CN1440390A - 用作促胃动素拮抗剂的新的取代二胺衍生物 - Google Patents

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R·A·里维罗
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Abstract

本发明涉及式(I)的新的取代二胺衍生物，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4、A、Y和n如在说明书中所述，本发明还涉及含有它们的药用组合物和在它们的生产中使用的中间体。更详细地说，本发明的化合物为促胃动素受体拮抗剂，可用于治疗有关的疾病和紊乱如胃肠道反流的疾病、导致肥胖的饮食紊乱和过敏性肠综合征。

Description

用作促胃动素拮抗剂的新的取代二胺衍生物
                相关申请的相互参考
本申请要求于2000年5月5日递交的美国临时申请顺序号60/202,131的优先权，通过引用将该申请结合到本文中。
                      发明领域
本发明涉及新的取代二胺衍生物、含有它们的药用组合物和在它们的生产中使用的中间体。更详细地说，本发明的化合物为促胃动素受体拮抗剂，可以用于治疗有关的疾病和紊乱如胃肠道反流疾病、导致肥胖的饮食紊乱和过敏性肠综合征。
                      发明背景
在哺乳动物中，营养物的消化和废物的清除受胃肠道系统的控制。在该系统内，存在许多天然的肽、配位体、酶和受体，所述受体对于药物发现发挥着重要的作用并且是潜在的目标。改变这些内源性物质的产生或改变对这些内源性物质的反应可对生理反应如腹泻、恶心和腹部绞痛有影响。影响胃肠道系统的内源性性物质的一个实例为促胃动素。
促胃动素是一种产生于许多种属的胃肠道系统的22个氨基酸的肽.虽然所述肽的序列在物种和物种之间有所变化，但是仍存在很大的相似性。例如，人促胃动素和猪促胃动素是相同的；而分离自狗的促胃动素与分离自兔的促胃动素分别有五个和四个氨基酸不同。促胃动素引起狗、兔和人的胃组织中的平滑肌收缩以及兔的结肠平滑肌收缩。除了局部胃肠道的肠组织之外，在其它区域也已经发现促胃动素及其受体。例如，在循环的血浆中已经发现促胃动素，而促胃动素浓度升高与胃的作用有关，该作用产生在狗和人禁食期间(Itoh，Z.等，Scand.J.Gastroentherol.11：93-110，(1976)；Vantrappen，G.等.Dig.DisSci 24，497-500(1979)。另外，当静脉内给予人促胃动素时，发现胃排空和消化道激素释放增加(Christofides，N.D.等.Gastroenterology 76：903-907，1979)。
除了促胃动素本身之外，还存在其它的为促胃动素受体激动剂并引起胃肠道排空的物质。这些药物之一为抗生素红霉素。即使红霉素是一种有用的药物，但是仍有许多患者受到该药物的胃肠道副作用的困扰。研究显示红霉素引起比得上促胃动素的生物反应并因此可以用于治疗如慢性自发性肠道假性-梗阻和胃轻瘫的疾病(Weber，F.等，TheAmerican Journal of Gastroenterology，88：4，485-90(1993))。
虽然促胃动素和红霉素均是促胃动素受体的激动剂，但是仍需要该受体的拮抗剂。与促胃动素激动剂有关的恶心、腹部绞痛和腹泻是不受欢迎的生理反应。由促胃动素引起的增加的消化道能动性与如过敏性肠综合征和食道反流疾病有关。因此研究人员一直在寻找促胃动素拮抗剂。
一种此类的拮抗剂为OHM-11526。这是一种源自猪促胃动素的肽，在许多包括兔和人的物种中，该肽与促胃动素和红霉素竞争促胃动素受体。另外，所述肽在一个体外的兔模型中是一种收缩平滑肌对红霉素和促胃动素的反应的拮抗剂(Depoortere，I.等，European JournalofPharmacology，286，241-47，(1995))。虽然所述物质在该模型中是有效的(IC50 1.0nM)，但它是一种肽并且其本身几乎没有希望作为一种口服药物提供，因为它易受消化道酶的影响(Zen Itoh，促胃动素，xvi(1990))。因此，人们需要寻找其它非肽类药物作为促胃动素拮抗剂。本发明的化合物就是此类药物。
本发明的化合物是非肽类促胃动素拮抗剂，具有与已知的肽基促胃动素拮抗剂相当的效力和活性。这些化合物在体外可以与促胃动素和红霉素竞争促胃动素受体位点。另外，在一个体外模型中这些化合物抑制由促胃动素和红霉素引起的平滑肌收缩，同时具有与OHM-11526相当的活性和效力。
                      发明概述
本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式
Figure A0181205000321
其中
R1选自以下基团：氢、芳基、芳烷基、杂环基、二芳基烷基、杂环基-烷基和低级烷基；其中在前述基团中的所述烷基、芳基或杂环基基团可以被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、二烷基氨基、低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基、烷基氨基、羧基和烷氧基羰基；
R2选自以下基团：芳基、芳烷基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基-烷基、二芳基烷基、氨基烷基、三卤代甲基、芳基氨基和低级烷基；其中在前述基团中的烷基、芳基、杂环基-烷基、杂环基或氨基基团可被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、二烷基氨基、低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基、烷基氨基、苯基、羧基、羧基烷基和烷氧基羰基；
X1、X2、X3和X4独立地不存在或选自CO和SO2基团；前提是至少X1或X2之一和至少X3或X4之一为CO或SO2；
作为选择，R1、R2和X1可以一起(与氨基氮)形成一个单环或稠合的双环或三环的仲胺环结构；其中所述单环或稠合的双环或三环的仲胺环结构可被一个或多个独立选自以下的取代基任选取代：卤素、氧基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基、羧基、乙酰氧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷基和杂环基；
A选自低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烷基-烷基、烷基-环烷基、环烯基、环烯基-烷基、烷基-环烯基、烷基-环烷基-烷基、烷基-芳基-烷基、烷基-芳基、芳基-烷基和苯基；其中，在每种情况下，所述A基团可被一个或多个选自R7的取代基任选取代；
其中R7选自烷基、三卤代甲基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基-烷基、二芳基烷基、氨基烷基或芳基氨基；其中在前述基团中的所述烷基、芳基、杂环基-烷基、杂环基或氨基基团可被一个或多个独立选自以下的基团任选取代：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、二烷基氨基、低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基、烷基氨基、苯基、羧基和烷氧基羰基；
前提是A不为-1，3-环戊基-1-烯-烷基；
R3选自氢、芳基、杂环基、芳烷基、二芳基烷基、杂环-烷基、三卤代甲基、烷基氨基、芳基氨基和低级烷基；其中所述芳基、杂环基、芳烷基、二芳基烷基、杂环基-烷基、烷基氨基、芳基氨基或低级烷基基团可被一个或多个独立选自以下的取代基任选取代：卤素、硝基、氰基、氨基、二烷基氨基、低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基、羧基和烷氧基羰基；
Y选自-O-、-NH-、-S-和-SO2-基团；
n为一个从0到5的整数；
R4选自氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基-氨基、三烷基氨基、二烷基氨基烷氧基烷基、杂环基、杂环基-烷基、氧取代的杂环基和低级烷基取代的杂环基；
R5选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基、羧基和烷氧基羰基。
                      发明详述
相对于以上概述，优选所述通式的某些化合物：
其中p和t为1-6的整数。更优选R4选自氢、4-吗啉基、1-吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-(1-甲基吡咯烷基)、1-哌嗪基、1-哌啶基、二甲基氨基乙氧基乙基、N-甲基-N-苄基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。还更优选R4选自氢、4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-哌啶基、二甲基氨基和二乙基氨基。还更优选R4选自氢、4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-哌啶基和二甲基氨基。最优选R4选自氢、4-吗啉基、1-吡咯烷基和1-哌啶基；
优选R5选自氢和低级烷基。更优选R5选自氢和甲基。
在本发明的一个优选实施方案中，为这样的通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式，其中：
R1选自氢、芳烷基、杂环基和杂环基-烷基；其中所述芳烷基、杂环基或杂环基-烷基可以被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、三卤代甲基、羟基或硝基；
R2选自烷基、三卤代甲基、芳基、芳烷基、芳基氨基、联苯基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基和杂环基-烷基；其中所述芳基、芳烷基或杂环基基团可被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、低级烷氧基、硝基、羧基、羧基烷基、羟基、苯基、二苯基甲基、三卤代甲基或三卤代烷基乙酰基；
X1、X2、X3和X4独立地不存在或选自CO或SO2基团；前提是至少X1或X2之一和至少X3或X4之一为CO或SO2；
A选自低级烷基、烷基-环烷基、环烷基-烷基、-环烷基、-环烯基-、环烯基-烷基-和-芳基-烷基-；其中在前述基团中的所述烷基基团可被一个或多个独立选自芳烷基或环烷基的取代基取代；
前提是A不为-1，3-环戊基-1-烯-烷基；
R3选自氢、芳基、芳烷基和芳基氨基；其中所述芳基或芳烷基基团可被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基或三卤代甲基；
Y为-O-；
n为一个从0到3的整数；
R4选自氢、杂环基、氧取代的杂环基、低级烷基取代的杂环基、二低级烷基氨基、N-低级烷基-N-芳烷基-氨基和二低级烷基氨基烷氧基烷基；
R5选自氢和低级烷基。
在一个优选的实施方案中，通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式为这样的化合物，其中：
R1选自氢、苯基(C1-C6)烷基-、萘基(C1-C6)烷基和杂环基(C1-C6)烷基-，其中所述杂环基基团选自吡啶基而所述苯基、萘基或杂环基基团被一个至三个选自氢、低级烷基、低级烷氧基、三卤代甲基、羟基和硝基的取代基任选取代；
R2选自(C1-C6)支链或非支链烷基、苯基、苯基(C1-C6)烷基-、三卤代甲基、苯基氨基、联苯基、二苯基(C1-C6)烷基-、C5-8环烷基、C5-8环烷基-烷基、杂环基和杂环基(C1-C6)烷基-，其中所述杂环基基团选自萘基、呋喃基、吡啶基、吡咯烷基和噻吩基并且其中所述苯基或杂环基基团可被一个到四个选自卤素、低级烷氧基、硝基、羧基、羧基(C1-4)烷基-、羟基、苯基、二苯基甲基、三卤代甲基和三卤代烷基乙酰基的取代基取代；
X1、X2、X3和X4独立地不存在或选自CO和SO2基团；前提是至少X1或X2之一和至少X3或X4之一为CO或SO2；
A选自低级烷基、低级烷基-环烷基、环烷基-低级烷基、-环烷基、-环烯基-、环烯基-低级烷基-和-苯基-低级烷基-和-苄基-低级烷基；前提是A不为-1，3-环戊基-1-烯-烷基；
R3选自氢、苯基、苄基和苯基氨基；其中苯基或苄基基团被一个到三个选自卤素、低级烷基、低级烷氧基和三卤代甲基的取代基取代；
Y为-O-；
n为一个从0到3的整数；
R4选自氢、杂环基、氧取代的杂环基、低级烷基取代的杂环基、二低级烷基氨基、N-低级烷基-N-芳烷基-氨基和一个下式的基团：
其中p和t为1-6的整数；
R5选自氢和低级烷基。
在本发明的一个更优选的实施方案中，通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式为这样的化合物，其中：
R1选自氢、苄基、2-苯基乙基、4-甲基苄基、3-甲氧基苄基、3-硝基苄基、3-氯苄基、3-氟苄基、4-氯苄基、2，3-二氯苄基、3，4-二氯苄基、3，5-二氯苄基、3，4-二氟苄基、3-三氟甲基苄基、1-萘基-甲基、2-吡啶基-甲基和4-(1-羟基)吡啶基；
R2选自甲基、乙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、1-苯基丙基、3-羧基-正丙基、3-羧基-3-甲基正丁基、2，2-二甲基-3-羧基-正丙基、三氯甲基、三氟甲基、2-萘基、苯基氨基、3-甲氧基苯基、3-羟基苯基、4-氟苄基、3-羧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、4-氟苯基、2-(4-氯苯基)乙基、3-硝基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3，3，3-三氟丙-2-酰基、二苯基甲基、4-联苯基、3-羧基甲基-1，2，2-三甲基-环戊基、环戊基乙基、(1-羧基甲基-环戊基)甲基、2-呋喃基、2-吡啶基-(2-乙基)、1-吡咯烷基-(2-乙基)、2-噻吩基甲基和2-噻吩基乙基；
X1、X2、X3和X4独立地不存在或选自CO和SO2基团；前提是至少X1或X2之一和至少X3或X4之一为CO或SO2；
A选自1，2-乙基、1，3-丙基、1，4-丁基、2-甲基-1，3-丙基、1，1-二甲基-(1，3-丙基)、2-环戊基-1，3-正丙基、1S，3R-环戊基-甲基、1，2-环戊-1-烯基、1，4-环戊-2-烯甲基、甲基-1，3-环己基、1，2-环己基-甲基-、1，3-环己基-甲基-、1S，3R-环己基-甲基-、1R，3S-环己基-甲基-、1，4-环己基-甲基-、1，2-环己-4-烯基、1，3-苯基甲基和1-苄基-甲基-；
R3选自氢、苯基氨基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、4-氯苄基、4-甲氧基苄基和4-三氟甲基苄基；
Y选自-3-O-和-4-O-；
n为0、2或3的一个整数；
R4选自氢、4-吗啉基、1-吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-(1-甲基吡咯烷基)、1-哌嗪基、1-哌啶基、二甲基氨基乙氧基乙基、N-甲基-N-苄基-氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；
R5选自氢、2-甲基和6-甲基。
在本发明的另一个优选的实施方案中，通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式为这样的化合物，其中R1、R2和X1可以一起(与氨基氮)形成一个任选取代的单环或稠合的双环或三环的仲胺环结构，选自1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉基、4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基、2-[1-苄基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢]萘基、异吲哚-1，3-二酮、5-叔丁基-异吲哚-1，3-二酮、5-氟-异吲哚-1，3-二酮、5-甲基-异吲哚-1，3-二酮、5，6-二氯-异吲哚-1，3-二酮、4，7-二氯-异吲哚-1，3-二酮、5-溴-异吲哚-1，3-二酮、5-乙酰氧基-异吲哚-1，3-二酮、苯并[e]异吲哚-1，3-二酮、8-氟苯并[e]异吲哚-1，3-酮、4，4-二甲基-哌啶-2，6-二酮、3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2，6-二酮和8-氮杂-螺[4.5]癸-7，9-二酮。
在一个特别优选的实施方案中，R1、R2和X1可以一起(与氨基氮)形成1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉基，X2为C(O)，A为1，3-丙基，X3为C(O)，R3为4-氟苄基，Y为3-O-，n为2而R4为4-吗啉基。
在另一个优选的实施方案中，R1、R2和X1可以一起(与氨基氮)形成4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基，X2为C(O)，A为1，3-正丙基，X3不存在，R3为4-氟苯基，X4为C(O)，Y为3-O-，n为2而R4为4-吗啉基。
在另一个优选的实施方案中，R1、R2和X1可以一起(与氨基氮)形成2-[1-苄基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢]萘基，X2为C(O)，A为1，3-正丙基，X3不存在，R3为4-氟苯基，X4为C(O)，Y为3-O-，n为2而R4为4-吗啉基。
在本发明的一类化合物中，式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式为这样的化合物，其中：
R1选自苄基、2-苯基乙基、3-硝基苄基、3-氯苄基、3，4-二氯苄基、3，4-二氟苄基、3，5-二氯苄基、3-三氟甲基苄基和2-吡啶基-甲基；
R2选自叔丁基、2-苯基乙基、三氯甲基、3-羧基苄基、3-甲氧基苄基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-氯苯基)乙基、二苯基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(1-吡咯烷基)乙基和2-(2-噻吩基)乙基；
X1、X2、X3和X4独立地不存在或为CO；前提是X1或X2之一和X3或X4之一为CO；
A选自1，2-乙基、1，3-丙基、2-甲基-1，3-丙基、1，1-二甲基-(1，3-丙基)、2-环戊基-1，3-正丙基、1S，3R-环戊基-甲基、1，3-环己基-甲基-、1S，3R-环己基-甲基-和1R，3S-环己基-甲基-；
R3选自苯基氨基、4-氟苯基、3-氟苄基、2-氟苄基、4-氟苄基、4-氯苄基、4-甲氧基苄基和4-三氟甲基苄基；
Y选自-3-O-和-4-O-基团；
n为2或3的一个整数；
R4选自氢、4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-哌啶基、二甲基氨基和二乙基氨基；
R5选自氢、2-甲基和6-甲基。
在本发明的另一类化合物中，式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式为这样的化合物，其中：
R1选自苄基、2-苯基乙基、3-硝基苄基、3-氯苄基、3，4-二氯苄基、3，4-二氟苄基、3，5-二氯苄基和3-三氟甲基苄基；
R2选自叔丁基、2-苯基乙基、三氯甲基、3-羧基苄基、3-甲氧基苄基、2-(2-吡啶基)乙基和2-(2-噻吩基)乙基；
X1、X2、X3和X4独立地不存在或为CO；前提是X1或X2之一和X3或X4之一为CO；
A选自1，3-丙基、1S，3R-环戊基-甲基、1，3-环己基-甲基-、1S，3R-环己基-甲基-和1R，3S-环己基-甲基-；
R3选自苯基氨基、4-氟苯基、3-氟苄基和4-氟苄基；
Y为-3-O-；
n为2；
R4选自氢、4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-哌啶基和二甲基氨基；
R5选自氢、2-甲基和6-甲基。
特别优选的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式为这样的化合物，其中：
R1选自苄基、3-硝基苄基、3-氯苄基、3，4-二氯苄基、3，4-二氟苄基和3-三氟甲基苄基；
R2选自叔丁基、2-苯基乙基、三氯甲基、2-(2-吡啶基)乙基和2-(2-噻吩基)乙基；
X1、X2、X3和X4独立地不存在或为CO；前提是X1或X2之一和X3或X4之一为CO；
A选自1，3-丙基、1S，3R-环戊基-甲基、1，3-环己基-甲基-、1S，3R-环己基-甲基-和1R，3S-环己基-甲基-；
R3选自苯基氨基、4-氟苯基、3-氟苄基和4-氟苄基；
Y为-3-O-；
n为2；
R4选自氢、4-吗啉基、1-吡咯烷基和1-哌啶基；
R5选自氢和2-甲基。
在本发明的另一个特别优选的实施方案中，式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式为这样的化合物，其中：R1为3-氯苄基，R2为三氯甲基，X1为CO，X2不存在，X3不存在，X4为CO，A为1S，3R-环  基-甲基-，R3为4-氟苯基，Y为-3-O-，n为2，R4为1-哌啶基，R5为氢。
在本发明的另一个特别优选的实施方案中，式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式为这样的化合物，其中：R1为3-氯苄基，R2为三氯甲基，X1为CO，X2不存在，X3不存在，X4为CO，A为1R，3S-环己基-甲基-，R3为4-氟苯基，Y为-3-O-，n为2，R4为1-哌啶基，R5为氢。
列于表1-16的化合物为本发明的具体化合物。
             表1 ID#     R1          R2         R3128    苄基      2-苯基乙基    4-氟苄基163    3-氯苄基  2-苯基乙基    4-氟苄基164    苄基      2-苯基乙基    3-氟苄基165    苄基      2-苯基乙基    2-氟苄基166    苄基      2-苯基乙基    4-甲氧基苄基167    苄基      2-苯基乙基    4-三氟甲基苄基168    苄基      2-苯基乙基    4-氯苄基
                           表2
Figure A0181205000411
ID      R1        R2       R3       Y   n    R4     R5129    苄基    2-苯基乙基  4-氟苄基    3-O  2 4-吗啉基    H159    苄基    3-苯基丙基  4-氟苄基    3-O  2 4-吗啉基    H162    3-氯苄基2-苯基乙基  4-氟苄基    3-O  2 4-吗啉基    H169    苄基    2-苯基乙基  3-氟苄基    3-O  2 4-吗啉基    H170    苄基    2-苯基乙基  2-氟苄基    3-O  2 4-吗啉基    H171    苄基    2-苯基乙基  4-甲氧基苄  3-O  2 4-吗啉基    H
                           基172    苄基    2-苯基乙基  4-三氟甲基  3-O  2 4-吗啉基    H
                          苄基173    苄基    2-苯基乙基  4-氯苄基    3-O  2 4-吗啉基    H175    苄基    2-苯基乙基  4-氟苄基    3-O  0     H       H176    苄基    2-苯基乙基  4-氟苄基    3-O  2 2-氧代-吡   H
