CN1527707A - 取代的氮杂环丁烷酮化合物治疗谷甾醇血症的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及甾醇吸收抑制性化合物的应用、其药物组合物、联用治疗剂以及它们与其它降脂剂联合治疗或预防谷甾醇血症和/或降低哺乳动物的血浆或组织中非胆固醇性甾醇的浓度的应用。还提供治疗或预防血管性疾病和冠脉疾病的方法。

Description

取代的氮杂环丁烷酮化合物治疗谷甾醇血症的应用
                   相关申请的交叉引用
本申请要求以2001年1月26日提交的美国临时申请60/264,645为优先权。
                         技术领域
本发明提供治疗或预防谷甾醇血症的方法和药物组合物,所述方法包括给有此治疗需求的哺乳动物施用有效量的至少一种治疗组合物,所述组合物包含至少一种甾醇抑制剂并任选地包含有效量的至少一种胆酸螯合剂或其它降脂剂。
                           背景技术
谷甾醇血症是一种遗传性脂质贮存病症,其以血浆和其它组织中谷甾醇和其它植物甾醇水平升高为特征,所述升高是由于甾醇的非选择性小肠吸收增高和肝脏清除水平降低引起的。患有谷甾醇血症的个体可以表现出一种或多种下列症状:腱和结节黄瘤、关节炎、溶血发作、加速的动脉粥样硬化和心肌梗塞以及可能由于广泛的冠状动脉粥样硬化而英年早逝。参见Nguyen等,“谷甾醇血症中胆固醇生物合成的调节:洛伐他汀、烤来烯胺与饮食甾醇限制的作用(Regulation ofcholesterol biosynthesis in sitosterolemia:effects of lovastatin,cholestyramine,and dietary sterol restriction)”,Vol 32,Journalof Lipid Research,pp.1941-1948,(1991),该文献在此引作参考。
谷甾醇血症可使用胆酸螯合剂(如烤来烯胺、考来维仑盐酸盐和考来替泊)进行治疗,但这些化合物容易在患者中引起便秘,因此使用这种治疗的顺应性存在困难。胆酸螯合剂(不溶性阴离子交换树脂)结合小肠中的胆酸,阻断胆酸的肝肠循环并增加类固醇的粪便排泄。
因为胆酸的非系统性作用方式,所以使用胆酸螯合剂是可取的。胆酸螯合剂可降低肝内胆固醇并促进apo B/E(LDL)受体的合成,该受体结合血浆中的LDL,以进一步降低血液胆固醇水平。
其它治疗方法包括回肠旁路手术和选择性低密度脂蛋白血浆分离置换法,这些方法对于患者身体是不可取的。
因此需要一种改进的谷甾醇血症治疗方法,该方法可降低血浆和组织中甾醇的浓度并抑制与身体衰弱有关的作用。还需要降低非胆固醇性甾醇,如植物甾醇和5α-甾烷醇(stanol)的血浆或组织浓度的治疗方法。
                             发明内容
本发明提供治疗或预防谷甾醇血症的方法,该方法包括给有此治疗需求的哺乳动物施用有效量的至少一种甾醇吸收抑制剂,或者至少一种甾醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物,或者至少一种甾醇吸收抑制剂或者至少一种甾醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物的前药,或者它们的混合物。
在另一个实施方案中,本发明提供治疗或预防谷甾醇血症的方法,该方法包括给有此治疗需求的哺乳动物施用:(1)有效量的至少一种甾醇吸收抑制剂,或者至少一种甾醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物,或者至少一种甾醇吸收抑制剂或者至少一种甾醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物的前药,或者它们的混合物;和(2)有效量的至少一种胆酸螯合剂或其它降脂剂。
在另一个实施方案中,本发明提供治疗或预防谷甾醇血症的方法,该方法包括给有此治疗需求的哺乳动物施用:(1)有效量的至少一种甾醇吸收抑制剂,或者至少一种甾醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物,或者至少一种胆固醇吸收抑制剂或者至少一种甾醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物的前药,或者它们的混合物;和(2)至少一种甾醇生物合成抑制剂。
本发明的其它实施方案包括用于治疗或预防谷甾醇血症的药物组合物,该组合物包含存在于可药用载体中的上述方法中使用的组分或其联用形式。
本发明的另一个实施方案是降低至少一种非胆固醇性甾醇(如植物甾醇)、5α-甾烷醇或其混合物的血浆或组织浓度的方法,该方法包括给有此治疗需求的哺乳动物施用有效量的至少一种治疗组合物,该组合物包含有效量的至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂,或者至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物,或者至少一种甾醇吸收抑制剂、至少一种甾烷醇吸收抑制剂或者至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物的前药,或者它们的混合物。
本发明的另一个实施方案是降低至少一种非胆固醇性甾醇(如植物甾醇)、5α-甾烷醇或其混合物的血浆或组织浓度的方法,该方法包括给有此治疗需求的哺乳动物施用有效量的至少一种治疗组合物,该组合物包含有效量的至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂,或者至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物,或者至少一种甾醇吸收抑制剂、至少一种甾烷醇吸收抑制剂或者至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物的前药,或者它们的混合物。
另一个实施方案中,本发明提供治疗血管性疾病、动脉硬化和/或动脉粥样硬化的方法,该方法包括给有此治疗需求的哺乳动物施用有效量的至少一种治疗组合物,该组合物包含有效量的至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂,或者至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物,或者至少一种甾醇吸收抑制剂、至少一种甾烷醇吸收抑制剂或者至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物的前药,或者它们的混合物。
在另一个实施方案中,本发明提供预防或降低心血管发病的危险性的方法,该方法包括给哺乳动物施用有效量的至少一种治疗组合物,该组合物包含有效量的至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂,或者至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物,或者至少一种甾醇吸收抑制剂、至少一种甾烷醇吸收抑制剂或者至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物的前药,或者它们的混合物,以降低至少一种非胆固醇性甾醇、5α-甾烷醇或其混合物的血浆或组织浓度。
在另一个实施方案中,本发明提供预防或降低心血管发病危险性的方法,该方法包括给哺乳动物施用至少一种上述的治疗组合物,以降低至少一种非胆固醇性甾醇、5α-甾烷醇或其混合物的血浆或组织浓度,所述哺乳动物在开始用药前没有临床冠心病史。
除了在操作实施例中,或者另有说明,说明书和权利要求书中使用的所有表示成分、反应条件等的数字均应理解为是用术语“约”修饰的。
                        发明详述
本发明提供治疗或预防谷甾醇血症和与谷甾醇血症有关的病症或症状(如上所述)的方法。本发明另一方面提供降低哺乳动物中非胆固醇性甾醇,如植物甾醇和/或5α-甾烷醇或者它们的混合物的血浆或组织浓度的方法、药物组合物和联用药物,它们可用于治疗和/或预防血管性病症或疾病,如血管性炎症、动脉硬化、动脉粥样硬化、高胆固醇血症和谷甾醇血症以及心血管疾病发作、中风和/或肥胖。
有用的治疗组合物包含一种或多种甾醇吸收抑制剂和/或甾烷醇吸收抑制剂,如下面式(I-XI)所示的化合物。
在一个实施方案中,本发明方法、组合物或联用药物中使用的一种或多种甾醇吸收抑制剂和/或甾烷醇吸收抑制剂是式(I)所示的化合物:
或者式(I)化合物的异构体,或者式(I)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物,或者式(I)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药,
上式(I)中,
Ar1是R3-取代的芳基;
Ar2是R4-取代的芳基;
Ar3是R5-取代的芳基;
Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-;
A是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-;
R1选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7;R2选自氢、低级烷基和芳基;或者R1和R2一起是=O;
q是1、2或3;
p是0、1、2、3或4;
R5是1-3个独立地选自下列的取代基:-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2-低级烷基、-NR6SO2-芳基、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2-芳基、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、邻位卤素、间位卤素、邻位低级烷基、间位低级烷基、-(低级亚烷基)-COOR6和-CH=CH-COOR6
R3和R4独立地是1-3个独立地选自下列的取代基:R5、氢、对位低级烷基、芳基、-NO2、-CF3和对位卤素;
R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基-取代的低级烷基;且R9是低级烷基、芳基或芳基-取代的低级烷基。
优选的式I化合物包括那些化合物,其中Ar1是R3取代的苯基,特别是(4-R3)-取代的苯基。Ar2优选是R4取代的苯基,特别是(4-R4)-取代的苯基。Ar3优选是R5取代的苯基,特别是(4-R5)-取代的苯基。单取代的各个Ar1、Ar2和Ar3是优选的。
Y和Z各自优选是-CH2-。R2优选是氢。R1优选是-OR6,其中R6是氢或易于代谢为羟基的基团(例如上面定义的-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7)。同样优选的是这样的化合物,其中R1和R2一起是=O。
q和p之和优选是1或2,更优选是1。优选的是这样的化合物,其中p是0且q是1。更优选的是这样的化合物,其中p是0,q是1,Y是-CH2-且R1是-OR6,特别是当R6是氢时。
另外一组优选的化合物是这样的化合物,其中Ar1是R3-取代的苯基,Ar2是R4-取代的苯基且Ar3是R5-取代的苯基。
同样优选的是这样的化合物,其中Ar1是R3-取代的苯基,Ar2是R4-取代的苯基,Ar3是R5-取代的苯基,并且p和q之和是1或2,特别是1。更优选的是这样的化合物,其中Ar1是R3-取代的苯基,Ar2是R4-取代的苯基,Ar3是R5-取代的苯基,p是0且q是1。
A优选是-O-。
R3优选是-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2-芳基、NO2或卤素。更优选的R3定义是卤素,特别是氟或氯。
R4优选是氢、低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、COR6或卤素,其中R6和R7优选独立地是氢或低级烷基,且R9优选是低级烷基。更优选的R4定义是氢或卤素,特别是氟或氯。
R5优选是-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-(低级亚烷基)-COOR6或-CH=CH-COOR6,其中R6和R7优选独立地是氢或低级烷基,且R9优选是低级烷基。更优选的R5定义是-OR6、-(低级亚烷基)-COOR6或-CH=CH-COOR6,其中R6优选是氢或低级烷基。
在另一个实施方案中,本发明方法、组合物或联用药物中使用的一种或多种甾醇吸收抑制剂和/或甾烷醇吸收抑制剂是式(II)所示的化合物:
或者式(II)化合物的异构体,或者式(II)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物,或者式(II)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药,上式(II)中:
A选自R2-取代的杂环烷基、R2-取代的杂芳基、R2-取代的苯并稠合的杂环烷基和R2-取代的苯并稠合的杂芳基;
Ar1是芳基或R3-取代的芳基;
Ar2是芳基或R4-取代的芳基;
Q是一个键,或者与氮杂环丁烷酮的3位环碳原子一起形成螺环基团
Figure A0280410200332
R1选自:
-(CH2)q,其中q是2-6,条件是当Q形成螺环时,q也可以是0或1;
-(CH2)e-G-(CH2)r-,其中G是-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR8-或-S(O)0-2-,e是0-5且r是0-5,条件是e和r之和是1-6;
-(C2-C6亚烯基)-;和
-(CH2)f-V-(CH2)g-,其中V是C3-C6环亚烷基,f是1-5且g是0-5,条件是f和g之和是1-6;
R5
Figure A0280410200341
R6和R7独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH=CH-和-C(C1-C6烷基)=CH-;或者R5与相邻的R6或者R5与相邻的R7一起形成-CH=CH或-CH=C(C1-C6烷基)-;
a和b独立地是0、1、2或3,条件是二者不都是0;条件是当R6是-CH=CH-或-C(C1-C6烷基)=CH-时,a是1;条件是当R7是-CH=CH-或-C(C1-C6烷基)=CH-时,b是1;条件是当a是2或3时,R6可以相同或不同;且条件是当b是2或3时,R7可以相同或不同;并且当Q是一个键时,R1还可以是:
Figure A0280410200344
M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-;
X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-和-C(二-(C1-C6)烷基);
R10和R12独立地选自-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16和-O(CO)NR14R15
R11和R13独立地选自氢、(C1-C6)烷基和芳基;或者R10和R11一起是=O,或者R12和R13一起是=O;
d是1、2或3;
h是0、1、2、3或4;
s是0或1;t是0或1;m、n和p独立地是0-4;条件是s和t中的至少一个是1,且m、n、p、s和t和之是1-6;条件是当p是0且t是1时,m、s和n之和是1-5;且条件是当p是0且s是1时,m、t和n之和是1-5;
v是0或1;
j和k独立地是1-5,条件是j、k和v之和是1-5;
R2是1-3个环碳原子上的取代基,它们选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烯基、R17-取代的芳基、R17-取代的苄基、R17-取代的苄氧基、R17-取代的芳氧基、卤素、-NR14R15、NR14R15(C1-C6亚烷基)-、NR14R15C(O)(C1-C6亚烷基)-、-NHC(O)R16、OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)R16、-COR14、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、NO2、-S(O)0-2R16、-SO2NR14R15和-(C1-C6亚烷基)COOR14;当R2是杂环烷基环上的取代基时,R2是定义如上,或者是=O或
并且当R2是可取代的环氮原子上的取代基时,它是氢、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、羟基、-(CH2)1-6CONR18R18
其中J是-O-、-NH-、-NR18-或-CH2-;
R3和R4独立地是1-3个独立地选自下列的取代基:(C1-C6)烷基、-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16、-O(CH2)1-5OR14、-O(CO)NR14R15、-NR14R15、-NR14(CO)R15、-NR14(CO)OR15、-NR14(CO)NR15R19、-NR14SO2R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、-SO2NR14R15、S(O)0-2R16、-O(CH2)1-10-COOR14、-O(CH2)1-10CONR14R15、-(C1-C6亚烷基)-COOR14、-CH=CH-COOR14、-CF3、-CN、-NO2和卤素;
R8是氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R14或-COOR14
R9和R17独立地是1-3个独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR14R15、OH和卤素的基团;
R14和R15独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基;
R16是(C1-C6)烷基、芳基或R17-取代的芳基;
R18是氢或(C1-C6)烷基;并且
R19是氢、羟基或(C1-C6)烷氧基。
上式(II)中使用的“A”优选是R2-取代的包含1或2个氮原子的6元杂环烷基。优选的杂环烷基是哌啶基、哌嗪基和吗啉基。环“A”优选通过环氮原子与苯环连接。优选的R2取代基是氢和低级烷基。R19优选是氢。
Ar2优选是苯基或R4-苯基,特别是(4-R4)-取代的苯基。
优选的R4定义是低级烷氧基,特别是甲氧基和卤素,尤其是氟。
Ar1优选是苯基或R3-取代的苯基,特别是(4-R3)取代的苯基。
变项-R1-Q-组合存在数种优选的定义:
Q是一个键且R1是低级亚烷基,优选亚丙基;
Q是如上定义的螺环基团,其中R6和R7各自优选是亚乙基并且R5
Q是一个键且R1其中这样选择变项,以使R1是-O-CH2-CH(OH)-;Q是一个键和R1
Figure A0280410200364
其中这样选择变项,以使R1是-CH(OH)-(CH2)2-;和
Q是一个键和R1是其中这样选择变
Figure A0280410200365
项,以使R1是-CH(OH)-CH2-S(O)0-2
在另一个实施方案中,本发明方法、组合物或联用药物中使用的一种或多种甾醇吸收抑制剂和/或甾烷醇吸收抑制剂是式(III)所示的化合物:
或者式(III)化合物的异构体,或者式(III)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物,或者式(III)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药,
上式(III)中:
Ar1是芳基、R10-取代的芳基或杂芳基;
Ar2是芳基或R4-取代的芳基;
Ar3是芳基或R5-取代的芳基;
X和Y独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-;
R是-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7;R1是氢、低级烷基或芳基;或者R和R1一起是=O;
q是0或1;
r是0、1或2;
m和n独立地是0、1、2、3、4或5;条件是m、n和q之和是1、2、3、4或5;
R4是1-5个独立地选自下列的取代基:低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6和-CH=CH-COORb
R5是1-5个独立地选自下列的取代基:-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2、卤素、-(低级亚烷基)COOR6和-CH=CH-COOR6
R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基-取代的低级烷基;
R9是低级烷基、芳基或芳基-取代的低级烷基;并且
R10是1-5个独立地选自下列的取代基:低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2和卤素。
式III范围内,存在两种优选的结构式。式IIIA中,q是0,其余变项定义如上;式IIIB中,q是1,其余变项定义如上:
R4、R5和R10各自优选是1-3个如前所述的独立选自的取代基。优选的是式(III)化合物,其中Ar1是苯基、R1-取代的苯基或噻吩基,特别是(4-R10)-取代的苯基或噻吩基。Ar2优选是R4-取代的苯基,特别是(4-R4)-取代的苯基。Ar3优选是苯基或R5-取代的苯基,特别是(4-R5)-取代的苯基。当Ar1是R10-取代的苯基时,R10优选是卤素,特别是氟。当Ar2是R4-取代的苯基时,R4优选是-OR6,特别地其中R6是氢或低级烷基。当Ar3是R5-取代的苯基时,R5优选是卤素,特别是氟。特别优选的是式(III)化合物,其中Ar1是苯基、4-氟苯基或噻吩基,Ar2是4-(烷氧基或羟基)苯基,并且Ar3是苯基或4-氟苯基。
X和Y各自优选是-CH2-。m、n和q之和优选是2、3或4,更优选是2。当q是1时,n优选是1-5。
X、Y、Ar1、Ar2和Ar3的优选取值与式IIIA和IIIB中相同。
式IIIA化合物中,m和n之和优选是2、3或4,更优选是2。同样优选的是这样的化合物,其中m和n之和是2并且r是0或1。
式IIIB化合物中,m和n之和优选是1、2或3,更优选是1。特别优选的是这样的化合物,其中m是0且n是1。R1优选是氢并且R优选是-OR6,其中R6是氢或易于代谢为羟基的基团(如上面定义的-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7),或者R和R1一起形成=O基团。
在另一个实施方案中,本发明方法、组合物或联用药物中使用的一种或多种甾醇吸收抑制剂和/或甾烷醇吸收抑制剂是式(IV)所示的化合物:
Figure A0280410200391
或者式(IV)化合物的异构体,或者式(IV)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物,或者式(IV)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药,上式(IV)中,
R1
R2和R3独立地选自:-CH2-、-CH(低级烷基)-、-C(二-低级烷基)-、-CH=CH-和-C(低级烷基)=CH-;或者R1与相邻的R2或R1与相邻的R3一起形成-CH=CH-或-CH=C(低级烷基)-;
u和v独立地是0、1、2或3,条件是二者不都是0;
条件是当R2是-CH=CH-或-C(低级烷基)=CH-时,v是1;
条件是当R3是-CH=CH-或-C(低级烷基)=CH-时,u是1;
条件是当v是2或3时,R2可以相同或不同;以及
条件是当u是2或3时,R3可以相同或不同;
R4选自B-(CH2)mC(O)-,其中m是0、1、2、3、4或5;
B-(CH2)q-,其中q是0、1、2、3、4、5或6;
B-(CH2)e-Z-(CH2)f-,其中Z是-O-、-C(O)-、亚苯基、-N(R8)-或-S(O)0-2-,e是0、1、2、3、4或5且r是0、1、2、3、4或5,条件是e和r之和是0、1、2、3、4、5或6;
B-(C2-C6亚烯基)-;
B-(C4-C6亚链二烯基)-;
B-(CH2)t-Z-(C2-C6亚烯基)-,其中Z定义如上且其中t是0、1、2或3,条件是t和亚烯基链的碳原子数之和是2、3、4、5或6;
B-(CH2)f-V-(CH2)g-,其中V是C3-C6环亚烷基,f是1、2、3、4或5且g是0、1、2、3、4或5,条件是f和g之和是1、2、3、4、5或6;
B-(CH2)t-V-(C2-C6亚烯基)-;或
B-(C2-C6亚烯基)-V-(CH2)t,其中V和t定义如上,条件是t和亚烯基链的碳原子数之和是2、3、4、5或6;
B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-,其中Z和V定义如上且a、b和d独立地是0、1、2、3、4、5或6,条件是a、b和d之和是0、1、2、3、4、5或6;或者
T-(CH2)s-,其中T是3-6个碳原子的环烷基且s是0、1、2、3、4、5或6;或者
R1和R4一起形成基团;
Figure A0280410200401
B是二氢化茚基、茚基、萘基、四氢化萘基、杂芳基或W-取代的杂芳基,其中杂芳基选自:吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、噁唑基和呋喃基,对于含氮杂芳基,B还是其N-氧化物,或者
Figure A0280410200402
W是在环碳原子上取代的1-3个独立地选自下列的取代基:低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、(低级烷氧基亚氨基)-低级烷基、低级链烷二酰基、低级烷基低级链烷二酰基、烯丙氧基、-CF3、-OCF3、苄基、R7-苄基、苄氧基、R7-苄氧基、苯氧基、R7-苯氧基、二氧杂环戊烷基、NO2、-N(R8)(R9)、N(R8)(R9)-低级亚烷基-、N(R8)(R9)-低级链烯氧基-、OH、卤素、-CN、-N3、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、R11O2SNH-、(R11O2S)2N-、-S(O)2NH2、-S(O)0-2R8、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、-C(O)R12、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-CH=CHC(O)R12、-低级亚烷基-C(O)R12、R10C(O)(低级链烯氧基)-、N(R8)(R9)C(O)(低级链烯氧基)-和并且当取代的杂芳基的环氮原子上存在取代基时,其选自低级烷基、低级烷氧基、-C(O)OR10-C(O)R10、OH、N(R8)(R9)-低级亚烷基-、N(R8)(R9)-低级链烯氧基-、-S(O)2NH2和2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基;
R7是1-3独立地选自下列的基团:低级烷基、低级烷氧基、-COOH、NO2、-N(R8)(R9)、OH和卤素;
R8和R9独立地是H或低级烷基;
R10是低级烷基、苯基、R7-苯基、苄基或R7-苄基;
R11是OH、低级烷基、苯基、苄基、R7-苯基或R7-苄基;
R12是H、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、 -N(R8)(R9)、低级烷基、苯基或R7-苯基;
R13是-O-、-CH2、-NH-、-N(低级烷基)-或-NC(O)R19
R15、R16和R17独立地选自H和W中定义的基团;或者R15是氢并且R16和R17与它们连接的碳原子一起形成二氧杂环戊烷环;
R19是H、低级烷基、苯基或苯基低级烷基;并且
R20和R21独立地选自苯基、W-取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、二氢化茚基、茚基、四氢化萘基、苯并二氧杂环戊烯基、杂芳基、W-取代的杂芳基、苯并稠合的杂芳基、W-取代的苯并稠合的杂芳基和环丙基,其中杂芳基定义如上。
一组优选的式IV化合物是这样的化合物,其中R21是苯基、W-取代的苯基、二氢化茚基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、四氢化萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或环丙基,其中W是低级烷基、低级烷氧基、OH、卤素、-N(R8)(R9)、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、NO2、-CN、-N3、-SH、-S(O)0-2-(低级烷基)、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-COR12、苯氧基、苄氧基、-OCF3、-CH=C(O)R12或叔丁基二甲基甲硅烷氧基,其中R8、R9、R10、R12和R19如式IV中所定义。当W是2或3个取代基时,所述取代基可以相同或不同。
另一组优选的式IV化合物是这样的化合物,其中R20是苯基或W-取代的苯基,其中W的优选含义如R21的优选定义中所述。
更优选的是式IV化合物,其中R20是苯基或W-取代的苯基并且R21是苯基、W-取代的苯基、二氢化茚基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、四氢化萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或环丙基;
其中W是低级烷基、低级烷氧基、OH、卤素、-N(R8)(R9)、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、NO2、-CN、-N3、-SH、-S(O)0-2-(低级烷基)、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-COR12、苯氧基、苄氧基、-CH=CHC(O)R12、-OCF3或叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基,其中当W是2或3个取代基时,所述取代基可以相同或不同,并且其中R8、R9、R10、R12和R19如式IV中所定义。
同样优选的是式IV化合物,其中R1
Figure A0280410200422
另一组优选的式IV化合物是这样的化合物,其中R2和R3各自是-CH2-并且u和v之和是2、3或4,其中u=v=2是更优选的。
R4优选是B-(CH2)q-或B-(CH2)e-Z-(CH2)r-,其中B、Z、q、e和r定义如上。B优选是如上定义的
Figure A0280410200423
其中R16和R17各自是氢并且其中R15优选是H、OH、低级烷氧基,特别是甲氧基或卤素,尤其是氯。
Z优选是-O-,e是0且r是0。
q优选是0-2。
R20优选是苯基或W-取代的苯基。
对于R20,优选的W取代基是低级烷氧基,特别是甲氧基和乙氧基、OH和-C(O)R12,其中R12优选是低级烷氧基。
R21的优选定义是苯基、低级烷氧基-取代的苯基和F-苯基。特别优选的是式IV化合物,其中R1
Figure A0280410200425
R2和R3各自是-CH2-,u=v=2,R4是B-(CH2)q,其中B是苯基或者被低级烷氧基或氯取代的苯基,q是0-2,R20是苯基、OH-苯基、低级烷氧基-取代的苯基或低级烷氧基羰基-取代的苯基,且R21是苯基、低级烷氧基-取代的苯基或F-苯基。
在另一个实施方案中,本发明方法、组合物或联用药物中使用的一种或多种甾醇吸收抑制剂和/或甾烷醇吸收抑制剂是式(VA)和(VB)所示的化合物:和
或者其异构体,或者式(VA)和(VB)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物,或者式(VA)和(VB)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药,
上式(VA)和(VB)中,
A是-CH=CH-、-C≡C-或-(CH2)p-,其中p是0、1或2;
B是
Figure A0280410200432
B′是
D是-(CH2)mC(O)-或-(CH2)q-,其中m是1、2、3或4且q是2、3或4;
E是C10-C20烷基或-C(O)-(C9-C19)-烷基,其中烷基是直链或支链的、饱和的或者包含一个或多个双键的;
R是氢、直链或支链的、饱和的或者包含一个或多个双键的C1-C15烷基,或者是B-(CH2)r-,其中r是0、1、2、或3;
R1、R2、R3、R1′、R2′和R3′独立地选自氢、低级烷基、低级烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、卤素、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、-NHC(O)OR5、R6O2SNH-和-S(O)2NH2
R4
Figure A0280410200441
其中n是0、1、2或3;
R5是低级烷基;并且
R6是OH、低级烷基、苯基、苄基或取代的苯基,其中取代基是1-3个独立地选自下列的基团:低级烷基、低级烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、卤素、低级烷基氨基和二低级烷基氨基。
优选的是式(VA)化合物,其中R是氢、饱和的或单不饱和的C1-C10烷基或苯基。另一组优选的式(VA)化合物是这样的化合物,其中D是丙基(即,-(CH2)q-且q是3)。第三组优选的式(VA)化合物是这样的化合物,其中R4是对甲氧基苯基或2,4,6-三甲氧基苯基。另一组优选的式(VA)化合物是这样的化合物,其中A是亚乙基或一个键(即,-(CH2)p,其中p是0)。R1′、R2′和R3′各自优选是氢,并且R1优选是氢、羟基、硝基、低级烷氧基、氨基或叔丁氧羰基-氨基且
R2和R3各自是氢。
特别优选的是式(VA)化合物,其中R1′、R2′和R3′各自是氢;R1是氢、羟基、硝基、低级烷氧基、氨基或叔丁氧基羰基-氨基且R2和R3各自是氢;R是氢、乙基或苯基;D是丙基;R4是对位甲氧基苯基或2,4,6-三甲氧基苯基;并且A是亚乙基或一个键。
其中B′是苯基的优选式(VA)化合物示于下表中:
    D     R   A     B     R4
  -(CH2)3-     H ---     对位MeO-苯基   对位MeO-苯基
  -CH2C(O)-     苯基 ---     苯基   对位MeO-苯基
  -(CH2)3-     H ---     苯基   对位MeO-苯基
  -(CH2)3-     H ---     对位OH-苯基   对位MeO-苯基
  -(CH2)3-     H 亚乙基     对位MeO-苯基   对位MeO-苯基
  -(CH2)3-     H ---     3-MeO-苯基   对位MeO-苯基
  -(CH2)3-     乙基 ---     苯基   对位MeO-苯基
  -(CH2)3-     苯基 ---     苯基   对位MeO-苯基
  -(CH2)3-     乙基 ---     苯基   2,4,6-三-MeO-苯基
  -(CH2)3-     甲基 ---     苯基   对位MeO-苯基
  -(CH2)3-     H ---     对位NH2-苯基   对位MeO-苯基
上表中首先列出的具有(3R,4S)绝对构型的化合物是更优选的。
优选的式(VB)化合物是那些化合物,其中R是氢、甲基、乙基、苯基或苯基丙基。另一组优选的式(VB)化合物是这样的化合物,其中R4是对甲氧基苯基或2,4,6-三甲氧基苯基。另外一组优选的式(VB)化合物是这样的化合物,其中A是亚乙基或一个键。另外一组优选的式(VB)化合物是这样的化合物,其中E是癸基、油酰基或7-Z-十六碳烯基。R1、R2和R3优选各自是氢。
特别优选的式(VB)化合物是那些化合物,其中R是氢、甲基、乙基、苯基或苯基丙基;R4是对甲氧基苯基或2,4,6-三甲氧基苯基;A是亚乙基或一个键;E是癸基、油酰基或7-Z-十六碳烯基;且R1、R2和R3各自是氢。
特别优选的式(VB)化合物是这样的化合物,其中E是癸基,R是氢,B-A是苯基且R4是对甲氧基苯基。
在另一个实施方案中,本发明方法、组合物或联用药物中使用的一种或多种甾醇吸收抑制剂和/或甾烷醇吸收抑制剂是式(VI)所示的化合物:
Figure A0280410200461
或其异构体,或者式(VI)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物,或者式(VI)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药,
上式(VI)中,
R26是H或OG1
G和G1独立地选自
Figure A0280410200462
Figure A0280410200463
条件是当R26是H或OH时,G不是H;
R、Ra和Rb独立地选自H、-OH、卤素、-NH2、叠氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基或-W-R30
W独立地选自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-;
R2和R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基;
R3、R4、R5、R7、R3a和R4a独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基;
R30选自R32-取代的T、R32-取代的-T-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)链烯基、R32-取代的-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C3-C7)环烷基和R32-取代的-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基;
R31选自H和(C1-C4)烷基;
T选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基;
