CN1511155A - 磺酰胺基醚取代的咪唑并喹啉 - Google Patents

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Abstract

在1－位含有取代胺官能基的咪唑并吡啶化合物可以用作免疫反应调节剂。本发明的化合物和组合物可以诱导多种细胞因子的生物合成，并可用于治疗多种疾病包括病毒性疾病和肿瘤疾病。

Description

磺酰胺基醚取代的咪唑并喹啉
本发明领域
本发明涉及在1-位上具有醚和氨磺酰或磺酰胺官能基的咪唑并喹啉化合物，和涉及含有所述化合物的药物组合物。本发明进一步涉及这些化合物作为免疫调节剂以诱导动物中细胞因子的生物合成和治疗疾病包括病毒性疾病和肿瘤疾病的用途。
本发明背景
关于1H-咪唑并[4，5-c]喹啉环系的首篇可靠的报道，是由Backman等在 J.Org.Chem.15，1278-1284(1950)中描述可能能够用作抗疟疾剂的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。随后报道了多种取代的咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。例如，由Jain等人，J.Med.Chem.11，pp87-92(1968)，合成了可以作为抗惊厥药和心血管药的1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉化合物。此外，Baranov等在 Chem.Abs.85，94362(1976)中，公开了几个2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉化合物，以及Berenyi等在 J.Heterocyclic Chem.18，1537-1540(1981)中，也已经公开了某些2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉。
随后发现某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物可用作抗病毒剂，支气管扩张剂和免疫调节剂。这些还具体在美国专利US 4,689,338；4,698,348；4929,624；5,037,986，5268,376；5,346,905；和5,389,640进行了描述，这些文献均引入本文作为参考。
对咪唑并喹啉环系的兴趣一直是存在的。某些在1-位上含有醚取代基的1H-咪唑并[4，5-c]1，5-二氮杂萘-4-胺，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺和1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺是已知的，在美国专利US.5,268,376；5,389,640；5,494,916和WO 99/29693中公开。
对具有通过诱导细胞因子生物合成或其它机理来调节免疫反应能力的化合物的需求一直是存在的。
本发明概述
我们已经发现一组新的可诱导动物中细胞因子生物合成的化合物。因此，本发明提供了在1-位上具有含醚和氨磺酰或磺酰胺取代基的咪唑并喹啉-4-胺或四氢咪唑并喹啉-4-胺化合物。这些化合物如式(I)和(II)所示，更具体的如下文所述。这些化合物共有下式结构：
Figure A0182015900111
其中对于每一组式(I)和(II)化合物，X，R1，R2，和R的定义分别如式(I)和式(II)所述。
式(I)和式(II)化合物可以用作免疫反应调节剂是因为当给动物施用时，这些化合物表现出诱导细胞因子生物合成和另外调节免疫反应的能力。这使得该化合物可用于治疗对免疫反应的这些变化有响应的一系列疾病如病毒性疾病和肿瘤。
本发明进一步提供了含有式(I)或(II)免疫反应调节化合物的药物组合物，提供了通过给动物施用式(I)和式(II)化合物来诱导动物中细胞因子生物合成，治疗动物病毒感染，和/或治疗肿瘤疾病的方法。
此外，本发明还提供了合成本发明化合物的方法和在合成这些化合物时所采用的新中间体。
本发明详述
如前所述，我们已经发现了某些可以诱导动物中细胞因子生物合成和调节动物免疫反应的化合物。所述化合物为如下式(I)和(II)所示的化合物。
在1-位上具有醚和氨磺酰或磺酰胺官能基的本发明咪唑并喹啉化合物是下式(I)化合物或其可药用盐：
Figure A0182015900121
其中：
X表示-CHR5-，-CHR5-烷基-，或者-CHR5-烯基-；
R1表示选自下述的基团：
    -R4-NR3-SO2-R6-烷基；
    -R4-NR3-SO2-R6-烯基；
    -R4-NR3-SO2-R6-芳基；
    -R4-NR3-SO2-R6-杂芳基；
    -R4-NR3-SO2-R6-杂环基；
    -R4-NR3-SO2-R7；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-烷基；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-烯基；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-芳基；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-杂芳基；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-杂环基；和
    -R4-NR3-SO2-NH2；
R2表示选自下述的基团：
    -氢；
    -烷基；
    -烯基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -烷基-Y-烷基；
    -烷基-Y-烯基；
    -烷基-Y-芳基；和
    被一个或多个选自下述的取代基取代的-烷基或-烯基：
        -OH；
        -卤素；
        -N(R5)2；
        -CO-N(R5)2；
        -CO-C1-10烷基；
        -CO-O-C1-10烷基；
        -N3；
        -芳基；
        -杂芳基；
        -杂环基；
        -CO-芳基；和
        -CO-杂芳基；
Y表示-O-或-S(O)0-2-；
R3表示H，C1-10烷基，或芳烷基；
各个R4各自独立地表示烷基或者烯基，它们可以被一个或多个-O-基所打断；或R3和R4连接到一起形成环；
各个R5各自独立地表示H，C1-10烷基，C2-10烯基；
R6表示键，烷基，或者烯基，它们可以被一个或多个-O-基所打断；
R7表示C1-10烷基；或者R3和R7连接到一起形成环；
n是0-4；和
各个R各自独立地表示选自下述的基团：C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
本发明也包括在1-位上具有含醚和氨磺酰或磺酰胺取代基的四氢咪唑并喹啉化合物。这些化合物如下式(II)所示或为其可药用盐：
Figure A0182015900141
其中：
X表示-CHR5-，-CHR5-烷基-，或者-CHR5-烯基-；
R1表示选自下述的基团：
    -R4-NR3-SO2-R6-烷基；
    -R4-NR3-SO2-R6-烯基；
    -R4-NR3-SO2-R6-芳基；
    -R4-NR3-SO2-R6-杂芳基；
    -R4-NR3-SO2-R6-杂环基；
    -R4-NR3-SO2-R7；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-烷基；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-烯基；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-芳基；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-杂芳基；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-杂环基；和
    -R4-NR3-SO2-NH2；
R2表示选自下述的基团：
    -氢；
    -烷基；
    -烯基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -烷基-Y-烷基；
    -烷基-Y-烯基；
    -烷基-Y-芳基；和
    被一个或多个选自下述的取代基取代的-烷基或-烯基：
        -OH；
        -卤素；
        -N(R5)2；
        -CO-N(R5)2；
        -CO-C1-10烷基；
        -CO-O-C1-10烷基；
        -N3；
        -芳基；
        -杂芳基；
        -杂环基；
        -CO-芳基；和
        -CO-杂芳基；
Y表示-O-或-S(O)0-2-；
R3表示H，C1-10烷基，或芳烷基；
各个R4各自独立地表示烷基或者烯基，它们可以被一个或多个-O-基所打断；或R3和R4连接到一起形成环；
各个R5各自独立地表示H，C1-10烷基，C2-10烯基；
R6表示键，烷基，或者烯基，它们可以被一个或多个-O-基所打断；
R7表示C1-10烷基；或者R3和R7连接到一起形成环；
n是0-4；和
各个R各自独立地表示选自下述的基团：C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
化合物的制备
本发明化合物可以按照反应流程I制备，其中R，R1，R2，X和n的定义如上所述。
在反应流程I步骤(1)中，式X所示的1，4-二氯-3-硝基喹啉与式R1-O-X-NH2所示的胺反应得到式XI所示的2-氯-3-硝基喹啉-4-胺。该反应可通过将胺加到式X化合物在合适的溶剂如二氯甲烷中的溶液而进行并任选加热。许多式XI喹啉化合物是已知的或者可以采用已知的合成方法制备，这些制备方法可以参见例如Andre等，US4,988,815和其中引述的参考文献。式R1-O-X-NH2所示的胺中许多是已知的，一些可从市场获得，另一些可采用已知的合成方法制备。
在反应流程I步骤(2)中，还原式XI所示2-氯-3-硝基喹啉-4-胺得到式XII所示的2-氯喹啉-3，4-二胺。优选的，反应采用常规的多相氢化催化剂如铂/炭或钯/炭。反应在Parr反应器中在合适的溶剂如乙醇、异丙醇或甲苯中进行。
在反应流程I步骤(3)中，将式XII 2-氯喹啉-3，4-二胺与羧酸或其等同物反应得到式XIII所示的4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。合适的羧酸的等同物包括原酸酯和链烷酸1，1-二烷氧基烷基酯。要选择羧酸或其等同物使得能够在式XIII化合物中得到需要的R2取代基。例如，原甲酸三乙基酯可以制得其中R2是氢的化合物，和原乙酸三乙基酯可以制得其中R2是甲基的化合物。该反应可在没有溶剂或在惰性溶剂如甲苯存在下进行。应充分加热以除去反应中生成的任何副产物醇或水。
或者步骤(3)也可以如下所述进行，(i)使式XII二胺与式R2C(O)Cl酰卤反应，然后(ii)环化。在步骤(i)中，将酰卤加到二胺在惰性溶剂中的溶液中，惰性溶剂如乙腈、或二氯甲烷。反应可在室温进行，采用常规方法分离产物。在步骤(ii)中，在碱存在下将步骤(i)产物在醇性溶剂中加热，优选的在过量三乙胺存在下在乙醇中加热回流(i)产物或将其与氨甲醇溶液一起加热。
在反应流程I步骤(4)中，氨化式XIII所示4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉得到式I所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。反应可在氨的链烷醇溶液的存在下，在密封反应器中加压加热(例如125-175℃)式XIII化合物进行。采用常规方法可以分离产物或其可药用盐。