                                          咯烷-1-基177    苄基    2-苯基乙基  4-氟苄基    3-O  2 甲基氨基    H
                                          乙氧基乙基178    苄基    2-苯基乙基  4-氟苄基    3-O  2 乙基氨基    H179    苄基    2-苯基乙基  4-氟苄基    3-O  2 1-哌嗪基    H180    苄基    2-苯基乙基  4-氟苄基    3-O  2 1-吡咯烷基  H181    苄基    2-苯基乙基  4-氟苄基    3-O  2 二甲基氨基  H182    苄基    2-苯基乙基  4-氟苄基    3-O  2 1-哌啶基    H187    苄基    2-苯基乙基  4-氟苄基    3-O  3 二甲基氨基  H188    苄基    2-苯基乙基  4-氟苄基    3-O  3 1-哌啶基    H191    苄基    2-苯基乙基  4-氟苄基    4-O  2 1-吡咯烷基  H192    苄基    2-苯基乙基  4-氟苄基    4-O  2 4-吗啉基    H193    苄基    2-苯基乙基  4-氟苄基    4-O  3 1-哌啶基    H194    苄基      2-苯基乙基   4-氟苄基  4-O  2  二甲基氨基   H195    苄基      2-苯基乙基   4-氟苄基  4-O  2  二基氨基     H196    苄基      2-苯基乙基   4-氟苄基  3-O  2  1-吡咯烷基  2-甲
                                                         基197  3-硝基苄    2-苯基乙基   4-氟苄基  3-O  2  1-吡咯烷基   H
    基198  3-氯苄基    3-甲氧基苄基 4-氟苄基  3-O  2  1-吡咯烷基   H199  3，5-二氯苄 2-苯基乙基   4-氟苄基  3-O  2  1-吡咯烷基   H
    基200  3-三氟甲    2-苯基乙基   4-氟苄基  3-O  2  1-吡咯烷基   H
 基苄基201  3-氯苄基    2-(2-吡啶基) 4-氟苄基  3-O  2  1-吡咯烷基   H
                 乙基202  3-氯苄基    2-(4-氯苯基) 4-氟苄基  3-O  2  1-吡咯烷基   H
                 乙基203  3-氯苄基    2-(1-吡咯烷  4-氟苄基  3-O  2  1-吡咯烷基   H
                 基)乙基204  3-氯苄基    2-(2-噻吩基) 4-氟苄基  3-O  2  1-吡咯烷基   H
                 乙基205  3-硝基苄    2-苯基乙基   4-氟苄基  3-O  2  4-吗啉基     H
   基206  3-氯苄基    3-甲氧基苄基 4-氟苄基  3-O  2  4-吗啉基     H207    苄基      2-苯基乙基   4-氟苄基  3-O  2  1-吡咯烷基  6-甲
                                                         基215  2-苯基      3-羧基苄基   4-氟苄基  3-O  2  1-吡咯烷基  2-甲
   基                                                    基234    苄基      2-苯基乙基   4-氟苄基  3-O  2  4-吗啉基    2-甲
                                                         基
                             表3
Figure A0181205000431
ID    R1        R2              A                 R3154  苄基    2-苯基乙基  2-环戊基-1，3-正丙基     4-氟苄基155  苄基    2-苯基乙基  顺-1，2-环己-4-烯基      4-氟苄基156  苄基    2-苯基乙基     1，2-环戊烯基            H160  苄基    2-苯基乙基     1，3-正丁基           4-氟苄基189  苄基    2-苯基乙基    2-甲基-(1，3-丙基)     4-氟苄基190  苄基    2-苯基乙基  1，1-二甲基-(1，3-丙基)  4-氟苄基
                              表4 ID      R1         R2     X4     R35      苄基     2-苯基乙基   CO   苯基氨基6      苄基     2-苯基乙基   CO   4-甲基苯基7      苄基     2-苯基乙基   CO   4-氟苯基12     苄基        乙基      SO2 4-甲基苯基13     苄基        乙基      CO   4-甲基苯基14     苄基        乙基      CO   4-氟苯基19     苄基        甲基      CO   苯基氨基20     苄基        甲基      SO2 4-甲基苯基21     苄基        甲基      CO   4-甲基苯基22     苄基     甲基     CO    4-氟苯基26     苄基     苄基     CO    苯基氨基27     苄基     苄基     SO2  4-甲基苯基28     苄基     苄基     CO    4-甲基苯基29     苄基     苄基     CO    4-氟苯基34  4-甲基苄基  乙基     CO    苯基氨基35  4-甲基苄基  乙基     SO2  4-甲基苯基36  4-甲基苄基  乙基     CO    4-甲基苯基37  4-甲基苄基  乙基     CO    4-氟苯基
              表5 ID    R1         R2      X4       R31    苄基      2-苯基乙基   CO     苯基氨基2    苄基      2-苯基乙基   SO2   4-甲基苯基3    苄基      2-苯基乙基   CO     4-甲基苯基4    苄基      2-苯基乙基   CO     4-氟苯基8    苄基         乙基      CO     苯基氨基9    苄基         乙基      SO2   4-甲基苯基10   苄基         乙基      CO     4-甲基苯基11   苄基         乙基      CO     4-氟苯基15   苄基         甲基      CO     苯基氨基16   苄基         甲基      SO2   4-甲基苯基17   苄基         甲基      CO     4-甲基苯基18       苄基       甲基               CO    4-氟苯基23       苄基       苄基               CO    苯基氨基24       苄基       苄基               SO2  4-甲基苯基25       苄基       苄基               CO    4-甲基苯基30    4-甲基苄基    乙基               CO    苯基氨基31    4-甲基苄基    乙基               SO2  4-甲基苯基32    4-甲基苄基    乙基               CO    4-甲基苯基33    4-甲基苄基    乙基               CO    4-氟苯基143        H     二苯基甲基            CO    4-氟苯基144      苄基    3-苯基丙基            CO    4-氟苯基145      苄基    2，2-二甲基丙基       CO    4-氟苯基146      苄基    2-(4-甲氧基苯基)乙基  CO    4-氟苯基147    3-氯苄基  2-(4-甲氧基苯基)乙基  CO    4-氟苯基
                            表6 ID        R1        R2    立体构型*   R3          R4232    3-氯苄基    叔丁基    顺式外消  4-氟苯基  N-甲基-N-苄基氨
                           旋物                     基233    3-氯苄基    叔丁基    顺式外消  4-氟苯基    二乙基氨基
                           旋物235    3-氯苄基    叔丁基    顺式外消  4-氟苯基  2-(1-甲基)吡咯烷
                           旋物                     基236    3-氯苄基    三氯甲基  顺式外消  4-氟苯基  2-(1-甲基)吡咯烷
                           旋物                     基237    3-氯苄基    叔丁基    顺式外消  4-氟苯基    1-哌啶基
                              旋物238     3-氯苄基    三氯甲基      顺式外消  4-氟苯基    1-哌啶基
                              旋物239a   3-氯苄基    三氯甲基      1S，3R    4-氟苯基    1-哌啶基240b   3-氯苄基    三氯甲基      1R,3S     4-氟苯基    1-哌啶基264        氢       3-羧基-正     顺式外消  4-氟苯基    1-哌啶基
                丙基          旋物265        氢       3-羧基-       顺式外消  4-氟苯基    1-哌啶基
                1，2，2-三甲  旋物
                基环戊基266       氢        3-甲基-3-羧   顺式外消  4-氟苯基    1-哌啶基
                基-正丁基     旋物267       氢        (1-羧基甲     顺式外消  4-氟苯基    1-哌啶基
                基-环戊基)-   旋物
                甲基268       氢        3-羧基-2，2-  顺式外消  4-氟苯基    1-哌啶基
                二甲基正丙    旋物
                基
*术语“顺式外消旋物”表示四种可能的非对映异构体的混合物，其中两种顺式非对映异构体以主要形式存在。
                表7 ID     R1       X1     R2                 R340    苄基       CO    苯基氨基            苯基氨基41    苄基       CO    3-甲氧基苯基        苯基氨基42    苄基       CO    叔丁基              苯基氨基43    苄基       CO    2-苯基乙基          苯基氨基44    苄基       CO    2-萘基              苯基氨基45    苄基       CO    3-硝基苯基          苯基氨基46    苄基       CO    二苯基甲基          苯基氨基47  3-氯苄基     CO    三氯甲基            苯基氨基48    苄基       CO    2-呋喃基            苯基氨基49  3-氯苄基     CO    3，5-二三氟甲基苯基 苯基氨基50  3-氯苄基     CO    4-联苯基            苯基氨基51  3-氯苄基     CO    3-甲氧基苯基        苯基氨基52  3-氯苄基     CO    叔丁基              苯基氨基53  3-氯苄基     CO    2-苯基乙基          苯基氨基54  3-氯苄基     CO    2-萘基              苯基氨基55  3-氯苄基     CO    3-硝基苯基          苯基氨基56  3-氯苄基     CO    二苯基甲基          苯基氨基57    苄基       SO2  2-萘基              苯基氨基58  3-氟苄基     CO    三氯甲基            苯基氨基59  3，4-二氯苄  CO    三氯甲基            苯基氨基
   基60  3，5-二氯苄  CO    三氯甲基            苯基氨基
   基61  3-甲氧基苄   CO    三氯甲基            苯基氨基
   基62  3-三氟甲基   CO    三氯甲基            苯基氨基
  苄基63  4-氯苄基     CO    三氯甲基            苯基氨基64  1-萘基-甲基  CO    三氯甲基            苯基氨基65  3-硝基苄基   CO    三氯甲基            苯基氨基66  2，3-二氯苄  CO    三氯甲基            苯基氨基
    基67     苄基      CO    三氯甲基             苯基氨基68  2-吡啶基-甲  CO    三氯甲基             苯基氨基
    基69      H        CO    苯基氨基             苯基氨基70      H        CO    2-呋喃基             苯基氨基71      H        SO2  2-萘基               苯基氨基72      H        CO    三氯甲基             苯基氨基73      H        CO    三氟甲基             苯基氨基74      H        CO    3，5-二三氟甲基苯基  苯基氨基75      H        CO    4-联苯基             苯基氨基76      H        CO    3-甲氧基苯基         苯基氨基77      H        CO    叔丁基               苯基氨基78      H        CO    2-苯基乙基           苯基氨基79      H        CO    2-萘基               苯基氨基80      H        CO    3-硝基苯基           苯基氨基81      H        CO    二苯基甲基           苯基氨基82    苄基       CO    3，5-二(三氟甲基)苯基苯基氨基83    苄基       CO    4-联苯基             苯基氨基86  3-氯苄基     CO    3-羟基苯基           苯基氨基90  2-吡啶基甲   CO    三氯甲基             4-氟苯基
    基91      H        CO    三氯甲基             4-氟苯基92  2，3-二氯苄  CO    三氯甲基             4-氟苯基
    基93  3-硝基苄基   CO    三氯甲基             4-氟苯基94  1-萘基甲基   CO    三氯甲基             4-氟苯基95  4-氯苄基     CO    三氯甲基             4-氟苯基96    3-三氟甲基   CO    三氯甲基            4-氟苯基
   苄基97    3-甲氧基苄   CO    三氯甲基            4-氟苯基
    基98    3，5-二氯苄  CO    三氯甲基            4-氟苯基
    基99    3，4-二氯苄  CO    三氯甲基            4-氟苯基
   基100    3-氟苄基    CO    三氯甲基            4-氟苯基101    3-氯苄基    CO    二苯基甲基          4-氟苯基102    3-氯苄基    CO    3-硝基苯基          4-氟苯基103    3-氯苄基    CO    2-萘基              4-氟苯基104    3-氯苄基    CO    2-苯基乙基          4-氟苯基105    3-氯苄基    CO    叔丁基              4-氟苯基106    3-氯苄基    CO    3-甲氧基苯基        4-氟苯基107    3-氯苄基    CO  3，5-二(三氟甲基)苯基 4-氟苯基108    3-氯苄基    CO    3-氟甲基            4-氟苯基109    3-氯苄基    CO    4-联苯基            4-氟苯基110    3-氯苄基    CO  3，3，3-三氟丙-2-酰基 4-氟苯基111    3-氯苄基    CO    三氯甲基            4-氟苯基112      苄基      CO    二苯基甲基          4-氟苯基113      苄基      CO    3-硝基苯基          4-氟苯基114      苄基      CO    2-萘基              4-氟苯基115      苄基      CO    2-苯基乙基          4-氟苯基116      苄基      CO    叔丁基              4-氟苯基117      苄基      CO    3-甲氧基苯基        4-氟苯基118      苄基      CO    4-联苯基            4-氟苯基119      苄基      CO  3，5-二(三氟甲基)苯基 4-氟苯基120    苄基      CO    三氟甲基              4-氟苯基121    苄基      CO    3，3，3-三氟丙-2-酰基 4-氟苯基122    苄基      CO    三氯甲基              4-氟苯基123    苄基      SO2  2-萘基                4-氟苯基124    苄基      CO    2-呋喃基              4-氟苯基125    苄基      CO    苯基氨基              4-氟苯基241  3-氯苄基    CO    3-甲氧基苄基          4-氟苯基242  3-氯苄基    CO    2-环戊基乙基          4-氟苯基243  3-氯苄基    CO    4-甲氧基苄基          4-氟苯基244  3-氯苄基    CO    苄基                  4-氟苯基245  3-氯苄基    CO    3，4-二甲氧基苄基     4-氟苯基246  3-氯苄基    CO    叔丁基甲基            4-氟苯基247  3-氯苄基    CO    1-(1-苯基)丙基        4-氟苯基248  3-氯苄基    CO    2-噻吩基甲基          4-氟苯基249  3-氯苄基    CO    4-氟苄基              4-氟苯基
          表8
Figure A0181205000501
ID    R1        R2      R3158   H        三氯甲基  4-氟苯基161  3-氯苄基  叔丁基    4-氟苯基157  苄基      三氟甲基  4-氟苯基
                        表9 ID        R1           R2     立体构型*      R3       R5208    3-硝基苄基     三氯甲基   1S，3R        4-氟苯基    CH3209    3-氯苄基       三氯甲基   1S，3R        4-氟苯基    CH3223    3-氯苄基       三氯甲基   顺式外消旋物  苯基氨基    H224     苄基          三氯甲基   顺式外消旋物  苯基氨基    H225     苄基           叔丁基    顺式外消旋物  苯基氨基    H226    3-氯苄基        叔丁基    顺式外消旋物  4-氟苯基    H227    3，4-二氯苄基   叔丁基    顺式外消旋物  4-氟苯基    H228    3，4-二氟苯基   叔丁基    顺式外消旋物  4-氟苯基    H229     苄基           叔丁基    1S，3R        4-氟苯基    H230     苄基           叔丁基    1R,3S         4-氟苯基    H211    3-硝基苄基     三氯甲基   顺式外消旋物  4-氟苯基    H212    3-氯苄基       三氯甲基   顺式外消旋物  4-氟苯基    H213     苄基          三氯甲基   顺式外消旋物  4-氟苯基    H214     苄基           叔丁基    顺式外消旋物  4-氟苯基    H
*术语“顺式外消旋物”表示四种可能的非对映异构体的混合物，其中两种顺式非对映异构体以主要形式存在。
                 表10
Figure A0181205000521
环己基相对构型为顺式ID        R1          R2         R3174    2-吡啶基甲基 三氯甲基      4-氟苯基183    苄基           苄基        苯基氨基184    3-氯苄基    3-甲氧基苯基   苯基氨基185    3-氯苄基    2-呋喃基       苯基氨基186    3-硝基苄基  3-甲氧基苯基   苯基氨基
                     表11
Figure A0181205000522
ID      R1          R2    立体构型    R3216    苄基        叔丁基    1S，3R   4-氟苯基217    3-氯苄基    叔丁基    1S，3R   4-氟苯基218    苄基        三氯甲基  1S，3R   4-氟苯基219  3-硝基苄基    三氯甲基  1S，3R   4-氟苯基220  3，4-二氟苄基 叔丁基    1S，3R   4-氟苯基231    苄基        三氯甲基  1R，3S   4-氟苯基
           表12
Figure A0181205000531
