CN1505495A - 骨移植代用品的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制造骨移植代用品的方法和组合物。采用粉末压制方法来制造由颗粒状骨材料比如去矿化骨基质构成的有形产品。除此之外，为了便于颗粒状骨材料的压制和产品脱模，采用了加工助剂。

Description

骨移植代用品的制造方法
本发明涉及制造骨移植代用品的方法和组合物。更具体而言，本发明涉及通过粉末压制法来制造骨移植代用品(BGS)。
如果骨组织由于创伤、疾病性变性或其它类型的组织缺失而产生空隙，可用骨移植物来填充骨组织中的这些空隙。临床医师进行骨移植术时有很多原因，一般是为了填充因骨质流失或网状骨压缩而产生的骨空隙。许多情况下，临床医师还必须仰赖骨移植材料来提供某些机械支撑作用，比如在进行软骨下骨置换术或在全关节置换装置周围进行紧贴移植术时。在这些情况下，临床医师通过将这些材料塞入缺损部位来制造稳定的平台，以支撑周围的组织和硬件。
可供矫形外科临床医师使用的骨移植材料有多种选择。最常见的移植材料来源是患者(自体移植物)或提供者(同种异体移植物)，优选前者。但是，自体移植的缺点是，除了骨源有限以外，可能会因为需要进行另一次外科手术而增加痛苦和发病率。在自体移植术中，存在着许多生物因子，它们均有助于骨折愈合过程，比如蛋白质或细胞，同种异体移植物在这方面则差些。异种移植物和骨移植物代用品是另一些选择。
而且，经合成方法制得的代用品材料同来自人体的骨移植物以及天然产生的代用品相比有其优点，包括：1)产品的稳定性更容易控制；2)感染和发病的风险更小；3)不会因为从患者自身获取移植骨而导致发病或痛苦；以及4)代用品的获取量多种多样(就是说，不受患者取骨部位的限制)。
市面上所用的BGS材料有着不同的生物活性水平和不同的溶解速率。目前所用到的BGS产品有几种形式：除了成型产品之外(棒、薄片和块体)，还包括粉末、凝胶、浆液/膏泥、薄片、碎片、小块以及丸。在许多情况下，BGS产品的形式受其制造材料的限制。合成材料(比如硫酸钙或磷酸钙)可加工成多种形式(薄片、丸、粒、棒、片体和块体)，并且可含有多种添加剂比如抗生素(比如，Osteoset-T(Wright Medical Technology：Arlington，TN))或生物活性剂(比如，Rhakoss(Orthovita；Malvern，PA))。同种异体移植产品的骨移植材料来自提供者，一般以碎片的形式获取，并且可以与凝胶混合成复合凝胶或膏泥。目前的产品和BGS所使用的技术均无法提供施用方便且支架结构型的同种异体移植物颗粒或者形状，更不用说顺应外科手术部位了。进一步而言，除一种产品(Osteoset-T)以外，目前的产品和BGS所使用的技术均无法提供含有生物活性剂如抗生素或骨形态形成蛋白的同种异体移植物颗粒或合成颗粒或者形状。
以前制造BGS产品时采取的措施包括凝胶、膏泥、膏糊、可成型条、块体、颗粒、碎片、丸、薄片和粉末。熟练技术人员知道有许多有关骨移植物代用品的参考书，包括Medica Data International，Inc.，报告编号RP-591149， 第3章：骨置换生物材料和生物骨生长 因子的应用(2000)和Orthopaedic Network News，第11卷，第4号，2000年8月，第8-10页。
迄今为止，只制造出了碎片、颗粒、凝胶或膏泥形式的DBM产品。目前尚未有经过成型加工的固体DBM产品(与膏泥相对)可供健康护理提供者使用。目前可使用的产品的缺点是不具有联锁型形状，而且目前可使用的产品由于形状不规则，因此无法进行充分压制，而且也无法获得可重现的结果。采用浇铸或模塑法已制造出其它类型的硫酸钙基产品，这与本发明的干粉压制法完全是两回事。Osteoset-T丸的形状简单，很可能经过压片加工处理。如果想要获得比现有技术中所用的压片法提供更好的颗粒间联锁效果的更为复杂的形状，则需要使用更为先进的制造方法。制造JAXTM(Smith & Nephew，Inc.；Memphis，TN)骨隙填充物时就需要使用粉末压制法，该方法能够制造出更为先进的联锁型颗粒形状。
美国专利6,030,636；5,807,567和5,614,206涉及硫酸钙缓释基质。这些专利所成型的小丸是按以下方法制备的：将基本上由半水合α-硫酸钙构成的粉末、包含水和任选添加剂的溶液以及基本上由半水合β-硫酸钙构成的粉末混合在一起，形成混合物，然后将该混合物成型为小丸。成型小丸时，将所需组分的浆液混合物倒入圆筒形模具中即可。
美国专利5,569,308和5,366,507涉及骨组织再生的方法，采用的是常规的移植材料/屏蔽材料层铺方案。屏蔽材料是使用之前才即行调制的膏糊，方法是将硫酸钙粉末与任何生物相容性的无菌液体混合在一起即可，而移植材料也是膏糊形式，它由水与以下至少一种组分的混合物构成：自体网状骨、DFDBA、自体皮质碎片或羟基磷灰石。
美国专利4,619,655涉及以煅石膏作为骨修补用植入物的生物再吸收性支架的用途。该发明人提供了由煅石膏基料网格或支架以及非生物再吸收性钙质材料比如磷酸钙陶瓷颗粒构成的动物植入物，而且在特定的实施方案中，该植入物含有固封在石膏内的活性药剂。该专利的植入物组合物可以事先成型为所需的一种或多种形状，或者制成干混合物，在即将使用之前以水润湿该混合物，可形成流体或半固态的可注射制剂，可根据需要将该制剂注射到适当的机体空腔内以作骨再造之用。
美国专利4,384,834涉及将粉末压制成固体的设备，该设备包含压制室、伸入压制室的可运动粉末支座以及向粉末弹射冲头使之成为固体的装置。压制室由带有锥形孔的决体和锥形套筒构成，该套筒的连续无接缝(uncut)侧壁可在锥形孔内运动，并由此被锥形孔所径向压紧。
美国专利5,449,481涉及粉末压制体制造设备和方法，包含将橡胶模装入口模所形成的凹穴中，然后将下冲头插入口模内，该橡胶模的模腔形状是根据粉末压制体的所需结构成型的。该方法步骤包括向橡胶模模腔中装填粉末，放置上冲头使之与口模背面接触，然后在由口模、下冲头和上冲头形成的空间中压制装有粉末的橡胶模。在许多具体的实施方案中，上冲头或下冲头是固定式的。
美国专利5,762,978涉及分批设备，该设备有多个加料粉末或颗粒材料用的口模孔、为每个口模孔配备的上冲头和下冲头，还有包含口模孔的转塔，以及调整冲头工作头间距用的传动装置，其中这些冲头有相互照面的工作头。该传动装置包括至少一个冲头的传动凸轮和装填操作凸轮装置。
美国专利6,106,267涉及从颗粒状原材料制造可食用压模产品比如薄片的压机工具，其中该工具包含带有圆筒形口模腔和原材料加料口的口模，以及带端面的第一和第二冲头，它们对原材料进行压制并由此形成表面符合冲头端面形状的产品。第一冲头的顶端由可变形的弹性材料制成，以便在原材料压制过程中经受变形，而且包括擦拭环，其作用是在冲头于口模内运动的过程中擦拭口模腔的内表面。
美国专利5,603,880涉及薄片制造方法和设备。将塑性聚合物压制成贮器，并且在加压条件下装填入规定量的粉末。
美国专利6,177,125涉及从薄片芯料和包衣颗粒制造包衣薄片的方法，它所采用的压机带有至少一个压制室和薄片芯料加料装置，该方法包含向待压制包衣颗粒中添加膏状薄片芯料，然后在同一个压制步骤中压制包衣颗粒和薄片芯料。
美国专利5,654,003涉及通过成型粒度为150～2000μm的可变形颗粒来制造固体食品的方法，该方法将颗粒在模压和冲压压片机中进行压制，它所处理的原材料包含糖载体材料，其中该压制产品的结构呈刚性并且有着耐渗透和变形的硬质表面。
美国专利5,017,122涉及通过压制粉末和颗粒来模塑薄片的旋转式压片机，该压片机带有围绕中心轴旋转的多个口模、随口模旋转的多个上冲头和下冲头以及向薄片上引入带电荷颗粒的装置。