反应流程I
Figure A0182015900171
含磺酰胺基团的本发明化合物可以根据反应流程II制备，其中R，R2，R3，R4，X和n的定义如上所述，BOC是叔丁氧羰基和R11表示-R6-烷基，-R6-芳基，-R6-杂芳基，或-R6-杂环基，其中R6定义如上所述。
在反应流程II步骤(1)，式XIV氨基醇中的氨基通过叔丁氧基羰基进行保护。在碱如氢氧化钠的存在下，用一缩二碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)处理氨基醇的四氢呋喃溶液。式XIV氨基醇中许多可从市场获得，另一些可采用已知的合成方法制备。
在反应流程II步骤(2)中，将被保护的式XV氨基醇转化为式XVI所示的碘化物。将碘加到三苯膦和咪唑的二氯甲烷溶液中，然后加入式XV被保护的氨基醇的二氯甲烷溶液，反应在室温进行。
在反应流程II步骤(3)中，采用式XVI碘化物将式XVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇烷基化，得到式XVIII所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醚。在合适的溶剂中如N，N-二甲基甲酰胺中，使得式XVII醇与氢化钠反应得到醇盐。在室温下向醇盐溶液中加入碘化物。添加完成后在升温下(～100℃)反应。式XVII化合物中许多是已知的，参见例如Gerster等，US 4,689,338，另一些采用已知的合成方法容易制备，参见例如Gerster等，US 5,605,899，和Gerster，US 5，175,296。
在反应流程II步骤(4)中，采用常规定可氧化生成N-氧化物的氧化剂，氧化式XVIII所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醚得到式XIX所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。优选的，在室温下用3-氯-过氧苯甲酸氧化XVIII化合物的氯仿溶液。
在反应流程II步骤(5)中，氨化式XIX所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物得到式XX所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。步骤(5)包括(i)使得式XIX化合物与酰化试剂反应；然后(ii)使得所得产物与氨化试剂反应。步骤(5)第(i)步包括使式XIX所示的N-氧化物与酰化试剂反应。合适的酰化试剂包括烷基-和芳基磺酰氯(例如苯磺酰氯，甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯)。芳基磺酰氯是优选的。对甲苯磺酰氯是最优选的。步骤(5)第(ii)步包括使第(i)步产物与过量氨化试剂反应。合适的氨化试剂包括氨水(例如以氢氧化铵形式)和铵盐(例如碳酸铵，碳酸氢铵，磷酸铵)。氢氧化铵是优选的。反应优选将式XIX所示的N-氧化物溶于惰性溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中(如果必要可以加热)，并向所得的溶液中加入氨化试剂，然后缓慢加入酰化试剂。反应任选在升温下(85-100℃)在密封的压力容器中进行。
在反应流程II步骤(6)中，在酸性条件下通过水解除去保护基得到式XXI所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。优选的，在室温下或温和加热条件下，用氢氯酸/乙醇处理式XX化合物。
在反应流程II步骤(7)中，采用常规合成方法将式XXI所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺转化为式XXII所示氨磺酰化合物，该化合物是式I化合物的下位组化合物。例如，式XXI化合物可以与磺酰氯R11S(O2)Cl反应。该反应可以在室温下，通过向式XXI化合物的溶液中加入磺酰氯在合适溶剂如二氯甲烷或1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液来进行。或者使式XXI化合物与式R11S(O2)OS(O2)R11所示磺酸酐反应。反应可以在室温下，在碱如吡啶或N，N-二异丙基乙胺存在下在惰性溶剂如二氯甲烷中进行。可以采用常规方法分离得到产物或其可药用盐。
反应流程II
含磺酰胺基团的本发明化合物可以根据反应流程III制备，其中R，R2，R3，R4，R11，X和n的定义如上所述，BOC是叔丁氧羰基。
在反应流程III步骤(1)，式XXIII氨基醇中的氨基通过叔丁氧基羰基进行保护。在碱如氢氧化钠的存在下，用一缩二碳酸二叔丁基酯处理氨基醇的四氢呋喃溶液。式XXIII氨基醇中许多可从市场获得，另一些可采用已知的合成方法制备。
在反应流程III步骤(2)中，将被保护的式XXIV氨基醇转化为式XXV所示的甲磺酸酯。在碱如三乙胺存在下，用甲磺酰氯处理式XXIV化合物在合适溶剂如二氯甲烷中的溶液。该反应可在低温下进行(0℃)。
在反应流程III步骤(3a)中，将式XXV甲磺酸酯转化为式XXVI叠氮化物。将叠氮化钠加到化合物XXV在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃的溶液中而进行的。该反应可在升温下(80-100℃)下进行。
在反应流程III步骤(3b)中，采用式Hal-R3所示卤化物将式XXVI化合物烷基化，得到式XXVII化合物。当R3是氢时该步骤省略。化合物XXVI在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中与氢化钠反应得到一阴离子，然后与卤化物混和。该反应可以在室温下进行。
在反应流程III步骤(4)中，还原式XXVI或式XXVII叠氮化物得到式XXVIII所示的胺。优选的，该还原反应采用常规的多相氢化催化剂如钯/炭。反应在帕尔反应器中在合适的溶剂如甲醇或存异丙醇中容易进行。
在反应流程III步骤(5)中，使式XXIX所示的4-氯-3-硝基喹啉与式XXVIII所示的胺反应得到式XXX的3-硝基喹啉。该反应可在碱如三乙胺存在下，将式XXVIII胺加到式XXIX化合物在合适溶剂如二氯甲烷中的溶液来进行。式XXIX化合物中许多是已知的或可以采用已知的合成方法制备，参见例如US 4,689,338，和其中引述的参考文献。
在反应流程III步骤(6)中，还原式XXX所示的3-硝基喹啉到式XXXI的3-氨基喹啉。优选的，该反应采用常规的多相氢化催化剂如铂/炭。反应在帕尔反应器中在合适的溶剂如甲苯中容易进行。
在反应流程III步骤(7)中，使式XXXI化合物与羧酸或其等同物反应得到是XVIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。合适的羧酸的等同物包括原酸酯和链烷酸1，1-二烷氧基烷基酯。要选择羧酸或其等同物使得能够在式XVIII化合物中得到需要的R2取代基。例如，原甲酸三乙基酯可以制得其中R2是氢的化合物，和原戊酸三乙基酯可以制得其中R2是丁基的化合物。该反应可在没有溶剂或在惰性溶剂如甲苯存在下进行。应充分加热以除去反应中生成的任何副产物醇或水。可以任选加入催化量的吡啶盐酸盐。
或者，在反应流程III步骤(7)中，(i)使式XXXI化合物与式R2C(O)Cl酰卤反应，然后(ii)环化。在步骤(i)中，将酰卤加到式XXXI化合物于惰性溶剂的溶液中，惰性溶剂如乙腈、或二氯甲烷。反应可在室温进行或低温下进行。在步骤(ii)中，在碱存在下将步骤(i)产物在醇性溶剂中加热，优选的在过量三乙胺存在下在乙醇中加热回流(i)产物或将其与氨甲醇溶液一起加热。
步骤(8)，(9)，(10)和(11)可以按照反应流程II步骤(4)，(5)，(6)和(7)所述的方式进行。
反应流程III
Figure A0182015900221
含磺酰胺基团的本发明化合物可以根据反应流程IV制备，其中R，R2，R3，R4，R11，X和n的定义如上所述。
在反应流程IV步骤(1)中，使式XXI所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与磺酰氯反应就地生成式XXXII所示氨磺酰氯，反应在1当量4-(二甲基氨基)吡啶存在下，将磺酰氯的二氯甲烷溶液加到式XXI化合物的二氯甲烷溶液中而进行。反应优选在低温(-78℃)下进行。
然后在步骤(2)中，使式HNR5R11所示胺与式XXXII氨磺酰氯反应得到式XXXIII所示磺酰胺，它是式I的下位组。该反应的进行可将含有2当量胺和2当量三乙胺的二氯甲烷溶液加到步骤(1)的反应混合物中。添加过程优选在低温(-78℃)下进行。添加完成后，可使反应混合物加热到室温。采用常规方法可以分离产物或其可药用盐。
反应流程IV
本发明化合物可以根据反应流程V制备，其中R，R2，R3，R4，R11，X和n的定义如上所述。
在反应流程V步骤(1)中，还原XXI所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺得到式XXXIV所示的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。优选的，还原反应是将式XXI化合物悬浮于或溶于三氟乙酸中，加入催化量的氧化铂(IV)，然后氢化。反应在帕尔反应器中容易进行。
在反应流程V步骤(2)中，根据与反应流程II步骤(7)所述的同样的方式进行，得到式XXXV所示的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其为式II的下位组。采用常规方法可以分离产物或其可药用盐。
反应流程V
Figure A0182015900241
本发明化合物可以根据反应流程VI制备，其中R，R2，R3，R4，R5，R11，X和n的定义如上所述。
在反应流程VI步骤(1)中，使式XXXIV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与磺酰氯反应就地生成式XXXVI所示氨磺酰氯，反应在1当量4-(二甲基氨基)吡啶存在下，将磺酰氯的二氯甲烷溶液加到式XXXIV化合物的二氯甲烷溶液中而进行。反应优选在低温(-78℃)下进行。
在反应流程VI步骤(2)中，使式HNR5R11所示胺与式XXXVI氨磺酰氯反应得到式XXXVII所示磺酰胺，它是式II的下位组。该反应的进行可将含有2当量胺和2当量三乙胺的二氯甲烷溶液加到步骤(1)的反应混合物中。添加过程优选在低温(-78℃)下进行。添加完成后，使反应混合物加热到室温。采用常规方法可以分离产物或其可药用盐。
反应流程VI
Figure A0182015900251
本发明也提供了合成式(I)和式(II)化合物的可用的中间体。这些中间体化合物的结构如下式(III)所示或为其可药用盐：
其中：
X表示-CHR5-，-CHR5-烷基-，或者-CHR5-烯基-；
R1表示选自下述的基团：
  -R4-NR3-SO2-R6-烷基；
  -R4-NR3-SO2-R6-烯基；
  -R4-NR3-SO2-R6-芳基；
  -R4-NR3-SO2-R6-杂芳基；
  -R4-NR3-SO2-R6-杂环基；
  -R4-NR3-SO2-R7；
  -R4-NR3-SO2-NR5-R6-烷基；
  -R4-NR3-SO2-NR5-R6-烯基；
  -R4-NR3-SO2-NR5-R6-芳基；
  -R4-NR3-SO2-NR5-R6-杂芳基；
  -R4-NR3-SO2-NR5-R6-杂环基；和
    -R4-NR3-SO2-NH2；
R2表示选自下述的基团：
    -氢；
    -烷基；
    -烯基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -烷基-Y-烷基；
    -烷基-Y-烯基；
    -烷基-Y-芳基；和
    被一个或多个选自下述的取代基取代的-烷基或-烯基：
