CN1479738A - 硫醚取代的咪唑并喹啉化合物 - Google Patents

硫醚取代的咪唑并喹啉化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1479738A
CN1479738A CNA01820161XA CN01820161A CN1479738A CN 1479738 A CN1479738 A CN 1479738A CN A01820161X A CNA01820161X A CN A01820161XA CN 01820161 A CN01820161 A CN 01820161A CN 1479738 A CN1479738 A CN 1479738A
Authority
CN
China
Prior art keywords
quinoline
imidazo
alkyl
compound
butyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA01820161XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN1253452C (zh
Inventor
Լɪ��F����������
约瑟夫·F·德拉里亚
A��ʩ÷��
布里翁·A·梅里尔
R����Ĭ˹
马修·R·拉德默
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
3M Innovative Properties Co
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of CN1479738A publication Critical patent/CN1479738A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1253452C publication Critical patent/CN1253452C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

在1－位含有硫醚官能团的咪唑并喹啉和四氢咪唑并喹啉化合物可以用作免疫反应调节剂。本发明的化合物和组合物可以诱导多种细胞因子的生物合成并可用于治疗多种疾病包括病毒性疾病和肿瘤疾病。

Description

硫醚取代的咪唑并喹啉化合物
发明领域
本发明涉及在1-位上具有硫醚官能团的咪唑并喹啉化合物，和涉及含有所述化合物的药物组合物。本发明进一步涉及这些化合物作为免疫调节剂用以诱导动物中细胞因子的生物合成和治疗疾病包括病毒性疾病和肿瘤疾病的用途。
发明背景
关于1H-咪唑并[4，5-c]喹啉环系的首篇可靠的报道，是Backman等在 J.Org.Chem.15，1278-1284(1950)中描述的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成，此化合物能够用作抗疟疾剂。随后报道了多种取代的咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。例如，由Jain等人，J .Med.Chem.11，pp87-92(1968)，合成了可以作为抗惊厥药和心血管药的1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉化合物。此外，Baranov等在 Chem.Abs.85，94362(1976)中报道了一些2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉化合物，以及Berenyi等在 J.Heterocyclic Chem.18，1537-1540(1981)中，也已经公开了某些2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉。
后来发现某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物可用作抗病毒剂，支气管扩张剂和免疫调节剂。这些还具体在美国专利US 4,689,338；4,698,348；4,929,624；5,037,986，5268,376；5,346,905；和5,389,640进行了描述，这些文献均在此引入用作参考。
人们对咪唑并喹啉环系的兴趣仍旧存在。
某些在1位上具有含醚的取代基的1H-咪唑并[4，5-c]萘啶-4-胺、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺和1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺化合物是已知的。这些化合物见USP 5,268,376；5,389,640；5,494,916；和WO 99/29693中所述。
尽管已经进行了开发用作免疫反应调节剂化合物的各种努力，但是对具有通过诱导细胞因子生物合成或其它机理能调节免疫反应之能力的化合物的需求一直是存在的。
发明概述
我们已经发现一组新的可诱导动物中细胞因子生物合成的化合物。因此，本发明提供了在1-位上具有含硫醚取代基的咪唑并喹啉-4-胺和四氢咪唑并喹啉-4-胺化合物。这些化合物由下文详细定义的式(I)，(II)表示。这些化合物具有下面的结构通式：其中X，Z，R1，R2，和R如本文中具有的式(I)、(II)的每类化合物所述。
式(I)和(II)化合物可以用作免疫反应调节剂是因为当给动物施用时，这些化合物表现出诱导细胞因子生物合成以及另外调节免疫反应的能力。这使得这些化合物可用于治疗对免疫反应的这些变化有响应的一系列疾病如病毒性疾病和肿瘤。
本发明进一步提供了含有免疫反应调节化合物的药物组合物，提供了通过给动物施用式(I)和(II)化合物来诱导动物中细胞因子生物合成的方法，以及治疗动物病毒感染，和/或治疗肿瘤疾病的方法。
此外，本发明还提供了合成本发明化合物的方法。本发明详述
如前所述，我们已经发现了某些可以在动物中诱导细胞因子生物合成并调节免疫反应的化合物。这些化合物如下文中的式(I)和(II)所示。
1-位上具有硫醚官能团的本发明咪唑并喹啉化合物为如下式(I)所示的化合物或其可药用盐：
Figure A0182016100111
其中：
X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；
Z表示-S-，-SO-或-SO2-；
R1选自：
  -烷基；
  -芳基；
  -杂芳基；
  -杂环基；
  -烯基；
  -R4-芳基；
  -R4-杂芳基；和
  -R4-杂环基；
R2选自：
  -氢；
  -烷基；
  -烯基；
  -芳基；
  -杂芳基；
  -杂环基；
  -烷基-Y-烷基；
  -烷基-Y-烯基；
  -烷基-Y-芳基；和
  -被一或多个选自下述的取代基所取代的烷基或烯基：
        -OH；
         -卤素；
        -N(R3)2；
        -CO-N(R3)2；
         -CO-C1-10烷基；
         -CO-O-C1-10烷基；
        -N3；
         -芳基；
         -杂芳基；
         -杂环基；
         -CO-芳基；和
         -CO-杂芳基；
R3各自独立地表示H或C1-10烷基；
R4各自独立地表示烷基或烯基；
Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；
n为0-4，和
R各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
本发明也提供了1-位上含有硫醚官能团的四氢咪唑并喹啉化合物。这些四氢咪唑并喹啉化合物为以下式(II)所示的化合物或其可药用盐：
Figure A0182016100131
其中：
X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；
Z表示-S-，-SO-或-SO2-；
R1选自：
  -烷基；
  -芳基；
  -杂芳基；
  -杂环基；
  -烯基；
  -R4-芳基；
  -R4-杂芳基；和
  -R4-杂环基；
R2选自：
  -氢；
  -烷基；
  -烯基；
  -芳基；
  -杂芳基；
  -杂环基；
  -烷基-Y-烷基；
  -烷基-Y-烯基；
  -烷基-Y-芳基；和
  -被一或多个选自下述的取代基所取代的烷基或烯基：
        -OH；
         -卤素；
        -N(R3)2；
        -CO-N(R3)2；
         -CO-C1-10烷基；
         -CO-O-C1-10烷基；
        -N3；
         -芳基；
         -杂芳基；
         -杂环基；
         -CO-芳基；和
         -CO-杂芳基；
R3各自独立地表示H或C1-10烷基；
R4各自独立地表示烷基或烯基；
Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；
n为0-4，和
R各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。化合物的制备
本发明化合物可以按照反应流程I制备，其中R，R1，R2，X和n的定义如上所述。
在反应流程I步骤(1)中，式X所示的4-氯-3-硝基喹啉与式HO-X-NH2所示的胺反应得到式XI所示的3-硝基喹啉-4-胺。该反应可在三乙胺存在下，通过将胺加到式X化合物在合适的溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶液进行并任选加热。许多式X喹啉化合物是已知(参见例如美国专利US 4,689,338和其中引述的参考文献)。式HO-X-NH2所示的胺中许多可从市场获得，另一些采用已知的合成方法容易制备。
在反应流程I步骤(2)中，氯化式XI所示的3-硝基喹啉-4-胺得到式XII所示的3-硝基喹啉-4-胺。可以采用常规的氯化试剂。优选的，在合适的溶剂如二氯甲烷中混合式XI化合物与亚硫酰氯进行反应并加热。或者反应在净相进行。
在反应流程I步骤(3)中，还原式XII所示3-硝基喹啉-4-胺得到式XIII所示的喹啉-3，4-二胺。优选的，还原反应采用常规的多相氢化催化剂如铂/炭。反应在Parr反应器中在合适的溶剂如甲苯中进行。
在反应流程I步骤(4)中，将式XIII喹啉-3，4-二胺与羧酸或其等同物反应得到式XIV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。合适的羧酸的等同物包括原酸酯和链烷酸1，1-二烷氧基烷酯。要选择羧酸或其等同物使得能够在式XIV化合物中得到需要的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯可以制得其中R2是氢的化合物，和原戊酸三甲酯可以制得其中R2是丁基的化合物。该反应可在没有溶剂或在惰性溶剂如甲苯存在下进行。应充分加热以除去反应中生成的任何副产物醇或水。可以任选加入催化剂如吡啶盐酸盐。
或者步骤(4)也可以如下所述进行，(i)使式XIII二胺与式R2C(O)Cl或R2C(O)Br酰卤反应，然后(ii)环化。在步骤(i)中，将酰卤加到二胺在合适的溶剂如吡啶的溶液中。反应可在室温进行。在步骤(ii)中，在吡啶盐酸盐存在下在吡啶中将步骤(i)产物加热。
在反应流程I步骤(5)中，采用常规可氧化生成N-氧化物的氧化剂，氧化式XIV所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉得到式XV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。优选的，在室温下用3-氯-过氧苯甲酸氧化XIV化合物在合适的溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶液。
在反应流程I步骤(6)中，氨化式XV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物得到式XVI所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。步骤(6)包括(i)使式XV化合物与酰化试剂反应，然后(ii)使产物与氨化试剂反应。步骤(6)的第(i)步包括使式XV N-氧化物与酰化试剂反应。合适的酰化试剂包括烷基-和芳基-磺酰基氯(例如苯磺酰氯，甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯)。芳基磺酰氯是优选的，对甲苯磺酰氯是最优选的。步骤(6)第(ii)步包括使第(i)步产物与过量氨化试剂反应。合适的氨化试剂包括氨(例如以氢氧化铵形式)和铵盐(例如碳酸铵，碳酸氢铵，磷酸铵)。氢氧化铵是优选的。反应优选将式XV所示的N-氧化物溶于惰性溶剂如二氯甲烷或氯仿中，并向所得的溶液中加入氨化试剂，然后缓慢加入酰化试剂。
在反应流程I步骤(7)中，式XVI所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与式R1-SNa化合物反应，得到式XVII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，它是式I的下位组。反应可通过在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，混合式XVI化合物与式R1-SNa化合物进行，并且加热(60-80℃)。可以采用常规方法分离得到产物或其可药用盐。
在反应流程I步骤(8)中，采用常规的氧化剂，氧化式XVII所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺得到式XVIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，它是式I的下位组。优选的，在室温下用3-氯-过氧苯甲酸处理XVII化合物在合适的溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶液。通过调整反应中采用的3-氯过氧苯甲酸的量可以控制氧化度；即采用1当量可以得到亚砜，而采用2当量可以得到砜。可以采用常规方法分离得到产物或其可药用盐。
                                     反应流程I
本发明化合物可以根据反应流程II制备，其中R，R1，R2，X和n的定义如上所述。
在反应流程II步骤(1)，采用反应流程I步骤(7)的方法，使式XII所示的3-硝基喹啉-4-胺与式R1-SNa化合物反应，得到式XIX所示的3-硝基喹啉-4-胺。
在反应流程II步骤(2)，采用反应流程I步骤(3)的方法，使式XIX所示的3-硝基喹啉-4-胺还原，得到式XX所示的喹啉-3，4-二胺。
在反应流程II步骤(3)，采用反应流程I步骤(4)的方法，使式XX所示的喹啉-3，4-二胺环化，得到式XXI所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
在反应流程II步骤(4)中，采用常规的氧化剂，氧化式XXI所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉得到式XXII所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。优选的，在室温下用至少3当量的3-氯过氧苯甲酸处理XXI化合物在合适的溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶液。
在反应流程II步骤(5)中，采用反应流程I步骤(6)的方法，氨化式XXII所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，得到式XVIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，它是式I的下位组。可以采用常规方法分离得到产物或其可药用盐。
                                 反应流程II
Figure A0182016100181
本发明化合物可以根据反应流程III制备，其中R，R1，R2，X和n的定义如上所述。
在反应流程III步骤(1)，采用常规的方法用叔丁基二甲基甲硅烷基保护式XI的3-硝基-4-氨基-喹啉-1-基醇。优选的，在三乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶存在下在合适的溶剂如氯仿中，使式XI化合物与叔丁基二甲基甲硅烷基氯混合。
在反应流程III步骤(2)，采用反应流程I步骤(3)的方法，使式XXIII所示被保护的3-硝基-4-氨基-喹啉-1-基醇还原，得到式XXIV所示的被保护的3，4-二氨基-喹啉-1-基醇。
在反应流程III步骤(3)，采用反应流程I步骤(4)的方法，使式XXIV所示的被保护的3，4-二氨基-喹啉-1-基醇环化，得到式XXV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
在反应流程III步骤(4)中，采用反应流程I步骤(5)的方法，氧化式XXV所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉得到式XXVI所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。
在反应流程III步骤(5)中，采用反应流程I步骤(6)的方法，氨化式XXVI所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，得到式XXVII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
在反应流程III步骤(6)中，除去式XXVII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的保护基，得到式XXVIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。优选的，用氟化四丁基铵处理式XXVII化合物在合适的溶剂如四氢呋喃中的溶液。一些式XXVIII化合物是已知的，参见例如Gerster，US 4,689,338，和参见例如Gerster等，US 5,605,899。
在反应流程III步骤(7)中，采用常规方法氯化式XXVIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，得到式XVI所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。式XXVIII化合物与亚硫酰氯一起净相加热。或者，在三乙胺存在下，以受控制的方式向式XXVIII化合物在合适溶剂如N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入磷酰氯。
在反应流程III步骤(8)和(9)可以分别按照反应流程I步骤(7)和(8)所述的同样的方式进行。
                                        反应流程III
本发明化合物可以根据反应流程IV制备，其中R，R1，R2，X和n的定义如上所述，BOC为叔丁氧羰基。
在反应流程IV步骤(1)，采用反应流程III步骤(1)的方法用叔丁基二甲基甲硅烷基保护式XXIX所示的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇。式XXIX化合物是已知的，或者可以采用已知的合成方法制备，参见例如Nikolaides等，美国专利US 5,352,784和Lindstrom，美国专利US 5,693,811，和其中引述的参考文献。
在反应流程IV步骤(2)，采用常规方法保护式XXX所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺得到被保护的式XXXI所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。优选的，在三乙胺和4-二甲基氨基吡啶存在下、在合适的溶剂如四氢呋喃中，用一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)处理式XXX化合物。反应可在升温下(60℃)进行。
在反应流程IV步骤(3)，采用反应流程III步骤(6)的方法除去式XXXI化合物的叔丁基二甲基甲硅烷基保护基得到式XXXII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇。
在反应流程IV步骤(4)，将式XXXII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-基醇转化为式XXXIII甲磺酸酯。优选的，在三乙胺存在下，用甲磺酰氯处理式XXXII化合物在合适的溶剂如二氯甲烷中的溶液。反应在低温下(-10℃)进行。
在反应流程IV步骤(5)，式XXXIII甲磺酸酯与式R1SH硫醇反应得到式XXXIV所示硫醚。优选的，在三乙胺存在下，用硫醇处理式XXXIII化合物在合适溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。反应可在升温(80℃)进行。
在反应流程IV步骤(6)，在酸性条件下通过水解除去叔丁氧基羰基保护基得到式XXXV所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，它是式II化合物的下位组。优选的，在室温下用氢氯酸的二噁烷溶液处理式XXXIV化合物在合适溶剂如二氯甲烷中的溶液。可以采用常规方法分离得到产物或其可药用盐。
在反应流程IV步骤(7)，采用反应流程I步骤(8)的方法，氧化式XXXV所示硫醚，得到式XXXVI所示的砜或亚砜，它是式II的下位组。可以采用常规方法分离得到产物或其可药用盐。
                               反应流程IV
本发明化合物可以根据反应流程V制备，其中R，R1，R2，X和n的定义如上所述。
在反应流程V步骤(1)，采用反应流程III步骤(7)的方法，氯化式XXIX所示的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇，得到使XXXVII化合物。
在反应流程V步骤(2)，采用反应流程I步骤(7)的方法，使式XXXVII化合物与式R1-SNa化合物反应，得到式XXXV所示的硫醚，它是式II的下位组。可以采用常规方法分离得到产物或其可药用盐。
在反应流程V步骤(3)，采用反应流程I步骤(8)的方法氧化式XXXV所示的硫醚，得到式XXXVI所示的砜或亚砜，它是式II的下位组。可以采用常规方法分离得到产物或其可药用盐。
                               反应流程V
Figure A0182016100231
这里所用的术语“烷基”、“烯基”和前缀“烷”包括直链或支链基团也包括环状基团，即环烷基和环烯基。除非另外说明，这些基团是指含有1-20个碳原子，而烯基是指含有2-20个碳原子的基团。优选的基团含有至多10个碳原子。环状基团可以是单环或多环的和优选含3-10个环碳原子。环状基团的实例包括环丙基、环丙基甲基、环戊基、环己基、和金刚烷基。
此外-X-基团中的烷基和烯基部分可以是未取代的或被一个或多个选自下面的取代基取代，这些取代基选自：烷基，烯基，芳基，杂芳基，杂环基，芳烷基，杂芳基烷基和杂环基烷基。
这里的术语“卤烷基”是指被一个或多个卤原子取代的基团，包括全氟烷基。该定义也适合于含前缀“卤”的基团。合适的卤烷基的实例包括：氯甲基，三氟甲基等。
这里的术语“芳基”包括碳芳环或环系。芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基、芴基或茚基。术语“杂芳基”是指包括含至少一个环杂原子(如O，S，N)的芳环或环系。合适的杂芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹喔啉基，苯并噻唑基，1，5-二氮杂萘基，异噁唑基，异噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基等。
“杂环基”是指包括含至少一个环杂原子(如O，S，N)的非芳香环或环系并且包括上述杂芳基的全饱和或部分饱和的衍生物。杂环基的实例包括：吡咯烷基，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑烷基，咪唑烷基和异噻唑烷基等。
这里的芳基，杂芳基，和杂环基可以是未取代的或被一个或多个各自独立地选自下述的取代基所取代：烷基，烷氧基，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤代烷硫基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基烷氧基，芳基烷硫基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳硫基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷硫基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，杂环基，杂环烷基，烷基羰基，烯基羰基，烷氧基羰基，卤代烷基羰基，卤代烷氧基羰基，烷硫基羰基(alkylthiocarbonyl)，芳基羰基，杂芳基羰基，芳氧基羰基，杂芳氧基羰基，芳硫基羰基(arylthiocarbonyl)，杂芳硫基羰基，烷酰基氧基，烷酰基硫基，烷酰基氨基，芳基羰基氧基，芳基羰基硫基，烷基氨基磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，芳基二嗪基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，芳基烷基磺酰基氨基，烷基羰基氨基，烯基羰基氨基，芳基羰基氨基，芳基烷基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳基烷基羰基氨基，烷基磺酰基氨基，烯基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，芳基烷基磺酰基氨基，杂芳基磺酰基氨基，杂芳基烷基磺酰基氨基，烷基氨基羰基氨基，烯基氨基羰基氨基，芳基氨基羰基氨基，芳基烷基氨基羰基氨基，杂芳基氨基羰基氨基，杂芳基烷基羰基氨基，和在杂环基情况下可以表示氧代。如果任何其他基团被描述为“取代的”或“任选取代的”，那么这些基团可以被一个或多个上面列举的取代基所取代。
通常某些取代基是优选的，例如优选的X包括亚乙基和亚正丁基，和优选的R1包括：烷基和芳基，其中苯基或取代的苯基是优选的芳基。优选的，不存在R取代基(即n＝0)。优选的R2包括氢，含有1-4个碳原子的烷基  (即甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基和环丙基甲基)，甲氧基乙基和乙氧基甲基。一个或多个上述优选的取代基如果存在，可以任何组合方式在本发明化合物中存在。
本发明包括以任何的可药用的形式存在的所述化合物，包括其异构体(如非对映异构体和对映异构体)，盐，溶剂化物，多晶型物，等等。特别的，如果某一化合物是光学活性的，那么本发明还包括各个化合物的对映异构体以及对映异构体的外消旋混合物。药物组合物和生物活性
本发明药物组合物含有治疗有效量的本发明上述化合物和可药用载体。
术语“治疗有效量”是指足以产生治疗效果的本发明化合物的量，这里的治疗效果是指产生细胞因子诱导作用、抗肿瘤活性和/或抗病毒活性。虽然，在本发明药物组合物中采用的活性化合物的具体量取决于本领域普通技术人员公知的一些因素如化合物的理化性质、载体的性质和所采用的治疗方案，但是本发明组合物应当含有足够的活性成分使受者能够得到剂量为约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg的化合物。可以采用任何常规剂型如片剂、锭剂、非肠道制剂、糖浆、霜剂、膏剂、气雾剂、经皮贴剂、经粘膜贴剂等。
在施用时，本发明化合物可以在治疗方案中作为单一治疗剂使用，也可以与一种或多种其它活性剂联合用药，这些活性剂包括其它的免疫调节剂、抗病毒剂和抗菌剂等。
下面进行的试验证明本发明化合物显示可诱导某些细胞因子产生。这些结果表明本发明化合物可用作免疫反应调节剂以多种不同方式调节免疫反应，使得它们可以用于多种疾病的治疗中。
可由施用本发明化合物诱导产生的细胞因子包括干扰素(α)(IFN-α)和/或肿瘤坏死因子(α)(TNF-α)以及某些白介素(IL)。其生物合成可由本发明化合物诱导的细胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12以及其它多种细胞因子。在这些作用中，上述细胞因子和其它细胞因子可以抑制病毒产生和肿瘤细胞生长，使得这些化合物可用于治疗病毒性疾病和肿瘤。因此，本发明提供了诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用有效量的本发明化合物或组合物。
