CN1489463A - 阿托伐他汀半钙的新晶型及其制备方法,以及其它晶型的新制备方法 - Google Patents
阿托伐他汀半钙的新晶型及其制备方法,以及其它晶型的新制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了标记为VI、VIII、IX、X、XI和XII型的阿托伐他汀新晶型及其新制备方法，以及I、II、IV、V型和无定形阿托伐他汀的制备方法。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2000年11月30日提交的临时专利申请60/250,072号和2001年2月9日提交的60/267,897号；2001年4月5日提交的60/281,872号；2001年8月13日提交的60/312,144号和2001年10月1日提交的60/326,529号的权益，所有这些申请均通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及阿托伐他汀半钙的结晶多晶型物、制备阿托伐他汀半钙的各种晶型和具有小的粒径分布的结晶阿托伐他汀半钙的新方法。
发明背景
式(I)内酯形式和式(II)其钙盐三水合物形式的阿托伐他汀([R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸)为本领域人们所熟悉，并且具体描述于均通过引用并入本文的美国专利4,681,893号、5,273,995号和2000年11月17日提出的同时待审的USSN60/166,153中。
阿托伐他汀是称为他汀类药物中的一种。他汀类药物是近来用于降低患有心血管疾病的患者的血流中低密度脂蛋白(LDL)颗粒浓度的最具疗效的药物。已经将血流中高水平的LDL和冠状动脉损害的产生联系在一起，冠状动脉的损害将阻碍血液流动，并能导致血栓破裂、促进形成血栓。参见Goodman和Gilman的The PharmacologicalBasis of Therapeutics 879(第9版，1996)。降低血浆的LDL水平已经显示出能减少患有心血管疾病和那些没有心血管疾病但患有血胆甾醇过多的患者发生临床事件的危险。参见Scandinavian SimvastatinSurvival Study Group，1994；Lipid Research Clinics Program，1984a，1984b。
他汀类药物的作用机理已有相当详细的说明。它们通过有竞争地抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰基-辅酶A还原酶(“HMG-CoA还原酶”)来干扰肝脏中胆甾醇和其它甾醇的合成。HMG-CoA还原酶将HMG催化转化为甲羟戊酸，该过程在胆甾醇的生物合成过程中是一个决定速度的步骤，因此他汀类药物的抑制作用导致肝脏中胆甾醇浓度的降低。极低密度脂蛋白(VLDL)是将胆甾醇和甘油三酯从肝脏输送到周围细胞的生物媒介物。VLDL在周围细胞中发生分解代谢释放出各种脂肪酸，所述脂肪酸可以储藏在脂肪细胞中或由肌肉氧化。VLDL转化成中密度脂蛋白(IDL)，中密度脂蛋白通过LDL受体去除或转化为LDL。降低的胆甾醇产量导致LDL受体数量的增加和由IDL新陈代谢所产生的LDL粒子产量的相应减少。
阿托伐他汀半钙盐三水合物由Warner-Lambert Co.以LIPITOR的商品名推向市场。美国专利4,681,893号首先公开了阿托伐他汀并申请对其的保护。式(II)所示的半钙盐由美国专利5,273,995号公开。所述‘995专利描述了半钙盐可通过从源于用CaCl2转变钠盐的盐水溶液结晶，并通过从5∶3的乙酸乙酯和己烷混合物中重结晶进一步纯化来得到。
本发明提供了溶剂合态和水合态阿托伐他汀半钙的新晶型。存在不同晶型(同质多晶)是某些分子和分子络合物的性质。单分子如式(I)的阿托伐他汀或式(II)的盐络合物可产生各种具不同物理性质如熔点、X-射线衍射图案、红外吸收指纹图谱和NMR波谱的固体物。多晶型物物理性质的差异源于整体固体物中相邻分子(络合物)的取向和分子间相互作用。因此，多晶型物是与该多晶型物族中其它晶型具有相同分子式，但具有不同的有益和/或不利物理性质的不同固体物。药用多晶型物的一项最重要物理性质是其在水溶液中的溶解性，特别是在患者胃液中的溶解性。例如，当通过胃肠道吸收缓慢时，通常需要在患者胃肠道条件下不稳定的药物的溶解缓慢，从而使其不会在有害环境中积累。另一方面，当药物的效力与药物在血流中的峰值水平相关(他汀类药物共有的性质)，并且药物被胃肠道(GI)系统快速吸收时，则更快溶解的晶型可能展现出优于相当量的较慢溶解晶型的效力。
阿托伐他汀半钙的晶型I、II、III和IV是转让与Warner-Lamber的美国专利5,959,156和6,121,461号的主题，晶体阿托伐他汀半钙V型公开于共同拥有的PCT申请PCT/US00/31555号中。在‘156专利中有一断言，即晶型I拥有比已知的无定形阿托伐他汀半钙更适合的过滤和干燥特征。尽管晶型I在可制造性方面弥补了无定形材料的一些缺陷，但是其仍然在这些性质上有进一步的改善以及在其它性质诸如流动性、蒸汽不透性和溶解性上的改善。此外，药物的新多晶型物的发现扩大了物质的应用范围，从而配方设计师可利用其设计出具有靶向释放曲线或其它所需特征的药物的药剂形式。
附图的简要说明
图1是使用常规的具铜阳极的X-射线发生器获得的VI型阿托伐他汀半钙的特征粉末X-射线衍射图案。
图2是使用常规的具铜阳极的X-射线发生器获得的VII型阿托伐他汀半钙的特征粉末X-射线衍射图案。
图3是使用常规的具铜阳极的X-射线发生器获得的VIII型阿托伐他汀半钙的特征粉末X-射线衍射图案。
图4是使用同步加速器X-射线源获得的VIII型阿托伐他汀半钙的特征粉末X-射线衍射图案。
图5是VIII型阿托伐他汀的特征固态13C NMR波谱。
图6是使用常规的具铜阳极的X-射线发生器获得的IX型阿托伐他汀半钙的特征粉末X-射线衍射图案。
图7是使用同步加速器X-射线源获得的IX型阿托伐他汀半钙的特征粉末X-射线衍射图案。
图8是IX型阿托伐他汀的特征固态13C NMR波谱。
图9是使用常规的具铜阳极的X-射线发生器获得的X型阿托伐他汀半钙的特征粉末X-射线衍射图案。
图10是使用同步加速器X-射线源获得的X型阿托伐他汀半钙的特征粉末X-射线衍射图案。
图11是X型阿托伐他汀半钙的特征固态13C NMR波谱。
图12是使用常规的具铜阳极的X-射线发生器获得的XI型阿托伐他汀半钙的特征粉末X-射线衍射图案。
图13是使用常规的具铜阳极的X-射线发生器获得的XII型阿托伐他汀半钙的典型粉末X-射线衍射图案的叠加图。
发明概述
本发明提供了新的阿托伐他汀半钙溶剂合物和水合物。
本发明提供了一种新的称为VI型阿托伐他汀半钙的晶型及其新制备方法。
另一方面，本发明提供了一种新的称为VIII型阿托伐他汀半钙的晶型及其新制备方法。
另一方面，本发明提供了一种新的称为IX型阿托伐他汀半钙的晶型及其新制备方法。
另一方面，本发明提供了一种新的称为X型阿托伐他汀半钙的晶型及其新制备方法。
另一方面，本发明提供了一种新的称为XI型阿托伐他汀半钙的晶型及其新制备方法。
另一方面，本发明提供了一种新的称为XII型阿托伐他汀半钙的晶型及其新制备方法。
另一方面，本发明提供了一种I型阿托伐他汀半钙的新制备方法。
另一方面，本发明提供了一种II型阿托伐他汀半钙的新制备方法。
另一方面，本发明提供了一种IV型阿托伐他汀半钙的新制备方法。
另一方面，本发明提供了一种V型阿托伐他汀半钙的新制备方法。
另一方面，本发明提供了一种无定形阿托伐他汀半钙的新制备方法。
另一方面，本发明提供了包括VI、VII、VIII、IX、X、XI型阿托伐他汀半钙和其混合物的组合物和剂型。
优选实施方案的详细说明
本发明的阿托伐他汀半钙的一些晶型以溶剂合态和水合态存在。水合物已通过卡尔·费歇尔法和热解重量分析法分析。
按照本领域技术人员熟悉的方法，通过使用配有固态检测器的X′TRA型SCINTAG粉末X-射线衍射计进行使用常规的CUKα射线的粉末X-射线衍射(″PXRD″)的分析。使用λ＝1.5418的铜射线。测量范围：2-40度2θ。样品使用底部为0背景吸收石英圆板的圆标准铝样品储器导入。将粉末样品轻轻研磨并通过玻璃板压入到样品储器的圆孔中。
使用同步加速器X-射线源的PXRD分析在Brookhaven国家实验室(衍射计站X3B1)的National Synchrotron Light Source进行。将样品疏松地装填到薄壁玻璃毛细管中。X-射线波长为约1.15。因为入射光的波长为常规PXRD分析最常用的波长，在从同步加速器源获得的衍射图案中X-射线峰位以d晶面间距表示，d间距不随用于产生图案的X-射线波长的变化而变化。扫描宽度为1到20度2θ。光谱的分辨率在0.01到0.03度半峰宽的范围。良好分辨峰的位置精确到0.003-0.01度内。
CP/MAS 13C NMR测量采用Bruker DMX-500数字F NMR波谱仪，在125.76MHz的频率下操作获得。该仪器装配有BL-4CP/MAS探头(probehead)和对固体具有高分辨率/高性能(HPHP)的1H前置放大器：转速5.0kHz，脉冲程序SELTICS，样品储器：4mm直径二氧化锆转盘。
VI型阿托伐他汀半钙的特征在于其粉末X-衍射图案(图1)在3.5，5.1，7.7，8.2，8.7，10.0，12.5，13.8，16.2，17.2，17.9，183，19.5，20.4，20.9，21.7，22.4，23.2，24.3，25.5±0.2度2θ处具有峰。最具特征的峰在19.5±0.2度2θ处观察到。使用类似于上述的SCINTAG仪器的Phylips衍射计摄取VI型PXRD图案。
VI型阿托伐他汀半钙可通过将任何其它晶型的阿托伐他汀半钙(优选I型)溶解于丙酮中，并然后通过加入反溶剂(优选水)沉淀出VI型晶型来获得。