R32独立地选自1-3个独立地选自下列的取代基:卤素、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亚甲二氧基、氧代、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基;或R32是一个共价键并且R31、其连接的氮原子和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、吲哚啉基或吗啉基或者(C1-C4)烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、吲哚啉基或吗啉基;
Ar1是芳基或R10-取代的芳基;
Ar2是芳基或R11-取代的芳基;
Q是一个键或者与氮杂环丁烷酮的3位环碳原子形成螺环基团
Figure A0280410200471
并且
R1选自
-(CH2)q,其中q是2-6,条件是当Q形成螺环时,q也可以是0或1;
-(CH2)e-E-(CH2)r-,其中E是-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR22-或-S(O)0-2-,e是0-5且r是0-5,条件是e和r之和是1-6;
-(C2-C6)亚烯基-;和
-(CH2)f-V-(CH2)g-,其中V是C3-C6环亚烷基,f是1-5且g是0-5,条件是f和g之和是1-6;
R12
Figure A0280410200472
Figure A0280410200473
R13和R14独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH=CH-和-C(C1-C6烷基)=CH-;或者R12与相邻的R13、或R12与相邻的R14形成-CH=CH-或-CH=C(C1-C6烷基)-;
a和b独立地是0、1、2或3,条件是二者不都是0;
条件是当R13是-CH=CH-或-C(C1-C6烷基)=CH-时,a是1;
条件是当R14是-CH=CH-或-C(C1-C6烷基)=CH-时,b是1;
条件是当a是2或3时,R13′可以相同或不同;且条件是当b是2或3时,R14′可以相同或不同;并且当Q是一个键时,R1也可以是:
Figure A0280410200481
Figure A0280410200482
M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-;
X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6)烷基-和-C(二-(C1-C6)烷基);
R10和R11独立地选自1-3个独立地选自下列的取代基:(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10-COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R2O、-(C1-C6亚烷基)-COOR19、-CH=CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和卤素;
R15和R17独立地选自-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21和-O(CO)NR19R20
R16和R18独立地选自H、(C1-C6)烷基和芳基;或者R15和R16一起是=O,或R17和R18一起是=O;
d是1、2或3;
h是0、1、2、3或4;
s是0或1;t是0或1;m、n和p独立地是0-4;
条件是s和t中的至少一个是1,且m、n、p、s和t之和是1-6;
条件是当p是0且t是1时,m、s和n之和是1-5;并且
条件是当p是0且s是1时,m、t和n之和是1-5;v是0或1;
j和k独立地是1-5,条件是j、k和v之和是1-5;并且当Q是一个键且R1
Figure A0280410200491
时,Ar1也可以是吡啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基;
R19和R20独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基;
R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基;
R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19
R23和R24独立地是1-3个独立地选自下列的基团:H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和卤素;且
R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
Ar2优选是苯基或R11-苯基,特别是(4-R11)-取代的苯基。R11的优选定义是低级烷氧基,特别是甲氧基;和卤素,特别是氟。
Ar1优选是苯基或R10-取代的苯基,特别是(4-R10)取代的苯基。R10的优选定义是卤素,特别是氟。
-R1-Q-组合变项有数个优选的定义:
Q是一个键且R1是低级亚烷基,优选亚丙基;
Q是如上定义的螺环基团,其中R13和R14优选各自是亚乙基,R12且R1是-(CH2)q,其中q是0-6;Q是一个键且R1其中这样选择变项,以使R1是-O-CH2-CH(OH)-;Q是一个键且R1其中这样选择变项,以使R1是-CH(OH)-(CH2)2-;和Q是一个键且R1
Figure A0280410200501
其中这样选择变项,以使R1是-CH(OH)-CH2-S(O)0-2
因此,优选的式(VI)化合物是这样的化合物,其中G和G1定义如上并且其中其余的变项具有下列定义:
Ar1是苯基或R10取代的苯基,其中R10是卤素;
Ar2是苯基或R11-苯基,其中R11是1-3个独立地选自下列的取代基:C1-C6烷氧基和卤素;
Q是一个键且R1是低级亚烷基;Q与氮杂环丁烷酮上的3位环碳原子一起形成基团
Figure A0280410200502
其中R13和R14各自是亚乙基且a和b各自是1,并且其中R12
Figure A0280410200504
Q是一个键且R1是-O-CH2-CH(OH)-;Q是一个键和R1是-CH(OH)-(CH2)2-;或Q是一个键且R1是-CH(OH)-CH2-S(O)0-2
下式的G和G1的优选变项
Figure A0280410200505
如下:
R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自H、(C1-C6)烷基、苄基和乙酰基。
下式的G和G1的优选变项
如下:
R3、R3a、R4和R4a选自H、(C1-C6)烷基、苄基和乙酰基;
R、Ra和Rb独立地选自H、OH、卤素、-NH2、叠氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基和-W-R30,其中W是-O-C(O)-或-O-C(O)-NR31-,R31是H和R30是(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基、T、T-(C1-C6)烷基,或者是T或T-(C1-C6)烷基,其中T被一或两个卤素或(C1-C6)烷基取代。
优选的R30取代基选自2-氟苯基、2,4-二氟-苯基、2,6-二氯苯基、2-甲基苯基、2-噻吩基甲基、2-甲氧基-羰基乙基、噻唑-2-基-甲基、2-呋喃基、2-甲氧基羰基丁基和苯基。
R、Ra和Rb的优选组合如下:
1)R、Ra和Rb独立地是-OH或-O-C(O)-NH-R30,特别是,其中Ra是-OH且R和Rb是-O-C(O)-NH-R30,其中R30选自如上确定的优选的取代基,或者其中R和Ra各自是-OH且Rb是-O-C(O)-NH-R30,其中R30是2-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氯苯基;
2)Ra是-OH、卤素、叠氮基或(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)烷氧基,Rb是H、卤素、叠氮基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基,并且R是-O-C(O)-NH-R30,特别是这样的化合物,其中Ra是-OH,Rb是H且R30是2-氟苯基;
3)R、Ra和Rb独立地是-OH或-O-C(O)-R30(其中R30是(C1-C6)烷基)、T或者被一或两个卤素或(C1-C6)烷基取代的T,特别是这样的化合物,其中R是-OH并且Ra和Rb是-O-C(O)-R30,其中R30是2-呋喃基;和
4)R、Ra和Rb独立地是-OH或卤素。其它三类优选的化合物是那些化合物,其中C1′异头氧是β型,其中C2′异头氧是β型,并且其中R基是α型。
G和G1优选选自:
Figure A0280410200521
其中Ac是乙酰基且Ph是苯基。
R26优选是H或OH,更优选是H。-O-G取代基优选位于其连接的苯环的4位。
在另一个实施方案中,本发明方法、组合物或联用药物中使用的一种或多种甾醇吸收抑制剂和/或甾烷醇吸收抑制剂是式(VII)所示的化合物:
Figure A0280410200531
或其异构体,或者式(VII)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物,或者式(VII)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药,上式(VII)中:
Ar1和Ar2独立地选自芳基和R4-取代的芳基;
Ar3是芳基或R5-取代的芳基;
X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-;
R和R2独立地选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7
R1和R3独立地选自氢、低级烷基和芳基;
q是0或1;r是0或1;m、n和p独立地是0、1、2、3或4;条件是q和r中的至少一个是1,并且m、n、p、q和r之和是1、2、3、4、5或6;以及条件是当p是0,r是1时,m、q和n之和是1、2、3、4或5;
R4是1-5个独立地选自下列的取代基:低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7-(低级亚烷基)COOR6、-CH=CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和卤素;
R5是1-5个独立地选自下列的取代基:-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6和-CH=CH-COOR6
R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基-取代的低级烷基;并且
R9是低级烷基、芳基或芳基-取代的低级烷基。
R4优选是1-3个独立选择的取代基,且R5优选是1-3个独立选择的取代基。
优选的式(VII)化合物是那些化合物,其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基,更优选是(4-R4)-取代的苯基。Ar2优选是苯基或R4-取代的苯基,更优选是(4-R4)-取代的苯基。Ar3优选是R5-取代的苯基,更优选是(4-R5)-取代的苯基。当Ar1是(4-R4)-取代的苯基时,R4优选是卤素。当Ar2和Ar3分别是R4-和R5-取代的苯基时,R4优选是卤素或-OR6且R5优选是-OR6,其中R6是低级烷基或氢。特别优选的是这样的化合物,其中Ar1和Ar2各自是4-氟苯基并且Ar3是4-羟基苯基或4-甲氧基苯基。
X、Y和Z各自优选是-CH2-。R1和R3各自优选是氢。R和R2优选是-OR6,其中R6是氢或者易于代谢为羟基的基团(如定义如上的-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7)。
m、n、p、q和r之和优选是2、3或4,更优选是3。优选的是这样的化合物,其中m、n和r各自是0,q是1且p是2。
同样优选的是式(VII)化合物,其中p、q和n各自是0,r是1且m是2或3。更优选的是这样的化合物,其中m、n和r各自是0,q是1,p是2,Z是-CH2-且R是-OR6特别是当R6是氢时。
同样更优选的是式(VII)化合物,其中p、q和n各自是0,r是1,m是2,X是-CH2-且R2是-OR6,特别是当R6是氢时。
另一组优选的式(VII)化合物是那些化合物,其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基,Ar2是苯基或R4-取代的苯基并且Ar3是R5-取代的苯基。同样优选的是这样的化合物,其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基,Ar2是苯基或R4-取代的苯基,Ar3是R5取代的苯基,并且m、n、p、q和r之和是2、3或4,尤其是3。更优选的是这样的化合物,其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基,Ar2是苯基或R4-取代的苯基,Ar3是R5-取代的苯基,并且其中m、n和r各自是0,q是1且p是2,或者其中p、q和n各自是0,r是1且m是2或3。
在一个优选的实施方案中,本发明组合物、联用药物和方法中使用的式(VII)的甾醇吸收抑制剂和/或甾烷醇吸收抑制剂是下式(VIII)所示的化合物:
Figure A0280410200551
或者式(VIII)化合物的可药用盐或溶剂化物,或者式(VIII)化合物或其盐或溶剂化物的前药。
在另一个实施方案中,本发明方法、组合物或联用药物中使用的一种或多种甾醇吸收抑制剂和/或甾烷醇吸收抑制剂是式(IX)所示的化合物:
Figure A0280410200552
或其异构体,或者式(IX)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物,或者式(IX)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药,
上式(IX)中:
R20选自:
a)OH;
b)OCH3
c)氟;和
d)氯。
R1选自下列基团:
Figure A0280410200561
-SO3H;天然和非天然的氨基酸。
R、Ra和Rb独立地选自H、-OH、卤素、-NH2、叠氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基和-W-R30
W独立地选自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-;
R2和R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基;
R3、R4、R5、R7、R3a和R4a独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基;
R30独立地选自R32-取代的T、R32-取代的-T-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)链烯基、R32-取代的-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C3-C7)环烷基和R32-取代的-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基;
R31独立地选自H和(C1-C4)烷基;
T独立地选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基;
R32独立地选自1-3个独立地选自下列的取代基:H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亚甲二氧基、氧代、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基;或者R32是一个共价键并且R21、其连接的氮原子和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、吲哚啉基或吗啉基,或者(C1-C4)烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、吲哚啉基或吗啉基;
Ar1是芳基或R10-取代的芳基;
Ar2是芳基或R11-取代的芳基;
Q是-(CH2)q-,其中q是2-6,或者与氮杂环丁烷酮的3位环碳原子形成螺环基团;
R12
R13和R14独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH=CH-和-C(C1-C6烷基)=CH-;或者R12与相邻的R13,或R12与相邻的R14形成-CH=CH-或-CH=C(C1-C6烷基)-;
a和b独立地是0、1、2或3,条件是二者不都是0;条件是当R13是-CH=CH-或-C(C1-C6烷基)=CH-时,a是1;条件是当R14是-CH=CH-或-C(C1-C6烷基)=CH-时,b是1;条件是当a是2或3时,R13′可以相同或不同;并且条件是当b是2或3时,R14′可以相同或不同;
R10和R11独立地选自1-3个独立地选自下列的取代基:(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10-COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亚烷基)-COOR19、-CH=CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和卤素;
Ar1也可以是吡啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基;
R19和R20独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基;
R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基;
R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19
R23和R24独立地是1-3个独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和卤素;并且
R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
Ar2优选是苯基或R11-苯基,特别是(4-R11)-取代的苯基。R11的优选定义是低级烷氧基,特别是甲氧基;和卤素,特别是氟。
Ar1优选是苯基或R10-取代的苯基,特别是(4-R10)取代的苯基。R10的优选定义是卤素,特别是氟。
Q优选是低级烷基或如上定义的螺环基团,R13和R14各自是亚乙基且R12
Figure A0280410200582
因此,优选的式IX化合物是这样的化合物,R1定义如上并且其中其余的变项具有下列定义:
Ar1是苯基或R10-取代的苯基,其中R10是卤素;
Ar2是苯基或R11-苯基,其中R11是1-3个独立地选自下列的取代基:C1-C6烷氧基和卤素;
Q是低级烷基(即,C-1至C-2),其中Q=C-2是优选的,或者Q与氮杂环丁烷酮的3位环碳原子形成基团
Figure A0280410200583