已发现某些本发明化合物可以在不伴随产生显著水平炎性细胞因子的情况下，优先诱导含有pDC2细胞(前体树突细胞-2型)的造血细胞种群，例如PBMC(周围血单核细胞)中的IFN-α的表达。
除了诱导细胞因子产生的能力，本发明化合物也影响到先天免疫系统的其它方面，例如可以刺激天然杀伤细胞的活性，这种作用可能是基于细胞因子的诱导作用。本发明化合物也可以激活巨噬细胞，而巨噬细胞刺激氮氧化物的分泌和更多细胞因子的产生。进一步的，本发明化合物可以造成B-淋巴细胞的增殖和分化。
本发明化合物对获得性免疫反应也有影响。例如，虽然不确信对T-细胞有直接的作用和对T-细胞细胞因子有直接的诱导作用，但当施用本发明化合物时，可以直接诱导1型辅助T细胞(Th1)细胞因子IFN-γ的产生和抑制2型辅助T细胞(Th2)细胞因子IL-4，IL-5和IL-13的产生。这里活性是指化合物可用于治疗如下疾病，在该疾病的治疗中需要促进Th1反应和/或抑制Th2反应。考虑到本发明化合物抑制Th2免疫反应的能力，本发明化合物可用于治疗特应性疾病疾病例如特应性皮炎、哮喘、过敏症、过敏性鼻炎；系统性红斑狼疮；也可用作对细胞调节免疫的疫苗佐剂；和可能会用于治疗复发的真菌疾病和衣原体疾病。
本发明化合物的免疫反应调节作用使得它可以用于治疗许多的疾病。因为它们有诱导细胞因子IFN-α和/或TNF-α产生的能力，本发明化合物可特别用于治疗病毒性疾病和肿瘤。本发明化合物的免疫调节活性表明本发明化合物可以治疗的疾病例如包括但不限于下面例举的疾病：病毒性疾病包括生殖器疣；普通疣；跖疣；乙型肝炎；丙型肝炎；I和II单纯疱疹病毒疾病；触染性软疣；天花，特别是重型天花；HIV；CMV；VZV；鼻病毒；腺病毒；流感；和副流感；上皮内瘤形成如颈上皮内瘤形成；人乳头状瘤病毒(HPV)和相关的瘤形成疾病；真菌疾病例如念珠菌属感染疾病，曲霉属感染疾病和隐球菌性脑膜炎；肿瘤疾病，例如，基底细胞癌，毛细胞白血病，卡波西肉瘤，肾细胞癌，鳞状细胞癌，骨髓性白血病，多发性骨髓瘤，黑色素瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮肤的T-细胞淋巴瘤，以及其它的癌症；寄生虫病例如卡氏肺孢子虫病，隐孢子虫病，荚膜组织胞浆菌病，弓形体病，锥虫感染，和利什曼病；和细菌感染例如结核，和鸟分支杆菌感染。可以采用本发明化合物治疗的其它疾病和症状包括：光化性角化病；湿疹；嗜酸性细胞增多症；特发性血小板增多；麻风；多发性硬化症；奥门综合征；盘状狼疮；鲍恩病；类鲍恩丘疹病；斑形脱发；抑制手术后瘢痕疙瘩和其它术后疤痕的形成。此外，这些化合物可以促进或刺激伤口的愈合，伤口包括慢性伤口。这些化合物还可以用于治疗在例如移植病人，肿瘤病人和HIV病人中对细胞调节的免疫系统进行抑制后出现的机会性感染和肿瘤。
有效诱导细胞因子生物合成的化合物的量是指足以使一种或多种细胞，例如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和B-细胞，产生一种或多种细胞因子如IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12，这些细胞因子的量在其背景水平上显示增加。确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。本发明也提供了治疗动物病毒感染和肿瘤的方法，包括向动物施用治疗有效量的本发明化合物或组合物。化合物的治疗或抑制病毒感染的有效量是指与未接受治疗的对照组化合物相比减少一种或多种病毒感染的表现例如病毒损伤、病毒负载、病毒生产率和死亡率的化合物的用量。确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。化合物的治疗肿瘤疾病的有效量是指使肿瘤大小或肿瘤病灶数目缩小的化合物的用量。同样的，确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。
本发明进一步通过下述实施例说明，它们只是为了进行说明但不是以任何方式限制本发明。
实施例1
2-丁基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺步骤A
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入4-氯-3-硝基喹啉(109.70g，525.87mmol)和二氯甲烷(500mL)。向此溶液中加入三乙胺(79.82g，788.81mmol)和4-氨基-1-丁醇(46.87g，525.87mmol)得到均匀的深黄色溶液。加热回流30分钟后认定反应完成。冷却溶液，然后使之在氯仿和饱和氯化铵水溶液之间分配。分离各层并用氯仿(1X)提取水层。合并有机层然后减压浓缩得到4-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丁-1-醇(104.67g，400.60mmol)，为深黄色固体。该物质不需进一步纯化即可使用。步骤B
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入4-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丁-1-醇(5.0g，19.14mmol)，三乙胺(2.91g，28.71mmol)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.75g，24.9mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.10g)和氯仿(40mL)得到深黄色溶液。在室温搅拌2小时后认定反应完成。使溶液在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-3-硝基喹啉-4-胺(6.05g，16.11mmol)得到黄绿色固体。该物质不需进一步纯化即可使用。MS(CI)：C19H29N3O3Si m/z376(MH+)，342，210。步骤C
在帕尔反应器中加入N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-3-硝基喹啉-4-胺(6.05g，16.11mmol)，5％铂/炭(3.0g)和甲苯(32mL)。将该容器置于帕尔振动器上并加压到50psi(3.5Kg/cm2)氢气压。振动1小时后，加入更多的催化剂(3.0g)和甲苯(15mL)并将反应器加压到50psi(3.5Kg/cm2)氢气压，并继续振动。1小时后认定反应完成。用带有槽纹的滤纸过滤。用甲苯(50mL)洗涤滤饼并合并滤液。通过减压蒸馏除去挥发物得到N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)喹啉-3，4-二胺(5.57g，16.11mmol)，为深色油状物。该物质不需纯化即可使用。步骤D
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)喹啉-3，4-二胺(5.57g，16.11mmol)，原戊酸三甲酯(5.23g，32.22mmol)和甲苯(47mL)。加热反应保持回流造成缓慢的蒸馏以利于除去甲醇副产物。反应回流15小时后认定反应完成。冷却反应和通过减压蒸馏除去挥发物得到2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.65g，11.30mmol)，为粘稠的深棕色油状物。该物质不需进一步纯化即可使用。MS(CI)：C24H37N3OSi m/z412(MH+)，298。步骤E
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.65g，11.30mmol)和氯仿(57mL)。在15分钟内分批加入固体3-氯过苯甲酸(2.78g，12.43mmol)并在室温搅拌反应1小时。加入更多的3-氯过苯甲酸(0.5g，2.9mmol)，和30分钟后起始物质完全消耗掉。使溶液在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.83g，11.30mmol)，为深色油状物。该物质不经过进一步纯化即可使用。步骤F
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(11.30mmol)和无水二甲基甲酰胺(57mL)。向反应混合物中以滴加的方式加入磷酰氯(1.91g，12.43mmol)直到滴加完成后得到均相的溶液。在室温下搅拌1.5小时后认定反应完成，然后使溶液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到2-丁基-4-氯-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.65g，10.42mmol)，为深棕色固体。该物质不需要进一步纯化即可使用。MS(CI)：C18H21Cl2N3 m/z350(MH+)，314。步骤G
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-4-氯-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.18g，3.37mmol)，苯硫酚(0.56g，5.05mmol)，三乙胺(0.68g，6.74mmol)和二甲基甲酰胺(15mL)。加热反应混合物到80℃得到均匀溶液并在80℃保持2.5小时。HPLC表明无起始物质存在，和得到2-丁基-4-氯-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉和2-丁基-4-(苯硫基)-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的3∶1的混合物。冷却溶液并使溶液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到3∶1的上述产物(1.43g)。该物质不需要进一步纯化即可使用。步骤H
在弹钢瓶中混合2-丁基-4-氯-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉和2-丁基-4-(苯硫基)-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的3∶1的混合物(1.38g)和7％氨甲醇溶液(30mL)溶液并加热到150℃。5小时后认定反应完成。减压除去挥发物并在水中搅拌所的残留物，用固体碳酸钠调到碱性(pH10)。用氯仿(3x)提取含水混合物。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到黄色晶体。将所得固体(0.8g)溶于乙酸乙酯(50mL)中并使之回流。加入活性炭(0.4g)，加热回流所得混合物5分钟，然后通过用槽纹滤纸过滤除去活性炭得到无色溶液。减压浓缩滤液得到固体，用乙酸乙酯和己烷重结晶得到2-丁基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.51g，1.25mmol)，为白色针状固体。熔点118-120℃。元素分析：理论值C24H28N4S：％C 71.2.5；％H，6.98；％N，13.85.实测值％C 71.12；％H，6.81；％N，13.621H-NMR(300 MHz，DMSO)δ8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.16-7.30(m，6H)，δ6.46(bs，2H)，δ4.52(t，J＝7.6Hz，2H)，δ3.02(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.89(t，J＝7.8Hz，2H)，δ1.95(m，2H)，δ1.75(m，4H)，δ1.43(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.94(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)：C24H28N4S m/z 405(MH+)，282，241
实施例2
2-丁基-1-[2-(苯硫基)乙基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐步骤A
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-(4-氨基-2-丁基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙醇(1.0g，3.47mmol)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.62g，10.75mmol)，三乙胺(1.58g，15.62mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.1g)和氯仿(30mL)得到均匀的反应混合物。在60℃搅拌2小时后认定反应完成。使溶液在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到3∶1的2-丁基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和2-丁基-N-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.79g)，为深棕色油状物。该物质不需要进一步纯化即可使用。步骤B
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入3∶1的2-丁基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和2-丁基-N-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺混合物(1.6g)和1M乙酸的二氯甲烷(85mL)溶液，得到均匀的溶液。在室温搅拌30分钟后认定反应完成。使溶液在氯仿和盐水之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到深棕色油状物。通过硅胶色谱(95/4/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[14.8M水溶液])纯化所得的物质，得到2-丁基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.24g，3.10mmol)，为无色油状物。步骤C
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.83g，2.06mmol)，一缩二碳酸二叔丁酯(1.79g，8.24mmol)，三乙胺(0.52g，5.15mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.1g)和无水四氢呋喃(21mL)。将反应混合物加热至60℃，得到均匀溶液，该溶液在60℃保持2.5小时，此时认定反应完成。将溶液冷却到室温并加入1M的氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(2.27mL，2.27mmol)。在室温搅拌反应30分钟后认定反应完成。使溶液在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到浅黄色固体。通过硅胶色谱(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到2-丁基-1-(2-羟基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.55g，1.13mmol)，为澄清胶状物。步骤D
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-(2-羟基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.55g，1.13mmol)和无水二氯甲烷(11mL)。在甲醇/冰浴中将所得的均匀溶液冷却到-10℃，向此溶液中加入三乙胺(0.23g，2.26mmol)和甲磺酰氯(0.19g，1.70mmol)。在-10℃搅拌反应15分钟后认定反应完成，然后使之在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到甲磺酸2-{4-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-2-丁基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}乙酯(0.61g，1.08mmol)，为胶状的黄色固体。该物质不需要进一步纯化即可使用。MS(CI)：C27H42N4O7S m/z567(MH+)，467，367，271。步骤E
在氮气气氛下，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入甲磺酸2-{4-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-2-丁基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}乙酯(0.61g，1.08mmol)，苯硫酚(0.21g，1.88mmol)，三乙胺(0.25g，2.43mmol)和无水二甲基甲酰胺(11mL)。加热反应混合物到80℃得到深黄色均匀溶液并在80℃保持2.5小时，判断此时反应完成。冷却溶液然后使之在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到黄色油状物。通过硅胶色谱(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到2-丁基-1-[2-(苯硫基)乙基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.54g，0.93mmol)，为浅黄色油状物。MS(CI)：C32H44N4O4S m/z 581(MH+)，481，381，245。步骤F
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-[2-(苯硫基)乙基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.50g，0.86mmol)，4M氢氯酸的二噁烷(5mL)溶液和二氯甲烷(5mL)。在室温搅拌2小时后认定反应完成，减压除去挥发物得到灰白色固体。用乙腈重结晶得到2-丁基-1-[2-(苯硫基)乙基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐(0.17g，1.30mmol)，为蓬松的白色针状固体。熔点237-238℃。元素分析：理论值C22H28N4S·(H2O)1/4·(HCl)2：％C 57.70；％H，6.71；％N，12.23.实测值％C57.62；％H，6.57；％N，12.411H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.81(bs，2H)，δ7.22-7.39(m，5H)，δ4.64(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.40(t，J＝6.8Hz，2H)，δ2.75(m，6H)，δ1.71(m，6H)，δ1.34(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.89(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)：C22H28N4S(H2O)1/4(HCl)2 m/z 381(MH+)，245，137
实施例3
2-丁基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺步骤A
采用实施例1步骤E的一般方法，氧化2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(16.0g，38.87mmol)得到2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(16.61g，38.87mmol)，不需纯化即可分离，为褐色固体。步骤B
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(16.61g，38.87mmol)，14.8M氢氧化铵水溶液(75mL)和氯仿(200mL)。向快速搅拌下的溶液中以分批加入的方式，加入对甲苯磺酰氯(8.15g，42.76mmol)导致温和的产热。在室温搅拌10分钟后认定反应完成。使溶液在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到灰白色固体。用乙醚研磨该物质并通过过滤收集得到2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(9.3g，21.80mmol)，为细微的白色粉末。该物质不需要进一步纯化即可使用。步骤C
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(9.2g，21.56mmol)，1M的氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(23.72mL，23.72mmol)和无水四氢呋喃(100mL)得到均匀的浅橙色溶液。在室温搅拌1小时后认定反应完成。在搅拌下加入水(100mL)导致温和产热。减压除去挥发物直到固体沉淀从溶液中析出。通过过滤收集固体并用水(20mL)和丙酮(20mL)洗涤得到白色固体。用乙醚(50mL)研磨该物质并通过过滤收集得到4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇(6.12g，19.59mmol)，为细微的白色固体。熔点184-186℃。
元素分析：理论值C18H24O：％C 69.20；％H，7.74；％N，17.93.实测值％C 69.05；％H，8.02；％N，18.03MS(CI)C18H24N4O m/z 313(MH+)步骤D
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇(7.3g，23.37mmol)，三乙胺(3.55g，35.06mmol)和无水二甲基甲酰胺(93mL)。向搅拌下的溶液中以滴加的方式加入磷酰氯(3.94g，25.70mmol)导致发热，得到深黄色均相的反应混合物。将反应混合物加热至60℃得到均相溶液，并在60℃保持5小时，此时起始物质完全消耗。减压除去挥发物得到深棕色油状物。然后使该物质在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用氯仿(1x)提取水层。合并有机层并减压除去挥发物得到N’-[2-丁基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺和2-丁基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的2∶1的混合物(7.70g)，为灰白色固体。该物质不需要进一步纯化即可使用。步骤E
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N’-[2-丁基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺和2-丁基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的2∶1的混合物(1.3g)，苯亚磺酸钠盐(1.67g，10.11mmol)和无水二甲基甲酰胺(15mL)。将所得到的溶液加热到100℃得到均匀溶液，并在100℃保持90小时，此时起始原料完全消耗。冷却溶液然后在氯仿和水之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到深黄色胶状物。将所得到的物质溶于甲醇(20mL)中并加入4M氢氯酸的二噁烷溶液(3.02mL，12.1mmol)。在室温下搅拌所得到的浅橙色溶液12小时，判断此时反应完成。减压除去挥发物得到浅黄色胶状物。然后使该物质在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用氯仿(1x)提取水层。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到浅黄色固体。通过硅胶色谱(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到灰白色固体。将该固体(0.63g)溶于乙酸乙酯(50mL)中并使之回流。加入活性炭(0.6g)并加热回流5分钟。用带有槽纹的滤纸过滤除去活性炭得到无色溶液。减压浓缩滤液得到固体，用乙酸乙酯和己烷重结晶得到2-丁基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.37g，0.85mmol)，为白色蓬松固体，熔点179-180℃。元素分析：理论值C24H28N4O2S：％C 66.03；％H，6.46；％N，12.83.实测值％C 65.88；％H，6.49；％N，12.761H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.98(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.82(m，2H)δ7.73(d，J＝7.3Hz，1H)，δ7.62(m，3H)δ7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，δ7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，δ6.45(bs，2H)，δ4.51(t，J＝7.3Hz，2H)，δ3.90(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.86(t，J＝7.6Hz，3H)，δ1.69-1.90(m，6H)，δ1.43(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.95(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)：C24H28N4O2S m/z 437(MH+)，295
实施例4
2-丁基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺步骤A
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N’-[2-丁基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺和2-丁基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的2∶1的混合物(6.17g)，4M氢氯酸的二噁烷溶液(21.15mL，84.56mmol)和甲醇(200mL)得到浅橙色溶液。在室温下搅拌所得到的浅橙色溶液43小时，判断此时反应完成。减压除去挥发物，使所得的浅黄色固体在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用氯仿(1x)提取水层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到2-丁基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.65g，14.05mmol)，为灰白色固体。该物质不需要进一步纯化即可使用。MS(CI)：C18H23ClN4 m/z 331(MH+)，295。步骤B
