全身治疗，会得到类似的结果。
这些结果表明选用水悬浮液中长链脂肪醇进行全身治疗有治疗性抗病毒效果。
实施例15
n-二十二烷醇和ACV在无毛圭亚那猪上具有抗HSV活性
使用影响皮肤的HSV-2模型在无毛圭亚那猪中体内调查n-二十二烷醇和ACV抗病毒相互作用的潜力。在无毛圭亚那猪背部皮肤部位用文身仪接种HSV-2，在接种病毒2小时后感染的皮肤部位按照标示每天使用2次。选择每天2次处理，而不是通常的3次或5次的处理方案，是因为这能更好地观察到药膏联用和药膏单独使用组合物，以及载体对照之间的差异，载体对照含有硬脂酸，每天使用少于5次不会产生阳性反应。
HSV-2引发的肿泡在HSV-2接种后的72小时会显现(图8的A栏)，在此时间没有治疗的部位平均有54个肿泡。用n-二十二烷醇药膏或ACV药膏的任何一种会将肿泡数量减少31％，但该抑制与没有治疗的对照组相比统计差异不显著。含有n-二十二烷醇和ACV的药膏会带来更大的抑制(65％)，而且平均19个肿泡相对于未处理或载体处理组有统计学差异。n-二十二烷醇和ACV均没有引发发炎或毒性，甚至在2种药膏同时使用也没有。
HSV-2接种96小时时，未处理的部位平均有27个肿泡，除载体对照外所有处理部位对肿泡数量均有明显抑制。单独用n-二十二烷醇或ACV测试组合物处理的部位平均肿泡数量分别减少了63％和50％，在n-二十二烷醇与ACV联用药膏处理的部位可观察到更大的抑制活性，达到89％的抑制。使用联用药膏的抑制统计上比用n-二十二烷醇或ACV单独测试组合物所观察到的抑制要更大，它们分别是p＝0.003和p＝0.0015。而且，没有检测到n-二十二烷醇和ACV引发的炎症或毒性，即使在联用时也没有。
曲线下区域分析(AUC)，定义为肿泡平均数量乘观察到肿泡的小时数，显示出n-二十二烷醇和ACV联用的协同。未处理组平均AUC是698肿泡小时，单独使用n-二十二烷醇或ACV导致平均AUC分别为464(34％的抑制)和496(30％的抑制)，n-二十二烷醇加ACV理论叠加效果产生的AUC为322(698x用n-二十二烷醇处理后剩余值[0.66]x用ACV处理后剩余值[0.7])。联用药膏平均AUC是206肿泡-小时，70％的抑制，相对于理论叠加效果p＝0.01。这样，这些体内观察说明n-二十二烷醇和ACV联用会协同抑制HSV-2引起的皮肤病，而且表明n-二十二烷醇和ACV在体内至少在皮肤上、在有害方面没有相互作用。
实施例16
n-二十二烷醇和ACV在Vero细胞培养中协同抗HSV的活性
在HSV-2感染的Vero细胞培养中更全面地考察了n-二十二烷醇加ACV抗病毒相互作用的潜力。Vero细胞在单独培养基中培养，或在含有3mM n-二十二烷醇或0.4mM的PLURONIC F-68(在3mM n-二十二烷醇培养的量)的培养基中培养。培养物温育24小时；接着暴露于ACV，用50个噬斑形成单位的HSV-2感染；44小时后记数噬斑形成。如图9所示，未处理的培养(只有培养基)平均有46个噬斑，ACV在50％有效浓度(EC50)即5μM抑制噬斑形成，从在含有PLURONIC F-68培养基培养的细胞中得到了类似的EC50。含有n-二十二烷醇的培养比未处理或PLURONIC F-68处理的对照噬斑减少了40％，这表明该药物的抗病毒活性。特别指出，在含有n-二十二烷醇培养中的ACV的EC50减少到0.2μM。ACV与n-二十二烷醇理论叠加效果的曲线比较证实ACV活性增大25倍，比预期的叠加效果更大，无论有没有n-二十二烷醇，都没有看到含有ACV的培养液有例如胞质空泡的细胞毒性。
实施例17
n-二十二烷醇和ACV对HSV-1产量的协同抑制