ID     R1  X1    R2130    H    CO    2-苯基乙基131    H    CO    三氯甲基132    H    CO    4-联苯基133    H    CO    二苯基甲基134    H    CO    3-甲氧基苄基135    H    SO2  4-联苯基151   苄基  CO    三氯甲基152   苄基  CO    2-苯基乙基
           表13 ID     R1    R2136   苄基  2-苯基乙基137    H    二苯基甲基138    H    2-苯基乙基139    苄基      3-苯基丙基140    苄基      2，2-二甲基丙基141    3-氯苄基  2，2-二甲基丙基
                              表14 ID      R1、R2和X1一起(与氨基氮)        A        X3   X4    R3142  1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-  1，3-苯基甲基  不存在  CO   4-氟苯基
                2-基148  1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-  1，3-正丙基    不存在  CO   4-氟苯基
                2-基149  4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪     1，3-正丙基    不存在  CO   4-氟苯基
               -1-基150  2-[1-苄基-6-甲氧基-1，2，3，4- 1，3-正丙基    不存在  CO   4-氟苯基
               四氢]萘基153  1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉   1，3-正丙基      CO  不存在 4-氟苄基
                基
                          表15 ID    R1       R2           A         R3      R439  3-氯苄基  三氯甲基  甲基-1，3-环  苯基氨基  4-吗啉基
                       戊基221   苄基    叔丁基    1，4-环戊基-  4-氟苯基  1-吡咯烷
                     2-烯-甲基                基
                      表16
Figure A0181205000551
ID            R1、R2和X1一起(与氨基氮)250           5-叔丁基-异吲哚-1，3-二酮251           5-氟-异吲哚-1，3-二酮252           苯并[e]异吲哚-1，3-二酮253           5-甲基-异吲哚-1，3-二酮254           8-氮杂-螺[4.5]癸-7，9-二酮255           5，6-二氯-异吲哚-1，3-二酮256           5-甲基-异吲哚-1，3-二酮257           异吲哚-1，3-二酮258           4，4-二甲基-哌啶-2，6-二酮259           5-溴-异吲哚-1，3-二酮260           5-乙酰氧基-异吲哚-1，3-二酮261           8-氟-苯并[e]异吲哚-1，3-二酮262           3-氮杂-双环[3.1.0]己-2，4-二酮263           4，7-二氯-异吲哚-1，3-二酮在制备式(I)化合物中，特别优选的中间体列于表17。
                      表17
Figure A0181205000561
ID#    R1              R2  R3          R484    苄基              H    苯基氨基    4-吗啉代85    3-氯苄基          H    苯基氨基    4-吗啉代87    3，5-二氯苄基     H    苯基氨基    4-吗啉代88    1-萘基甲基        H    苯基氨基    4-吗啉代89 4-(1-羟基)-吡啶基    H    苯基氨基    4-吗啉代222    苄基           苄基   4-氟苯基    1-吡咯烷基
作为本发明的示例是一种含有一种药学上可接受的载体和上述任意一种化合物的药用组合物。通过混合任意一种上述化合物和一种药学上可接受的载体制备药用组合物说明本发明。本发明的进一步示例为一种制备含有上述任意一种化合物和一种药学上可接受的载体的混合物的药用组合物的方法。
上述任意一种化合物在制备药物中的用途包括在本发明中，所述药物在需要的宿主中用于治疗由促胃动素受体介导的疾病。
上述任意一种化合物在制备药物中的用途也包括在本发明中，所述药物在需要的宿主中用于治疗选自胃肠道反流疾病、引起肥胖的饮食紊乱和过敏性肠综合征的疾病。
在需要的宿主中治疗由促胃动素受体介导的疾病的方法作为本发明的例子，该方法包括给予所述宿主一种治疗有效量的上述任意一种化合物或药用组合物。
本发明的一个实例为在需要的宿主中治疗选自胃肠道反流疾病、引起肥胖的饮食紊乱和过敏性肠综合征的疾病的方法，该方法包括给予所述宿主一种治疗有效量的上述任意一种化合物或药用组合物。
本发明的另一个实例为上述任意一种化合物在制备药物中的用途，所述药物在需要的宿主中用于：(a)治疗胃肠道反流疾病，(b)治疗过敏性肠综合征，(c)治疗导致肥胖的饮食紊乱。
用于描述本发明的各种术语的定义列在下面。当在整篇说明书中使用这些术语时，这些定义将适用于所述术语，除非在特殊的场合限制外，不论它们是个别地或作为一个较大基团的一部分。
术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”，除非另外说明，否则指直链或支链未取代的1到20个碳原子、优选1到8个碳原子的烃基团。表述“低级烷基”指直链或支链未取代的1到6个碳原子的烷基。例如，烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、2-戊基、2-甲基丙基、2-甲基丁基、3，3-二甲基丙基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。类似地，术语“链烯基”除非另外说明，否则指2到10个碳原子的直链或支链烯基团。术语“低级链烯基”指2到6个碳原子的直链或支链烯基团。
术语“取代的烷基”，除非另外说明，否则指一个由一到四个取代基取代的烷基基团，所述取代基如卤代、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、氧代基、链烷酰基、芳氧基、链烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、环烷基氨基、杂环氨基、双取代的胺(其中所述氨基取代基独立选自烷基、芳基和芳烷基)、链烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、取代的链烷酰基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰基氨基、硫羟基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、环烷硫基、杂环硫代基、烷基硫羰、芳基硫羰、芳烷基硫羰、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、亚磺酰氨基(如SO2NH2)、取代的亚磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基(如CONH2)、取代的氨基甲酰基(如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或在氮上有两个取代基的情形，所述取代基选自烷基、芳基和芳烷基)、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基和杂环基，如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
术语“环烷基”，除非另外说明，否则指饱和的未取代环状烃环体系，优选含有1到3个环并且每个环含有3到8个碳原子。例如，环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。类似地，术语“环烯基”指部分不饱和的3到20个碳原子的未取代环烃基团，优选3到8个碳原子。环烯基基团的适宜例子包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环辛基、环癸基、金刚烷基等。
术语“烷氧基”，除非另外说明，否则指上述直链或支链烷基基团的氧醚基团。表述“低级烷氧基”指1到6个碳原子的未取代烷氧基基团。烷氧基基团的适当例子包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
术语“芳基”，除非另外说明，否则指在环部分具有6到12个碳原子的单环或双环芳香烃基团，如苯基、萘基、联苯基和二苯基，每个基团皆可被任选取代。
术语“芳烷基”，除非另外说明，否则指直接通过一个烷基基团连接的芳基基团，如苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、萘基甲基等。
术语“取代的芳基”指由例如一个到五个以下的取代基取代的芳基基团，所述取代基如烷基、取代的烷基、卤代、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、环烷基氧基、杂环氧基、链烷酰基、链烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、环烷基氨基、杂环氨基、二烷基氨基、链烷酰基氨基、硫羟基、烷硫基、环烷硫基、杂环基硫代基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰、芳基硫羰、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、芳基氧基等。
术语“二芳基烷基”，除非另外说明，否则指一个被两个独立选择的芳基基团取代的烷基基团。适宜的例子包括二苯基甲基、1，1-二苯基乙基等。
术语“杂原子”包括氧、硫和氮。
术语“杂环基”，“杂环的”和“杂环”，除非另外说明，否则指饱和的、不饱和的、部分不饱和的芳香的、部分芳香的或非芳香的环基团。例如，此类基团可为一个4到7元的单环或一个7到11元的双环体系，所述环体系在至少一个含碳环中至少含有一个杂原子。含有一个杂原子的杂环基团的每个环可具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子也可以任选氧化并且其中的氮杂原子也可任选季铵化。所述杂环基团可连接在任意杂原子或碳原子上。
例证性单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧杂丁环基(oxetanyl)、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧杂_基、氮杂_基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃基砜、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环、四氢-1，1-二氧代噻吩基、二噁烷基、异噻唑烷基、硫杂丁环基(thietanyl)、硫杂丙环基、三嗪基、三唑基、四唑基等。
例证性的双环基团包括苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、肉啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、1，5-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、3，4-亚甲二氧苄基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
术语“单环或稠合的双环或三环仲胺环结构”意指任意的4到8元单环或7到11元稠合的双环或13到14元三环的环结构；其中所述环结构为饱和的、部分不饱和的或苯并-稠合的；其中所述环结构含有至少一个氮原子，通过该氮原子将所述环结构直接连接到所述化合物的其它部份；并且其中所述环结构可任选含有一到三个另外选自氮、氧或硫的杂原子。
适宜的例子包括1，2，3，4-四氢异喹啉基、1-哌嗪基、1，2，3，4-四氢萘基、异吲哚基、苯并[e]异吲哚基、8-氮杂-螺[4.5]癸烷、3-氮杂-双环[3.1.0]己烷等。
所述单环、双环或三环的仲胺环结构可被一个到五个独立选自以下的取代基任选取代，所述取代基为烷基、取代的烷基、卤代、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、环烷基氧基、杂环氧基、链烷酰基、链烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、环烷基氨基、杂环氨基、二烷基氨基、链烷酰基氨基、硫羟基、烷硫基、环烷硫基、杂环硫代基、脲基硝基、氰基、氧代、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰、芳基硫羰、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、芳基氧基、芳基、芳烷基、杂环基等。
术语“三卤代甲基”指三氯甲基、三氟甲基、三溴甲基和三碘甲基。
在用于该说明书公开内容的标准命名法中，首先描述指定的侧链的末端部分，随后是朝向连接点的邻近的官能团。因此，例如，一个“苯基(烷基)酰氨基(烷基)”取代基是指如下式的基团。
按照本发明，当化合物具有至少一个手性中心时，它们可以以对映体存在。当所述化合物拥有两个或多个手性中心时，它们又可以作为非对映异构体存在。应该理解，所有此类异构体及其混合物包含在本发明的范围内。另外，所述化合物的一些结晶形式可以作为多晶型物存在并且打算包括在本发明内。另外，一些所述化合物可以与水形成溶剂合物(即水合物)或与普通的有机溶剂形成溶剂合物，并且此类溶剂合物也打算包括在本发明的范围内。
当在此使用时，术语“顺式外消旋物”指四种可能的非对映异构体的混合物，更详细地说是两种顺式非对映异构体和两种反式非对映异构体的混合物，其中两种顺式非对映异构体以等于或大于大约75％的量存在，优选以大于大约90％的量，更优选以大于大约95％的量存在。
当一个具体的基团被“取代”(如芳基、杂芳基、杂环基)时，该基团可以含有一个或多个取代基，优选一到五个取代基，更优选一到三个取代基，最优选一到两个取代基，所述取代基独立选自所列的取代基。当所述基团含有多种基团时，如“烷基氨基”或“杂环基-烷基”，所述取代可在任意的或全部的基团上独立进行，如在“烷基氨基”的情况下，所述取代可在烷基或氨基基团上或两个基团上进行。
任意取代基或在分子中一个具体位置的可变基团的定义独立于其在该分子的别处的定义。应该理解在本发明化合物上的取代基和取代类型可以由本领域的普通技术人员加以选择以便提供化学上稳定的化合物，并且该化合物很容易通过本领域已知的技术以及在此表述的方法进行合成。
本说明书中所指的适宜的保护基团包括标准的可应用的羟基和氨基的保护基团。当在此使用时，术语“羟基保护基团”和“氨基保护基团”意指用于本领域的有机合成中的任意已知的保护基团，例如描述于Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第二版，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons.New York，1991，该文献通过引用结合到本文中。
羟基-保护基团P的实例包括但不限于甲基、苄基、四氢吡喃基、三(C1-C8)烷基甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、4-二甲基氨基甲酰基苄基和邻苯氧基乙酰基醚。所述选择的羟基保护基团优选为一个在反应过程中容易脱除的基团。
适宜的氨基保护基团的实例包括但不限于乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、三氟乙酰基(Tfa)、甲苯磺酰基(Tos)、苄基(Bn)、三苯基甲基(Trt)、邻硝基苯基-亚磺酰基(Nps)、苄基氧基羰基(Cbz或Z)、叔丁氧基羰基(Boc)、烯丙基氧基羰基(alloc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、2-溴-苄基氧基羰基(2-Br-Z)、2-氯-苄基氧基羰基(2-Cl-Z)、叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基羰基、[2-(3，5-二甲氧基苯基)-丙-2-氧基羰基](Ddz)、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)、联苯基异丙基氧基羰基(Bpoc)和邻硝基苄基氧基羰基。
在整篇说明书中，除非另外说明，采用的某些缩写具有以下含义：
AcOH＝乙酸
ADDP＝1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶
BSA ＝牛血清白蛋白
DCM ＝二氯甲烷
DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯
DIEA＝二异丙基乙基胺
DMAP＝二(甲基)氨基吡啶
DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO    ＝二甲基亚砜
EA      ＝乙酸乙酯
EDCI    ＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EDTA    ＝乙二胺四乙酸
EGTA    ＝乙二醇二(β-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸
Et2O   ＝乙醚
EtOAc   ＝乙酸乙酯
EtOH    ＝乙醇
Et3N   ＝三乙胺
HEPES   ＝N-(2-羟基乙基)哌嗪-N-乙磺酸
LAH     ＝氢化铝锂
MeOH    ＝甲醇
MeI     ＝碘甲烷
Oms     ＝甲磺酸酯
Otos    ＝甲苯磺酸酯
Phe     ＝苯基
Pt      ＝保护基团
PyBOP   ＝苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-磷鎓六氟磷酸盐
TBAF    ＝氟化四丁基铵
TEA     ＝三乙胺
TFA     ＝三氟乙酸
THF     ＝四氢呋喃
Tris-HCl＝三[羟基甲基]氨基甲基盐酸盐
取代的N-苄基-间-甲氧基苯胺即式(II)化合物的合成在本领域是众所周知的，其在筛选本发明化合物的合成途径中用作中间体。
Figure A0181205000641
取代的N-苄基-间-甲氧基苯胺的合成途径包括对应的N-苯甲酰基-间甲氧基苯胺的烷基化(Hoerlein；Chem.Ber.87；1954；463，467，468)、还原氨化(Nussbaumer，P；等，J Med Chem.；37；24；1994；4079-4084)和还原(Pratt；McGovem；J.Org.Chem.；29；1964；1540，1542)。另外，N-苄基-N-苯基-丙酰胺酸甲酯，一种如下的式(III)化合物，是一种已知的化合物，是在以下合成中阐述的中间体的不同形式(Wee，A；Tetrahedron，50；3；1994；609-626)。
4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成途径在文献(Maryanoff，B.，等；J.Org.Chem.，46，1981，355-360；Schwan，T.等，J.Heterocycl.Chem.，1974，11，807和其中的参考资料)中也是已知的。
以下流程1-8描述生产式(I)化合物的合成途径。
其中X2和X3分别为羰基、X1和X4分别不存在而R3为-CH2-R6的式(I)化合物可按照在流程1中所概述的方法生产。流程1的方法特别优选用于制备其中经与适宜地选择的不对称取代的酐反应而向分子中引入A的式(I)化合物；其中A为一个取代烷基；并且需要使所述取代基靠近式(I)化合物的R1X1X2N部分。
                            流程1
更具体地说，在一种如氰基硼氢化钠、三乙酸基硼氢化钠等的还原剂的存在下、在脱水条件下，例如在酸性醇溶液如酸性甲醇中或在四异丙氧化钛的DCM溶液中，使其中Pt为一个保护基团的式(IV)的一种保护性苯胺衍生物(一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)与一种适宜的式(V)的取代醛反应，产生对应的式(VI)的仲苯胺衍生物，在式V中的R3A选自氢、芳基、杂环基、芳烷基、二芳基烷基、杂环-烷基、三卤代甲基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、芳基氨基、二芳基氨基或低级烷基。
所述的式(VI)仲苯胺衍生物与一种适宜地选择的保护的式(VII)的二羧酸偶合，其中Pt为一个保护基团，或与一种需要的取代基A的酐偶合，产生对应的式(VIII)的酸-酰胺。
当所述的式(VI)仲苯胺衍生物与需要的取代基A的一种环状酐如戊二酸酐等偶合时，该酐环经历开环，优选在大约室温和大约110℃之间的温度下，在一种如氯仿、甲苯等的有机溶剂中进行。
当所述的式(VI)仲苯胺衍生物与式(VII)的一种保护的二羧酸偶合时，然后通过水解脱除该保护基团，可以采用一种无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等在一种醇或一种有机溶剂/水混合物如甲醇、乙醇、THF/水中，优选用氢氧化锂在THF/水中进行所述水解。
用一种已知的偶合试剂如EDCI等活化所述的式(VIII)的酸-酰胺，并在一种有机碱如TEA、DIEA等中、在一种有机溶剂如THF、DMF、DCM等的存在下，与一种适宜的式(IX)的取代胺偶合，从而产生对应的式(X)的二酰胺。
作为选择，所述的式(VIII)的酸-胺化合物可用一种如亚硫酰氯、乙二酰氯等的试剂转化为相应的酰氯，然后偶合到所述的式(IX)的取代胺上，从而产生式(X)的二酰胺。
通过已知的方法使所述式(X)化合物去保护[例如，当所述保护基团为甲基醚时，用三溴化硼在二氯甲烷中于-78℃脱除该甲基醚；当所述保护基团为叔丁基二甲基甲硅烷基醚时，用氟化四丁基铵在THF中脱除该甲硅烷基基团]，从而产生对应的式(XI)化合物。
在一种碱如氢化钠、碳酸钾等的存在下、在一种有机溶剂如DMF、THF等中，使所述式(XI)化合物与式(XII)的一种适宜的取代化合物反应，从而产生对应的式(Ia)化合物，式(XII)中W为一个离去基团如卤素、OMS、OTos等。作为选择，当W为OH时，在Mitsunobu条件下，所述式(XI)化合物可直接与一种适宜地取代的式(XII)化合物反应。
其中X2和X3分别为羰基、X1和X4分别不存在而R3为-CH2-R6的式(I)化合物可选择性地按照在流程2中所述的方法制备。
                            流程2
因此，使一种适宜地取代的式(XIII)硝基苯(一种通过已知的方法制备的化合物)在一种碱如氢化钠、三乙胺等的存在下、在一种有机溶剂如DMF、THF等中与一种适宜地取代的式(XII)化合物反应，从而产生对应的式(XIV)化合物，式(XII)中的W为一个离去基团如卤素、OMS、OTos等。
在式(XIV)化合物上的硝基基团通过已知的方法还原，例如通过经在乙酸乙酯中的钯炭的氢化还原以便产生对应的式(XV)化合物。
在一种还原试剂如氰基硼氢化钠、四乙酸基硼氢化钠等的存在下、在脱水条件下，如在一种酸性醇溶液如酸性甲醇中或在一种四异丙氧化钛的DCM溶液中，使所述式(XV)化合物与一种适宜地取代的式(V)的醛反应，以便产生对应的式(XVI)化合物，式(V)中R3A如前定义。