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.5g，4.53mmol)，甲硫醇钠(0.48g，6.80mmol)和无水二甲基甲酰胺(18mL)。加热反应混合物至60℃得到均相溶液，并在60℃保持16小时，此时起始物质完全消耗。冷却溶液然后使该其在氯仿和水之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层。用氯仿(1x)提取合并的水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩得到深棕色油状物。通过硅胶色谱(90/10二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到浅黄色固体。用二甲基甲酰胺和水重结晶得到2-丁基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.83g，2.42mmol)，为浅黄色针状晶体，熔点127-130℃。
元素分析：理论值C19H26N4S：％C 66.63；％H，7.65；％N，16.36.实测值％C 66.68；％H，7.53；％N，16.351H-NMR(500MHz，DMSO)δ8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.25(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.43(bs，2H)，δ4.52(t，J＝7.6Hz，2H)，δ2.92(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.53(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.01(s，3H)，δ1.90(m，2H)δ1.80(p，J＝7.8Hz，2H)δ1.71(p，J＝7.3Hz，2H)δ1.46(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)：C19H26N4S m/z 343(MH+)，295，241
实施例5
2-丁基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺步骤A
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.2g，3.50mmol)和氯仿(18mL)。在15分钟内向所得的溶液中分批加入固体3-氯过苯甲酸(1.72g，7.71mmol)。在室温搅拌反应5分钟后认为反应完成。使溶液在氯仿和1％碳酸钠水溶液之间分配。分离各层并用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到浅棕色固体。通过硅胶色谱(90/10二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到灰白色固体。用乙腈和水重结晶得到2-丁基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.61g，1.63mmol)，为灰白色针状晶体，熔点164-165℃。
元素分析：理论值C19H26N4O2S：％C 60.94；％H，7.00；％N，14.96.实测值％C60.71；％H，6.94；％N，14.941H-NMR(300MHz，DMSO)δ 8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.46(bs，2H)，δ4.56(t，J＝7.6Hz，2H)，δ3.21(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.96(s，3H)，δ2.93(t，J＝7.8Hz，2H)，δ1.91(m，4H)，δ1.81(p，J＝7.3Hz，2H)，δ1.45(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)：C19H26N4O2S m/z 375(MH+)，295
实施例6
1-[2-(苯硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺步骤A
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙醇(8.46g，37.06mmol)和亚硫酰氯(68.99g，57.99mmol)。加热反应混合物到80℃得到均匀溶液并在80℃保持2小时，此时起始原料完全消耗。冷却溶液并通过加入水(400mL)使反应淬灭。向搅拌下的溶液中加入固体碳酸钠直到pH10，此时从溶液中析出固体。通过过滤收集固体得到1-(2-氯乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(7.86g，31.86mmol)，为灰白色固体。该物质不需要进一步纯化即可使用。步骤B
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入1-(2-氯乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.0g，8.11mmol)，苯硫酚钠(1.79g，12.16mmol)和无水二甲亚砜(40mL)。  加热反应混合物到100℃得到均匀溶液并在100℃保持30分钟，此时起始物质完全消耗。将热溶液倾入到快速搅拌下的水(300mL)中导致从溶液中析出固体。通过过滤收集固体，得到灰白色固体。用乙腈研磨该物质，过滤收集，得到1-[2-(苯硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.08g，6.49mmol)，为灰白色粉末，熔点233-235℃。
元素分析：理论值C18H16N4S：％C 67.47；％H，5.03；％N，17.49.实测值：％C 67.20；％H，4.95；％N，17.521H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.14(s，1H)，δ7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.60(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.28-7.44(m，6H)，δ7.12(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.58(bs，2H)，δ4.79(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.48(t，J＝6.8Hz，2H)MS(CI)：C18H16N4S m/z 321(MH+)，185，137实施例7
1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺步骤A
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N，N-二苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(20.0g，55.04mmol)，氢化钠(3.3g，60％悬浮液，82.56mmol)，和无水二甲基甲酰胺(275mL)。在室温搅拌反应2小时后，加入4-氯-1-碘丁烷(19.23g，88.06mmol)，并在室温下搅拌所得到的均匀溶液48小时，此时起始物质完全消耗。使溶液在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到浅黄色固体。用乙酸乙酯和己烷重结晶得到N，N-二苄基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(20.7g，45.49mmol)，为白色针状固体。MS(CI)：C28H27ClN4 m/z455(MH+)，365，329，239。步骤B
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N，N-二苄基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(7.0g，15.38mmol)，苯硫酚钠(3.46g，26.15mmol)和无水二甲基甲酰胺(77mL)。加热反应混合物至60℃得到均相溶液，并在60℃保持4小时，此时起始物质完全消耗。冷却溶液并使之在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到无色油状物。通过硅胶色谱(80/20己烷/乙酸乙酯)纯化所得的物质，得到N，N-二苄基-1-[4-(苯硫基)丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(7.5g，14.19mmol)，为无色油状物。MS(CI)：C34H32N4S m/z 529(MH+)，439，349步骤C
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N，N-二苄基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(3.64g，6.88mmol)和氯仿(34mL)。5分钟内分批加入固体3-氯过苯甲酸(3.39g，15.14mmol)并在室温搅拌反应5分钟后认为反应完成。使溶液在氯仿和1％碳酸钠水溶液之间分配。分离各层并用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到红色胶状物。通过硅胶色谱(二氯甲烷)纯化所得的物质，得到N，N-二苄基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.85g，5.08mmol)，为浅粉色胶状物。MS(CI)：C34H32N4O2S m/z 561(MH+)，471，381步骤D
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N，N-二苄基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0g，1.78mmol)，三氟甲磺酸(triflic acid)(2.68g，17.83mmolol)和无水二氯甲烷(14mL)。在室温搅拌反应24小时后认为反应完成。使溶液在氯仿和过量的氢氧化钠水溶液(20％)之间分配。分离各层，用氯仿(3X)提取水层。合并有机层然后减压浓缩有机层得到浅棕色固体。通过硅胶色谱(90/10二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到细的白色粉末，用乙腈重结晶得到1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.32g，0.84mmol)，为白色针状晶体。熔点175-177℃。元素分析：理论值C20H20N4O2S：％C 63.14；％H，5.30；％N，14.73.实测值：％C63.14；％H，5.24；％N，14.771H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.15(s，1H)，δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.80(m，2H)，δ7.71(m，1H)，δ7.60 m，3H)，δ7.44(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.24(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.59(bs，2H)，δ4.59(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.38(t，J＝7.8Hz，2H)，δ1.93(m，2H)，δ1.58(m，2H)MS(CI)：C20H20N4O2S m/z 381(MH+)，239
实施例8
1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺步骤A
采用实施例7步骤B的一般方法，采用甲硫醇钠(1.16g，16.48mmol)将N，N-二苄基-1-[4-(氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(5.0g，10.99mmol)转化为N，N-二苄基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，通过硅胶色谱(80/20己烷/乙酸乙酯)纯化所得的物质，得到产物(4.91g，10.52mmol)，为无色油状物。MS(CI)：C29H30N4S m/z 467(MH+)，377，287，185步骤B
采用实施例7步骤C的一般方法，将N，N-二苄基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.91g，15.52mmol)氧化得到N，N-二苄基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，通过硅胶色谱(80/20己烷/乙酸乙酯)纯化所得的物质，得到产物(4.53g，9.08mmol)，为浅橙色的固体。MS(CI)：C29H30N4O2S m/z 499(MH+)，409，319步骤C
采用实施例7步骤D的一般方法，将N，N-二苄基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.53g，9.08mmol)转化为1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。用甲醇和水重结晶产物得到标题化合物(1.33g，4.18mmol)，为白色针状晶体。熔点203-204℃。
元素分析：理论值C15H18N4O2S：％C 56.58；％H，5.70；％N，17.60.实测值：％C56.33；％H，5.63；％N，17.411H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.22(s，1H)，δ8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.45(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.27(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.59(bs，2H)，δ4.65(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.19(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.93(s，3H)，δ1.99(m，2H)，δ1.74(m，2H)MS(CI)：C15H18N4O2S m/z 319(MH+)，239
实施例9
1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺步骤A
采用实施例1步骤D的一般方法，采用原甲酸三乙酯(65.11g，439.35mmol)将N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)喹啉-3，4-二胺(101.21g，292.90mmol)环化得到1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。分离产物为棕色油状物(75.0g，210.93mmol)，该物质不需要进一步纯化即可使用。步骤B
采用实施例1步骤E的一般方法，将1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(42.2g，118.69mmol)氧化得到1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(44.10g，118.69mmol)，没有进一步纯化，分离得到褐色固体。步骤C
采用实施例3步骤B的一般方法，氨化1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(44.10g，118.69mmol)得到1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。用乙醚研磨所得的物质并通过过滤收集得到产物(21.54g，58.12mmol)，为浅棕色固体，该物质不需要进一步纯化即可使用。步骤D
采用实施例3步骤C的一般方法，将1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(21.5g，58.02mmol)转化为4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇。用冷甲醇(0℃)研磨所得的物质并通过过滤收集得到产物(13.92g，54.30mmol)，该物质不需要进一步纯化即可使用。MS(CI)：C14H16N4O m/z 257(MH+)，185步骤E
采用实施例6步骤A的一般方法，氯化4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇(5.0g，19.51mmol)得到1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.92g，17.91mmol)，没有进一步纯化，分离得到灰白色固体。步骤F
采用实施例6步骤B的一般方法，只是除了将反应温度降到80℃。将1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.5g，5.46mmol)转化为1-[(4-苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，将所得的固体(1.53g)溶于乙腈(90mL)中并加热回流。加入活性炭(0.9g)并加热回流所得的反应混合物5分钟，然后，用带有槽纹的滤纸过滤除去活性炭得到无色溶液。分离标题化合物(0.86g，2.47mmol)，为白色针状晶体，熔点158-160℃。
元素分析：理论值C20H20N4S：％C 68.94；％H，5.79；％N，16.08.实测值：％C 68.70；％H，5.74；％N，16.081H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.18(s，1H)，δ8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.45(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(m，5H)，δ7.14-7.19(m，1H)，δ6.60(bs，2H)，δ4.62(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.00(m，2H)，δ1.61(m，2H)MS(CI)：C20H20N4S m/z 349(MH+)，185
实施例10
1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺步骤A
采用实施例6步骤B的一般方法，只是除了将反应温度降到80℃。采用甲硫醇钠(0.88g，12.56mmol)代替苯硫酚钠将1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.5g，5.46mmol)转化为1-[(4-甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，将所得的固体(1.26g)溶于乙腈(40mL)中并加热回流。加入活性炭(0.7g)并加热回流所得的反应混合物5分钟，然后，用带有槽纹的滤纸过滤除去活性炭得到无色溶液。减压浓缩溶液得到固体，用乙腈重结晶分离标题化合物(0.66g，2.30mmol)，为白色针状晶体，熔点163-164℃。
元素分析：理论值C15H18N4S：％C 62.91；％H，6.34；％N，19.56.实测值：％C 62.70；％H，6.19；％N，19.451H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.21(s，1H)，δ8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.44(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.59(bs，2H)，δ4.62(t，J＝7.6Hz，2H)，δ2.50(t，J＝6.8Hz，2H)，δ1.99(s，3H)，δ1.95(p，J＝7.3Hz，2H)，δ1.59(p，J＝7.3Hz，2H)MS(CI)：C15H18N4S m/z287(MH+)，185
实施例11
2-丁基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure A0182016100481
步骤A
采用实施例1步骤A的一般方法，采用5-氨基-1-戊醇(79.82g，788.81mmol)代替4-氨基丁醇将4-氯-3-硝基喹啉(107.70g，525.87mmol)转化为5-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]戊-1-醇。产物(117.22g，425.77mmol)不需进一步纯化即可使用，为深黄色固体。MS(CI)：C14H17N3O3 m/z 276(MH+)，224步骤B
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入5-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]戊-1-醇(5.0g，18.16mmol)和亚硫酰氯(40.78g，0.34mmol)。加热反应混合物到80℃得到均匀溶液并在80℃保持1小时，此时起始原料完全消耗。减压除去挥发物并将所得的油状物在水中搅拌用固体碳酸钠调节直到碱性(pH10)。通过过滤收集固体得到N-(5-氯戊基)-3-硝基喹啉-4-胺(4.80g，16.34mmol)，该物质不需要进一步纯化即可使用。步骤C
采用实施例6步骤B的一般方法，只是除了将反应温度降到80℃。采用甲硫醇钠(1.43g，19.40mmol)代替苯硫酚钠，将N-(5-氯戊基)-3-硝基喹啉-4-胺(4.75g，16.17mmol)转化为N-[(5-甲硫基)戊基]-3-硝基喹啉-4-胺。将所得的产物(3.28g，10.74mmol)分离，没有进一步纯化，得到浅黄色固体。MS(CI))：C15H19N3O3S m/z 306(MH+)，272，117步骤D
采用实施例1步骤C的一般方法，还原N-[5-(甲硫基)戊基]-3-硝基喹啉-4-胺(3.20g，10.48mmol)得到N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(2.89g，10.48mmol)，没有进一步纯化，分离得到棕色油状物。步骤E
采用实施例1步骤D的一般方法，环化N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(2.89g，10.48mmol)，得到2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。通过硅胶色谱(乙酸乙酯)纯化所得的物质，得到产物(2.10g，6.15mmol)，为浅棕色油状物。步骤F
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.1g，6.15mmol)和氯仿(31mL)。在10分钟内分批加入固体3-氯过苯甲酸(4.41g，19.68mmol)并在室温搅拌反应30分钟。此时起始物质完全消耗掉。使溶液在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到2-丁基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(2.40g，6.15mmol)，为褐色固体。该物质不经过进一步纯化即可使用。步骤G
采用实施例3步骤B的一般方法，氨化2-丁基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(2.40g，6.15mmol)得到2-丁基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。将所得的固体(2.24g)溶于乙腈(40mL)中并加热回流。加入活性炭(1g)并加热回流所得的反应混合物5分钟，然后，用带有槽纹的滤纸过滤除去活性炭得到浅棕色溶液。冷却后分离得到2-丁基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.90g，2.32mmol)，为白色针状晶体，熔点173-175℃。
元素分析：理论值C20H28N4O2S：％C 61.83；％H，7.26；％N，14.42.实测值：％C61.58；％H，7.27；％N，14.361H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.45(bs，2H)，δ4.51(t，J＝7.6Hz，2H)，δ3.10(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.92(s，3H)，δ2.92(t，J＝7.3Hz，2H)，δ1.76(m，6H)，δ1.54(m，2H)，δ1.46(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.99(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)：C20H28N4O2S m/z 389(MH+)
实施例12
2-甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺步骤A
采用实施例1步骤D的一般方法，采用1，1，1-三甲氧基乙烷(2.95g，24.6mmol)和吡啶盐酸盐(0.1g)环化N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(4.53g，16.37mmol)，得到2-甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。用乙醚研磨所得的物质并通过过滤收集得到产物(3.78g，12.62mmol)，为浅棕色固体，该物质不需要进一步纯化即可使用。步骤B
采用实施例11步骤F的一般方法，氧化2-甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.78g，12.62mmol)，得到2-甲基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.38g，12.62mmol)，为褐色固体。该物质不经过进一步纯化即可使用。步骤C
采用实施例3步骤B的一般方法，氨化2-甲基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.38g，12.62mmol)，得到2-甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。将所得的固体用乙腈研磨所得的固体并通过过滤收集得到标题化合物(0.8g，2.31mmol)，为灰白色固体。熔点235-240℃。
元素分析：理论值C17H22N4O2S：％C 58.94；％H，6.40；％N，16.17.实测值：％C58.77；％H，6.34；％N，16.391H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.25(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.49(bs，2H)，δ4.50(t，J＝7.3Hz，2H)，δ3.12(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.92(s，3H)，δ2.61(s，3H)，δ1.86(m，2H)，δ1.74(m，2H)，δ1.53(m，2H)MS(CI)：C17H22N4O2S m/z 347(MH+)，267
实施例13
2-乙基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺步骤A
采用实施例1步骤D的一般方法，采用原丙酸三乙酯(4.3g，24.56mmol)和吡啶盐酸盐(0.1g)环化N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(4.53g，16.37mmol)，得到2-乙基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。用乙醚研磨所得的物质并通过过滤收集得到产物(3.25g，10.37mmol)，为灰白色粉末，该物质不需要进一步纯化即可使用。步骤B