还检测了ACV对n-二十二烷醇EC50抑制HSV-2噬斑形成的影响。尽管没有图例表示，n-二十二烷醇当单独使用时2-3mM的EC50能抑制HSV-2噬斑形成，而且，当与0.2-10μM范围内的ACV联用时，观察到n-二十二烷醇的EC50是2-3mM。如绘制的等辐射图所示(未显示)，这些结果表明ACV对n-二十二烷醇抗病毒活性几乎没有影响，尽管后者药物完全可以增强前者的活性。
在抑制HSV-1噬斑形成中还可以看到n-二十二烷醇显著降低ACV的EC50(未显示)，这与抑制HSV-1子代的ACV EC90的实质性降低有关(图10的A栏)。与以前一样用标示浓度的n-二十二烷醇、PLURONICF-68和ACV处理Vero细胞，并用HSV-1感染(每一培养500PFU，0.002 PFU/细胞)。72小时后收集培养上清，分析HSV-1。在只含有培养基或培养基加PLURONIC F-68中看到抑制HSV-1产量的ACV EC90为10μM，n-二十二烷醇在浓度3.3mM会抑制PFU产量的55％，并将ACVEC90降低了17倍。10mM的n-二十二烷醇带来了更大的协同作用(图10)，此时的EC90减少了40倍，30mM的该药物带来的协同作用会更加明显(ACV EC90＜0.1μM，未显示)。
为了进一步证实n-二十二烷醇和ACV联用效果的协同性，数据被绘制成等辐射图(图10中B栏)。延伸到对角的虚线表示独立抑制剂的理论图，曲线如果在虚线左侧表示协同相互作用，而如果在右侧表示拮抗(Spector等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：1015-1055，1989)。显然HSV-1 PFU产量的试验观察表明n-二十二烷醇和ACV药物联用的协同作用。
实施例18
n-二十二烷醇和ACV协同抑制MRC-5细胞中的人类水痘带状疱疹病毒
(VZV)和巨细胞病毒(CMV)复制
表6中的结果有2点结论。第一，所观察到的n-二十二烷醇和ACV的协同活性不倚赖于使用Vero细胞，在正常人类MRC-5纤维原细胞株中也能看到。第二，可以看到这种活性不限于HSV，在抑制人类VZV和CMV复制时也可以看到。VZV-和CMV引起的疾病对于ACV治疗倾向于产生相对抗性(Hirsch等，In Fields Virology Third Edition，B.N.Fields，D.M.Knipe，P.M.Howley，eds Lippincott-RavenPublisher，Phaladelphia，pp.431-466，1996)。这样，n-二十二烷醇调节的ACV抗病毒活性的增强在临床有重要意义。
表6
n-二十二烷醇和ACV协同抑制MRC-5细胞培养中的人类水痘带状疱疹病毒(VZV)
和巨细胞病毒(CMV)复制
每一培养的Ic×10-4 ACV疗效组别 MRC-5培养 病毒 ()＝％抑制 EC50(μM) EC90(μM)I 只有培养基 VZV 35 3 10II n-二十二烷醇，30mM “ 7(80％) 0.3 2III n-二十二烷醇，10mM “ 15(57％) 0.6 4IV n-二十二烷醇，3.3mM “ 21(40％) 1 6V Pluronic F68 “ 33(6％) 3 10VI 只有培养基 CMV 20 30 250VII n-二十二烷醇，30mM “ 3(85％) 2 6VIII n-二十二烷醇，10mM “ 8(60％) 2 25IX n-二十二烷醇，3.3mM “ 16(20％) 8 35X Pluronic F68 “ 20(0％) 30 250MRC-5细胞培养(16-mm孔，105细胞/ml，1ml/孔)在单独培养基中，或含有30、10或3.3mM的n-二十二烷醇，或含有同样含量Pluronic F-68的30mM n-二十二烷醇的培养。