任选在一种有机溶剂如THF、DMF、DCM等中，使所述式(XVI)化合物与一种所需的A取代基的适宜地选择的酐反应，以便产生对应的式(XVII)化合物。当与所需的取代基A的一种环状酐如戊二酸酐等反应时，所述酐环经历开环，优选在大约室温和大约110℃之间的温度下、在一种有机溶剂如氯仿、甲苯等中进行。
在一种偶合试剂如PyBOP等的存在下、在一种有机溶剂如THF、DMF、DCM等中，使所述式(XVII)化合物与一种适宜地取代的式(IX)的胺偶合，以便产生对应的式(Ib)化合物。
其中X2和X3分别为羰基、X1和X4分别不存在而R3为-CH2-R6的式(I)化合物可选择性地按照在流程3中所述的方法制备。该方法特别优选用于制备其中经与适宜地选择的不对称地取代的酐反应引入A的式(I)化合物；其中A为一个取代烷基；并且需要使所述取代基远离式(I)化合物的R1X1R2N部分。
Figure A0181205000691
                             流程3
更具体地说，在一种有机溶剂如THF、DMF、DCM等中，使式(IX)的一种适宜地取代的胺与所需A取代基的一种适宜地选择的酐反应以便产生对应的式(XVIII)化合物。当所述式(IX)化合物与所需A取代基的一种环状酐如戊二酸酐等偶合时，所述酐环经历开环，优选在大约室温和大约110℃之间的温度下、在一种有机溶剂如氯仿、甲苯等中进行。
在用一种如亚硫酰氯、乙二酰氯等的试剂转化所述式(XVIII)化合物为对应的酰氯后，在一种有机溶剂如THF、DMF、DCM等中使所述式(XVIII)化合物与一种适宜地取代的、按照以上流程2制备的式(XVI)化合物偶合，以便产生对应的式(Ib)化合物。
作为选择，任选在一种偶合试剂如PyBrop等的存在下、在一种有机溶剂如THF、DMF、DCM等中，可使所述式(XVIII)化合物直接与一种适宜地取代的式(XVI)化合物偶合。
其中X1和X3分别不存在、X2为羰基，而X4为羰基或磺酰基的式(I)化合物可以按照在流程4中所述方法进行制备。
                       流程4
更具体地说，在一种如THF、DMF、DCM等的有机溶剂中，使所需取代基A的一种酐与按照流程2所述制备的式(XIV)的一种适宜地取代的化合物反应，以便产生对应的式(XIX)化合物。
在一种偶合试剂如PyBOP等的存在下、在一种如THF、DMF、DCM等的有机溶剂中，使所述式(XIX)化合物与适宜地取代的式(IX)的胺偶合以便产生对应的式(XX)化合物。
将所述式(XX)化合物通过已知的方法选择性地还原，例如通过与AcOH中的氰基硼氢化钠反应(Tetrahedron Letters，10，763-66，1976)，以便产生对应的式(XXI)化合物。
在一种如THF、DMF、DCM等的有机溶剂中，使所述式(XXI)化合物与适当地选择和适宜地取代的式(XXII)的异氰酸盐反应，其中R3A如前定义，或与式(XXIII)的一种磺酰氯或与式(XXIV)的一种碳酰氯反应，以便产生对应的式(Ic)化合物。
其中X1和X4分别为羰基或磺酰基、而X2和X4分别不存在的式(I)化合物可以按照在流程5中所述方法进行制备。该方法特别优选用于制备其中A为-环己基-甲基-、-环戊基-甲基和-环戊烯基-甲基-的式(I)化合物。
Figure A0181205000711
Figure A0181205000721
                             流程5
因此，用一种如PyBOP等的偶合试剂使其中A1为环烷基、环烯基、烷基-环烷基、芳基或烷基-芳基的三苯甲基保护的式(XXV)化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物，[例如通过公开于K.Barlos，D.Theodoropoulos和D.Papaioannou in J.Org.Chem.1982，47，1324-1326])偶合到按照以上流程2制备的适宜地取代的式(XIV)化合物上，以便产生对应的式(XXVI)化合物。
用已知的还原试剂如二甲基硫醚·甲硼烷在回流下、于THF中用氢化铝锂等使所述式(XXVI)化合物的羰基基团还原，以便产生对应的式(XXVII)化合物。
在一种如DCM、甲苯、氯仿等的有机溶剂中，使所述式(XXVII)化合物与一种适当选择并适宜地取代的其中R3A如前定义的式(XXII)的异氰酸盐、式(XXIII)的磺酰氯或式(XXIV)的碳酰氯反应，以便产生对应的式(XXVIII)化合物。
通过用三氟乙酸的二氯甲烷溶液脱除三苯甲基保护基团使所述式(XXVIII)化合物去保护，以便产生对应的式(XXIX)化合物。
通过已知的方法[例如通过还原氨化或通过R.Mattson等，在J.Org.Chem.1990，55，2552-2554中描述的方法，逐步加入纯的四异丙氧化钛或在二氯甲烷中的四异丙氧化钛，随后加入甲醇和氰基硼氢化钠]，使所述式(XXIX)化合物与适宜地取代的式(XXX)的醛反应，以便产生对应的式(XXXI)化合物，式(XXIX)中R1A选自氢、芳基、芳烷基、杂环基、二芳基烷基、杂环基-烷基和低级烷基；其中所述烷基、芳基、杂环基或氨基基团可被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、二烷基氨基、低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基、烷基氨基、羧基或烷氧基羰基。
在一种如DCM、甲苯等的有机溶剂中，使所述式(XXXI)化合物与一种适当选择并适宜地取代的式(XXII)的异氰酸盐、或式(XXIII)的磺酰氯或式(XXXIV)的碳酰氯或式(XXXXVII)的一种酐反应，以便产生对应的式(Id)化合物，(XXXII)中R2A选自芳基、芳烷基、杂环基、杂环基-烷基、二芳基烷基、三卤代甲基、芳基氨基或低级烷基。当所述式(XXXI)化合物与式(XXXIII)的一种磺酰氯或式(XXXIV)的一种碳酰氯反应时，再加入一种如TEA、DIPEA等的有机碱进行该反应。
其中A为一个取代烷基的式(I)化合物可选择性地按照流程6所述的方法制备。
Figure A0181205000741
                        流程6
更具体地说，在一种如DCM、DMF等的有机溶剂中，使一种按照以上流程2所述制备的适宜地取代的式(XVI)化合物与一种适当地选择的、Fmoc保护的式(XXXV)化合物偶合，以便产生对应的式(XXXVI)化合物。
通过用已知的方法[例如通过用在DMF中的哌啶处理]脱除Fmoc保护基团使所述式(XXXVI)化合物去保护，以便产生对应的式(XXXVII)化合物。
在一种如氰基硼氢化钠等的还原试剂的存在下，在脱水条件下，例如在一种酸性醇溶液如酸性甲醇中或在四异丙氧化钛的DCM溶液中，使所述式(XXXVII)化合物与适宜地取代的其中R1A如前定义的式(XXX)的醛反应，随后加入甲醇和氰基硼氢化钠，以便产生对应的式(XXXVIII)化合物。
在一种如TEA、DIPEA等的有机碱的存在下、在一种如DCM等的有机溶剂中，使所述式(XXXVIII)化合物与一种适当选择并适宜地取代的其中R2A如前定义的式(XXXII)的异氰酸盐、式(XXXIII)的磺酰氯或式(XXXIV)的碳酰氯偶合，以便产生对应的式(Ie)化合物。
任选使所述式(XXXVIII)化合物进一步与第二种相当的式(XXX)化合物反应，以便产生式(XXXVIII)化合物的衍生物，其中最左边的胺氮被-CH2-R1A基团取代，其中R1A如前定义。
式(I)化合物，特别是其中X1和X3分别不存在、X2为羰基，而X4为羰基或磺酰基的那些式(I)化合物可按照流程7所述的方法制备。该方法特别优选用于制备其中A为在最右边的胺氮的α位含有一个非氢取代基的式(I)化合物。
                           流程7
因此，在一种如DCM、氯仿等的有机溶剂中，用一种适当选择的式(XXXIX)化合物使一种适宜地取代的、按照以上流程2制备的式(XV)化合物烷基化，以便产生对应的式(XXXX)化合物。
在如DCM等的有机溶剂中，使所述式(XXXX)化合物与一种适当选择的并适宜地取代的其中R3A如前定义的式(XXII)的异氰酸盐、式(XXIII)的磺酰氯或式(XXIV)的碳酰氯偶合，以便产生对应的式(XXXXI)化合物。当所述式(XXXX)化合物与式(XXXIII)的磺酰氯或式(XXXIV)的碳酰氯反应时，在一种如TEA、DIEA等的有机碱的存在下进行该反应。
在一种如氢氧化钠等的无机碱的存在下，使所述式(XXXXI)化合物进行甲酯水解以便产生对应的式(XXXXII)化合物。
在一种如PyBOP等的偶合试剂的存在下、在如DCM等的有机溶剂中，使所述式(XXXXII)化合物与一种适宜地取代的式(IX)的胺偶合，以便产生对应的式(If)化合物。
式(I)化合物，特别是其中X1和X4分别为羰基或磺酰基而X2和X3均不存在的那些式(I)化合物可按照流程8所述的方法制备。
Figure A0181205000771
Figure A0181205000781
                        流程8
因此，其中A1为氧代和氰基取代的环烷基、氧代和氰基取代的环烯基、氧代和氰基取代的环烷基-烷基、氧代烷基和氰基取代的芳基或氧代烷基和氰基烷基取代的芳基-烷基，一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在一种如氰基硼氢化钠等的还原试剂的存在下，在脱水条件下，例如在一种酸性醇溶液如酸性甲醇中，与一种按照流程2所述制备的式(XV)化合物反应，以便产生对应的式(XXXXIII)化合物。
在如DCM等的有机溶剂中，使所述式(XXXXIII)化合物与一种适当选择的并适宜地取代的其中R3A如前定义的式(XXII)的异氰酸盐、式(XXIII)的磺酰氯或式(XXIV)的碳酰氯反应，以便产生对应的式(XXXXIV)化合物。当所述式(XXXXIII)化合物与式(XXIII)的磺酰氯或式(XXIV)的碳酰氯反应时，在一种如TEA、DIEA等的有机碱的存在下进行该反应。
用已知的方法，例如通过用氢化铝锂、在一种如THF等的有机溶剂中处理，使式(XXXXIV)化合物的氰基官能团还原，以便产生对应的式(XXXXV)化合物。
在一种如氰基硼氢化钠等的还原试剂的存在下，在脱水条件下，例如在一种酸性醇溶液如酸性甲醇中或在四异丙氧化钛的DCM溶液中，使所述式(XXXXV)化合物与适宜地取代的其中R1A如前定义的式(XXX)的醛反应，随后加入甲醇和氰基硼氢化钠，以便产生对应的式(XXXXVI)化合物。
在如DCM等的有机溶剂中，使所述式(XXXXVI)化合物与一种适当选择的并适宜地取代的其中R2A如前定义的式(XXXII)的异氰酸盐、式(XXXIII)的磺酰氯或式(XXXIV)的碳酰氯反应，以便产生对应的式(Ig)化合物。当所述式(XXXXVI)化合物与式(XXXIII)的磺酰氯或式(XXXIV)的碳酰氯反应时，在一种如TEA、DIEA等的有机碱的存在下进行该反应。
其中R1、X1和R2可以一起(与氨基氮)形成一个氧代取代的杂环基团的式(I)化合物可按照流程9所述的方法制备。
Figure A0181205000801
                          流程9
更详细地说，在如甲苯、DCM等的有机溶剂中，使按照流程5制备的式(XXIX)化合物与一种适宜地取代的对称或不对称的酐(一种式(XXXXVII)化合物反应)，优选对称的酐，以便产生对应的式(XXXXVIII)化合物。
在一种如二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯苯等的有机溶剂中，在大约40-180℃范围内的升高的温度下加热所述式(XXXXVIII)化合物，或用一种如乙酸酐、三氟乙酸酐等的酐处理，以便产生对应的式(Ih)化合物，其中代表其中R1、R2和X1一起(与氨基氮)形成一个环氧代取代的杂环基的基团。
其中式(XXXXVII)化合物为一种不对称酐(一种式R2’-C(O)-C(O)-R2”的化合物，基于其中R2’和R2”不同)，基于在邻近R2’和R2”基团的羰基基团的对关反应活性，本领域的技术人员很容易确定偶合到式(XXIX)化合物上的R2基团。
在作为随后步骤中的原料使用前，通常优选将每步的产品与所述反应混合物的其它成分分离并进行纯化。分离技术通常包括蒸发、提取、沉淀和过滤。纯化技术通常包括柱色谱法(Still，W.C.等，J.Org.Chem.1978，43，2921)、薄层色谱法、HPLC、酸-碱提取、结晶和蒸馏。
当按照本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们可以作为对映体存在。当所述化合物拥有两个或多个手性中心时，它们还可作为非对映异构体存在。应该理解所有异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。
当制备按照本发明的化合物的方法中产生立体异构体的混合物时，这些异构体可通过常规的技术如制备性色谱法进行分离。所述化合物可以以外消旋的形式制备，即单独的对映体可通过对映特异性合成或拆分进行制备。例如，通过标准的技术将所述化合物为它们的对映体，所述技术如通过与一种旋光活性酸如(-)-二对甲苯酰基-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰基-1-酒石酸形成盐而形成非对映体对，随后通过分级结晶并再生所述游离碱。也可通过形成非对映的酯或酰胺，随后通过色谱法分离并移去该手性辅助剂拆分所述化合物。作为选择，通过酶拆分或通过使用手性HPLC柱拆分所述化合物。
制备本发明的药用组合物时，可以将作为活性成分的一种或多种化合物或其盐按照常规的药学混合技术与一种药用载体密切地混合，所述载体可为多种形式，这取决于给药的所需制剂的形式，如口服或胃肠外给药。在制备口服剂型的组合物时，可采用任何常用的药用载体。因此，对于液体口服制剂(例如悬浮剂、酏剂和溶液剂)而言，适宜的载体和添加剂包括水、二元醇类、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂如散剂、胶囊剂和片剂而言，适宜的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂等。因为片剂和胶囊剂便于给药，所以它们为最优选的口服剂型，显而易见在此情况下采用固体药用载体。如果需要，用标准技术对片剂进行包糖衣或肠衣。对于胃肠外制剂而言，载体通常包括无菌水，尽管可以包括其它成分，如为了助溶或防腐的目的加入的成分。也可制备可注射的悬浮液，在此情况下可采用适宜的液体载体、悬浮剂等。此中所述的药用组合物最好每剂量单位如片、胶囊、散剂、注射剂、茶匙等含有大约5到500mg的所述活性成分，尽管也可采用其它单位剂量。
在治疗哺乳动物的胃肠道系统疾病的医疗用途中，本发明的化合物可以按照每天大约0.5到100mg/kg的量口服1-2次给药。另外，所述化合物也可以通过以每天0.1-10mg/kg的量注射给药。对于一种具体的情况而言，给予的最佳剂量是配方设计师的能力范围内可以决定的。为了阐述本发明，本申请包括以下实施例。这些实施例不限制本发明。它们的用意仅是阐述并建议实施本发明的方法。尽管还有实施本发明的其它方法，但是申请人认为那些方法也在本发明的范围内。
                          实施例1
             N-三苯甲基-顺-3-氨基环己烷羧酸
修改K.Barlos，D.Papaioannou and D.Theodoropoulos，JOC，1982，47，1324-1326的方法，将顺-3-氨基环己烷羧酸保护为N-三苯甲基衍生物。
在室温下，将TMSCl(26.1ml，0.205mmol)加入到悬浮在5∶1CH2Cl2-CH3CN(500ml)中的顺-3-氨基环己烷羧酸(29.4g,0.205mmol)的悬浮液中。在回流下加热该混合物2小时，然后让其冷却到环境温度。将TEA(57.2ml，0.410mmol)滴加到该混合物中，然后立即分批加入三苯基甲基氯(57.2g，0.205mmol)。搅拌18小时后，将MeOH加入到该混合物中，得到一种均匀的溶液。将该混合物蒸发至干并将产生的残余物分配在Et2O和10％柠檬酸(1∶1，800ml总量)之间。收集醚层并与柠檬酸层的乙醚提取液(150ml)合并。用2M NaOH(3×250ml)和水(1×100ml)提取合并的醚部分。用醚(2×150ml)洗涤水层。在冷却到0℃后，用浓HCl将酸层酸化到pH7并用乙酸乙酯(3×200ml)提取。合并提取液经MgSO4干燥并蒸发，得到一种白色泡沫状物，67.4g，85％产率。
MS 384(M-)
1H NMR(CDCl3)δ0.44-0.95(br m，3H)，0.97-1.22(br m，2H)，1.30-1.48(br m，1H)，1.53-1.79(br m，2H)，1.8-2.04(br m，1H)，2.10-2.29(br m，1H)，6.95-7.24(m，9H)，7.36-7.59(m，6H)。
                            实施例2
                1-(2-(3-硝基苯氧基)乙基)吡咯烷
以下方法公开于GB 924961；1959；Chem.Abstr.；59；9883b；1963
在氮气环境中，于0℃将在DMF(20ml)中的3-硝基苯酚(3.29g，23.7mmol)滴加到在30ml DMF中的60％NaH(2.65g，66.2mmol)中。搅拌该反应物直到停止产生H2(g)。然后将1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(5.63g，33.1mmol)分批加入。在室温下搅拌该混合物18小时。用2NNaOH(50ml)淬灭该反应混合物并将所需产物提取到乙醚(3×50ml)中，用水洗涤(2×50ml)合并的乙醚层，经MgSO4干燥并在真空下蒸发至干。通过硅胶塞纯化残余物，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱除去杂物，然后用含有2％Et3N的40％乙酸乙酯/己烷洗脱所需产物，得到一种浅黄色的油状物。
MS 237(M+)
1HNMR(CDCl3)δ1.78-1.88(m，4H)，2.55-2.66(m，4H)，2.94(t，J＝5.8Hz，2H)，4.18(t，J＝5.8Hz，2H)，7.23-7.28(m，1H)，7.42(实际上为t，J＝8.2Hz，1H)，7.75-7.76(m，1H)，7.80-7.83(m，1H)。
                          实施例2B
2-(2-(3-氨基苯氧基)乙基)-1-甲基吡咯烷
在氮气环境中，于0℃将DMF(10ml)中的3-氨基苯酚(0.74g，6.8mmol)滴加到在10ml DMF中的95％NaH(0.49g，20.4mmol)中。搅拌该反应物直到停止产生H2(g)。然后将2-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯烷盐酸盐(1.25g，6.8mmol)分批加入。在室温下搅拌该混合物18小时。用1NNaOH(50ml)淬灭该反应混合物并将所需产物提取到乙醚(3×50ml)中，用水洗涤(2×50ml)合并的乙醚层，经MgSO4干燥并在真空下蒸发至干。在硅胶上通过快速色谱法纯化残余物用2％TEA的乙酸乙酯溶液洗脱得到一种油状物。
MS 221(M+)
1HNMR(CDCl3)δ1.46-2.31(m，8H)，2.34(s，3H)，3.08(ddd，J＝8.3，7.6，2.4Hz，1H)，3.64(br s，2H)，3.89-4.08(m，2H)，6.20-6.36(m，3H)，7.04(t，J＝8.0Hz，1H)。
                            实施例2C
                1-(2-(3-氨基苯氧基)乙基)哌啶
按照描述于实施例2B中的方法，将19.9g(0.182mol)的3-氨基苯酚转化为标题化合物，为一种淡黄色的油状物。
MS 221(M+)
1HNMR(CDCl3)δ1.38-1.50(m，2H)，1.52-1.66(m，4H)，2.43-2.56(m，4H)，2.75(t，J＝6.1Hz，2H)，3.65(s br，2H)，4.07(t，J=6.1Hz，2H)，6.22-6.35(m，3H)，7.04(t，J＝7.9Hz，1H)。
                          实施例3
             1-(2-(3-氨基苯氧基)乙基)吡咯烷
在50psi氢气压力下，将1-(2-(3-硝基苯氧基)乙基)吡咯烷(3.49g，14.8mmol)、10％钯炭(400mg)和乙酸乙酯(20ml)的混合物还原10小时。通过Celite 545过滤该反应混合物并将所述产物提取到1M HCl(3×20ml)中。用乙醚(2×20ml)洗涤酸层，然后用2M NaOH调节pH到＞10。用乙醚(3×20ml)提取水层，经MgSO4干燥并在真空下浓缩。通过一个硅胶垫纯化该产物(用75％乙酸乙酯/己烷/1％Et3N)洗脱，得到所述产物，一种浅黄色油状物。
MS 207(MH+)
1HNMR(CDCl3)δ1.72-1.80(m，2H)，2.54-2.71(m，2H)，2.88(t，J＝8.2Hz，2H)，3.48-3.79(br s，2H)，4.07(t，J＝8.2Hz，2H)，6.22-6.39(m，3H)，7.05(实际上为t，J＝9.1Hz，1H)。
                             实施例4
N-(3-(2-(1-吡咯烷基)乙基氧基)苯基)-顺-3-(三苯基甲基氨基)环己甲酰胺
将苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基-六氟磷酸鏻(PyBop)(4.8g，9.3mmol)加入到N-三苯甲基-顺-3-氨基环己羧酸(3.3g，8.4mmol)、1-(2-(3-氨基苯氧基)乙基)吡咯烷(1.4g，7.0mmol)、DIEA(1.6ml，9.3mmol)和二氯甲烷(30ml)的混合物中。搅拌过夜后，在硅胶上浓缩粗品混合物并通过快速色谱法(20％ EtOAc/2％ Et3N/己烷，然后60％ EtOAc/2％Et3N/己烷)纯化。分离标题化合物，蒸发后得到白色的泡沫状物。
产率：3.2g，78％
MS 596(MNa+)，574(MH+)，332(MH+-trt)，243(trt+)。
                           实施例5
N-(3-(2-(1-吡咯烷基)乙基氧基)苯基)-N-顺-3-(三苯基甲基氨基)环
                         己基甲基胺
在氮气环境中，于环境温度将LAH(220mg，5.8mmol)加入到在THF(10ml)中的N-(3-(2-(1-吡咯烷基)乙基氧基)苯基)-顺-3-(3-苯基甲基氨基)环己基甲基甲酰胺(2.1g，3.7mmol)中。回流该反应物8小时，冷却到室温并用饱和的Rochelle’s盐(酒石酸钾钠)溶液淬灭。通过Celite 545过滤沉淀蒸发后得到粗品产物，为一种油状物。将残余物溶解于EtOAc(20ml)，用水(2×20ml)洗涤并经MgSO4干燥。蒸发溶剂得到产物，为一种白色的泡沫状物。
MS 582(MNa+)，560(MH+)，318(MH+-trt)，243(trt+)。
                              实施例6
N-(3-(2-(1-吡咯烷基)乙基氧基)苯基)-N-[顺-3-(三苯基甲基氨基)环己基甲基]-4-氟苯基甲酰胺
将在二氯甲烷(5ml)中的4-氟苯甲酰氯(0.34ml，2.9mmol)滴加到N-(3-(2-(1-吡咯烷基)乙基氧基)苯基)-N-顺-3-(三苯基甲基氨基)环己基甲基胺(1.4g，2.6mmol)、三乙胺(0.40ml，2.9mmol)和二氯甲烷(10ml)的溶液中。在3小时后用2M NaOH(3ml)淬灭该反应，并用DCM(3×20ml)提取。合并有机层，经MgSO4干燥并在真空下于硅胶上蒸发。通过在用Et3N预处理的硅胶柱上、用50％EtOAc/2％Et3N/己烷洗脱的色谱法纯化产物。分离产物，为一种白色泡沫。
MS 682(MH+)，440(MH+-trt)，243(trt+).