采用实施例11步骤F的一般方法，氧化2-乙基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.25g，10.37mmol)，得到2-乙基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(3.75g，10.37mmol)，为褐色固体。该物质不经过进一步纯化即可使用。步骤C
采用实施例3步骤B的一般方法，氨化2-乙基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(3.75g，10.37mmol)，得到2-乙基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。将所得的固体顺序用乙醇和乙腈重结晶得到标题化合物(1.4g，3.88mmol)，为灰白色针状固体。熔点189-191℃。
元素分析：理论值C18H24N4O2S：％C 59.98；％H，6.71；％N，15.54.实测值：％C59.71；％H，6.68；％N，15.641H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.45(bs，2H)，δ4.50(t，J＝7.6Hz，2H)，δ3.10(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.95(q，J＝7.3Hz，2H)，δ2.92(s，3H)，δ1.85(m，2H)，δ1.74(m，2H)，δ1.55(m，2H)，δ1.38(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)：C18H24N4O2S m/z 361(MH+)，281
实施例14
1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺步骤A
采用实施例1步骤D的一般方法，采用原甲酸三乙酯(3.64g，24.56mmol)和吡啶盐酸盐(0.1g)环化N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(4.53g，16.37mmol)，得到1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。分离得到产物(4.05g，14.19mmol)，为棕色油状物，该物质不需要进一步纯化即可使用。步骤B
采用实施例11步骤F的一般方法，氧化1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.05g，14.19mmol)，得到1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.73g，14.19mmol)，分离为褐色固体。该物质不经过进一步纯化即可使用。步骤C
采用实施例3步骤B的一般方法，氨化1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.73g，14.19mmol)，得到1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。通过硅胶色谱(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到浅黄色固体。用二甲基甲酰胺重结晶所得的固体得到标题化合物(0.43g，1.29mmol)，为浅黄色颗粒状固体。熔点199-201℃。
元素分析：理论值C16H20N4O2S：％C 57.81；％H，6.06；％N，16.85.实测值：％C57.01；％H，6.06；％N，16.701H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.20(S，1H)，δ8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.44(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.27(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.57(bs，2H)，δ4.61(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.09(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.92(s，3H)，δ1.91(p，J＝7.6Hz，2H)，δ1.73(m，2H)，δ1.45(m，2H)MS(CI)：C16H20N4O2S m/z 333(MH+)
实施例15
2-己基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure A0182016100541
步骤A
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(3.17g，11.46mmol)和无水吡啶(46mL)。在冰水浴中将所得的均匀溶液冷却到0℃。向冷却下的溶液中加入净的庚酰氯(1.87g，12.61mmol)。在室温下搅拌反应1小时，判断此时反应完成。减压除去挥发物，使所得的油状物在氯仿和水之间分配。分离各层，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到N-(4-{[5-(甲硫基)戊基]氨基}喹啉-3-基)庚酰胺(4.44g，11.46mmol)，分离为棕色油状物，该物质不需要进一步纯化即可使用。步骤B
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N-(4-{[5-(甲硫基)戊基]氨基}喹啉-3-基)庚酰胺(4.44g，11.46mmol)，吡啶盐酸盐(0.13g，1.15mmol)和无水吡啶(50mL)。搅拌回流1.5小时后认为反应完成，冷却溶液并使之在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到2-己基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.0g，10.82mmol)，为棕色油状物。该物质不经过进一步纯化即可使用。步骤C
采用实施例11步骤F的一般方法，氧化2-己基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.0g，10.82mmol)，得到2-己基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.52g，10.82mmol)，分离得到褐色固体。该物质不经过进一步纯化即可使用。步骤D
采用实施例3步骤B的一般方法，氨化2-己基-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.0g，10.82mmol)，得到2-己基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。将所得的固体乙腈重结晶得到标题化合物(2.25g，5.40mmol)，为灰白色针状固体。熔点168-171℃。
元素分析：理论值C22H32N4O2S：％C 63.43；％H，7.74；％N，13.45.实测值：％C63.06；％H，7.66；％N，13.811H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.51(bs，2H)，δ4.51(t，J＝7.3Hz，2H)，δ3.10(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.93(s，3H)，δ2.93(t，J＝7.3Hz，2H)，δ1.71-1.87(m，6H)，δ1.54(m，2H)，δ1.44(m，2H)，δ1.33(m，4H)，δ0.89(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)：C22H32N4O2S m/z 417(MH+)，337
实施例16
2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure A0182016100561
步骤A
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N4-[5-(甲硫基)戊基]喹啉-3，4-二胺(3.56g，12.93mmol)和无水吡啶(52mL)。在冰水浴中将所得的均匀溶液冷却到0℃。向冷却下的溶液中加入净的3-甲氧基丙酰氯(2.74g，22.36mmol)。加入酰氯后加热回流反应14小时，此时酰基化的中间体完全消耗。冷却溶液并使之在氯仿和饱和氯化铵水溶液之间分配。分离各层，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.0g，8.73mmol)，分离为棕色油状物。该物质不经过进一步纯化即可使用。步骤B
采用实施例11步骤F的一般方法，氧化2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.0g，8.73mmol)，得到2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(3.41g，8.73mmol)，分离得到褐色固体。该物质不经过进一步纯化即可使用。步骤C
采用实施例3步骤B的一般方法，氨化2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(3.41g，8.73mmol)，得到2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。通过硅胶色谱(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到胶状固体。将所得的固体用乙腈重结晶得到标题化合物(0.54g，1.38mmol)，为灰白色粉末。熔点158-160℃。
元素分析：理论值C19H26N4O3S：％C 58.44；％H，6.71；％N，14.35.实测值：％C58.24；％H，6.76；％N，14.701H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.50(bs，2H)，δ4.53(t，J＝7.6Hz，2H)，δ3.83(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.30(s，3H)，δ3.19(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.11(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.93(s，3H)，δ1.85(m，2H)，δ1.76(m，2H)，δ1.57(m，2H)MS(CI)：C19H26N4O3S m/z 391(MH+)，359
实施例17
2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure A0182016100571
步骤A
采用实施例1步骤C的一般方法，还原N-(5-氯戊基)-3-硝基喹啉-4-胺(2.0g，6.80mmol)得到N4-(5-氯戊基)喹啉-3，4-二胺(1.79，6.80mmol)，分离为棕色油状物，不需要进一步纯化即可使用。步骤B
采用实施例1步骤D的一般方法，采用原戊酸三甲酯(2.55g，15.72mmol)和吡啶盐酸盐(0.079g)，环化N4-(5-氯戊基)喹啉-3，4-二胺(1.79g，6.80mmol)，得到2-丁基-1-(5-氯戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。分离得到产物(1.95g，5.91mmol)，为灰白色固体，该物质不需要进一步纯化即可使用。步骤C
采用实施例1步骤E的一般方法，将2-丁基-1-(5-氯戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.95g，5.91mmol)氧化得到2-丁基-1-(5-氯戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(2.04g，5.91mmol)，分离得到褐色固体，不需进一步纯化即可使用。步骤D
采用实施例3步骤B的一般方法，氨化2-丁基-1-(5-氯戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(2.04g，5.91mmol)得到2-丁基-1-(5-氯戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。固体用乙醇重结晶得到产物(0.85g，2.46mmol)，为细微的白色粉末，熔点144-146℃。
元素分析：理论值C19H25ClN4：％C 66.17；％H，7.31；％N，16.24.实测值：％C66.44；％H，7.55；％N，16.29MS(CI)：C19H25ClN4 m/z 345(MH+)，309步骤E
采用实施例6步骤B的一般方法，只是除了将反应温度降到80℃。采用甲硫醇钠(0.68g，8.70mmol)代替苯硫酚钠，将2-丁基-1-(5-氯戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.0g，5.80mmol)转化为2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。使所得固体在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到白色固体。用乙腈重结晶得到标题化合物(1.91g，5.36mmol)，为细微的白色固体，熔点112-114℃。
元素分析：理论值C20H28N4S：％C 67.38；％H，7.92；％N，15.71.实测值：％C 67.26；％H，8.08；％N，15.741H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.25(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.45(bs，2H)，δ4.50(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，δ2.46(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.01(s，3H)，δ1.80(m，4H)，δ1.42-1.61(m，6H)，δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)：C20H28N4S m/z 357(MH+)，309实施例18
2-丁基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0g，2.80mmol)和氯仿(14mL)。在5分钟内分批加入固体3-氯过苯甲酸(0.69g，3.09mmol)并在室温搅拌反应20分钟。此时起始物质完全消耗掉。使溶液在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到灰白色固体，1H-NMR表明是所需产物的3-氯苯甲酸盐。在水中搅拌所得的固体然后加入固体碳酸钠调到碱性(pH10)。通过过滤收集所得游离碱得到白色固体，用乙腈重结晶得到2-丁基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.40g，1.07mmol)，为白色粉末，熔点119-121℃。
元素分析：理论值C20H28N4OS(H2O)1：％C 61.51；％H，7.74；％N，14.35.实测值：％C 61.64；％H，7.82；％N，14.321H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.44(bs，2H)，δ4.51(t，J＝7.6Hz，2H)，δ2.92(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.57-2.74(m，2H)，δ2.50(s，3H)，δ1.80(m，4H)，δ1.66(m，2H)，δ1.55(m，2H)，δ1.48(m，2H)，δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)：C20H28N4OS(H2O)1 m/z 373(MH+)，309，253
实施例19
2-丁基-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺步骤A
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙-1-醇(20.75g，83.93mmol)和亚硫酰氯(15.0g，125.89mmol)和二氯甲烷(420mL)。在室温下搅拌所得的嫩黄色均匀溶液2小时，此时起始原料完全消耗。减压除去挥发物并将所得的固体在水(400mL)中搅拌用固体碳酸钠调节直到pH10。通过过滤收集固体得到嫩黄色固体得到N-(3-氯丙基)-3-硝基喹啉-4-胺(21.63g，81.41mmol)，该物质不需要进一步纯化即可使用。步骤B
采用实施例1步骤C的一般方法，还原N-(3-氯丙基)-3-硝基喹啉-4-胺(10.0g，37.63mmol)得到N4-(3-氯丙基)喹啉-3，4-二胺(8.87g，37.63mmol)，分离为棕色油状物，它不需要进一步纯化即可使用。步骤C
采用实施例1步骤D的一般方法，采用原戊酸三甲酯(7.33g，45.16mmol)和吡啶盐酸盐(0.43g)，环化N4-(3-氯丙基)喹啉-3，4-二胺(8.87g，37.63mmol)，得到2-丁基-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。用乙醚研磨所得产物，通过过滤收集得到产物(9.00g，29.82mmol)，为灰白色固体，该物质不需要进一步纯化即可使用。步骤D
采用实施例1步骤E的一般方法，将2-丁基-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(9.0g，29.82mmol)氧化得到2-丁基-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(9.48g，29.82mmol)，分离得到褐色固体，不需进一步纯化即可使用。步骤E
采用实施例3步骤B的一般方法，氨化2-丁基-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(9.48g，29.82mmol)得到2-丁基-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。通过硅胶色谱(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到产物为褐色固体(6.4g，20.20mmol)。步骤F
采用实施例6步骤B的一般方法，只是除了将反应温度降到80℃。采用甲硫醇钠(0.74g，9.47mmol)代替苯硫酚钠，将2-丁基-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.0g，6.31mmol)转化为2-丁基-1-[3-(甲硫基)丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。使所得固体在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到标题化合物(2.0g，6.09mmol)，为白色固体。该物质不需要进一步纯化即可使用。步骤G
采用实施例5步骤A的一般方法，将2-丁基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.0g，6.09mmol)氧化得到2-丁基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。用甲醇研磨所得固体，通过过滤收集得到标题化合物(0.96g，2.66mmol)，为灰白色粉末，熔点233-236℃。
元素分析：理论值C18H24N4O2S：％C 59.98；％H，6.71；％N，15.54.实测值：％C59.71；％H，6.65；％N，15.431H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.25(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.47(bs，2H)，δ4.66(t，J＝7.8Hz，2H)，δ3.40(t，J＝7.3Hz，2H)，δ3.01(s，3H)，δ2.94(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.22(m，2H)，δ1.80(m，2H)，δ1.46(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)：C18H24N4O2S m/z 361(MH+)，281，235实施例20
2-丁基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure A0182016100621
步骤A
在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入苯硫酚(0.68g，6.21mmol)，氢化钠(0.25g，60％悬浮液，6.21mmol)，和无水二甲基甲酰胺(28mL)。在室温搅拌反应30分钟后，加入2-丁基-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.64g，5.18mmol)，将所得混浊溶液加热到80℃并在80℃保持2.5小时，此时起始物质完全消耗。将热溶液倾入到快速搅拌的水(200mL)中。用氯仿(2x)提取反应混合物。并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到浅黄色油状物。通过硅胶色谱(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到2-丁基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.38g，3.53mmol)，为白色固体。步骤B
根据实施例5步骤A的一般方法，氧化2-丁基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.38g，3.53mmol)得到2-丁基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。用乙醇重结晶所得固体得到标题化合物(0.85g，2.01mmol)，为灰白色粉末。熔点224-227℃。
元素分析：理论值C23H26N4O2S：％C 65.38；％H，6.20；％N，13.26.实测值：％C65.25；％H，6.23；％N，13.201H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.89(m，2H)，δ7.73(m，1H)，δ7.63(m，3H)，δ7.40(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.17(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.46 (bs，2H)，δ4.60(t，J＝7.8Hz，2H)，δ3.66(t，J＝7Hz，2H)，δ2.86(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.04(m，2H)，δ1.73(p，J＝7.6Hz，2H)，δ1.39(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.92(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)：C23H26N4O2S m/z 423(MH+)，322，281在人细胞中的细胞因子诱导作用
采用体外人血细胞体系来评估细胞因子诱导作用。如Testerman等在“Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609”，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)中所述，活性是建立在对分泌到培养基中的干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)(分别为IFN和TNF)进行测量的基础上的。培养用的血液细胞培养物
将通过静脉穿刺将从健康献血者获得的全血置于EDTA vacutainer管中，采用Histopaque-1077通过密度梯度离心从全血中分离周围血单核细胞(PBMC)。用Hank氏平衡盐溶液洗涤PBMC两次，然后以3-4×106细胞/mL悬浮在RPMI完全培养基中。将PBMC悬浮液加到放置了等体积含试验化合物的RPMI完全培养基的48孔平底无菌培养板中(Costar，Cambridge，MA或Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)。化合物制备物
将化合物溶解到二甲亚砜(DMSO)中。在向培养孔中加样时DMSO的浓度不得超过1％最终浓度。试验化合物的初始浓度一般在0.12-30μM。如果化合物在0.12μM表现出活性，那么在更低的浓度下进行试验。培养
将浓度为60μM的试验化合物的溶液加到含RPMI完全培养基的孔1中，然后在各孔中制备系列稀释3倍的稀释液。随后，向各孔中加入等体积的PBMC悬浮液，使得试验化合物的浓度在所需的范围(0.12-30μM)。最终PBMC悬浮液的浓度在1.5-2×106细胞/mL。用无菌塑料盖子盖上培养板，轻轻混匀，然后在37℃在5％二氧化碳气氛培养18-24小时。分离
培养后在4℃以1000rpm(～200×g)离心培养板5-10分钟，用无菌聚丙烯吸量管移去无细胞存在的培养液上清液并转移到无菌聚丙烯管中。在分析前样品保持在-30℃到-70℃。通过ELISA对样品进行干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)分析。通过ELISA对样品进行干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)分析
采用Human Multi-Species试剂盒(PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ)通过ELISA测定干扰素(α)浓度。测定结果以pg/mL表示。
采用ELISA试剂盒(Genzyme，Cambridge，MA；R&D Systems，Minneapolis，MN；或Pharmingen，San Diego，CA)测定肿瘤坏死因子(α)(TNF)浓度。测定结果以pg/mL表示。
下表列出了各个化合物可诱导干扰素和肿瘤坏死因子的最低浓度。A“*”表示在任何试验化合物浓度下均未观察到诱导作用产生(0.12，0.37，1.11，3.33，10和30μM)。
  人细胞内细胞因子的诱导作用
实施例号     最低有效浓度(μM)
    干扰素     肿瘤坏死因子
    1     0.12     0.12
    2     0.12     0.37
    3     0.04     0.12
    4     0.01     0.01
  人细胞内细胞因子的诱导作用
实施例号     最低有效浓度(μM)
    干扰素     肿瘤坏死因子
    5     0.01     0.04
    6     3.33     10
    7     3.33     10
    8     10     *
    9     3.33     3.33
    10     1.11     1.11
    11     0.01     0.12
    12     0.12     10
    13     0.12     3.33
    14     3.33     10
    15     0.04     *
    16     0.01     0.04
    17     0.01     0.04
    18     0.01     0.12
    19     0.04     0.37
    20     0.04     0.37