        -OH；
        -卤素；
        -N(R5)2；
        -CO-N(R5)2；
        -CO-C1-10烷基；
        -CO-O-C1-10烷基；
        -N3；
        -芳基；
        -杂芳基；
        -杂环基；
        -CO-芳基；和
        -CO-杂芳基；
Y表示-O-或-S(O)0-2-；
R3表示H，C1-10烷基，或芳烷基；
各个R4各自独立地表示烷基或者烯基，它们可以被一个或多个-O-基所打断；或R3和R4连接到一起形成环；
各个R5各自独立地表示H，C1-10烷基，C2-10烯基；
R6表示键，或者表示烷基，或者烯基，它们可以被一个或多个-O-基所打断；
R7表示C1-10烷基；或者R3和R7连接到一起形成环；
n是0-4；和
各个R各自独立地表示选自下述的基团：C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
这里所用的术语“烷基”、“烯基”和前缀“烷”包括直链和支链基团也包括环状基团，即环烷基和环烯基。除非另外说明，这些基团是指含有1-20个碳原子，而烯基是指含有2-20个碳原子的基团。优选的基团含有至多10个碳原子。环状基团可以是单环或多环的和优选含3-10个环碳原子。环状基团的实例包括环丙基、环丙基甲基、环戊基、环己基和金刚烷基。
此外-X-基团中的烷基和烯基部分可以是未取代的或被一个或多个选自下面的取代基取代，这些取代基选自：烷基，烯基，芳基，杂芳基，杂环基，芳烷基，杂芳基烷基和杂环基烷基。
这里的术语“卤烷基”是指被一个或多个卤原子取代的基团，包括全氟烷基。该定义也适合于含前缀“卤”的基团。合适的卤烷基的实例包括：氯甲基，三氟甲基等。
这里的术语“芳基”包括碳芳环或环系。芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基、芴基或茚基。术语“杂芳基”是指包括含至少一个环杂原子(如O，S，N)的芳环或环系。合适的杂芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，1，5-二氮杂萘基，异噁唑基，异噻唑基，喹唑啉基，嘌呤基，等。
“杂环基”是指包括含至少一个环杂原子(如O，S，N)的非芳香环或环系并且包括上述杂芳基的全饱和或部分饱和的衍生物。杂环基的实例包括：吡咯烷基，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑烷基，和咪唑烷基等。
这里的芳基，杂芳基，和杂环基可以是未取代的或被一个或多个各自独立地选自下述的取代基所取代：烷基，烷氧基，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤代烷硫基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基烷氧基，芳基烷硫基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳硫基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷硫基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，杂环基，杂环烷基，烷基羰基，烯基羰基，烷氧基羰基，卤代烷基羰基，卤代烷氧基羰基，烷硫基羰基(alkylthiocarbonyl)，芳基羰基，杂芳基羰基，芳氧基羰基，杂芳氧基羰基，芳硫基羰基(arylthiocarbonyl)，杂芳硫基羰基，烷酰基氧基，烷酰基硫基，芳基羰基氧基，芳基羰基硫基，芳基羰基氨基，烷基氨基磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，芳基二嗪基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，芳基烷基磺酰基氨基，烷基羰基氨基，烯基羰基氨基，芳基羰基氨基，芳基烷基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳基烷基羰基氨基，烷基磺酰基氨基，烯基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，芳基烷基磺酰基氨基，杂芳基磺酰基氨基，杂芳基烷基磺酰基氨基，烷基氨基羰基氨基，烯基氨基羰基氨基，芳基氨基羰基氨基，芳基烷基氨基羰基氨基，杂芳基氨基羰基氨基，杂芳基烷基羰基氨基，和在杂环基情况下，也表示氧代。如果基团被描述为“取代的”或“任选取代的”，那么这些基团可以被一个或多个上面列举的取代基所取代。
通常某些取代基是优选的，例如优选的R1包括：-R4-NR3-SO2-R6-烷基，-R4-NR3-SO2-R6-芳基，-R4-NR3-SO2-R6-杂芳基，其中的烷基，芳基和杂芳基可以是取代或未取代的，R4优选表示亚乙基和亚正丁基。优选的杂芳基为噻吩和喹啉。优选的，不存在R取代基(即n＝0)。优选的R2包括氢，含有1-4个碳原子的烷基(即甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基和环丙基甲基)，甲氧基乙基和乙氧基甲基。对取代的基团如取代烷基或取代芳基来说，优选的取代基包括卤素，腈基，甲氧基，三氟甲基和三氟甲氧基。一个或多个上述优选的取代基如果存在，可以任何组合方式在本发明化合物中存在。
本发明包括以任何的可药用的形式存在的本文所述化合物，包括其异构体(如非对映异构体和对映异构体)，盐，溶剂化物，多晶型物，等等。特别的，如果某一化合物是光学活性的，那么本发明还包括各个化合物的对映异构体以及对映异构体的外消旋混合物。
药物组合物和生物活性
本发明药物组合物含有治疗有效量的本发明上述化合物和可药用载体。
术语“治疗有效量”是指足以产生治疗效果的本发明化合物的量，这里的治疗效果是指产生细胞因子诱导作用、抗肿瘤活性和/或抗病毒活性。虽然，在本发明药物组合物中采用的活性化合物的具体量取决于本领域技术人员公知的一些因素如化合物的理化性质、载体的性质和所采用的治疗方案，但是本发明组合物应当含有足够的活性成分使受者能够得到剂量为约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg的化合物。可以采用任何常规剂型如片剂、锭剂、非肠道制剂、糖浆、霜剂、膏剂、气雾剂、经皮贴剂、经粘膜贴剂等。
在施用时，本发明化合物可以在治疗方案中作为单一治疗剂使用，也可以与一种或多种其它活性剂联合用药，这些活性剂包括其它的免疫反应调节剂、抗病毒剂和抗菌剂等。
下面进行的试验证明本发明化合物显示可诱导某些细胞因子产生。这些结果表明本发明化合物可用作免疫反应调节剂以多种不同方式调节免疫反应，使得它们可以用于多种疾病的治疗中。
可由施用本发明化合物诱导产生的细胞因子通常包括干扰素(α)(IFN-α)和/或肿瘤坏死因子(α)(TNF-α)以及某些白介素(IL)。其生物合成可由本发明化合物诱导的细胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12以及其它多种细胞因子。在这些作用中，上述细胞因子和其它细胞因子可以抑制病毒产生和肿瘤细胞生长，使得这些化合物可用于治疗病毒性疾病和肿瘤。因此，本发明提供了诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用有效量的本发明化合物或组合物。
已发现某些本发明化合物可以在不伴随产生显著水平炎性细胞因子的情况下，优先诱导含有pDC2细胞(前体树突细胞-2型)的造血细胞种群，例如PBMC(周围血单核细胞)中的IFN-α的表达。
除了诱导细胞因子产生的能力，本发明化合物也影响到先天免疫系统的其它方面，例如可以刺激天然杀伤细胞的活性，这种作用可能是基于细胞因子的诱导作用。本发明化合物也可以激活巨噬细胞，而巨噬细胞刺激氧化氮的分泌和更多细胞因子的产生。进一步的，本发明化合物可以造成B-淋巴细胞的增殖和分化。
本发明化合物对获得性免疫反应也有影响。例如，虽然不确信对T-细胞有任何直接的作用和对T-细胞细胞因子有直接的诱导作用，但当施用本发明化合物时，可以直接诱导1型辅助T细胞(Th1)细胞因子IFN-γ的产生和抑制2型辅助T细胞(Th2)细胞因子IL-4，IL-5和IL-13的产生。这里活性是指化合物可用于治疗如下疾病，该疾病的治疗需要促进Th1反应和/或抑制Th2反应。考虑到本发明化合物抑制Th2免疫反应的能力，本发明化合物可用于治疗特应性疾病例如特应性皮炎、哮喘、过敏症、过敏性鼻炎；系统性红斑狼疮；也可用作对细胞调节免疫的疫苗佐剂；和可能会用于治疗复发的真菌疾病和衣原体疾病。
本发明化合物的免疫反应调节作用使得它可以用于治疗许多的疾病。因为它们有诱导细胞因子IFN-α和/或TNF-α产生的能力，本发明化合物可特别用于治疗病毒性疾病和肿瘤。本发明化合物的免疫调节活性表明本发明化合物可以治疗例如下述疾病但不限于下面例举的疾病：病毒性疾病包括生殖器疣；普通疣；跖疣；乙型肝炎；丙型肝炎；I和II单纯疱疹病毒疾病；触染性软疣；天花，特别是重型天花；HIV；CMV；VZV；鼻病毒；腺病毒；流感；和副流感；上皮内瘤形成如颈上皮内瘤形成；人乳头状瘤病毒(HPV)和相关的瘤形成疾病；真菌疾病例如念珠菌感染疾病，曲霉感染疾病和隐球菌性脑膜炎；肿瘤疾病，例如，基底细胞癌，毛细胞白血病，卡波西肉瘤，肾细胞癌，鳞状细胞癌，骨髓性白血病，多发性骨髓瘤，黑色素瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮肤的T-细胞淋巴瘤，以及其它的癌症；寄生虫病例如卡氏肺孢子虫病，隐孢子虫病，荚膜组织胞浆菌病，弓形体病，锥虫感染，和利什曼病；和细菌感染例如结核和鸟分支杆菌感染。可以采用本发明化合物治疗的其它疾病和症状包括：光化性角化病；湿疹；特发性血小板增多；麻风；多发性硬化症；奥门综合征；盘状狼疮；鲍恩病；类鲍恩丘疹病；斑形脱发；抑制手术后瘢痕疙瘩和其它术后疤痕的形成。此外，这些化合物可以促进或刺激伤口的愈合，伤口包括慢性的伤口。这些化合物还可以用于治疗在例如移植病人、肿瘤病人和HIV病人中对细胞调节的免疫系统进行抑制后出现的机会性感染和肿瘤。
有效诱导细胞因子生物合成的化合物的量是指足以使一种或多种细胞，例如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和B-细胞，产生一种或多种细胞因子如IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12，这些细胞因子的量在其背景水平上显示增加。确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。本发明也提供了治疗动物病毒感染和肿瘤疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的本发明化合物或组合物。化合物的治疗或抑制病毒感染的有效量是指与未接受治疗的对照组化合物相比减少一种或多种病毒感染的表现例如病毒损伤、病毒载荷、病毒生产率和死亡率的化合物的用量。确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。化合物的治疗肿瘤疾病的有效量是指使肿瘤大小或肿瘤病灶数目缩小的化合物的用量。同样的，确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约1 00ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。
本发明进一步提供了下述实施例，它们只是为了进行说明但不是以任何方式限制本发明。
在下面的实施例中一些化合物采用半制备性HPLC纯化。采用了Waters Fraction Lynx自动纯化系统。制备性HPLC中级分用MicromassLC-TOFMS分析，并且合并所需的级分和离心蒸发得到所需化合物的三氟乙酸盐。