VII型阿托伐他汀半钙的特征在于其粉末X-衍射图案具有两个宽峰，一个在18.5-21.8度2θ的范围，另一个在21.8-25.0度2θ的范围，其它另外的宽峰在4.7，7.8，9.3，12.0，17.1，18.2±0.2度2θ。VII型样品可包含最高可达12％的水。
VII型易于通过在7.8和9.3±0.2度2θ处的宽峰与已知晶型的阿托伐他汀半钙相区别。例如，按照美国专利5,969,156号提供的资料，I型具有在9.2，9.5，10.3，10.6，11.0和12.2度2θ的峰。在该区域，II型具有在8.5和9.0度2θ的尖锐峰，IV型具有一个在8.0度2θ的强峰。VII型在15-25度2θ区域的其它宽峰与所有其它晶型具有明显区别。I、III和IV型均在该区域具有尖锐峰。
VII型阿托伐他汀半钙可通过用乙醇(优选无水乙醇)在室温到回流温度下处理I或V型阿托伐他汀半钙约1-24小时(优选2.5-16小时)的时间来制备。如果该过程在回流的乙醇中进行，转化在约2.5小时达到完全。如果所述过程在室温下进行，则需要更长的时间。
VIII型阿托伐他汀半钙的特征在于其粉末X-射线衍射图案(图3，使用常规CuKα射线获得)在4.8，5.2，5.9，7.0，8.0，9.3，9.6，10.4，11.9，16.3，17.1(宽)，17.9，18.6，19.2，20.0，20.8，21.1，21.6，22.4，22.8，23.9，24.7，25.6，26.5，29.0±0.2度2θ具有峰。最特征的峰在6.9，9.3，9.6，16.3，17.1，19.2，20.0，21.6，22.4，23.9，24.7，25.6和26.5±0.2度2θ。通过卡尔·费歇尔法测定发现VIII型阿托伐他汀半钙的样品含有最高可达7％的水。VIII型易于通过其在9.3和9.6度2θ处的特征尖锐峰与I-IV型区分开。按照美国专利5,969,156号提供的资料，I型具有在6.9度2θ处的一个中峰和在9.2，9.5，10.3，10.6，11.0和12.2±0.2度2θ处的尖锐峰。据说IV型具有在8.0和9.7度2θ处的两个峰。据说II型在该区域具有在8.5和9.0度2θ处的两个尖锐峰。按照美国专利6,121,461号提供的资料，III型在该区域具有在8.7度2θ处的强尖锐峰。这些特征在VIII型PXRD图案中并未观察到。此外，在VIII型的PXRD图案中的7.0度2θ处有一个尖锐的中等强度峰，这与在该区域的其它峰具有明显区别。VIII型与I-IV型PXRD图案的比较表明VIII型的这种特征是独特的。
在VIII型图案中VIII型独有的其它峰是在19.2和20.0度2θ处的两个强且尖锐的峰。按照在′156专利中提供的资料，在该区域，I型具有在21.6，22.7，23.3和23.7度2θ处的尖锐峰。据说IV型具有在18.4和19.6度2θ处的峰，而II型具有在17.0和20.5度2θ处的两个峰，III型具有在17.7，18.2，18.9，20.0和20.3±0.2度2θ处的峰。
对VIII型进行同步加速器X-射线粉末衍射分析以测定其晶系和晶胞尺寸。VIII型具有下面晶胞参数单斜晶胞：a＝18.55-18.7，b＝5.52-5.53，c＝31.0-31.2和97.5-99.5°的a和c轴夹角β。使用LeBail方法测定晶胞参数。
使用同步加速器X-射线源获得的图4的衍射图具有许多尖锐的良好分辨的峰。一些较主要的峰的d-晶面间距以及位置(使用1.5418的CuKα射线测试，以所述峰可能具有的2θ为单位)列于表1。
表1
d() 2θa
30.81 2.87
18.46 4.79
16.96 5.21
15.39 5.74
14.90 5.93
12.78 6.92
11.05 8.00
9.58 9.23
9.22 9.59
7.42 11.93
6.15 14.40
5.43 16.32
4.62 19.21
4.44 20.00
3.98 22.34
aCuKα射线，由d计算得到
因为独立样品和测量间的自然差异，峰位可能与报告的位置相差达0.5％的d值。如果材料经历粉碎(如微粉化)，则可能存在更大的偏移。
VIII型阿托伐他汀半钙产生图5所示的固态13C NMR波谱。VIII型的特征在于其具有下面的固态13C核磁共振化学位移(单位ppm)：17.8，20.0，24.8，25.2，26.1，40.3，40.8，41.5，43.4，44.1，46.1，70.8，73.3，114.1，116.0，119.5，120.1，121.8，122.8，126.6，128.8，129.2，134.2，135.1，137.0，138.3，139.8，159.8，166.4，178.8，186.5。VIII型的特征在于其固态13C核磁共振具有下面的最低ppm共振和其它共振间的化学位移差：2.2，7.0，7.4，8.3，22.5，23.0，23.7，25.6，26.3，28.3，53.0，55.5，96.3，98.2，101.7，102.3，104.0，105.0，108.8，111.0，111.4，116.4，117.3，119.2，120.5，122.0，142.0，148.6，161.0和168.7。所报告的VIII型的化学位移从四个VIII型样品得到的图谱进行平均得到。发现图案的特征部分在24-26ppm(脂族范围)、119-140ppm(芳族范围)和其它区域。除了在178.8ppm的羰基峰具有±0.4ppm的波动外，位移值精确到±0.1ppm内。
VIII型阿托伐他汀半钙可作为包含最高可达约3％重量乙醇的乙醇溶剂合物的形式存在。
已经发现下面方法适合于制备VIII型。但是这种晶型也可通过经验方法和通过这些方法的常规变体来获得。
VIII型阿托伐他汀半钙可通过在高温(优选约78-80℃)下在乙醇和水的混合物中淤浆化阿托伐他汀半钙来获得。淤浆化步骤可并入到制备阿托伐他汀半钙方法的最后步骤中，所述制备方法通常是通过用钙离子源处理而从阿托伐他汀游离酸或内酯产生半钙盐。在这种组合方法中，在包括乙醇和水的溶剂系统中产生盐。常规来说，在通过另加水沉淀出阿托伐他汀半钙盐后，所述盐可在反应混合物中淤浆化数小时(优选约6-16小时)以获得VIII型阿托伐他汀半钙。
VIII型也可通过用EtOH∶H2O(优选约5∶1)的混合物在低于回流温度的高温(优选78-80℃)下处理V型而获得。一种特别优选的EtOH∶H2O混合物为包含约4％体积水的乙醇溶液。在加热期间，V型阿托伐他汀逐渐溶解并且观察到在具有或没有晶种的情况下在78-80℃的浊度。到达浊度时，立即将悬浮液冷却到室温。
VIII型可通过在高温下在EtOH(优选无水乙醇)(优选沸腾的EtOH)中处理阿托伐他汀半钙来获得。在这些条件下，阿托伐他汀溶解并再沉淀。MeOH可在回流下加入。加入的MeOH可负面影响收率，但可改善产物的化学纯度。通过该方法制备VIII型的原料可以是各种晶型的阿托伐他汀半钙，优选I和V型和其混合物或无定形阿托伐他汀半钙。
EtOH或其与水的混合物的量优选为约10-100ml/g，更优选为约20-80ml/g。
我们发现含0.1％以上脱氟阿托伐他汀半钙和/或1％以上反式阿托伐他汀半钙的阿托伐他汀半钙可通过在高温(优选回流温度)下悬浮于约96％乙醇和约4％水的溶液中来纯化。一般来说，回收的阿托伐他汀半钙中脱氟阿托伐他汀半钙污染物含量低于0.07％，反式阿托伐他汀半钙污染物含量低于0.6％。
VIII型也可通过将阿托伐他汀半钙悬浮于某些1-丁醇/水和乙醇/水混合物中一段足以引起阿托伐他汀半钙转变成VIII型的时间来制备。1-丁醇/水混合物应在高温(优选回流温度)下包含约20％体积的1-丁醇。
IX型阿托伐他汀半钙的特征在于其粉末X-衍射图案(图5)具有在4.7，5.2，5.7，7.0，7.9，9.4，10.2，12.0，17.0，17.4，18.2，19.1，19.9，21.4，22.5，23.5，24.8(宽)，26.1，28.7，30.0±0.2度2θ处的峰。IX型的最特征的峰在6.9，17.0，17.4，18.2，18.6，19.1，19.9，21.4，22.5和23.5±0.2度2θ处。IX型可包含最高可达7％的水。IX型也可作为包含最高可达约5％丁醇的丁醇溶剂合物的形式存在。
IX型易于通过其在18.6，19.1，19.9，21.4，22.5，23.5度2θ处的特征尖锐峰区分。比较起来，I型具有在21.6，22.7，23.3和23.7度2θ处的峰，而按照在′156专利的资料，IV型在该区域具有在18.4和19.6度2θ处的尖锐峰，II型在该区域具有在17.0和20.5度2θ处的峰。III型在该区域具有在17.7，18.3，18.9，20.0和20.3度2θ处的峰。同样，如在VIII型的图案中那样，在IX型的PXRD图案中存在7.0度2θ处的尖锐、良好分辨的中等强度的峰。
IX型的晶系和晶胞尺寸使用同步加速器X-射线粉末衍射分析来测定。IX型具有单斜晶格，其晶胞参数为：a＝18.75-18.85，b＝5.525-5.54，c＝30.9-31.15和96.5-97.5°的a和c轴夹角β。
在图7的同步加速器X-射线粉末衍射图中一些较主要的峰的d-晶面间距以及位置(使用CuKα射线测试，以所述峰可能具有的2θ为单位)列于表2。
表2
d() 2θa
30.86 2.86
18.67 4.73
16.91 5.23
15.17 5.83
12.66 6.98
11.20 7.89
9.50 9.31
9.28 9.53
8.63 10.25
7.69 11.51
7.38 11.99
6.51 13.60
5.45 16.26
5.26 16.86
5.20 17.05
5.12 17.32
4.87 18.22
4.76 18.64
4.63 19.17
4.47 19.86
4.14 21.46
4.08 21.78
3.78 23.54