Claims (31)

1.下式(I)所示的化合物或其可药用盐：
Figure A0182016100021
其中：
X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；
Z表示-S-，-SO-或-SO2-；
R1选自：
  -烷基；
  -芳基；
  -杂芳基；
  -杂环基；
  -烯基；
  -R4-芳基；
  -R4-杂芳基；和
  -R4-杂环基；
R2选自：
  -氢；
  -烷基；
  -烯基；
  -芳基；
  -杂芳基；
  -杂环基；
  -烷基-Y-烷基；
  -烷基-Y-烯基；
  -烷基-Y-芳基；和
  -被一或多个选自下述的取代基所取代的烷基或烯基：
       -OH；
        -卤素；
       -N(R3)2；
       -CO-N(R3)2；
        -CO-C1-10烷基；
        -CO-O-C1-10烷基；
       -N3；
        -芳基；
        -杂芳基；
        -杂环基；
        -CO-芳基；和
        -CO-杂芳基；
R3各自独立地表示H或C1-10烷基；
R4各自独立地表示烷基或烯基；
Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；
n为0-4，和
R各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
2.根据权利要求1的化合物，其中Z表示-S-。
3.根据权利要求1的化合物，其中Z表示-SO2-。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1表示-烷基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1表示-芳基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1表示苯基。
7.根据权利要求1的化合物，其中R1表示杂芳基。
8.根据权利要求1的化合物，其中X表示-(CH2)2-6-。
9.根据权利要求1的化合物，其中R2表示H。
10.根据权利要求1的化合物，其中R2表示-烷基-O-烷基。
11.根据权利要求1的化合物，其中R2表示-烷基。
12.选自下面的化合物或其可药用盐；
2-丁基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[2-(苯硫基)乙基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[2-(苯硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-乙基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-己基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；
2-丁基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；和
2-丁基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
13.下式(II)所示的化合物或其可药用盐：其中：
X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；
Z表示-S-，-SO-或-SO2-；
R1选自：
  -烷基；
  -芳基；
  -杂芳基；
  -杂环基；
  -烯基；
  -R4-芳基；
  -R4-杂芳基；和
  -R4-杂环基；
R2选自：
  -氢；
  -烷基；
  -烯基；
  -芳基；
  -杂芳基；
  -杂环基；
  -烷基-Y-烷基；
  -烷基-Y-烯基；
  -烷基-Y-芳基；和
  -被一或多个选自下述的取代基所取代的烷基或烯基：
        -OH；
         -卤素；
        -N(R3)2；
        -CO-N(R3)2；
         -CO-C1-10烷基；
         -CO-O-C1-10烷基；
         -N3；
         -芳基；
         -杂芳基；
         -杂环基；
         -CO-芳基；和
         -CO-杂芳基；
R3各自独立地表示H或C1-10烷基；
R4各自独立地表示烷基或烯基；
Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；
n为0-4，和
R各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
14.根据权利要求13的化合物，其中R1表示苯基。
15.根据权利要求13的化合物，其中R2表示H或烷基。
16.根据权利要求13的化合物，其中R2表示-烷基-O-烷基。
17.含有治疗有效量的权利要求1化合物和可药用载体的药物组合物。
18.含有治疗有效量的权利要求12化合物和可药用载体的药物组合物。
19.诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求1化合物。
20.根据权利要求19的方法，其中的细胞因子是IFN-α。
21.治疗动物病毒性疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求1化合物。
22.治疗动物肿瘤疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求1化合物。
23.诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求12化合物。
24.根据权利要求23的方法，其中的细胞因子是IFN-α。
25.治疗动物病毒性疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求12化合物。
26.治疗动物肿瘤疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求12化合物。
27.含有治疗有效量的权利要求13化合物和可药用载体的药物组合物。
28.诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求13化合物。
29.根据权利要求28的方法，其中的细胞因子是IFN-α。
30.治疗动物病毒性疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求13化合物。
31.治疗动物肿瘤疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求13化合物。
CNB01820161XA 2000-12-08 2001-12-06 硫醚取代的咪唑并喹啉化合物 Expired - Fee Related CN1253452C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25421800P 2000-12-08 2000-12-08
US60/254,218 2000-12-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1479738A true CN1479738A (zh) 2004-03-03
CN1253452C CN1253452C (zh) 2006-04-26