美国专利5,158,728涉及两层薄片的成型设备，该设备带有包含多个口模台位的口模台，每个口模都有圆筒状的模腔。在上冲头装置和下冲头装置上，上冲头和下冲头各带有至少一个插件，其尺寸和位置使其刚好能进入口模台上的口模模腔内。
因此，现有技术中目前可获得的组合物和方法均无法提供具有一致形状的骨移植物代用品颗粒，这些颗粒形状在相互关联时可形成有助于提高强度和骨向内生长的三维结构。本发明通过以粉末压制法来制造BGS产品或颗粒，比如去矿化骨基质，解决了现有技术长久以来都想要解决的问题，所提供的支架结构有利于骨从宿主骨向内生长而且易于施用。
本发明的目的是通过压制或压制粉末来制造BGS成型体；更具体而言，是粉末压制法，该方法主要用于金属和陶瓷粉末加工中。
本发明的另一个目的是采用粉末压制法来制造同种异体(人骨，DBM)骨移植物代用品成型体。
本发明的还一个目的是采用粉末压制法来制造合成或陶瓷(比如硫酸钙或磷酸钙)骨移植物代用品成型体。
本发明的另一个目的是采用粉末压制法来制造同种异体、合成和陶瓷骨移植物代用品成型体，它含有生物活性剂(比如抗生素、BMP、酸、血管生成剂等)。
本发明的还一个目的是采用粉末压制法来制造同种异体/合成或陶瓷复合骨移植物代用品成型体。
本发明的另一个目的是采用粉末压制法来制造含有生物活性剂的同种异体/合成或陶瓷复合骨移植物代用品成型体。
本发明的还一个目的是采用加工助剂(比如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙)或两种或多种这些加工助剂的混合物制造JAXTM成型体、薄片或现有技术已知的其它成型体。
根据本发明，提供制造骨移植物代用品的方法，该方法包含以下步骤：(i)获取生物材料；(ii)将所述生物材料粉碎，以制造颗粒状生物材料；然后(iii)对所述颗粒状骨材料进行压制。
根据本发明，还提供了制造骨移植物代用品的方法，该方法包含以下步骤：(i)获取颗粒状生物材料；然后(ii)对所述颗粒状生物材料进行压制。
在进一步的实施方案中，本发明提供了从颗粒状骨材料成型骨移植物代用品的设备，所述设备包含：(i)带顶面的固定式下冲头；(ii)带顶面的可动式下冲头，它可围绕固定式下冲头作垂直运动；(iii)有至少一个模腔的可动式口模，它大体上位于固定式下冲头之上；和(iv)可动式上冲头，从而所述可动式上冲头与所述可动式下冲头做相向运动而触压模腔内所含的材料，在可动式下冲头触压材料之后，使可动式下冲头的顶面高度高于固定式下冲头的顶面高度。
在特定的实施方案中，本发明提供了权利要求4从颗粒状骨材料制造骨移植物代用品的方法，所述方法包含以下步骤：(i)提供(a)带第一接触表面的第一冲头组合件，该接触表面所具有的结构是为了在颗粒状骨材料的第一表面上产生浮雕花纹、(b)带第二接触表面的第二冲头组合件，以及(c)有至少一个模腔的可动式口模；(ii)向模腔中引入骨材料；(iii)使可动式口模与第一冲头组合件大体上对齐定位；(iv)使第一冲头组合件的至少一部分与第二冲头组合件做相向运动而触压材料，从而在材料的第一表面上产生所需的浮雕花纹；然后(v)使第二冲头组合件的至少一部分与第一冲头组合件做相向运动而触压材料，所述这些运动步骤借此将材料成型为有形状的骨移植物代用品。
本发明进一步还提供了从颗粒状骨材料制造骨移植物代用品的设备，所述设备包含(i)带第一接触表面的第一冲头组合件，该接触表面所具有的外形结构是为了在骨材料表面上产生浮雕花纹；(ii)带第二接触表面的第二冲头组合件，该第二接触表面与第一接触表面大体上对齐定位；和(iii)有至少一个模腔的可动式口模，该可动式口模大体上位于第一冲头组合件和第二冲头组合件之间。
本发明还提供了制造成型的骨移植物代用品的方法，该方法进一步包含这些步骤：将颗粒状骨材料压制成成型的产品。
本发明的目的是制造成型的骨移植物代用品的方法，该方法包含将颗粒状骨材料压制成成型体的步骤。在特定的实施方案中，骨材料是同种异体移植材料、陶瓷材料、聚合物或其组合。在其它的特定实施方案中，该材料进一步包含加工助剂组合物。在另外的特定实施方案中，加工助剂组合物选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、天然聚合物、合成聚合物、糖和其组合。在进一步的特定实施方案中，天然聚合物是淀粉、明胶或其组合。在其它的特定实施方案中，合成聚合物是甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或羟丙基甲基纤维素。在另外的特定实施方案中，同种异体移植骨材料是皮质网状骨质骨。在其它的特定实施方案中，同种异体移植骨材料是去矿化骨基质。在进一步的特定实施方案中，形状是三维复杂形状。在其它的特定实施方案中，形状选自抛石(jack)、薄片、条、块体、立方体、碎片、丸、粒、锭剂、球、环，及其组合。在其它的特定实施方案中，形状是JAXTM颗粒。在进一步的特定实施方案中，形状是抛石、JAXTM或环。在其它的特定实施方案中，陶瓷材料选自羟基磷灰石、硫酸钙、氧化铝、氧化硅、碳酸钙、磷酸钙、酒石酸钙、生物活性玻璃和其组合。在其它的特定实施方案中，该代用品进一步包含生物制剂。在另外的特定实施方案中，生物制剂是先于压制步骤而添加到材料中的。在其它特定的实施方案中，生物制剂是在压制步骤之后才添加到骨移植物代用品中的。在其它特定的实施方案中，生物制剂选自生长因子、抗生素、锶盐、氟化物盐、镁盐、钠盐、骨形态形成因子、化学治疗剂、止痛剂、双膦酸酯、骨生长因子、血管生成因子、和其组合。在另外的特定实施方案中，生长因子选自血小板源生长因子(PDGF)、转化生长因子b(TGF-b)、胰岛素相关生长因子-I(IGF-I)、胰岛素相关生长因子-II(IGF-II)、成纤维细胞生长因子(FGF)、β-2-微球蛋白(BDGF II)、骨形态形成蛋白(BMP)及其组合。在另外的特定实施方案中，抗生素选自盐酸四环素、万古霉素、先锋霉素，以及氨基苷(aminoglycocides)比如妥布霉素、庆大霉素及其组合。在其它的特定实施方案中，因子选自去矿化骨蛋白、去矿化骨基质(DBM)、骨蛋白(BP)、骨形态形成蛋白(BMP)、骨粘连蛋白、骨钙蛋白、成骨素及其组合。在另外的特定实施方案中，制剂选自顺铂、异环磷酰胺、甲氨喋呤、盐酸阿霉素及其组合。在进一步的特定实施方案中，止痛剂选自盐酸利多卡因、盐酸bipivacaine、非类固醇类消炎药比如酮咯酸氨丁三醇，及其组合。在其它的特定实施方案中，材料的颗粒直径小于约10mm。在进一步的特定实施方案中，材料的颗粒直径小于约250μm。在本发明的其它实施方案中，材料的颗粒直径小于225μm，或者在其它实施方案中，直径小于200μm或甚至小于100μm。材料的颗粒直径可以小于300μm、350μm或者甚至小于400μm。在其它的特定实施方案中，材料颗粒直径为约50～180μm。在本发明的其它实施方案中，材料颗粒直径为45～175μm、55～200μm、50～200μm、25～200μm、55～175μm、或70～150μm。
本发明另外一个目的是提供骨移植物代用品的方法，该方法包含以下步骤：获取骨材料；粉碎该材料，以制造颗粒状骨材料；然后对颗粒状骨材料进行粉末压制法处理。在特定的实施方案中，粉末压制法采用了回缩式压机，其中该压机包含固定式下冲头；可动式口模；可动式上冲头；和可动式下冲头，其中固定式下冲头包含在可动式下冲头之中。在特定的实施方案中，粉末压制法采用了回缩式压机，其中该压机包含固定式下冲头；可动式下冲头，其中固定式下冲头包含在可动式下冲头之中；固定式上冲头；可动式上冲头，其中固定式上冲头包含在可动式下冲头之中；和可动式口模。