3.73 23.86
3.62 24.59
3.58 24.87
aCuKα射线，由d计算得到
因为独立样品和测量间的自然差异，峰位可能与报告的位置相差达0.5％的d值。如果材料经历粉碎(如微粉化)，则可能存在更大的偏移。
IX型阿托伐他汀半钙产生图8所示的固态13C NMR波谱。IX型的特征在于其具有下面的固态13C核磁共振化学位移(单位ppm)：18.0，20.4，24.9，26.1，40.4，46.4，71.0，73.4，114.3，116.0，119.5，120.2，121.7，122 8，126.7，128.6，129.4，134.3，135.1，136.8，138.3，139.4，159.9，166.3，178.4，186.6。IX型的特征在于其固态13C核磁共振具有下面的最低ppm共振和其它共振间的化学位移差：2.4，6.9，8.1，22.4，28.4，53.0，55.4，96.3，98.0，101.5，102.2，103.7，104.8，108.7,110.6，111.4，116.3，117.1，118.8，120.3，121.4，141.9，148.3，160.4，168.6。发现图案的特征部分在24-26ppm(脂族范围)、119-140ppm(芳族范围)和其它区域。IX型的化学位移是取自两个IX型样品图谱的平均值。位移值精确到±0.1ppm内。
IX型可通过下面方法制备，但是其也可通过经验方法或通过这些方法的常规变体制备。
IX型阿托伐他汀半钙可通过将阿托伐他汀半钙在丁醇中淤浆化并通过例如过滤或滗析丁醇(优选过滤)分离IX型来制备。优选的淤浆化的温度范围为78℃到溶剂的回流温度。从淤浆回收阿托伐他汀半钙盐可通过在分离IX型前向淤浆中加入反溶剂来加强。优选的反溶剂包括异丙醇和正己烷。通过该方法制备IX型的原料可以是晶体或无定形阿托伐他汀半钙，优选I和V型和其混合物。
IX型可通过在室温下将VIII型悬浮于乙醇(优选无水乙醇)中一段足以将VIII型转变成IX型的时间来制备，所述时间可从数小时到24小时，并且一般需要约16小时。然后从悬浮液回收IX型。IX型也可通过将VIII型保存在润湿环境下来制备。
IX型也可通过将V型阿托伐他汀半钙在回流温度下悬浮于1-丁醇和乙醇或水的混合物中一段足以引起V型阿托伐他汀半钙转变成IX型的时间来制备。优选所述混合物包含约50％体积的各组分。
X型阿托伐他汀半钙的特征在于其粉末X-衍射图案(图7)具有在4.8，5.3，5.9，9.6，10.3，11.5，12.0，16.1，16.3，16.9，17.4，18.2，19.2，19.4，20.0，20.8，21.6，22.0，22.8，23.6，24.6，25.0，25.5，26.2，26.8，27.4，28.0，30.3±0.2度2θ处的峰，其中在16.1和16.3处为双峰。最特征的峰是在20.0和20.8±0.2度2θ处的峰和在19.1，19.4，22.8，23.6，25.0，28.0，30.3±0.2度2θ处的峰。X型可包含最高可达2％的乙醇并可包含最高可达4％的水。
X型与IV型的区别在于其在7.0，19.9，20.7，24.1，25.0，28.0和30.3±0.2度2θ处的特征峰。这些特征与在前面所述的I-IV型的PXRD图案的相应区域所示的特征具有明显的区别。
X型的晶系和晶胞尺寸使用同步加速器X-射线粉末衍射分析来测定。X型具有单斜晶格，其晶胞参数为：a＝18.55-18.65，b＝5.52-5.53，c＝30.7-30.85和95.7-96.7°的a和c轴夹角β。
在图10的同步加速器X-射线粉末衍射图中一些较主要的峰的d-晶面间距以及位置(使用CuKα射线测试，以所述峰可能具有的2θ为单位)列于表3。
表3
d() 2θa
30.63 2.88
18.49 4.78
16.66 5.30
15.12 5.85
12.49 7.08
11.19 7.90
10.20 8.67
9.38 9.43
9.24 9.57
9.13 9.69
8.58 10.31
7.64 11.58
7.36 12.02
7.26 12.19
6.81 13.00
6.50 13.62
6.16 14.38
5.91 14.99
5.24 16.92
5.19 17.08
5.06 17.53
4.86 18.25
4.74 18.72
4.65 19.09
4.61 19.25
4.56 19.47
4.12 21.57
4.10 21.95
3.93 22.62
3.90 22.80
3.77 23.60
aCuKα射线，由d计算得到
因为独立样品和测量间的自然差异，峰位可能与报告的位置相差达0.5％的d值。如果材料经历粉碎(如微粉化)，则可能存在更大的偏移。
X型阿托伐他汀半钙产生图11所示的固态13C NMR波谱。X型的特征在于其具有下面的固态13C核磁共振化学位移(单位ppm)：17.7，18.7，19.6，20.6，24.9，43.4，63.1，66.2，67.5，71.1，115.9，119 5，122.4，126.7，128.9，134.5，138.0，159.4，166.2，179.3，181.1，184.3，186.1。X型的特征在于其固态13C核磁共振具有下面的最低ppm共振和其它共振间的化学位移差：1.0，1.9，2.9，7.2，25.7，45.4，48.5，49.8，53.4，98.2，101.8，104.7，109.0，111.2，116.8，120.3，141.7，148.5，161.6，163.4，166.6，168.4。发现图案的特征部分在24-26ppm(脂族范围)、119-140ppm(芳族范围)和其它区域。X型的化学位移是取自三个X型样品图谱的平均值。除了在179.3ppm的羰基峰精确到±0.4ppm内外，报告的位移值精确到±0.1ppm内。
X型阿托伐他汀半钙可通过在高温(优选在回流温度)下用乙醇和水的混合物(优选约5∶1的比率)处理结晶阿托伐他汀半钙(优选V或I型或它们的混合物)或无定形阿托伐他汀半钙约半小时到数小时(优选约1小时)来制备。原料可在室温下加入到EtOH∶水混合物中，接着逐渐将悬浮液加热到回流。或者，可将原料阿托伐他汀半钙加入到回流的溶剂混合物中。在任一种情况下，应观察到阿托伐他汀半钙溶解于混合物中并然后以X型再沉淀。阿托伐他汀半钙与EtOH∶水混合物的比率优选为约1∶16到1∶25(g∶ml)，更优选约1∶16到1∶21(g∶ml)并最优选约1∶16(g∶ml)。X型可在冷却到室温后不久通过过滤收集或可在收集X型前再将悬浮液搅拌约1到20小时，更优选再搅拌约3到16小时。
XI型阿托伐他汀半钙的特征在于其粉末X-射线衍射图案(图9)具有在3.2，3.7，5.1，6.3，7.8，8.6，9.8，11.2，11.8，12.4，15.4，18.7，19.9，20.5，24.0±0.2度2θ的峰。
XI型可通过在室温下将V型阿托伐他汀半钙悬浮于甲乙酮(″MEK″)中一段足以使V型转变成XI型的时间来获得。
XI型也可通过制备含在异丙醇中的阿托伐他汀半钙的凝胶并然后干燥所得的凝胶来获得。所述凝胶最好通过在回流温度下用阿托伐他汀半钙饱和异丙醇，然后冷却到室温来制备。为了形成凝胶可能需要在室温下持续搅拌20小时或以上。在凝胶态下，可测到溶液更耐搅拌并且不能平滑地倒出。从如果施加足够的力就可搅拌并且不会在这种力下破坏的意义上来说，凝胶保持了可流动状态。
XII型阿托伐他汀半钙的特征在于其粉末X-射线衍射图案具有在2.7，8.0，8.4，11.8，18.2，19.0，19.8，20.7±0.2度2θ的峰和具有表明存在无定形材料的卤基。典型的XII型阿托伐他汀半钙的X-射线粉末衍射图案如图10所示。
XII型可直接从下面的化合物制备：
所述化合物的系统化学名为[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二噁烷-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯并且其在后文称为吡咯丙酮化合物酯或PAE。XII型通过如下步骤来制备：首先将PAE置于解离丙酮化合物和叔丁基酯基的条件下，优选的条件使用盐酸溶液，更优选约1.5％的盐酸水溶液；然后将游离酸或内酯形式或其混合物的阿托伐他汀溶液用氢氧化钙处理，优选氢氧化钙中度过量，更优选与PAE相比约为1.5当量；在阿托伐他汀与溶解的源于加入的氢氧化物盐的钙缔合后，任何过量的氢氧化钙可通过过滤分离；该方法一项重要的特征是滤液的随后处理，水被缓慢加入到中度高温(优选约65℃)下的反应混合物中直到阿托伐他汀半钙沉淀，这时提高温度直到再获得透明溶液；然后让混合物冷却而使得阿托伐他汀半钙沉淀；分离的沉淀物即为XII型阿托伐他汀半钙。
本发明也提供了制备已知的阿托伐他汀半钙晶型的新方法。
I型可通过用室温到100℃的温度的水处理任何晶型的阿托伐他汀半钙数小时到约25小时(优选约16小时)来获得。优选的原料是V、VII、VIII、IX和X型阿托伐他汀半钙。
I型也可通过在室温到溶剂的回流温度下将阿托伐他汀半钙在乙醇(优选无水乙醇)或水中超声处理几分钟(优选1-3分钟)的时间来制备。VII型阿托伐他汀半钙是一种优选的原料，但是也可使用其它形式。
按照实施例31，II型可直接从[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二噁烷-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯(PAE)制备。
IV型阿托伐他汀半钙可通过将I型或V型悬浮于1-丁醇中一段足以完成I型或V型向IV型转变的时间，然后从所得混合物分离出IV型来制备。根据温度和其它条件，所述转变可能需要更长的时间。在室温下所述转变通常需24-72小时。