Family

ID=22963391

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB01820161XA Expired - Fee Related CN1253452C (zh) 2000-12-08 2001-12-06 硫醚取代的咪唑并喹啉化合物
CNA018201687A Pending CN1479739A (zh) 2000-12-08 2001-12-06 杂环醚取代的咪唑并喹啉化合物
CNB018199070A Expired - Fee Related CN1252070C (zh) 2000-12-08 2001-12-06 脲取代的咪唑并喹啉醚
CNB018201679A Expired - Fee Related CN1297554C (zh) 2000-12-08 2001-12-06 酰胺基醚取代的咪唑并喹啉
CNB018201598A Expired - Fee Related CN1247575C (zh) 2000-12-08 2001-12-06 磺酰胺基醚取代的咪唑并喹啉
CNA018201725A Pending CN1894244A (zh) 2000-12-08 2001-12-06 芳基醚取代的咪唑并喹啉化合物

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA018201687A Pending CN1479739A (zh) 2000-12-08 2001-12-06 杂环醚取代的咪唑并喹啉化合物
CNB018199070A Expired - Fee Related CN1252070C (zh) 2000-12-08 2001-12-06 脲取代的咪唑并喹啉醚
CNB018201679A Expired - Fee Related CN1297554C (zh) 2000-12-08 2001-12-06 酰胺基醚取代的咪唑并喹啉
CNB018201598A Expired - Fee Related CN1247575C (zh) 2000-12-08 2001-12-06 磺酰胺基醚取代的咪唑并喹啉
CNA018201725A Pending CN1894244A (zh) 2000-12-08 2001-12-06 芳基醚取代的咪唑并喹啉化合物

Country Status (32)

Country Link
US (8) US6670372B2 (zh)
EP (6) EP1341789A2 (zh)
JP (7) JP2004529078A (zh)
KR (6) KR20030070050A (zh)
CN (6) CN1253452C (zh)
AR (6) AR035666A1 (zh)
AT (3) ATE296301T1 (zh)
AU (12) AU2002239516B2 (zh)
BR (6) BR0116052A (zh)
CA (6) CA2431151A1 (zh)
CY (2) CY1105586T1 (zh)
CZ (6) CZ295848B6 (zh)
DE (3) DE60126645T2 (zh)
DK (3) DK1341791T3 (zh)
EE (6) EE200300271A (zh)
ES (3) ES2281456T3 (zh)
HK (3) HK1064383A1 (zh)
HR (6) HRP20030464A2 (zh)
HU (6) HUP0600605A2 (zh)
IL (6) IL156044A0 (zh)
MX (6) MXPA03004973A (zh)
NO (6) NO20032451L (zh)
NZ (6) NZ526105A (zh)
PL (7) PL207340B1 (zh)
PT (2) PT1341791E (zh)
RU (6) RU2351598C2 (zh)
SI (1) SI1341790T1 (zh)
SK (6) SK6842003A3 (zh)
TW (3) TWI222972B (zh)
UA (2) UA74852C2 (zh)
WO (6) WO2002046192A2 (zh)
ZA (6) ZA200305270B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108770357A (zh) * 2015-09-29 2018-11-06 芝加哥大学 聚合物结合疫苗