柱：Phenomenex Luna C18(2)，10×50mm，颗粒大小：5微米，100孔，流速25mL/分钟；梯度吸脱从5-65％B 4分钟，然后65-95％B0.1分钟，然后在95％B保持0.4分钟，其中A＝0.05％三氟乙酸/水和B＝0.05％三氟乙酸/乙腈；通过质量选择控制收集级分。
实施例1
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)甲磺酰胺
步骤A
氮气气氛中将2-(2-氨基乙氧基)乙醇(29.0g，0.276mol)的180mL四氢呋喃(THF)溶液冷却到0℃，并用140mL的2N氢氧化钠溶液处理。然后在1个小时内向快速搅拌下的溶液中滴加入一缩二碳酸二叔丁基酯(60.2g，0.276mol)的180mL THF溶液。然后使反应混合物温热到室温并继续搅拌18小时。减压除去四氢呋喃，并通过加入150mL 1M硫酸溶液将所得的含水浆液调到pH为3。用乙酸乙酯(300mL，100mL)提取，并用水(2X)和盐水洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机相浓缩得到2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁基酯，为无色油状物(47.1g)。
步骤B
在氮气气氛中将2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(47.1g，0.230mol)在1L无水二氯甲烷中的溶液冷却到0℃并用三乙胺(48.0mL，0.345mol)处理。在30分钟内滴加入甲磺酰氯(19.6mL，0.253mol)。使反应混合物温热到室温并继续搅拌22小时。加入500mL饱和碳酸氢钠溶液使反应淬灭并分离有机层。用水(3X500mL)和盐水洗涤有机相。用硫酸钠干燥并浓缩有机相得到甲磺酸2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}乙酯，为棕色油状物(63.5g)。
步骤C
用NaN3(16.1g，0.247mol)处理甲磺酸2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}乙酯(63.5g，0.224mol)在400mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液，并在氮气气氛中加热到90℃。5小时后溶液冷却到室温并用500mL冷水处理。然后用二乙醚(3X300mL)提取反应混合物，并用水(4X100mL)和盐水(2X100mL)洗涤合并的有机层。有机相用硫酸镁干燥并浓缩得到52.0g 2-(2-叠氮基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁基酯，为浅棕色油状物。
步骤D
用4g的10％钯/炭处理2-(叠氮基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(47.0g，0.204mol)的甲醇溶液并在氢气气氛中(3Kg/cm2)振荡24小时。通过硅藻土垫过滤溶液并浓缩得到35.3g 2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁基酯粗产物，为无色液体，它不需进一步纯化可直接使用。
步骤E
在氮气气氛中，用三乙胺(43mL，0.308mol)和2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(0.151mol)处理搅拌中的4-氯-3-硝基喹啉(31.4g，0.151mol)于500mL无水二氯甲烷的溶液。搅拌过夜，用水(2X300mL)和盐水(300mL)洗涤反应混合物。有机相用硫酸钠干燥并浓缩得到浅黄色固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到43.6g的2-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，为嫩黄色晶体。
步骤F
用1.5g的5％铂/炭处理2-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁基酯(7.52g，20.0mmol)的甲苯溶液并在氢气气氛中(3Kg/cm2)振荡24小时。通过硅藻土垫过滤溶液并浓缩得到6.92g的2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁基酯粗产物，为黄色浆液。
步骤G
将2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁基酯(10.2g，29.5mmol)于250mL无水二氯甲烷的溶液冷却到0℃并用三乙胺(4.18mL，30.0mmol)处理。在5分钟内滴加入甲氧基丙酰氯(3.30mL，30.3mmol)。使反应混合物温热到室温并继续搅拌1小时。减压浓缩反应混合物得到橙色固体。将其溶于250mL乙醇中并加入12.5mL的三乙胺。加热回流反应混合物并在氮气气氛中搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩到干并用300mL的二乙醚处理。过滤反应混合物并减压浓缩滤液得到棕色固体。将所得固体溶于200mL热的甲醇中并用活性炭处理。过滤热溶液并浓缩得到11.1g的2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，为黄色浆液。
步骤H
用3-氯过氧苯甲酸(MCPBA，77％，9.12g，40.8mmol)处理2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁基酯(10.22g，24.7mmol)于250mL氯仿的溶液。搅拌30分钟后用1％碳酸钠溶液(2X75mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥有机层并浓缩得到10.6g的2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，为橙色泡沫状物，不需进一步纯化即可使用。
步骤I
将2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁基酯(10.6g，24.6mmol)于100mL 1，2-二氯乙烷的溶液加热到60℃并用10mL浓氢氧化铵溶液处理。10分钟内，向快速搅拌下的溶液中加入对甲苯磺酰氯固体(7.05g，37.0mmol)。再用1mL浓氢氧化铵溶液处理反应混合物然后密封在加压容器中，加热持续2小时。然后冷却反应混合物并用100mL氯仿处理。然后用水，1％碳酸钠溶液(2X)和盐水洗涤反应混合物。用硫酸钠干燥有机层并浓缩得到10.6g的2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁基酯，为棕色泡沫状物。
步骤J
用75mL 2M HCl的乙醇溶液处理2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁基酯(10.6g，24.6mL)并在搅拌下加热回流混合物。1.5小时后冷却反应混合物并过滤得到粘性固体。用乙醇和二乙醚洗涤所得固体并真空干燥得到盐酸盐，为浅棕色固体。将该盐酸盐溶解到50mL水中并用10％氢氧化钠溶液处理得到其游离碱。然后，浓缩水悬浮液至干并用氯仿处理所得的残留物。通过过滤除去所得的盐并浓缩滤液得到3.82g 1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为棕褐色粉末。
MS 330(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.10(d，J＝8.1Hz，1H)；7.66(d，J＝8.2Hz，1H)；7.40(m，1H)；7.25(m，1H)；6.88(br s，2H)；4.78(t，J＝5.4Hz，2H)；3.89(t，J＝4.8Hz，2H)；3.84(t，J＝6.9Hz，2H)；3.54(t，J＝5.4Hz，2H)；3.31(s，3H)；3.23(t，J＝6.6Hz，2H)；2.88(t，J＝5.3Hz，2H).
步骤K
在氮气气氛中将1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(750mg，2.28mmol)溶解到30mL的无水二氯甲烷中并冷却到0℃。向搅拌下的溶液中加入三乙胺(0.64mL，4.56mmol)处理和甲磺酰氯(176μL，2.28mmol)，在2小时内使反应混合物温热到室温。加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)使反应淬灭。并分离有机层，用水(3X25mL)和盐水洗涤有机相。用硫酸钠干燥并减压浓缩有机相得到褐色泡沫状物。将该泡沫状物溶于少量甲醇中并加入二乙醚，从此溶液中沉淀出固体。过滤分离所得的灰白色固体并干燥得到385mg的N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)甲磺酰胺，熔点1 14.0-117.0℃。
MS 408(M+J)+；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝7.6Hz，1H)；7.61(d，J＝8.5Hz，1H)；7.42(t，J＝8.5Hz，1H)；7.24(t，J＝7.0Hz，1H)；6.99(t，J＝4.4Hz，1H)；6.51(s，2H)；4.76(t，J＝5.0Hz，2H)；3.88-3.81(m，4H)；3.41(t，J＝5.4Hz，2H)；3.31(8，3H)；3.23(t，J＝6.9Hz，2H)；3.04-2.99(m，2H)；2，81(s，3H)；
13C(75MHz，DMSO-d6)151.9，145.0，132.7，126.7，126.6，121.5，120.5，115.1，70.5，70.2，69.3、58.5、45.4，42.4，27.6.
元素分析：理论值C18H25N5O4S·0.23H2O：％C，52.52；％H，6.23；％N，17.01.实测值：％C，52.55；％H，6.17；％N，16.66
实施例2
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)甲磺酰胺
Figure A0182015900371
步骤A
将1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(10.0g，27.3mmol)溶于50mL三氟乙酸中并用PtO2(1.0g)处理。在氢气气氛中(3Kg/cm2)振荡反应混合物，4天后再加入PtO2 0.5g并进行氢化3天。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物，减压浓缩得到棕色油状物。将所得的油状物溶于200mL水中，然后通过加入10％氢氧化钠溶液调到碱性(pH～11)。然后用氯仿(5X75mL)提取并用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩后得到5.17g 1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为褐色固体。
MS 334(m+H)+；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.19(s，2H)；4.49(t，J＝5.4Hz，2H)；3.84(t，J＝6.6Hz，2H)；3.71(t，J＝5.4Hz，2H)，336(t，J＝5.2Hz，2H)；3.28(s，3H)；3.15(t，J＝6.6Hz，2H)；2.95(m，2H)；2.82(m，2H)；2.76(t，J＝5.1Hz，2H)；1.84(m，4H)，1.47(br s，2H).