本发明的另外一个目的是提供从颗粒状骨材料制造成型的骨移植物代用品的方法，该方法包含以下步骤：提供固定式下冲头和可动式下冲头、可动式口模和可动式上冲头，其中可动式下冲头可围绕固定式下冲头作垂直运动，该可动式口模有至少一个模腔并且大体上位于固定式下冲头之上；向模腔中引入颗粒状骨材料；使可动式口模大体上位于固定式下冲头之上定位；使可动式上冲头与可动式下冲头和固定式下冲头做相向运动而触压粉末；然后使可动式下冲头与可动式上冲头做相向运动而触压粉末，这些运动步骤借此将材料成型为有形的骨移植物代用品。在特定的实施方案中，上冲头和下冲头的运动步骤使压力在材料内部基本上达到均匀分布。在其它的特定实施方案中，冲头的结构要使得这些运动步骤所获得的骨移植物代用品的形状是选自以下的形状：JAXTM颗粒、抛石、薄片、条、块体、立方体、丸、粒、锭剂、球和环。在进一步的特定实施方案中，至少一个运动步骤对材料施以约0.2～约5t的力。在其它的特定实施方案中，至少一个运动步骤对材料施以约0.2～约2t的力。在另外的特定实施方案中，至少一个运动步骤对材料施以约0.5～约1t的力。在其它的特定实施方案中，可动式下冲头向材料行进的运动步骤是在可动式上冲头向材料行进的运动步骤之后发生的。
本发明另一个目的是提供了从颗粒状骨材料制造成型的骨移植物代用品的方法，该方法包含以下步骤：向模腔中引入一定量的颗粒状骨材料；提供下冲头组合件、上冲头组合件和可动式口模，该口模大体上位于下冲头组合件之上；使可动式口模大体上位于固定式下冲头组合件之上定位；使下冲头组合件与可动式上冲头做相向运动而触压材料；使上冲头组合件与可动式下冲头做相向运动而触压材料，这些运动步骤借此将材料成型为有形状的骨移植物代用品。在特定的实施方案中，下冲头组合件由至少一个固定式下冲头和可动式下冲头构成，其中可动式下冲头可围绕固定式下冲头作垂直运动。在其它的特定实施方案中，上冲头组合件由至少一个固定式上冲头和可动式上冲头构成，其中可动式上冲头可围绕固定式上冲头作垂直运动。
在本发明另外的特定实施方案中，提供了从颗粒状骨材料成型骨移植物代用品的设备，该设备包含：带顶面的固定式下冲头；可动式下冲头，它有顶面并且可围绕固定式下冲头作垂直运动；可动式口模，它有至少一个模腔并且大体上位于固定式下冲头之上；和可动式上冲头，从而可动式上冲头与可动式下冲头做相向运动而触压模腔内所含的材料，在可动式下冲头触压材料之后，使可动式下冲头的顶面高度高于固定式下冲头的顶面高度。
在本发明另外的实施方案中，提供了从颗粒状骨材料制造骨移植物代用品的方法，该方法包含以下步骤：提供带第一接触表面的第一冲头组合件，该接触表面所具有的结构是为了在颗粒状骨材料的第一表面上产生浮雕花纹；带第二接触表面的第二冲头组合件；和有至少一个模腔的可动式口模；向模腔中引入骨材料；使可动式口模与第一冲头组合件大体上对齐定位；使第一冲头组合件的至少一部分与第二冲头组合件做相向运动而触压材料，从而在材料的第一表面上产生所需的浮雕花纹；然后使第二冲头组合件的至少一部分与第一冲头组合件做相向运动而触压材料，这些运动步骤借此将材料成型为有形状的骨移植物代用品。
本发明的其它目的是提供从去矿化骨基质材料制造骨移植物代用品的方法，该方法包含以下步骤：提供带第一接触表面的第一冲头组合件，该接触表面所具有的结构是为了在去矿化骨基质材料的第一表面上产生浮雕花纹，带第二接触表面的第二冲头组合件，和有至少一个模腔的可动式口模；向模腔中引入去矿化骨基质材料；使可动式口模与第一冲头组合件大体上对齐定位；使第一冲头组合件的至少一部分与第二冲头组合件做相向运动而触压材料，从而在材料的第一表面上产生所需的浮雕花纹；然后使第二冲头组合件的至少一部分与第一冲头组合件做相向运动而触压材料，这些运动步骤借此将材料成型为有形状的骨移植物代用品。在本发明的特定实施方案中，第一冲头组合件的接触表面面积与第二冲头组合件的接触表面面积一般是相等的，从而使这些运动步骤能够对材料施以基本上均匀的压力分布。在其它的特定实施方案中，第一冲头组合件包括固定式冲头和可动式冲头，从而第一冲头组合件的运动步骤就包括可动式冲头通过运动而触压材料。在进一步的特定实施方案中，第二冲头组合件包括固定式冲头和可动式冲头，从而第一冲头组合件的运动步骤就包括可动式冲头通过运动而触压材料。
本发明的目的是提供从颗粒状骨材料制造骨移植物代用品的设备，该设备包含：带第一接触表面的第一冲头组合件，该接触表面所具有的外形结构是为了在骨材料表面上产生浮雕花纹；带第二接触表面的第二冲头组合件，该第二接触表面与第一接触表面大体上对齐定位；以及有至少一个模腔的可动式口模，该可动式口模大体上位于第一冲头组合件和第二冲头组合件之间。
在参阅以下说明书并参照附图之后，本发明的其它目的和进一步的目的、特点和优点就会很明显并且最终更容易理解了，这些附图构成了本发明说明书的一部分，本发明在本文所优选的实施方案其任何实例只做公开之用。
图1表示了粉末压制JAXTM时所用的压机结构(左)以及口模和冲头(右)。
图2所示的示意图体现了制造骨移植物代用品时(a)常规压片法与(b，c)本发明所用的粉末压制法之间的差异。
图3表示的是抛石形状的粉末压制过程，其中(a)是装填口模模腔，(b)是触压/压制材料，而(c)是推顶产品。
图4表示的是由HDBM(批号ALLOJAX100-b)制造的粉末压制法JAXTM。
图5给出了HDBM颗粒的扫描电子显微镜(SEM)照片：批料-a(左)、批料-b(右)。
图6表示的是由100％HDBM、90％HDBM+10硫酸钙、50％HDBM+50％硫酸钙以及90％HCC+10％硫酸钙制成的粉末压制法薄片。
本说明书中单复数形式未指定的词既可以指的是其单数也可以指的是其复数形式。在与“包含”一词搭配使用时，本发明权利要求中单复数形式未指定的词既可以指的是其单数也可以指的是其复数形式。本文中所用的“其它”指的是至少另外一个或更多个。
本发明隶属于2000年3月3日提交的未决申请09/517,981，在此就其参考引入。
本文所用的术语“同种异体移植骨材料”指的是从同一种族的其它个体获取的骨组织。同种异体移植物组织可以原样使用，或者经过改变以符合各种矫形外科手术的需要。绝大多数同种异体移植骨组织均来自已亡故的提供者。骨的约70重量％都是矿物质。剩下的30％是胶原和非胶原蛋白(包括骨形态形成蛋白，BMP)。经过清洁并适合移植的同种异体移植骨虽然可为骨的生长提供载体基质，但它无法释放出能诱导患者机体形成骨细胞和产生新骨组织的因子。在优选的实施方案中，同种异体移植物要经过清洁、卫生处理以及针对病毒传播而进行过灭活处理。
本文所用的术语“生物制剂”指的是为达到某种治疗效果而添加到骨移植物代用品中的实体物，比如有助于骨向内生长、预防疾病、施用镇痛化学品、施用药物等。生物制剂的实例包括抗生素、生长因子、纤维蛋白、骨形态形成因子、骨生长剂、化学治疗剂、止痛剂、双膦酸酯、锶盐、氟化物盐、镁盐和钠盐。
本文所用的术语“骨移植物代用品(BGS)”指的是填充骨组织空隙用的实体物。在特定的实施方案中，本文所用的BGS是抛石、凝胶、膏泥、膏糊、可成型条、块体、颗粒、碎片、丸、薄片或粉末。在优选的实施方案中，BGS是有形颗粒。在更为优选的实施方案中，有形颗粒是JAXTM颗粒。在优选的实施方案中，骨移植物代用品是不可消化的。
本文所用的术语“陶瓷”指的是任何非金属类的非有机型工程材料。该类材料的实例是羟基磷灰石、硫酸钙、氧化铝、氧化硅、碳酸钙、磷酸钙、酒石酸钙、生物活性玻璃或其组合。
本文所用的术语“去矿化骨基质”指的是经过处理已除去骨内矿物质的骨材料。现有技术中已知的去矿化方法的实例包括BioCleanse法(Regeneration Technologies，Inc.)或D-MIN法(Osteotech，Inc.)。在特定的实施方案中，同种异体移植材料要经过现有技术已知的一系列热(冷冻)、辐照、物理、无菌、和/或化学(酸浸泡)方法进行处理。后者(酸浸泡法)一般由专利渗透处理过程构成，该处理过程旨在溶解骨中所含的矿物质。这一系列处理方法兼具去矿化作用和抗病毒活性效果。
