CN1578647B - 一种用于单向传送药剂到目标组织的可以手术植入的及可密封的装置 - Google Patents

Abstract

一种可手术植入及可密封的传送装置，通过其与组织或器官接触之界面窗或端口，该装置使治疗性药剂暴露于组织或器官表面，并以一受控制、具选择性且单向地将药物扩散至组织或器官。该装置还可保护周围器官或组织以避免其暴露在不必要的高量药剂下。本发明揭示了以通过可手术植入的装置藉由一选择性及受保护的扩散机制以传送化疗药物或生物活性剂至哺乳动物器官或组织的一些新颖方法，同时还揭示了可确保该装置的密封性的方法。

Description

一种用于单向传送药剂到目标组织的可以手术植入的及可密封的装置

优先权资料

本申请要求于2001年8月29日提交的美国临时专利申请号60/315,952的优先权。

【发明领域】

本发明是关于局部传送药物的装置及方法；详言之，是关于一种可以植入的系统，其一旦不透气地密封住器官或组织后，即可将拟传送至目标组织之药物保护以防止其暴露于目标组织周围的其他组织及体液中，亦同时可局部在哺乳动物组织内或于体内达到所需的药量。同时揭示的还包括植入上述装置的方法，及治疗疾病的方法与装置。

【发明背景】

已有许多研究专注于发展可植入至哺乳动物体内预先选定位置的药物传送装置。迄今，已研发并取得专利的不同类型的手术植入式药物传送装置有很多，详细介绍如下。

授与Ashton等人之美国专利第6,217,895号、第6,001,386号、第5,902,598号及第5,836,935号描述一种可以手术植入的药物传送装置其可于体内局部传送低溶解度治疗性药剂。该装置包括一含有药剂的内筒，其经由一可控制药物释放速率的渗透性薄膜层聚合物而与周围组织隔绝。该装置是从植入位置处以多方向的形式传送药物，使该位置所有组织均暴露在药物下。此外，该药物的释出是透过一非生物可分解但对该药物具渗透性的薄膜层聚合物的一种复杂的技术来控制。

授与Loeb的美国专利第4,378,016号描述了一种可以手术植入的药物传送装置用来传送活性因子到哺乳动物体内某一位置。该装置包含一可植入到哺乳动物体内的具液体渗透性的膜状袋(membranous sack)，及一非液体渗透性的中空管，其一端连接到该袋的一开口，另一端则设计成留在哺乳动物体外。该管为膜状袋提供一通道，待膜状袋被植入至哺乳动物体内后，一含有细胞的小包(envelope)可通过该管引入至膜状袋中。将该含有细胞的小包植入至膜状袋后，该等细胞可产生一活性因子，并可于稍后扩散至植入位置的周围组织或器官。

授与Aebischer等人的美国专利第5,182,111号描述了一种可以手术植入的药物传送装置用来传送活性因子到预定位置(例如，哺乳动物体内的组织或器官)。该装置包括一半渗透性薄膜，其内载有至少一种可产生特定活性因子的细胞及可产生增多因子的第二种细胞。在该第二种细胞制造增多因子之后会促使第一种细胞产生活性因子。

授与Kallok的美国专利第4,479,796号描述了一种可以手术植入的分配器，其可将预选定的药物直接注入血液中。简言之，用手术将分配器与一血管接合。该分配器内载有一可替换的小管，其内含细胞、微生物，其会制造并通过小管将药物渗到血液中。

授与Berguer的美国专利第4,309,776号揭示了一种血管内药物传送装置，其具有一室，室内含有供手术植入至血管壁的移植细胞。该装置包含一能渗透的壁，其可容许由移植细胞所制造的荷尔蒙通过并由该室扩散至血液中。

授与Avery等人之美国专利第6,251,090号、第5,830,173号、第5,725,493号描述一种药物传送装置，其包含一经由一管线连接到玻璃体腔的可再充填的储存槽。此传送装置涉及侵入至眼球内，因此限制了其应用，特别是当目标组织的完整性并非重点而言。

美国专利第6,416,777号、第6,413,540号专利揭示了一种装置，该装置一旦被放置于Tenon氏囊(Tenon’s capsule)之下，并与巩膜接触，即可开始传送药物至眼睛。这类系统是由一层不可被所传送药物渗透通过的外层所组成，藉以减少药物被眼睛周围液体冲掉。该装置的外型是有助于将其植入并安置于Tenon下隙(Sub-Tenon’s space)，同时还提及到一种将装置植入并保持于下斜肌的方法，以避免装置自原位置移位并将其按比例地定位于视网膜黄斑区(macula area)的附近位置。但专利中并未提及到如何将该装置不透气地密封住巩膜或目标组织的方法。此外，该些装置的设计并不提供适用于传送一种以上药剂的方法，诸如双室储存槽；此外，该等专利亦未提到填充端口以储存液态药物。

使用不透气密封式的装置的需要是取决于药剂及组织的特征。与药物相关的因素有：有效毒性浓度的些微差异、在送达目标组织前其易于失活的特性或高度不稳定性、长期且稳定的释出曲线的要求(特别针对慢性病而言)、及其液态或凝胶状态的可及性。而组织因素主要是与该药物所需之表形专一性的程度相关，同样重要的是周围组织对该药物毒性的敏感性及该药物对周围组织的伤害。

由于药物可能自装置与组织接口附近渗出，因此无法使用某些非常重要的药物(包括细胞毒性药物及其他针对性的药物)。血管增生肽(angiogenicpeptides)除了施用到目标组织外绝对不可以被施用和暴露到其他组织。如果目标是脉络膜以增加血流并刺激微血管生长，则该等血管增生肽在越过巩膜之前即可能已暴露于眼睛周围的血管组织，这除了浪费了血管增生的效力外，还会提高植入处周围的血及血浆的溢出，并加速其活性剂的分解及中和。此外，在该位置处所发生的生物程序可显著地改变任何来自传送装置之药物(无论该药剂是处于活性状态与否)的释出模式。

炎症反应是哺乳动物痊愈过程的基础，涉及最后导致组织重组的多种化学、生物及细胞因子的释放。疤痕形成和对异物反应为生物对外伤及手术损伤常见的反应，尤其是如果伤口有暴露于惰性或免疫性物质的情况下。这些反应是通过一连串的反应来重新组织被侵袭或暴露的组织而产生的，这些反应常常以强化被侵袭组织和隔离或排出异物而告终。

在过去数十年，通过以包围元件用于治疗视网膜脱落的大量实践和用于青光眼手术治疗的过滤装置的盛行，在眼周移植上取得了重要经验。许多聚合物曾因上述目的被测试过，多年累积的经验显示在眼周移植后，总是发生植入物被包围的现象。实际上，即使是已被广泛使用的医学产品如硅树脂，包围过程最早会在植入3天后开始。但是，对义体或结构性植入物的纤维化反应并不是那么有害。相反，其为植入物提供的机械稳定性并增强其结构功能甚至是理想的^{19，20，21，22}。

