CN1610657A - 制备用于合成他汀类衍生物、特别是7－氨基3,5－二羟基庚酸衍生物的中间体的方法,及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备他汀类衍生物的合成方法，通过式I的关键中间体进行这个方法，其中X为卤素、酰氧基、活化的烃氧基、活化的烃硫基或者N(CH3)OCH3，Ra为羟基保护基且Rb为羧基保护基，并且也涉及式I化合物，涉及另外的中间体和通过Friedel－Crafts酰化制备他们的方法。

Description

制备用于合成他汀类衍生物、特别是7-氨基 3，5-二羟基庚酸衍生物的中间体的方法，及其中间体
发明概述
本发明涉及新的用于制备3，5-二羟基庚酸衍生物的制备方法，和涉及新的中间体和它们的制备方法。二羟基庚酸衍生物和中间体适于有利地合成他汀类。
发明背景
他汀类为一类抑制酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA-R)的药物，因此，广泛用作降血脂药和降低血液胆固醇水平的药物(降胆固醇血脂药物)。所有合成制备的HMG-CoA-R抑制剂具有芳族碱结构和所谓的他汀侧链，如通常的结构特征，如由以下式符号表示的：
(其中芳基意指芳族、杂环或者芳族-杂环的、未取代或者取代的、单-、二-或者多-环状环系统)。在整个范围的药学活性药物中可以发现这样的结构单位，例如西立伐他汀(Bayer AG)、氟伐他汀(Novartis)、伊伐他汀(NK-104；Kowa Company Ltd.)、BMY 22089(Bristol-MyersSquibb)、罗苏伐他汀(S-4522，AstraZeneca/Shionogi)、格伦伐他汀(Hoechst(Aventis))和阿托伐他汀(Warner-Lambert/Godecke-ParkeDevies/Pfizer)。
本发明的目标是提供新的有效的方法合成某些已知的他汀类衍生物和提供新的中间体化合物。
本发明的一般性描述
本发明合成的关键步骤是在C-3(R)位早期引入正确的绝对立体化学和后续的区域选择性链延长。不像先有技术中的线性合成方法，采用新的他汀侧链结构单元允许收敛合成。本发明也涉及新的中间体。
本发明的详细描述
本发明的方法基于式I的关键中间体
其中X为卤素、酰氧基、活化的烃氧基、活化的烃硫基或者-N(CH3)-OCH3，Ra为羟基保护基且Rb为羧基保护基，其中间体或者被乙烯基化，如以下描述的：
自式(I)的关键中间体与式II的乙烯反应开始，
Figure A0281353400162
其中Ya为卤素或者氢，得到式III的酮基化合物，
其中Ya为卤素或者氢，Xa为卤素(优选的)或者酰氧基，Ra为氢(选择性除去羟基保护基Ra后可以得到)或者羟基保护基且Rb为羧基保护基，以下面的三条途径之一使式III的化合物进一步反应：
(1)式III的化合物，其中Ya为氢且Xa为卤素(优选的)或者酰氧基，而Ra和Rb如对式III化合物定义，与叠氮酸的盐反应，形成式IV的叠氮基化合物，
Figure A0281353400171
其中Ra为氢或者羟基保护基且Rb为羧基保护基。
然后，通过合适的试剂将式IV化合物(当Ra为羟基保护基时，在先前选择性除去它们后)非对映体选择性地还原，形成式V的顺式-二醇化合物，
其中Ra’为氢和Rc’为氢；或者，在接着引入保护基后，Ra’和Rc’每一个独立为其它的氢或者保护基，前提是两个基团中至少一个为保护基，或者Ra’和Rc’一起为桥键的羟基保护基；且Rb为羧基-保护基；
并且，在需要引入桥键的羟基保护基的情况下，当Ra’和Rc’每个为氢时，采用合适的试剂引入由Ra’和Rc’一起形成的桥键羟基保护基；
并且，然后将这样得到的式V的化合物还原为相应的式VI的氨基化合物，
其中Ra’和Rc’每一个独立为其它的氢或者羟基保护基或者一起为桥键羟基保护基，且Rb为羧基-保护基。
然后该化合物直接用于进一步制备其芳基通过氮结合于侧链的他汀类衍生物，例如以在WO89/07598中描述的条件的类似条件制备阿托伐他汀。
(2)或者，式III的化合物可以如下反应：在碱存在下，伴随氢卤酸HX的消去，将式III的化合物，其中Ya为氢或者卤素，碘或者特别为氯或者溴，而Xa为卤素(优选的)或者酰氧基，而Ra和Rb如对式III化合物定义，转变为式VII的烯烃
Figure A0281353400181
其中Ya’为氢或者卤素，特别为碘或者更特别为氯或者溴，Ra为氢或者羟基保护基而Rb为羧基保护基。如下面在变体(B)中描述的，这样的化合物被进一步使用，或者通过与碘盐反应可以得到其中Ya’为碘的相应的化合物。
然后，式VII的化合物，或者相应的化合物，其中Ya’为碘，可以转变为相应的HMG-CoA-还原酶抑制剂，例如通过与芳基碘代物、芳基三氟乙酸酯或者芳基溴化物的Heck偶合，引入在“本发明背景”下描述的式的互补的芳基，或者在双键还原后，可以进一步使用。