本领域熟练人员知道，骨形态形成蛋白(BMP)的活性因骨矿物基质而受到抑制。制备去矿化骨基质(DBM)时所用的方法将骨的矿物质成分除去，使骨形态形成蛋白能够发挥作用。除了脱除骨矿物质以外，制备DBM时所用的方法还具有病毒灭活作用，为DBM产品提供了额外的安全保障。
本文所用的术语“口模”指的是为材料赋予所需形状或式样的工具。在特定的实施方案中，该工具是一对切割和/或成型装置的一部分，该成对装置在彼此相向运动时可借助压力而在物体中产生某种所需式样或在物体上压出所需样式，该工具在该成对装置中占较大比重或者是冲头所进入的那一部分。在优选的实施方案中，口模是可动式口模，而在另一实施方案中，口模是固定式口模。在优选的实施方案中，口模有至少一个模腔。在其它的优选实施方案中，口模模腔的形状是JAXTM形状和/或便于冲头进入的形状，该冲头所具有的端面结构是为了在材料上产生JAXTM形状。
本文所用的术语“颗粒状骨材料”指的是包含颗粒比如颗粒、细粒、粉末等的组合物。这些颗粒优选由对骨生长、骨修复、骨增量等有利的物质构成。在特定的实施方案中，颗粒状骨材料进一步包含加工助剂组合物。在特定的实施方案中，该混合物主要由分散的固体颗粒构成。在其它的特定实施方案中，必须在显微镜下观察这些颗粒才能将各个颗粒彼此区分开来。在优选的实施方案中，颗粒状骨材料不是碎片。在特定的实施方案中，混合物中至少绝大部分颗粒的直径小于约10mm。在更为优选的实施方案中，混合物中绝大部分颗粒的直径小于约250μm。在最优选的实施方案中，混合物中绝大部分颗粒的直径为约50～约180μm。
本文所用的术语“抛石”指的是抛石游戏中所用的六角小物体。但在替代性实施方案中，抛石有五个角。
本文所用的术语“JAXTM”指的是大多数为抛石玩具形状的骨移植物代用品颗粒。在特定的实施方案中，其形状是立体六角星形状。
本文所用的术语“下冲头组合件”指的是大体上位于口模之下的组合件，它由至少一个固定式冲头和可动式冲头构成。在特定的实施方案中，固定式冲头是内冲头而可动式冲头则可围绕该固定式内下冲头作垂直运动。
本文所用的术语“粉末压制法”指的是将颗粒状骨材料比如粉末压制成所需形状的方法。在优选的实施方案中，粉末是去矿化骨基质。在其它的优选实施方案中，粉末颗粒的直径小于约10mm，更优选小于约250μm，并且最优选约50～180μm。
本文所用的术语“触压”指的是接触材料的同时对材料施加压力。在特定的实施方案中，触压材料的结果是将材料压紧，比如压紧颗粒状骨材料，比如粉末。
本文所用的术语“加工助剂组合物”指的是为便于压制粉末和压制粉末产品脱模而采用的组合物。其具体实例包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、天然聚合物、合成聚合物、糖和其组合。在特定的实施方案中，天然聚合物是淀粉、明胶或其组合。在其它的特定实施方案中，合成聚合物是甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素。在另外的特定实施方案中，糖是葡萄糖或甘油。
本文所用的术语“粉碎”指的是将起始原材料研磨、粒化、破碎、压碎、切碎或捣碎成较小的成分。在特定的实施方案中，将起始原材料粉碎成粉末或粉剂。
本文所用的术语“冲头”指的是棒状设备，比如可由金属或陶瓷制成，该设备边缘锋利而且一端造型多样，其目的是为材料赋予所需的形状或样式。在优选的实施方案中，该造型可产生JAXTM形状。在特定的实施方案中，冲头是实心或空心的。
本文所用的术语“浮雕花纹”指的是材料上凹凸起伏的轮廓，它与为其提供该轮廓的表面比如冲头的轮廓接近。
本文所用的术语“压力基本上均匀分布”指的是材料上的承压量，该量在整个材料表面上一般是大小一致的。
本文所用的术语“三维复杂形状”指的是带凸痕的形状或者至少一个表面有浮雕花纹的形状。
本文所用的术语“上冲头组合件”指的是大体上位于口模之上的组合件，它由至少一个固定式冲头和可动式冲头构成。在特定的实施方案中，固定式冲头是内冲头而可动式冲头则可围绕该固定式内上冲头作垂直运动。
本文所用的术语“回缩式压制法”指的是采用口模上提操作而不是下冲头向上运动以推顶产品的粉末压制法。
采用粉末压制法来制造骨移植物代用品，比如由DBM构成的JAXTM产品。添加加工助剂的作用是便于DBM粉末的压制和产品脱模。也可以在压制之前向粉末中添加生物制剂，或者在压制之后将其涂布在成品之上。本发明比目前已有的产品和方法优越，因为它在特定实施方案中采用的是同种异体移植物粉末而非碎片，并且由粉末制成成型体，其中该成型体可用作骨移植物代用品。
制造BGS时所用的材料是颗粒状骨材料粉末，比如同种异体移植材料、合成材料、陶瓷材料、聚合物或其组合。同种异体移植材料可以经过处理，比如经去矿化法进行处理，或者无需处理，使其矿物质保持原状。材料无论在何时均优选经过清洁、卫生处理并且针对病原比如病毒传播而进行过灭活处理。同种异体移植材料可以是皮质网状骨质骨或去矿化骨基质。
在本发明的特定实施方案中，骨材料是陶瓷，比如钙盐；硫酸钙、羟基磷灰石、磷酸钙；生物活性玻璃、玻璃体基玻璃(比如用于maxio-cranio用途的那类玻璃)；碳酸钙、钙基矿物质；各种磷酸钙，以及富钙矿物质，包括磷酸三钙和正磷酸钙；骨垫片用途常用的磷灰石/硅灰石玻璃陶瓷、硅酸钙；再吸收性聚合物比如多糖、聚甘醇酸酯、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚己内酯、聚富马酸丙二醇酯(为了控制产品的目标性能，可以将所有这些聚合物共混在一起或者制成共聚物)；以及再吸收性聚合物与玻璃或陶瓷填料的复合体。生物活性玻璃材料的主要成分是CaO、SiO2和P2O5，其次要成分是Na2O、MgO、Al2O3、B2O3和CaF2。
在本发明特定的实施方案中，骨移植物代用品制成后含有生物活性剂，该活性剂可以处于代用品颗粒内部、涂布在颗粒表面上，或者二者兼有。
在特定的实施方案中，本发明的骨材料经过着色，令其更为显眼。在其它的特定实施方案中，将本发明不同形状的BGS标记上不同颜色，以更好地区分各种颗粒。在其它的特定实施方案中，可在颗粒上涂布或者使其内部含有绿荧光蛋白或蓝荧光蛋白等药剂，使其带上荧光，从而更为显眼。
本发明的同种异体移植骨移植物代用品优选施用方便且为支架结构型的颗粒或成型体。本发明的目的是提供有形颗粒形式的BGS，它可作为三维联锁型颗粒阵列的组成部分。本领域熟练人员知道，这些颗粒可以与诱导性移植物共用，这指的是直接或间接地主动促进骨生长的移植物。除此之外或者另一种情况是，颗粒可以用作增益性移植物，这指的是有助于骨生长但并不主动或直接起促进作用的移植物。
这些颗粒的尺寸要适当，以便在填充小空隙时单用几个颗粒即可，而多个颗粒就可以填充较大的空隙。三维结构使得这些颗粒能够填满某一空间，并且在特定的实施方案中，这些颗粒能够彼此联锁。在其它的特定实施方案中，这些颗粒能够与骨实现联锁。联锁作用使得颗粒能够承受某些机械作用力，同时还能保持稳定性和辅助骨的痊愈。联锁构造使颗粒能够抵抗一定程度的剪切力，这是与市售产品不同的。这也有助于防止颗粒由植入点偏移。这些颗粒能够填充形状和尺寸不规则的骨缺陷而无需事先雕刻出与此形状/尺寸类似的较大的块体。联锁式颗粒也使得整个植入物更能够象单个块体那样表现力学特性，目前的颗粒产品是做不到这一点的。这些形状要使得这些颗粒汇集在一起时不会聚集成实心的满塞空间，而是保留对骨痊愈有益的开放性通孔。颗粒形状和/或有形颗粒阵列优选使比空隙率的设计或预测成为可能。