将装置密封至组织的方法的欠缺，不仅影响所携带的药剂与周围组织作用和反作用的方式，也影响周围组织对该药剂及该传送系统的反应。对这类系统的包围现象及在药物储存槽与器官表面的疤痕组织层的形成，将极大地改变药物释放的模式，并改变通过其表面扩散的主要决定因素(该表面主要由具有已知特征的膜所构成)，及某些分子的扩散率。

在眼科学上，已有许多专门研究将巩膜(眼球最外层)定性为薄膜。许多研究证明眼周(periocular)注射的方式来传送药物到眼部是正确的。Edelhauser等人对巩膜作为可渗透性膜的性能进行了广泛研究。其体外试验的结果再加上体内研究来显示如何以眼周(periocular)注射将药物传送至眼睛内部组织。其显示，，大小为70KDa的分子仍可在需要对抗眼内压力梯度的情况下扩散通过巩膜并到达眼内空间。其特性可由巩膜胶原的渗透性特征来作为部分解释，然而整个机制尚未完全被了解清楚，特别是这些大分子如何越过具高度选择性的屏障诸如外视网膜-血液屏障的紧密接口而到达玻璃体内空间的机制。确实，这类未受保护、可穿越巩膜的途径已经被使用多年，且被证明对某些药物的施用是有效的。抗炎类固醇被注射穿过结膜到达Tenon下隙(Sub-Tenon’s space)并与巩膜直接接触，且容许药物向眼内空间扩散，提供高剂量治疗药物至眼睛各层。现存类固醇配方已被证实为对体内系统安全及等效，或具有特效且不具副作用。但是，由于这些注射无法避免暴露于周围的眼窝组织，因此大部分的注射药物被体内系统吸收并被带离注射位置。这种治疗效果是短暂的^7，8，9。

某些其他药物以必需的高浓度渗透眼睛膜层而会导致对周围组织引起严重的过敏及高毒性，因此无法以此种眼周注射途径来施用。由于在这种眼周组织的药剂会消散，因此需使用高浓度药剂。此消散主要由眼周软组织的清洗机制所致，或因发炎的细胞、免疫球蛋白及血浆成分使该等药剂在到达其目标组织前已失活所致。

在某些状况下，例如眼内炎(endophthalmitis)，在短时间内提供市面上有售的高剂量抗生素以在眼内施用药物是合适的。但是，对慢性病患者而言，重复的眼内注射会带来不必要的并发症的风险，这或者来自注射程序或者来自直接注射即时提供的高浓度药剂。眼内注射并非可常用的。如葡萄膜炎之类的发炎状况，特别是如贝赫切特病(Behcet’s disease)之类的严重失调，即使侵入程度最低的眼内注射都可能导致严重且长期性的低眼压。由于癌细胞可能散布至整个眼窝的危险，因此眼癌也需要非侵入式的治疗。

儿童身上最常见的眼内肿瘤-视网膜母细胞瘤是一种适合以药剂局部传送来进行化疗的疾病。其临床特征为肿瘤细胞植在玻璃体的胶质体上，目前该疾病是以体内系统化疗进行治疗。而体内系统治疗往往因为无法在该位置处达到有效的药剂浓度而导致治疗失败，并经常导致需要摘除眼球。将药剂直接施用到玻璃体上是不可能的，因为此举极可能导致癌细胞扩散，直接导致患者死亡。

局部治疗为另一种选择，目前也正在临床试验阶段。目前已获得一些有希望的功效，但同时也被发现有一些毒性副作用。在这特定状况中，眼球内高浓度细胞毒性药物，例如卡铂(Carboplatin)，可能会在患者的一生中造成预测不到的副作用，特别是在视网膜母细胞瘤中，其因基因突变而更易出现继发性瘤形成。如果将眼周注射之药物从眼睛外的结缔组织隔离或保护，也可获得类似的药物治疗效果，其可提供长时间释放的优点和对眼眶结构及视觉神经造成较少的副作用。此外，由于与药剂的接触面区域(其为药剂穿过巩膜的扩散率的主要因素)被清楚界定，因此可控制该等药剂的释出。药物与巩膜上特定区域接触的位置也可避免比较上敏感的组织(例如视觉神经)暴露于高浓度的毒性药剂之下。

局部治疗已被详细研究且在许多状况下被证明十分有效。虽然基于聚合物技术的药物传送系统已改善了治疗药剂在目标组织中的生物可用性及药物动力学特性，但欠缺局部特定性仍是该技术在临床应用上的一大限制。

新类型的治疗药剂提供了希望，但由于无法迅速有效且特定地传送这类药剂至目标组织而限制了其在体外试验上的成就。许多这类药剂在进行体内试验时无法产生与体外试验相同的结果。

此外，一旦器官的天然屏障为手术打破时，肿瘤细胞和传染性药剂可扩散至其他器官或甚至整个体内系统。上述系统等在不直接传送药剂至目标组织空隙的情况下，仍可透过释放药剂至腔室或周围组织空间及体液的方式来提供治疗效果。这最终可导致从器官或任何周围结构吸收药剂。这灌注系统缺乏特定性且当药剂对周围组织具有毒性时并不适于临床使用。而当药剂可能引发其他的病理过程时，这个问题就变得更明显。对使用病毒基因载体、生物因子抑制剂及非指定性敏化剂的情况来说，这种问题就更常见了。

贴片传送系统是研发来经皮肤或粘膜释放药剂。这类系统的设计有与皮肤或粘膜上皮层接触的界面，药剂经由此界面扩散释出。另一界面通常是目标身体组织的外层，例如，经皮贴片为一外在环境的例子；而对跨粘膜传送模式而言，则是肠腔或口腔。在设计这类装置时的主要考虑为保护药剂以避免接触到肠胃、口腔及鼻通道之分泌物，并从而容许更多药剂到达体内系统循环，而非在目标器官或组织上直接作用^1，2，3。

对跨粘膜装置而言，任何来自外表面的释出物将为管腔酶、菌群或物理性失活机制所中和，或是经末梢吸收后而抵达系统循环，这是大部分药剂传送系统的最终目的。这类经皮肤或粘膜传送的系统的概念非基于手术移植，也未被设计为满足所需的生物相容性以暴露于内部体液，例如，血液、结缔组织或任何细胞反应。由于其应用会暴露于体内分泌物下，因此通常不会受到严重的发炎反应且并不需要非常高的生物相容性，而这些也是令其不适合作手术移植的原因^1，2。

一些适用于眼部药物释出的系统如聚合物屏障那样的系统，与经皮肤或粘膜的系统拥有某些相同的特征。其目的并非直接传送药剂到角膜或结膜或任何特定的眼部组织，而是以多方向释放药剂至如泪膜的体内分泌液。药剂自泪膜开始扩散穿过眼部表面，之后到达眼泪排出系统及鼻咽粘膜，同样使其他组织暴露于毒性副作用下。这类系统可提供药剂长效释出，但为非选择性的方式，其药效并会消散于其所有周围组织(如，结膜、眼皮、角膜、泪腺系统)。一如经皮肤或粘膜系统，那些系统为设计来提供非侵入式长效释放的优点，并非用作手术植入，而只是附在身体或粘膜表面上而已^4，5。

实验及临床证据显示当器官表面暴露于高量药物下时，可使其内部治疗水平甚至比内服药物所能达到的还高。器官及组织的潜在扩散性以及以其作为治疗路径的优点的探索，也一并讨论如下。