Families Citing this family (205)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) * 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
NZ532769A (en) 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
CA2365732A1 (en) 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
IL147953A (en) * 2002-02-01 2008-04-13 Meir Bialer Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl-
ES2541132T3 (es) 2002-02-22 2015-07-16 Meda Ab Método para reducir y tratar la inmunosupresión inducida por UV-B
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
MXPA04012199A (es) * 2002-06-07 2005-02-25 3M Innovative Properties Co Imidazopiridinas sustituidas con eter.
EP1538907A4 (en) 2002-07-02 2008-12-24 Southern Res Inst FTSZ-HEMMER AND ITS USE
EP1545597B1 (en) 2002-08-15 2010-11-17 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
AU2003299082A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
WO2004058759A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
CA2511538C (en) * 2002-12-30 2013-11-26 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
US7375180B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
EP1599726A4 (en) * 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
CA2517528A1 (en) * 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
EP1605943A4 (en) * 2003-03-07 2008-01-16 3M Innovative Properties Co 1-AMINO-1H-imidazoquinolines
US7699057B2 (en) * 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
AU2004220465A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
CA2518282C (en) * 2003-03-13 2012-11-06 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040202720A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-14 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
US20040214851A1 (en) * 2003-04-28 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
AR044466A1 (es) * 2003-06-06 2005-09-14 3M Innovative Properties Co Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas
CA2534313C (en) * 2003-08-05 2013-03-19 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
TW200510412A (en) * 2003-08-12 2005-03-16 3M Innovative Properties Co Oxime substituted imidazo-containing compounds
ES2545826T3 (es) * 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
CA2535338C (en) * 2003-08-14 2013-05-28 3M Innovative Properties Company Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers
US8961477B2 (en) 2003-08-25 2015-02-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
JP2007504145A (ja) * 2003-08-25 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫刺激性の組み合わせおよび治療
CA2536136C (en) 2003-08-27 2012-10-30 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
JP2007504172A (ja) * 2003-09-02 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 粘膜に関連した症状の処置に関する方法
JP2007504269A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｃｄ５＋ｂ細胞リンパ腫の治療方法
EP1664342A4 (en) * 2003-09-17 2007-12-26 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
NZ546274A (en) 2003-10-03 2009-12-24 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analags thereof
JP5043435B2 (ja) 2003-10-03 2012-10-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アルコキシ置換イミダゾキノリン
AU2004285575A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
CN1906193A (zh) 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 肟取代的咪唑环化合物
AU2004291122A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
CN1902200A (zh) * 2003-11-21 2007-01-24 诺瓦提斯公司 用做蛋白激酶抑制剂的1h－咪唑并喹啉类衍生物
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
AR046781A1 (es) * 2003-11-25 2005-12-21 3M Innovative Properties Co Derivados de imidazoquinolinas. composiciones farmaceuticas.
EP1686992A4 (en) * 2003-11-25 2009-11-04 3M Innovative Properties Co HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME
EP1689361A4 (en) 2003-12-02 2009-06-17 3M Innovative Properties Co THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS
WO2005076783A2 (en) * 2003-12-04 2005-08-25 3M Innovative Properties Company Sulfone substituted imidazo ring ethers
WO2005066170A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
CA2552101A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
WO2005066169A2 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
US20050239735A1 (en) * 2003-12-30 2005-10-27 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
WO2005065678A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
AU2005222995B2 (en) * 2004-03-15 2010-08-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
WO2005094531A2 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
EP1735010A4 (en) * 2004-04-09 2008-08-27 3M Innovative Properties Co METHODS, COMPOSITIONS AND PREPARATIONS FOR ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS (MRI)
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US7897609B2 (en) * 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
EP1765348B1 (en) * 2004-06-18 2016-08-03 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
WO2006009826A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US20090270443A1 (en) * 2004-09-02 2009-10-29 Doris Stoermer 1-amino imidazo-containing compounds and methods
AU2005282523A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1H imidazo ring systems and methods
AU2005282726B2 (en) * 2004-09-02 2011-06-02 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1H-imidazo ring systems and methods
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
US20080213308A1 (en) * 2004-09-14 2008-09-04 Nicholas Valiante Imidazoquinoline Compounds
JP2008515928A (ja) * 2004-10-08 2008-05-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｄｎａワクチンのためのアジュバント
WO2006063072A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory compositions, combinations and methods
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
WO2006074003A2 (en) 2004-12-30 2006-07-13 3M Innovative Properties Company CHIRAL FUSED [1,2]IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS
JP2008526765A (ja) 2004-12-30 2008-07-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 皮膚転移の処置
CA2592897A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
US8034938B2 (en) 2004-12-30 2011-10-11 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
WO2006084251A2 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
AU2006212765B2 (en) 2005-02-09 2012-02-02 3M Innovative Properties Company Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
AU2006338521A1 (en) 2005-02-09 2007-10-11 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
CA2597446A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
JP2008530113A (ja) 2005-02-11 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環化合物および方法
EP1858920B1 (en) 2005-02-18 2016-02-03 GlaxoSmithKline Biologicals SA Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
SG164344A1 (en) 2005-02-18 2010-09-29 Novartis Vaccines & Diagnostics Srl Immunogens from uropathogenic escherichia coli
US8178677B2 (en) 2005-02-23 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
AU2006216686A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
AU2006216799A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
JP2008531567A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法
MX2007011112A (es) 2005-03-14 2007-11-07 Graceway Pharmaceuticals Llc Metodo para tratar queratosis actinica.
US7943636B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
US7943610B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
JP2008539252A (ja) * 2005-04-25 2008-11-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫活性化組成物
EP2614709A1 (en) 2005-07-18 2013-07-17 Novartis AG Small animal model for HCV replication
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
EA200800782A1 (ru) * 2005-09-09 2008-08-29 Коли Фармасьютикал Груп, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА И КАРБАМАТА N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛО[4,5-c]ХИНОЛИН-1-IL]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА И СПОСОБЫ
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
JP2009514839A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル サイトカイン誘導剤を含むアジュバントインフルエンザワクチン
CA2628206A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
PT1951299E (pt) 2005-11-04 2012-02-28 Novartis Vaccines & Diagnostic Vacinas contra a gripe que incluem combinações de adjuvantes particulados e imuno-potenciadores
EP1945252B1 (en) 2005-11-04 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Vaccines comprising purified surface antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture, adjuvanted with squalene
JP5247458B2 (ja) 2005-11-04 2013-07-24 スリーエム・イノベイティブ・プロパティーズ・カンパニー ヒドロキシ及びアルコキシ置換１ｈ−イミダゾキノリン及び方法
JP6087041B2 (ja) 2006-01-27 2017-03-08 ノバルティス アーゲー 血球凝集素およびマトリックスタンパク質を含むインフルエンザウイルスワクチン
WO2007100634A2 (en) 2006-02-22 2007-09-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007106854A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
CA2646539A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
WO2007109810A2 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
CA2646891A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
WO2007110776A1 (en) 2006-03-24 2007-10-04 Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg Storage of influenza vaccines without refrigeration
EP2382988A1 (en) 2006-03-31 2011-11-02 Novartis AG Combined mucosal and parenteral immunization against HIV
ATE522541T1 (de) 2006-06-09 2011-09-15 Novartis Ag Bakterielle adhäsine konformere
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP2586790A3 (en) 2006-08-16 2013-08-14 Novartis AG Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
US8178539B2 (en) * 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
ES2536401T3 (es) 2006-09-11 2015-05-25 Novartis Ag Fabricación de vacunas contra virus de la gripe sin usar huevos
ES2480491T3 (es) 2006-12-06 2014-07-28 Novartis Ag Vacunas incluyendo antígeno de cuatro cepas de virus de la gripe
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
BRPI0813866A2 (pt) 2007-06-27 2015-01-06 Novartis Ag Vacinas contra influenza com baixo teor de aditivos
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
MX2010007699A (es) * 2008-01-15 2010-08-04 Meda Ab Tratamiento de enfermedades del colon o prevencion de carcinoma colorrectal con derivados de imidazoquinolina.
SI2268618T1 (sl) * 2008-03-03 2015-09-30 Novartis Ag Spojine in sestavki kot modulatorji aktivnosti TLR
JP5518041B2 (ja) 2008-03-18 2014-06-11 ノバルティス アーゲー インフルエンザウイルスワクチン抗原の調製における改良
EP3549602A1 (en) 2009-03-06 2019-10-09 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Chlamydia antigens
CA3033133C (en) 2009-03-25 2021-11-09 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions for stimulation of mammalian innate immune resistance to pathogens
SI2510947T1 (sl) 2009-04-14 2016-05-31 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Sestavki za imunizacijo proti Staphylococcus aureus
KR20120027276A (ko) 2009-04-27 2012-03-21 노파르티스 아게 인플루엔자를 예방하기 위한 면역증강된 백신
GB0907551D0 (en) * 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
AU2013203591B2 (en) * 2009-05-01 2017-01-19 University Court Of The University Of Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
BR112012001666A2 (pt) 2009-07-15 2019-09-24 Novartis Ag composições de proteína rsv f e métodos para fazer as mesmas
JP2012532626A (ja) 2009-07-16 2012-12-20 ノバルティス アーゲー 無毒化されたＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ免疫原
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
HUE033901T2 (en) 2010-08-17 2018-01-29 3M Innovative Properties Co Formulations and formulations for lipidized immune response modifying compounds and related processes
JP5978225B2 (ja) 2010-12-16 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 治療に有用なイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル誘導体
SI2667892T1 (sl) 2011-01-26 2019-05-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Imunizacijski režim proti RSV
ES2651143T3 (es) 2011-05-13 2018-01-24 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antígenos de F de prefusión del VRS
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
BR112013031039B1 (pt) * 2011-06-03 2020-04-28 3M Innovative Properties Co compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado
JP6460789B2 (ja) 2011-06-03 2019-01-30 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ２官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
CN104080479B (zh) 2011-11-07 2019-11-05 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 包括spr0096和spr2021抗原的运载体分子
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
MX2015008773A (es) 2013-01-07 2015-11-06 Univ Pennsylvania Composiciones y metodos para tratar linfoma cutaneo de celulas t.
US9919029B2 (en) 2013-07-26 2018-03-20 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
CN105873587B (zh) 2013-11-05 2020-07-21 3M创新有限公司 基于芝麻油的注射配制品
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
US10548985B2 (en) 2014-01-10 2020-02-04 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions for treating EGFR expressing tumors
ES2769647T3 (es) 2014-03-26 2020-06-26 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antígenos estafilocócicos mutantes
DK3166976T3 (da) 2014-07-09 2022-04-11 Birdie Biopharmaceuticals Inc Anti-pd-l1-kombinationer til behandling af tumorer
CN105233291A (zh) * 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN105461767B (zh) * 2014-08-07 2019-03-12 富力 一种连翘苷的化学合成方法
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
US10286065B2 (en) 2014-09-19 2019-05-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
AU2016322813B2 (en) * 2015-09-14 2021-04-01 Pfizer Inc. Novel imidazo (4,5-c) quinoline and imidazo (4,5-c)(1,5) naphthyridine derivatives as LRRK2 inhibitors
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
CN115350279A (zh) 2016-01-07 2022-11-18 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CA3043480A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions for adaptive immune modulation
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
BR112019027025A2 (pt) 2017-06-23 2020-06-30 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. composições farmacêuticas
EP3728255B1 (en) 2017-12-20 2022-01-26 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
AU2019216531A1 (en) 2018-02-02 2020-09-24 Maverix Oncology, Inc. Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
US11370788B2 (en) * 2018-02-28 2022-06-28 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an N-1 branched group
CA3034912A1 (en) 2018-02-28 2019-08-28 Pfizer Inc. Il-15 variants and uses thereof
EP3796983A2 (en) 2018-05-23 2021-03-31 Pfizer Inc. Antibodies specific for gucy2c and uses thereof
TWI793325B (zh) 2018-05-23 2023-02-21 美商輝瑞大藥廠 對cd3具特異性之抗體及其用途
CN112218864B (zh) * 2018-05-24 2023-09-08 3M创新有限公司 N-1支链环烷基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
EP3827002A1 (en) * 2018-07-24 2021-06-02 Torque Therapeutics, Inc. Tlr7/8 agonists and liposome compositions
EP3887369A1 (en) * 2018-11-26 2021-10-06 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
US20220370606A1 (en) 2018-12-21 2022-11-24 Pfizer Inc. Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist
WO2020163118A1 (en) * 2019-02-07 2020-08-13 Canwell Biotech Limited Phosphorus imidazoquinoline amine derivatives, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof
BR112021015832A2 (pt) 2019-02-12 2022-01-18 Ambrx Inc Composições que contêm conjugados de anticorpo-agonista de tlr, métodos e usos dos mesmos
EP4051270A4 (en) * 2019-10-29 2024-02-28 Prime Reach Trading Ltd 4-AMINO-IMODAZOCINOLINE COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
IL293926A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Pfizer Antibodies unique to d47, pd-l1 and their uses
TW202216779A (zh) 2020-07-17 2022-05-01 美商輝瑞股份有限公司 治療性抗體類和彼等之用途
AU2021327396A1 (en) 2020-08-20 2023-03-23 Ambrx, Inc. Antibody-TLR agonist conjugates, methods and uses thereof