其中R13和R14各自优选是亚乙基并且a和b各自是1并且其中R12是下式R1基团的优选变项
Figure A0280410200584
如下:
R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自H、(C1-C6)烷基、苄基和乙酰基。
下式R1基团的优选变项
Figure A0280410200591
如下:
R3、R3a、R4和R4a选自H、(C1-C6)烷基、苄基和乙酰基;
R、Ra和Rb独立地选自H、-OH、卤素、-NH2、叠氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基和-W-R30,其中W是-O-C(O)-或-O-C(O)-NR31-,其中R31是H和R30是(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基、T、T-(C1-C6)烷基,或者是T或T-(C1-C6)烷基,其中T是被一或两个卤素或(C1-C6)烷基取代的。
优选的R30取代基是2-氟苯基、2,4-二氟-苯基、2,6-二氯苯基、2-甲基苯基、2-噻吩基甲基、2-甲氧基-羰基乙基、噻唑-2-基-甲基、2-呋喃基、2-甲氧基羰基丁基和苯基。R、Ra和Rb的优选组合如下:
1)R、Ra和Rb独立地是-OH或-O-C(O)-NH-R30,特别是,其中Ra是-OH并且R和Rb是-O-C(O)NH-R30,其中R30选自如上确定的优选的取代基;或者其中R和Ra是-OH且Rb是-O-C(O)-NH-R30,其中R30是2-氟苯基、2,4-二氟-苯基、2,6-二氯苯基;2)Ra是-OH、卤素、叠氮基或(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)烷氧基,Rb是H、卤素、叠氮基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基并且R是-O-C(O)-NH-R30,特别是这样的化合物,其中Ra是-OH,Rb是H且R30是2-氟苯基;3)R、Ra和Rb独立地是-OH或-O-C(O)-R30并且R30是(C1-C6)烷基、T或被一或两个卤素或(C1-C6)烷基取代的T,特别是这样的化合物,其中R是-OH且Ra和Rb是-O-C(O)-R30,其中R30是2-呋喃基;和4)R、Ra和Rb独立地是-OH或卤素。其它三类优选的化合物是那些化合物,其中C1′异头氧是β型,其中C2′异头氧是β型,并且其中R基团是α型。
R1优选选自:
其中Ac是乙酰基且Ph是苯基。
因此,本发明的优选化合物是式(X)所示的化合物:
Figure A0280410200603
或者式(X)化合物的可药用盐或溶剂化物,或者式(X)化合物或其盐或溶剂化物的前药,其中R1定义如上。更优选的化合物是式(XI)所示的化合物:
或者式(XI)化合物的可药用盐或溶剂化物,或者式(XI)化合物或其盐或溶剂化物的前药。
本发明中使用的上述化合物和其它适宜化合物的非限制性实例的制备方法记述于美国专利5,767,115;5,846,966;5,756,470;5,698,548;5,624,920;5,656,624;5,688,787;5,688,990;5,631,365;6,207,822和2001年3月28日提交的美国临时专利申请60/279,288,这些文献在此引作参考。
一般来说,式I-XI化合物可采用已知方法制备,例如WO 93/02048描述了这样一些化合物的制备,其中-R1-Q-是亚烷基、亚烯基或被杂原子间隔的亚烷基、亚苯基或环亚烷基;WO 94/17038描述了这样一些化合物的制备,其中Q是螺环基;WO 95/08532描述了这样一些化合物的制备,其中-R1-Q-是羟基-取代的亚烷基;PCT/US 95/03196描述了这样一些化合物,其中-R1-Q-是通过-O-或S(O)0-2-与Ar1相连的羟基-取代的亚烷基;1995年6月5日提交的美国专利申请08/463,619描述了这样一些化合物的制备,其中-R1-Q-是通过-S(O)0-2与氮杂环丁烷酮相连的羟基-取代的亚烷基,这些文献在此引作参考。
本文中使用的术语“烷基”或“低级烷基”是指直链或支链的1-6个碳原子的烷基,类似地,“烷氧基”是指具有1-6个碳原子的烷氧基。适宜的低级烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基和丁基。“链烯基”是链中具有一个或多个共轭或非共轭的双键的直链或支链的碳链。类似地,“炔基”是指链中具有一个或多个三键的直链或支链的碳链。在烷基、链烯基或炔基连接两个其它变项的情况下,它们是二价的,因此使用术语亚烷基、亚烯基和亚炔基。
“环烷基”是指3-6个碳原子的饱和碳环,“环亚烷基”是指相应的二价环,其中连接其它基团的点包括所有位置的异构体。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“芳基”是指苯基、萘基、茚基、四氢化萘基或二氢化茚基。
“亚苯基”是指二价苯基,包括邻、间和对位取代的。
其中,所述例如R19、R20和R25独立地选自一组取代基是指R19、R20和R25独立地进行选择,另外还指当R19、R20或R25变项在分子中可存在一次以上时,所述一次以上的存在独立地进行选择(如,如果R10是-OR19,其中R19是氢,R11可以是-OR19,其中R19是低级烷基)。本领域的专业技术人员将认识到,取代基的大小和性质将影响可以存在的取代基的数量。
本发明化合物具有至少一个不对称碳原子,因此式(I-XI)的所有异构体,包括对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体(在它们存在的情况下)均应认为是本发明的一部分。本发明包括纯净形式的和混合物形式的d和1异构体,包括外消旋混合物。异构体可使用常规技术制备,例如使用光学纯的或富含光学活性的原料进行反应或者通过分离式I-XI的异构体。异构体也可包括几何异构体,例如当存在双键时。
本领域专业技术人员应该清楚,对于式I-XI的某些化合物而言,一种异构体将比其它异构体显示出更高的药理学活性。
具有氨基的本发明化合物可与有机酸和无机酸形成可药用盐。用于成盐的适宜的酸的实例是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和本领域公知的其它无机酸和羧酸。将游离碱与足量所需的酸接触形成盐来制备盐。用适宜的稀碱水溶液,如稀的碳酸氢钠水溶液来处理盐可生成游离碱。
游离碱在某些物理性质,如在极性溶剂中的溶解度上不同于其各种盐,但对于本发明的目的而言,在其它的方面,盐等同于其各种游离碱形式。
本发明的某些化合物是酸性的(如,带有羧基的那些化合物)。这些化合物与无机碱和有机碱形成可药用盐。这类盐的实例是钠、钾、钙、铝、金和银盐。也包括与可药用胺,如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
本文中使用的“前药”是指在对患者给药后,通过化学或生理作用在体内释放药物的药物前体(如,将前药带至生理pH或者通过酶作用将其转化为所需的药物形式)。
本文中使用的“溶剂化物”是指溶剂的分子或离子与那些溶质(例如,一种或多种式I-XI的化合物、式I-XI化合物的异构体和式I-XI化合物的前药)的分子或离子性复合物。可使用的溶剂的非限制性实例包括极性的质子惰性溶剂,如水和醇类(例如甲醇)。
在另一个实施方案中,治疗组合物还可包含与一种或多种甾醇吸收抑制剂共同施用或联合施用的一种或多种胆酸螯合剂。
适合的胆酸螯合剂的非限制性实例包括消胆胺(能结合胆酸的包含季铵阳离子基团的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物,如QUESTRAN或QUESTRAN LIGHT;它们可购自Bristol-Myers Squibb)、考来替泊(二亚乙基三胺与1-氯-2,3-环氧丙烷的共聚物,如COLESTID片,其可购自Pharmacia)、考来维仑盐酸盐(如WelCho10Tablets(用表氯醇交联的并且用1-溴癸烷和(6-溴己基)三甲基溴化铵烷基化的聚(烯丙基胺盐酸盐)),可购自Sankyo);水溶性衍生物,如3,3-紫罗烯(ioene)、N-(环烷基)烷基胺和聚氨葡糖;不溶性季铵化聚苯乙烯,皂角苷及其混合物。其它可使用的胆酸螯合剂公开于PCT专利申请WO97/11345和WO 98/57652以及美国专利3,692,895和5,703,188中,它们在此引作参考。适合的无机胆固醇螯合剂包括水杨酸铋加蒙脱粘土、氢氧化铵和碳酸钙抗酸剂。
胆酸螯合剂以治疗有效量治疗所述适应症,例如优选以每天约1至约50克,更优选以每天约2至约16克的的日剂量,一次性给药或者分2-4次给药。但确切的剂量由主治医师并根据例如施用化合物的效力、患者的年龄、体重、适应症和反应等因素确定。
在另一个实施方案中,治疗组合物还可包含与一种或多种甾醇吸收抑制剂的共同施用或联合施用的一种或多种降脂剂,如甾醇的生物合成抑制剂。
用于本发明治疗组合物的降脂剂的非限制性包括HMG CoA还原酶抑制剂,如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀、阿伐他汀、罗苏伐他汀和伊伐他汀。
优选的HMG CoA还原酶抑制剂包括洛伐他汀、阿伐他汀和西伐他汀。最优选的HMG CoA还原酶抑制剂是阿伐他汀和西伐他汀。
在另一个优选的实施方案中,本发明的治疗组合物包含与胆酸螯合剂联用的式(VIII)化合物。在该实施方案中,胆酸螯合剂优选选自消胆胺、考来维仑盐酸盐和考来替泊。治疗组合物优选包含一种或多种与式(VIII)化合物
联用的螯合剂,例如消胆胺、考来维仑盐酸盐和考来替泊。
在另一个优选的实施方案中,治疗组合物包含与另一种降脂剂联用的式(III)化合物。在该实施方案中,降脂剂优选包含一种或多种HMGCoA还原酶抑制剂。治疗组合物优选包含与式(VIII)化合物
联用的一种或多种HMG CoA还原酶抑制剂,例如洛伐他汀、阿伐他汀和西伐他汀。
进而更优选的是,治疗组合物包含与阿伐他汀和/或西伐他汀联用的式(VIII)化合物。
在本发明的一个实施方案中,组合物或联用的治疗药物还可包含一种或多种治疗剂或药物,如下述的胆固醇生物合成抑制剂和/或降脂剂。
本发明中其它有用的是这样的组合物或联用治疗剂,它们还可包含至少一种(一种或多种)过氧化物酶增加剂-活化的受体(PPAR)。的活化剂。所述活化剂用作过氧化物酶增加剂-活化的受体的激动剂。已经识别出三种亚型的PPAR,它们被命名为过氧化物酶增加剂-活化的受体α(PPARα)、过氧化物酶增加剂-活化的受体γ(PPARγ)和过氧化物酶增加剂-活化的受体δ(PPARδ)。应该注意,文献中PPARδ也被称为PPARβ和NUC1,这些名称的每一种都是指相同的受体。
PPARα调节脂质代谢。PPARα被纤维酸酯(fibrates)以及多种介质和长链脂肪酸活化,它参与刺激脂肪酸的β-氧化。PPARγ受体亚型参与肝脏中脂肪细胞分化过程的活化,但不参与刺激过氧化物酶的增加。已经认识到PPARα可用于增加人的高密度脂蛋白(HDL)水平。参见,例如WO 97/28149。
PPARα活化剂化合物可用于降低甘油三酯、中等程度地降低LDL水平并增加HDL水平。有用的PPARα活化剂的实例包括纤维酸(fibricacid)衍生物或纤维酸酯。
适宜的纤维酸衍生物(“纤维酸酯”)包括将固醇酸(如2-(对氯苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯,例如ATROMID-SCapsules,其可购自Wyeth-Ayerst);吉非贝齐(如5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸,例如LOPID;该片剂可购自Parke Davis);环丙贝特(C.A.S.Registry No.52214-84-3,参见美国专利3,948,973,该专利在此引作参考);苯扎贝特(C.A.S.Registry No.41859-67-0,参见美国专利3,781,328,该专利在此引作参考);克利贝特(C.A.S.RegistryNo.30299-08-2,参见美国专利3,716,583,该专利在此引作参考);比尼贝特(C.A.S.Registry No.69047-39-8,参见BE 884722,该文献在此引作参考);利非贝罗(C.A.S.Registry No.96609-16-4);非诺贝特(如TRICOR微粉化非诺贝特(2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸,1-甲基乙基酯),其可购自Abbott Laboratories;或LIPANTHYL微粉化非诺贝特,其可购自Labortoire Founier,France)和其混合物。这些化合物可以以各种不同的形式使用,包括酸形式、盐形式、外消旋体、对映体、两性离子和互变异构体形式。
本发明实践中可使用的其它PPARα实例包括美国专利6,028,109中公开的适宜的氟代苯基化合物,该专利在此引作参考;WO 00/75103中公开的某些取代的苯基丙酸化合物,该文献在此引作参考;和WO98/43081公开的PPARα活化剂化合物,该文献在此引作参考。
适宜的PPARα活化剂的非限制性实例包括格列酮类(glitazones)或噻唑烷二酮的衍生物,如曲格列酮(如REZULIN曲格列酮(-5-[[4-[3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮),其可购自Parke-Davis);罗西格列酮(如AVANDIA罗西格列酮马来酸盐(-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮,(Z)-2-丁二酸盐),其可购自SmithKline Beecham)和吡格列酮(如ACTOSTM吡格列酮盐酸盐(5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-]噻唑烷二酮一盐酸盐),其可购自Takeda Pharmaceuticals)。其它有用的噻唑烷二酮包括WO 98/05331中公开的环格列酮、恩格列酮、达格列酮和BRL 49653,该文献在此引作参考;WO 00/76488中公开的PPARγ活化剂化合物,该文献在此引作参考;美国专利5,994,554中公开的PPARγ活化剂化合物,该文献在此引作参考。
其它有用的PPARγ活化剂化合物包括美国专利5,859,051中公开的一些乙酰基苯酚,该文献在此引作参考;WO 99/20275中公开的一些喹啉苯基化合物;WO 99/38845中公开的芳基化合物,该文献在此引作参考;WO 00/63161中公开的一些1,4-二取代的苯基化合物;WO01/00579中公开的某些芳基化合物,该文献在此引作参考;WO01/12612和WO 01/12187中公开的苯甲酸化合物,它们在此引作参考;和WO 97/31907中公开的取代的4-羟基-苯基alconicacid化合物,该文献在此引作参考。
其中,PEARδ化合物可用于降低甘油三酯的水平或者升高HDL水平。PEARδ活化剂的非限制性实例包括适宜的噻唑和噁唑衍生物,如WO01/00603中公开的C.A.S.Registry No.317318-32-4,该文献在此引作参考);WO 97/28149公开的某些氟、氯、硫代苯氧基苯基乙酸,该文献在此引作参考;美国专利5,093,365中公开的适宜的不可β-氧化的脂肪酸类似物,该文献在此引作参考;和WO 99/04815中公开的PPARδ化合物,该文献在此引作参考。
此外,具有多种激活各种组合的PPARα、PPARγ和PEARδ功能的化合物也可用于本发明的实践。非限制性实例包括美国专利6,248,781;WO 00/23416;WO 00/23415;WO 00/23425;WO 00/23445;WO 00/23451;和WO 00/63153中公开的某些取代的芳基化合物,所有这些文献均在此引作参考,据述它们是有用的PPARα和/或PPARγ活化剂化合物。有用的PPARα和/或PPARγ活化剂化合物的其它非限制性实例包括WO97/25042中公开的活化剂化合物,该文献在此引作参考;WO 00/63190中公开的活化剂化合物,该文献在此引作参考;WO 01/21181中公开的活化剂化合物,该文献在此引作参考;WO 01/16120中公开的二芳基-噁(噻)唑化合物,该文献在此引作参考;WO 00/63196和WO00/63209中公开的化合物,它们在此引作参考;美国专利6,008,237中公开的取代的5-芳基-2,4-噻唑烷二酮化合物,该文献在此引作参考;WO 00/78312和WO 00/78313G中公开的芳基噻唑烷二酮和芳基噻唑烷二酮化合物,它们在此引作参考;WO 98/05331中公开的GW2331或(2-(4-[二氟苯基]-1-庚基脲基)乙基]苯氧基)-2-甲基丁酸化合物,该文献在此引作参考;美国专利6,166,049中公开的芳基化合物,该文献在此引作参考;WO 01/17994中公开的噁唑化合物,该文献在此引作参考;以及WO 01/25225和WO 01/25226中公开的二硫戊环化合物,它们在此引作参考。
其它有用的PPAR活化剂化合物包括WO 01/14349、WO 01/14350和WO/01/04351中公开的取代的苄基噻唑烷-2,4-二酮化合物,它们在此引作参考;WO 00/50392中公开的巯基羧酸化合物,该文献在此引作参考;WO 00/53563中公开的壳二孢呋喃酮,该文献在此引作参考;WO 99/46232中公开的羧酸化合物,该文献在此引作参考;WO 99/12534中公开的化合物,该文献在此引作参考;WO 99/15520中公开的苯化合物,该文献在此引作参考;WO 01/21578中公开的邻甲氧基苯甲酰胺(o-anisamide)化合物,该文献在此引作参考;和WO 01/40192中公开的PPAR活化剂化合物,该文献在此引作参考。
过氧化物酶增加剂活化的受体活化剂以治疗有效量给药,以治疗所述适应症,例如以优选每天约50-约3000mg,更优选每天约50-约2000mg的日剂量,一次性给药或者分2-4次给药。但确切剂量由主治医师确定并取决于例如使用化合物的效力、患者的年龄、体重、适应症和反应情况等因素。
在另一个实施方案中,本发明的组合物或联用治疗剂还可包含与上述甾醇吸收抑制剂共同施用或联合施用的一种或多种回肠胆酸转运(“IBAT”)抑制剂(或apical钠共同依赖性胆酸转运(“ASBT”)抑制剂)。IBAT抑制剂可乙酯胆酸转运以降低LDL胆固醇水平。适宜的IBAT抑制剂的非限制性实例包括苯并硫杂环庚三烯(benzothiepines),如PCT专利申请WO 00/38727中公开的包含2,3,4,5-四氢-1-苯并硫杂环庚三烯1,1-二氧化物结构的治疗性化合物,该文献在此引作参考。
通常,IBAT抑制剂的每日总剂量为约0.01-约1000mg/天,优选约0.1-约50mg/天,以单次或分2-4次给药。
在另一个实施方案中,本发明的组合物或联用治疗剂可进一步包含与上述甾醇吸收抑制剂共同施用或联合施用的烟酸(烟碱酸)和/或其衍生物。
本文中使用的“烟酸衍生物”是指包含吡啶-3-羧酸结构或吡嗪-2-羧酸结构的化合物,如果可能,包括酸形式、盐、酯、两性离子和互变异构体。烟酸衍生物的实例包括烟酸戊四醇酯、尼可呋糖和阿西莫司(5-甲基吡嗪-2-羧酸4-氧化物)。烟酸及其衍生物抑制肝脏VLDL及其代谢产物LDL的产生并增加HDL和apo A-1水平。适宜的烟酸产品的实例是NIASPAN(烟碱酸长效片),其可得自Kos。