活性肽是必需的并自然地存在于生物进程中的药剂，但亦会不良地存在于一些病理状态，例如肿瘤、脉络膜新生血管性膜等，以及不存在状态，例如心肌缺血部位。将这类因子往上或往下调节将可改善病理条件，且将其作为有效治疗药剂时，需要能将其以理想的药量持续且长期地送到目标组织。同样地需要保护调控传送的药物包括基因载体、抗感觉药剂、抗生素、细胞毒性剂、酶，某些荷尔蒙等。其他已知的敏化剂也需要特定作用，此外，目标组织吸收药剂之后将用来界定特定治疗(亦即化疗、激光、放射或热治疗)的功效，以限制及提高其对该治疗位置的效用以及副作用。

局部药物传送用来治疗颅内肿瘤的效果，目前亦正在临床试验阶段。某些源自神经的肿瘤，例如恶性胶质瘤目前受到相当高的关注。这些肿瘤以手术切除加上外部激光放射的标准组合方式进行治疗。由于这类肿瘤会入侵周围正常的脑部组织，因此经常会在切除部位边缘复发。基于这些特性及肿瘤对系统化疗的欠缺反应，因此考虑和研究用局部传送药剂、敏化剂及肽载体，现已开始成为一种对患者生活质量具有潜在影响的治疗选择。

Brem等人发现在受控制试验中施用含有卡氮芥(BCNU)的聚合物可延长复发性恶性胶质瘤患者的生命期。这类聚合物被制成可在最初的24小时内释放50％的药物，并到120小时时释放95％的药物^10，11。

另一研究则指出出现手术期间并发症的发生率相当高，例如伤口感染及癫痫症发作，同时也不比传统疗法更有效。让组织暴露于高浓度的治疗药剂会提高疗效却不会出现系统性副作用，但同时会增加通常和剂量相关的局部副作用的危险。

先前的技术并未发现选择性及受保护的局部传送系统可实质上提高治疗效果，以及让从前绝不可使用的对周围组织具潜在毒性的药剂变为可加以利用，且先前的技术系统设计来传送药剂至植入位置，但却未对其附近敏感的正常组织提供任何保护。

例如，有许多研究致力于开发将生物活性药剂传送到心肌或心外膜空间的局部疗法。目前心包积液综合征(pericardial effusion syndrome)及转移性肿瘤对通过导管的5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)及顺铂(cisplatin)的心包内灌注的局部传送化疗药剂的反应十分好。此技术可有效提供高剂量药物予心外膜空间，但如果长期使用，则可能有继发性感染的风险^13，14。

Darsino等人所进行的一项精致实验显示地高辛(digoxin)和利多卡因(lidocain)在各种心脏组织中(包括瓣膜)的药物动力学研究。其结果显示在心包注射这些化合物后，其于心脏组织中呈不规则分布模式。对诸如心率不齐及心脏功能失调的情况而言，药剂对同一器官特定位置最好是具有指定性。由20至60分钟，心房吸收地高辛以及心包主动脉吸收两种药物的量相较于其他心脏组织为高。由30至60分钟，利多卡因均匀分布在左心室壁上，而50微克的地高辛则主要集中在心外膜下。此分布模式限制了以心包内途径方式来施用这些药剂，因为在这些区域将会需要较高剂量的药剂¹⁵。同一作者在另一研究中又指出，注射到心包的胺碘酮(AMIODARONE)的浓度在心外膜下相较于在左心室的深层组织而言是较高的，至于在血液中，则没有可测量出的浓度¹⁶。这些药剂的较佳分布是由于某些区域对药剂增加了的吸收。由于注射将整个心肌表面暴露在药剂下，而不同区域的吸收速率并不相同，因此产生了非受控的优选传送。

生物活性药剂作为治疗药剂的效力视其传送途径而定。对某些生物活性试剂来说，其天然生理存在形式使其在到达目标组织前较易失活或已为各种天然存在于体液及组织的因素所饱和。某些生长因素及其他化合物会增加心肌梗塞区域血管的新生。Uchida等人在一种狗的心肌梗塞模型试验中显示透过导管在心包内注射碱性成纤维细胞生长因素(bFGF)及硫酸肝素(heparin sulfate)可有效促进血管增生并救活梗塞的心肌，且其在心外膜下梗塞区的疗效比在心内膜下较好。在猪的慢性心脏梗塞模型系统上所做的进一步实验再次确认在心脏周围内注射碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)可有效促进心肌^17，18的血管增生。虽然动物试验的结果令人满意，但是否能在曾接受植入手术(包括搭桥手术)的患者身上施药仍是一大疑问。

也有人考虑过静脉内施用途径，同时也进行了临床试验。但相较于安慰剂组，其效果并不理想。使用此种施用途径的一大隐忧是其潜在使视网膜血管疾病恶化及隐性瘤形成的风险。

血管生长因子倾向于与其感觉器官结合或被失活，因此需取决于其在到达组织深层前是否已被饱和。结果是，如果血管生长因子在组织层中的分布不均匀，其效果也将不同。为使其能到达心肌深层，必须将其保护以避免接触到非患病处，并使其作用局限于一特定的病理区域，使药物在特定病理区域经一较长时间的暴露后仍能有较好机会抵达组织深层。一种局部、持续、受保护且极具选择性传送药物的方法，将较能履行到上述任务，且副作用较低；藉由最小侵入性植入过程，对一些已不适合做更危险手术程序的重病患者带来潜在益处。此种策略提供了心包注射的优点，且其效果相当于心肌内注射的效果。

已有许多研究致力于生物活性剂的局部使用。血管增生抑制剂是可治疗眼血管增生疾病(例如，早产儿视网膜病及与年龄相关的黄斑退化，此两种疾病都是导致早产新生儿或老人眼盲的主要原因)的潜在工具。

背景部分USPTO数据库

U.S.Patent Nos.6,217,895；6,001,386；5,902,598；and 5,836,935，Ashton et al.

U.S.Patent No.4,378,016，to Loeb

U.S.Patent No 5,182,111，to Aebischer et al

U.S.Patent No 4,479,796，to Kallok

U.S.Patent No.4,309,776，to Berguer

U.S.Patents Nos.6,251,090；5,830,173 and 5,725,493，to Avery et al

U.S.Patents Nos.6,416,777 and 6,413,540，to Yaacobi et al.