IV型也可通过将V型悬浮于50℃的EtOH/H2O中一段足以引起V型转变成IV型的时间并然后从悬浮液回收IV型来获得。优选的EtOH/H2O混合物包含约15％的水。
IV型也可通过将V型阿托伐他汀半钙悬浮于甲醇中一段足以引起V型转变成IV型的时间来获得。转化率对温度敏感并且在典型的实验室条件下转化可能需要花约1-25小时。所述转化在室温下需要约16小时。所述转化可在最高可达溶剂回流温度的高温下进行。
V型可参照XII型阿托伐他汀半钙的制备方法，由PAE制备。V型可通过在约65℃干燥XII型约24小时来获得。以这种方式获得的V型阿托伐他汀半钙具有高的纯度。但是，可通过将其悬浮于约10％水和约90％乙醇的混合物中来进一步纯化。
无定形阿托伐他汀半钙可通过在室温到回流温度下用丙酮处理任何其他形式的阿托伐他汀半钙几小时到25小时(优选约16小时)来制备。一种优选的原料是V型。
无定形阿托伐他汀半钙也可通过在室温到乙腈回流温度间的任何温度下在乙腈中超声处理任何形式的阿托伐他汀半钙来制备。几分钟(优选1到3分钟)的超声就足以将原料转变成无定形阿托伐他汀半钙。优选的阿托伐他汀半钙原料是VII型和I型。
无定形阿托伐他汀半钙也可通过球磨任何晶型的阿托伐他汀半钙来制备。
本发明的另一方面是含新晶型阿托伐他汀半钙的药物组合物和剂型。
本发明的组合物包括含有阿托伐他汀钙的新晶型VI、VII、VIII、IX、X、XI和XII的粉末、颗粒、聚集体和其它固体组合物。另外本发明所考虑的晶型VI、VII、VIII、IX、X、XI和XII的固体组合物还可以包括稀释剂，如由纤维素衍生的物质，如粉末状纤维素、微晶纤维素、超细纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羰甲基纤维素盐以及其它取代或未取代的纤维素；淀粉；预凝胶淀粉；无机稀释剂，如碳酸钙和二磷酸钙以及其它药学行业所知的稀释剂。其它合适的稀释剂包括蜡、蔗糖和糖醇(如甘露糖醇、山梨糖醇)、丙烯酸酯聚合物和共聚物、以及果胶、糊精和明胶。
其它在本发明所考虑范围内的赋形剂包括粘合剂，如阿拉伯树胶、预凝胶淀粉、藻酸钠、葡萄糖；和其它用于湿和干颗粒压片和直接压片方法中的粘合剂。还可以存在于晶型VI、VII、VIII、IX、X、XI和XII的阿托伐他汀钙的固体组合物中的赋形剂包括崩解剂，如羟基乙酸淀粉钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素等。另外，赋形剂可包括压片润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂基富马酸钠；调味剂；增甜剂；防腐剂；药学上可接受的染料和助流剂(如二氧化硅)。
所述药剂包括适合于口服给药、口腔给药、直肠给药、非肠道给药(包括皮下、肌肉和静脉给药)、吸入给药和眼用给药的药剂。虽然在任意给定的情况下最合适的方法将依据正在治疗的病情的性质和严重性而定，本发明最优选的方法为口服给药。所述药剂可以方便地以单位剂型存在，并且用任何药学领域众所周知的方法制备。
剂型包括固体剂型，如片剂、粉末剂、胶囊剂、栓剂、香囊剂、锭剂和losenges，以及液体悬浮体和酏剂。虽然本说明书并无限制之意，但本发明无意涉及阿托伐他汀钙的真溶液，因为真溶液失去了阿托伐他汀钙的固体形式所具有的区别性性质。但是认为所述新晶型在制备这样的溶液(例如为了传递，除了阿托伐他汀，还加入一种与所述溶液以特定比率的溶剂化物)的用途在本发明所考虑的范围之内。
胶囊剂型当然包含在用明胶或其它常规包囊材料制成的胶囊内的固体组合物。片剂和粉末剂可包衣。片剂和粉末剂可用肠溶衣包衣。包肠溶衣的粉末剂可具有包括邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、苯乙烯与马来酸的共聚物、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物以及类似物的包衣，如果需要，它们可与适合的增塑剂和/或补充剂一起使用。包衣片剂可在片剂表面具有包衣或者可以是包括具肠溶衣粉末或颗粒的片剂。
本发明的药物组合物的优选的单位剂量通常含0.5到100毫克的新阿托伐他汀半钙形式VI、VII、VIII、IX、X、XI和XII或它们的相互混合物或其与其它形式的阿托伐他汀半钙的混合物。更通常单位剂量的阿托伐他汀钙晶型的总重量在2.5毫克到80毫克的范围。
由此描述了本发明的多个方面，提供下面的实施例以说明本发明的具体的实施例。但所述实施例并无意对本发明作出任何限定。
实施例
通用部分
含水量低于0.2％的无水乙醇购自Biolab。其它试剂均为试剂级并且收到即用。
使用配有250ml不锈钢球磨室和27个10mm直径不锈钢研磨球的Retsch离心球磨机S-100进行球磨。
(VI型阿托伐他汀半钙的制备)
实施例1
在室温下将I型阿托伐他汀半钙(1g)溶解于丙酮(9ml)中并搅拌2.5小时。然后加入水(8.5ml)而得到沉淀，接着将混合物再搅拌2.5小时。随后将白色固体物过滤并在50℃下干燥5小时而获得VI型阿托伐他汀半钙(0.88g，88％)。
(VII型阿托伐他汀半钙的制备)
实施例2
在室温下将V型阿托伐他汀半钙(1.00g)在无水乙醇(400ml)中搅拌16小时。过滤收集固体物并在65℃下干燥24小时而得到VII型阿托伐他汀半钙(40mg，40％)。
实施例3
在室温下将I型阿托伐他汀半钙(75mg)在无水乙醇(30ml)中搅拌16小时。过滤收集固体物并在65℃下干燥24小时而得到VII型阿托伐他汀半钙(0.60g，80％)。
(VIII型阿托伐他汀半钙的制备)
实施例4
在配有磁力搅拌器的烧瓶中将1.0g(1.59×10-3摩尔)[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二噁烷-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯制成在90％乙酸水溶液(10ml)中的悬浮液。将反应混合物加热到50℃下三小时并然后在室温下搅拌直到反应完全(通过HPLC测定)。蒸发掉溶剂，并通过与甲苯(3×100ml)共沸蒸馏去除痕量乙酸而获得含一些甲苯的油。将这种油溶解于EtOH(10ml)和水(2ml)中。然后加入5.5当量(8.4×10-3摩尔，622mg)氢氧化钙和溴化四丁基铵(5％，0.05g)。将反应混合物在50℃下加热5小时直到反应完全(根据HPLC测定)。然后进行真空热过滤除去过量的氢氧化钙。然后将反应混合物冷却到室温。在搅拌下向该溶液加入水(50ml)。在室温下搅拌白色沉淀物过夜、真空过滤并在65℃下干燥18小时而得到145mg(16％)VIII型阿托伐他汀半钙盐。
实施例5
在回流下将I型阿托伐他汀半钙(1g)在无水乙醇(80ml)中搅拌24小时。随后将白色固体物过滤并在65℃下干燥20小时而获得VIII型阿托伐他汀半钙(0.85g，85％)。
实施例6
将I型阿托伐他汀半钙(1g)倾入到沸腾的无水乙醇(40ml)中。所述化合物先是溶解，接着再沉淀。往该混合物中加入MeOH(20ml)。然后将白色固体物过滤并在50℃的真空烘箱中干燥20小时而获得VIII型阿托伐他汀半钙(188mg，19％)。
实施例7
将1.0g V型阿托伐他汀半钙在1-丁醇(4ml)和水(16ml)中的悬浮液加热到回流1小时。然后将混合物冷却到室温并在该温度下再搅拌16小时。将固体物过滤并在50℃的真空烘箱中干燥16小时而得到0.9g(91％)VIII型阿托伐他汀半钙盐。
实施例8
将5.0g V型阿托伐他汀半钙盐加入到沸腾的96％乙醇溶液(150ml)中。将混合物回流2.5小时。然后用1.5小时冷却到20℃并在该温度下再搅拌16小时。将固体物过滤、用96％乙醇(2×25ml)洗涤并在65℃干燥20小时而得到4.4g(88％)VIII型阿托伐他汀半钙盐。在该过程中发生化学纯化，所以该方法也适合于纯化。
实施例9
将5.0g具0.12％脱氟阿托伐他汀水平的V型阿托伐他汀半钙盐加入到沸腾的96％乙醇的溶液(150ml)中。将混合物回流2.5小时，然后用1.5小时冷却到20℃并在该温度下再搅拌16小时。将固体物过滤、用96％乙醇(2×25ml)洗涤并在65℃干燥20小时而得到4.4g(88％)具0.06％脱氟阿托伐他汀水平的阿托伐他汀半钙盐。VIII型阿托伐他汀通过该方法获得。
实施例10
将V型阿托伐他汀半钙(5g)在无水乙醇(35mL)中回流2.5小时。然后将反应混合物冷却到室温并再搅拌16小时。然后加入无水乙醇(15ml)，将悬浮液过滤并将收集的固体物在65℃下干燥20小时而得到VIII型阿托伐他汀半钙(4.7g，94％)。
(IX型阿托伐他汀半钙的制备)
实施例11
将I型阿托伐他汀半钙(1g)在1-丁醇(20m1)中回流淤浆化30分钟。然后将混合物冷却到室温。接着将白色固体物过滤并在50℃真空下干燥20小时而得到IX型阿托伐他汀半钙(0.94g，94％)。KF(卡尔·费歇尔法水分)＝0.9。
实施例12
将I型阿托伐他汀半钙(1g)在1-丁醇(20ml)中回流淤浆化30分钟。然后加入正己烷(40ml)进一步沉淀并将反应混合物在室温下搅拌2小时。接着将白色固体物过滤并在真空烘箱中在50℃下干燥20小时而得到IX型阿托伐他汀(0.96g，96％)。
实施例13
将I型阿托伐他汀半钙(1g)在1-丁醇(20ml)中回流淤浆化30分钟。然后加入异丙醇(40ml)进一步沉淀并将反应混合物在室温下搅拌2小时。接着将白色固体物过滤并在真空烘箱中在50℃下干燥20小时而得到含0.9％水(卡尔·费歇尔分析)的IX型阿托伐他汀半钙(0.94g，94％)。
实施例14
在室温下将VIII型阿托伐他汀半钙(800mg)在无水乙醇(320ml)中搅拌16小时。过滤收集固体物并在65℃下干燥24小时而得到IX型阿托伐他汀半钙(630mg，79％)。
实施例15