在过夜温育后，加入不同浓度的无环鸟苷，培养物用VZV(I-V型)或CMV(VI-X型)感染。接种2天后，在不含n-二十二烷醇的培养基中都加入Pluronic F-68或无环鸟苷。再培养2天后，从培养物中收集细胞，通过感染中心分析法分析感染的细胞。感染细胞数据表述为每个初始培养组的四次重复(VZV)或三次重复(CMV)的平均感染细胞数/次培养。(Ref.JM 1290，460L-134/9-23-96)rvsd 4-4-97
如表6所示I-V型，在用500 PFU的VZV感染MRC-5细胞，在单独用培养基培养4天后可检测到6,350,000个VZV感染的细胞。ACV抑制VZV感染，其EC50为3μM，EC90为10μM。n-二十二烷醇抑制VZV复制，其EC50大约10mM。在使用30mM高浓度的n-二十二烷醇时，ACV的EC50和EC90分别减少了90％和80％。
从CMV得到了类似的结果(VI-X型，表6)。在用500 PFU的CMV感染MRC-5细胞，在对照培养4天后可检测到200,000个被感染的MRC-5细胞，ACV抑制该感染，其EC50和EC90分别是30和250μM。n-二十二烷醇抑制CMV复制，其EC50大约10mM，在n-二十二烷醇浓度达到10-30mM时，抑制CMV复制ACV的EC50和EC90减少了90％。
实施例19除ACV外，核苷类似物在体内也与n-二十二烷醇协同抑制HSV-1复制
确定与n-二十二烷醇协同抗病毒是否仅限于ACV，或者其它核苷类似物也能与n-二十二烷醇相互作用是非常有趣的。该项研究用Vero细胞培养中HSV-1 PFU产量来进行(图11)，用500 PFU/次培养的HSV-1感染未处理的、n-二十二烷醇(15mM)处理的和PLURONIC F-68处理的Vero细胞，并且暴露于标示有不同浓度的核苷类似物抗病毒药物中。3天后，收集培养上清液，分析子代HSV-1PFU。在对照培养在中典型ACV抗HSV-1 EC90为19μM，在有n-二十二烷醇存在时减少到0.9μM(减少了21倍)。核苷类似物腺嘌呤阿拉伯糖苷(Ara-A)单独使用时EC90大约22μM，当在培养中加入n-二十二烷醇时EC90大约是1.4μM(减少了16倍)。三氟尿苷在没有n-二十二烷醇时EC90大约是6.8μM，在2中药物都存在时EC90大约是1.35μM(减少了5倍)。同样，三氮唑核苷单独使用时抑制病毒复制EC90大约是24.6μM，在n-二十二烷醇存在时降低到大约0.33μM(降低了75倍)。尽管没有显示，利福霉素无论n-二十二烷醇存在与否均不能抑制HSV复制。
实施例20n-二十二烷醇和膦酰甲酸(PFA)抑制HSV-1复制的加成抗病毒活性
n-二十二烷醇和无机焦磷酸的有机类似物PFA之间抗病毒相互作用潜力见图12。如A栏所示，感染3天后未处理的Vero细胞培养产生了大约107个PFU的HSV-1，PFA抑制该PFU产量，其EC90为18μM。在用载体对照PLURONIC F-68处理的培养观察到类似的PFU产量水平和PFA调控的抑制。单独使用15mM n-二十二烷醇抑制HSV-1的PFU大约减少了10倍，PFA进一步降低PFU产量，EC90为17μM。n-二十二烷醇和PFA的叠加效果与理论加成效果线相吻合。
图12中B栏说明2点。第一，从没有PFA培养得到的结果表明n-二十二烷醇不能抑制痘苗病毒复制；无论是否存在n-二十二烷醇或PLURONIC F-68均产生5-6×105PFU的痘苗病毒。第二，n-二十二烷醇或PLURONIC F-68的存在与否不能增强PFA抑制痘苗病毒复制的抗病毒活性，例如，对于该特定病毒没有药物-药物之间的相互作用。