之所以要获得有形颗粒，原因有三。首先，当将移植物填充到缺陷中时，联锁特性将会提供抵抗剪切力的能力并且有助于提高稳定性。第二，有形颗粒在联锁时，需要保持一定的空隙率。现有技术已知的是，新骨的生长能够侵入大小为100-400μm的空隙。该目标总空隙率为20～80％，意思是说本发明联锁式有形颗粒的阵列会保留占阵列比体积20-80％的开放性空间。为了使骨能够从宿主骨向内生长，移植材料为此提供足够的空隙是很重要的。或者，移植材料必须能够再吸收或降解而实现骨置换。优选的实施方案是这些特性的组合。第三，在向外科手术部位施用BGS产品时，有形颗粒可提供优异的操作性。
本发明的目的是通过将骨材料粉末粉末压制成成型体，提供制造骨移植物代用品的设备和方法。虽然骨材料粉末可能是同种异体移植材料、合成材料、陶瓷材料、聚合物材料或其组合，但优选去矿化骨基质。形状优选可为骨移植物提供强度并且能使骨从宿主骨向内生长的那一类形状。优选的形状是抛石形，比如JAXTM颗粒。
制造BGS的方法优选包括将骨材料粉末压缩、压制、触压、填塞、挤压、捣固或碾压成所需形状。制造方法优选采用粉末压制法，本领域熟练人员都知道，该方法是金属和陶瓷粉末加工行业熟知的方法。优选采用加工助剂组合物，以便于材料压制并有助于脱模。
在本发明一个实施方案中，该制造方法包括从提供者、尸体等获得骨材料，然后粉碎材料以制备骨材料粉末，本领域熟练人员所知道的是，优选将其粉碎至便于压制处理并有助于制造出基本上不易碎的产品的程度。颗粒尺寸优选基本上均匀一致。然后将该粉末进行粉末压制法处理。
粉末压制法优选采用回缩式压机。回缩式压机包含下冲头组合件、上冲头组合件和可动式口模。熟练人员也知道，该压机可包含现有技术中出现过的其它零部件，比如向口模模腔中装填粉末的装置，等等。下冲头组合件可包含至少一个固定式冲头和可动式冲头；本领域熟练人员都知道，这被称作“双冲头”。可动式冲头优选可围绕固定式冲头作垂直运动。同样，上冲头组合件可包含至少一个固定式冲头和可动式冲头，其中可动式冲头优选可围绕固定式冲头作垂直运动。在优选的实施方案中，该设备包含双下冲头和固定式上冲头。
口模优选可动式口模，但也可以是固定式口模，而且它在加工过程中大体上位于下冲头组合件和上冲头组合件之间。该口模优选对齐下冲头和上冲头中的至少一个。口模优选至少有一个模腔，而且还优选其形状与所要获得的颗粒的形状一致，并且使相应的冲头能够正好进入模腔中来。
冲头与粉末材料接触的一侧表面优选构造成某种轮廓或形状，以便在与材料接触时能够在粉末上产生所需的形状。形状可以是抛石、薄片、条、块体、立方体、丸、粒、锭剂、球或环。冲头形状可以是能产生抛石形状的形状，比如图1所示的形状。优选抛石，比如JAXTM颗粒。在本发明一个实施方案中，一个冲头可形成抛石形状，而另一个冲头有着基本平坦的表面，但所得到的产品仍会呈现出抛石形状。
在该方法中，提供了可动式口模和冲头组合件。将粉末引入口模模腔中，然后使口模与至少一个冲头大体上对齐定位。在优选的实施方案中，口模大体上位于固定式下冲头之上。在特定的实施方案中，可动式上冲头与可动式下冲头和固定式下冲头作相向运动而触压粉末。可动式下冲头与上冲头作相向运动而触压粉末。在特定的实施方案中，这些运动步骤一般是同时进行的，而在其它的特定实施方案中，这些运动步骤是先后进行的。上冲头和下冲头的运动步骤优选使压力在材料内部基本上达到均匀分布。之所以希望压力沿粉末表面均匀分布，是因为这是确保成品结构密实的最好方式。这些运动步骤借此将粉末成型为所需的有形BGS。
这些运动步骤所施加的力优选约0.2～约5t、更优选约0.2～约2t并且最优选约0.5～约1t。力还可以更大，而且本领域熟练人员都知道，其上限取决于粉末的临界密度。
在本发明一个实施方案中，提供了制造骨移植物代用品的设备和方法，其中固定式下冲头带有顶面，围绕该固定式下冲头作垂直运动的可动式下冲头带有顶面，还有可动式上冲头，由此当可动式上冲头与可动式下冲头作相向运动而触压口模模腔中的粉末时，可动式下冲头的顶面高度就高于固定式下冲头的顶面高度。
在本发明一个实施方案中，提供了制造骨移植物代用品的方法，其中该方法包含这些步骤：提供带第一接触表面的第一冲头组合件，该接触表面所具有的结构是为了在骨材料粉末，优选去矿化骨基质的第一表面上产生浮雕花纹，带第二接触表面的第二冲头组合件，和有至少一个模腔的可动式口模；向模腔中引入粉末；使可动式口模与第一冲头组合件大体上对齐定位；使第一冲头组合件的至少一部分与第二冲头组合件做相向运动而触压材料，从而在材料的第一表面上产生所需的浮雕花纹；然后使第二冲头组合件的至少一部分与第一冲头组合件做相向运动而触压材料，这些运动步骤借此将材料成型为有形的骨移植物代用品。
第一冲头组合件的接触表面面积与第二冲头组合件的接触表面面积一般是相等的，从而使这些运动步骤能够对材料施以基本上均匀的压力分布。在特定的实施方案中，第一冲头组合件包括固定式冲头和可动式冲头，从而第一冲头组合件的运动步骤就包括可动式冲头通过运动而触压粉末。在其它的特定实施方案中，第二冲头组合件包括固定式冲头和可动式冲头，从而第二冲头组合件的运动步骤就包括可动式冲头通过运动而触压粉末。
在本发明其它实施方案中，提供了从骨材料粉末制造骨移植物代用品的设备，其中该设备包含：带第一接触表面的第一冲头组合件，该接触表面所具有的外形结构是为了在骨材料粉末表面上产生浮雕花纹；带第二接触表面的第二冲头组合件，该第二接触表面与第一接触表面大体上对齐定位；和有至少一个模腔的可动式口模，该可动式口模大体上位于第一冲头组合件和第二冲头组合件之间。
实施例1-去矿化骨基质的粉末压制法
从骨组织库中取得粉末/碎片形式的人类DBM(HDBM)，经过机械研磨然后通过60目筛过筛(粒度＜250μm)。处理了两批不同的物料。然后使每批经过研磨和过筛的HDBM与2％(重量分数)硬脂酸混合，后者在粉末压制法中用作加工助剂：
  HDBM(98％)   硬脂酸(2％)
  ALLOJAX100-a     7.6582g     0.1562g
  ALLOJAX100-b     19.6g     0.4g
采用粉末压机(回缩式压机)来压制这些混合物。为了使压力在压制法过程中能够均匀分布，制造了特殊的机具。它包括一体式上冲头、两个下冲头和口模(图1)。所用的压力界于0.6～0.7t之间。
粉末压制法是制造骨移植物代用品和骨隙填充物时的不二之选。从前BGS产品都是采用压片法制造的。压片法由简单的压制动作构成，下冲头穿过固定式口模对顶固定式上冲头，或者有时是平移式上冲头，来压制粉末混合物。压片法一般采用压片机。对于较为复杂的形状，压片法无法使压力在颗粒内部均匀分布，因此不适合制造复杂的形状，比如六角JAXTM颗粒。粉末压制法是先进的制造方法，它使压力在压制过程中实现均匀分布，因此适合制造复杂的形状。除此之外，它需要特定的机具来使得几个冲头之间能够产生多种相对平移运动，从而分配压制压力。在粉末压制法中，上冲头、下冲头和口模可平移操作；下内冲头是固定式冲头，但因为冲头与口模的相对运动，所以压力就能在粉末压制件中实现均匀分布。粉末压制法需要采用回缩式压机。压片法与粉末压制法进行对比的示意图见图2。
图2说明了(a)常规压片法和(b，c)本新申请制造骨移植物代用品时所用的粉末压制法之间的差异。在(a)中，口模是固定式的，上冲头和下冲头可平移操作；在(b)中，描述的是回缩式压机，其中下冲头是固定式的，二口模和上冲头可平移操作；在(c)中，多了一个下外冲头，它的作用是使复杂形状比如JAXTM的密度能够均匀分布。本领域熟练人员由此可知，本发明可采用双下冲头。在其它的实施方案中，可采用双上冲头，其中上冲头由内冲头和外冲头构成。
图3说明了本发明的特定实施方案，其中通过粉末压制法来制造抛石形状。在(a)中，装填口模模腔，然后(b)触压/压制材料，接着(c)推顶产品。
采用粉末压制法将DBM粉末成型为复杂形状(六角形，JAXTM)。ALLOJAX100-a压制得不好；ALLOJAX100-b压制得很好，而且所制成的.JAXTM产品用手指不易弄碎(图4)。