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2135210A (en) * 1937-03-13 1938-11-01 John R Farrar Golf ball
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3692907A (en) * 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3819190A (en) * 1972-10-02 1974-06-25 D Nepela Golf ball
US4284276A (en) * 1980-02-13 1981-08-18 Worst Joseph C Grooved golf ball
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US4880779A (en) * 1987-07-31 1989-11-14 Research Corporation Technologies, Inc. Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5054153A (en) * 1989-12-01 1991-10-08 Silliman Paul D Golf club cleaner
ES2071340T3 (es) * 1990-10-05 1995-06-16 Minnesota Mining & Mfg Procedimiento para la preparacion de imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminas.
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
DK0872478T3 (da) * 1991-03-01 2003-03-31 Minnesota Mining & Mfg Mellemprodukter til fremstilling af 1-substituerede, 2-substituerede 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminer
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
FR2692159B1 (fr) * 1992-06-10 1996-10-11 Vartan Berberian Boule pour jeux de boules et procedes d'obtention d'une telle boule.
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
JPH09500128A (ja) 1993-07-15 1997-01-07 ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−アミン
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09116911A (ja) * 1995-10-20 1997-05-02 Canon Inc 撮像システム
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5759109A (en) * 1996-09-09 1998-06-02 Martini; Byron Rocco Simulated golf ball instructional device
US6039969A (en) 1996-10-25 2000-03-21 3M Innovative Properties Company Immune response modifier compounds for treatment of TH2 mediated and related diseases
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
JP4101302B2 (ja) * 1997-01-09 2008-06-18 テルモ株式会社 新規アミド誘導体および合成中間体
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
CN1220997C (zh) * 1998-05-22 2005-09-28 松下电器产业株式会社 电解电容器及其制造方法
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
CA2361936C (en) * 1999-01-08 2009-06-16 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating mucosal conditions
US20020058674A1 (en) * 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US20020110840A1 (en) 2000-12-08 2002-08-15 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
WO2002102377A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 3M Innovative Properties Company Immune response modifiers for the treatment of periodontal disease
JP2005501550A (ja) 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
US20030139364A1 (en) 2001-10-12 2003-07-24 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
DE60230340D1 (de) 2001-11-16 2009-01-22 3M Innovative Properties Co N-Ä4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazoÄ4,5-cÜchinolin-1-yl)butylÜmethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung
NZ532769A (en) 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
ES2541132T3 (es) 2002-02-22 2015-07-16 Meda Ab Método para reducir y tratar la inmunosupresión inducida por UV-B
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003101949A2 (en) 2002-05-29 2003-12-11 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
MXPA04012199A (es) 2002-06-07 2005-02-25 3M Innovative Properties Co Imidazopiridinas sustituidas con eter.
EP1545597B1 (en) 2002-08-15 2010-11-17 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
AU2003299082A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
AU2003287324A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
WO2004053452A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004058759A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
CA2511538C (en) 2002-12-30 2013-11-26 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
US7375180B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
EP1599726A4 (en) 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
CA2517528A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia
EP1605943A4 (en) 2003-03-07 2008-01-16 3M Innovative Properties Co 1-AMINO-1H-imidazoquinolines
CA2518282C (en) 2003-03-13 2012-11-06 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
US7699057B2 (en) 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
AU2004220465A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
WO2004087049A2 (en) 2003-03-25 2004-10-14 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040202720A1 (en) 2003-04-10 2004-10-14 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
NZ545536A (en) 2003-09-05 2010-04-30 Anadys Pharmaceuticals Inc TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108770357A (zh) * 2015-09-29 2018-11-06 芝加哥大学 聚合物结合疫苗
US11484599B2 (en) 2015-09-29 2022-11-01 The University Of Chicago Polymer conjugate vaccines

Also Published As

Publication number Publication date
CA2436846A1 (en) 2002-06-13
NO20032451L (no) 2003-07-16
WO2002046192A3 (en) 2003-02-13
CA2436983A1 (en) 2002-06-13
SK7102003A3 (en) 2003-10-07
EP1341790A2 (en) 2003-09-10
HRP20030461A2 (en) 2004-06-30
SK6842003A3 (en) 2003-12-02
NO20032596L (no) 2003-06-06
CN1252070C (zh) 2006-04-19
US6656938B2 (en) 2003-12-02
NO20032449L (no) 2003-05-28
NO20032473D0 (no) 2003-05-30
AU2002239516B2 (en) 2006-11-09
WO2002046191A3 (en) 2003-03-13
US6683088B2 (en) 2004-01-27
PL366115A1 (en) 2005-01-24
PL365995A1 (en) 2005-01-24
SK7122003A3 (en) 2003-11-04
BR0116470A (pt) 2005-08-16
NZ526086A (en) 2005-11-25
KR20040023576A (ko) 2004-03-18
CN1894244A (zh) 2007-01-10
ZA200305270B (en) 2004-08-26
ZA200305275B (en) 2004-10-08
MXPA03004972A (es) 2004-01-29
AR035667A1 (es) 2004-06-23
US7049439B2 (en) 2006-05-23
ES2242782T3 (es) 2005-11-16
HUP0600600A2 (en) 2006-11-28
EE200300270A (et) 2003-10-15
IL155904A0 (en) 2003-12-23
RU2003116649A (ru) 2005-02-10
CZ20031563A3 (cs) 2004-02-18
ZA200305273B (en) 2004-10-08
DE60117859T2 (de) 2006-11-23
ES2281456T3 (es) 2007-10-01
NO20032449D0 (no) 2003-05-28
NO20032595L (no) 2003-06-06
CZ20031560A3 (en) 2004-05-12
EE200300271A (et) 2003-10-15
IL155903A0 (en) 2003-12-23
AU3951602A (en) 2002-06-18
AR035665A1 (es) 2004-06-23
RU2302418C2 (ru) 2007-07-10
NO20032596D0 (no) 2003-06-06
HRP20030463A2 (en) 2004-04-30
DE60126645D1 (de) 2007-03-29
AU3249702A (en) 2002-06-18
HK1069166A1 (en) 2005-05-13
CA2430844A1 (en) 2002-06-13
SK7112003A3 (en) 2003-12-02
RU2315049C2 (ru) 2008-01-20
AU2002239517B2 (en) 2006-11-02
EP1343784B1 (en) 2006-03-08
PL207340B1 (pl) 2010-12-31
NZ526089A (en) 2004-11-26
CN1537111A (zh) 2004-10-13
KR20040047733A (ko) 2004-06-05
HRP20030462A2 (en) 2004-04-30
JP2004529078A (ja) 2004-09-24
WO2002046189A2 (en) 2002-06-13
ZA200305271B (en) 2004-10-08
EE200300275A (et) 2003-10-15
WO2002046188A2 (en) 2002-06-13
BR0116047A (pt) 2003-09-30
US20040106640A1 (en) 2004-06-03
EP1339715A2 (en) 2003-09-03
ZA200305274B (en) 2004-10-18
ATE296301T1 (de) 2005-06-15
IL156044A0 (en) 2003-12-23
HUP0400704A2 (hu) 2004-06-28
CN1479739A (zh) 2004-03-03
HUP0600605A2 (en) 2006-11-28
RU2003116123A (ru) 2004-11-20
CA2431151A1 (en) 2002-06-13
ZA200305272B (en) 2005-01-26
HK1066005A1 (en) 2005-03-11
WO2002046192A2 (en) 2002-06-13
PT1341791E (pt) 2005-09-30
NZ526106A (en) 2004-11-26
TWI222972B (en) 2004-11-01
AR035666A1 (es) 2004-06-23
WO2002046188A3 (en) 2003-03-13
KR20030070050A (ko) 2003-08-27
EP1341792A2 (en) 2003-09-10
NZ526088A (en) 2004-12-24
PL365907A1 (en) 2005-01-10
SK7132003A3 (en) 2003-10-07
BR0116032A (pt) 2006-02-21
CZ295848B6 (cs) 2005-11-16
US20030212091A1 (en) 2003-11-13
US7612083B2 (en) 2009-11-03
HUP0400710A2 (hu) 2004-06-28
NO20032473L (no) 2003-05-30
AR035668A1 (es) 2004-06-23
JP2010031040A (ja) 2010-02-12
ES2260323T3 (es) 2006-11-01
RU2003116059A (ru) 2005-02-10
DE60111076T2 (de) 2006-05-04
SK7152003A3 (en) 2003-09-11
TW584633B (en) 2004-04-21
EP1341791B1 (en) 2005-05-25
US20040092545A1 (en) 2004-05-13
KR20030070049A (ko) 2003-08-27
MXPA03004973A (es) 2004-01-29
CA2436984A1 (en) 2002-06-13
UA75622C2 (en) 2006-05-15
US6953804B2 (en) 2005-10-11
JP2004515501A (ja) 2004-05-27
BR0116052A (pt) 2006-02-21
US20030158192A1 (en) 2003-08-21
NO20032595D0 (no) 2003-06-06
CA2436980C (en) 2011-03-29
US6670372B2 (en) 2003-12-30
PL366330A1 (en) 2005-01-24
TWI293300B (en) 2008-02-11
RU2308456C2 (ru) 2007-10-20
CN1487939A (zh) 2004-04-07
AU2002232482B2 (en) 2006-10-19
PL392462A1 (pl) 2010-11-22
JP2004521092A (ja) 2004-07-15
CY1106569T1 (el) 2012-01-25
IL156043A0 (en) 2003-12-23
HK1064383A1 (en) 2005-01-28
SI1341790T1 (sl) 2007-06-30
NZ526087A (en) 2004-11-26
DE60117859D1 (de) 2006-05-04
CZ20031592A3 (cs) 2004-01-14
NO326159B1 (no) 2008-10-13
US7132429B2 (en) 2006-11-07
ATE319711T1 (de) 2006-03-15
MXPA03005012A (es) 2003-09-05
EE200300268A (et) 2003-10-15
NO20032452D0 (no) 2003-05-28
AU2002239530B2 (en) 2006-09-28
PT1341790E (pt) 2007-05-31
MXPA03004975A (es) 2003-09-05
EP1341789A2 (en) 2003-09-10
JP4437189B2 (ja) 2010-03-24
DK1343784T3 (da) 2006-07-10
CZ20031591A3 (cs) 2003-11-12
PL361948A1 (en) 2004-10-18
NZ526105A (en) 2004-11-26
RU2351598C2 (ru) 2009-04-10
WO2002046193A3 (en) 2003-02-27
IL155884A0 (en) 2003-12-23
HRP20030464A2 (en) 2004-06-30
EE200300274A (et) 2003-10-15
CZ20031561A3 (cs) 2004-04-14
CN1511155A (zh) 2004-07-07
AU3953002A (en) 2002-06-18
CZ303462B6 (cs) 2012-09-26
CZ20031562A3 (en) 2004-03-17
HUP0600338A2 (en) 2006-08-28
DK1341790T3 (da) 2007-06-04
UA74852C2 (en) 2006-02-15
CN1297554C (zh) 2007-01-31
NO20032451D0 (no) 2003-05-28
JP2004523498A (ja) 2004-08-05
US20040077678A1 (en) 2004-04-22
SK287732B6 (en) 2011-07-06
MXPA03005011A (es) 2003-09-05
AU3061802A (en) 2002-06-18
WO2002046191A2 (en) 2002-06-13
MXPA03004974A (es) 2003-09-05
BR0116026A (pt) 2004-12-21
US20050234088A1 (en) 2005-10-20
DK1341791T3 (da) 2005-09-19
HRP20030467B1 (en) 2009-04-30
KR20040028691A (ko) 2004-04-03
HUP0700062A2 (en) 2007-05-02
DE60126645T2 (de) 2007-11-22
JP2004532810A (ja) 2004-10-28
AU3248202A (en) 2002-06-18
BR0116464A (pt) 2006-02-21
EP1341791A2 (en) 2003-09-10
CN1247575C (zh) 2006-03-29
HRP20030466A2 (en) 2004-06-30
EP1341790B1 (en) 2007-02-14
SK287264B6 (sk) 2010-04-07
AR035669A1 (es) 2004-06-23
US20020193396A1 (en) 2002-12-19
DE60111076D1 (en) 2005-06-30
NO20032452L (no) 2003-07-16
CA2436980A1 (en) 2002-06-13
US20050148619A1 (en) 2005-07-07
AU3951702A (en) 2002-06-18
IL155950A0 (en) 2003-12-23
ATE353895T1 (de) 2007-03-15
RU2003116063A (ru) 2004-12-10
AU2002232497B2 (en) 2006-11-02
PL365883A1 (en) 2005-01-10
EP1343784A2 (en) 2003-09-17
WO2002046189A3 (en) 2003-03-20
WO2002046190A3 (en) 2003-07-17
WO2002046193A2 (en) 2002-06-13
KR20040028690A (ko) 2004-04-03
AU2002230618B2 (en) 2006-11-02
CA2436846C (en) 2010-11-16
EE200300272A (et) 2003-10-15
CN1253452C (zh) 2006-04-26
AR035664A1 (es) 2004-06-23
CY1105586T1 (el) 2010-07-28
WO2002046190A2 (en) 2002-06-13
HRP20030467A2 (en) 2004-04-30
JP2004515500A (ja) 2004-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1479738A (zh) 硫醚取代的咪唑并喹啉化合物
CN1235900C (zh) 硫醚取代的咪唑并喹啉
CN1249062C (zh) 取代的咪唑并吡啶
CN1181070C (zh) 脲取代的咪唑并喹啉
CN1249061C (zh) 磺酰胺和硫酰胺取代的咪唑并喹啉及其药物组合物和应用
CN1599739A (zh) 亚磺酰氨基取代的咪唑并吡啶
CN1812789A (zh) 氨磺酰取代的咪唑并喹啉
CN1138546C (zh) 用作细胞因子的某些1,4,5-三取代咪唑化合物
CN1148189C (zh) 作为tnf抑制剂和pdc-iv抑制剂的喹啉甲酰胺类化合物
CN1914203A (zh) 砜取代的咪唑环醚
CN1906193A (zh) 肟取代的咪唑环化合物
CN1353609A (zh) 酰胺取代的咪唑并喹啉
CN1906192A (zh) 羟胺取代的咪唑环化合物
CN1674894A (zh) 醚取代的咪唑并吡啶
CN1555264A (zh) 用于治疗粘膜病症的含咪喹莫特或其它免疫应答调节剂的制剂
CN1320126A (zh) 噁唑并、噻唑并和硒唑并[4,5－c]喹啉－4－胺及其类似物
CN1213307A (zh) 新的取代的咪唑化合物
CN1897948A (zh) 烷氧基取代的咪唑并喹啉
CN1283995A (zh) 抗病毒化合物
CN1250652A (zh) 苯并噁嗪酮与核苷类似物的组合
CN101068798A (zh) 1－环丙基甲基－4－[2－(3,3,5,5－四甲基环己基)苯基]哌嗪的盐及结晶
CN1132510A (zh) 氢化异喹啉衍生物
CN1250544C (zh) 吡啶并芳基苯基噁唑烷酮抗菌剂和相关组合物及方法
CN1278727A (zh) 单胺氧化酶抑制剂和h5－ht1B拮抗剂或部分激动剂的组合
CN1409715A (zh) 环戊烯酮衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060426

Termination date: 20131206