实施例21n-二十二烷醇通过核苷类似物增强对痘苗病毒复制的抑制
由于痘苗病毒对n-二十二烷醇抗病毒作用不敏感，因此有可能探索n-二十二烷醇抗病毒活性与核苷类似物协同作用之间的关系。如图12中B栏先前所描述的那样，感染3天后，无论是否存在n-二十二烷醇或PLURONIC F-68，未处理的Vero细胞痘苗病毒子代平均产量为5-6×105PFU。如图13中A栏所示，对照培养中(培养基或PLURONIC F-68)痘苗病毒的复制被三氟尿苷、Ara-A和三氮唑核苷抑制，EC50分别为约2、20和25μM，在含有15mM n-二十二烷醇的培养中这些核苷类似物的每一个EC50减少了至少10倍。痘苗病毒一般对ACV抗病毒作用不敏感，用n-二十二烷醇处理细胞没有改变该选择性。图13中B栏表示这些相同核苷类药物的EC90，可以从结果中得到可比较的结论，这些数据表明病毒不一定对n-二十二烷醇抗病毒活性敏感，但n-二十二烷醇会增加核苷类似物对该种病毒的抗病毒活性。
总而言之，n-二十二烷醇在任何检测系统中没有表现出与ACV药物-药物之间的有害相互作用，当这2种药物单独使用或联用时没有看到圭亚那猪皮肤的表皮刺激症状。圭亚那猪比人皮肤更易于受刺激，这表明将n-二十二烷醇和ACV同时给病人使用也不会引起刺激。这2种药物无论单独还是联用体外均没有看到细胞毒性，而且，在体外和体内n-二十二烷醇对ACV抗HSV活性有实质性增强作用，这种增强在体外是协同的。这些结果表明用n-二十二烷醇和ACV相伴治疗HSV疾病复发会是一种有益的治疗手段。
n-二十二烷醇和ACV抗病毒协同不限于HSV-1和HSV-2，在VZV和CMV也能看到，后者结论也是合理的，因为所有的这些疱疹病毒对ACV敏感(Hirsch等，In Fields Virology Third Edition，B.N.Fields，D.M.Knipe，P.M.Howley，eds.Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，pp.431-466，1996)，虽然敏感程度不同。在抑制HSV复制的其它测试的核苷类似物中也能看到类似的协同作用，这是可以预见的，因为不同的核苷或核苷酸类似物倾向于具有相同的跨质膜运输、代谢激活和抗病毒表达的细胞和病毒机理。由于VZV和CMV病毒复制步骤与HSV有共同之处，因此有可能n-二十二烷醇也与除ACV外的核苷类似物协同抑制这些病毒。
n-二十二烷醇与测试的特定核苷类似物协同抑制痘苗病毒复制。痘苗病毒复制不受n-二十二烷醇抑制，说明要观察到n-二十二烷醇与第二类药物有协同作用，病毒不一定要对其敏感。这是一个重要的结论，因为有2个原因。第一，将痘苗病毒反应与疱疹病毒二者比较可以为这种协同作用的分子机制提供信息。第二，也是更重要的，这表明n-二十二烷醇的使用不应只局限于对该药物抗病毒作用敏感病毒引发疾病的治疗。这些结论还说明n-二十二烷醇不仅可以用于增强核苷类似物抗病毒感染的活性，还可用于治疗诸如炎症、自体免疫和癌症等疾病的治疗。
使用n-二十二烷醇治疗似乎没有改变测试的核苷和核苷酸类似物抗病毒的选择性。抗病毒药物诸如ACV的选择性依赖于病毒特性，例如病毒编码的胸苷激酶的表达，这就可以解释不管n-二十二烷醇是否存在，ACV都不能抑制痘苗病毒的复制。
对于特定种类的病毒n-二十二烷醇与一特定抗病毒药物的相互作用限度只能靠经验来确定。PFA和n-二十二烷醇的抗病毒协同性在HSV或痘苗病毒上并没有看到，这说明并不是所有抗病毒药物都有协同作用。然而，还是可能进行某些预测的，例如在抑制HIV复制中n-二十二烷醇和核苷类似物例如AZT具有抗病毒协同作用，流感病毒和呼吸道合胞病毒也可能是具有核苷类似物/n-二十二烷醇协同反应的侯选。