                          实施例7
N-(3-(2-(1-吡咯烷基)乙基氧基)苯基)-N-[顺-(3-氨基环己基)甲基]-4-氟苯基甲酰胺
将10％TFA/1％三乙基硅烷/DCM(35ml)加入到N-(3-(2-(1-吡咯烷基)乙基氧基)苯基)-N-[顺-3-(三苯基甲基氨基)环己基甲基]-4-氟苯基甲酰胺(1.75g，2.57mmol)中。当完成后，经3小时后，将所需产物提取到1M HCl(3×20ml)中。用DCM(2×20ml)洗涤提取液并用NaOH碱化水层(冷却到0℃)。用EtOAc(3×20ml)提取水层，经(MgSO4)干燥并蒸发，得到一种浅黄色的油状物产物。
MS 462(MNa+)，440(MH+)。
                            实施例8
Figure A0181205000871
(#214)
在氮气环境中，向N-(3-(2-(1-吡咯烷基)乙基氧基)苯基)-N-[顺-(3-氨基-环己基)甲基]-4-氟苯基甲酰胺(1.0g，2.3mmol)和苯甲醛(0.26ml，2.5 mmol)在甲苯(4ml)中的搅拌溶液中加入异丙氧化钛(IV)(0.82ml，2.8mmol)。在18小时后，加入EtOH(0.8ml)，随后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.63g，2.8mmol)。再搅拌4小时后，用2M NaOH(3ml)淬灭该反应。通过Celite 545过滤沉淀，然后经MgSO4干燥并在真空下蒸发，产生粗制的N-(3-(2-(1-吡咯烷基)乙基氧基)苯基)-N-(顺-3-(苄基氨基)环己基)甲基-4-氟苯基甲酰胺。
将粗制的残余物(1.2g)溶解于DCM(4ml)中，随后加入三甲基乙酰氯(0.31m，2.5mmol)。在不到2小时的时间内完成该反应。用饱和的NaHCO3溶液中和该反应物，用DCM(3×10ml)提取，经MgSO4干燥并在硅胶上蒸发。通过快速色谱法(50％EtOAc/1％Et3N/己烷)纯化该产物，得到一种白色泡沫状物(690mg)。加入1M HCl(1.2ml，1.2mmol)的乙醚溶液到在乙醚(5ml)中的游离碱中，得到所述产物。
MS 614(MH+)；HPLC(RT4.11分)
                           实施例9
N-(3-(2-(1-吡咯烷基)乙基氧基)苯基)-N-(顺-3-(三苯基甲基氨基)环己基)甲基)-N′-苯基脲
将异氰酸苯酯(0.31ml，2.9mmol)滴加到N-(3-(2-(1-吡咯烷基)乙基氧基)苯基)-N-(顺-3-(三苯基甲基氨基)环己基)甲基胺(14g，2.6mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。在搅拌18小时后，在硅胶上蒸发该反应混合物。通过色谱法(50％EtOAc/己烷，然后60％EtOAc/2％Et3N/己烷)分离标题化合物，为一种白色的泡沫状物。
MS 679(MH+)，437(MH+-trt)，243(trt+).
                           实施例10
通过实施例7和8的方法，使N-(3-(2-(1-吡咯烷基)乙基氧基)苯基)-N-(顺-3-(三苯基甲基)氨基环己基)甲基-N′-苯基脲、苯甲醛和三甲基乙酰基氯反应，产生标题化合物。
MS 437(MH+)。
                             实施例11
N-(3-(2-(4-吗啉代)乙基氧基)苯基)-N-[(顺-3-(3-硝基苄基)氨基环己基)甲基]-4-氟苯基甲酰胺
在氮气环境中，向N-(3-(2-(4-吗啉代)乙基氧基)苯基)-N-(顺-3-氨基环己基)甲基-4-氟苯基甲酰胺(5.3g，12mmol)和3-硝基苯甲醛(2.0g,13mmol)的DCM(30ml)搅拌溶液中加入异丙氧化钛(IV)(4.6ml，16mmol)。在3小时后，加入EtOH(20ml)，随后分批加入氰基氰硼化钠(1.0g，16mmol)。搅拌该反应物过夜，然后用2M NaOH淬灭。通过Celite 545过滤产生的沉淀，然后经MgSO4干燥滤液并在真空下蒸发，得到粗制产物。
MS 591(MH+)。
                              实施例12
Figure A0181205000891
(#93)
将三氯乙酰氯(0.93ml，8.3mmol)加入到溶解于DCM(20ml)的粗制的N-(3-(2-(4-吗啉代)乙基氧基)苯基)-N-[(顺-3-(3-硝基苄基)氨基环己基)甲基]-4-氟苯基甲酰胺(4.9g，8.3mmol)中。该反应不到2小时完成。用饱和的NaHCO3溶液中和反应物，提取到DCM(3×15ml)中，经MgSO4干燥并在硅胶上蒸发。通过色谱法(50％EtOAc/2％Et3N/己烷)纯化产物，得到标题化合物，为一种白色的泡沫状物。
MS 736(MH+)；HPLC(RT4.11分)
                               实施例13
N-(3-(2-(4-吗啉代)乙基氧基)苯基)-N-[(顺-3-(苄基氨基)环己基)甲基]-N′-苯基脲
通过实施例11的方法，将N-(3-(2-(4-吗啉代)乙基氧基)苯基)-N-(顺-3-氨基环己基)甲基-N′-苯基脲和苯甲醛转化为标题化合物。
MS 543(MH+)。
                          实施例14
                           (#40)
通过实施例9的方法，将N-(3-(2-(4-吗啉代)乙基氧基)苯基)-N-[(顺-3-(苄基氨基)环己基)甲基]-N′-苯基脲和异氰酸苯酯转化为标题化合物。
MS 662(MH+)；HPLC(RT 4.38分)。
                            实施例15
                           (#57)
通过实施例12的方法，将N-(3-(2-(4-吗啉代)乙基氧基)苯基)-N-[(顺-3-(苄基氨基)环己基)甲基]-N′-苯基脲和2-萘磺酰氯转化为标题化合物。
MS 733(MH+)；HPLC(RT 4.97分)。
                             实施例16
Figure A0181205000912
通过实施例12的方法，将N-(3-(2-(4-吗啉代)乙基氧基)苯基)-N-顺-3-(氨基环己基)甲基]-N′-苯基脲和三氯乙酰氯转化为标题化合物。
MS 599(MH+)；HPLC(RT 3.59分)。
                             实施例17
           1-(2-(3-氨基-2-甲基苯氧基)乙基)吡咯烷
通过实施例2和3的方法，将1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐和2-甲基-3-硝基苯酚转化为标题化合物。
MS 221(MH+)
1HNMR(CDCl3)δ1.75-1.86(m，4H)，2.05(s，3H)，2.62-2.67(m，4H)，2.92(t，J＝6.0Hz，2H)，3.60(br s，2H)，4.09(t，J＝6.0Hz，2H)，6.33(实际上为d，J＝8.1Hz，2H)，6.95(实际上为t，J＝9.1Hz，1H)。
                             实施例18
                 4-(2-(3-氨基苯氧基)乙基)吗啉
通过实施例2和3的方法，将4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐和3-硝基苯酚转化为标题化合物。
MS 223(MH+)
                             实施例19
       N-(4-氟苯基甲基)-4-(2-(3-氨基苯氧基)乙基)吗啉
将4-氟苯甲醛(1.3ml，12mmol)加入到4-(2-(3-氨基苯氧基)乙基)吗啉(2.2g，10mmol)在2％AcOH/MeOH(40ml)中的搅拌溶液中。在1个小时后，将氰基硼氢化钠(0.50g，12mmol)分批加入到该混合物中。再2小时后，加入2M NaOH(20ml)并蒸发混合物，得到一种棕褐色的残余物。将该残余物分配于1N HCl和乙醚之间。用乙醚洗涤酸层(2×40ml)并用NaOH调节pH＞10。将产物提取到乙酸乙酯(3×50ml)中，经硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物，为一种棕色的油状物。
MS 331(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ2.50-2.65(m，4H)，2.76(t，J＝5.8Hz，2H)，3.68-3.82(m，4H），4.01-4.16(m，3H)，4.29(d，J＝5.3Hz，2H)，6.18(s，1H)，6.22-6.33(m，2H)，6.97-7.13(m，3H)，7.29-7.40(m，2H)。
                       实施例20
                        (#129)
合并N-(4-氟苯基甲基)-4-(2-(3-氨基苯氧基)乙基)吗啉(260mg，0.79mmol)和戊二酸酐(95mg，0.79mmol)并在氯仿(3ml)中回流过夜.在环境温度下向该有机溶液中加入N-苄基苯乙胺(170mg，0.79mmol)、DIEA(0.28ml，1.6mmol)和PyBOP(420mg，0.80mmol)。(＜3小时)完成后浓缩样品。在硅胶上用1％MeOH的乙酸乙酯溶液洗脱的色谱法，得到标题化合物。
MS 638(MH+)；HPLC(RT 4.32分)。
1H NMR(CDCl3)(接近1∶1的旋转异构体的混合物)δ1.85-2.01(m，2H)，2.08-2.22(m，2H)，2.26-2.43(m，2H)，2.78(t，J＝7.4Hz，2H)，2.9-3.13(m，2H)，3.32-3.74(m，6H)，3.88-4.05(m，4H)，4.24-4.42(m，3H)，4.54(s，1H)，4.75-4.88(m，2H)，6.45(s，1H)，6.59(t，J＝6.2Hz，1H)，6.78-7.00(m，3H)，7.03-7.39(m，13H)。
                           实施例21
                 N-(3-硝基苯基)甲基苯乙胺
将氰基硼氢化钠(0.18g，2.7mmol)加入到在2％AcOH-MeOH中的苯乙胺的预形成的亚胺(0.28g，2.3mmol)和3-硝基苯甲醛(0.38g，2.5mmol)中。4小时后，用饱和的碳酸氢钠溶液淬灭该反应并在真空下蒸发溶剂。将产生的残余物分配于水和二氯甲烷(共20ml)之间。用DCM(3×20ml)提取水层，合并有机提取液并经硫酸钠干燥。未进一步纯化使用粗制产物。
MS 257(MH+)。
                          实施例22
N-(4-氟苯基)甲基)-N-[3-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)-2-甲基苯基]-N′-(2-苯乙基)-1，5-戊基二酰胺
加热N-(4-氟苯基甲基)-1-(2-(3-氨基-2-甲基苯氧基)乙基)吡咯烷(4.85g，14.8mmol)和戊二酸酐(2.02g，17.7mmol)的甲苯(30ml)溶液至回流。在12小时后，在真空下浓缩该反应物。将PyBOP(430mg，0.81mmol)加入到粗制的N-(4-氟苯基甲基)-N-3-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)-2-甲基苯基甲酰氨基戊酸(330mg，0.74mmol)和苯乙胺(90mg，0.74mmol)的DMF(2ml)溶液中。搅拌该反应混合物过夜，用2M NaOH稀释，然后用乙醚(3×20ml)提取。用盐水溶液洗涤合并的提取液并经硫酸镁干燥。通过在硅胶上用80％乙酸乙酯/2％Et3N/己烷作洗脱剂的快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物，为一种棕色的油状物。
MS 546(MH+)。
                           实施例23
                           (#215)
将60％的氢化钠(～3mg，0.07mmol)加入到在DMF(1ml)中的N-(4-氟苯基)甲基)-N-[3-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)-2-甲基苯基]-N′-(2-苯乙基)-1，5-戊基二酰胺(30mg，0.06mmol)中，在10分钟后，将3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(16mg，0.07mmol)加入到搅拌的溶液中。在18小时后用碳酸氢钠淬灭该反应并提取到乙醚(3×15ml)中。通过半制备HPLC(C-18柱，30％CH3CN/水/0.1％TFA到60％CH3CN/水/0.1％TFA)分离标题产物。注意：在酸性移动相条件下进行甲基酯的水解。
MS 680(MH+)；HPLC(RT 3.53分)。
                       实施例24
      N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)4-氟苄基胺
通过实施例19的方法，使4-氟苯甲醛(4.41g，35.5mmol)与3-氨基苯酚(3.60g，32.3mmol)反应，经硅胶纯化(15％乙酸乙酯/己烷)得到一种澄清的油状物(6.75g)。
MS 218(MH+)。
将产生的N-3-羟基苯基-4-氟苄基胺(4.25g，19.6mmol)和咪唑(1.33g，19.6mmol)在DMF(20ml)中混合并用四丁基二甲基甲硅烷基氯(3.05g，19.6mmol)处理。在5小时后，用饱和的碳酸氢钠稀释反应物并用乙醚提取。和并醚层，用水洗涤并经硫酸镁干燥。通过快速色谱法(15％EA/己烷)分离标题产物，为一种澄清的油状物(3.75g，58％)。
MS 332(MH+)
1HNMR(CDCl3)δ0.12(s，6H)，0.81(s，9H)，3.84(br s，1H)，4.12(s，2H)，5.96(t，J＝2.2Hz，1H)，6.10(td，J＝8.0，2.2Hz，2H)，6.84-6.91(m，3H)，7.16-7.21(m，2H)。
                          实施例25
N-((4-氟苯基)甲基)-N-(3-羟基苯基)-N′-(2-苯乙基)-N′-苄基-1，5-戊基二酰胺(#175)
用1M TBAF(7.3ml，7.3mmol)处理用实施例20的方法制备的在THF(10ml)中的N-(4-氟苯基)甲基)-N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)-N′-(2-苯乙基)-N′-苄基-1，5-戊基二酰胺(4.2g，6.6mmol)。用不到15小时完成该反应，用0.1M HCl淬灭该反应。用乙酸乙酯(3×30ml)提取水层并经硫酸镁干燥有机层。通过用50％乙酸乙酯/己烷作洗脱剂的快速色谱法纯化粗制产物。回收标题化合物，为一种澄清的油状物。
MS 525(MH+)
1H NMR(CDCl3)(接近1∶1的旋转异构体的混合物)δ1.84-2.02(m，2H)，2.08-2.21(m，2H)，2.25(t，J＝7.3Hz，1H)，2.34(t，J＝7.3Hz，1H)，2.72-2.86(m，2H)，3.38-3.59(m，2H)，4.37(s，1H)，4.55(s，1H)，4.76(s，1H)，4.78(s，1H)，6.40(t，J＝7.7Hz，1H)，6.52(m，1H)，6.77-6.93(m，3H)，7.03-7.39(m，13H)，8.41(s，1H)。
                             实施例26
Figure A0181205000971
                             (#1179)
向THF(1ml)中的N-((4-氟苯基)甲基)-N-(3-羟基苯基)-N′-(2-苯乙基)-N′-苄基-1，5-戊基二酰胺(75mg，0.14mmol)中加入1-(2-羟基乙基)哌嗪(22mg，0.17mmol)、三正丁基膦(0.14ml，0.57mmol)和ADDP(86mg，0.34mmol)。在18小时后，用饱和的碳酸氢钠溶液稀释该反应物，然后提取到乙酸乙酯(3×15ml)中。经硫酸镁干燥合并的有机层并蒸发得到一种油状物。通过半制备HPLC(C-18柱，30％CH3CN/水/0.1％TFA到60％CH3CN/水/0.1％TFA)分离标题产物。
MS 637(MH+)；HPLC(RT 3.34分)。
                            实施例27
N-(3-(2-(4-吗啉代)乙氧基)苯基)-N′-(2-苯乙基)-N′-苄基-1，4-丁基二酰胺
用实施例20的方法，用4-(2-(3-氨基苯氧基)乙基)吗啉和丁二酸酐分别代替N-(4-氟苯基甲基)-4-(2-(3-氨基苯氧基)乙基)吗啉和戊二酸酐，得到标题化合物，为一种白色固体。
MS 516(MH+)
                             实施例28
                               (#1)
将N-(3-(2-(4-吗啉代)乙氧基)苯基)-N′-(2-苯乙基)-N′-苄基-1，4-丁基二酰胺(0.39g，0.75mmol)溶解于硼氢化钠(0.14g，3.8mmol)的THF(4ml)溶液中。在0℃将乙酸(0.22ml，3.75mmol)缓慢地加入到反应混合物中。在18小时后，用1N HCl淬灭该反应，用饱和的碳酸氢钠中和并收集THF层。有机层经硫酸镁干燥，过滤并用异氰酸苯酯(0.080ml，0.75mmol)处理，得到粗制的固体产物。通过用50％乙酸乙酯/己烷作洗脱剂的快速色谱法纯化该粗产物。回收标题化合物，为一种澄清的油状物。
MS 621(MH+)
1HNMR(CD3OD)(接近1∶1的旋转异构体的混合物)δ1.72-1.79(m，2H)，2.25(t，J＝6.8Hz，1H)，2.45(t，J＝6.8Hz，1H)，2.73-2.94(m，2H)，3.18-3.42(m，2H)，3.48-3.91(m，10H)，3.97-.4.15(m，2H)，4.40(t，J＝4.9Hz，2H)，4.49(s，1H)，4.63(s，1H)，6.89-7.06(m，4H)，7.09-7.48(m，15H)。
                          实施例29
                     2，2-二甲基丙基苄基胺A步：N-3-氯苄基三甲基乙酰胺
将3-氯苄基胺(3.54g，25mmol)滴加到在DCM(25ml)中的三甲基乙酰氯(2.65ml，21.5mmol)和Et3N(3.5ml，25mmol)中。在2小时后，用1N HCl洗涤该反应混合物并收集有机层，经硫酸镁干燥。N-3-氯苄基三甲基乙酰胺从DCM/己烷中沉淀，为一种白色固体，3.95g，
MS 192(MH+)B步：
用硼烷-四氢呋喃(13.5ml)回流THF(10ml)中的N-苄基三甲基乙酰胺(2.35g，12.3mmol)15小时。用1N HCl淬灭该反应，用乙醚洗涤并调节水层到pH＞10。用乙酸乙酯提取水层并合并有机层，经硫酸镁干燥。
作为选择，可按照描述于Overman，Larry E.；Burk，Robert M.；TELEAY；Tetrahedron Lett.；25；16；1984；1635-1638中的方法制备该标题化合物。
                         实施例30
将EDCI-Mel(0.33g，1.1mmol)加入到在CHCl3(15ml)中的N-(4-氟苯基甲基)-4-(2-(3-氨基苯氧基)乙基)吗啉(0.27g，0.83mmol)(在实施例19中制备)和Fmoc-L-Phe-OH(0.39g，1.0mmol)中。在8小时后，用饱和的碳酸氢钠溶液稀释反应物，用DCM提取并经硫酸镁干燥。通过快速色谱法(50-100％EA/己烷)纯化所需的产物，得到一种白色固体。
MH+700。
                            实施例31
                           (#152)
将在实施例29中制备的产物(31mg，0.044mmol)溶解于DCM(1ml)中并用哌啶(7.4μl，0.082mmol)去保护，蒸发后得到一种白色固体。
MH+478。
然后用在2％AcOH/MeOH(1ml)中的苯甲醛(16μl，0.16mmol)溶解该粗制产物。分两批向该溶液中加入NaBH3CN(20mg，0.32mmol)。在1小时后，蒸发溶剂并将残余物分配于1N HCl和乙醚之间。用乙醚洗涤水层，用2N NaOH调节到pH约10并用DCM提取。有机层经硫酸镁干燥并蒸发。然后将氢化肉桂酰氯(12μl，0.08mmol)加入到溶解于DCM(2ml)和DIEA(16μl，0.09mmol)中的残余物中。通过半制备性HPLC分离标题化合物，为TFA盐
MH+700；HPLC(RT 5.16分)。
                            实施例32
使4-(2-(3-氨基苯氧基)乙基)吗啉(389mg，1.75mmol)和3-溴甲基苯甲酸甲酯(482mg，2.1mmol)在CHCl3(5ml)中反应，CHCl3中含有Et3N(293μl，2.1mmol)。回流该反应物16小时，直到完成，通过在TCL(产物的Rt0.5，乙酸乙酯作展开剂)上原料苯胺衍生物消失证明。
MS(MH+)371。
冷却该反应混合物，然后用Et3N(293μl，2.1mmol)和4-氟苯甲酰氯(207μl，1.75mmol)处理。完成后，用1N NaOH淬灭该反应混合物并用DCM提取3次。有机层经硫酸镁干燥并在硅胶上蒸发。通过快速色谱法(80％EA到100％EA的梯度洗脱)分离标题化合物，得到一种白色固体。
MS(MH+)493。
                         实施例33
Figure A0181205001021
                         (#138)
在10％NaOH/EtOH(30ml)的混合物中回流实施例31中制备的化合物(375mg，0.82mmol)。在2小时后，在真空下蒸发EtOH。用2NNaOH稀释残余物并用乙醚洗涤。然后用浓HCl酸化水层到pH1并用DCM提取。有机层经硫酸镁干燥并蒸发。将残余物溶解于DCM(10ml)中并分成十份。用苯乙胺(12mg，0.10mmol)和EDCl-MeI(29mg，0.10mmol)处理一份。16小时后，用水洗涤该反应混合物(2x)并蒸发，得到一种棕色的残余物。通过半制备性HPLC(反相，C-18)，分离标题化合物为TFA盐。
MH+582；HPLC(RT 3.41分)。
                             实施例34
       N-3-氰基环戊基-4-(2-(3-氨基苯氧基)乙基)吗啉
将4-(2-(3-氨基苯氧基)乙基)吗啉(2.15g，9.67mmol)和3-氰基环戊酮(1.06g，9.67mmol)(按照Della，E.；Knill，A.；Aust.J.Chem.；47；10；1994；1833-1842描述的方法制备)在1％AcOH/MeOH(50ml)中合并。向该溶液中分批加入NaBH3CN(925mg，14.5mmol)。在12小时后，蒸发掉该溶剂并将残余物分配于饱和的碳酸氢钠和乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯提取水层，合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发。通过用乙酸乙酯作洗脱剂的快速色谱法纯化标题化合物，2.1g
MS(MH+)316。
                             实施例35
在室温下将异氰酸苯酯(0.65ml，5.9mmol)加入到部分溶解于THF(25ml)的N-3-氰基环戊基4-(2-(3-氨基苯氧基)乙基)吗啉(1.88g，5.95mmol)中。在15小时后，将粗产物上样到硅胶柱上并用乙酸乙酯洗脱，得到680mg的黄色油状物。
MS(MH+)435。
                            实施例36
在-78℃下，将溶解于THF(10ml)中的在实施例34中制备的产物(0.65g，1.5mmol)加入到1M LAH(4.5ml)中并让其温热到室温。在15小时后，用饱和的Rochelle’s盐(酒石酸钠钾)溶液淬灭该反应。通过Celite 545过滤沉淀，蒸发后得到粗产物，为一种油状物。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤并经硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到所述产物，为一种油状物。
(MH+)439。
                          实施例37
Figure A0181205001041
                          (#39)
将氰基硼氢化钠(34mg，0.54mmol)加入到在1％AcOH/MeOH(2ml)中的实施例35所制备的产物(78mg，0.18mmol)和3-氯苯甲醛(40μl，0.36mmol)中。在6小时后，用1NHCl酸化反应物，然后用2NNaOH中和并提取到二氯甲烷中。
(MH+)563。
有机层经硫酸镁干燥，冷却到0℃并用三氯乙酰氯(20μl，0.18mmol)处理。通过快速色谱法(乙酸乙酯)分离所述终产物。
(MH+)707。
                           实施例38
Figure A0181205001051