这样的化合物的另一个进一步用途是通过它们与碘代物盐反应得到相应的式VII的化合物，其中Ya’为得到的碘。然后，式VII的化合物，或者相应的化合物，其中Ya’为碘，可以转变为相应的HMG-CoA-还原酶抑制剂，例如通过与芳基碘代物、芳基三氟乙酸酯或者芳基溴化物的Heck偶合，引入在“本发明背景”下描述的式的互补的芳基，或者在双键还原后，可以进一步使用。
然后，为制备其它的他汀类，优选如上得到的，其中基团如对式VII定义，优选其中Ya’＝氢的式VII的化合物，如果必要，通过合适的试剂，除去羟基保护基Ra并随后进行非对映体选择性还原，形成式VIII的顺式-二醇化合物。
Figure A0281353400182
其中Ra’为氢且Rc’为氢，或者在随后引入保护基后，Ra’和Rc’每一个独立为其它的氢或者保护基，前提是两个基团中至少一个为保护基，或者Ra’和Rc’一起为桥键的羟基保护基；Rb为羧基保护基，并且Ya’为氢或者卤素(特别是碘或者更特别是氯或者溴)；并且在需要引入桥键羟基保护基的情况下，如果必要，当Ra’和Rc’每一个为氢时，采用合适的试剂，引入由Ra’和Rc’一起形成的桥键羟基保护基。
然后所得到的式VIII化合物优选氧化裂解形成式IX的醛，
Figure A0281353400191
其中Ra’和Rc’每一个独立为其它的氢，或者优选为羟基保护基，或者一起为桥键羟基保护基；并且Rb’为羧基保护基；式X的化合物可以直接用作制备他汀类衍生物的合成子，特别是伊伐他汀(参见Bull.Chem.Soc.Jpn.68，364(1995))、BMY 22089(参见J.Med.Chem.32，2038(1989))或者格伦伐他汀(参见Tetrahedron Lett.31，2545(1990))，或者它进一步与碘仿、二碘甲烷或者碘甲烷反应，形成式X的碘化合物，
Figure A0281353400192
其中Ra’、Rb’和Rc’如对式IX化合物定义；如果需要，可以由此除去一个或者多个或者所有的保护基。然后该化合物在Suzuki偶合条件下反应，如果必要偶合条件可以被改进，形成HMG-CoA-还原酶抑制剂。
(3)作为第三种可采用的方法(比反应方法(1)更有利，因为仅在稍后引入叠氮基，并且因此当仅在稍后需要使用叠氮物时，采取特殊的预防措施)，通过合适的试剂，将式III化合物，其中Xa为卤素，特别是碘或者更特别为氯或者溴，或者酰氧基，并且Ya为氢，(当Ra为羟基保护基时，在除去它们之后)Ra为氢和Rb为羧基保护基，非对映体选择性地转化为式Va的顺式-二醇化合物，
Figure A0281353400193
其中Xa为卤素，特别是碘或者更特别为氯或者溴，或者酰氧基，并且Ra’和Rc’如对式V化合物定义且Rb如对式III化合物定义；然后式Va的化合物与叠氮酸的盐反应，形成以上描述的式V的化合物，其中Ra’和Rc’各自为氢，或者在随后引入保护基后，Ra’和Rc’每一个独立为其它的氢或者保护基，前提是两个基团中至少一个为保护基，或者Ra’和Rc’一起为桥键羟基保护基；然后，如上在(1)中的描述，将所述化合物还原，形成如上定义的式VI的氨基化合物，然后如上描述可进一步使用后者。
本发明也涉及制备如上定义的式I的关键中间体的方法。
为此目的，采用引入基团X的试剂，将式XI化合物转变成相应的式I化合物，
Figure A0281353400201
式XI中Ra为羟基保护基(或者，为不优选的，因为ee较低，氢)，而Rb为羧基保护基。
通过水解式XII的化合物，依次有利地制备式XI化合物，
式XII中Ra为羟基保护基(或者，为不优选的，因为ee较低，氢)，Rb为羧基保护基且Rd为烃基，通过对映体选择性催化剂(优选通过采用生物催化剂水解)，伴随除去基团Rd，可以直接得到相应的式XI化合物。
通过使式XIII的戊二酸衍生物反应，经采用相应的适于引入保护基的试剂引入羟基保护基，可以有利地得到式XII的化合物，
式XIII中Rb和Rd如对式XII化合物定义。T.W.Greene等在“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，John Wiley，New York，第2版，1991，第88ff页中给出了羟基保护基的实例。
本发明也涉及以上描述的方法的新的个别的步骤、涉及个别步骤的新的组合和涉及新的中间体化合物。
除非另外指明，在上下文使用的常规术语(包括反应和反应条件)优选具有以下含义---可彼此独立地使用这些具体的定义和反应的描述，替代在上下文提及的通常的术语，得到本发明的优选实施方案。
前缀“-低级”或“低级”表明所研究的基团优选含多达7个碳原子，尤其多达4个碳原子。因此低级烷基优选为C1-C7烷基，特别是C1-C4烷基，并且在可能的情况下可为未分枝的或者分枝一次或多次。不饱和基团，例如链烯基或链炔基，具有至少两个碳原子，优选2-7个，特别是3-7个，更特别是3或4个。