通常,烟酸或其衍生物的每日总剂量可以为约500-约10,000mg/天,优选约1000-约8000mg/天,更优选约3000-约6000mg/天,以单次或分次给药。
在另一个实施方案中,本发明的组合物或联用治疗剂可进一步包含与上述甾醇吸收抑制剂共同施用或联合施用的一种或多种AcylCoA:胆固醇O-酰基转移酶(“ACAT”)抑制剂,它可降低LDL和VLDL水平。ACAT是一种负责酯化过量胞内胆固醇的酶,因此可减少胆固醇酯化产物VLDL的合成以及包含apo B-100的脂蛋白的过度产生。
有用的ACAT抑制剂包括阿伐麦布([[2,4,6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸,2,6-二(1-甲基乙基)苯基酯,早先被称为CI-1011)、HL-004、来西贝特(DuP-128)和CL-277082(N-(2,4-二氟苯基)-N-[[4-(2,2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-庚基脲)。参见P.Chang等人,“Current,New and Future Treatments in Dyslipidaemiaand Atherosclerosis”,Drugs 2000 Jul;60(1);55-93,该文献在此引作参考。
通常,ACAT抑制剂的每日总剂量为约0.1-约1000mg/天,以单次或分2-4次给药。
在另一个实施方案中,本发明的组合物或联用治疗剂可进一步包含与上述甾醇吸收抑制剂共同施用或联合施用的一种或多种胆固醇酯转移蛋白(“CETP”)抑制剂。CETP负责VLDL中带有胆固醇酯的HDL和甘油三酯的交换和转移。
适宜的CETP抑制剂公开于PCT专利申请WO 00/38721和美国专利6,147,090中,它们在此引作参考。胰腺胆固醇酯水解酶(pCEH)抑制剂,如WAY-121898也可以与上述的过氧化物酶增加剂活化的受体活化剂和甾醇吸收抑制剂共同施用或者联合施用。
通常,CETP抑制剂的每日总剂量可以为约0.01-约1000mg/天,优选约0.5-约20mg/kg体重/天,以单次或分次给药。
在另一个实施方案中,本发明的组合物或联用治疗剂可进一步包含与上述甾醇吸收抑制剂共同施用或联合施用的普罗布考或其衍生物(如美国专利6,121,319和6,147,250中公开的AGI-1067和其它衍生物),它们可降低LDL水平。
通常,普罗布考或其衍生物的每日总剂量可以为约10-约2000mg/天,优选约500-约1500mg/天以单次或分2-4次给药。
在另一个实施方案中,本发明的组合物或治疗可进一步包含与上述甾醇吸收抑制剂共同施用或联合施用的低密度脂蛋白(LDL)受体活化剂。适宜的LDL-受体活化剂的的非限制性实例包括HOE-402,这是一种直接刺激LDL受体活性的咪唑烷-嘧啶衍生物。参见M.Huettinger等人,“Hypolipidemic activity of HOE-402 isMediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway”,Arterioscler.Thromb.1993;13:1005-12。
通常,LDL受体活化剂的每日总剂量可以为约1-约1000mg/天,以单次或分2-4次给药。
在另一个实施方案中,本发明的组合物或联用治疗剂可进一步包含与上述甾醇吸收抑制剂共同施用或联合施用的鱼油,该鱼油包含Omega 3脂肪酸(3-PUFA),该鱼油可降低VLDL和甘油三酯水平。通常,鱼油或Omega 3脂肪酸的每日总剂量可以为约1-约30克/天,以单次或分2-4次给药。
在另一个实施方案中,本发明的组合物或联用治疗剂可进一步包含与上述甾醇吸收抑制剂共同施用或联合施用的天然水溶性纤维,如欧车前、瓜耳胶、燕麦和果胶,它们可降低胆固醇水平。通常,天然水溶性纤维的每日总剂量可以为约0.1-约10克/天,以单次或分2-4次给药。
在另一个实施方案中,本发明的组合物或联用治疗剂可进一步包含与上述甾醇吸收抑制剂共同施用或联合施用的植物甾醇、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯,如用BENECOL人造奶油的谷甾烷醇酯,它可降低胆固醇水平。通常,植物甾醇、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯的每日总剂量可以为约0.5-约20克/天,以单次或分2-4次给药。
在另一个实施方案中,本发明的组合物或联用治疗剂可进一步包含与上述甾醇吸收抑制剂共同施用或联合施用的抗氧化剂,如普罗布考、生育酚、抗坏血酸、β-胡萝卜素和硒;或维生素,如维生素B6或维生素B12。通常抗氧化剂和/或维生素的每日总剂量可以为约0.05-约10克/天,以单次或分2-4次给药。
在另一个实施方案中,本发明的组合物或联用治疗剂可进一步包含与上述甾醇吸收抑制剂共同施用或联合施用的单核细胞和巨噬细胞抑制剂,如多不饱和脂肪酸(PUFA)、甲状腺激素,包括甲状腺素类似物,如CGS-26214(一种具有氟化环的甲状腺素化合物)、基因治疗和使用重组蛋白质,如重组apo E。这些物质的每日总剂量可以为约0.01-约1000mg/天,以单次或分2-4次给药。
本发明中同样有用的是进一步包含激素替代治疗药物和成分的组合物和联用治疗剂。用于本发明的激素替代疗法的有用的激素药物或成分包括雄激素、雌激素、孕激素、它们的可药用盐及其衍生物。也可使用组合的这些药物或成分。
雄激素和雌激素联用的剂量可以不同,理想地是约1mg-约4mg雄激素和约1mg-约3mg雌激素。
实例包括,但不限于雄激素和雌激素联用,如酯化雌激素(雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠)和甲基睾酮(17-羟基-17-甲基-,(17B)-雄甾-4-烯-3-酮),可以以Estratest商品名购自SolvayPharmaceuticals,Inc.,Marietta,GA。
雌激素和雌激素联用在剂量上可以不同,其为约0.01mg至最高8mg,理想地是约0.3mg-约3.0mg。有用雌激素的雌激素联用的实例包括:
(a)9种合成雌激素物质的混合物,包括雌酮硫酸钠、马烯雌酮硫酸钠、17α-二氢马烯雌酮硫酸钠、17α-雌二醇硫酸钠、17β-二氢马烯雌酮硫酸钠、17α-二氢马烯雌酮硫酸钠、17β-二氢马烯雌酮硫酸钠、去氢马烯雌酮硫酸钠和17β-雌二醇硫酸钠;其可以以商品名Cenestin购自Duramed Pharmaceuticals,Inc.,Cincinnati,OH;
(b)炔雌醇(19-去甲-17α-孕-1,3,5(10)-三烯-20-炔-3,17-二醇;其可以以商品名Estinyl购自Schering Plough Corporation,Kenilworth,NJ;
(c)酯化的联用雌激素,如雌酮硫酸钠与马烯雌酮硫酸钠;其可以以商品名Menest购自Solvay以商品名Estratab和from MonarchPharmaceuticals,Bristol,TN;
(d)硫酸雌酮哌嗪(雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮哌嗪,3-(磺酰氧基(sulfooxy))-雌酮硫酸);其可以以商品名Ogen购自Pharacia&Upjohn,Peapack,NJ,以及以商品名Ortho-Est购自Women FirstHealth Care,Inc.,San diego,CA;和
(e)共轭雌激素(17α-二氢马烯雌酮、17α-雌二醇和17β-二氢马烯雌酮);其可以以商品名Premarin购自Wyeth-AyerstPharmaceuticals,Philadelphia,PA。
孕激素和雌激素也可以以不同的剂量给药,通常为约0.05-约2.0mg孕激素和约0.001mg-约2mg雌激素,理想地是约0.1mg-约1mg孕激素和0.01mg-约0.5mg雌激素。剂量和给药方案可以改变的孕激素和雌激素的联用实例包括:
(a)联用的雌二醇(雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇半水合物)和炔诺酮(17β-乙酰氧基-19-去甲-17α-孕-4-烯-20-炔-3-酮);其以商品名Activella购自Pharmacia & Upjohn,Peapack,NJ;
(b)联用的左炔诺孕酮(d(-)-13β-乙基-17α-乙炔基-17β-羟基gon-4-烯-3-酮)和炔雌醇;其以商品名Levora和Trivora购自Wyeth-Ayerst以商品名Alesse,from Watson Laboratories,Inc.,Corona,CA,以商品名Nordette Monarch Pharmaceuticals和以商品名Triphasil购自Wyeth-Ayerst;
(c)联用的双醋炔诺醇(19-去甲-17α-孕-4-烯-20-炔-3β,17-二醇二醋酸酯)和炔雌醇;其以商品名Demulen购自G.D.Searle & Co.,Chicago,IL和以商品名Zovia购自Watson;
(d)联用的去氧孕烯(13-乙基-11-亚己基-18,19-二去甲-17α-孕-4-烯-20-炔-17-醇)和炔雌醇;其以商品名Desogen和Mirette购自Organon以及以商品名Ortho-Cept购自Ortho-McNeilPharmaceutical,Raritan,NJ;
(e)联用的炔诺酮和炔雌醇;其以商品名Estrostep和femhrt购自Parke-Davis,Morris Plains,NJ,以商品名Microgestin、Necon和Tri-Norinyl购自Watson,以商品名Modicon和Ortho-Novum购自Ortho-McNeil,以及以商品名Ovcon购自Warner ChilcottLaboratories,Rockaway,NJ;
(f)联用的炔诺孕酮((±)-13-乙基-17-羟基-18,19-去甲基-17α-孕-4-烯-20-炔-3-酮)和雌二醇;其以商品名Ovral和Lo/Ovral购自Wyeth-Ayerst,以及以商品名Ogestrel和Low-Ogestrel购自Watson;
(g)联用的炔诺酮、炔雌醇和美雌醇(3-甲氧基-19-去甲-17α-孕-1,3,5(10)-三烯-20-炔-17-醇);其以商品名Brevicon和Norinyl购自Watson;
(h)联用的17β-雌二醇(雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇)和微粉化诺孕酯(17α-17-(乙酰氧基)-13-乙基-18,19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮3-肟);其以商品名Ortho-Prefest购自Ortho-McNeil;
(i)联用的诺孕酯(18,19-二去甲-17-孕-4-烯-20-炔-3-酮,17-(乙酰氧基)-13-乙基-,肟,(17(a)-(+)-)和炔雌醇;其以商品名Ortho Cyclen和Ortho Tri-Cyclen购自Ortho-McNeil;和
(j)联用的共轭雌激素(雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠)和醋酸甲羟孕酮(20-二酮,17(乙酰氧基)-6-甲基-,(6(α))-孕-4-烯-3);其以商品名Premphase和Prempro购自Wyeth-Ayerst。
一般来说,如果施用微粉化孕酮,孕激素的剂量可以为约.0 5mg-约10mg或最高达约200mg。孕激素的实例包括炔诺酮,其可以以商品名Aygestin购自ESI Lederle,Inc.,Philadelphia,PA,以商品名Micronor购自Ortho-McNeil,以及以商品名Nor-QD购自Watson;甲基炔诺酮;其可以以商品名Ovrette购自Wyeth-Ayerst;微粉化孕酮(孕-4-烯-3,20-二酮),其可以以商品名Prometrium购自Solvay;和醋酸甲羟孕酮,其可以以商品名Provera购自Pharmacia &Upjohn。
本发明的组合物、联用治疗剂或方法可进一步包含一种或多种肥胖控制药物。有用的肥胖控制药物包括,但不限于减少能量摄取或抑制食欲的药物,增加能量消化和营养分配的药物。适宜的分配控制药物包括,但不限于去甲肾上腺素激活剂(如安非拉酮、马吲哚、苯丙醇胺、芬特明、苯双甲吗啉、phendamine酒石酸盐、去氧麻黄碱、苯双甲吗啉和酒石酸盐);血清素激活剂(如西布曲明、氟苯丙胺、右苯丙胺、氟西汀、氟伏沙明和帕罗西汀);产热剂(如麻黄碱、咖啡因、茶碱和选择性β3-肾上腺素能激动剂);α-阻断剂;钾盐镁矾或AMPA受体拮抗剂;leptinlipolysis刺激性受体;磷酸二酯酶抑制剂;具有桃花心木基因的核苷序列的化合物;纤维原细胞生长因子-10多肽;单胺氧化酶抑制剂(如贝氟沙通、吗氯贝胺、溴法罗明、酚黄素、乙磺普隆、蟾蜍醇、托洛沙酮、吡吲哚、阿米夫胺、斯克罗明、巴嗪普令、拉扎贝胺、米拉醋胺和卡罗沙酮);增加脂质代谢的化合物(如吴茱萸碱化合物);和脂酶抑制剂(如奥利司他)。通常,上述肥胖控制药物的每天总剂量为1-3000mg/天,理想地是约1-1000mg/天,更理想地是约1-200mg/天,以单次或分2-4次给药。
本发明的组合物、联用治疗剂或方法可进一步包含一种或多种血液调节剂,它们在化学上不同于上述取代的氮杂环丁烷酮和取代的β-内酰胺化合物。有用的血液调节剂包括,但不限于抗凝剂(阿加曲班、比伐卢定、达肝素钠、地西卢定、双香豆素、阿朴酸钠、萘莫司他甲磺酸盐、苯并香豆素、亭扎肝素钠、华法林钠);抗血栓形成剂(盐酸阿那格雷、比伐卢定、西洛他唑、达肝素钠、达那肝素钠、盐酸达唑氧苯、硫酸依非加群、依诺肝素钠、氟瑞托芬、依非曲班、依非曲班钠、拉米非班、洛曲非班盐酸盐、奈沙加群、醋酸奥波非班、罗昔非班醋酸盐、西拉非班、亭扎肝素钠、三苯格雷、阿昔单抗、阿佐莫单抗);纤维蛋白原受体拮抗剂(罗昔非班醋酸盐、夫雷非班、奥波非班、洛曲非班盐酸盐、替罗非班、珍米洛非班、单克隆抗体7E3、西拉非班);血小板抑制剂(西洛他唑、氯吡格雷硫酸氢盐、依前列醇、依前列醇钠、盐酸噻氯匹定、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸、屈奄昔康、双氯芬酸、苯磺唑酮、吡罗昔康、双嘧达莫);血小板凝集抑制剂(阿卡地新、贝雷普罗、贝雷普罗钠、西前列烯钙、伊他格雷、利法利嗪、洛曲非班盐酸盐、奥波非班乙酸盐、氧格雷酯、夫雷非班、奥波非班、替罗非班、珍米洛非班);血液流变学调节剂(己酮可可碱);与血凝有关的脂蛋白抑制剂;凝血因子VIIa抑制剂(4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮、4H-3,1-苯并噁嗪-4-硫酮、喹唑啉-4-酮、喹唑啉-4-硫酮、苯并噻嗪-4-酮、咪唑基-硼酸-衍生的肽类似物TFPI-衍生的肽、萘-2-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}酰胺三氟乙酸盐、二苯并呋喃-2-磺酸{1-[3-(氨基甲基)-苄基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-酰胺、甲苯-4-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸盐、3,4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸盐);凝血因子Xa抑制剂(二取代的吡唑啉、二取代的三唑啉、取代的n-[(氨基亚氨基甲基)苯基]丙基酰胺、取代的n-[(氨基甲基)苯基]丙基酰胺、组织因子通路抑制剂(TFPI)、低分子量肝素、肝素类似物、苯并咪唑啉类、苯并噁唑啉酮类、苯并哌嗪酮类、茚满酮类、二元碱式(脒基芳基)丙酸衍生物、脒基苯基-吡咯烷类、脒基苯基-吡咯啉类、脒基苯基-噁唑烷类、脒基吲哚类、脒基吡咯类、二-芳基磺酰基氨基苯甲酰胺衍生物、肽类凝血因子Xa抑制剂)。
本发明的组合物、联用治疗剂或方法可进一步包含一种或多种心血管药物,它们在化学上不同于上述取代的氮杂环丁烷酮和取代的β-内酰胺化合物(如上面的化合物I-XI)。有用的心血管药物包括,但不限于钙通道阻断剂(克仑硫卓马来酸盐、氨氯地平苯磺酸盐、依拉地平、尼莫地平、非洛地平、尼伐地平、硝苯地平、替鲁地平、盐酸盐、地尔硫卓盐酸盐、贝磷地尔、维拉帕米盐酸盐、啉地尔);肾上腺素能阻断剂(芬司匹利盐酸盐、拉贝洛尔盐酸盐、普罗克生、阿夫唑嗪盐酸盐、醋丁洛尔、醋丁洛尔盐酸盐、阿普洛尔盐酸盐、阿替洛尔、布诺洛尔盐酸盐、卡替洛尔盐酸盐、噻利洛尔盐酸盐、塞他洛尔盐酸盐、环丙洛尔盐酸盐、右普萘洛尔盐酸盐、二醋洛尔盐酸盐、地来洛尔盐酸盐、艾司洛尔盐酸盐、己丙洛尔盐酸盐、氟司洛尔硫酸盐、拉贝洛尔盐酸盐、左旋倍他洛尔盐酸盐、左旋布诺洛尔盐酸盐、美他洛尔盐酸盐、美托洛尔、美托洛尔酒石酸盐、纳多洛尔、帕马洛尔硫酸盐、喷布洛尔硫酸盐、普拉洛尔、普萘洛尔盐酸盐、索他洛尔盐酸盐、噻吗洛尔、噻吗洛尔马来酸盐、替普洛尔盐酸盐、妥拉洛尔、必索洛尔、富马酸必索洛尔、萘必洛尔);肾上腺素能兴奋剂;血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(贝那普利盐酸盐、贝那普利、卡托普利、地拉普利盐酸盐、福辛普利钠、赖苯普利、莫西普利盐酸盐、喷托普利、培哚普利、喹那普利盐酸盐、喹那普利、雷米普利、螺普利盐酸盐、螺普利拉、替普罗肽、依那普利马来酸盐、赖诺普利、左芬普利钙、培哚普利erbumine);抗高血压药(阿尔噻嗪、苄氟噻嗪、卡托普利、卡维地洛、氯噻嗪钠、可乐定盐酸盐、环噻嗪、地拉普利盐酸盐、地来洛尔盐酸盐、多沙唑嗪甲磺酸盐、福辛普利钠、胍法辛盐酸盐、甲基多巴、美托洛尔琥珀酸盐、莫西普利盐酸盐、莫那匹尔马来酸盐、培兰色林盐酸盐、苯氧基苯扎明盐酸盐、哌唑嗪盐酸盐、普米洛尔、喹那普利盐酸盐、喹普利拉、雷米普利、特拉唑嗪盐酸盐、坎地沙坦、坎地沙坦cilexetil、替米沙坦、氨氯地平甲磺酸盐、氨氯地平马来酸盐、贝凡洛尔盐酸盐);血管紧张素II受体拮抗剂(坎地沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦钾、坎地沙坦cilexetil、替米沙坦);抗心绞痛药(氨氯地平甲磺酸盐、氨氯地平马来酸盐、倍他洛尔盐酸盐、贝凡洛尔盐酸盐、布托丙茚盐酸盐、卡维地洛、桂哌酯马来酸盐、美托洛尔琥珀酸盐、吗斯酮胺、莫那匹尔马来酸盐、普米洛尔、雷诺嗪盐酸盐、托西芬、维拉帕米盐酸盐);冠脉血管扩张剂(磷地尔、氮氯嗪盐酸盐、卡波罗孟盐酸盐、氯硝甘油、地尔硫卓盐酸盐、双嘧达莫、氢普拉明、四硝季戊四醇、硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨酯、利多氟嗪、米氟嗪盐酸盐、米克昔定、吗斯酮胺、尼可地尔、硝苯吡啶、尼索地平、硝化甘油、氧烯洛尔盐酸盐、戊硝醇、哌克昔林马来酸盐、普尼拉明、丙帕硝酯、特罗他林盐酸盐、妥拉洛尔、维拉帕米);利尿剂(氢氯噻嗪和螺内酯的联用产物以及氢氯噻嗪和氨苯叠啶的联用产物)。