通过研究两个混合物和两种HDBM发现，批料a主要由针状长形颗粒构成，可能主要是网状骨组织，而批料b则主要由颗粒和一部分细粒构成，可能主要是皮质骨组织(图5)。批料b的形态是粉末压制法所推荐采用的。密度测试证实了两批料之间的差异：批料b较为密实(2.0684g/cm3)，而批料a则较差(1.3372g/cm3)。
实施例2-生物制剂
在本发明优选的实施方案中，生物制剂包含在粉末之中或者处于所生成的成型体之上。其实例包括抗生素、生长因子、纤维蛋白、骨形态形成因子、骨生长剂、化学治疗剂、止痛剂、双膦酸酯、锶盐、氟化物盐、镁盐和钠盐。
与向机体口服施用高剂量的抗生素相反，本发明使抗生素能包含在组合物之中而作为局部施用之用。这就降低了治疗或预防传染病时所需的抗生素量。将抗生素包含在BGS之中进行施用，还会减少抗生素的扩散，尤其是抗生素包含在纤维蛋白基质中时。或者，可将抗生素涂布在本发明颗粒之上和/或将其包含在颗粒之中。抗生素的实例是盐酸四环素、万古霉素、先锋霉素，以及氨基苷比如妥布霉素和庆大霉素。
可将生长因子包含在BGS中局部施用，以促进骨的生长。生长因子的实例包括血小板源生长因子(PDGF)、转化生长因子b(TGF-b)、胰岛素相关生长因子-I(IGF-I)、胰岛素相关生长因子-II(IGF-II)、成纤维细胞生长因子(FGF)、β-2-微球蛋白(BDGF II)和骨形态形成蛋白(BMP)。可将生长因子涂布在本发明颗粒之上和/或将其包含在颗粒或悬液材料之中。
骨形态形成因子可包括对骨组织有特异活性的生长因子，包括去矿化骨蛋白，或DBM(去矿化骨基质)，尤其是被称作BP(骨蛋白)或BMP(骨形态形成蛋白)的蛋白质，它实际上含有多种成分，比如骨粘连蛋白、骨钙蛋白和成骨素。可将这些因子涂布在本发明的有形颗粒之上和/或将其包含在颗粒或悬液材料之中。
在特定的实施方案中，本发明组合物可包括骨生长剂。比如，本发明的悬液材料中可包括编码氨基酸序列的核酸序列，或者氨基酸序列本身，其中氨基酸序列可促进骨的生长或骨的痊愈。举例而言，已知leptin可抑制骨的形成(Ducy等人，2000)。任何对leptin、leptinortholog或leptin受体有反面影响的核酸或氨基酸序列均可包含在该组合物中。具体举例而言，反义leptin核酸可包含在本发明组合物中然后转移到骨受损的部位，以抑制leptin氨基酸的形成，由此避免leptin对骨再生或生长产生任何抑制作用。另一实例是leptin拮抗剂或leptin受体拮抗剂。
可将核酸序列包含在核酸载体中进行输送，其中核酸载体是包含在输送介质中的。这类输送介质的实例是脂质体、脂质或细胞。在特定的实施方案中，核酸可经由载体辅助脂转染实现转移(Subramanian等人，1999)，以促进输送。在该方法中，将阳离子肽附着在M9氨基酸序列上，使该阳离子与带负电的核酸化学结合。M9然后与核转运蛋白比如转运蛋白化学结合，于是整个DNA/蛋白质复合物就可以穿过细胞膜了。
氨基酸序列可包含在输送介质中进行输送。这类输送介质的实例是脂质体。氨基酸序列的输送可利用蛋白质转导区，其实例是HIV病毒TAT蛋白(Schwarze等人，1999)。
在优选的实施方案中，本发明生物制剂对纤维蛋白基质有高的亲和力。
在特定的实施方案中，本发明颗粒在其内部或者表面含有生物制剂，随着降解或通过扩散而从颗粒上洗脱下来。
生物制剂可以是止痛剂。这类止痛剂的实例是盐酸利多卡因、盐酸bipivacaine和非类固醇类消炎药比如酮咯酸氨丁三醇。
其它可包含在本发明组合物上或组合物中的生物制剂是化学治疗剂，比如顺铂、异环磷酰胺、甲氨喋呤和盐酸阿霉素。本领域熟练人员知道哪些化学治疗剂适合骨疾。
本发明BGS可包括的其它生物制剂是双膦酸酯。双膦酸酯的实例是阿仑特罗、氯甲双磷酸、羟乙二磷酸、ibandronate、(3-氨基-1-羟基亚丙基)-1，1-双膦酸酯(APD)、二氯亚甲基双膦酸酯、氨基双膦酸酯zolendronate和氨羟二磷酸二钠。
生物制剂可以是提纯形式、部分提纯形式、市售或者在优选的实施方案中，是重组体的形式。生物制剂优选不含杂质或污染物。
在有形颗粒组合物中包括任何可诱使、增进或者强化骨生长的因子或制剂是有利的。在特定的实施方案中，该组合物进一步包括纤维蛋白原，它在经凝血酶裂解的过程中产生纤维蛋白。在更为优选的实施方案中，还包括第十三因子以交联纤维蛋白，增强其结构完整性。
现有技术中已知纤维蛋白可引致血管形成(血管生长)，在本发明实施方案中，它可用作骨生长刺激剂。优选模拟比如骨断裂时经常出现的信号，以刺激骨的再生。已知纤维蛋白倾向于结合有助于该再生过程的生长因子。
在本发明目的中，组合物中包括纤维蛋白有两个好处：1)刺激骨生长；2)用作输送介质。
纤维蛋白基质是以下三种凝血因子通过反应生成的-纤维蛋白原、凝血酶和第十三因子。可利用重组技术来制造这些蛋白质，以避免混合血浆产品和自体固有产品造成的麻烦。目前蛋白质是以冷冻状态提供的，融化后一经混合即可使用。但是，冷冻干燥法已发展到能冷藏或在室温下贮存最终产品，然后在即行使用之前恢复之。在优选的实施方案中，凝血因子是重组体的形式。
如果想要制造最简单形式的纤维蛋白基质，只需纤维蛋白原和凝血酶即可。但是，添加第十三因子后，可通过交联纤维蛋白纤维而提供增强基质的能力。为了使生物制剂获得适当的反应时间、降解速率和洗脱速率，可以提供三种蛋白质的特定混合物。
通过变换纤维蛋白组分，可进行多种改变。一种预期的改变方式是使用透明质酸或胶原凝胶代替纤维蛋白组分或者与纤维蛋白组分搭配使用。其它的改变方式包括在纤维蛋白基质中添加凝血因子。其它凝血因子的实例在现有技术中是已知的，但在特定的实施方案中，可以采用与骨病相关的凝血因子。凝血因子可经过提纯、部分提纯，可以是市售或者重组体形式。在特定的实施方案中，只将凝血酶与患者自身的血液或骨髓抽吸物共用来制造纤维蛋白基质。
在特定的实施方案中，纤维蛋白基质中包含之前所述的制剂。实施例3-替代性实施方案
已成功地将如下混合物压制成薄片(直径6mm，典型的凸形形状；图6)：
  人类DBM(％) 人皮质网状骨质骨(％)   硫酸钙(％)  装填重量(mg)   硬度(Kp)
    100     0     100   5.0-6.7
    90     10     120   6.1-7.2
    50     50     120     -
    90     10     140   2.2-2.4
    80     20     140   1.6-2.2
    50     50     140   1.4-1.7
    90     10     140     -
    100     0   140-170     -
对所有的配方而言，加工助剂都是硬脂酸。所用的设备是手动液压机、常规压制/压片法所用的冲头和支持/导向木块。其它混合物包括其它同种异体移植物(比如人骨或DBM)、合成材料或陶瓷(比如硫酸钙或磷酸钙)，或者生物制剂(比如抗生素、BMP、酸等)，单独这些组分或者两种或多种前述组分的混合物均有可能通过压制而制成薄片或者JAXTM形或其它形状。该压制法中可采用一种加工助剂，或者两种或多种加工助剂(硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸)的混合物。实施例4-与现有技术有关的实施方案
下表比较了本发明与现有技术相关的实施方案。
    类目     产品     制造商/经销商   与本发明相比
同种异体移植物 Tricortical条  American Red CrossSulzer Spine-TechAllosourceNational Tissue Bank 未加工成形
网状碎片  American Red CrossAllosourceNaional Tissue Bank 未加工成形