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由前述可见，有需要研制一种和目标组织直接接触而且没有或极少限度地对非目标组织释放药物的药物传送装置。

【发明概述】

在一实施例中，提供一种可植入及可密封的药物传送系统，其直接和选择性地持续局部释放一种或多种治疗药剂至哺乳动物内部器官、组织或系统。一较佳实施例包括一隔绝的药物储存槽，其仅选择性地经由暴露于目标组织的介面传送药剂。该装置对界面的控制是透过由此所描述之密封基底和方法所提供的密封机制来达成。

本文亦同时揭示一种简单而新颖的方法，通过一直接、单向及保护的药剂传送，其可提供局部或体内系统的治疗剂量至哺乳动物的器官、组织或系统。本发明装置可以一较佳方式传送治疗药剂到内部体液所包围的特定组织上，且只让目标组织长时间暴露于高剂量的治疗药剂下，并避免对邻近的组织产生任何有毒的不良副作用。

在一实施例中，药物储存槽藉由一层无法为所携治疗药剂渗透的聚合物外层而与邻近的组织和体液相隔绝。在装置的外壳设置了传送端口或界面窗，以提供通道使内含药剂释出至目标组织。该界面窗以一与一些设计结构相关的周围密封基底来将组织表面封住，以确保其具有可控制界面扩散机制所需之密封程度。该传送端口或界面窗可以一结构层或一可生物降解的层覆盖，其可被装置的储存槽内所含的治疗药剂渗透。在某些情况下，该治疗药剂可具有一缓慢释放的配方，因此无需在植入过程中覆盖传送端口或界面窗，因而使得储存槽内的一部分药剂可直接与目标组织接触。在一实施例中，该装置外壳包含一连接机制以连接该装置到目标组织。这由一系列经组合后使系统与目标组织达到密封状态的结构来提供。

本发明可提供治疗性或预防性的治疗或生理药剂至哺乳动物的器官、组织或系统中。本发明可提供持续量的生理或治疗药剂至人工器官、细胞培养、细胞或组织平台及移植器官或组织中。本发明可藉由最小侵入的程序植入一可折叠、有弹性、柔软的或可展开的药物传送装置，选择性地传送治疗或生理药剂到哺乳动物的器官、组织或系统中，透过持续的及受保护的释出药剂的方式，以确保药剂单向扩散通过目标界面，并避免药剂消散至邻近的结构中。本发明同时可对哺乳动物器官或组织提供敏化剂、磁性或放射性药剂的可选择性的传送以提供对这些结构的治疗或诊断的益处。

参照下附图示及详细说明可进一步了解本发明。

【图式简单说明】

图1为眼睛的剖视图；

图2为眼睛的组织的剖视图；

图3为本发明装置表面的侧俯视图；

图4为本发明装置密封至眼睛的高倍放大的剖视图；

图5为具有双室储存槽的本发明装置的剖视图；

图6为具有双室储存槽之本发明装置的仰视图，其密封基底及内部涂有生物粘性层；

图7为本发明装置的侧仰视图，缝线固定器、储存槽、密封基底及粘性涂层间的关系；

图8为一人眼的侧视图和本发明系统与使用方法的图解展示；

图9为本发明装置与其组织或器官表面之间的关系的侧俯视图；

图10为本发明单室装置及其与密封基底及粘性涂层之间关系的侧仰视图；

图11为本发明装置的剖面图解展示，其与器官表面间的关系及实现密封到目标的方法；

图12为本发明装置应用于眼睛上的剖面图解展示；

图13为本发明装置应用于眼睛及再充填其储存槽之方法的剖面图解展示；

图14为本发明系统和其储存槽、再充填端口、缝线固定器及密封基底之间的关系的侧仰视图；

图15为本发明系统和其再充填端口(可从外表面区分)、储存槽及密封基底之间的关系的侧俯视图；

图16为本发明装置和其应用于一器官表面及以周围缝合穿过其基底的设计孔将基底密封于组织之方法的侧俯视图；

图17为本发明装置应用于一眼睛巩膜表面和将其基底密封于目标组织之方法的侧视图；

图18为设计用来固定一扣及最大限度地使装置的基底密封至组织表面的环形带安定器；

图19为本发明装置应用于眼睛及藉由使用环形元件将其密封至巩膜表面之方法的侧视图；

图20为通过使用一环形元件将本发明装置应用且密封至一人眼巩膜上的后视及剖视图；

图21为具有一结构上可降解的聚合物涂层以对该被粘性涂层包围的储存槽内含物提供稳定性的本发明装置的仰视图；

图22为本发明装置和其可生物降解的内层与诸如缝线固定器及周围粘性涂层之类的密封装置间关系的侧仰视图；

图23为本发明装置的剖视图，包含一可生物降解的内层、一密封基底及一生物粘性涂层，及其与巩膜间的高倍放大的关系。

【附图详述】

本发明是关于一种局部传送装置的领域。所述系统目的是用于需要局部传送治疗因子或药剂以治疗哺乳类生物体之疾病或状况。本系统是设计来应用在组织或器官表面，并在该处释放药剂的功能。本发明包括一装置，其可在良好受控制的条件下令治疗药剂渗出并分布于器官或组织层。达到本发明目的的方法包括设计出可容许药物储存槽密封至目标表面的结构，并保持其主宰扩散药物模式的特性使其能维持一段长时间。本实施例也包括一些结构，以容许更换或再充填药剂来延长药效，和使用一种以上治疗药剂。

本发明系统被设计成可应用在任何器官或组织的任何表面。附图为其于眼睛上的应用的展示，尽管同样方法亦可被应用于其他器官及组织上。

图1显示人眼的剖面展示图；所示各种结构之间的关系对理解所述系统的应用是重要的。

眼睛包括前面的角膜(9)及后面的巩膜(1)。角膜(9)由泪膜所覆盖并暴露于环境中，至于巩膜(1)则是由眼周组织(6)所包围，这些组织包括Tenon氏囊(Tenon’s Capsule)和眼外肌。巩膜与眼后部分相关，角膜则与眼前部分相关，由晶状体将其彼此隔开，并主要由空腔形成。空腔前端填满眼房水(8)，后端则填满玻璃状凝胶(4)。在某些情况下，玻璃状凝胶会被眼房水或合成代用品所取代，例如硅酮油或气体。眼房水由睫状体(7)所产生，眼房水从眼睛流出的系统受损会导致眼压过高并之后导致一种病症叫做青光眼。干扰眼房水的制造是降低眼压(IOP)的方法之一。至于玻璃状凝胶则是某些残留的胚胎结构，占据了大部分的眼后部分体积，其由水及一种胶原-蛋白多糖网络所组成，且终身不会被置换。巩膜与内部脉络膜(2)相关，该脉络膜(2)基本上由源自视网膜的血管网络布鲁赫氏薄膜(Bruch’s Membrane)，视网膜色素上皮(RPE)基底膜及视网膜色素上皮(RPE)所组成。这些结构由于与视网膜(3)最内层感光体关系密切因而在视觉过程中扮演非常重要的角色。脉络膜往前延伸在锯齿缘水平上变成睫状体扁平部(10)。脉络膜、睫状体扁平部、睫状冠及虹膜均由葡萄膜组织构成，也是眼睛会发炎、感染的位置。巩膜被视网膜神经节细胞从后面在被称为筛板的地方穿过。视网膜轴延伸形成视觉神经，其随后负责传递视觉讯号至脑视皮层。

图2为眼睛各层微观的剖视图，展示巩膜(15)、脉络膜(14)、视网膜色素上皮(RPE)复合体(13)、视网膜(12)及玻璃状凝胶(11)之间的关系。

图3为本发明装置外表面的侧俯视图。本系统包含一由聚合物构建而成的储存槽式的主体，最好是(但不限于)由注塑、模压、传递及挤塑成形，视所用的聚合物、共聚物、或基质而定。聚合物的选择视所欲植入的组织或器官特性而定。最好是以(但不限于)聚乙烯、硅酮、水凝胶、聚原酸酯、聚乙醇酸、聚乳酸、聚己内酯、聚乙烯醇或其任一衍生物所制造成。结构16的设计是来稳定弯曲的缝合。密封基底18将使与目标表面的密封效果达到最大。