将N-三苯甲基-顺-3-氨基环己烷羧酸(13.1g，34mmol)加入到PyBOP(17.7g，34mmol)和DIEA(11.8ml，68mmol)的DCM(70ml)溶液中并搅拌10分钟。用20分钟的时间将DCM(30ml)中的1-(2-(3-氨基苯氧基)乙基)哌啶(6.8g，30.9mmol)加入到所述的反应混合物中。通过快速色谱法(25％乙酸乙酯/1％Et3N/己烷)纯化该偶合产物并蒸发得到一种白色的泡沫状物。
将泡沫状物溶解于THF(100ml)中，用LAH(1.3g，34mmol)处理并回流7小时。冷却后，交替用NaOH和水淬灭反应混合物，产生一种粒状的固体。然后通过Celite 545过滤非均匀的反应混合物。将还原的产物从水中提取到乙醚中。合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干。
将所述粗产物和Et3N(4.7ml，34mmol)溶解于DCM(100ml)中。将4-氟苯甲酰氯(4.0ml，34mmol)滴加到所述溶液中。在2小时后，在硅胶上蒸发该反应混合物，然后通过快速色谱法(20％乙酸乙酯/1％Et3N/己烷)纯化，得到标题化合物。
                        实施例39
Figure A0181205001061
                        (#239)
将在实施例38中制备的化合物溶解于20％TFA/1％TES/DCM中并搅拌1小时。蒸发该反应混合物至干。将粗产物分配于乙醚和1N HCl之间。用乙醚洗涤水溶液两次，冷却到0℃并用NaOH调节pH到12。将去保护的胺提取到DCM中并经硫酸镁干燥。
按照描述于实施例8的方法，使所述去保护的胺、3-氯苯甲醛和三氯乙酰氯反应，产生标题化合物。用Chiralpak AD HPLC柱分离对映体。
                          实施例40
Figure A0181205001071
合并N-(3-(2-(4-吗啉代)乙氧基)苯基)-N-(顺-3-氨基环己基)甲基-4-氟苯基甲酰胺(83mg，0.18mmol)和3，3-二甲基戊二酸酐(28mg，0.20mmol)并在90℃下在甲苯(2ml)中加热2小时。在真空下浓缩该反应混合物并通过半制备HPLC(C18柱，乙腈/水/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物。
                          实施例41
Figure A0181205001072
                          (#257)
将N-(3-(2-(4-吗啉代)乙氧基)苯基)-N-(顺-3-氨基环己基)甲基-4-氟苯基甲酰胺(83mg，0.18mmol)和邻苯二甲酸酐(30mg，0.20mmol)溶解于甲苯(2ml)中。在90℃下加热该反应物2小时。然后向该反应物中加入乙酸酐(0.2ml，2.1mmol)并再回流该反应物15小时。在真空下浓缩该反应混合物并通过半制备HPLC(C18柱，乙腈/水/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物，为一种白色固体。
                       实施例42
                        体外试验促胃动素受体结合
移出兔的结肠，剥离粘膜和浆膜，并切成小片。在10倍体积的pH7.5的50mM Tris-Cl，10mM MgCl2，0.1mg/ml杆菌肽和0.25mMPeflabloc中、于Polytron中均化(29000rpm，4×15秒)肌肉组织。以1000xg离心均化物15分钟并弃去上清液。在将其悬浮在均化缓冲液中前洗涤沉淀物两次。在于-80℃储存前通过一个23号的针使该粗匀化物从新悬浮。在0.5ml的总体积中，所述结合试验测定液含有以下成分：缓冲液(50mM Tris-Cl，10mM MgCl2，0.1mM EDTA，15mg/mlBSA，5mg/ml抑胃酶肽、亮抑蛋白酶肽、抑酶肽和0.15mg/ml杆菌肽)、I125放射性-标记的猪促胃动素(50000-70000cpm；比活性2000Ci/mmole)、试验化合物和膜蛋白质。于30℃60分钟后，在冰中冷却所述样品，在冷却下以13000xg离心1分钟。用1ml冷盐水洗涤该沉淀两次，吸去上清液并且在一个γ百万分之一的计数器中计数在试管低部的沉淀。通过1mM未标记的促胃动素的内含物确定非特异性结合。由Kaleidograph曲线确定IC50值。
                            实施例43
                            体外试验人房窦组织
用以下方法将来自Analytica1 Biological Services(Wilmimgton，Delaware)的人房窦组织制备为一种促胃动素受体制剂。在10倍体积的pH7.5的50mM Tris-Cl，10mM MgCl2，0.1mg/ml杆菌肽和0.25mMPeflabloc中、于Polytron均化(29000rpm，4×15秒)中所述肌肉组织。以1000xg离心该均化物15分钟并弃去上清液。在将其悬浮在均化缓冲液前洗涤沉淀两次。通过一个23号针使粗匀化物从新悬浮，分份并于-80℃储存。用促胃动素受体超表达的HEK 293细胞制备人克隆受体。融化细胞沉淀并重新悬浮在2-3倍体积的均化缓冲液(10mMTris-Cl，0.2mM MgCl2，5mM KCl，5μg/ml抑酶肽、亮抑蛋白酶肽和抑胃酶肽A，和50μg/ml杆菌肽，pH7.5)中并将其置于冰上15-20分钟。在冰上于一个Dounce型均化器中均化该悬浮液15个冲程(strokes)。加入蔗糖和EDTA使终浓度分别为0.25M和1mM，并再混合几个冲程。以400xg离心该物质5分钟并保留上清液。用5ml均化缓冲液重新悬浮沉淀两次并如前再均化，合并上清液。以100000xg离心所述上清液1小时。保留沉淀并通过一个19号和25号针用5ml均化缓冲液再悬浮。等分悬浮液并在-80℃下储存待用。该结合试验测定液含有以下成分(50mM HEPES，1mM MgCl2，和1mM EGTA，pH7.0，15mg/mlBSA，10μg/ml抑酶肽、亮抑蛋白酶肽和抑胃酶肽A，0.25mg/ml杆菌肽和10mM苯甲脒)、I125放射性-标记的猪促胃动素(50000-70000cpm；比活性2000Ci/mmole)、试验化合物和膜蛋白。于30℃60分钟后，将该样品置于冰上并以13000xg离心1分钟。用1ml冷盐水洗涤沉淀两次，并在移去最后的上清液后，在γ计数器中对在试管底部的沉淀进行计数。通过1μM未标记的促胃动素的包含物测定非特异性结合。由Kaleidograph曲线确定IC50值。
I125-促胃动素结合到人房窦胃膜和人克隆受体上的结果：
人房窦IC50(nM)        1.0±0.1
人克隆受体IC50(nM)    3.55±0.05
                       实施例44
                       体内试验兔组织浴程序
用静脉注射的睡眠(sleepaway)方式使一只任意性别的NewZealand White兔安乐死。迅速剥离十二指肠，用盐水冲洗内腔至清洁，并将组织放置在冷却的，充气(95％ O2-5％CO2)的Tyrodes缓冲液(NaCl136.9mM，KCl2.7mM，CaCl21.8mM，MgCl2 1.04mM，NaH2PO4 0.42mM，NaHCO3 11.9mM，葡萄糖5.55mM，pH7.4)中。在整个期间保持潮湿，清除十二指肠的任何额外的肠系膜组织，然后由最近端开始切成3cm的段。通常每个十二指肠可制备十六个组织段。用3-0丝缝合线(Ethicon)在这些段的两端打结。将所述组织的一端连接到在一个定做的玻璃支撑杆(Crown Glass Co.，Somerville)的S-钩上并且将杆与组织放置在一个15ml离体组织浴(Radnoti)中。所述玻璃杆的另一端连接到一个Grass Force Displacement Transducer FT03上。保持该组织在室温下的Tyrodes缓冲液(pH7.4)中并继续用95％O2-5％CO2充气。调节该组织到1.0g的静息张力并在整个平衡期间维持该张力。使用一台M12 Tissue Bath Computer记录和分析数据。
在30分钟平衡期间洗涤该组织两次，必要时再调节到1g的静息张力。在平衡后，用3μM氨甲酰胆碱(氨基甲酰基胆碱氯化物-Sigma)攻击组织。在达到最大收缩后，用Tyrodes洗涤组织3次。使组织有20分钟的静息/平衡期，在此期间洗涤它们一次并重新调节到1g的静息张力。用3μM氨甲酰胆碱第二次攻击该组织并且认为该收缩是最大的，即100％收缩。洗涤组织3次，平衡10分钟，再次洗涤并重新调节到1g的静息张力。将在30％DMSO-50mM HEPES中的溶媒或试验化合物直接加入到浴中并孵育组织20分钟。试验化合物和溶媒均以一式两份进行。然后用3nM猪促胃动素(Bachem)攻击组织并当达到最大收缩时，再加入3μM份的氨甲酰胆碱以便观察所述试验化合物是否抑制收缩。
首先，通过测定的含有促胃动素的溶媒收缩与氨甲酰胆碱收缩相比的比率计算试验化合物引起的收缩抑制百分率。对于每个组织而言，采用组织调节因子(TAF)测定促胃动素的潜在的未抑制的收缩。然后通过将在处理过的组织中实际的促胃动素收缩被潜在的未抑制收缩除，并从1中减去该数测定抑制百分率。通过用Kaleidograph绘图程序绘制结果测定IC50值。
对于本发明的选择化合物，下表18和19列出了测定的分子量、抑制％和IC50值。
                                 表18
   分子量          兔结肠               人房窦         组织ID   计算   (MH+) ％抑制，  IC50(μM) ％抑制， IC50(μM) IC50(μM)
               1mM时                1μM时1    621    621    352    656    656    93    620    620    354    624    624    75         0.695    635    635    406    634    634    247    638    638    428    545    545    189    580    580    2710   544    544    2911   548    548    012   594    594    413   558    558    2114   562    562    2515   531    531    2116   566    566    2117   530    530    1218   534    534    019   545    545    520   580    580    821   544    544    3422   548    548    2323   607    607    4824   642    642    625   606    606    2326   621    621    2227   656    656    2228   620    620    1329    624    624    1830    559    559    1731    594    594    3932    558    558    1233    562    562    1634    573    573    735    608    608    1736    572    572    3237    576    576    1139    709    707    440    662    662    1141    677    677    5842    627    627    5043    675    675    74        0.7344    697    697    445    692    692    67        1.1646    737    737    3247    723    721    2348    637    637    67        0.65649    817    817    3750    757    757    3251    711    711    73        0.6552    661    661    4553    709    709    5254    731    731    4255    726    726    4856    771    771    2757    733    733    1558    706    705    3859    757    755    2360    757    755    65        0.6661    718    717    5562    756    755    5863    723    721    5564    738    737    3265    733    732    80        0.035                   0.02766    757    755    3967    688    687    75        0.95768    689    688    73        0.6669    572    572    070    547    547    071    643    643    4372    598    597    4073    549    549    2574    693    693    2975    633    633    1976    587    587    2677    537    537    1978    585    585    1079    607    607    3980    602    602    3481    647    647    5682    783    783    083    723    723    386    697    697    1690    692    691    95        0.49                    ＞0.391    601    600    3692    760    758    8093    736    735    100       0.09                    0.020594    741    740    2895    726    724    5196    759    758    71        1.68                    ＞.0397     721    720    5698     760    758    75        0.7699     760    758    62        0.572100    709    708    78101    774    774    59102    729    729    47103    734    734    2104    712    712    30105    664    664    80        0.39                  0.03106    714    714    69        1.05107    820    820    29108    676    676    70        0.815109    760    760    27110    718    718    35111    726    724    72        0.88112    740    740    70        0.48113    695    695    51114    700    700    49115    678    678    26116    630    630    61        0.772117    680    680    17118    726    726    58119    786    786    22120    642    642    69        0.954121    684    684    37122    691    690    64        0.84123    736    736    8124    640    640    70        0.904125    665    665    25128    624    624    75        0.23129    638    638    90        0.058130    610    610    8131    623    622    19132    658    658    10133    672    672    6134    626    626    0135    694    694    8136    672    672    43137    644    644    30138    582    582    36139    586    586    13140    638    638    45141    672    672    21142    670    670    17143    596    596    0144    638    638    54145    590    590    35146    654    654    32147    688    688    61        0.49148    622    622    19149    699    699    27150    680    680    0151    713    712    1152    700    700    0153    636    636    89        0.081              0.03154    692    692    62        0.41155    676    676    34156    554    554    18157    642    642    16158    601    600    37159    652    652    83        0.275160    652    652    61        0.96161    664    664    22162    672    672    85        0.178         0.021163    658    658    85        0.174         0.019164    624    624    84        0.194         0.048165    624    624    63        0.55166    636    636    23167    674    674    42168    640    640    36169    638    638    97        0.046         0.24170    638    638    81        0.163         0.185171    650    650    63        0.462         0.23172    688    688    40173    654    654    84        0.29          0.28174    692    691    0175    525    525    0176    636    636    32177    640    640    52        ＞1.0178    624    624    100       0.07          0.015179    637    637    85        0.24          0.023180    622    622    99        0.014         0.011181    596    596    100       0.093         0.012182    636    636    94        0.022         0.053183    661    661    2184    711    711    6185    671    671    0186    722    722    0187    610    610    100       0.229188    650    650    100       0.247         0.092189    652    652    70        0.3190    666    666    99        0.2           0.067191    622    622    27192    638    638    15193    650    650    7194    596    596    23195    624    624    62196    636    636    100        0.006                0.004197    667    667    85         0.009                0.0076198    672    672    100        0.107199    691    690    91         0.1200    690    690    92         0.041201    657    657    93         0.057                0.0168202    691    690    100        0.33                 0.23203    649    649    98         0.24204    662    662    89         0.029                0.003205    683    683    76         0.1206    688    688    60         0.77207    636    636    87         0.064208    734    733    91         0.009                0.048209    724    722    84         0.059                0.021210    689    688    90         0.086                0.024211    720    719    100        0.014                0.072212    710    708    89         0.058                0.036213    675    674    84         0.058                0.027214    614    614    95         0.029                0.024215    680    680    100        0.084216    600    600                       100217    634    634                       98218    661    660                       98    0.024  0.035219    706    705                       98    0.0076220    636    636                       92    0.042221    598    598                       94223    707    705    100        0.041224    672    671    98         0.039225    611    611    93         0.021226    648    648                        100    0.032    0.009227    683    682                        100    0.025228    650    650                        100    0.025229    614    614    100        0.01230    614    614    100        0.072231    661    660                         88    0.13232    698    698    62233    650    650    89         0.17234    652    652    86         0.218235    662           61236    724           53237    662           96         0.168238    724           98         0.097239    724                      0.073240    724                      ＞0.70241    728           14242    704           36243    728           35244    698           42245    758           40246    678           73247    726           41248    704           86         0.760249    716           22250    642           0251    604           0252    636           15253    600           30254    606           25255  655             22256  600             27257  586             0258  580             34259  665             17260  644             30261  654             0262  550             18263  655             11264  570             6265  638             67266  598             5267  624             21268  598             17