将V型阿托伐他汀半钙(2.00g)和1-丁醇(40ml)的混合物在118℃下回流半小时。然后将混合物冷却到室温并再搅拌3小时。接着过滤收集固体物并在65℃下干燥24小时而得到IX型阿托伐他汀半钙(1.83g，92％)。
实施例16
在100％相对湿度下将VIII型阿托伐他汀半钙在室温下存贮9天。经粉末X-射线衍射分析鉴定所得到的固体物为IX型。
实施例17
将在1-丁醇(10ml)和水(10ml)中的1g V型阿托伐他汀半钙盐加热到回流1小时。然后将混合物冷却到室温并在该温度下再搅拌16小时。经过滤和在65℃下干燥24小时而得到0.79g(79％)IX型阿托伐他汀半钙盐。
实施例18
将在1-丁醇(10ml)和乙醇(10ml)中的1g V型阿托伐他汀半钙盐加热到回流1小时。然后将混合物冷却到室温并在该温度下再搅拌16小时。经过滤和在65℃下干燥24小时而得到0.98g(98％)IX型阿托伐他汀半钙盐。
(X型阿托伐他汀半钙的制备)
实施例19
将V型阿托伐他汀半钙(10.00g)悬浮在乙醇(135ml)和水(24ml)的混合物中并加热到回流1小时。然后将混合物冷却到室温并再搅拌16小时。过滤收集固体物并在65℃下干燥24小时而得到X型阿托伐他汀半钙(8.26g，83％)。
实施例20
将V型阿托伐他汀半钙(1.00g)在乙醇(9ml)和水(1.6ml)中的混合物加热到回流1小时。然后将混合物冷却到室温并再搅拌3小时。过滤收集固体物并在65℃下干燥24小时而得到X型阿托伐他汀半钙(0.80g，80％)。
(XI型阿托伐他汀半钙的制备)
实施例21
在室温下将1.0gV型阿托伐他汀半钙盐在甲乙酮(“MEK”)(5ml)中搅拌24小时。然后将固体物过滤、用MEK(2ml)洗涤并在65℃下干燥20小时而得到0.5g(50％)XI型阿托伐他汀半钙盐。
实施例22
将1.0g V型阿托伐他汀半钙盐在异丙醇(“IPA”)(7ml)中的悬浮液加热到回流温度1小时。然后将混合物冷却到室温并在该温度下再搅拌20小时。获得胶状产物。加入异丙醇(3ml)后将凝胶过滤并在65℃下干燥20小时而得到0.8g(80％)XI型阿托伐他汀半钙盐。
(XII型阿托伐他汀半钙的制备)
实施例23
在配有蒸馏装置和机械搅拌器的圆筒形反应器中，在250ml无水乙醇和50ml 1.5％盐酸水溶液中悬浮20g(30.6mmol)[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二噁烷-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯(＝吡咯丙酮化物酯＝PAE)。将反应混合物加热到40℃下9-11小时，同时在减压(500-600mbar)下连续蒸馏乙醇、丙酮和水的混合物。每小时补充无水乙醇(35-40ml)。9-11小时后，PAE的水平降低到0.1％以下(根据HPLC)。在没有进一步处理的情况下，加入氢氧化钙(1.5当量，3.4g)。将反应混合物加热到70℃下4-5小时。然后过滤收集过量的氢氧化钙。用45分钟到1小时在65℃下向热滤液(65℃)缓慢加入350ml水(使用计量泵)。随着水的加入，产生阿托伐他汀半钙盐沉淀。加水后，将反应混合物加热到回流(84℃)直到获得透明溶液。然后用3小时将混合物冷却到20℃并在该温度下再搅拌12-16小时。随后将固体物过滤而得到45.0gXII型阿托伐他汀半钙盐晶体的湿滤饼。
(已知的I型阿托伐他汀半钙的制备)
实施例24
在室温下将V型阿托伐他汀半钙(1.00g)在水(400ml)中搅拌16小时。过滤收集固体物并在65℃下干燥24小时而得到I型阿托伐他汀半钙(0.7g，70％)。
实施例25
将VII型阿托伐他汀半钙(10.00g)在水(100ml)中的混合物回流2小时。将混合物冷却到室温并再搅拌1小时。过滤收集固体物并在65℃下干燥24小时而得到I型阿托伐他汀半钙(9.64g，96％)。
实施例26
在室温下将VIII型阿托伐他汀半钙(800mg)在水(320ml)中搅拌16小时。过滤收集固体物并在65℃下干燥24小时而得到I型阿托伐他汀半钙(350mg，44％)。
实施例27
在室温下将X型阿托伐他汀半钙(1.0g)在水(400ml)中搅拌24小时。过滤收集固体物并在65℃下干燥24小时而得到I型阿托伐他汀半钙(720mg，72％)。
实施例28
在室温下将IX型阿托伐他汀半钙(750mg)在水(300ml)中搅拌24小时。过滤收集固体物并在65℃下干燥20小时而得到I型阿托伐他汀钙(420mg，56％)。
实施例29
在室温下将VII型阿托伐他汀半钙(1.00g)在无水乙醇(20ml)中搅拌。然后将所得淤浆置于超声波处理器中1.5分钟(能量＝235kJ，Amp＝50％)而获得透明溶液。加入水(14ml)后，再将形成的沉淀和淤浆置于超声波处理器中2分钟(能量＝3.16kJ，Amp＝50％)而使淤浆胶凝化。将凝胶在65℃下干燥20小时而得到I型阿托伐他汀半钙(0.50g，50％)。
实施例30
在室温下将VII型阿托伐他汀半钙(1.00g)在水(200ml)中搅拌。然后将淤浆置于超声波处理器中2分钟(能量＝3.0kJ，Amp＝50％)而使淤浆胶凝化。将凝胶在65℃下干燥20小时而得到I型阿托伐他汀半钙(0.92g，92％)。
(已知的II型阿托伐他汀半钙的制备)
实施例31
在配有蒸馏装置和机械搅拌器的圆筒形反应器中，在135ml甲醇和7.6ml 10％盐酸水溶液中悬浮20g(30.6mmol)[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二噁烷-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯(＝吡咯丙酮化物酯＝PAE)。将反应混合物加热到35℃下3小时，同时在减压(820mbar)下连续蒸馏甲醇、丙酮和水的混合物。每半小时补充甲醇(35ml)。3小时后，PAE的水平降低到0.1％以下(根据HPLC)。在没有进一步处理的情况下，加入氢氧化钙(1.5当量，3.4g)、水(5ml)和甲醇(45ml)。将反应混合物加热到70℃下2小时。然后过滤收集过量的氢氧化钙并用甲醇(2×10ml)洗涤Ca(OH)2滤饼。用45分钟在65℃下向滤液缓慢加入300ml水(使用计量泵)。随着水的加入，产生阿托伐他汀半钙盐沉淀。加水后，将反应混合物加热到回流温度(78℃)半小时。然后用3小时将混合物冷却到20℃并在该温度下再搅拌20小时。随后将固体物过滤并在65℃下干燥48小时而得到16.9g(96％)II型阿托伐他汀半钙盐晶体。KF＝3.2％。
(已知的IV型阿托伐他汀半钙的制备)
实施例32
在室温下将I型阿托伐他汀半钙(1.0g)在9ml 1-丁醇中搅拌24小时。将白色固体物过滤并在50℃真空烘箱中干燥16小时而得到0.83g(83％)IV型阿托伐他汀半钙盐。
实施例33
在室温下将V型阿托伐他汀半钙盐(1.0g)在20ml 1-丁醇中搅拌72小时。将白色固体物过滤并在65℃烘箱中干燥20小时而得到0.82g(82％)IV型阿托伐他汀半钙盐。
实施例34
在50℃将V型阿托伐他汀半钙盐(2.0g)在乙醇(18ml)和水(3.2ml)的混合物中搅拌1小时。然后将沉淀物过滤并在65℃下干燥20小时而获得1.60g(80％)IV型阿托伐他汀半钙。
实施例35
将V型阿托伐他汀半钙(2.00g)和甲醇(20ml)的混合物回流1小时。将混合物冷却到室温并再搅拌16小时。过滤收集固体物并在65℃下干燥24小时而得到IV型阿托伐他汀钙(1.37g，56％)。
实施例36
在室温下将V型阿托伐他汀半钙(1.00g)在甲醇(10ml)中的混合物搅拌20小时。过滤收集固体物并在65℃下干燥24小时而得到IV型阿托伐他汀半钙(0.25g，25％)。
(V型阿托伐他汀半钙的制备)
实施例37
在配有蒸馏装置和机械搅拌器的圆筒形反应器中，在250ml无水乙醇和50ml 1.5％盐酸水溶液中悬浮20g(30.6mmol)[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二噁烷-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯(＝吡咯丙酮化物酯＝PAE)。将反应混合物加热到40℃下9-11小时，同时在减压(500-600mbar)下连续蒸馏乙醇、丙酮和水的混合物。每小时补充无水乙醇(35-40ml)。9-11小时后，PAE的水平降低到0.1％以下(根据HPLC)。在没有进一步处理的情况下，加入氢氧化钙(1.5当量，3.4g)。将反应混合物加热到70℃下4-5小时。然后过滤收集过量的氢氧化钙。用45分钟到1小时时间在65℃下向热滤液(65℃)缓慢加入350ml水(使用计量泵)。随着水的加入，产生阿托伐他汀半钙盐沉淀。加水后，将反应混合物加热到回流温度(84℃)直到获得透明溶液。随后用3小时将混合物冷却到20℃并在该温度下再搅拌20小时。然后将固体物过滤而得到45.0gXII型阿托伐他汀半钙盐晶体的湿滤饼。将固体物在65℃下干燥24小时而得到16.7g(95％)V型阿托伐他汀半钙盐晶体。KF＝2.8-6.6％。
(纯化V型阿托伐他汀半钙的方法)
实施例38
将5.0g V型阿托伐他汀半钙加入到沸腾的90％乙醇水溶液(150ml)中。将混合物回流2.5小时。然后用1.5小时将其冷却到20℃并在该温度再搅拌16小时。接着将固体物过滤，用90％乙醇(2×25ml)洗涤并在65℃下干燥20小时而得到3.4g(68％)V型阿托伐他汀半钙盐。
(已知的无定形阿托伐他汀半钙的制备)
实施例39
在室温下在密闭烧瓶中将V型阿托伐他汀半钙(2.00g)在丙酮(14ml)中搅拌16小时。2小时后，混合物澄清。随着在室温下连续搅拌，沉淀出固体物。滗析出丙酮，将固体物用刮勺收集并转移到干燥箱中，在65℃下干燥20小时而得到无定形阿托伐他汀半钙(1.85g，93％)。