图4为实施例的剖视图，其包括内含治疗药剂的储存槽20。外表面19延续至密封基底21，透过使用粘合剂层22来提供与目标组织表面24间的密封。

图5为具有双室储存槽实施例的剖视图。储存槽由内壁28所分隔，其延伸超越目标表面曲线，如29所示，以提供一与组织的轻微扣住或密封效果，并避免药剂在到达表面30前与组织发生互相作用。同时也展示了缝线固定器26。

图6示出具有双室储存槽32、内分隔壁31、具有粘合剂层33于其上之密封基底34的仰视图。

图7为单一储存槽实施例35的侧仰视图，及其与密封基底36、粘合剂层37、外表面39及缝线固定器38间的关系。密封基底36的内部曲线以与目标组织曲线相符为较佳。

图8为将本装置42应用于眼睛的实施例。在此实施例中，眼睛内有一称为视网膜母细胞瘤的眼内肿瘤，其为主要发生在儿童期的一种眼内肿瘤。以环状切开术(peritomy)切开巩膜的邻近组织，使巩膜表面41露出。以标准技术将眼外肌40和42隔开，以便更好地控制所露出的巩膜区域。一旦将巩膜表面区域的眼周组织移除后，以施用器或手将植入物42(在此例中携带了具细胞毒性的药物)放置并定位。缝线45则从植入物的一面穿过到另一面，使其穿越并固定固定器44以容许对密封基底42产生轻微扣住并最大化其密封效果。缝线穿过整个巩膜厚度。在植入后，肌肉得到释放且结膜也可回到原来覆盖眼睛表面的位置并在靠近角膜处缝合。

图9为植入物49被缝在组织46的侧俯视图。缝线固定器47让缝线可将植入物保持在适当位置，但主要是在装置与目标表面间产生密封效果。

图10为将与巩膜表面接触之本发明装置内表面的侧仰视图。界面窗55为密封基底54所围绕。密封基底54最外边缘被涂上粘合剂层53。

图11为本装置被应用到组织表面时的剖视图；所示出者为储存槽与组织间的界面60。此外还揭示了密封基底58与目标组织的关系。在此例中，密闭效果通过使用粘合剂层59覆盖基底58的方式来达到。

图12为本装置与目标组织65的剖视图，所示为密封基底63与巩膜65间具有由粘合剂层64所提供的密封效果的界面。

图13为与巩膜71并列之单室67装置的剖视图。还揭示了再充填储存槽的方法。装置外表面66包含再充端口68，最好由可自动密封的橡胶制成。药物、溶液或悬浮体经由导管或针状装置69注入。也可使用灌-吸装置来抽取任何残留的溶液并以新溶液或药物再充入储存槽。再充端口68被建置成倾斜，有利于其稳定位置及插入针头69。

图14为本装置内表面的侧仰视图，展示密封基底75、粘合剂层76、外表面73、缝线固定器72及可联络外部环境与储存槽77内部的再充端口74之间的关系。该再充端口较佳地于外表面72之模制成型过程中一并制作，之后再经第二成型过程把自动密封的橡胶并入端口的空腔或洞内，该橡胶较佳地但不限于为硅酮。端口74的位置及其进入储存槽77的角度都是以最适合的方式以插入再充针头或导管。

图15为装置的侧俯视图，展示再充端口78与外表面79间的关系。为增强自动密封的效果，视外壁79的厚度而定，可将其建置为倾斜的使通道加长并使端口78的密封性能达到最佳。

图16展示本装置84与组织表面82间的关系。应注意到密封基底85穿有多个洞83，以容许缝线有密封效果地施用在基底85上。另一种变体是沿着密封基底表面建造一包围着该表面的一窄的隧道，以适合在植入手术过程中以手动或自动技术将缝线连续缝合。

图17展示装置87应用于人眼巩膜表面的例子，其以缝线88来密封基底86。

图18揭示建置在装置外表面95的小径或隧道94的实施例，隧道穿过该装置的直径以提供把基底密封在目标组织上的方法。隧道94为适合环形元件而设置，环形元件较佳地由(但不限于)硅酮制成，尽管使用其他外植物的变化方式也是可以的。

图19展示位于与巩膜89接触且在环形元件93之下的位置的本装置91的应用。该环形元件93以与视网膜脱离程序相关或无关的公认的技术进行置放。环形元件一旦被固定后，基底92便可作为一密封的界面。

图20展示装置98之应用，在此例中，双室位于环形元件97之下。凭借此方法，实现了靠在巩膜上的装置的密封并置99的效果。此外，其他装置可置放在环形元件97下的任何位置，其取决于治疗病情所需的治疗药剂的数量和剂量。

图21揭示内表面的另一变体，其中一层可生物降解的聚合物100被涂在内含药剂的储存槽内表面。此薄膜以同位施加在密封的基底与粘合剂层101之间为较佳。其由沿着可生物降解的聚合物100最外围设置一连串窗孔的方式来完成。实施例变体将于下文讨论。

图22为本发明装置侧仰视图，展示主体103、缝线固定器102、密封基底105、可生物降解层106及粘合剂层104间的关系。

图23为本装置与眼组织之间关系的剖视图。该装置包含一单室108，其内具有携带药物的溶液并为可生物降解涂层111所保持以防止该溶液渗漏或在密封完成前被过早暴露至组织。该层111具有结构性功能。其一旦溶解后，药物或药剂即会暴露至巩膜并穿透眼睛各层。

发明详述

在一实施例中，本发明涉及一种选择性传送治疗药剂至哺乳动物器官、组织或系统的新方法，其通过可手术植入并可密封的装置系统，并可提供药剂之长效、受保护的释出，确保该药剂单向扩散穿过目标界面，并避免药剂消散至相邻组织中。

本发明基于一些意外的发现，即药剂可安全地、可预见地以具有治疗性或预防性的药量被传送至特定组织，即使是局部组织，其通过对暴露于药剂的器官表面的控制，及通过对暴露于身体内部组织及体液的药剂的控制来达成。此可由渗透剂、物理、化学或生物性治疗来维持器官界面可让其给药剂通过，并透过密封机制将交换界面隔离或定位于特定区域来达成。

对暴露于器官表面之药物的控制可通过以下方式达到，即使用与药物相关的聚合物、渗透剂及最好是以一种药物无法渗透的聚合物来涂覆药物储存槽，其中无法渗透通过聚合物的药物为活性药剂，以避免药剂消散在相邻组织或体液中或对其产生毒性，以及加强对目标组织的可用性。此可由一系列设计来维持装置与目标组织间之密封关系的结构来达成。

发明人发现相较于惯常的传送药物至组织或器官的方式，本发明系统可提供极大的优点，使从前因非特定性和毒性而从来都无法于临床使用的药剂再次被考虑使用。这有助于根据此种药物传送方式来发展新药。