皮质/网状碎片  American Red CrossSulzer Spine-TechAllosourceNatienal Tissue Bank 未加工成形
小型植入物 Dowels MD-Series(RTI) 骨经机加工而来
DBM 凝胶 Grafton(Osteetech)Dynagraft(Gensci Regeneration Laboratories) 未加工成形
膏泥 Grafton(Osteotech)OrthoBlast，Dynagraft(Gensci RegenerationLaboratories)Allomatrix(Wright Medical Technology)DBX(Synthes) 未加工成形
膏糊 OrthoBlast(Gensci Regeneration Laboratories)Osteefil(Medtronic Sofamo Danek)DBX(Synthes)Regenafil(RTI) 未加工成形
  “crunch” Grafton(Osteotech) 未加工成形
可成型条 OpteForm(Exactech)Regenaform(RTI) 热塑性/热成型聚合物载体
骨代用品 块体、颗粒/碎片(珊瑚精羟基磷灰石) Pro-Osteon 200，500(Interpore) 从海珊瑚获取
颗粒/碎片(外包磷酸钙的碳酸钙) Pro-Osteon 500R(Interpore) 从海珊瑚获取；专利方法(烧结)
可成型条(含羟基磷灰石和磷酸三钙的牛胶原) Collagraft(Zimmer) 与胶原现场混合的烧结HA
条(胶原和羟基磷灰石基质) Healos(Orquest-non US/Sulzer Spine-Tech)Healos/MP52(Orquest-non US/Sulzer Spine-Tech) 经胶原涂布的烧结HA；经BMP浸渍过
丸/薄片(半水合硫酸钙) Osteoset(Wright Medical Technology) 经过压片，但可能经过模塑(专利报道)
丸/薄片(含硫酸妥布霉素的半水合硫酸钙) Osteoset T(Wright Medical Technology) 经过压片，但可能经过模塑(专利报道)
丸/薄片(硫酸钙) Stimulan(Biocomposites/Encore Orthopedics)Profusion(BioGeneration，Inc.)Possibly(Howmedica Osteonics Corp.) 可能经过模塑和/或压片(专利报道)
膏糊(磷酸钙) Alpha-BSM(ETEX-non US)VITOSS Morsels(Orthovita) 可能经过烧结(专利报道)
膏糊(生物玻璃/陶瓷) CORTOSS(Orthovita-non US) 聚合物基质
多孔块体(磷酸钙) VITOSS(Orthovita) 可能经过烧结(专利报道)
小型植入物 RHAKOSS(0rthoviat-not commercial) 未知-但未经过压制(专利报道)
凝胶(成纤维细胞生长因子和透明质酸) Ossigel(Orquest) 未加工成形
粉末(硫酸钙)，在手术过程中与盐水混合 BonePlast(Interpore)Allo...(Wright Medical Technology) 未加工成形
参考文献
本说明书中提到的所有专利和出版物体现了与本发明有关的本领域技术人员的水平。所有的专利和出版物在此均一视同仁地参考引入，就好象逐个而具体地针对每一文献指出对其参考引入一样。专利
1983年5月24日授权的美国专利4,384,8 34。
1986年10月28日授权的美国专利4,619,655。
1991年5月21日授权的美国专利5,017,122。
1992年10月27日授权的美国专利5,158,728。
1994年11月22日授权的美国专利5,366,507。
1995年9月12日授权的美国专利5,449,481。
1996年10月29日授权的美国专利5,569,308。
1997年2月18日授权的美国专利5,603,880。
1997年3月25日授权的美国专利5,614,206。
1997年8月5日授权的美国专利5,654,003。
1998年6月9日授权的美国专利5,762,978。
1998年9月15日授权的美国专利5,807,567。
2000年8月22日授权的美国专利6,106,267。
2001年2月29日授权的美国专利6,030,636。
2001年1月23日授权的美国专利6,177,125。
出版物
Medica Data International，Inc.，报告编号RP-591149，第三章：骨置换生物材料和生物骨生长因子的应用(2000)。
Orthopaedic Network News，第11卷，第4号，2000年8月，第8-10页。
本领域熟练人员很容易就能认识到，本发明成功地实现了这些目的并取得了本文所提到的和隐含的效果和优点。本文所述的颗粒、组合物、处理法、方法、装置、步骤和技术在此代表的是优选实施方案，其目的旨在提供举例说明而非对本发明范围构成限制。本领域熟练人员可对其加以改变并且将其用作其它用途，这都不会超出本发明的精神或者附录权利要求的范围。

Claims (60)

1.骨移植物代用品的制造方法，包含以下步骤：
i.获取生物材料；
ii.粉碎所述生物材料，以制造颗粒状生物材料；然后
iii.对所述颗粒状骨材料进行压制。
2.骨移植物代用品的制造方法，包含以下步骤：
i.获取颗粒状生物材料；然后
ii.对所述颗粒状生物材料进行压制。
3.权利要求1或2的制造方法，其中生物材料是骨材料。
4.权利要求3的制造方法，其中骨移植物代用品进一步包含以下步骤：
i.将颗粒状骨材料压制成成型体。
5.权利要求4的制造方法，其中所述骨材料是同种异体移植材料、陶瓷材料、聚合物或其组合。
6.权利要求4的制造方法，其中所述材料进一步包含加工助剂组合物。
7.权利要求6的制造方法，其中所述加工助剂组合物选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、天然聚合物、合成聚合物、糖和其组合。
8.权利要求7的制造方法，其中所述天然聚合物是淀粉、明胶或其组合。
9.权利要求7的制造方法，其中所述合成聚合物是甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素。
10.权利要求7的制造方法，其中所述糖是葡萄糖或甘油。
11.权利要求5的制造方法，其中所述同种异体移植骨材料是皮质网状骨质骨。
12.权利要求5的制造方法，其中所述同种异体移植骨材料是去矿化骨基质。
13.权利要求4的制造方法，其中所述成型体是三维复杂形状。
14.权利要求3的制造方法，其中所述形状选自抛石、薄片、条、块体、立方体、碎片、丸、粒、锭剂、球、环，及其组合。
15.权利要求13的制造方法，其中所述形状是JAXTM颗粒。
16.权利要求13的制造方法，其中所述形状是抛石、JAXTM或环。
17.权利要求5的制造方法，其中所述陶瓷材料选自羟基磷灰石、硫酸钙、氧化铝、氧化硅、碳酸钙、磷酸钙、酒石酸钙、生物活性玻璃和其组合。
18.权利要求4的制造方法，其中所述代用品进一步包含生物制剂。
19.权利要求18的制造方法，其中所述生物制剂是先于所述压制步骤而添加到所述材料中的。
20.权利要求18的制造方法，其中所述生物制剂是在所述压制步骤之后添加到所述骨移植物代用品中的。
21.权利要求18的生物制剂，其中所述生物制剂选自生长因子、抗生素、锶盐、氟化物盐、镁盐、钠盐、骨形态形成因子、化学治疗剂、止痛剂、双膦酸酯、骨生长因子、血管生成因子和其组合。