步骤B
在氮气气氛中将1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.00g，3.00mmol)溶解到30mL的无水二氯甲烷中并冷却到0℃。向搅拌下的溶液中加入三乙胺(0.84mL，6.00mmol)和甲磺酰氯(232μL，3.00mmol)，使反应混合物温热到室温过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)使反应淬灭。并分离有机层，用水和盐水洗涤有机相。用硫酸钠干燥并减压浓缩有机相得到黄色固体。用二乙醚和数滴甲醇研磨所得固体。通过过滤分离所得的白色粉末，通过柱层析(SiO2，3％甲醇/用氢氧化铵水溶液饱和的氯仿)进一步纯化得到389mg N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)甲磺酰胺，为白色粉末。熔点，151.0-153.0℃。
MS 412(M+H)+
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.00(t，J＝5.4Hz，1H)；5.68(s，2H)；4.44(t，J＝5.1Hz，2H)；3.77(t，J＝6.8Hz，2H)；3.68(t，J＝5.0Hz，2H)；3.39(t，J＝5.8Hz，2H)；3.28(s，3H)；3.11-2.99(m，4H)；2.92(m，2H)，2.82(s，3H)；2.65(m，2H)；1.75(m，4H)；
13C(75MHz，DMSO-d6)151.3，149.3，146.3，138.4，124.9，105.6，70.6，70.5，70.1，44.5，42.4，32.7，27.6，23.8，23.1，23.0.
元素分析：理论直C18H29N5O4S：％C，52.54；％H，7.10；％N，17.02.实测值：％C，52.47；％H，7.22；％N，16.83.
实施例3
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基甲磺酰胺
Figure A0182015900381
步骤A
在氮气气氛中将氢化钠(60％油悬浮液，9.1g，228mmol)置于圆底烧瓶中并用己烷(3X)洗涤。用800ML无水THF处理干燥氢化钠。然后在40分钟内将2-(2-叠氮基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯加到搅拌下的氢化钠溶液中。添加完成后，继续搅拌反应20分钟，接着加入碘甲烷(13.6mL，218mmol)。搅拌过夜，加入300mL饱和碳酸氢钠溶液使反应淬灭。然后，用水200mL和1L二乙醚处理反应混合物。分离有机相并用水和盐水洗涤有机相。用硫酸镁干燥并减压浓缩有机相得到41.9g的2-(2-叠氮基乙氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯，为黄色液体。
步骤B
用2.5g的10％钯/炭处理2-(2-叠氮基乙氧基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(41.9g，170mmol)于600mL甲醇的溶液并在氢气气氛中(3Kg/cm2)振荡24小时。通过硅藻土垫过滤溶液并浓缩得到37.2g 2-(2-氨基乙氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯粗产物，为浅黄色液体。
步骤C
在氮气气氛中用三乙胺(43.1mL，310mmol)和2-(2-氨基乙氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(37.2g，171mmol)处理搅拌下的4-氯-3-硝基喹啉(32.3g，155mmol)于400mL无水二氯甲烷的溶液。搅拌过夜，用水(2X300mL)和盐水(300mL)洗涤有机相。用硫酸钠干燥并浓缩有机相得到棕色油状物。通过柱层析(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷-67％乙酸乙酯/己烷)进一步纯化得到46.7g甲基(2-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基)氨基甲酸叔丁基酯，为黄色固体。
步骤D
用0.5g的5％铂/炭处理甲基(2-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基)氨基甲酸叔丁基酯(6.56g，16.8mmol)于75mL甲苯的溶液并在氢气气氛中(3Kg/cm2)振荡24小时。通过硅藻土垫过滤溶液并浓缩得到6.8g的2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯粗产物，为橙色浆液。它不须进一步纯化即可使用。
步骤E
将2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(6.05g，16.8mmol)于200mL无水二氯甲烷的溶液冷却到0℃并用三乙胺(2.40mL，17.2mmol)处理。在5分钟内滴加入甲氧基丙酰氯(1.72mL，17.2mmol)。使反应混合物温热到室温并继续搅拌3小时。减压浓缩反应混合物得到橙色固体。将其溶于200mL乙醇中并加入7.2mL的三乙胺。加热回流反应混合物并在氮气气氛中搅拌过夜。然后将反应混合物减压浓缩到干并用300mL的二乙醚处理。过滤反应混合物并减压浓缩滤液得到棕色固体。将所得固体溶于300mL二氯甲烷中并用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，减压浓缩得到棕色油状物。将该油状物溶于100mL热的甲醇中并用活性炭处理。过滤热溶液并浓缩得到7.20g的2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯，为黄色浆液。
步骤F
用MCPBA(77％，4.32g，19.3mmol)处理2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(7.20g，16.8mmol)于200mL二氯甲烷的溶液。搅拌6小时后用饱和碳酸氢钠溶液处理并分离各层。用水和盐水洗涤有机相。用硫酸钠干燥并浓缩有机相得到7.05g的2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯，为浅棕色固体。
步骤G
将2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(7.05g，15.9mmol)于100mL的1，2-二氯乙烷的溶液加热到80℃并用5mL浓氢氧化铵溶液处理。10分钟内，向快速搅拌下的溶液中加入固体对甲苯磺酰氯(3.33g，17.5mmol)。再用5mL浓氢氧化铵溶液处理反应混合物然后密封在加压容器中，加热持续4小时。然后冷却反应混合物并用100mL二氯甲烷处理。然后用水，1％碳酸钠溶液(3X)和盐水洗涤反应混合物。用硫酸钠干燥有机层并浓缩得到6.50g的2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯，为棕色油状物。
步骤H
将2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(6.50g，14.7mmol)溶于100mL乙醇中并用20mL 2M HCl的乙醇溶液进行处理，和在搅拌下加热回流反应混合物。6小时后冷却反应混合物并过滤得到粘性固体。用乙醇和二乙醚洗涤所得固体并真空干燥得到盐酸盐，为浅棕色粉末。将该盐酸盐溶解到50mL水中并用5mL浓氢氧化铵溶液处理得到其游离碱。用氯仿(5×50mL)提取水悬浮液。用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩得到3.93g的2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为褐色粉末。MS 344(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07(d，J＝7.7Hz，1H)；7.62(dd，J＝1.0，8.3Hz，1H)；7.42(ddd，J＝1.0，7.1，8.2Hz，1H)；7.22(ddd，J＝1.1，7.1，8.2Hz，1H)；6.49(s，2H)；4.75(t，J＝5.1Hz，2H)；3.83(t，J＝6.8Hz，4H)；3.35(t，J＝5.6Hz，2H)；3.30(s，3H)；3.21(t，J＝6.9 Hz，2H)；2.45(t，J＝5.6Hz，2H)；2.12(s，3H).
步骤I
在氮气气氛中将2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.00g，2.92mmol)溶解到30mL的无水二氯甲烷中并冷却到0℃。向搅拌下的溶液中加入三乙胺(0.81mL，5.81mmol)和甲磺酰氯(226μL，2.92mmol)，使反应混合物温热到室温过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和二氯甲烷(30mL)使反应淬灭。并分离有机层，用水和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并减压浓缩。用乙酸乙酯和二氯甲烷结晶残留物得到756mg N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基-甲磺酰胺，熔点145.0-146.5℃。
MS 422(M+H)+；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝7.8Hz，1H)；7.61(dd，J＝0.9，8.3Hz，1H)；7.42(t，J＝7.2Hz，1H)；7.23(ddd，J＝1.0，7.0，8.0Hz，1H)；6.50(s，2H)；4.77(t，J＝5.0Hz，2H)；3.87(t，J＝5.0Hz，2H)，3.83(t，J＝6.8Hz，2H)；3.48(t，J＝5.5Hz，2H)；3.30(s，3H)；3.22(t，J＝6.8Hz，2H)；3.13(t，J＝5.5Hz，2H)；2.77(s，3H)；2.63(s，3H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ153.9，153.8，147.0，134.6，128.6，128.5，123.4，122.5，117.0，72.4，71.2，60.4，51.1，47.3，37.3，37.2，29.6.
元素分析：理论值C19H27N5O4S：％C，54.14；％H，6.46；％N，16.61.实测值：％C，53.92；％H，6.32；％N，16.47.
实施例4
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基-甲磺酰胺
步骤A
将2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.22g，12.3mmol)溶于25mL三氟乙酸中并用PtO2(0.5g)处理。在氢气气氛中(3Kg/cm2)振荡反应混合物，4天后再加入PtO20.5g并进行氢化3天。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物，减压浓缩得到黄色油状物。将所得的油状物溶于50mL水中并用50mL氯仿提取。移开有机层并除去，然后通过加入10％氢氧化钠溶液调到碱性(pH～12)。然后用氯仿(6X50mL)提取并用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩后得到棕色油状物。将所得油状物溶于100mL热的甲醇中并用1g活性炭处理。通过硅藻土垫过滤热溶液并浓缩至于。用乙醚浓缩所得的粘性固体数次得到3.19g的2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-6，7，8，9-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为灰白色粉末。
MS 348(M+H)+；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.84(s，2H)；4.48(t，J＝5.7Hz，2H)；3.84(t，J＝6.7Hz，2H)；3.70(t，J＝5.7Hz，2H)；3.46(t，J＝5.1Hz，2H)；3.36(s，3H)；3.14(t，J＝6.7Hz，2H)；2.96(m，2H)；2.83(m，2H)；2.65(t，J＝5.1Hz，2H)；2.36(s，3H)；1.85(m，4H).