本发明容许新的治疗方式，例如开发器官移植、组织再生技术、人工器官或组织移植。此将为任何依赖生物的局部植入或维持植入物于体内部分的新技术提供治疗性或生理性支持。

储存槽中的药物可与其他药剂、聚合物或渗透剂相关或混合。可提供多层药剂，在传送了第一层药剂后，可接着传送第二层药剂。也可使用一种多室储存槽，其具有内壁可隔离空腔。主体BI包括可分隔该些空腔的结构壁。该分隔壁以稍微延伸超过其相对于巩膜之曲线或表面的高度为较佳，以在界面水平隔离这些室。此可使不同药剂在到达其目标表面之前混合或互柤作用的机率降至最低。

界面窗可被涂上一层和/或包含一种组织扩散的促进剂，例如酶。胶原酶、前列腺素类似物、基质金属蛋白酶、透明质酸酶均为可改变巩膜或组织表面扩散性能的酶。涂覆程序较佳是在压制固体药物时或制备药物期间与其聚合物或载剂混合而完成。如果需要稳定及长效释出的效果，可使其散布整个储存槽，或局限其于将与巩膜接触之内部表面。取决于促进剂与活性治疗药剂间的稳定性和互相作用，可在储存槽内部表面涂上一层促进剂。较佳地是使用可生物降解的物质制备，例如胶原生物材料、明胶、乙醇酸、纤维素及乳酸等。或者，可用任何一种对药剂从储存槽释放的速率和其对目标组织的接触不直接干扰的物质来制造。换言之，并不是携带促进剂的物质而是促进剂在目标表面上的活动会在药物释放速率上起直接的作用。我们称此层为含有药剂或促进剂之功能层，其将会影响扩散速率及以后该治疗药剂的药物动力学。

由一种可快速生物降解聚合物所构成的内层，较佳地是由明胶、透明质酸、甲基纤维素、聚乙醇酸、聚乳酸建构而成，以容许液体、粉末及粘稠性药剂保持在储存槽内，其在目标表面上亦可保持稳定。此过程最好是将该层置放于密封基底及粘合剂层间来完成，在其更里面，仍然容许该粘合剂层与其外围的密封基底间具有强的粘合性。同样地在界面窗周围一条隧道也可让陷迫在隧道中的该层的硅酮或任何类似密封基底或本装置同样类别的材料，以机械性并置或粘合剂附着方式建构出一适合置于隧道内的圆环。

该界面窗，即储存槽被暴露至目标组织之处，被一密封基底所包围，其可为组成外壁的聚合物的延伸或为一不同的聚合物，此聚合物通过机械附着或粘合剂的使用来并入先前的聚合物。密封基底的内表面亦可由一不同的部分组成，该密封部分，其曾经以机械方式并入在主体部分中，该核心装置，其可夹住一层用来保持液体或粘稠性悬浮物于储存槽中所必需的聚合物，以避免药剂过早暴露在外或渗漏，或来稳定上述的促进剂载体。此方法可被视为一种三明治式并列，其仍不损害到定义药物储存槽和目标表面间的界面的窗口区域。之后，用来当作密封基底的密封部分将会具有上述并合的特征，以使装置与露出的组织间可形成密封状态。

可用来建构本装置的材料包括但不限于，聚乙烯、硅酮、水合胶、聚原酸酯、聚乙醇酸、聚乳酸、聚己内酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、及其之任何衍生物，和诸如透明质酸、纤维蛋白、甲基纤维素、胶原、明胶之类的生化聚合物及其之任何衍生物，均可用于本装置的其他部分。

较佳地本装置可容许并保护治疗性药剂以较佳的流量流过目标界面表面。这是由利用经过设计的结构，使装置能密封于目标表面。凭借药物无法渗透的外表面，这种单向流动将变为可能。至于外表面是否能让外部体液通过，则取决于药剂及载体聚合物的性质，以及是否需要使用溶解剂来调控药剂从储存槽中的释放。这类药物释放机制可能是简单地由流进的液体将储存槽容纳的纯药物/聚合物溶解，或使用渗透剂来调控流入的水量及药物渗透目标表面前的溶解速率。

如前述，此所述实施例是以一系列结构来使装置得以密封于目标的表面。第一个是密封基底，其主要按实现密封的方式组成。其延伸超过界面窗的表面是为了增加密封的接触面积，无论该接触面是否已涂了一粘合剂层。密封基底较佳地能符合目标表面的曲线，尽管稍大的弧度被认为可达成最大的接触，特别使用了弹性材料的情况下。合并使用一或多种或多种其他特性来改进密封效果，该些附属的密封结构都会提供该些特点以助于控制及保护药物传送。

第一种附件为一扣环缝线固定器或缝线固定器。此为在外表面上所建构的突起物、小径或隧道，用以防止当扣紧与组织并列的装置时缝线滑出植入物外。取决于与目标表面相关的装置体积及位置，可设置一或多个这类缝线固定器结构。这些缝线固定器最好是在成型过程中由用于外表面的相同材料制成。或者，其也可采用不同材料制作并于稍后的成型过程中被并入装置中。

第二种附件为一种扣环式隧通道或小路。其包括一外表面上的凹坑，其跨越整个直径，以容许一环形元件被置放并使装置与目标组织之间密封并列。其在成型过程中被建构在装置外表面上为较佳。

第三种附件为一多个孔洞底部，其可让缝线穿过以固定本装置基底。该等孔洞最好是在密封基底的成型过程中被模制而成。或者，密封基底以弹性材料制造，并具有直线状而逐渐变薄的围边，以便可使用自动装置来缝合。

上述用来实现与药剂传送装置之间的密封状态的各种方法，是减少来自周围体液与组织对药物-组织界面间的扩散机制的干扰的重要的因素。此外，其对于避免周围组织不必要地暴露于药剂毒性也具有相当重要的作用。

药物溶解前的液体传输主要是通过两种不同的机制产生。第一种为由横越器官表面的渗透或压力梯度所驱动的扩散。第二种是横越外壁聚合物，其主要由介于储存槽与外部组织间的渗透梯度及聚合物特性所驱动。

在与药剂渗透通过生物膜相关的因素中，表面接触面积、药剂提供者方面的药剂浓度、及药物的分子重量彼此平衡，以提供组织以特定位置处理想的药量。其他需考虑的因素包括膜的性能及在组织内的药物的药物动力学。虽然这些因素属于生物性，但可在其暴露于该治疗药剂及装置之前，通过物理、化学或生物方法加以改变。换言之，可渗透的药剂之生物可利用性及药物动力学将随着此所建议的路径而有所不同，因此将有助于了解哪些化合物的组合更为恰当。

本发明也可以有许多种不同的变体。举例来说，本发明装置可携带促进剂，较佳地是(但不限于)酶及蛋白质，例如白蛋白。其外表面可由所携带的药剂无法渗透的聚合物组成，较佳地(但不限于)由硅酮、聚乙醇酸、聚乳酸、透明质酸盐衍生物、聚乙烯醇、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、纤维素、胶原、金属、任一上述聚合物之衍生物或相关物质，或任何其他具有无法让所携带的药剂渗透之特性的材料所制成。