22.权利要求21的生长因子，其中所述生长因子选自血小板源生长因子(PDGF)、转化生长因子b(TGF-b)、胰岛素相关生长因子-I(IGF-I)、胰岛素相关生长因子-II(IGF-II)、成纤维细胞生长因子(FGF)、β-2-微球蛋白(BDGF II)、骨形态形成蛋白(BMP)及其组合。
23.权利要求21的抗生素，其中所述抗生素选自盐酸四环素、万古霉素、先锋霉素，以及氨基苷比如妥布霉素、庆大霉素及其组合。
24.权利要求21的骨形态形成因子，其中所述因子选自去矿化骨蛋白、去矿化骨基质(DBM)、骨蛋白(BP)、骨形态形成蛋白(BMP)、骨粘连蛋白、骨钙蛋白、成骨素及其组合。
25.权利要求21的化学治疗剂，其中所述制剂选自顺铂、异环磷酰胺、甲氨喋呤、盐酸阿霉素及其组合。
26.权利要求21的止痛剂，其中所述止痛剂选自盐酸利多卡因、盐酸bipivacaine、非类固醇类消炎药比如酮咯酸氨丁三醇，及其组合。
27.权利要求4的制造方法，其中所述材料的颗粒直径小于约10mm。
28.权利要求4的制造方法，其中所述材料的颗粒直径小于约250μm。
29.权利要求4的制造方法，其中所述材料的颗粒直径为约50～180μm。
30.权利要求4的骨移植物代用品的制造方法，包含以下步骤：
i.对所述颗粒状骨材料进行粉末压制法处理。
31.权利要求30的制造方法，其中所述粉末压制法采用了回缩式压机，其中所述压机包含：
i.固定式下冲头；
ii.可动式口模；
iii.可动式上冲头；和
iv.可动式下冲头，其中所述固定式下冲头包含在所述可动式下
冲头之中。
32.权利要求30的制造方法，其中所述粉末压制法采用了回缩式压机，其中所述压机包含：
i.固定式下冲头；
ii.可动式下冲头，其中所述固定式下冲头包含在所述可动式下
冲头之中；
iii.固定式上冲头；
iv.可动式上冲头，其中所述固定式上冲头包含在所述可动式下
冲头之中；和
v.可动式口模。
33.权利要求4或30的骨移植物代用品的制造方法，所述方法包含以下步骤：
i.提供固定式下冲头和可动式下冲头、可动式口模和可动式上
冲头，其中可动式下冲头可围绕固定式下冲头作垂直运动，
可动式口模有至少一个模腔并且大体上位于固定式下冲头之
上；
ii.向模腔中引入颗粒状骨材料；
iii.使可动式口模大体上位于固定式下冲头之上定位；
iv.使可动式上冲头与可动式下冲头和固定式下冲头做相向运动
而触压材料；然后
v.使可动式下冲头与可动式上冲头做相向运动而触压材料，
所述运动步骤借此将材料成型为有形状的骨移植物代用品。
34.权利要求33的制造方法，其中上冲头和下冲头的运动步骤使压力在所述材料内部基本上达到均匀分布。
35.权利要求33的制造方法，其中冲头的结构要使得这些运动步骤所获得的骨移植物代用品的形状是选自以下的形状：JAXTM颗粒、抛石、薄片、条、块体、立方体、丸、粒、锭剂、球和环。
36.权利要求33的方法，其中至少一个运动步骤对材料施以约0.2～约5t的力。
37.权利要求33的方法，其中至少一个运动步骤对材料施以约0.2～约2t的力。
38.权利要求33的制造方法，其中至少一个运动步骤对材料施以约0.5～约1t的力。
39.权利要求33的制造方法，其中可动式下冲头向材料行进的所述运动步骤是在可动式上冲头向材料行进的运动步骤之后发生的。
40.权利要求4的成型骨移植物代用品的制造方法，进一步包含以下步骤：
i.向模腔中引入一定量的颗粒状骨材料；
ii.提供下冲头组合件、上冲头组合件和可动式口模，该口模
大体上位于下冲头组合件之上；
iii.使可动式口模大体上位于下冲头组合件之上定位；
iv.使下冲头组合件与可动式上冲头做相向运动而触压材料；
v.使上冲头组合件与可动式下冲头做相向运动而触压材料，
所述运动步骤借此将材料成型为有形状的骨移植物代用品。
41.权利要求40的制造方法，其中下冲头组合件由至少一个固定式下冲头和可动式下冲头构成，可动式下冲头可围绕固定式下冲头作垂直运动。
42.权利要求40的制造方法，其中上冲头组合件由至少一个固定式上冲头和可动式上冲头构成，可动式上冲头可围绕固定式上冲头作垂直运动。
43.从颗粒状骨材料成型骨移植物代用品的设备，所述设备包含：
i.带顶面的固定式下冲头；
ii.可动式下冲头，它有顶面并且可围绕固定式下冲头作垂直
运动；
iii.可动式口模，它有至少一个模腔并且大体上位于固定式下
冲头之上；和
iv.可动式上冲头，
从而所述可动式上冲头与所述可动式下冲头做相向运动而触压模腔内所含的材料，在可动式下冲头触压材料之后，使可动式下冲头的顶面高度高于固定式下冲头的顶面高度。
44.权利要求4的从颗粒状骨材料制造骨移植物代用品的方法，所述方法包含以下步骤：
i.提供
a.带第一接触表面的第一冲头组合件，该接触表面所具有
的结构是为了在颗粒状骨材料的第一表面上产生浮雕花
纹；
b.带第二接触表面的第二冲头组合件；和
c.有至少一个模腔的可动式口模；
ii.向模腔中引入骨材料；
iii.使可动式口模与第一冲头组合件大体上对齐定位；
iv.使第一冲头组合件的至少一部分与第二冲头组合件做相向
运动而触压材料，从而在材料的第一表面上产生所需的浮
雕花纹；然后
v.使第二冲头组合件的至少一部分与第一冲头组合件做相向
运动而触压材料，
所述运动步骤借此将材料成型为有形状的骨移植物代用品。
45.权利要求3或4的骨移植物代用品的制造方法，其中骨材料是去矿化骨基质材料，所述方法包含以下步骤：
i.提供
a.带第一接触表面的第一冲头组合件，该接触表面所具有
的结构是为了在去矿化骨基质材料的第一表面上产生浮
雕花纹；
b.带第二接触表面的第二冲头组合件；和
c.有至少一个模腔的可动式口模；
ii.向模腔中引入去矿化骨基质材料；
iii.使可动式口模与第一冲头组合件大体上对齐定位；
iv.使第一冲头组合件的至少一部分与第二冲头组合件做相向
运动而触压材料，从而在材料的第一表面上产生所需的浮
雕花纹；然后
v.使第二冲头组合件的至少一部分与第一冲头组合件做相向
运动而触压材料，
所述运动步骤借此将材料成型为有形状的骨移植物代用品。
46.权利要求44的制造方法，其中第一冲头组合件的接触表面面积与第二冲头组合件的接触表面面积一般是相等的，从而使这些运动步骤能够对材料施以基本上均匀的压力分布。
47.权利要求44的制造方法，其中第一冲头组合件包括固定式冲头和可动式冲头，从而第一冲头组合件的运动步骤就包括可动式冲头通过运动而触压材料。
48.权利要求44的制造方法，其中第二冲头组合件包括固定式冲头和可动式冲头，从而第一冲头组合件的运动步骤就包括可动式冲头通过运动而触压材料。
49.从颗粒状骨材料制造骨移植物代用品的设备，所述设备包含：
a.带第一接触表面的第一冲头组合件，该接触表面所具有的外形结构是为了在骨材料表面上产生浮雕花纹；
b.带第二接触表面的第二冲头组合件，该第二接触表面与第一接触表面大体上对齐定位；以及
c.有至少一个模腔的可动式口模，该可动式口模大体上位于第一冲头组合件和第二冲头组合件之间。
50.作为物质组合物，由权利要求4方法制造的骨移植物代用品。
51.作为物质组合物，由权利要求5方法制造的骨移植物代用品。
52.作为物质组合物，由权利要求12方法制造的骨移植物代用品。
53.作为物质组合物，由权利要求15方法制造的骨移植物代用品。
54.作为物质组合物，由权利要求30方法制造的骨移植物代用品。
55.作为物质组合物，由权利要求33方法制造的骨移植物代用品。
56.作为物质组合物，由权利要求40方法制造的骨移植物代用品。
57.作为物质组合物，由权利要求44方法制造的骨移植物代用品。
58.作为物质组合物，由权利要求45方法制造的骨移植物代用品。
59.作为物质组合物，由权利要求43设备制造的骨移植物代用品。
60.作为物质组合物，由权利要求49设备制造的骨移植物代用品。
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