*对于含氯化合物，对最高丰度的同位素列出其分子量值。
                     表19ID    计算的   MW   ％抑制，1mM时    ％抑制，
  分子量  (MH+)                 1mM时
                    (兔结肠)    (人房窦)38    577.4    576       2284    542.7    543       1285    577.2    577       2887    611.6    611       2288    592.8    593       089    561.7    562       3222   619.8    620       83             83
尽管前述说明书为了阐述本发明而结合实施例教导了本发明的原则，但是应该理解本发明的实施包含出现在以下权利要求以及它们的等价物的范围内的所有通常的变化、改变和/或改进。

Claims (38)

1.一种式(I)化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式
其中
R1选自以下基团：氢、芳基、芳烷基、杂环基、二芳基烷基、杂环基-烷基和低级烷基；其中在前述基团中的所述烷基、芳基或杂环基基团可以被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、二烷基氨基、低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基、烷氨基、羧基和烷氧基羰基；
R2选自以下基团：芳基、芳烷基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基-烷基、二芳基烷基、氨基烷基、三卤代甲基、芳基氨基和低级烷基；其中在前述基团中的烷基、芳基、杂环基-烷基、杂环基或氨基基团可被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、二烷基氨基、低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基、烷基氨基、苯基、羧基、羧基烷基和烷氧基羰基；
X1、X2、X3和X4独立地不存在或选自CO和SO2基团；前提是至少X1或X2之一和至少X3或X4之一为CO或SO2；
作为选择，R1、R2和X1可以一起(与氨基氮)形成一个单环或稠合的双环或三环的仲胺环结构；其中所述单环或稠合的双环或三环的仲胺环结构可被一个或多个独立选自以下的取代基任选取代：卤素、氧代、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基、羧基、乙酰氧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷基和杂环基；
A选自低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烷基-烷基、烷基-环烷基、环烯基、环烯基-烷基、烷基-环烯基、烷基-环烷基-烷基、烷基-芳基-烷基、烷基-芳基、芳基-烷基和苯基；其中，在每种情况下，所述A基团可被一个或多个选自R7的取代基任选取代；
其中R7选自烷基、三卤代甲基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基-烷基、二芳基烷基、氨基烷基或芳基氨基；其中在前述基团中的所述烷基、芳基、杂环基-烷基、杂环基或氨基基团可被一个或多个独立选自以下的基团任选取代：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、二烷基氨基、低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基、烷基氨基、苯基、羧基和烷氧基羰基；
前提是A不为-1，3-环戊基-1-烯-烷基；
R3选自氢、芳基、杂环基、芳烷基、二芳基烷基、杂环-烷基、三卤代甲基、烷基氨基、芳基氨基和低级烷基；其中所述芳基、杂环基、芳烷基、二芳基烷基、杂环基-烷基、烷基氨基、芳基氨基或低级烷基基团可被一个或多个独立选自以下的取代基任选取代：卤素、硝基、氰基、氨基、二烷基氨基、低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基、羧基和烷氧基羰基；
Y选自-O-、-NH-、-S-和-SO2-基团；
n为一个从0到5的整数；
R4选自氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基-氨基、三烷基氨基、二烷基氨基烷氧基烷基、杂环基、杂环基-烷基、氧取代的杂环基和低级烷基取代的杂环基；
R5选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基、羧基和烷氧基羰基。
2.一种权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式，其中：
R1选自氢、芳烷基、杂环基和杂环基-烷基；其中所述芳烷基、杂环基或杂环基-烷基可以被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、三卤代甲基、羟基或硝基；
R2选自烷基、三卤代甲基、芳基、芳烷基、芳基氨基、联苯基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基和杂环基-烷基；其中所述芳基、芳烷基或杂环基基团可被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、低级烷氧基、硝基、羧基、羧基烷基、羟基、苯基、二苯基甲基、三卤代甲基或三卤代烷基乙酰基；
X1、X2、X3和X4独立地不存在或选自CO或SO2基团；前提是至少X1或X2之一和至少X3或X4之一为CO或SO2；
A选自低级烷基、烷基-环烷基、环烷基-烷基、-环烷基、-环烯基-、环烯基-烷基-和-芳基-烷基-；其中在前述基团中的所述烷基基团可被一个或多个独立选自芳烷基和环烷基的取代基取代；
前提是A不为-1，3-环戊基-1-烯-烷基；
R3选自氢、芳基、芳烷基和芳基氨基；其中所述芳基或芳烷基基团可被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基或三卤代甲基；
Y为-O-；
n为一个从0到3的整数；
R4选自氢、杂环基、氧取代的杂环基、低级烷基取代的杂环基、二低级烷基氨基、N-低级烷基-N-芳烷基-氨基和二低级烷基氨基烷氧基烷基；
R5选自氢和低级烷基。
3.一种权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式，其中：
R1选自氢、苯基(C1-C6)烷基-、萘基(C1-C6)烷基和杂环基(C1-C6)烷基-，其中所述杂环基基团选自吡啶基而所述苯基、萘基或杂环基基团被一个或多个选自氢、低级烷基、低级烷氧基、三卤代甲基、羟基和硝基的取代基任选取代；
R2选自(C1-C6)支链或非支链烷基、苯基、苯基(C1-C6)烷基-、三卤代甲基、苯基氨基、联苯基、二苯基(C1-C6)烷基-、C5-8环烷基、C5-8环烷基-(C1-6)烷基、杂环基和杂环基(C1-6)烷基-，其中所述杂环基基团选自萘基、呋喃基、吡啶基、吡咯烷基和噻吩基并且其中所述苯基或杂环基基团可被一个到四个选自卤素、低级烷氧基、硝基、羧基、羧基(C1-4)烷基-、羟基、苯基、二苯基甲基、三卤代甲基和三卤代烷基乙酰基的取代基取代；
X1、X2、X3和X4独立地不存在或选自CO或SO2基团；前提是至少X1或X2之一和至少X3或X4之一为CO或SO2；
A选自低级烷基、低级烷基-环烷基、环烷基-低级烷基、-环烷基、-环烯基-、环烯基-低级烷基-和-苯基-低级烷基-和-苄基-低级烷基；前提是A不为-1，3-环戊基-1-烯-烷基；
R3选自氢、苯基、苄基和苯基氨基；其中苯基或苄基基团可被一个到三个选自卤素、低级烷基、低级烷氧基和三卤代甲基的取代基取代；
Y为-O-；
n为一个从0到3的整数；
R4选自氢、杂环基、氧取代的杂环基、低级烷基取代的杂环基、二低级烷基氨基、N-低级烷基-N-芳烷基-氨基和一个下式的基团：
Figure A0181205000051
其中p和t为1-6的整数；
R5选自氢和低级烷基。
4.一种按照权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式，其中：
R1选自氢、苄基、2-苯基乙基、4-甲基苄基、3-甲氧基苄基、3-硝基苄基、3-氯苄基、3-氟苄基、4-氯苄基、2，3-二氯苄基、3，4-二氯苄基、3，5-二氯苄基、3，4-二氟苄基、3-三氟甲基苄基、1-萘基-甲基、2-吡啶基-甲基和4-(1-羟基)吡啶基；
R2选自甲基、乙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、1-苯基丙基、3-羧基-正丙基、3-羧基-3-甲基正丁基、2，2-二甲基-3-羧基-正丙基、三氯甲基、三氟甲基、2-萘基、苯基氨基、3-甲氧基苯基、3-羟基苯基、4-氟苄基、3-羧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、4-氟苯基、2-(4-氯苯基)乙基、3-硝基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3，3，3-三氟丙-2-酰基、二苯基甲基、4-联苯基、3-羧基甲基-1，2，2-三甲基-环戊基、环戊基乙基、(1-羧基甲基-环戊基)甲基、2-呋喃基、2-吡啶基-(2-乙基)、1-吡咯烷基-(2-乙基)、2-噻吩基甲基和2-噻吩基乙基；
X1、X2、X3和X4独立地不存在或选自CO和SO2基团；前提是至少X1或X2之一和至少X3或X4之一为CO或SO2；
A选自1，2-乙基、1，3-丙基、1，4-丁基、2-甲基-1，3-丙基、1，1-二甲基-(1，3-丙基)、2-环戊基-1，3-正丙基、1S，3R-环戊基-甲基、1，2-环戊-1-烯基、1，4-环戊-2-烯甲基、甲基-1，3-环己基、1，2-环己基-甲基-、1，3-环己基-甲基-、1S，3R-环己基-甲基-、1R，3S-环己基-甲基-、1，4-环己基-甲基-、1，2-环不己-4-烯基、1，3-苯基甲基和1-苄基-甲基-；
R3选自氢、苯基氨基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、4-氯苄基、4-甲氧基苄基和4-三氟甲基苄基；
Y选自-3-O-和-4-O-；
n为0、2或3的一个整数；
R4选自氢、4-吗啉基、1-吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-(1-甲基吡咯烷基)、1-哌嗪基、1-哌啶基、二甲基氨基乙氧基乙基、N-甲基-N-苄基-氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；
R5选自氢、2-甲基和6-甲基。
5.一种按照权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式，其中：
R1选自苄基、2-苯基乙基、3-硝基苄基、3-氯苄基、3，4-二氯苄基、3，4-二氟苄基、3，5-二氯苄基、3-三氟甲基苄基和2-吡啶基-甲基；
R2选自叔丁基、2-苯基乙基、三氯甲基、3-羧基苄基、3-甲氧基苄基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-氯苯基)乙基、二苯基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(1-吡咯烷基)乙基和2-(2-噻吩基)乙基；
X1、X2、X3和X4独立地不存在或为CO；前提是X1或X2之一和X3或X4之一为CO；
A选自1，2-乙基、1，3-丙基、2-甲基-1，3-丙基、1，1-二甲基-(1，3-丙基)、2-环戊基-1，3-正丙基、1S，3R-环戊基-甲基、1，3-环己基-甲基-、1S，3R-环己基-甲基-和1R，3S-环己基-甲基-；
R3选自苯基氨基、4-氟苯基、3-氟苄基、2-氟苄基、4-氟苄基、4-氯苄基、4-甲氧基苄基和4-三氟甲基苄基；
Y选自-3-O-和-4-O-基团；
n为2或3的一个整数；
R4选自氢、4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-哌啶基、二甲基氨基和二乙基氨基；
R5选自氢、2-甲基和6-甲基。
6.一种按照权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式，其中：
R1选自苄基、2-苯基乙基、3-硝基苄基、3-氯苄基、3，4-二氯苄基、3，4-二氟苄基、3，5-二氯苄基和3-三氟甲基苄基；
R2选自叔丁基、2-苯基乙基、三氯甲基、3-羧基苄基、3-甲氧基苄基、2-(2-吡啶基)乙基和2-(2-噻吩基)乙基；
X1、X2、X3和X4独立地不存在或为CO；前提是X1或X2之一和X3或X4之一为CO；
A选自1，3-丙基、1S，3R-环戊基-甲基、1，3-环己基-甲基-、1S，3R-环己基-甲基-和1R，3S-环己基-甲基-；
R3选自苯基氨基、4-氟苯基、3-氟苄基和4-氟苄基；
Y为-3-O-；
n为2；
R4选自氢、4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-哌啶基和二甲基氨基；
R5选自氢、2-甲基和6-甲基。
7.一种按照权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式，其中：
R1选自苄基、3-硝基苄基、3-氯苄基、3，4-二氯苄基、3，4-二氟苄基和3-三氟甲基苄基；
R2选自叔丁基、2-苯基乙基、三氯甲基、2-(2-吡啶基)乙基和2-(2-噻吩基)乙基；
X1、X2、X3和X4独立地不存在或为CO；前提是X1或X2之一和X3或X4之一为CO；
A选自1，3-丙基、1S，3R-环戊基-甲基、1，3-环己基-甲基-、1S，3R-环己基-甲基-和1R，3S-环己基-甲基-；
R3选自苯基氨基、4-氟苯基、3-氟苄基和4-氟苄基；
Y为-3-O-；
n为2；
R4选自氢、4-吗啉基、1-吡咯烷基和1-哌啶基；
R5选自氢和2-甲基。
8.一种如权利要求7的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式，其中R1为3-氯苄基，R2为三氯甲基，X1为CO，X2不存在，X3不存在，X4为CO，A为1S，3R-环己基-甲基-，R3为4-氟苯基，Y为-3-O-，n为2，R4为1-哌啶基，R5为氢。
9.一种按照权利要求7的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式，其中R1为3-氯苄基，R2为三氯甲基，X1为CO，X2不存在，X3不存在，X4为CO，A为1R，3S-环己基-甲基-，R3为4-氟苯基，Y为-3-O-，n为2，R4为1-哌啶基，R5为氢。
10.一种按照权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式，其中：
R1、R2和X1可以一起(与氨基氮)形成一个任选取代的单环、双环或三环的仲胺环结构，选自1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉基、4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基、2-[1-苄基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢]萘基、异吲哚-1，3-二酮、5-叔反丁基-异吲哚-1，3-二酮、5-氟-异吲哚-1，3-二酮、5-甲基-异吲哚-1，3-二酮、5，6-二氯-异吲哚-1，3-二酮、4，7-二氯-异吲哚-1，3-二酮、5-溴-异吲哚-1，3-二酮、5-乙酰氧基-异吲哚-1，3-二酮、苯并[e]异吲哚-1，3-二酮、8-氟苯并[e]异吲哚-1，3-二酮、4，4-二甲基-哌啶-2，6-二酮、3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2，6-二酮和8-氮杂-螺[4.5]癸-7，9-二酮。
11.一种按照权利要求8的化合物，其中：
R1、R2和X1可以一起(与氨基氮)形成1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉基，X2为C(O)，A为1，3-丙基，X3为C(O)，R3为4-氟苄基，Y为3-O-，n为2而R4为4-吗啉基。
12.一种按照权利要求8的化合物，其中：
R1、R2和X1可以一起(与氨基氮)形成4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基，X2为C(O)，A为1，3-正丙基，X3不存在，R3为4-氟苯基，X4为C(O)，Y为3-O-，n为2而R4为4-吗啉基。
13.一种按照权利要求8的化合物，其中：
R1、R2和X1可以一起(与氨基氮)形成2-[1-苄基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢]萘基，X2为C(O)，A为1，3-正丙基，X3不存在，R3为4-氟苯基，X4为C(O)，Y为3-O-，n为2而R4为4-吗啉基。
14.一种具有下式的按照权利要求8的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式，
其中R1、R2和X1一起(与氨基氮)、A、X3、X4和R3选自以下基团：R1、R2和X1一起(与氨基氮)       A          X3    X4     R31-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-   1，3-苯基   不存在   CO    4-氟苯基
            2-基              甲基1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-   1，3-正丙   不存在   CO    4-氟苯基
            2-基              基4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌        1，3-正丙   不存在   CO    4-氟苯基
           嗪-1-基            基2-[1-苄基-6-甲氧基-1，2，3，4-  1，3-正丙   不存在   CO    4-氟苯基
          四氢]萘基           基1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉    1，3-正丙     CO    不存在 4-氟苄基
             基               基
15.一种具有下式的按照权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式，
其中R1、R2和X1可以一起(与氨基氮)并选自5-叔丁基-异吲哚-1，3-二酮、5-氟-异吲哚-1，3-二酮、苯并[e]异吲哚-1，3-二酮、5-甲基-异吲哚-1，3-二酮、8-氮杂-螺[4.5]癸-7，9-二酮、5，6-二氯-异吲哚-1，3-二酮、5-甲基-异吲哚-1，3-二酮、异吲哚-1，3-二酮、4，4-二甲基-哌啶-2，6-二酮、5-溴-异吲哚-1，3-二酮、5-乙酰氧基-异吲哚-1，3-二酮、8-氟苯并[e]异吲哚-1，3-二酮、3-氮杂-双环并[3.1.0]己-2，6-二酮、4，7-二氯-异吲哚-1，3-二酮。
16.一种具有下式的按照权利要求1的化合物，其中R1、R2和R3选自
R1                 R2                  R3苄基              2-苯基乙基            4-氟苄基3-氯苄基             2-苯基乙基            4-氟苄基苄基              2-苯基乙基            3-氟苄基苄基              2-苯基乙基            2-氟苄基苄基              2-苯基乙基            4-甲氧基苄基苄基              2-苯基乙基            4-三氟甲基苄基
17.一具有下式的种按照权利要求1的化合物，
Figure A0181205000112
其中R1、R2、R3、Y、n、R4和R5选自：
R1           R2      R3   Y   n      R4    R5苄基     2-苯基乙基  4-氟苄基  3-O  2  4-吗啉基   H苄基     3-苯基丙基  4-氟苄基  3-O  2  4-吗啉基   H3-氯苄基 2-苯基乙基  4-氟苄基  3-O  2  4-吗啉基   H苄基     2-苯基乙基  3-氟苄基  3-O  2  4-吗啉基   H苄基     2-苯基乙基  2-氟苄基  3-O  2  4-吗啉基   H苄基     2-苯基乙基  4-甲氧基  3-O  2  4-吗啉基   H
                      苄基苄基     2-苯基乙基  4-三氟甲  3-O  2  4-吗啉基   H
                     基苄基苄基     2-苯基乙基  4-氯苄基  3-O  2  4-吗啉基   H苄基     2-苯基乙基  4-氟苄基  3-O  0     H       H苄基     2-苯基乙基  4-氟苄基  3-O  2  2-氧代-吡  H
                                      咯烷-1-基苄基     2-苯基乙基  4-氟苄基  3-O  2  二甲基氨   H
                                      基乙氧基
                                        乙基苄基     2-苯基乙基  4-氟苄基  3-O  2  二乙基氨   H
                                          基苄基     2-苯基乙基  4-氟苄基  3-O  2  1-哌嗪基   H苄基     2-苯基乙基  4-氟苄基  3-O  2  1-吡咯烷   H
                                          基苄基     2-苯基乙基  4-氟苄基  3-O  2  二甲基氨   H
                                          基苄基     2-苯基乙基  4-氟苄基  3-O  2  1-哌啶基   H苄基     2-苯基乙基  4-氟苄基  3-O  3  二甲基氨   H
                                          基苄基     2-苯基乙基  4-氟苄基  3-O  3  1-哌啶基   H   苄基     2-苯基乙基  4-氟苄基  4-O  2  1-吡咯烷  H
                                          基苄基     2-苯基乙基  4-氟苄基  4-O  2  4-吗啉基  H苄基     2-苯基乙基  4-氟苄基  4-O  3  1-哌啶基  H苄基     2-苯基乙基  4-氟苄基  4-O  2  二甲基氨  H
                                          基苄基     2-苯基乙基  4-氟苄基  4-O  2  二乙基氨  H
                                          基苄基     2-苯基乙基  4-氟苄基  3-O  2  1-吡咯烷  2-甲基
                                          基3-硝基苄 2-苯基乙基  4-氟苄基  3-O  2  1-吡咯烷  H