本发明的组合物、联用治疗剂或方法可进一步包含一种或多种用于降低人血糖水平的抗糖尿病药物。有用的抗糖尿病药物包括,但不限于减少能量摄取或抑制食欲的药物,增加能量消耗和营养分配的药物。适宜的抗糖尿病药物包括,但不限于磺酰脲类(如醋磺己脲、氯磺丙脲、格列胺脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、优降糖、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲)、氯茴苯酸(如瑞格列萘和那格列奈)、双胍类(如甲福明和丁福明)、α-糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖、米格列醇、卡格列波糖和伏格列波糖)、某些肽类(如安林肽、pr安林肽、exendin、和GLP-1激动性肽)和口服给药的胰岛素或其肠道给药的胰岛素组合物。通常,上述抗糖尿病药物的每日总剂量为0.1-1,000mg/天,以单次或分2-4次给药。
上述药理活性或治疗即可用于本发明的组合物和联用治疗剂。本发明的治疗组合物一般还包含可药用载体稀释剂、赋形剂或载体(本文中统称为载体材料)。由于它们的甾醇吸收抑制活性,这类药物组合物具有治疗谷甾醇血症和相关疾病的用途。
本发明方法使用的治疗组合物中,活性成分一般以与适宜的载体材料的混合物形式施用,所述载体根据给药的预期形式和常规的药学实践进行选择,所述形式是口服片剂、胶囊(固体填充的、半固体填充的或液体填充的)、重建粉末、口服凝胶剂、酏剂、可分散颗粒、糖浆、混悬液等。例如,对于口服给药的片剂或胶囊,可将活性药物成分与仁和口服的无毒性可药用惰性载体混合,如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露醇、乙醇(液体形式)等。此外,当需要时,可在混合物中掺入粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。粉末和片剂可包含约5-约95%的本发明成分。
适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶,如阿拉伯胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。用于这些剂型的润滑剂可提及硼酸苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜耳胶等。如果合适,也可包含甜味剂、矫味剂和防腐剂。下面将更详细地讨论上面提及的某些术语,即崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂等。
另外,本发明的组合物可配制成缓释形式,以提供受控释放的一种或多种组分或活性成分,用于产生最佳治疗效果,即甾醇吸收抑制活性等。适宜的缓释剂型包括含改变崩解速率的层或蕴含活性成分的控释聚合物基质层的分层片,其呈包含这类蕴含或包囊的多孔聚合物基质的片或胶囊形式。
液体制剂包括溶液、混悬液和乳液。对于非胃肠注射,可提及的实例是水或水-丙二醇溶液,对于口服溶液、混悬液和乳液,另外可加入甜味剂和遮光剂(pacifiers)。液体制剂也包括鼻内给药溶液。
适于吸入的气溶胶制剂包括粉末形式的溶液和固体,可将其与可药用载体,如惰性压缩气体,如氮气结合。
制备栓剂时,首先熔融低熔点蜡,如脂肪酸甘油酯,如可可油的混合物,通过搅拌或类似的混合将活性成分均匀分散到其中。然后将熔融的均匀混合物倾入常规尺寸的模具中,使之冷却,固化。
另外还包括预期在临服用前被转化为口服或非胃肠给药的液体制剂的固体制剂。这类液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
本发明的混合物也可以经皮给药。经皮用组合物可以呈霜剂、洗剂、气溶胶和/或乳液并且可包括本领域常用于透皮目的的骨架或储库型透皮贴剂。
本发明化合物优选经口服、静脉内或皮下给药。
药物制剂优选呈单位剂量形式。在这类形式中,制剂被细分为适宜的单位剂型,其包含适宜量的活性成分,如为达到所需目的的有效量。
本发明的药物治疗组合物可以以药物或治疗有效量给予有此治疗需求的哺乳动物,以治疗谷甾醇血症和/或降低血浆和组织中甾醇的水平。
术语“治疗有效量”是指组合物中治疗剂的量,例如胆酸螯合剂、甾醇吸收抑制剂和下述的其它药理学活性或治疗剂,它们引起给药者(研究者、医师或兽医)所追求的组织、系统、动物或哺乳动物的生物学活医学反应,所述反应包括缓解谷甾醇血症或被治疗疾病的症状,预防、减慢或组织谷甾醇血症病症的发展,降低血浆和/或组织中甾醇和/或5α-甾烷醇的浓度,和/或防止或降低生物学或医学疾病(如冠脉疾病)发作的危险性。
本文中使用的“联合治疗”或“联用治疗剂”是指施用两种或多种治疗剂,如甾醇吸收抑制剂、胆酸和胆酸螯合剂或者其它治疗性血管药物,以预防或治疗谷甾醇血症和/或降低血浆和组织中甾醇的水平。本文中使用的“血管”包括心血管、脑血管及其组合。这类给药包括几乎同时地,共同施用同一种片剂或胶囊形式的这些治疗剂,所述片剂或胶囊包含固定比例的活性成分,或者共同施用多种包含每种治疗剂的单独的胶囊。这类给药也包括以顺序方式施用各类治疗剂。在每一种情况下,使用联合疗法的治疗将产生治疗谷甾醇血症和/或降低血浆和组织中甾醇水平的有益效果。本发明公开的联合治疗的优点是可降低有效治疗谷甾醇血症适应症和/或降低血浆和组织中谷甾醇水平所需的各种治疗化合物的量或者总体治疗化合物的量。选择治疗剂,以产生宽泛的互补作用或增效(complimentary)作用。
甾醇吸收抑制剂的日剂量为约0.1-约30mg/kg体重/天,更优选约0.1-约15mg/kg。对于平均体重为70kg者而言,甾醇吸收抑制剂每天的剂量为约1mg-约1000mg,以单次或分2-4次给药。但确切的剂量由主治医师根据施用的化合物的效力、患者的年龄、体重、适应症和反应来确定。
对于其中甾醇吸收抑制剂与胆酸螯合剂同时或联合施用的本发明药物治疗组合物,螯合剂的典型日剂量为约0.1-约80mg/kg体重/天,以单次或分两次给药。例如优选约10-约40mg/剂的量每日给药1-2次,以给予每天约10-约80mg的日剂量。施用的甾醇吸收抑制剂和胆酸螯合剂的确切剂量由主治医师并根据施用的化合物的效力、患者的年龄、体重、适应症和反应来确定。
当甾醇吸收抑制剂和胆酸螯合剂以单独的剂型给药时,每种组分每天的给药次数不必相同,例如一种组分可能具有较长的活性作用时间,因此需要给予较少的频次。
对于其中甾醇吸收抑制剂与降脂剂同时或联合施用的本发明药物治疗组合物,降脂剂的典型日剂量优选为约0.1-约80mg/kg体重/天,以单次或分次给药,通常每日给药一或两次。例如,对于HMG CoA还原酶抑制剂,约10-约40mg/剂的量优选每天给药1-2次,以给予约10-约80mg/天的日总剂量。对于其它降脂剂,约1-约1000mg/剂的量优选每天给药1-2次,以给予约1mg-约2000mg/天的日总剂量。施用的甾醇吸收抑制剂和降脂剂的确切剂量由主治医师并根据施用的化合物的效力、患者的年龄、体重、适应症和反应来确定。
当甾醇吸收抑制剂和降脂剂以单独的剂型给药时,每种组分每天的给药次数不必相同,例如一种组分可能具有较长的活性作用时间,因此需要给予较少的频次。
本发明的制剂和药物组合物可使用常规药学上可接受的常规技术来制备。下列制剂举例说明本发明的某些剂型。每种制剂中,术语“活性化合物”是指取代的氮杂环丁烷酮化合物、β-内酰胺化合物或上文描述的任何式I-XI的化合物。
                          实施例A
                          片剂
序号   成分                 mg/片         mg/片
1  活性化合物                 100           500
2  乳糖USP                    122           113
3  玉米淀粉,食品级,10%     30            40
   在纯水中的糊状物
4  米淀粉,食品级             45            40
5  硬脂酸镁                   3             7
   总计                       300           700
制造方法
将1和2号成分在适宜的混合器中混合10-15分钟。将该化合物与3号成分制粒。如果需要,粉碎该湿颗粒,使其通过粗筛(如1/4″,0.63cm)。干燥该湿颗粒。如果需要,使干燥的颗粒过筛,并与4号成分混合并搅拌10-15分钟。加入5好成分并与之混合1-3分钟。在适宜的制片机上将该混合物压制成适当的尺寸和重量。
                        实施例B
                        胶囊
序号   成分               mg/片       mg/片
 1  活性化合物               100         500
 2  乳糖USP                  106         123
 3  米淀粉,食品级           40          70
 4  硬脂酸镁                 4           7
    总计                     250         700
制造方法
在适宜的掺合机中将1、2和3号成分混合10-15分钟。加入4号成分并混合1-3分钟。在适合的包囊机上将该混合物填充到适宜的两部分的硬明胶胶囊中。
                   实施例C
                   片剂
序号        成分                    mg/片
1    活性化合物I                     10
2    乳糖一水合物NF                  55
3    微晶纤维素NF                    20
4    聚维酮(K29-32)USP               4
5    交联羧甲基纤维素钠NF            8
6    月桂基硫酸钠                    2
7    硬脂酸镁NF                      1
    总计                             100
制造方法
在适当的搅拌器中混合4号成分与纯水,形成粘合剂溶液。在流化床加工设备中将该粘合剂溶液和水喷雾到1、2、6号成分和部分5号成分中,将所述成分制粒。连续流化,以干燥该湿颗粒。将干燥的颗粒过筛并将其与3号成分和余下的5号成分混合。加入7号成分并混合。在适宜的制片机上将该混合物压制成适当的尺寸和重量。
本发明中,可以与片剂、胶囊等共同施用的上述片剂可包含一定剂量的另一种例如上述的治疗剂,如上述的胆酸螯合剂。
包含降脂剂的代表性制剂是本领域公知的。应考虑到在两种活性成分以同一组合物形式施用时,使用本领域专业技术人员的知识很容易调整上面公开的取代氮杂环丁烷酮化合物的剂量形式。
如下面的实施例所述,在动物模型中,本发明的治疗组合物可抑制谷甾醇的小肠吸收。因此,本发明的治疗组合物是降谷甾醇剂(hypositosterolemica gents),因为它们能抑制谷甾醇的小肠吸收,因此可用于治疗和/或预防哺乳动物,特别是人的血管疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化和谷甾醇血症。
另一方面,本发明提供治疗血管疾病、动脉硬化和/或动脉粥样硬化的方法,该方法包括给有此治疗需求的哺乳动物施用有效量的至少抑制治疗组合物,该组合物包含用以减少至少一种非胆固醇性甾醇,如植物甾醇、5α-甾烷醇及其混合物的血浆或组织浓度的至少一种甾醇和/或甾烷醇吸收抑制剂。
在另一个实施方案中,本发明提供治疗或预防谷甾醇血症的方法,该方法包括给有此治疗需求的哺乳动物施用有效量的至少一种甾醇吸收抑制剂或者其可药用盐或溶剂化物或者其前药。
在另一个实施方案中,本发明提供一种联用治疗剂,该治疗剂包含:
a)第一量的式(VIII)化合物
b)第二量的降脂剂,其中第一量和第二量总体一起包含用于治疗或预防哺乳动物的谷甾醇血症的有效量。
人血浆中谷甾醇的正常浓度或水平通常小于约0.2毫克/分升(mg/dl)。纯合谷甾醇血症者表现出高于0.2mg/dl,通常为约7-约60mg/dl或更高的谷甾醇水平。杂合谷甾醇血症者表现出高于0.2mg/dl,通常为约0.3-约1mg/dl或更高的谷甾醇水平。
在另一个实施方案中,本发明的组合物和联用治疗剂(任选与胆固醇联用)可降低至少一种甾醇(包括,但不限于植物甾醇(如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇和燕麦甾醇(avenosterol)))和/或至少一种甾烷醇(包括,但不限于5α-甾烷醇(如胆甾烷醇、5α-菜油甾烷醇、5α-谷甾烷醇(sitostanol)))及其混合物的血浆和/或组织浓度。血浆和/或组织浓度可通过给有此治疗需求的哺乳动物施用有效量的至少一种治疗组合物或联用治疗剂来降低,所述组合物或治疗剂包含至少一种上述的甾醇吸收抑制剂或至少一种上述的甾烷醇吸收抑制剂。血浆和/或组织中甾醇浓度可降至给药至少一种治疗组合物或联用治疗剂前测定的浓度的约1-约70%,优选约10-约50%,所述组合物或治疗剂包含至少一种上述的甾醇和/或甾烷醇吸收抑制剂。
测定血清总血胆固醇浓度和总LDL胆固醇的方法是本领域专业技术人员公知的,例如PCT WO 99/38498第11页公开了这样的方法,该文献在此引作参考。测定血清中其它甾醇水平的方法公开于H.Gylling等人,“轻度高胆固醇血症人群服用甾烷醇酯期间的血清甾醇(Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a MildlyHypercholesterolemic Population)”,J.Lipid Res.40:593-600(1999),该文献在此引作参考。
在另一个实施方案中,甾醇的血浆和/或组织浓度可通过给有此治疗需求的哺乳动物施用这类治疗有效量的至少一种治疗组合物来降低,该组合物包含至少一种甾醇和/或甾烷醇吸收抑制剂以及有效量的至少一种胆酸螯合剂。
在另一个实施方案中,甾醇的血浆和/或组织浓度可通过给有此治疗需求的哺乳动物施用这类治疗有效量的至少一种治疗组合物来降低,该组合物包含至少一种甾醇和/或甾烷醇吸收抑制剂以及有效量的至少一种降脂剂。
降低哺乳动物中非胆固醇性甾醇,如植物甾醇和/或5α-甾烷醇(s)的血浆或组织浓度可用于治疗和/或预防血管性适应症或疾病,如血管炎症、动脉硬化、动脉粥样硬化、血胆脂醇过多和谷甾醇血症以及心血管疾病、中风和肥胖。
血管性疾病是广泛地囊括包括小的和大的动脉和静脉以及血流在内的所有血管病症的术语。最常见的血管性疾病是动脉硬化,这是一种与动脉壁的增厚和硬化有关的病症。大血管的动脉硬化被称为动脉粥样硬化。动脉粥样硬化是血管病症中的主要潜在因素,所述病症包括冠脉疾病、主动脉动脉瘤、较低肢端的动脉疾病和脑血管疾病。
本发明的方法可用于防止或降低患者的致命性或非致命性心血管疾病发作的危险性,所述患者在开始服用本发明的化合物和治疗剂之前没有临床冠心病史以及所述患者具有临床冠心病史。术语“心血管疾病”包括,但不限于致命性和非致命性的急性严重性冠脉疾病、冠脉血管的再形成过程、周围血管疾病、稳定性心绞痛和脑血管机能不全,如中风。
短语“急性严重性冠脉疾病”包括致命性心肌梗塞、察觉的和未察觉的心脏死亡以及虚脱(collapse)后1-24小时发生的突发性死亡、非致命性心肌梗塞,包括确定性急症(definite acute)。Q-波型心肌梗塞、非Q-波型心肌梗塞和沉寂性亚临床(远距离)心肌梗塞以及不稳定性心绞痛。本文中使用的“心肌梗塞”包括Q-波和非Q-波型心肌梗塞以及沉寂性亚临床(远距离)心肌梗塞。
在另一个实施方案中,本发明提供一种防止或降低心血管疾病发作的危险性的方法,该方法包括给哺乳动物施用有效量的至少一种治疗组合物,该组合物包含至少一种甾醇和/或甾烷醇吸收抑制剂,以降低至少一种非胆固醇性甾醇(如植物甾醇)、至少一种甾烷醇(如5α-甾烷醇)及其混合物的血浆或组织浓度。
在另一个实施方案中,本发明提供一种防止或降低心血管疾病发作的危险性的方法,该方法包括给哺乳动物施用有效量的至少一种治疗组合物,该组合物包含至少一种甾醇,用以降低至少一种非胆固醇性甾醇(如植物甾醇)、至少一种甾烷醇(如5α-甾烷醇)及其混合物的血浆或组织浓度,所述哺乳动物在施用前没有明显的临床冠心病史。
下列实施例是举例说明本发明,但不应认为本发明局限于其细节。除非另有说明,下列实施例中以及整个说明书中的所有份数和百分数均以重量计。
                           实施例1
                        小鼠的体内评价
采用下列方法测定化合物VIII在小鼠中的体内活性:
6周龄的雄性ApoE剔除小鼠与周龄相当的C57BL/J一起得自Jackson Laboratory。将小鼠笼养,每笼5只,采用正常光照周期,正常饮食。将每种的26只小鼠称重并在悬吊的铁丝网笼中喂养,每笼1只,采用正常光照周期和正常饮食。
3天后,对小鼠再称重。根据体重,将小鼠分为5组,以接受各种类型的治疗:
对照(玉米油)和包括0.3、1、3和10mg/kg体重/天的化合物VIII的组合物。
包含化合物VIII的组合物制剂以22g平均小鼠体重计:
化合物VIII的剂量(mg/ml/天)化合物VIII(ml)+玉米油(ml)
10mg/kg/天,在0.1ml玉米油中2.2mg/ml*10ml=22mg,在10ml玉米油中
3mg/kg:         3mol 10mg/kg+7ml玉米油;
1mg/kg:         3ml 3mg/kg+6ml玉米油;
0.3mg/kg:       2ml 1mg/kg+4.67ml玉米油。
使用喂料针30分钟对小鼠进行强饲,然后给予14C-胆固醇(NEN,NEC 018)和3H-谷甾醇(NEN,CUS 030T)。由下列制备放射性药剂:
114μL 3H-谷甾醇储备液(1μCi/μL的乙醇液);
1.425mL 14C-胆固醇储备液(40μCi/mL的乙醇液);
5.7mg胆固醇,Sigma C 8667;
5.7mg β-谷甾醇,Sigma,S1270;
在N2下除去乙醇;
加入5.7ml玉米油,并将该混合物温热至60℃;并振摇1小时。
每0.1ml药剂包含2μCi 3H-谷甾醇,0.1mg冷(非放射性)谷甾醇;1μCi 14C-胆固醇和0.1mg冷(非放射性)胆固醇。
如下证实放射性的含量:在Beckman LSC(液体刺激计数器)中计数5×10μl。在小鼠粪便同位素比胆固醇吸收模型中,氚代谷甾醇用作“不可吸收的”标记物,以比较[14C]-胆固醇的吸收。
在临施用对照或化合物VIII前的第4、5和6天,收集粪便并将其放在小瓶中贮存于-20℃。在第7天结束实验,通过放血处死,切除并称重肝脏。将3份~250mg的肝脏样品放入小瓶中。肝脏样品用1ml1N NaOH在60℃消化过夜,用0.1ml 12N HCl中和并计数14C和3H。使血样在室温凝固1小时,然后在1000G下离心15分钟。分析血浆的总胆固醇(参见Wako CII;参见Allain CC,Poon LS,Chan CSG,Richmond W,Fu PC.酶法测定总血清胆固醇(EnzymaticDetermination of Total Serum Cholesterol),Clin.Chem.1974;20:470-475,该文献在此引作参考)和放射性(2×50μL)。通过在Packard Oxidizer中燃烧,然后使用Beckman LSC分析粪便样品的放射性。
在该实验中,发现野生型小鼠(C57BL/6J)和脱辅基蛋白E缺乏的小鼠(Apo E KO)吸收0.15-0.38%的原始施用到肝脏中的[3H]谷甾醇。当给予化合物VIII时,发现谷甾醇的吸收和肝脏累计被剂量依赖性地抑制(如下表1所示)。
                                         表1.