装置的外表面可包括一再充端口，较佳地(但不限于)由可自动密封的材料所制成，例如硅酮橡胶。如果是采用多室装置，预期的装置中也会建制多个再充端口。这些结构是建置在外表面上，使外面环境可与储存槽内部联络。为使该端口在植入手术后仍可被认出，因此以一种具生物相容性、辐射敏感性、超声波回音性的标记或染料来标记该端口。或者，该端口被设计成延伸超过装置外表面并设置于身体上较易接触的地方。

本装置为可折叠或柔软的，以便于由小切口中植入身体内部，并能紧贴不规则的器官表面。

本发明包括通过越过目标装置界面的一受控制的药物的渗透来对哺乳动物器官、组织或系统选择性地施用理想的药剂量的方法。组织的界面可与容纳在装置储存槽中的药物直接接触或通过一可生物降解聚合物，该聚合物较佳(但不限于)是由明胶、己内酯、透明质酸、纤维素、聚乙醇酸、聚乳酸、及其之衍生物合成。这些化合物和/或组合物可以是压敏、热敏、光敏、或化学敏感的。

该些活性药剂可以用诸如脂质体或微球体之类的胶囊形式来提供。

因此，本发明亦包含在手术植入本装置至哺乳动物身体后，以局部、保护性且持久方式单向直接传送治疗药剂穿过目标组织界面，并避免药剂消散至周围组织和体液内的方法。本方法涉及将装载了药剂的装置界面窗与目标组织接触的步骤。本方法还包括以粘合剂、扣环或缝线或其之组合方式将装置密封至目标组织的步骤。为了建构粘合剂层，较佳地(但不限于)是使用水凝胶、透明质酸盐及纤维蛋白粘合剂。其以两面都含粘合剂的薄膜或薄层装入密封基底，或是预先在密封基础内侧施加粘合剂。为将粘合剂固定在适当位置，较佳地沿着密封基底内表面设置多个空腔、一个空腔或通道系统。这些密封结构较佳地是在装置模制成型过程中同时制作。在与基底接触的粘合剂被放置后，可在粘合剂层上设置另一薄层。该薄层较佳地是不会和使用的粘合剂产生反应并可于植入手术前被撕下来。在上述结构中使用暴露出来的密封基底使粘合剂固持于该处，亦容许植入手术前使用该粘合剂，尤其是诸如纤维蛋白密封剂之类的理想的生物性粘合剂被使用时。

该装置可连接一人工器官、一可供细胞或生物制剂使用的合成或生物性平台、一可供组织或细胞再生的平台，和/或一移植的组织或器官。

本发明方法通过使用可手术植入的装置，直接传送药剂，且最好通过其与目标组织或器官的接触面传送，从而可在哺乳动物器官中达到局部或全身的生理性或药理性效果，而使其表面的其他部分不被所携带的药剂渗透。

治疗药剂可以是一预防性药剂。该系统或装置可携带一渗透剂。

通过在手术植入后使用第二种药剂，无论其为化学性质、物理性质或生物性质，以启动或增加药剂的效果或扩散作用。

可以本发明进行治疗的疾病的例子包括(但不限于)心肌缺血病、肝癌、结肠癌肝转移、胆囊肿瘤、肾上腺瘤、神经母细胞瘤、肾癌及胰腺癌。本发明装置可被载入所需的活性药剂(即，药物和/或前药)且可被植入及附着在一解剖或组织表面上。例如，该装置可被粘在心包膜表面来传送药剂至心包空间，让储存槽中的药物散布至整个心肌中。该装置也可穿过心包上的小孔被直接粘在心肌上(需知心包膜是一种囊，大部分并非由细胞组成，而是源自其他组织表面；但心肌则大部分是由细胞组成，被心包膜的表面所界定，其最后成为肌肉细胞，但仍有可明显区分的表面)。本发明装置较佳是不被植入在心肌内来传送药物至深层肌肉或特定细胞群，最好是尽量不采用这类侵入式技术。因此，当必须植入时，本装置最好是不会破坏所欲治疗组织的结构(该目标)。

在一实施例中，本发明具有许多在眼科学上的应用，因眼睛提供了许多可安装本发明装置的位置。在眼科学上，本装置较佳是位于可与巩膜互相接触的位置。或者，在眼睛最外层即熟知的巩膜与玻璃体之间，有一脉络膜上层空间(可由巩膜上的小口到达该位置)，或甚至还有视网膜下的空间。对视网膜下的空间而言，可使用脉络膜切开术或视网膜切开术来插入该植入物。可用本发明装置治疗的眼疾及本发明装置的其他应用包括(但不限于)眼内癌，如视网膜母细胞瘤、黑色素瘤、黄斑退化，传送至生长因子的后极(例如，脉络膜及视网膜色素上皮(RPE)层)、抗淋巴因子、光敏剂(可被激光激发)、基因载体等。本发明可应用在青光眼的治疗上，凭借本发明装置传送抗青光眼药物直接穿过巩膜至睫状体。本发明也可应用于色素性视网膜炎，在不需做危及移植物之眼内手术的情况下，传送生长因子或免疫抑制剂来保护视网膜或视网膜色素上皮(RPE)层的移植物。

本发明为专为手术植入而非身体外表面或口腔的应用所做的设计。藉由本发明，可瞄准身体或眼睛内部特定组织；同时也考虑到许多药物事实上只对某些细胞群而非其他细胞群更具有特定性和毒性。当目标的周围组织可能会被施用的药物损害的情况下，本发明凭借将药物传送至目标组织的方式提供了优秀的解决办法。

除了治疗局部性疾病外，本发明也有利于体内系统治疗。使用本发明系统来传送生长因子至糖尿病患者的胰脏可改变系统疾病的状况。使用本发明系统施用适当药剂至因结肠转移性癌而不宜动手术的肝脏上，可缩小肿瘤的尺寸并使其可被切除。除了这些疗法外，本发明装置也可用于改善患者生活质素的治疗或提高其成本效益。用本装置将细胞毒素药剂局部传送到正在膨胀及压迫食道的肿瘤可以改善病人的生活质素以避免使用诸如手术切除这类更复杂的介入方式。因此，即使缓和护理也可利用到本发明。本发明在治疗肿瘤时特别有用，当肿瘤或受影响的器官具有可区分表面时，可将本发明药物传送装置中的界面窗密封在该表面中。

本发明装置传送负载药物的方法涉及多种人工或经过注射器之植入技术。本发明装置可以直接目视观察或非直接目视观察的方式被植入，例如超声波、核磁共振造影(MRI)、电脑断层CT扫描、腹腔镜检查等。

虽然本发明的示范性实施例已加以阐述，然仍应理解，在此所揭示之先驱性发明，仍有许多本发明说明书所未记载的变化或改良，此等变化或改良应视为仍属本发明发明范畴。

Claims (47)

1.一种可植入的传送装置，该装置可传送至少一第一治疗性药剂至目标组织，其包含：

一外壳，该外壳包含一储存槽，该储存槽具有药物释出端口以释出至少一第一治疗性药剂至目标组织，该储存槽具有至少一不可渗透储在槽内的第一治疗性药剂的第一壁；

一用以密封该释出端口至目标组织的密封基底，当该释出端口被密封至该目标组织时，储存槽中的第一治疗性药剂除了能从该释出端口被释出至目标组织外，不可从该装置其他位置释出；及