步骤B
在氮气气氛中将2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-6，7，8，9-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(750mg，2.16mmol)溶解到30mL的无水二氯甲烷中并冷却到0℃。向搅拌下的溶液中加入三乙胺(0.60mL，4.32mmol)处理和甲磺酰氯(167μL，2.16mmol)，使反应混合物在3小时内温热到室温。加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和二氯甲烷(30mL)使反应淬灭。并分离有机层，用水和盐水洗涤有机相。用硫酸钠干燥并减压浓缩有机相。通过柱层析(SiO2，3-5％甲醇/用氢氧化铵水溶液饱和的氯仿)纯化得到产物，为无色玻璃状物。然后用异丙醇浓缩得到浆液，在冷冻室中静置固化。真空干燥固体得到437mg N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基-甲磺酰胺，为灰白色晶体。
m.p.115.3-117.8℃；
MS 426(M+H)+；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.65(s，2H)；4.44(t，J＝5.2Hz，2H)；3.76(t，J＝6.9Hz，2H)，3.70(t，J＝5.3Hz，2H)3.47(t，J＝5.5Hz，2H)3.27(s，3H)；3.15(t，J＝5.5Hz，2H)；3.08(t，J＝6.9Hz，2H)；2.93(m，2H)；2.78(s，3H)；2.65(s，3H)；2.64(m，2H)；1.74(m，4H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ151.2，1493，146.3，138.5，124.9，105.6，70.6，70.5，69.2，58.4，49.2，44.5，35.4，35.2，32.7，27.6，23.8，23.1，23.0.
元素分析：理论值C19H27N5O4S·0.40 C3H8O：％C，53.97；％H，7.67；％N，15.58.实测值：％C，53.71；％H，7.48；％N，15.77.
实施例5
2-丁基-1-{2-[2-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure A0182015900441
在氮气气氛中，向1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.12g，0.37mmol)和三乙胺(0.065mL，0.46mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入氯代丙基磺酰氯(0.05mL，0.46mmol)。搅拌反应20小时然后真空除去溶剂。将所得的灰白色固体溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)并加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.087mL，0.58mmol)。在氮气气氛中搅拌反应18小时，然后用水使之淬灭和用二氯甲烷(2X)提取。合并有机层，用水然后用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩得到灰白色固体。用乙酸乙酯重结晶得到0.068g的2-丁基-1-{2-[2-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为灰白色晶体，熔点152-154℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，6.52(s，H)，4.73(t，J＝4.99Hz，2H)，3.86(t，J＝5.0Hz，2H)，3.46(t，J＝5.3Hz，2H)，3.07(t，J＝7.66Hz，2H)，2.97-2.87(m，6H)，2.04(五重峰，J＝6.8Hz，2H)，1.81(五重峰，J＝7.6Hz，2H)，1.46(六重峰，J＝7.4Hz，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)；
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ154.6，152.9，145.1，133.0，126.8，126.6，121.6，120.8，115.3，69.2，69.1，47.0，45.5，45.0，43.7，29.3，26.2，21.9，18.1，13.7；
元素分析：理论值C21H29N5O3S*0.25H2O：％C，57.84；％H，6.82；％N，16.06；％S，7.35.实测值：％C，57.90；％H，6.79；％N，15.92；％S，7.55.
实施例6-26
步骤A
用原戊酸三乙基酯(2.5mL，14.5mmol)处理2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁基酯(3.46g，10.0mmol)于50mL甲苯的溶液并加热回流反应混合物。然后加入25mg份的吡啶鎓盐酸盐并继续回流4小时。将反应混合物减压浓缩至干。将残留物溶于50mL二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并浓缩得到绿色油状物。将该油状物溶50 mL热的甲醇中并用活性炭处理。过滤热溶液并浓缩得到4.12g 2-[2-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁基酯，为黄色油状物。
步骤B
用3-氯过氧苯甲酸(MCPBA，77％，2.5g，11.2mmol)处理2-[2-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(4.12g，10.0mmol)于50mL二氯甲烷的溶液。搅拌5小时后用饱和碳酸氢钠溶液处理并分离各层。用水和盐水洗涤有机相。用硫酸钠干燥并浓缩有机相得到3.68g的2-[2-(2-丁基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁基酯，为浅棕色泡沫状物。
步骤C
将2-[2-(2-丁基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(3.68g，8.60mmol)于100mL 1，2-二氯乙烷的溶液加热到80℃并用10mL浓氢氧化铵溶液处理。10分钟内，向快速搅拌下的溶液中加入固体对甲苯磺酰氯(1.87g，9.81mmol)。然后将反应混合物密封在加压容器中，加热持续2小时。然后冷却反应混合物并用100mL二氯甲烷处理。然后用水，1％碳酸钠溶液(3X)和盐水洗涤反应混合物。用硫酸钠干燥有机层并浓缩得到3.68g的2-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁基酯，为浅棕色泡沫状物。
步骤D
将2-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(3.68g，8.60mmol)悬浮于20mL 2M HCl的乙醇溶液中并在搅拌下加热回流所得的混合物。3小时后浓缩反应混合物得到固体。固体用热的乙醇(50mL)进行研磨并过滤得到2.90g产物，为盐酸盐。将该盐酸盐溶解到50mL水中并用5mL浓氢氧化铵溶液处理得到其游离碱。用二氯甲烷(3X50mL)提取水悬浮液。用硫酸钠干燥合并的有机层浓缩得到1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为褐色粉末。
MS 328(M+H)+；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝8.3Hz，1H)；7.83(d，J＝8.4Hz，1H)；7.50(m，1H)；7.30(m，1H)；5.41(s，2H)；4.69(t，J＝5.6Hz，2H)；3.93(t，J＝5.6Hz，2H)；3.39(t，J＝5.1Hz，2H)；2.97(t，J＝7.9Hz，2H)；2.76(t，J＝5.1Hz，2H0；1.89(m，2H)；1.52(m，2H)；1.26(brs，2H)；1.01(t，J＝7.3Hz，3H).
步骤E
采用下述的一般方法，根据前面反应流程II步骤(7)的合成方法，可以制备下表所列的化合物。
将磺酰氯或氨磺酰氯(1.1当量)加到含有1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(25mg)的二氯甲烷(5mL)溶液的试管中。给试管加塞，然后在室温下在振动器中放置18-20小时。通过真空离心除去溶剂。采用上述的方法通过半制备HPLC纯化残留物。通过精确质量和1H NMR确认产品。下表中列出了游离碱的结构和所观测到的精确质量(M+H)。
Figure A0182015900471
Figure A0182015900481
Figure A0182015900491
Figure A0182015900501
Figure A0182015900511
Figure A0182015900521
实施例27-39
步骤A
采用实施例6-26步骤A的一般方法，使4-哌啶乙醇(10g，77.4mmol)与一缩二碳酸二叔丁基酯(17.7g，81.3mmol)反应得到13.lg的4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，为澄清油状物。
步骤B
将碘(7.97g)分成3份加到咪唑(3.89g，57.1mmol)和三苯膦(14.98g，57.1mmol)的二氯甲烷(350mL)溶液中。5分钟后加入步骤A物质的二氯甲烷(70mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。加入更多的碘(7.97g)并在室温搅拌反应1小时。用饱和硫代硫酸钠溶液(2X)和盐水洗涤反应混合物，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到油状残留物。通过柱层析(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱硅胶)纯化得到15.52g的4-(2-碘乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，为浅黄色油状物。
步骤C
在氮气气氛中，将2-(1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇(6.5g，26.9mmol)分三份加到氢化钠(1.4g，60％，35.0mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中。搅拌反应45分钟直到气体不再产生。在15分钟内滴加入4-(2-碘乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(10.05g，29.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物2.5小时，然后加热到100℃并搅拌过夜。HPLC分析表明这时反应完成约35％。加入饱和氯化铵溶液，搅拌所得反应混合物20分钟，然后用乙酸乙酯(2X)提取。用水(2X)和盐水洗涤乙酸乙酯提取物，合并，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到棕色油状物。所得油状物通过柱层析纯化(顺序用30％乙酸乙酯/己烷，50％乙酸乙酯/己烷和乙酸乙酯洗脱硅胶)得到2.2g的4-{2-[2-(1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
步骤D
采用实施例6-26步骤H的一般方法，氧化步骤C产物得到4-{2-[2-(5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，为油状物。
步骤E
将氢氧化铵溶液(20mL)加到步骤D产物的二氯甲烷(20mL)溶液中，在5分钟内加入甲苯磺酰氯(0.99g，5.2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。搅拌所得的两相的反应混合物过夜，用氯仿和饱和碳酸氢钠溶液稀释反应混合物。分离各层。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到棕色玻璃状物。通过柱层析(先用50％乙酸乙酯/己烷再用乙酸乙酯洗脱硅胶)纯化该物质，得到1.0g的4-{2-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，为浅黄色玻璃样泡沫状物。
步骤F
在氮气气氛中，混合4-{2-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.00g，2.1mmol)和2N氢氯酸乙醇溶液(10mL，20mmol)并在室温搅拌所得溶液14小时。真空除去溶剂，将得到的固体溶于水中。加入饱和碳酸钠水溶液直到pH10。用二氯甲烷(3X)提取后，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空除去绝大多数溶剂。加入己烷得到沉淀。真空过滤得到0.5g的1-{1-[(2-哌啶-4-基乙氧基)甲基]丙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为褐色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 8.34(bs，1H)，8.19(d，J＝8.49，1H)，7.61(dd，J＝8.31，1.13，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.25-7.19(m，1H)，6.55(s，2H)，5.25-5.15(m，1H)，4.00-3.80(m，2H)，3.5-3.3(m，2H)，2.8-2.64(m，2H)，2.22-2.11(m，2H)，2.09-1.99(m，2H)，1.8-1.63(bs，1H)，1.37-1.0(m，5H)，0.95-0.7(m，5H)；
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ152.8，145.8，140.6，133.0，127.8，127.0，126.9，121.3，121.0，115.5，71.8，68.1，58.4，46.1，36.3，33.1，32.7，24.5，9.9；
MS(CI)m/e 368.2459(368.2450为C21H30N5O理论值)
步骤G
采用下述的一般方法，根据前面反应流程II步骤(7)的合成方法，可以制备下表所列的化合物。
在含1-{1-[(2-哌啶-4-基乙氧基)甲基]丙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(25mg)的二氯甲烷(5mL)溶液的试管中加入所述磺酰氯或氨磺酰氯(1.1当量)。给试管加塞，然后在室温下在振动器中放置20小时。通过真空离心除去溶剂。采用上述的方法通过半制备HPLC纯化残留物。通过精确质量和1H NMR确认产物。下表中列出了游离碱的结构和所观测到的精确质量(M+H)。
Figure A0182015900571
Figure A0182015900611
实施例40-49
步骤A
用原甲酸三乙基酯(4.65mL，28.0mmol)处理2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁基酯(6.92g，20.0mmol)于100mL甲苯的溶液并加热回流反应混合物。然后加入100mg份的吡啶鎓盐酸盐并继续回流2小时。将反应混合物减压浓缩至干。将残留物溶于200mL二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并浓缩得到绿色油状物。将该油状物溶于200mL热的甲醇中并用10g活性炭处理。过滤热溶液并浓缩得到5.25g 2-[2-(1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁基酯，为浅黄色浆液。
步骤B
用3-氯过氧苯甲酸(MCPBA，77％，3.63g，16.3mmol)处理2-[2-(1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(5.25g，14.7mmol)于200mL二氯甲烷的溶液。搅拌过夜后用饱和碳酸氢钠溶液处理反应混和物并分离各层。用水和盐水洗涤有机相。用硫酸钠干燥并浓缩有机相得到4.60g的2-[2-(5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁基酯，为浅棕色泡沫状物。
步骤C
将2-[2-(5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(4.60g，12.4mmol)于150mL 1，2-二氯乙烷的溶液加热到80℃并用10mL浓氢氧化铵溶液处理。10分钟内，向快速搅拌下的溶液中加入固体对甲苯磺酰氯(2.71g，14.2mmol)。再用2mL浓氢氧化铵溶液处理反应混合物然后将反应混合物密封在加压容器中，加热持续3小时。然后冷却反应混合物并用100mL二氯甲烷处理。然后用水，1％碳酸钠溶液(3X)和盐水洗涤反应混合物。用硫酸钠干燥有机层并浓缩得到4.56g的2-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁基酯，为浅棕色泡沫状物。
步骤D
将2-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(4.56g，12.3mmol)溶于100mL乙醇中并用30mL 2M HCl的乙醇溶液处理，并在搅拌下加热回流所得的混合物。3小时后浓缩反应混合物得到固体。用热的乙醇(100mL)进行研磨并过滤得到产物，为盐酸盐。将该盐酸盐溶解到50mL水中并用5mL浓氢氧化铵溶液处理得到其游离碱。用二氯甲烷(5X50mL)提取水悬浮液。用硫酸钠干燥合并的有机层得到1.35g 1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为褐色粉末。
MS272(M+H)+；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝8.2Hz，1H)；7.88(s，1H)；7.84(d，J＝8.4Hz，1H)；7.54(m，1H)；7.32(m，1H)；5.43(s，2H)；4.74(t，J＝5.2Hz，2H)；3.97(t，J＝5.2Hz，2H)；3.42(t，J＝5.1Hz，2H)；2.78(t，J＝5.1Hz，2H)1.10(brs，2H).