实施例40
在室温下将VII型阿托伐他汀半钙(1.00g)在乙腈(20ml)中搅拌。然后将所得淤浆超声处理2分钟(能量＝2.5kJ，Amp.＝50％)。滗析掉乙腈后，固体物在65℃下干燥20小时而得到无定形阿托伐他汀半钙(0.71g，71％)。
实施例41
在室温下将I型阿托伐他汀半钙(1.00g)在乙腈(20ml)中搅拌。然后将淤浆超声处理2分钟(能量＝2.5kJ，Amp.＝50％)。滗析掉乙腈后，固体物在65℃下干燥20小时而得到无定形阿托伐他汀半钙(0.71g，71％)。
实施例42
将阿托伐他汀半钙(108g)和27个10mm直径的不锈钢磨球装入到球磨机的磨室中。将球磨室称重并将球磨机按照重量平衡。将球磨机在500rpm下操作0.5小时同时打开回转系统。粘壁物质从室中刮到主体中，并再操作磨4小时，每15分钟清洁一次粘壁物质。最后，经300μm筛将产物与磨球分离。得到的物质经PXRD分析，发现为无定形。使用I、V和VIII型阿托伐他汀重复该过程，均获得无定形阿托伐他汀半钙。
前面参照具体优选的实施方案描述了本发明并且用实施例进行了示例说明，本领域技术人员可理解按所述和所示进行本发明的修改并未偏离后面权利要求书所确定的本发明的宗旨和范围。
Claims (146)
1.具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图的VI型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物。
2.权利要求1的VI型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其特征在于其粉末X-射线衍射图具有在8.7，10.0，12.5，17.9，19.5，20.9，22.4±0.2度2θ的峰。
3.权利要求2的VI型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其特征还在于其粉末X-射线衍射图具有在7.7，8.2，13.8，20.4，21.7，23.2，25.5±0.2度2θ的峰。
4.权利要求2的VI型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其特征在于具有窄的粒径分布。
5.权利要求4的VI型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其中所有颗粒的直径均为100微米或以下。
6.权利要求5的VI型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其中所有颗粒的直径均为50微米或以下。
7.一种制备VI型阿托伐他汀半钙的方法，所述方法包括下面步骤：
a)在丙酮中溶解任何其它晶型或无定形阿托伐他汀半钙，
b)加入反溶剂沉淀出VI型阿托伐他汀半钙，和
c)分离出VI晶型固体物。
8.具有基本上如图3所示的粉末X-射线衍射图的VIII型阿托伐他汀半钙及其水合物。
9.权利要求8的VIII型阿托伐他汀半钙及其水合物，其特征在于其粉末X-射线衍射图具有在9.3，9.6，16.3，19.2，20.0，21.6，22.4，23.9±0.2度2θ的峰。
10.权利要求9的VIII型阿托伐他汀半钙及其水合物，其特征还在于在其粉末X-射线衍射图具有在17.1(宽)，24.7，25.6，26.5±0.2度2θ的峰。
11.权利要求8的VIII型阿托伐他汀半钙及其水合物，其特征在于具有窄的粒径分布。
12.权利要求11的VIII型阿托伐他汀半钙及其水合物，其中所有颗粒的直径均为100微米或以下。
13.权利要求12的VIII型阿托伐他汀半钙及其水合物，其中所有颗粒的直径均为50微米或以下。
14.权利要求8的VIII型阿托伐他汀半钙及其水合物，其特征在于水含量最高可达7％。
15.权利要求8的VIII型阿托伐他汀半钙及其水合物，其特征在于所述水合物为三水合物。
16.权利要求8的VIII型阿托伐他汀半钙及其水合物，其特征在于含有最高可达约4摩尔的水。
17.权利要求8的VIII型阿托伐他汀半钙，其特征在于含有最高可达约3％的乙醇。
18.具有约30.81，18.46，16.96，15.39，14.90，12.78，11.05，9.58，9.22，7.42，6.15，5.43，4.62，4.44和3.98d-晶面间距的VIII型阿托伐他汀半钙及其水合物。
19.权利要求18的VIII型阿托伐他汀半钙及其水合物，其特征在于当用约1.15波长的X-射线辐照时产生基本上如图4所示的高分辨率粉末X-射线衍射图。
20.权利要求18的VIII型阿托伐他汀半钙及其水合物，其特征在于具有单斜晶格，其晶胞参数为：a＝18.55-18.7，b＝5.52-5.53，c＝31.0-31.2和β＝97.5-99.5度。
21.具有基本上如图5所示固态13C核磁共振谱的VIII型阿托伐他汀半钙及其水合物。
22.权利要求21的VIII型阿托伐他汀半钙及其水合物，其特征还在于其固态13C核磁共振谱具有在24.8，25.2，26.1，119.5，120.1，121.8，122.8，126.6，128.8，129.2，134.2，135.1，137.0，138.3和139.8ppm的化学位移。
23.权利要求22的VIII型阿托伐他汀半钙及其水合物，其特征还在于其固态13C核磁共振谱具有在17.8，20.0，24.8，25.2，26.1，40.3，40.8，41.5，43.4，44.1，46.1，70.8，73.3，114.1，116.0，119.5，120.1，121.8，122.8，126.6，128.8，129.2，134.2，135.1，137.0，138.3，139.8，159.8，166.4，178.8和186.5ppm的化学位移。
24.权利要求21的VIII型阿托伐他汀半钙及其水合物，其特征在于具有下面的最低共振和其它共振间的化学位移差：2.2，7.0，7.4，8.3，22.5，23.0，23.7，25.6，26.3，28.3，53.0，55.5，96.3，98.2，101.7，102.3，104.0，105.0，108.8，111.0，111.4，116.4，117.3，119.2，120.5，122.0，142.0，148.6，161.0和168.7ppm。
25.VIII型阿托伐他汀半钙乙醇合物。
26.权利要求25的阿托伐他汀半钙乙醇合物，其特征在于含有最高可达约3％的乙醇。
27.一种制备VIII型阿托伐他汀半钙的方法，所述方法包括下面步骤：
a)将阿托伐他汀半钙悬浮于乙醇和水的混合物中一段足以将V型转变成VIII型的时间，和
b)从所述悬浮液中回收VIII型阿托伐他汀半钙。
28.权利要求27的方法，其中所述混合物为至少约19体积乙醇与约1体积水的混合物。
29.权利要求27的方法，其中在从所述悬浮液中回收VIII型前，将所述悬浮液温度升高到78-80℃。
30.一种从阿托伐他汀制备VIII型阿托伐他汀半钙的方法，所述方法包括下面步骤：
a)通过使阿托伐他汀与钙离子源接触而将阿托伐他汀转变成阿托伐他汀半钙，
b)将所得的阿托伐他汀半钙悬浮于乙醇和水的混合物中一段足以将所述阿托伐他汀半钙转变成VIII型的时间，和
c)从所述悬浮液中回收VIII型阿托伐他汀半钙。
31.权利要求30的方法，其中所述混合物为约5∶1体积比的乙醇和水的混合物。
32.权利要求30的方法，其中为了提高从所述悬浮液中回收VIII型的回收率而在回收VIII型前将额外的水加入到所述阿托伐他汀半钙的悬浮液中。
33.权利要求30的方法，其中在从所述悬浮液中回收VIII前将其温度升高。
34.权利要求33的方法，其中所述高温为约78-80℃。
35.一种制备含0.1％以下脱氟阿托伐他汀半钙的阿托伐他汀半钙的方法，所述方法包括将含0.1％以上脱氟阿托伐他汀半钙的阿托伐他汀半钙悬浮于约96％乙醇和约4％水的混合物中，并回收含0.1％以下脱氟阿托伐他汀半钙的阿托伐他汀半钙。
36.权利要求35的制备阿托伐他汀半钙的方法，其中所回收的阿托伐他汀含0.07％以下的脱氟阿托伐他汀。
37.一种制备含1％以下反阿托伐他汀半钙的阿托伐他汀半钙的方法，所述方法包括将含1％以上反阿托伐他汀半钙的阿托伐他汀半钙悬浮于约96％乙醇和约4％水的混合物中，并回收含1％以下反阿托伐他汀半钙的阿托伐他汀半钙。
38.权利要求37的制备阿托伐他汀半钙的方法，其中所回收的阿托伐他汀半钙含0.6％以下的反阿托伐他汀半钙。
39.一种制备VIII型阿托伐他汀半钙的方法，所述方法包括下面步骤：
a)将V型阿托伐他汀半钙悬浮于水和选自1-丁醇和乙醇的低级醇的混合物中一段足够使V型转变成VIII型的时间，并
b)从所述混合物中回收VIII型阿托伐他汀半钙。
40.权利要求39的方法，其中所述混合物包含约20％体积的1-丁醇。
41.权利要求39的方法，其中所述低级醇是乙醇和含约4％水的混合物。
42.一种制备VIII型阿托伐他汀半钙的方法，所述方法包括下面步骤：
a)将阿托伐他汀半钙悬浮于乙醇中一段足够使其转变成VIII型的时间，并
b)从所述悬浮液中回收VIII型阿托伐他汀半钙。
43.权利要求42的方法，其中所述阿托伐他汀半钙为V型。
44.权利要求42的方法，其中所述阿托伐他汀半钙为XII型。
45.权利要求42的方法，其中所述阿托伐他汀半钙为I型。
46.权利要求42的方法，其中所述乙醇含约0.5％或以下的水。
47.权利要求46的方法，其中所述乙醇含约0.2％或以下的水。
48.权利要求42的方法，其中所述悬浮液的温度在从其中回收VIII前被升高到约78℃。
49.权利要求48的方法，所述方法还包括在回收VIII型前将甲醇加入到所述悬浮液中以改善从所述悬浮液回收的VIII型的化学纯度。
50.具有基本如图6所示的粉末X-射线衍射图的IX型阿托伐他汀半钙及其水合物。