   基                                     基3-氯苄基 3-甲氧基苄  4-氟苄基  3-O  2  1-吡咯烷  H
            基                            基3，5-二氯2-苯基乙基  4-氟苄基  3-O  2  1-吡咯烷  H苄基                                       基3-三氟甲 2-苯基乙基  4-氟苄基  3-O  2  1-吡咯烷  H基苄基                                     基3-氯苄基 2-(2-吡啶   4-氟苄基  3-O  2  1-吡咯烷  H
        基)乙基                           基3-氯苄基 2-(4-氯苯   4-氟苄基  3-O  2  1-吡咯烷  H
        基)乙基                           基3-氯苄基 2-(1-吡咯烷 4-氟苄基  3-O  2  1-吡咯烷  H
        基)乙基                           基3-氯苄基 2-(2-噻吩   4-氟苄基  3-O  2  1-吡咯烷  H
        基)乙基                           基3-硝基苄 2-苯基乙基  4-氟苄基  3-O  2  4-吗啉基  H
  基   3-氯苄基 3-甲氧基苄  4-氟苄基  3-O  2  4-吗啉基  H
            基苄基     2-苯基乙基  4-氟苄基  3-O  2  1-吡咯烷  6-甲基
                                          基2-苯基乙 3-羧基苄基  4-氟苄基  3-O  2  1-吡咯烷  2-甲基
 基                                       基苄基     2-苯基乙基  4-氟苄基  3-O  2  4-吗啉基  2-甲基
18.一种具有下式的按照权利要求1的化合物，其中R1、R2和R3选自
R1          R2             A               R3苄基    2-苯基乙基   2-环戊基-1，3-正丙基    4-氟苄基苄基    2-苯基乙基   顺-1，2-环己-4-烯基     4-氟苄基苄基    2-苯基乙基   1，2-环戊烯基              H苄基    2-苯基乙基   1，3-正丁基             4-氟苄基苄基    2-苯基乙基   2-甲基-(1，3-丙基)      4-氟苄基苄基    2-苯基乙基   1，1-二甲基-(1，3-丙基) 4-氟苄基
19.一种具有下式的按照权利要求1的化合物，
Figure A0181205000142
其中R1、R2、X4和R3选自
R1        R2      X4      R3苄基    2-苯基乙基    CO    苯基氨基苄基    2-苯基乙基    CO    4-甲基苯基苄基    2-苯基乙基    CO    4-氟苯基苄基       乙基       SO2  4-甲基苯基苄基       乙基       CO    4-甲基苯基苄基       乙基       CO    4-氟苯基苄基       甲基       CO    苯基氨基苄基       甲基       SO2  4-甲基苯基苄基       甲基       CO    4-甲基苯基苄基       甲基       CO    4-氟苯基苄基       苄基       CO    苯基氨基苄基       苄基       SO2  4-甲基苯基苄基       苄基       CO    4-甲基苯基苄基       苄基       CO    4-氟苯基4-甲基苄基 乙基       CO    苯基氨基4-甲基苄基 乙基       SO2  4-甲基苯基4-甲基苄基 乙基       CO    4-甲基苯基4-甲基苄基 乙基       CO    4-氟苯基
20.一种具有下式的按照权利要求1的化合物，
其中R1、R2、X4和R3选自：   R1           R2           X4    R3苄基        2-苯基乙基        CO   苯基氨基苄基        2-苯基乙基        SO2 4-甲基苯基苄基        2-苯基乙基        CO   4-甲基苯基苄基        2-苯基乙基        CO   4-氟苯基苄基           乙基           CO   苯基氨基苄基           乙基           SO2 4-甲基苯基苄基           乙基           CO   4-甲基苯基苄基           乙基           CO   4-氟苯基苄基           甲基           CO   苯基氨基苄基           甲基           SO2 4-甲基苯基苄基           甲基           CO   4-甲基苯基苄基           甲基           CO   4-氟苯基苄基           苄基           CO   苯基氨基苄基           苄基           SO2 4-甲基苯基苄基           苄基           CO   4-甲基苯基4-甲基苄基       乙基           CO   苯基氨基4-甲基苄基       乙基           SO   4-甲基苯基4-甲基苄基       乙基           CO   4-甲基苯基4-甲基苄基       乙基           CO   4-氟苯基
H         二苯基甲基        CO   4-氟苯基苄基        3-苯基丙基        CO   4-氟苯基苄基      2，2-二甲基丙基     CO   4-氟苯基苄基   2-(4-甲氧基苯基)乙基   CO   4-氟苯基3-氯苄基 2-(4-甲氧基苯基)乙基   CO   4-氟苯基
21.一种具有下式的按照权利要求1的化合物，
其中R1、R2、R3、R4和在环己基基团上的立体构型选自：
R1          R2     立体构     R3     R4
                       型3-氯苄基    叔丁基     顺式外  4-氟苯基  N-甲基-N-苄基
                     消旋物                氨基3-氯苄基    叔丁基     顺式外  4-氟苯基  二乙基氨基
                     消旋物3-氯苄基    叔丁基     顺式外  4-氟苯基  2-(1-甲基)吡咯
                     消旋物                烷基3-氯苄基   三氯甲基    顺式外  4-氟苯基  2-(1-甲基)吡咯
                     消旋物                烷基3-氯苄基    叔丁基     顺式外  4-氟苯基    1-哌啶基
                     消旋物3-氯苄基   三氯甲基    顺式外  4-氟苯基    1-哌啶基
                     消旋物3-氯苄基   三氯甲基    1S，3R  4-氟苯基    1-哌啶基3-氯苄基   三氯甲基    1R，3S  4-氟苯基    1-哌啶基
 氢      3-羧基-正    顺式外  4-氟苯基    1-哌啶基
           丙基       消旋物
 氢      3-羧基-      顺式外  4-氟苯基    1-哌啶基
       1，2，2-三甲   消旋物
         基环戊基   氢     3-甲基-3-    顺式外  4-氟苯基    1-哌啶基
      羧基-正丁    消旋物
         基氢     1-(3-羧基    顺式外  4-氟苯基    1-哌啶基
      甲基-环戊    消旋物
      基)-甲基氢     3-羧基-      顺式外  4-氟苯基    1-哌啶基
      2，2-二甲    消旋物
      基正丙基
22.一种具有下式的按照权利要求1的化合物，
Figure A0181205000181
其中R1、X1、R2和R3选自：
R1     X1       R2            R3苄基     CO     苯基氨基          苯基氨基苄基     CO    3-甲氧基苯基       苯基氨基苄基     CO      叔丁基           苯基氨基苄基     CO    2-苯基乙基         苯基氨基苄基     CO      2-萘基           苯基氨基苄基     CO    3-硝基苯基         苯基氨基苄基     CO    二苯基甲基         苯基氨基3-氯苄基 CO    三氯甲基           苯基氨基苄基     CO    2-呋喃基           苯基氨基3-氯苄基 CO  3，5-二三氟甲基苯基  苯基氨基3-氯苄基    CO    4-联苯基           苯基氨基3-氯苄基    CO    3-甲氧基苯基       苯基氨基3-氯苄基    CO    叔丁基             苯基氨基3-氯苄基    CO    2-苯基乙基         苯基氨基3-氯苄基    CO    2-萘基             苯基氨基3-氯苄基    CO    3-硝基苯基         苯基氨基3-氯苄基    CO    二苯基甲基         苯基氨基苄基        SO2  2-萘基            苯基氨基3-氟苄基    CO    三氯甲基           苯基氨基3，4-二氯苄 CO    三氯甲基           苯基氨基基3，5-二氯苄 CO    三氯甲基           苯基氨基基3-甲氧基苄  CO    三氯甲基           苯基氨基基3-三氟甲基  CO    三氯甲基           苯基氨基苄基4-氯苄基    CO    三氯甲基           苯基氨基1-萘基-甲基 CO    三氯甲基           苯基氨基3-硝基苄基  CO    三氯甲基           苯基氨基2，3-二氯苄 CO    三氯甲基           苯基氨基基苄基        CO    三氯甲基           苯基氨基2-吡啶基-甲 CO    三氯甲基           苯基氨基基H           CO    苯基氨基           苯基氨基H           CO    2-呋喃基           苯基氨基H           SO2  2-萘基            苯基氨基  H         CO    三氯甲基           苯基氨基H         CO    三氟甲基           苯基氨基H         CO 3，5-二三氟甲基苯基苯 基氨基H         CO    4-联苯基           苯基氨基H         CO    3-甲氧基苯基       苯基氨基H         CO     叔丁基            苯基氨基H         CO    2-苯基乙基         苯基氨基H         CO    2-萘基             苯基氨基H         CO    3-硝基苯基         苯基氨基H         CO    二苯基甲基         苯基氨基苄基      CO 3，5-二(三氟甲基)苯基 苯基氨基苄基      CO    4-联苯基           苯基氨基3-氯苄基    CO    3-羟基苯基         苯基氨基2-吡啶基甲  CO    三氯甲基           4-氟苯基基H         CO    三氯甲基           4-氟苯基2，3-二氯苄 CO    三氯甲基           4-氟苯基基3-硝基苄基  CO    三氯甲基           4-氟苯基1-萘基甲基  CO    三氯甲基           4-氟苯基4-氯苄基    CO    三氯甲基           4-氟苯基3-三氟甲基  CO    三氯甲基           4-氟苯基苄基3-甲氧基苄  CO    三氯甲基           4-氟苯基基3，5-二氯苄 CO    三氯甲基           4-氟苯基基3，4-二氯苄 CO    三氯甲基           4-氟苯基  基3-氟苄基    CO    三氯甲基              4-氟苯基3-氯苄基    CO    二苯基甲基            4-氟苯基3-氯苄基    CO    3-硝基苯基            4-氟苯基3-氯苄基    CO    2-萘基                4-氟苯基3-氯苄基    CO    2-苯基乙基            4-氟苯基3-氯苄基    CO    叔丁基                4-氟苯基3-氯苄基    CO    3-甲氧基苯基          4-氟苯基3-氯苄基    CO    3，5-二(三氟甲基)苯基 4-氟苯基3-氯苄基    CO    3-氟甲基              4-氟苯基3-氯苄基    CO    4-联苯基              4-氟苯基3-氯苄基    CO    3，3，3-三氟丙-2-酰基 4-氟苯基3-氯苄基    CO    三氯甲基              4-氟苯基苄基      CO    二苯基甲基            4-氟苯基苄基      CO    3-硝基苯基            4-氟苯基苄基      CO    2-萘基                4-氟苯基苄基      CO    2-苯基乙基            4-氟苯基苄基      CO    叔丁基                4-氟苯基苄基      CO    3-甲氧基苯基          4-氟苯基苄基      CO    4-联苯基              4-氟苯基苄基      CO    3，5-二(三氟甲基)苯基 4-氟苯基苄基      CO    三氟甲基              4-氟苯基苄基      CO    3，3，3-三氟丙-2-酰基 4-氟苯基苄基      CO    三氯甲基              4-氟苯基苄基      SO2  2-萘基                4-氟苯基苄基      CO    2-呋喃基              4-氟苯基苄基      CO    苯基氨基              4-氟苯基3-氯苄基    CO    3-甲氧基苄基          4-氟苯基3-氯苄基    CO    2-环戊基乙基        4-氟苯基3-氯苄基    CO    4-甲氧基苄基        4-氟苯基3-氯苄基    CO    苄基                4-氟苯基3-氯苄基    CO    3，4-二甲氧基苄基   4-氟苯基3-氯苄基    CO    叔丁基甲基          4-氟苯基3-氯苄基    CO    1-(1-苯基)丙基      4-氟苯基3-氯苄基    CO    2-噻吩基甲基        4-氟苯基3-氯苄基    CO    4-氟苄基            4-氟苯基
23.一种具有下式的按照权利要求1的化合物，
Figure A0181205000221
其中R1、R2和R3选自：R1          R2          R3H           三氯甲基     4-氟苯基3-氯苄基      叔丁基       4-氟苯基苄基          三氟甲基     4-氟苯基
24.一种具有下式的按照权利要求1的化合物，
Figure A0181205000222
其中R1、R2、R3、R5和立体构型选自：
R1          R2     立体构型     R3      R53-硝基苄基    三氯甲基     1S，3R    4-氟苯基   CH33-氯苄基      三氯甲基     1S，3R    4-氟苯基   CH3苄基        三氯甲基     1S，3R    4-氟苯基   CH33-氯苄基      三氯甲基     顺式外消  苯基氨基    H
                      旋物苄基        三氯甲基     顺式外消  苯基氨基    H
                      旋物苄基        叔丁基       顺式外消  苯基氨基    H
                      旋混合物3-氯苄基      叔丁基       顺式外消  4-氟苯基    H
                      旋混合物3，4-二氯苄基 叔丁基       顺式外消  4-氟苯基    H
                      旋混合物3，4-二氟苯基 叔丁基       顺式外消  4-氟苯基    H
                      旋混合物苄基        叔丁基       1S，3R   4-氟苯基    H苄基        叔丁基       1R，3S   4-氟苯基    H3-硝基苄基    三氯甲基     顺式外消  4-氟苯基    H
                      旋物3-氯苄基      三氯甲基     顺式外消  4-氟苯基    H
                      旋物苄基        三氯甲基     顺式外消  4-氟苯基    H
                      旋物苄基        叔丁基       顺式外消  4-氟苯基    H
                      旋物
25.一种具有下式的按照权利要求1的化合物，
Figure A0181205000241
其中在环己基基团上的相对构型为顺式并且其中R1、R2和R3选自：
R1           R2              R32-吡啶基甲基   三氯甲基          4-氟苯基苄基         苄基              苯基氨基3-氯苄基       3-甲氧基苯基      苯基氨基3-氯苄基       2-呋喃基          苯基氨基3-硝基苄基     3-甲氧基苯基      苯基氨基
26.一种具有下式的按照权利要求1的化合物，
Figure A0181205000242
其中R1、R2、R3和立体构型选自：R1       R2     立体构型      R3苄基     叔丁基     1S，3R      4-氟苯基3-氯苄基   叔丁基     1S，3R      4-氟苯基苄基     三氯甲基   1S，3R      4-氟苯基3-硝基苄基 三氯甲基   1S，3R      4-氟苯基3，4-二氟苄基    叔丁基    1S，3R    4-氟苯基苄基           三氯甲基  1R，3S    4-氟苯基
27.一种具有下式的按照权利要求1的化合物，
Figure A0181205000251
其中R1、X1、R2和苄基-甲基的立体构型选自：R1        X1           R2H          CO          2-苯基乙基H          CO          三氯甲基H          CO          4-联苯基H          CO          二苯基甲基H          CO          3-甲氧基苄基H          SO2        4-联苯基苄基        CO          三氯甲基苄基        CO          2-苯基乙基
28.一种具有下式的按照权利要求1的化合物，其中R1和R2选自：
R1           R2苄基          2-苯基乙基H           二苯基甲基H           2-苯基乙基苄基          3-苯基丙基苄基          2，2-二甲基丙基3-氯苄基      2，2-二甲基丙基
29.一种具有下式的按照权利要求1的化合物，
Figure A0181205000261
其中R1、R2、R3和R4选自：R1        R2            A          R3       R43-氯苄基  三氯甲基   甲基-1，3-环   苯基氨基  4-吗啉基
                     戊基苄基     叔丁基      1，4-环戊基-   4-氟苯基  1-吡咯烷
                  2-烯-甲基                 基
30.一种式(XXX)的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式，
Figure A0181205000271
其中：
R1选自氢、芳基、芳烷基、杂环基、二芳基烷基、杂环基-烷基和低级烷基；其中所述烷基、芳基、杂环基可以被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、二烷基氨基、低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基、烷基氨基、羧基或烷氧基羰基；
X4选自CO或SO2基团；
A1选自低级烷基、低级链烯基、环烷基、环烷基-烷基、烷基-环烷基、环烯基、环烯基-烷基、烷基-环烯基、烷基-环烷基-烷基、烷基-芳基-烷基、烷基-芳基、芳基-烷基和苯基；其中在每种情况下，该A基团可被一个或多个独立选自R7的取代基取代；
其中R7选自烷基、三卤代甲基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基-烷基、二芳基烷基、氨基烷基或芳基氨基；其中所述烷基、芳基、杂环基-烷基、杂环基或氨基基团可被一个或多个独立选自以下的基团任选取代：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、二烷基氨基、低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基、烷基氨基、苯基、羧基和烷氧基羰基；
R3选自氢、芳基、杂环基、芳烷基、二芳基烷基、杂环-烷基、三卤代甲基、烷基氨基、芳基氨基和低级烷基；其中所述芳基、杂环基、芳烷基、二芳基烷基、杂环基-烷基、烷基氨基、芳基氨基或低级烷基基团可被一个或多个独立选自以下的取代基任选取代：卤素、硝基、氰基、氨基、二烷基氨基、低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基、羧基和烷氧基羰基；
Y选自-O-、-NH-、-S-和-SO2-基团；
n为一个从0到5的整数；
R4选自氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基-氨基、三烷基氨基、二烷基氨基烷氧基烷基、杂环基、杂环基-烷基、氧取代的杂环基和低级烷基取代的杂环基；
R5选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基、羧基和烷氧基羰基。
31.一种具有下式的按照权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式，其中R1、R2、R3和R4选自：
 R1           R2    R3        R4
苄基           H    苯基氨基    4-吗啉代3-氯苄基         H    苯基氨基    4-吗啉代3，5-氯苄基      H    苯基氨基    4-吗啉代1-萘基甲基       H    苯基氨基    4-吗啉代4-(1-羟基)-吡啶基  H    苯基氨基    4-吗啉代
苄基          苄基  4-氟苯基    1-吡咯烷基
32.一种按照权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体形式，其中R1为苄基，R2为苄基，A为1，3-环己基-甲基-，X1不存在，X2不存在，X3不存在，X4为C(O)，R3为4-氟苯基，Y为-3-O-，n为2，R4为1-吡咯烷基而R5为氢。
33.一种药用组合物，该组合物含有一种药学上可接受的载体和一种权利要求1的化合物。
34.一种药用组合物，通过使一种权利要求1的化合物与一种药学上可接受的载体混合进行制备。
35.一种制备药用组合物的方法，该方法包括将一种权利要求1的化合物和一种药学上可接受的载体混合。
36.一种在需要的宿主中治疗与促胃动素受体有关的疾病或紊乱的方法，该方法包括给予所述宿主治疗有效量的权利要求1的化合物。
37.权利要求33的方法，其中所述与促胃动素受体有关的疾病或紊乱选自胃肠道反流疾病、导致肥胖的饮食紊乱和过敏性肠疾病。
38.一种在需要的宿主中治疗选自胃肠道反流疾病、导致肥胖的饮食紊乱和过敏肠疾病的疾病的方法，该方法包括给予所述宿主治疗有效量的权利要求1的化合物。
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