步骤E
采用下述的一般方法，根据前面反应流程II步骤(7)的合成方法，可以制备下表所列的化合物。
1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(20mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)在试管中混合，然后加热并超声处理，得到溶液。向试管中加入所述磺酰氯(1.1当量)。给试管加塞，然后在室温下在振动器中放置20小时。通过真空离心除去溶剂。采用上述的方法通过半制备HPLC纯化残留物。通过精确质量和1H NMR确认产物。下表中列出了游离碱的结构和所观测到的精确质量(M+H)。
Figure A0182015900631
Figure A0182015900641
Figure A0182015900651
Figure A0182015900661
实施例50
N-[10-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-4，7-二氧杂癸基]-5-二甲基氨基萘-1-磺酰胺
Figure A0182015900662
步骤A
在冰浴中将4，7-二氧杂癸烷-1，10-二胺(32.6g，0.185mmol)的乙腈(100mL)溶液冷却，在20分钟内缓慢地滴加入溶于乙腈(60mL)中的丹酰氯(5g，0.0185mol)。冰浴冷却下搅拌1.5小时，将反应混合物倾入到水(约300mL)中并用二氯甲烷(2X100mL)提取。用水洗涤合并的提取物并干燥得到油状物。通过柱层析(采用含有乙醇含量渐升的乙腈洗脱硅胶)纯化所得的油状物，得到4.6g N-(10-氨基-4，7-二氧杂癸基)-5-二甲基氨基萘-1-磺酰胺，为粘稠的油状物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)1.65(2H，五重峰)，1.75(2H，五重峰)，2.80(2H，t，6.59Hz)，2.87(6H，s)，3.03(2H，t，6.1Hz)，3.43(2H，m)，3.47(2H，m)，3.52(2H，m)，3.59(2H，t，6.22Hz)，7.18(1H，D，J＝7.08Hz))，7.56-7.49(重叠的多重峰，2H)，8.24(dd，1H，J＝1.2，7.3Hz)，8.31(d，1H)，8.53(d，1H).
步骤B
在冰浴中将2，4-二氯-3-硝基喹啉(2.71g，0.0115mol)的甲苯(100mL)溶液冷却到0-5℃，一次加入三乙胺(1.5g)。保持温度低于10℃向其中滴加入N-(10-氨基-4，7-二氧杂癸基)-5-二甲基氨基萘-1-磺酰胺(4.6g，0.01159mol)的甲苯(60mL)溶液。在2-5℃搅拌反应4小时并在21℃室温下搅拌过夜(18小时)。薄层层析(二氯甲烷∶乙醇)表明痕量的胺起始物存在，但是认定在溶剂前锋最主要的嫩黄色斑点代表加成产物。通过旋转蒸发除去甲苯得到粘稠的油状物。通过柱层析(采用二氯甲烷/乙醇洗脱硅胶)纯化所得的油状物，得到2.4g的N-[10-(2-氯-3-硝基-4-喹啉基)氨基-4，7-二氧杂癸基]-5-二甲基氨基萘-1-磺酰胺。
1H-NMR(CDCl3)1.62(2H，五重峰)，2.05(2H，五重峰)，2.87(6H，s)，3.03(2H，m)，3.47(4H，m)，3.55(2H，m)，3.65(2H，m)，3.73(2H，t，5.37Hz)，5.75(1H，t，4.39Hz，NH)，6.91(1H，t，4.76Hz，NH)，7.15(1H，d，7.32Hz)，7.30(1H，m)，7.50(2H，重叠t)，7.62(1H，m)，7.82(1H，d，7.44Hz)，7.88(1H，d，8.54Hz)，8.22(1H，m)，8.29(1H，d，8.42)，8.52(1H，d，8.06Hz).
步骤C
将步骤B产物(2.2g，0.00357mol)溶于乙醇(150mL)中，加入催化剂(约1g的5％Pt/C)并在帕尔反应器中氢化所得的混合物30分钟。薄层层析(乙酸乙酯∶己烷1∶1)表明反应完成。过滤反应混合物除去催化剂并蒸发滤液得到粘的固体，通过NMR显示为N-[10-(3-氨基-2-氯-4-喹啉基)氨基-4，7-二氧杂癸基]-5-二甲基氨基萘-1-磺酰胺粗产物。它不需纯化即可使用。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)1.60(2H，五重峰)，1.90(2H，五重峰)，2.87(6H，s，NMe2)，3.00(2H，br s)，3.45(4H，m)，3.53(2H，m)，3.62(2H，t，5.62Hz)，3.71(4.30(2H，br s，NH2)，5.85(1H，br s，NH)，7.11(H，d，J＝7.32Hz)，7.35(1H，m)，7.44-7.48(3H，m)，7.82(1H，d)，8.18(1H，dd，J＝1.1，7.2Hz)，8.30(1H，d，8.66Hz)，8.49(1H，d，8.54Hz).
13C-NMR(125MHz)28.48(CH2)，30.08(CH2)，41.93(CH2)，45.27(CH3)，45.28(CH2)，69.75(CH2)，69.83(CH2)，70.08(CH2)，70.38(CH2)，114.99(CH)，118.84(CH)，120.84(CH)，123.02(CH)，123.50(C)，125.67(CH)，126.22(CH)，128.01(CH)，128.57(C)128.67(CH)，129.22(CH)，129.52(C)，129.74(C)，130.09(CH)，134.72(C)，137.17(C)，141.82(C)，142.03(C)，151.75(C).
步骤D
将步骤C产物的一部分(1g，1.708mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，然后在冰浴中冷却到约5℃，搅拌下加入新蒸馏的乙酰氯(0.13g，1.78mmol)。过滤分离立刻沉淀的黄色固体并用四氢呋喃洗涤。在空气中静置得到油状固体(可能是吸湿的)。FAB(快速原子轰击)质谱显示这正是所需的N-[10-(3-乙酰氨基-2-氯-4-喹啉基)氨基-4，7-二氧杂癸基]-5-二甲基氨基萘-1-磺酰胺盐酸盐，以及未定量的起始物。所得固体不需进一步纯化即可用于步骤E中。
步骤E
将步骤D的粗产物盐溶于含7％氨的干燥甲醇(20mL)中。在150℃在弹钢瓶中加热溶液6 1/2小时。冷却反应混合物然后浓缩。将残留物与丙酮混合，通过过滤除去不溶物。浓缩滤液并通过柱层析(硅胶；乙醇/二氯甲烷洗脱)纯化所得的残留物得到0.458棕色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.53(2H，t，7.08Hz)，2.05(2H，m)，2.45(3H，s)，2.70(6H，s)，2.90(2H，t，5.98Hz)，3.30(8H，br，m)，4.40(2H，t，6.59Hz)，5.75(2H，br s NH2)，6.65(1H，br s NHSO2)，7.00(1H，d，7.54Hz)，7.14(1H，t，8.06Hz)，7.30(3H，m)，7.64(1H，d，8.30Hz)，7.88(1H，d，8.18Hz)，8.06(1H，d，7.33Hz)，8.24(1H，d，8.54Hz)，8.36(1H，d，8.55Hz).