51.权利要求50的IX型阿托伐他汀半钙及其水合物，其特征在于其粉末X-射线衍射图具有在19.1，19.9，21.4，22.5，23.5±0.2度2θ的峰。
52.权利要求51的IX型阿托伐他汀半钙及其水合物，其特征还在于其粉末X-射线衍射图具有在6.9，17.0，17.4，18.2，18.6±0.2度2θ的峰。
53.权利要求51的IX型阿托伐他汀半钙及其水合物，其特征在于包含最高可达7％的水。
54.权利要求51的IX型阿托伐他汀半钙及其水合物，其特征在于含有约1-4摩尔的水。
55.权利要求51的IX型阿托伐他汀半钙及其水合物，其特征在于具有窄的粒径分布。
56.权利要求55的IX型阿托伐他汀半钙及其水合物，其中所有颗粒的直径均为100微米或以下。
57.权利要求56的IX型阿托伐他汀半钙及其水合物，其中所有颗粒的直径均为约50微米或以下。
58.IX型阿托伐他汀半钙及其水合物，其特征在于具有约30.86，18.67，16.91，15.17，12.66，11.20，9.50，9.28，8.63，7.69，7.38，6.51，5.45，5.26，5.20，5.12，4.87，4.76，4.63，4.47，4.14，4.08，3.78，3.73，3.62和3.58的d-晶面间距。
59.权利要求58的IX型阿托伐他汀半钙及其水合物，其特征在于当用约1.15波长的X-射线辐照时产生基本上如图7所示的高分辨率粉末X-射线衍射图。
60.权利要求58的IX型阿托伐他汀半钙及其水合物，其特征在于具有单斜晶格，其晶胞参数为：a＝18.75-18.85，b＝5.525-5.54，c＝30.9-31.15和β＝96.5-97.5度。
61.具有基本如图8所示的固态13C核磁共振谱的IX型阿托伐他汀半钙及其水合物。
62.权利要求61的IX型阿托伐他汀半钙及其水合物，其特征还在于其固态13C核磁共振谱具有在24.9，26.1，119.5，120.2，121.7，122.8，126.7，128.6，129.4，134.3，135.1，136.8，138.3和139.4ppm的化学位移。
63.权利要求62的IX型阿托伐他汀半钙及其水合物，其特征在于其固态13C核磁共振谱具有在18.0，20.4，24.9，26.1，40.4，46.4，71.0，73.4，114.3，116.0，119.5，120.2，121.7，122.8，126.7，128.6，129.4，134.3，135.1，136.8，138.3，139.4，159.9，166.3，178.4和186.6ppm的化学位移。
64.权利要求61的IX型阿托伐他汀半钙及其水合物，其特征在于具有下面的最低共振和其它共振间的化学位移差：2.4，6.9，8.1，22.4，28.4，53.0，55.4，96.3，98.0，101.5，102.2，103.7，104.8，108.7，110.6，111.4，116.3，117.1，118.8，120.3，121.4，141.9，148.3，160.4和168.6ppm的化学位移。
65.IX型阿托伐他汀半钙丁醇合物。
66.含最高可达约5％丁醇的IX型阿托伐他汀半钙。
67.一种制备IX型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物的方法，所述方法包括下面步骤：
a)将任何其它晶型或无定形阿托伐他汀半钙悬浮在1-丁醇中一段足以将其它晶型转变成IX型的时间，并
b)从所述悬浮液回收IX型产物。
68.权利要求67的方法，其中所述其它晶型为I型。
69.权利要求67的方法，其中所述其它晶型为V型。
70.权利要求42的方法，其中所述其它晶型为XII型。
71.权利要求67的方法，其中所述悬浮液的温度在从其中回收IX型前被升高到1-丁醇的回流温度。
72.权利要求67的方法，其中所述足以将其它晶型转变成IX型的时间为约半小时或更短的时间。
73.权利要求67的方法，所述方法还包括在回收IX型前将反溶剂添加到所述悬浮液中的步骤，以提高从所述悬浮液回收的IX型的量。
74.权利要求73的方法，其中所述反溶剂选自正己烷、异丙醇和水。
75.一种由VIII型阿托伐他汀半钙制备IX型阿托伐他汀半钙的方法，所述方法通过将VIII型阿托伐他汀半钙暴露于约80-100％相对湿度的气氛中来进行。
76.权利要求75的方法，其中所述VIII型被暴露于湿润气氛中约9天或更短的时间。
77.权利要求75的方法，其中所述VIII型被暴露于室温下的湿润环境中。
78.一种制备IX型阿托伐他汀半钙的方法，所述方法包括下面步骤：
a)将VIII型阿托伐他汀半钙悬浮于乙醇中一段足以将其它晶型转变成IX型的时间，和
b)从所述悬浮液回收IX型阿托伐他汀半钙。
79.权利要求78的方法，其中所述乙醇包含约0.5％或以下的水。
80.权利要求79的方法，其中所述乙醇包含约0.2％或以下的水。
81.权利要求78的方法，其中所述悬浮液的温度保持在大约室温下一段使其它晶型转变成IX型的时间。
82.权利要求78的方法，其中所述足以将其它晶型转变成IX型的时间为约16小时。
83.具有基本如图9所示的粉末X-衍射图的X型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物。
84.权利要求83的X型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其特征在于其粉末X-衍射图具有在19.1和19.4±0.2度2θ的尖锐峰和在20.0及20.8±0.2度2θ处的其它峰。
85.权利要求84的X型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其特征还在于在其粉末X-射线衍射图具有在222.8，23.6和25.0±0.2度2θ的峰。
86.权利要求83的X型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其特征在于含有最高可达约5％的水。
87.权利要求83的X型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其特征在于含有1到3摩尔的水。
88.含最高可达约2％乙醇的X型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物。
89.权利要求83的X型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其特征在于具有窄的粒径分布。
90.权利要求89的X型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其特征在于所有颗粒的直径为100微米或以下。
91.权利要求90的X型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其特征在于所有颗粒的直径为50微米或以下。
92.X型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其特征在于具有约30.63，18.49，16.66，15.12，12.49，11.19，10.20，9.38，9.24，9.13，8.58，7.64，7.36，7.26，6.81，6.50，6.16，5.91，5.24，5.19，5.06，4.86，4.74，4.65，4.61，4.56，4.12，4.05，3.93，3.90和3.77的d-晶面间距。
93.权利要求92的X型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其特征在于当用约1.15波长的X-射线照射时产生基本如图10所示的高分辨率粉末X-射线衍射图。
94.权利要求92的X型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其特征在于具有单斜晶格，其晶胞参数为：a＝18.55-18.65，b＝5.52-5.53，c＝30.7-30.85和β＝95.7-96.7度。
95.具有基本如图11所示的固态13C核磁共振谱的X型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物。
96.权利要求95的X型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其特征在于其固态13C核磁共振谱具有在24.9，119.5，122.4，126.7，128.9，134.5，138.0，159.4和166.2ppm的化学位移。
97.权利要求96的X型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其特征在于其固态13C核磁共振化学具有在17.7，18.7，19.6，20.6，24.9，43.4，63.1，66.2，67.5，71.1，115.9，119.5，122.4，126.7，128.9，134.5，138.0，159.4，166.2，179.3，181.1，184.3和186.1的化学位移。
98.权利要求95的X型的阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其特征在于具有下面的最低共振和其它共振间的化学位移差：1.0，1.9，2.9，7.2，25.7，45.4，48.5，49.8，53.4，98.2，101.8，104.7，109.0，111.2，116.8，120.3，141.7，148.5，161.6，163.4，166.6和168.4ppm。
99.一种制备X型阿托伐他汀半钙的方法，所述方法包括下面步骤：
a)将任何其它晶型或无定形阿托伐他汀半钙悬浮于乙醇和水的混合物中一段足以将其它晶型转变成X型的时间，和