                        化合物VIII对小鼠中谷甾醇吸收的影响
小鼠种类     处理   肝脏(整个动物肝脏)中吸收的[3H]-谷甾醇占给药剂量的%
    平均值    ±sem     p=
  C57BL/6J 对照     0.1479    ±0.0337
化合物VIII0.3mg/kg     0.1093    ±0.0143
化合物VIII1mg/kg     0.0588    ±0.0ll5   (.046)
化合物VIII3mg/kg     0.0489    ±0.0067   (.024)
化合物VIII10mg/kg     0.0552    ±0.0151   (.040)
  ApoE KO 对照     0.3773    ±0.0525
化合物VIII0.3mg/kg     0.1863    ±0.0246    0.013
化合物VIII1mg/kg     0.1019    ±0.0225    0.0019
化合物VIII3m/kg     0.0772    ±0.0050    0.0023
化合物VIII10mg/kg     0.0780    ±0.0179    0.00l7
每种处理N=4-6只小鼠sem=平均标准偏差p=可能性
                                 实施例2
                               人体内的评价
以随机多中心的、双盲、安慰剂对照的8周试验方式,使预先诊断为纯合谷甾醇血症的37名患者随机接受化合物VIII(n=30)或安慰剂(n=7):
治疗组A-口服给予化合物VIII,每天1一次(10mg),
治疗组B-口服给予安慰剂(相当于化合物VIII的样子,10mg),每天早晨一次,连续服用8周。
试验期间,指示受试者保持(最低限度)的National CholesterolEducation Program(NCEP)Step 1饮食。
在随机分组、基线和治疗期间指示并监督患者保持每日食物摄入。以RISCC评分(摄入的饱和脂肪酸和胆固醇与热量的比率)和饮食成分报告每位受试者的主要饮食分析结果。RISCC评分表示饮食影响血浆脂质水平的可能。该评分在14-20范围与NCEP step1饮食相关。
脂质/脂蛋白测定
低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)结果以直接LDL-C(按照标准的超离心/沉淀方法测定血浆浓度;脂质和脂蛋白分析,参见Manual ofLaboratory Operations:Lipid Research Clinics Program Report.Washington,DC:US Department of Health,Education,以及Welfare publication;1974.NIH 75-628,vol 1,该文献在此引作参考或β-定量)报告并计算LDL-C(血浆浓度;根据Freidewald方程式:LDL-C=总胆固醇减去(甘油三酯除以5)减去高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C))。
使用Hitachi 747分析仪经酶学方法测定总胆固醇和甘油三酯;参见Steiner PM,Freidel J,Bremner WF,Stein EA:脂质临床方法学的血浆胆固醇、甘油三酯和HDL-胆固醇的微量方法的标准化(Standardization of micromethods for plasma cholesterol,triglyceride and HDL-cholesterol with the Lipid Clinics′methodology)[摘要],J Clin Chem Clin Biochem 1981;19:850,该文献在此引作参考。
在肝素和镁沉淀后,经酶学方法测定HDL-C;参见Steele WB,Koehle DF,Azar MM,Blaszkowski TP,Kuba K,Dempsey ME:酶法测定经沉淀技术制备的高密度脂蛋白馏分中的胆固醇(Enzymaticdeterminations of cholesterol in high density lipoproteinfractions prepared by precipitation technique),Clin Chem1976;22:98-101,该文献在此引作参考。
估测基础(第1天)血浆植物甾醇(谷甾醇和菜油甾醇)和LDL-C(第6和8周的平均值)。参见:Salen,Gerald;Shore,Virgie;Tint,GS;Forte,T:Shefer,S;Horak,I;Horak,E;Dayal,B;Nguyen,L.;Batta,AK;Lindgren,FT;Kwiterovich,Jr,PO,“增加谷甾醇吸收、减少消除并扩增机体代偿物-用于降低黄瘤症患者谷甾醇血症中胆固醇的合成(Increased sitosterol absorption,decreased removal and expanded body pools compensate forreduced cholesterol synthesis in sitosterolemia withxanthomatosis)”,J Lipid Res,Vol.30,pp 1319-30,(1989)和Lut johann,D;Bjorkhem,I;Beil,UF,和von Bergmann,K,“通过氘代标记的甾醇评价植物甾醇血症中的甾醇吸收与甾醇平衡:谷甾烷醇的治疗作用(Sterol absorption and sterol balance inphytosterolemia evaluated by deuterium-labeled sterols:effect of sitostanol treatment)”,J Lipid Res.Vol.36:(8),pp 1763-73,(1995),每篇文献都在此引作参考。
结果
下表1中显示了终点时植物甾醇和LDL-C(平均,95%Cl)的相比基础值的平均(S.E.)百分变化(%):
                            表1
治疗组   谷甾醇          菜油甾醇         LDL-C
A        -21.0%(2.8%)    -24.3%(2.9%)    -13.6%(-21.7%,-5.5%)
B(对照)  4.0%(5.3%)      3.2%(5.5%)      16.7%(31.6%,64.9%)
与安慰剂相比,共同服用10mg化合物VIII很容易接受并使谷甾醇和菜油甾醇明显降低(p<0.001)。
化合物(VIII)的制备
步骤1):往(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(41g,0.25mol)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(2.5g,0.02mol)和三乙胺(84.7ml,0.61mol)并将该反应物冷却到0℃。经1小时滴加4-(氯甲酰基)丁酸酯(50g,0.3mol)在CH2Cl2(375ml)中的溶液,并使反应物温热到22℃。17小时后,加入水和H2SO4(2N,100ml),分离两层,有机层用NaOH(10%)、NaCl(饱和的)和水顺序洗涤。有机层经硫酸镁干燥并浓缩,获得半结晶的产物。
步骤2):在0℃下,往TiC4(18.2ml,0.165mol)的CH2Cl2(600ml)溶液中加入异丙醇化钛(16.5ml,0.055mol)。15分钟后,加入步骤1的产物(49.0g,0.17mol)的CH2Cl2(100ml)溶液。5分钟后,加入二异丙基乙基胺(DIPEA)(65.2ml,0.37mol)并将该反应混合物在0℃搅拌1小时,使该反应混合物冷却到-20℃,并加入4-苄氧基benzylidine(4-氟)苯胺(114.3g,0.37mol)固体。将该反应混合物在-20℃剧烈搅拌4小时,然后经15分钟滴加乙酸的CH2Cl2溶液,使该反应混合物温热到0℃,加入H2SO4(2N)。将反应混合物再搅拌1小时,分离各层,用水洗涤,分离并干燥有机层。该粗产物用乙醇/水重结晶,得到纯净的中间体。
步骤3):在50℃下,往步骤2的产物(8.9g,14.9mmol)的甲苯溶液(100ml)中加入N,O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)(7.50ml,30.3mmol)。0.5小时后,加入TBAF(0.39g,1.5mmol)固体,并将该反应混合物在50℃再搅拌3小时。使反应混合物冷却到22℃,加入CH3OH(10ml)。该反应混合物用HCl(1N)、NaHCO3(1N)和NaCl(饱和的)洗涤,并用MgSO4干燥有机层。
步骤4):往步骤3的产物(0.94g,2.2mmol)的CH3OH(3ml)溶液中加入水(1ml)和LiOH·H2O(102mg,2.4mmole)。该反应混合物在22℃搅拌1小时后,加入另外的LiOH·H2O(54mg,1.3mmole)。总计2小时后,加入HCl(1N)和EtOAc,分离各层,将有机层干燥并浓缩。在22℃下,往所得产物(0.91g,2.2mmol)的CH2Cl2溶液中加入C1C0C0C1(0.29ml,3.3mmol)并将该混合物搅拌16小时。真空除去溶剂。
步骤5):4℃下,往有效搅拌的4-氟苯基氯化锌(4.4mmol)(由4-氟苯基溴化镁(1M THF溶液,4.4ml,4.4mmol)和ZnCl2(0.6g,4.4mmol)的悬浮液中加入四(三苯基膦)钯(0.25g,0.21mmol),然后加入步骤4的产物(0.94g,2.2mmol)的THF(2ml)溶液。该溶液在0℃搅拌1小时后,在22℃搅拌0.5小时。加入HCl(1N,5ml),该混合物用EtOAc萃取。将有机层浓缩为油状物并经硅胶色谱纯化,获得1-(4-氟苯基)-4(S)-(4-羟基苯基)-3(R)-(3-氧代-3苯基丙基)-2-氮杂环丁烷酮:
C24H19F2NO3的HRMS计算值:408.1429,实测值:408.1411。
步骤6):往步骤5的产物(0.95g,1.91mmol)的THF(3ml)溶液中加入(R)-四氢-1-甲基-3,3-二苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊烯(氧氮硼杂环戊烯)(120mg,0.43mmol)并将该混合物冷却到-20℃。5分钟后,经0.5小时滴加硼氢化物-二甲硫复合物(2M THF溶液,0.85ml,1.7mmol)。总计1.5小时后,加入CH3OH后,加入HCl(1N)并将该反应混合物用EtOAc萃取,获得1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)]-4(S)-[4-(苯基甲氧基)苯基]-2-氮杂环丁烷酮(化合物6A-1)油状物。1H,CDCl3 d H3=4.68,J=2.3Hz.Cl(M+H)500。
使用(S)-四氢-1-甲基-3,3-二苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊烯,得到相应的3(R)-羟基丙基氮杂环丁烷酮(化合物6B-1)。1H,CDCl3d H3=4.69,J=2.3Hz.Cl(M+H)500。
往化合物6A-1(0.4g,0.8mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入10%Pd/C(0.03g)并将该反应混合物在氢气压(60psi)下搅拌16小时。过滤反应混合物并浓缩溶剂,得到化合物6A。Mp 164-166℃;Cl(M+H)410。[α]25 D=-28.1°(c3,CH3OH)。C24H21F2NO3的元素分析计算值:C 70.41;H 5.17;N 3.42;实测值:C 70.25;H 5.19;N 3.54。
类似地,处理化合物6B-1,得到化合物6B。Mp 129.5-132.5℃;Cl(M+H)410。C24H21F2NO3的元素分析计算值:C 70.41;H 5.17;N 3.42;
实测值:C 70.30;H 5.14;N 3.52。
步骤6′(另一种方法):往步骤5的产物(0.14g,0.3mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入10%Pd/C(0.03g)并将该反应混合物在氢气压(60psi)下搅拌16小时。将反应混合物过滤并浓缩溶剂,得到化合物6A和6B的1∶1混合物。
本领域专业技术人员会认识到,在不背离本发明构思的情况下,可对上述实施方案进行改变。因此,应该清楚本发明不限于公开的特定实施方案,而应覆盖如附录的权利要求书限定的本发明实质和范围内的变化。

Claims (58)

1.一种治疗或预防谷甾醇血症的方法,该方法包括给有此治疗需求的哺乳动物施用有效量的至少一种甾醇吸收抑制剂、或者至少一种甾醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物、或者至少一种甾醇吸收抑制剂或其可药用盐或溶剂化物的前药,或者它们的混合物。
2.权利要求1的方法,其中至少一种甾醇吸收抑制剂是式(I)所示的化合物:
Figure A028041020002C1
或者其异构体,或者式(I)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物,或者式(I)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药,
上式(I)中,
Ar1是R3-取代的芳基;
Ar2是R4-取代的芳基;
Ar3是R5-取代的芳基;
Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-;
A是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-;
R1选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7
R2选自氢、低级烷基和芳基;或者R1和R2一起是=O;
q是1、2或3;
p是0、1、2、3或4;
R5是1-3个独立地选自下列的取代基:-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2-低级烷基、-NR6SO2-芳基、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2-芳基、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-1OCONR6R7、邻位卤素、间位卤素、邻位低级烷基、间位低级烷基、-(低级亚烷基)-COOR6和-CH=CH-COOR6
R3和R4独立地是1-3个独立地选自下列的取代基:R5、氢、对位低级烷基、芳基、-NO2、-CF3和对位卤素;
R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基-取代的低级烷基;且
R9是低级烷基、芳基或芳基-取代的低级烷基。
3.权利要求1的方法,其中至少一种甾醇吸收抑制剂是式(II)所示的化合物:
或者其异构体,或者式(II)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物,或者式(II)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药,上式(II)中:
A选自R2-取代的杂环烷基、R2-取代的杂芳基、R2-取代的苯并稠合的杂环烷基和R2-取代的苯并稠合的杂芳基;
Ar1是芳基或R3-取代的芳基;
Ar2是芳基或R4-取代的芳基;
Q是一个键,或者与氮杂环丁烷酮的3位环碳原子一起形成螺环基团
R1选自:
-(CH2)q其中q是2-6,条件是当Q形成螺环时,q也可以是0或1;
-(CH2)e-G-(CH2)f-,其中G是-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR8-或-S(O)0-2-,e是0-5且r是0-5,条件是e和r之和是1-6;
-(C2-C6亚烯基)-;和
-(CH2)f-V-(CH2)g-,其中V是C3-C6环亚烷基,f是1-5且g是0-5,条件是f和g之和是1-6;
R5
Figure A028041020004C1
Figure A028041020004C2
R6和R7独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH=CH-和-C(C1-C6烷基)=CH-;或者R5与相邻的R6或者R5与相邻的R7一起形成-CH=CH或-CH=C(C1-C6烷基)-;
a和b独立地是0、1、2或3,条件是二者不都是0;条件是当R6是-CH=CH-或-C(C1-C6烷基)=CH-时,a是1;条件是当R7是-CH=CH-或-C(C1-C6烷基)=CH-时,b是1;条件是当a是2或3时,R6可以相同或不同;且条件是当b是2或3时,R7可以相同或不同;
并且当Q是一个键时,R1还可以是:
Figure A028041020004C3
M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-;
X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-和-C(二-(C1-C6)烷基);
R10和R12独立地选自-O(CO)R14、-O(CO)OR16和-O(CO)NR14R15
R11和R13独立地选自氢、(C1-C6)烷基和芳基;或者R10和R11一起是=O,或者
R12和R13一起是=O;
d是1、2或3;
h是0、1、2、3或4;
s是0或1;t是0或1;m、n和p独立地是0-4;条件是s和t中的至少一个是1,且m、n、p、s和t和之是1-6;条件是当p是0且t是1时,m、s和n之和是1-5;且条件是当p是0且s是1时,m、t和n之和是1-5;
v是0或1;
j和k独立地是1-5,条件是j、k和v之和是1-5;
R2是1-3个环碳原子 上的取代基,它们选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烯基、R17-取代的芳基、R17-取代的苄基、R17-取代的苄氧基、R17-取代的芳氧基、卤素、-NR14R15、NR14R15(C1-C6亚烷基)-、NR14R15C(O)(C1-C6亚烷基)-、-NHC(O)R16、OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)R16、-COR14、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、NO2、-S(O)0-2R16、-SO2NR14R15和-(C1-C6亚烷基)COOR14;当R2是杂环烷基环上的取代基时,R2是定义如上,或者是=O或
并且当R2是可取代的环氮原子上的取代基时,它是氢、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、羟基、-(CH2)1-6CONR18R18
Figure A028041020005C2
其中J是-O-、-NH-、-NR18-或-CH2-;
R3和R4独立地是1-3个独立地选自下列的取代基:(C1-C6)烷基、-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16、-O(CH2)1-5OR14、-O(CO)NR14R15、-NR14R15、-NR14(CO)R15、-NR14(CO)OR16、-NR14(CO)NR15R19、-NR14SO2R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、-SO2NR14R15、S(O)0-2R16、-O(CH2)1-10-COOR14、-O(CH2)1-10CONR14R15、-(C1-C6亚烷基)-COOR14、-CH=CH-COOR14、-CF3、-CN、-NO2和卤素;
R8是氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R14或-COOR14
R9和R17独立地是1-3个独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR14R15、OH和卤素的基团;
R14和R15独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基;
R16是(C1-C6)烷基、芳基或R17-取代的芳基;
R18是氢或(C1-C6)烷基;并且
R19是氢、羟基或(C1-C6)烷氧基。
4.权利要求1的方法,其中至少一种甾醇吸收抑制剂是式(III)所示的化合物:
或者其异构体,或者式(III)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物,或者式(III)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药,上式(III)中:
Ar1是芳基、R10-取代的芳基或杂芳基;
Ar2是芳基或R4取代的芳基;
Ar3是芳基或R5-取代的芳基;
X和Y独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-;
R是-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7
R1是氢、低级烷基或芳基;或者R和R1一起是=O;
q是0或1;
r是0、1或2;
m和n独立地是0、1、2、3、4或5;条件是m、n和q之和是1、2、3、4或5;
R4是1-5个独立地选自下列的取代基:低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6和-CH=CH-COOR6
R5是1-5个独立地选自下列的取代基:-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2、卤素、-(低级亚烷基)COOR6和-CH=CH-COOR6
R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基-取代的低级烷基;
R9是低级烷基、芳基或芳基-取代的低级烷基;并且
R10是1-5个独立地选自下列的取代基:低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2和卤素。
5.权利要求1的方法,其中至少一种甾醇吸收抑制剂是式(IV)所示的化合物:
或者其异构体,或者式(IV)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物,或者式(IV)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药,
上式(IV)中,
R1
Figure A028041020007C2
Figure A028041020007C4
R2和R3独立地选自:-CH2-、-CH(低级烷基)-、-C(二-低级烷基)-、-CH=CH-和-C(低级烷基)=CH-;或者R1与相邻的R2或R1与相邻的R3一起形成-CH=CH-或-CH=C(低级烷基)-;
u和v独立地是0、1、2或3,条件是二者不都是0;条件是当R2是-CH=CH-或-C(低级烷基)=CH-时,v是1;条件是当R3是-CH=CH-或-C(低级烷基)=CH-时,u是1;条件是当v是2或3时,R2可以相同或不同;以及条件是当u是2或3时,R3可以相同或不同;
R4选自B-(CH2)mC(O)-,其中m是0、1、2、3、4或5;
B-(CH2)q-,其中q是0、1、2、3、4、5或6;
B-(CH2)e-Z-(CH2)r-,其中Z是-O-、-C(O)-、亚苯基、-N(R8)-或-S(O)0-2-,e是0、1、2、3、4或5且r是0、1、2、3、4或5,条件是e和r之和是0、1、2、3、4、5或6;
B-(C2-C6亚烯基)-;
B-(C4-C6亚链二烯基)-;
B-(CH2)t-Z-(C2-C6亚烯基)-,其中Z定义如上且其中t是0、1、2或3,条件是t和亚烯基链的碳原子数之和是2、3、4、5或6;
B-(CH2)f-V-(CH2)g-,其中V是C3-C6环亚烷基,f是1、2、3、4或5且g是0、1、2、3、4或5,条件是f和g之和是1、2、3、4、5或6;
B-(CH2)t-V-(C2-C6亚烯基)-;或
B-(C2-C6亚烯基)-V-(CH2)t,其中V和t定义如上,条件是t和亚烯基链的碳原子数之和是2、3、4、5或6;
B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-,其中Z和V定义如上且a、b和d独立地是0、1、2、3、4、5或6,条件是a、b和d之和是0、1、2、3、4、5或6;或者
T-(CH2)s-,其中T是3-6个碳原子的环烷基且s是0、1、2、3、4、5或6;或者
R1和R4一起形成基团
Figure A028041020008C1
B是二氢化茚基、茚基、萘基、四氢化萘基、杂芳基或W-取代的杂芳基,其中杂芳基选自:吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、噁唑基和呋喃基,对于含氮杂芳基,B还是其N-氧化物,或者
W是在环碳原子上取代的1-3个独立地选自下列的取代基:低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、(低级烷氧基亚氨基)-低级烷基、低级链烷二酰基、低级烷基低级链烷二酰基、烯丙氧基、-CF3、-OCF3、苄基、R7-苄基、苄氧基、R7-苄氧基、苯氧基、R7-苯氧基、二氧杂环戊烷基、NO2、-N(R8)(R9)、N(R8)(R9)-低级亚烷基-、N(R8)(R9)-低级链烯氧基-、OH、卤素、-CN、-N3、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、R11O2SNH-、(R11O2S)2N-、-S(O)2NH2、-S(O)0-2R8、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、-C(O)R12、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-CH=CHC(O)R12、-低级亚烷基-C(O)R12、R10C(O)(低级链烯氧基)-、N(R8)(R9)C(O)(低级链烯氧基)-和并且当取代的杂芳基的环氮原子上存在取代基时,所示取代基选自低级烷基、低级烷氧基、-C(O)OR10、-C(O)R10、OH、N(R8)(R9)-低级亚烷基-、N(R8)(R9)-低级链烯氧基-、-S(O)2NH2和2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基;
R7是1-3独立地选自下列的基团:低级烷基、低级烷氧基、-COOH、NO2、-N(R8)(R9)、OH和卤素;
R8和R9独立地是H或低级烷基;
R10是低级烷基、苯基、R7-苯基、苄基或R7-苄基;
R11是OH、低级烷基、苯基、苄基、R7-苯基或R7-苄基;
R12是H、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、
Figure A028041020009C2
-N(R8)(R9)、低级烷基、苯基或R7-苯基;
R13是-O-、-CH2、-NH-、-N(低级烷基)-或-NC(O)R19
R15、R16和R17独立地选自H和W中定义的基团;或者R15是氢并且R16和R17与它们连接的碳原子-起形成二氧杂环戊烷环;
R19是H、低级烷基、苯基或苯基低级烷基;并且
R20和R21独立地选自苯基、W-取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、二氢化茚基、茚基、四氢化萘基、苯并二氧杂环戊烯基、杂芳基、W-取代的杂芳基、苯并稠合的杂芳基、W-取代的苯并稠合的杂芳基和环丙基,其中杂芳基定义如上。