通过采用Bondapak C18 12.5反相柱(可由Waters，Milford，MA得到)的高效液相层析纯化所得的物质，用组合梯度的乙腈/水洗脱，可以得到所需的产物。
在人细胞中的细胞因子诱导作用
采用体外人血细胞体系来评估细胞因子诱导作用。如Testerman等在“Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609”，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)中所述，活性是建立在对分泌到培养基中的干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)(分别为IFN和TNF)进行测量的基础上的。
培养用的血液细胞制备物
通过静脉穿刺将从健康捐献者获得的全血收集于EDTA vacutainer管中，采用Histopaque-1077通过密度梯度离心从全血中分离周围血单核细胞(PBMC)。用Hank氏平衡盐溶液洗涤PBMC两次，然后以3-4×106细胞/mL悬浮在RPMI完全培养基中。将PBMC悬浮液加到放置了等体积含试验化合物的RPMI完全培养基的48孔平底无菌组织培养板中(Costar，Cambridge，MA或Becton Dickinson Labware，LincolnPark，NJ)。
化合物制备物
将化合物溶解到二甲亚砜(DMSO)中。在向培养孔中加样时DMSO的浓度不得超过1％最终浓度。
培养
将试验化合物的溶液加到含RPMI完全培养基的孔1中，然后在各孔中制备依次稀释的稀释液。随后，向各孔中加入等体积的PBMC悬浮液，使得试验化合物的浓度在所需的范围。最终PBMC悬浮液的浓度在1.5-2×106细胞/mL。用无菌塑料盖子盖上培养板，轻轻混匀，然后在37℃在5％二氧化碳气氛中培养18-24小时。
分离
培养后在4℃以1000rpm(～200×g)离心板5-10分钟，用无菌聚丙烯吸量管移去无细胞存在的培养液上清液并转移到无菌聚丙烯管中。在分析前样品保持在-30℃到-70℃。通过ELISA对样品进行干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)分析。
通过ELISA对样品进行干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)分析
采用Human Multi-Species试剂盒(PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ)通过ELISA测定干扰素(α)浓度。测定结果以pg/mL表示。
采用ELISA试剂盒(Genzyme，Cambridge，MA；R&D Systems，Minneapolis，MN；或Pharmingen，San Diego，CA)测定肿瘤坏死因子(α)浓度。测定结果以pg/mL表示。
下表列出了各个化合物可诱导干扰素和肿瘤坏死因子的最低浓度。A“*”表示在任何试验化合物浓度下均未观察到诱导作用产生；通常最高试验浓度是10或30μM。
          在人细胞中的细胞因子的诱导作用
实施例号       最低有效浓度(μM)
    干扰素     肿瘤坏死因子
    3     0.01     0.12
    6     0.001     1
    7     0.01     1
    8     0.01     1
    9     0.1     1
    10     1     10
    11     1     10
    12     0.1     10
    13     1     10
    14     1     10
    15     10     10
    16     1     10
    17     1     10
    18     *     10
    19     *     10
    20     1     10
    21     10     10
    22     0.0001     10
    23     0.0001     10
    24     0.0001     10
    25     0.0001     *
    26     0.01     10
    27     0.1     1
    28     0.1     1
    29     1     10
    30     1     10
    31     1     10
    32     1     1
    33     1     1
    34     1     1
    35     1     1
    36     1     10
    37     0.1     1
    38     *     *
    39     1     *
    41     10     1
    42     10     1
    43     10     10
    44     1     10
    45     *     *
    46     *     *
    47     *     *
    48     *     10
    49     *     10
    50     1.11     *

Claims (24)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
Figure A0182015900021
其中：
X表示-CHR5-，-CHR5-烷基-，或者-CHR5-烯基-；
R1表示选自下述的基团：
    -R4-NR3-SO2-R6-烷基；
    -R4-NR3-SO2-R6-烯基；
    -R4-NR3-SO2-R6-芳基；
    -R4-NR3-SO2-R6-杂芳基；
    -R4-NR3-SO2-R6-杂环基；
    -R4-NR3-SO2-R7；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-烷基；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-烯基；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-芳基；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-杂芳基；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-杂环基；和
    -R4-NR3-SO2-NH2；
R2表示选自下述的基团：
    -氢；
    -烷基；
    -烯基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -烷基-Y-烷基；
    -烷基-Y-烯基；
    -烷基-y-芳基；和
    被一个或多个选自下述的取代基取代的-烷基或烯基：
        -OH；
        -卤素；
        -N(R5)2；
        -CO-N(R5)2；
        -CO-C1-10烷基；
        -CO-O-C1-10烷基；
        -N3；
        -芳基；
        -杂芳基；
        -杂环基；
        -CO-芳基；和
        -CO-杂芳基；
Y表示-O-或-S(O)0-2-；
R3表示H，C1-10烷基，或芳烷基；
各个R4各自独立地表示烷基或者烯基，它们可以被一个或多个-O-基所打断；或R3和R4连接到一起形成环；
各个R5各自独立地表示H，C1-10烷基，或C2-10烯基；
R6表示键，烷基，或者烯基，它们可以被一个或多个-O-基所打断；
R7表示C1-10烷基；或者R3和R7连接到一起形成环；
n是0-4；和
各个R各自独立地表示选自下述的基团C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
2.根据权利要求1的化合物或盐，其中X表示-CH(烷基)(烷基)-，其中烷基可相同或不同。
3.根据权利要求1的化合物或盐，其中X表示-CH2-CH2-。
4.根据权利要求1的化合物或盐，其中X表示-CH(C2H5)(CH2)-。
5.根据权利要求1的化合物或盐，其中R2是H。
6.根据权利要求1的化合物或盐，其中R2是烷基。
7.根据权利要求1的化合物或盐，其中R2是-烷基-O-烷基。
8.根据权利要求1的化合物或盐，其中R3和R4连接到一起形成杂环。
9.根据权利要求1的化合物或盐，其中R1是-R4-NR3-SO2-R6-芳基。
10.选自下述的化合物或其可药用盐：
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)甲磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)甲磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基-甲磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基-甲磺酰胺；
2-丁基-1-{2-[2-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；和
N-[10-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-4，7-二氧杂癸基]-5-二甲基氨基萘-1-磺酰胺。
11.下式(II)所示化合物或其可药用盐：
Figure A0182015900051
其中：
X表示-CHR5-，-CHR5-烷基-，或者-CHR5-烯基-；
R1表示选自下述的基团：
    -R4-NR3-SO2-R6-烷基；
    -R4-NR3-SO2-R6-烯基；
    -R4-NR3-SO2-R6-芳基；
    -R4-NR3-SO2-R6-杂芳基；
    -R4-NR3-SO2-R6-杂环基；
    -R4-NR3-SO2-R7；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-烷基；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-烯基；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-芳基；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-杂芳基；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-杂环基；和
    -R4-NR3-SO2-NH2；
R2表示选自下述的基团：
    -氢；
    -烷基；
    -烯基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -烷基-Y-烷基；
    -烷基-Y-烯基；
    -烷基-Y-芳基；和
    被一个或多个选自下述的取代基取代的-烷基或烯基：
        -OH；
        -卤素；
        -N(R5)2；
        -CO-N(R5)2；
        -CO-C1-10烷基；
        -CO-O-C1-10烷基；
        -N3；
        -芳基；
        -杂芳基；
        -杂环基；
        -CO-芳基；和
        -CO-杂芳基；
Y表示-O-或-S(O)0-2-；
R3表示H，C1-10烷基，或芳烷基；
各个R4各自独立地表示烷基或者烯基，它们可以被一个或多个-O-基所打断；或R3和R4连接到一起形成环；
各个R5各自独立地表示H，C1-10烷基，或C2-10烯基；
R6表示键，烷基，或者烯基，它们可以被一个或多个-O-基所打断；
R7表示C1-10烷基；或者R3和R7连接到一起形成环；
n是0-4；和
各个R各自独立地表示选自下述的基团：C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
12.根据权利要求11的化合物或盐，其中R2是H或烷基。
13.根据权利要求11的化合物或盐，其中R2是-烷基-O-烷基。
14.含有治疗有效量的权利要求1化合物或盐和可药用载体的药物组合物。
15.诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求1化合物或盐。
16.根据权利要求15的方法，其中细胞因子是IFN-α。
17.治疗动物病毒性疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求1化合物或盐。
18.治疗动物肿瘤疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求1化合物或盐。
19.式(III)所示化合物或其可药用盐：
Figure A0182015900071
其中：
X表示-CHR5-，-CHR5-烷基-，或者-CHR5-烯基-；
R1表示选自下述的基团：
    -R4-NR3-SO2-R6-烷基；
    -R4-NR3-SO2-R6-烯基；
    -R4-NR3-SO2-R6-芳基；
    -R4-NR3-SO2-R6-杂芳基；
    -R4-NR3-SO2-R6-杂环基；
    -R4-NR3-SO2-R7；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-烷基；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-烯基；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-芳基；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-杂芳基；
    -R4-NR3-SO2-NR5-R6-杂环基；和
    -R4-NR3-SO2-NH2；
R2表示选自下述的基团：
    -氢；
    -烷基；
    -烯基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -烷基-Y-烷基；
    -烷基-Y-烯基；
    -烷基-Y-芳基；和
    被一个或多个选自下述的取代基取代的-烷基或烯基：
        -OH；
        -卤素；
        -N(R5)2；
        -CO-N(R5)2；
        -CO-C1-10烷基；
        -CO-O-C1-10烷基；
        -N3；
        -芳基；
        -杂芳基；
        -杂环基；
    -CO-芳基；和
    -CO-杂芳基；
Y表示-O-或-S(O)0-2-；
R3表示H，C1-10烷基，或芳烷基；
各个R4各自独立地表示烷基或者烯基，它们可以被一个或多个-O-基所打断；或R3和R4连接到一起形成环；
各个R5各自独立地表示H，C1-10烷基，C2-10烯基；
R6表示键，或者表示烷基或者烯基，它们可以被一个或多个-O-基所打断；
R7表示C1-10烷基；或者R3和R7连接到一起形成环；
n是0-4；和
各个R各自独立地表示选自下述的基团：C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
20.含有治疗有效量的权利要求11化合物或盐和可药用载体的药物组合物
21.诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求11化合物或盐。
22.根据权利要求21的方法，其中细胞因子是IFN-α。
23.治疗动物病毒性疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求11化合物或盐。
24.治疗动物肿瘤疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求11化合物或盐。
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