无论n-二十二烷醇和ACV协同抗病毒活性的机制如何，将核苷或核苷酸类似物与n-二十二烷醇联合治疗的策略有几个优势。第一，最近治疗HIV感染和癌症的成功已经证明联合治疗通常非常有效，该治疗的共有特点是使用2个或多个作用机理不相同的药物。即使没有协同抗病毒活性，将n-二十二烷醇和ACV联合治疗复发的HSV疾病由于它们非交叉的作用机理而具有优势，然而，n-二十二烷醇与核苷类似物之间的确有协同抗病毒活性，它也许是通过引发病毒感染的细胞聚集更高浓度的药物起作用。因此，将安全药物例如n-二十二烷醇联用的另一个优势是能够选择靶细胞类群，增加核苷或核苷酸类似物的疗效，缩短治愈时间，减少药物抗性突变选择的可能性，并减少病人暴露于潜在毒性和引起过敏的核苷药物。
将核苷类似物和n-二十二烷醇治疗联用的合理应用是使用均一的药乳、药膏或悬浮混合液，该种应用在动物研究中运用良好(图8)，可和ACV一起用于治疗复发的HSV疾病的病人。与疱疹病毒相关的疾病如带状疱疹、视网膜炎或Kaposi瘤在n-二十二烷醇存在时用核苷类似物治疗效果更好。事实上任何可以用n-二十二烷醇组合物的药膏或悬浮液治疗的患病组织都可用这种方法增强核苷治疗疗效，这包括皮肤、GI道、呼吸系统和生殖系统的特定器官。该应用的扩展是全身使用核苷或核苷酸类似物，并用n-二十二烷醇局部治疗。假设研制成被批准的n-二十二烷醇的全身使用的药方，全身使用的n-二十二烷醇和核苷或核苷酸类似物联合治疗可以实际上作用于身体的任何器官。
使用n-二十二烷醇将核苷类似物聚集到病变组织可能不仅限于那些由病毒引发的疾病。n-二十二烷醇/核苷治疗是否对难以对付的癌细胞起作用还有待确定，然而，最近有人想用病毒编码基因和抗病毒核苷药物应用基因转移技术治疗癌症；n-二十二烷醇在该方法中最终会发挥作用。事实上，用HSV胸苷激酶基因转染瘤细胞使得细胞对正常HSV选择性核苷药物丙氧鸟苷敏感(Oliver等，Virol.145：84-93，1985)，有可能用n-二十二烷醇治疗皮肤癌细胞会增强该敏感反应。难以治疗的病毒疾病也可用该方法治疗，因为使用自杀基因治疗和核苷类似物治疗Epstein-Barr病毒感染的人类B淋巴细胞(Franken等，NatureMedicine 2：1379-1382，1996)和HIV感染的人类T细胞(Caruso等，Virol.206；495-503，1995)中看到了类似的反应。
所公开的治疗病毒感染的方法包括使用长链脂肪化合物与核苷或核苷酸类似物或PFA联用。优选地，这些活性成分同时使用。在另一个实施方案中，活性成分混合在一起，在医学可接受的载体中使用。这里所使用的使用长链脂肪化合物与核苷或核苷酸类似物或PFA联用指这些化合物可以在不同的时间和依据不同的剂量和治疗组合物给一个病人使用，但这里的治疗组合物导致这2种化合物在体内浓度的叠加，因此可利用这2组化合物之间的有益相互作用。将脂肪族化合物和核苷类似物共同使用指同一时间使用这2种活性成分，尽管使用途径不一定相同。
脂肪族化合物每天可以使用1到5次，使用途径可以是通过局部、口腔、黏膜、跨膜注射和静脉。同样，核苷类似物或PFA每天可以使用1到5次，使用途径可以是通过局部、口腔、黏膜、跨膜注射和静脉。优选地，脂肪族化合物局部使用于病变组织，核苷类似物全身使用。根据本发明活性脂肪族化合物的剂量从0.05％到大约40％。最优选地，脂肪族化合物的使用浓度在大约1％到大约20％之间。