6.权利要求1的方法,其中至少一种甾醇吸收抑制剂是式(VA)或(VB)所示的化合物:
或者其异构体,或者式(VA)或(VB)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物,或者式(VA)或(VB)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药,
上式(VA)和(VB)中,
A是-CH=CH-、-C≡C-或-(CH2)p-,其中p是0、1或2;
B是
B′是
D是-(CH2)mC(O)-或-(CH2)q-,其中m是1、2、3或4且q是2、3或4;
E是C10-C20烷基或-C(O)-(C9-C19)-烷基,其中烷基是直链或支链的、饱和的或者包含一个或多个双键的;
R是氢、直链或支链的、饱和的或者包含一个或多个双键的C1-C15烷基,或者是B-(CH2)r-,其中r是0、1、2、或3;
R1、R2、R3、R1′、R2′和R3′独立地选自氢、低级烷基、低级烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、卤素、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、-NHC(O)OR5、R6O2SNH-和-S(O)2NH2
R4
Figure A028041020011C1
其中n是0、1、2或3;
R5是低级烷基;并且
R6是OH、低级烷基、苯基、苄基或取代的苯基,其中取代基是1-3个独立地选自下列的基团:低级烷基、低级烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、卤素、低级烷基氨基和二低级烷基氨基。
7.权利要求1的方法,其中至少一种甾醇吸收抑制剂是式(VI)所示的化合物:
Figure A028041020011C2
或其异构体,或者式(VI)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物,
或者式(VI)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药,
上式(VI)中,
R26是H或OG1
G和G1独立地选自
H,
Figure A028041020011C3
Figure A028041020011C4
条件是当R26是H或OH时,G不是H;
R、Ra和Rb独立地选自H、-OH、卤素、-NH2、叠氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基或-W-R30
W独立地选自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-;
R2和R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基;
R3、R4、R5、R7、R3a和R2a独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基;
R30选自R32-取代的T、R32-取代的-T-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)链烯基、R32-取代的-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C3-C7)环烷基和R32-取代的-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基;
R31选自H和(C1-C4)烷基;
T选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基;
R32独立地选自1-3个独立地选自下列的取代基:卤素、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亚甲二氧基、氧代、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基;或
R32是一个共价键并且R31、其连接的氮原子和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、吲哚啉基或吗啉基,或者是(C1-C4)烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、吲哚啉基或吗啉基;
Ar1是芳基或R10-取代的芳基;
Ar2是芳基或R11-取代的芳基;
Q是一个键或者与氮杂环丁烷酮的3位环碳原子形成螺环基团
并且
R1选自
-(CH2)q,其中q是2-6,条件是当Q形成螺环时,q也可以是0或1;
-(CH2)e-E-(CH2)r-,其中E是-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR22-或-S(O)0-2-,e是0-5且r是0-5,条件是e和r之和是1-6;
-(C2-C6)亚烯基-;和
-(CH2)f-V-(CH2)g-,其中V是C3-C6环亚烷基,f是1-5且g是0-5,条件是f和g之和是1-6;
R12
Figure A028041020013C2
R13和R14独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH=CH-和-C(C1-C6烷基)=CH-;或者R12与相邻的R13、或R12与相邻的R14形成-CH=CH-或-CH=C(C1-C6烷基)-;
a和b独立地是0、1、2或3,条件是二者不都是0;
条件是当R13是-CH=CH-或-C(C1-C6烷基)=CH-时,a是1;
条件是当R14是-CH=CH-或-C(C1-C6烷基)=CH-时,b是1;
条件是当a是2或3时,R13可以相同或不同;且
条件是当b是2或3时,R14可以相同或不同;并且
当Q是一个键时,R1也可以是:
M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-;
X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6)烷基-和-C(二-(C1-C6)烷基);
R10和R11独立地选自1-3个独立地选自下列的取代基:(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10-COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亚烷基)-COOR19、-CH=CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和卤素;
R15和R17独立地选自-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21和-O(CO)NR19R20
R16和R18独立地选自H、(C1-C6)烷基和芳基;或者R15和R16一起是=O,或R17和R18一起是=O
d是1、2或3;
h是0、1、2、3或4;
s是0或1;t是0或1;m、n和p独立地是0-4;条件是s和t中的至少一个是1,且m、n、p、s和t之和是1-6;条件是当p是0且t是1时,m、s和n之和是1-5;并且条件是当p是0且s是1时,m、t和n之和是1-5;
v是0或1;
j和k独立地是1-5,条件是j、k和v之和是1-5;
并且当Q是一个键且R1
Figure A028041020014C1
时,Ar1也可以是吡啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基;
R19和R20独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基;
R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基;
R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19
R23和R24独立地是1-3个独立地选自下列的基团:H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和卤素;且
R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
8.权利要求1的方法,其中至少一种甾醇吸收抑制剂是式(VII)所示的化合物:
Figure A028041020014C2
或其异构体,或者式(VII)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物,或者式(VII)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药,上式(VII)中:
Ar1和Ar2独立地选自芳基和R4-取代的芳基;
Ar3是芳基或R5-取代的芳基;
X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-;
R和R2独立地选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7
R1和R3独立地选自氢、低级烷基和芳基;
q是0或1;
r是0或1;
m、n和p独立地是0、1、2、3或4;
条件是q和r中的至少一个是1,并且m、n、p、q和r之和是1、2、3、4、5或6;以及
条件是当p是0且r是1时,m、q和n之和是1、2、3、4或5;
R4是1-5个独立地选自下列的取代基:低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6、-CH=CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和卤素;
R5是1-5个独立地选自下列的取代基:-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6和-CH=CH-COOR6
R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基-取代的低级烷基;并且
R9是低级烷基、芳基或芳基-取代的低级烷基。
9.权利要求1的方法,其中至少一种甾醇吸收抑制剂是下式(VIII)所示的化合物:
或者式(VIII)化合物的可药用盐或溶剂化物,或者式(VIII)化合物或其盐或溶剂化物的前药。
10.权利要求1的方法,其中至少一种甾醇吸收抑制剂是式(IX)所示的化合物:
或其异构体,或者式(IX)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物,或者式(IX)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药,上式(IX)中:
R26选自:
a)OH;
b)OCH3
c)氟;和
d)氯;
R1选自下列基团:
H,
Figure A028041020017C1
-SO3H;天然和非天然的氨基酸。
R、Ra和Rb独立地选自H、-OH、卤素、-NH2、叠氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基和-W-R30
W独立地选自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-;
R2和R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基;
R3、R4、R5、R7、R3a和R4a独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基;
R30独立地选自R32-取代的T、R32-取代的-T-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)链烯基、R32-取代的-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C3-C7)环烷基和R32-取代的-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基;
R31独立地选自H和(C1-C4)烷基;
T独立地选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基;
R32独立地选自1-3个独立地选自下列的取代基:H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亚甲二氧基、氧代、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基;或者R32是一个共价键并且R31、其连接的氮原子和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、吲哚啉基或吗啉基,或者(C1-C4)烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、吲哚啉基或吗啉基;
Ar1是芳基或R10-取代的芳基;
Ar2是芳基或R11-取代的芳基;
Q是-(CH2)q-,其中q是2-6,或者与氮杂环丁烷酮的3位环碳原子形成螺环基团;
Figure A028041020018C1
Figure A028041020018C2
R12
R13和R14独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH=CH-和-C(C1-C6烷基)=CH-;或者R12与相邻的R13,或R12与相邻的R14形成-CH=CH-或-CH=C(C1-C6烷基)-;
a和b独立地是0、1、2或3,条件是二者不都是0;条件是当R13是-CH=CH-或-C(C1-C6烷基)=CH-时,a是1;条件是当R14是-CH=CH-或-C(C1-C6烷基)=CH-时,b是1;条件是当a是2或3时,R13可以相同或不同;并且条件是当b是2或3时,R14可以相同或不同;
R10和R11独立地选自1-3个独立地选自下列的取代基:(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、-S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10-COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亚烷基)-COOR19、-CH=CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和卤素;
Ar1也可以是吡啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基;
R19和R20独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基;
R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基;
R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19
R23和R24独立地是1-3个独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和卤素;并且
R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
11.权利要求10的方法,至少一种甾醇吸收抑制剂是式(X)所示的化合物:
Figure A028041020019C1
或其异构体,或者式(X)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物,或者式(X)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药。
12.权利要求10的化合物,其中至少一种甾醇吸收抑制剂是式(XI)所示的化合物:
或其异构体,或者式(XI)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物,
或者式(XI)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药。
13.权利要求1的方法,其中甾醇吸收抑制剂以约0.1-约30毫克甾醇吸收抑制剂/千克哺乳动物体重/天的量适用于哺乳动物。
14.权利要求13的方法,其中甾醇吸收抑制剂以约0.1-约15毫克甾醇吸收抑制剂/千克哺乳动物体重/天的量适用于哺乳动物。
15.权利要求1的方法,还包括给有此治疗需求的哺乳动物施用与至少一种甾醇吸收抑制剂联用的有效量的至少一种降脂剂。
16.权利要求15的方法,其中降脂剂是HMG-CoA还原酶抑制剂。
17.权利要求16的方法,其中HMG-CoA还原酶选自西伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、罗苏伐他汀、伊伐他汀及其混合物。
18.权利要求17的方法,其中HMG-CoA还原酶抑制剂是西伐他汀或阿伐他汀。
19.权利要求15的方法,其中甾醇吸收抑制剂以约0.1-约30毫克甾醇吸收抑制剂/千克哺乳动物体重/天的量适用于哺乳动物。
20.权利要求15的方法,其中降脂剂以约0.1-约80毫克降脂剂/千克哺乳动物体重/天的量适用于哺乳动物。
21.权利要求15的方法,其中甾醇吸收抑制剂和降脂剂以独立的治疗组合物形式存在。
22.权利要求15的方法,包括:
a)式(VIII)所示的甾醇吸收抑制剂:
Figure A028041020020C1
b)至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂。
23.权利要求22的方法,其中HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀、阿伐他汀、罗苏伐他汀、伊伐他汀及其混合物。
24.一种治疗或预防谷甾醇血症的方法,该方法包括给有此治疗需求的哺乳动物施用:
a)式(VIII)所示的甾醇吸收抑制剂:
b)有效量的阿伐他汀和/或西伐他汀。
25.一种治疗或预防谷甾醇血症的药物组合物,其包含在可药用载体中的权利要求1的方法中使用的有效量的甾醇吸收抑制剂。
26.一种治疗或预防谷甾醇血症的药物组合物,其包含在可药用载体中的权利要求8的方法中使用的有效量的甾醇吸收抑制剂。
27.一种治疗或预防谷甾醇血症的药物组合物,其包含在可药用载体中的有效量的式(VIII)化合物
28.一种治疗或预防谷甾醇血症的药物组合物,其包含在可药用载体中的:
a)式(VIII)所示的甾醇吸收抑制剂:
b)有效量的降脂剂。
29.权利要求28的组合物,其中降脂剂是HMG CoA还原酶抑制剂。
30.权利要求29的组合物,其中HMG CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀、阿伐他汀、罗苏伐他汀、伊伐他汀及其混合物。
31.权利要求30的组合物,其中HMG CoA还原酶抑制剂是西伐他汀或阿伐他汀。
32.一种治疗或预防谷甾醇血症的方法,该方法包括给有此治疗需求的哺乳动物施用:(1)有效量的至少一种甾醇吸收抑制剂,或者至少一种甾醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物,或者至少一种甾醇吸收抑制剂或者至少一种甾醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物的前药,或者它们的混合物;和(2)有效量的至少一种胆酸螯合剂或其它降脂剂。
33.一种治疗或预防谷甾醇血症的方法,该方法包括给有此治疗需求的哺乳动物施用:(1)有效量的至少一种甾醇吸收抑制剂,或者至少一种甾醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物,或者至少一种胆固醇吸收抑制剂或者至少一种甾醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物的前药,或者它们的混合物;和(2)至少一种甾醇生物合成抑制剂。
34.一种降低至少一种非胆固醇性甾醇、5α-甾烷醇或其混合物的血浆或组织浓度的方法,该方法包括给有此治疗需求的哺乳动物施用有效量的至少一种治疗组合物,该组合物包含有效量的至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂,或者至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物,或者至少一种甾醇吸收抑制剂、至少一种甾烷醇吸收抑制剂或者至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物的前药,或者它们的混合物。
35.权利要求34的方法,其中非胆固醇性甾醇是植物甾醇。
36.权利要求35的方法,其中植物甾醇选自谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、燕麦甾醇及其混合物。
37.权利要求36的方法,其中植物甾醇选自谷甾醇和菜油甾醇。
38.权利要求34的方法,其中5α-甾烷醇选自胆甾烷醇、5α-豆甾烷醇、5α-谷甾烷醇及其混合物。
39.一种降低至少一种非胆固醇性甾醇、5α-甾烷醇或其混合物的血浆或组织浓度的方法,该方法包括给有此治疗需求的谷甾醇血症的哺乳动物施用有效量的至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂,或者至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物,或者至少一种甾醇吸收抑制剂、至少一种甾烷醇吸收抑制剂或者至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物的前药,或者它们的混合物。
40.权利要求39的方法,其中的甾醇吸收抑制剂是式(VIII)所示的化合物
Figure A028041020023C1
41.权利要求40的方法,其中治疗组合物还包含至少一种降脂剂,该降脂剂是HMG CoA还原酶抑制剂。
42.权利要求41的方法,其中HMG CoA还原酶抑制剂是西伐他汀或阿伐他汀。
43.权利要求39的方法,还包括给有此治疗需求的哺乳动物施用与至少一种甾醇吸收抑制剂联用的有效量的至少一种胆酸螯合剂。
44.权利要求39的方法,其中的甾醇吸收抑制剂是式(VIII)所示的化合物
Figure A028041020024C1
并且该治疗组合物还包含至少一种胆酸螯合剂。
45.权利要求44的方法,其中的胆酸螯合剂选自烤来烯胺、考来维仑盐酸盐和考来替泊。
46.一种治疗或预防谷甾醇血症的药物组合物,其包含在可药用载体中的:
a)有效量的式(VIII)化合物
Figure A028041020024C2
b)有效量的胆酸螯合剂。
47.权利要求46的组合物,其中胆酸螯合剂选自烤来烯胺、考来维仑盐酸盐和考来替泊。
48.一种治疗血管性疾病的方法,该方法包括给有此治疗需求的哺乳动物施用有效量的至少一种治疗组合物,该组合物包含有效量的至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂,或者至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物,或者至少一种甾醇吸收抑制剂、至少一种甾烷醇吸收抑制剂或者至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物的前药,或者它们的混合物,以降低至少一种非胆固醇性甾醇、5α-甾烷醇或其混合物的血浆或组织浓度。
49.一种预防或减轻动脉硬化的方法,该方法包括给有此治疗需求的哺乳动物施用有效量的至少一种治疗组合物,该组合物包含有效量的至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂,或者至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物,或者至少一种甾醇吸收抑制剂、至少一种甾烷醇吸收抑制剂或者至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物的前药,或者它们的混合物,以降低至少一种非胆固醇性甾醇、5α-甾烷醇或其混合物的血浆或组织浓度。
50.一种预防或减轻动脉粥样硬化的方法,该方法包括给有此治疗需求的哺乳动物施用有效量的至少一种治疗组合物,该组合物包含有效量的至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂,或者至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物,或者至少一种甾醇吸收抑制剂、至少一种甾烷醇吸收抑制剂或者至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物的前药,或者它们的混合物,以降低至少一种非胆固醇性甾醇、5α-甾烷醇或其混合物的血浆或组织浓度。
51.一种预防或降低心血管发病的危险性的方法,该方法包括给哺乳动物施用有效量的至少一种治疗组合物,该组合物包含有效量的至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂,或者至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物,或者至少一种甾醇吸收抑制剂、至少一种甾烷醇吸收抑制剂或者至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物的前药,或者它们的混合物,以降低至少一种非胆固醇性甾醇、5α-甾烷醇或其混合物的血浆或组织浓度。
52.一种预防或降低心血管发病危险性的方法,该方法包括该哺乳动物施用有效量的至少一种治疗组合物,该组合物包含有效量的至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂,或者至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物,或者至少一种甾醇吸收抑制剂、至少一种甾烷醇吸收抑制剂或者至少一种甾醇吸收抑制剂或至少一种甾烷醇吸收抑制剂的可药用盐或溶剂化物的前药,或者它们的混合物,以降低至少一种非胆固醇性甾醇、5α-甾烷醇或其混合物的血浆或组织浓度,所述哺乳动物在开始用药前没有临床明显的冠心病史。
53.一种降低至少一种选自植物甾醇、5α-甾烷醇及其混合物的血浆或组织浓度的方法,该方法包括给有此治疗需求的谷甾醇血症的哺乳动物施用有效量的至少一种甾醇吸收抑制剂或其前药或可药用盐。
54.一种降低至少一种选自植物甾醇、5α-甾烷醇及其混合物的血浆或组织浓度的方法,该方法包括给有此治疗需求的哺乳动物施用有效量的至少一种甾醇吸收抑制剂或其前药或可药用盐和至少一种降脂剂。
55.一种降低至少一种选自植物甾醇、5α-甾烷醇及其混合物的血浆或组织浓度的方法,该方法包括给有此治疗需求的谷甾醇血症的哺乳动物施用有效量的至少一种甾醇吸收抑制剂或其前药或可药用盐和至少一种降脂剂。
56.一种降低至少一种选自植物甾醇、5α-甾烷醇及其混合物的血浆或组织浓度的方法,该方法包括给有此治疗需求的哺乳动物施用有效量的至少一种甾醇吸收抑制剂或其前药或可药用盐和至少一种胆酸螯合剂。
57.一种联用治疗剂,其包含:
a)第一数量的式(VIII)化合物
Figure A028041020026C1
b)第二数量的降脂剂,其中第一数量和第二数量一起构成治疗或预防哺乳动物的谷甾醇血症的治疗有效量。
58.一种联用治疗剂,其包含:
a)第一数量的式(VIII)化合物
Figure A028041020027C1
b)第二数量的胆酸螯合剂,其中第一数量和第二数量一起构成治疗或预防哺乳动物的谷甾醇血症的治疗有效量。
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