一用作帮助将该药物释出端口密封在目标组织上的附着机构，其以下列至少一个元件组成：粘合剂，份量足以使该密封基底能粘着目标组织；缝线固定器，在操作上使至少一条缝线能连在周围的组织上；啮合带，将该装置与目标组织啮合。

2.如权利要求1所述的装置，其中该释出端口具有一周长，且该周长形成至少该密封基底的部分。

3.如权利要求1所述的装置，其中该附着机制包含该缝线固定器，该释出端口具有一周长，该缝线固定器包含至少一凸缘，该凸缘是自该周长之至少一部分突出，其中该至少一凸缘可与至少一缝线啮合以固定该装置至一目标组织，以使该药物释出端口可密封至该组织。

4.如权利要求1所述的装置，其中该附着机制包含该缝线固定器，该释出端口具有一周长，及该缝线固定器包含自该第一壁突出之至少一突起物，其中该至少一突起物可与至少一缝线啮合以固定该装置至一目标组织，以使该释出端口可密封至该组织。

5.如权利要求权利要求1所述的装置，其中该附着机制包含该缝线固定器，该释出端口具有一周长，及该缝线固定器包含在该第一壁中的至少一凹槽，其中该至少一凹槽可与至少一缝线啮合以固定装置至一目标组织，以使该释出端口可密封至该组织。

6.如权利要求1所述的装置，其中形成储存槽的该至少一第一壁包含至少一材料，该材料是选自包括一弹性材料及一柔韧材料的群组。

7.如权利要求1所述的装置，其中该至少一第一壁包含至少一材料，该材料是选自包括聚乙烯、一硅酮聚合物、一水凝胶、一聚乙醇酸、一聚乳酸、一聚己内酯、一聚乙烯醇、一聚原酸酯及一聚乙烯吡咯烷酮之群组。

8.如权利要求1所述的装置，其中该至少一第一壁包含至少一材料，该材料是选自包括聚乙烯及一硅酮聚合物之群组。

9.如权利要求1所述的装置，其中该装置更包含一再充端口。

10.如权利要求9所述的装置，其中该再充端口与该至少第一壁可以肉眼区别。

11.如权利要求9所述的装置，其中该再充端口是由一可自动密封的聚合物所形成。

12.如权利要求9所述的装置，其中该再充端口包含一材料，该材料是选自包括一染料、一辐射敏感性标记物及一可反射声波的标记物的群组。

13.如权利要求9所述的装置，其中该再充端口是从该装置往外突出以利接触。

14.如权利要求1所述的装置，其更包含一第一治疗性药剂或一预防性药剂。

15.如权利要求14所述的装置，其中该第一药剂是选自包括一抗肿瘤药剂、一肽、一抗体、一基因载体、一荷尔蒙、一蛋白质、一辐射敏化剂、一光敏剂、一化学敏化剂、一哺乳动物细胞、一病毒、一细菌及一核苷的群组。

16.如权利要求1所述的装置，其更包含一细胞毒性剂。

17.如权利要求14所述的装置，其更包含该药剂的一载体。

18.如权利要求17所述的装置，其中该载体包含至少一材料，该材料是选自包括一聚原酸酯、一聚乙醇酸、一聚乳酸、一聚己内酯、一丙烯酸酯、一纤维素、一聚乙烯醇、一聚乙烯吡咯烷酮、一葡聚糖、一透明质酸、一血纤维蛋白、一胶原及一明胶的群组。

19.如权利要求17所述的装置，其中该载体的状态是选自包括固态、液态及凝胶状态的群组，且该药剂的状态是选自包括固态、液态及凝胶状态的群组。

20.如权利要求15所述的装置，其更包含至少一种治疗性增强药剂，该增强药剂是选自包括酵素、共同施用药剂及该治疗性药剂之药物中间体的群组。

21.如权利要求15所述的装置，其更包含至少一种治疗性增强药剂，该增强药剂包含一种蛋白质。

22.如权利要求21所述的装置，其中该蛋白质包含白蛋白。

23.如权利要求15所述的装置，其更包含一种灌注增强剂，该灌注增强剂可增强该治疗性药剂或预防性药剂对目标组织的穿透性。

24.如权利要求23所述的装置，其中该灌注增强剂包含至少一化合物，该化合物是选自包括一酶、一酶原及一前列腺素的群组。

25.如权利要求24所述的装置，其中该酶包含至少一酶，该酶是选自包括胶原酶及一基质金属蛋白酶之群组。

26.如权利要求1所述的装置，其更包含一阻障层，其覆盖于该释出端口上。

27.如权利要求26所述的装置，其中该阻障层包含一种材料，该材料是选自包括明胶、透明质酸、甲基纤维素、聚乙醇酸及聚乳酸的群组。

28.如权利要求6所述的装置，其中该装置具有充分的弹性，以容许透过一较该装置最大尺寸为小的切口插入并密封地附着至一不规则的器官表面。

29.如权利要求1所述的装置，其中该附着机制包含一足够量之粘合剂用以将该密封基底粘接到目标组织。

30.如权利要求1所述的装置，其中该附着机制包含一缝线固定器用以将至少一缝线可操作式地与周围组织啮合。

31.如权利要求1所述的装置，其中该带子可环绕该装置及该装置可附着器官的一部分。

32.如权利要求1所述的装置，其中该带子包含一巩膜扣环。

33.如权利要求1所述的装置，其中该装置具有一部分被造形为可啮合该带子以将该装置稳固地连接至一表面。

34.如权利要求14所述的装置，其中该药剂是胶囊封装的形态。

35.如权利要求14所述的装置，其中该药剂被并入至脂质体或微球体中。

36.如权利要求14所述的装置，其中该药剂是处于钝化状态。

37.如权利要求17所述的装置，其中该载体包含至少一种选自以下群组之物质，包括一聚合物、一共聚物、及一组织。

38.如权利要求17所述的装置，其中该载体与该药剂产生交互作用以控制其释出。

39.如权利要求14所述的装置，其更包含一控制该药剂释出的物质。

40.如权利要求1所述的装置，其中该储存槽包含至少两隔间。

41.如权利要求40所述的装置，其中该至少两隔间是由一壁所分隔开来，该壁同时也将该释出端口隔成分别对应于该至少两隔间之至少两出口，当该密封基底被连接到组织时，该壁的至少一部分能密封连接至该组织，其中该至少两隔间之每一个分开的隔间内所含的药剂实质上是与另一药剂互相隔绝的。

42.如权利要求29所述的装置，其中该粘合剂包含选自以下群组包括血纤维蛋白、水合胶及透明质酸盐的至少一个。

43.如权利要求29所述的装置，其中该粘合剂包含一丙烯酸酯。

44.如权利要求14所述的装置，其更包含一第二治疗性药剂或预防性药剂，其中该第二治疗性药剂可在一部分该第一治疗性药剂或预防性药剂被传送至目标组织后才被传送至目标组织。

45.如权利要求14所述的装置，其更包含一渗透剂。

46.如权利要求26所述的装置，其中该阻障层是可生物降解的。

47.如权利要求29所述的装置，其更包含添附在粘合剂之可撕下的层。

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