n-二十二烷醇和核苷类似物的协同作用可以通过全身使用核苷类似物加上在病变组织局部使用n-二十二烷醇的治法加以利用。例如，每天口服无环鸟苷500mg的剂量5次，无环鸟苷胞质中平均浓度可以达到最大，为0.7μg/ml(Tyring等，Arch Dermatol 134：185-191，1998).每天2次口服剂量为1000mg的9-(1，3-二羟-2-丙氧甲基)鸟嘌呤(valacyclovir)，无环鸟苷胞质最大浓度大约是4.3μg/ml。以5mg/kg的剂量注射无环鸟苷悬浮液，每8小时注射1小时，可达到无环鸟苷大约10μg/ml的稳定浓度状态(Blun等，Am.J.Med.73：186-192，1982).这些剂量方案加上每天1到5次通过局部、口腔、泌尿生殖道(黏膜)、跨膜注射或静脉使用n-二十二烷醇，能有效利用这2类药物之间的有益相互作用。
虽然本发明在前文中已经描述了特定的实施例和优选的实施方案，但可以理解本发明不仅限于这些实施方案。本发明的范围而是通过以下的权利要求来确定。
Claims (16)
1.一种抗病毒组合物，包含在医药可接受的载体中的长链脂肪族化合物和核苷或核苷酸类似物。
2.权利要求1的组合物，其中长链脂肪族化合物选自C18-C28的伯醇、瓢儿菜醇、巴西烯醇、n-二十二烷醇、n-二十二烷酸、二十二烷酰胺和十八烷酸，或它们的混合物。
3.权利要求1的组合物，其中长链脂肪族化合物存在浓度在大约0.05％到大约40％之间。
4.权利要求1的组合物，其中核苷或核苷酸类似物选自无环鸟苷、adefovir(爱得佛呋)、叠氮胸苷、brivudin，cidofovir、ddC、ddI、泛西洛维、丙氧鸟苷、idoxuridine、lamivudine(拉米夫啶)、lobucavir、喷西洛维、三氮唑核苷、索利夫定、三氟尿苷、valaciclovir和阿糖腺苷组成的组。
5.权利要求1的组合物，其中核苷或核苷酸类似物存在浓度在大约0.1％到大约10％之间。
6.权利要求1的组合物，其中，核苷或核苷酸类似物被替换成瞵酰基甲酸，其存在浓度在大约0.1％到大约10％之间。
7.权利要求1的组合物，进一步包含非离子表面活性剂。
8.权利要求7的组合物，其中非离子表面活性剂包含双官能的嵌段共聚物，它是具有分子量约1,000至约25,000的丙二醇的聚氧化烯衍生物。
9.权利要求7的组合物，其中非离子表面活性剂包含分子量在6,000和12,000之间的环氧乙烷和氧化丙烯的嵌段共聚物。
10.权利要求7的组合物，其中非离子表面活性剂选自辛苯聚醇-9和辛苯聚醇-10组成的组。
11.权利要求7的组合物，进一步包含渗透增强剂。
12.权利要求1的组合物，进一步包含选自抗微生物剂、其他抗病毒剂、抗真菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、防晒剂、化妆剂、香料、上光剂和增湿剂、增干剂和增稠剂的其它试剂。
13.用于治疗病毒感染的权利要求1-12中的任何一项所述的抗病毒组合物，其中长链脂肪族化合物与核苷或核苷酸类似物联用。
14.权利要求13的抗病毒组合物，其中长链脂肪族化合物与核苷或核苷酸类似物独立使用，每天1到5次，使用途径选自局部、口腔、黏膜、跨膜渗透和静脉内。
15.权利要求1-12中任何一项所述的抗病毒组合物在制备治疗病毒感染的药物中的应用，其中该药物使用剂量大约0.01到大约10克，使用频率为每天大约1到5次，使用期限大约1到14天。
16.权利要求15的抗病毒组合物的应用，其中该药物的使用途径选自局部、口腔、黏膜、跨膜渗透和静脉内。
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