b)从所述悬浮液回收X型阿托伐他汀半钙。
100.权利要求99的方法，其中所述悬浮液在从其中回收X型前被加热到乙醇-水混合物的回流温度。
101.权利要求99的方法，其中所述足以将其它晶型转变成X型的时间为约1小时。
102.权利要求99的方法，其中所述混合物含有约6份乙醇及1份水。
103.权利要求99的方法，其中所述混合物含有约5份乙醇及1份水。
104.具有基本如图12所示的粉末X-射线衍射图的XI型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物。
105.权利要求104的XI型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其特征在于其粉末X-射线衍射图具有在3.2，3.7，5.1，6.3，7.8，8.6，9.8，11.2，11.8，12.4，15.4，18.7，19.9，24.0±0.2度2θ的峰。
106.权利要求104的XI型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其特征在于具有窄的粒径分布。
107.权利要求106的XI型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其特征在于所有颗粒的直径为100微米或以下。
108.权利要求107的XI型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其特征在于所有颗粒的直径为50微米或以下。
109.一种制备XI型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物的方法，所述方法包括下面步骤：
a)在室温下将阿托伐他汀半钙悬浮于甲乙酮中一段足以转变成XI型阿托伐他汀半钙的时间，和
b)从所述悬浮液中回收XI型阿托伐他汀半钙。
110.权利要求109的制备XI型阿托伐他汀半钙的方法，其中所述阿托伐他汀半钙为V型。
111.一种制备XI型阿托伐他汀半钙的方法，所述方法包括以下步骤：在高温下将阿托伐他汀半钙溶解于异丙醇中而形成阿托伐他汀半钙溶液，冷却所述溶液直到其胶凝化，然后干燥所得凝胶而获得XI型阿托伐他汀半钙。
112.XII型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其特征在于其粉末X-射线衍射图案具有在8.0，8.4，11.8，18.2，19.0±0.2度2θ的峰。
113.权利要求112的XII型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其特征在于具有窄的粒径分布。
114.权利要求113的XII型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其特征在于所有颗粒的直径为100微米或以下。
115.权利要求114的XII型阿托伐他汀半钙及其溶剂合物，其特征在于所有颗粒的直径为50微米或以下。
116.一种制备XII型阿托伐他汀半钙的方法，所述方法包括下面步骤：
a)将[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二噁烷-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯悬浮于乙醇中，
b)通过向所述悬浮液中加入盐酸而将[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二噁烷-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯去保护，由此形成阿托伐他汀酯衍生物在乙醇中的溶液，
c)将氢氧化钙加入到所述溶液中，由此形成阿托伐他汀半钙在乙醇中的溶液，
d)任选去除任何过量的氢氧化钙，和
e)从所述溶液中沉淀出XII型的阿托伐他汀半钙。
117.一种制备I型阿托伐他汀半钙的方法，所述方法包括下面步骤：
a)将任何其它晶型的阿托伐他汀半钙悬浮于水中一段足以将其它晶型转变成I型的时间，和
b)从所述悬浮液中回收I型阿托伐他汀半钙。
118.一种制备II型阿托伐他汀半钙的方法，所述方法包括下面步骤：
a)将[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二噁烷-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯悬浮于甲醇中，
b)通过向所述悬浮液加入盐酸而将[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二噁烷-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯去保护，由此形成阿托伐他汀酯衍生物的甲醇溶液，
c)将氢氧化钙加入到所述溶液中，由此形成阿托伐他汀半钙的甲醇溶液，
d)任选去除任何过量的氢氧化钙，和
e)从所述溶液中沉淀出II型阿托伐他汀半钙。
119.一种制备无定形阿托伐他汀半钙的方法，所述方法包括下面步骤：
a)将一定晶型的阿托伐他汀半钙悬浮于乙腈中，
b)将所述悬浮液超声处理一段足以将所述晶型转变成无定形阿托伐他汀半钙的时间，和
c)从所述悬浮液中回收无定形阿托伐他汀半钙。
120.权利要求119的方法，其中所述阿托伐他汀半钙的晶型为VII型。
121.权利要求119的方法，其中所述阿托伐他汀半钙的晶型为I型。
122.权利要求119的方法，其中所述悬浮液经超声处理约1到3分钟。
123.权利要求119的方法，其中所述悬浮液在室温下进行超声处理。
124.一种制备IV型阿托伐他汀半钙的方法，所述方法包括下面步骤：
a)将I型阿托伐他汀半钙悬浮于1-丁醇中一段足以将I型转变成IV型的时间，和
b)从所述悬浮液回收IV型阿托伐他汀半钙。
125.权利要求124的方法，其中所述悬浮液在室温下保持一段足于将I型转变成IV的时间。
126.权利要求124的方法，其中所述足以将I型转变成IV型的时间为约24小时。
127.一种制备IV型阿托伐他汀半钙的方法，所述方法包括下面步骤：
a)将V型阿托伐他汀半钙悬浮于乙醇和水的混合物中一段足以将V型转变成IV型的时间，和
b)从所述悬浮液中回收IV型阿托伐他汀半钙。
128.权利要求127的方法，其中所述悬浮液的温度在从其中回收IV型前被升高到约50℃。
129.权利要求127的方法，其中所述足以将V型转变成IV型的时间为约1小时。
130.权利要求127的方法，其中所述混合物含有约15％的水。
131.一种制备IV型阿托伐他汀半钙的方法，所述方法包括下面步骤：
a)将V型阿托伐他汀半钙悬浮于甲醇中一段足以将V型转变成IV型的时间，和
b)从所述悬浮液中回收IV型。
132.权利要求131的方法，其中所述悬浮液保持在约室温到甲醇回流的温度下一段使V型转变成IV型的时间。
133.权利要求131的方法，其中所述足以将其它晶型转变成IV型的时间为约1到约20小时。
134.一种制备V型阿托伐他汀半钙的方法，所述方法包括下面步骤：
a)将[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二噁烷-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯悬浮于乙醇中，
b)通过向所述悬浮液中加入盐酸而将[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二噁烷-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯去保护，由此形成阿托伐他汀内酯和[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯在乙醇中的溶液，
c)将氢氧化钙加入到所述溶液中，由此形成阿托伐他汀半钙在乙醇中的溶液，
d)从所述溶液中沉淀出阿托伐他汀半钙，和
e)干燥沉淀的阿托伐他汀半钙而获得V型阿托伐他汀半钙。
135.一种纯化V型阿托伐他汀半钙的方法，所述方法包括将V型阿托伐他汀半钙悬浮于乙醇和水的混合物中，并从所述混合物回收更高纯度的V型阿托伐他汀半钙。
136.权利要求135的方法，其中所述混合物包括约10％的水和约90％体积的乙醇。
137.一种制备无定形阿托伐他汀半钙的方法，所述方法包括下面步骤：
a)使任何晶型的阿托伐他汀半钙与丙酮接触一段足以将所述晶型转变成无定形阿托伐他汀半钙的时间，和
b)从所述丙酮中分离出固态无定形阿托伐他汀半钙。
138.权利要求137的制备无定形阿托伐他汀半钙的方法，其中将所述晶型的阿托伐他汀半钙溶解于丙酮中而形成基本透明的溶液，并且还将所述固态无定形阿托伐他汀半钙从所述基本透明溶液沉淀出来。
139.权利要求137的方法，其中所述阿托伐他汀半钙的晶型为V型。
140.权利要求137的方法，其中使所述晶型的阿托伐他汀半钙和丙酮在室温下接触。
141.权利要求137的方法，其中所述足以将所述晶型转变成无定形阿托伐他汀半钙的时间为约16小时。
142.一种制备无定形阿托伐他汀半钙的方法，所述方法通过球磨任何晶型的阿托伐他汀半钙来进行。
143.权利要求142的方法，其中所述阿托伐他汀半钙的晶型选自I型、V型和VIII型。
144.一种包括VI、VIII、IX、X、XI、XII型阿托伐他汀半钙或其混合物的药物组合物。
145.VI、VIII、IX、X、XI、XII型阿托伐他汀或其混合物在制备药物剂型中的用途。
146.一种包括VI、VIII、IX、X、XI、XII型阿托伐他汀半钙或其混合物的药物剂型。
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