在上下文中提及的方法中，在任何阶段，甚至当没有明显提及时，对存在于研究中的式I-XIX化合物中的一种或者多种或者所有的保护基应被除去或者对未参与反应或者将干扰反应的一种或者多种或者所有官能团通过引入合适的保护基(特别是羟基保护基和/或羧基保护基)转变为保护的基团是可能的。
通过这样的保护基的官能团保护，用于引入它们的合适的试剂，合适的保护基和用于除去它们的反应是本领域技术人员熟悉的。在标准著作中，例如在J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)”，Plenum Press，London和New York1973中，在T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，第3版，Wiley New York1999，在“肽类(The Peptides)”，第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London和New York 1981中，在“有机化学的方法(Methoden der organischen Chemie)”，Houben-Weyl，第4版，第15/1卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974中，在H.-D.Jakubke和H.Jescheit，“氨基酸，肽，蛋白质(Aminosauren，Peptide，Proteine)”，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel 1982，和/或在Jochen Lehmann，“碳水化合物的化学：单糖和衍生物(Chemieder Kohlenhydrate：Monosaccharide and Derivate)”，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1974中，可以发现合适的保护基的实例。
合适的羟基保护基特别选自酰基或者酯类型，例如低级烷酰基，例如甲酰基、乙酰基或者异丁酰基、苯甲酰基甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯基乙酰基、对-苯基乙酰基、二苯基乙酰基、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酰基、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酰基、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酰基、氯代二苯基乙酰基、3-苯基丙酰基、4-叠氮基丁酰基、4-甲硫基甲氧基丁酰基、(E)-2-甲基-2-丁烯酰基、4-硝基-4-甲基戊酰基、4-戊烯酰基、4-氧代戊酰基、4，4-(亚乙基二硫基)-戊酰基、5-[3-双(4-甲氧基苯基)羟基甲基苯氧基)乙酰丙酰基(laevulinyl)、新戊酰基、丁烯酰基、单琥珀酰基、苯甲酰基、对-苯基苯甲酰基、2，4，6-三甲基苯甲酰基、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酰基、2-(氯代乙酰氧基甲基)苯甲酰基、2-[(2-氯代乙酰氧基)乙基]苯甲酰基、2-[(2-苄氧基)乙基]苯甲酰基、2-[2-(4-甲氧基苄氧基)乙基]苯甲酰基、2-碘代苯甲酰基、邻-(二溴代甲基)苯甲酰基、邻-(甲氧基羰基)苯甲酰基、2-氯代苯甲酰基、4-溴代苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基，烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丁氧基羰基、甲氧基甲基羰基、9-芴基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、对-硝基苯氧基羰基、苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、邻-硝基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、1-二甲胺基萘-5-磺酰基乙氧基羰基、2-(4-硝基苯基)乙氧基羰基、2-(2，4-二硝基苯基)乙氧基羰基、2-氰基-1-苯基乙氧基羰基、S-苄硫基羰基、4-乙氧基-1-萘氧基羰基、3’，5’-二甲氧基苯偶姻基氧基(benzoinyloxy)羰基、2-甲硫基甲氧基乙氧基羰基、N-苯基氨基甲酰基、二甲基乙基硫膦基(phosphinothiolyl)、甲基二硫代羰基、N，N，N’，N’-四甲基偶磷二酰氨基(phosphorodiamidoyl)、磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、2-[(4-硝基苯基)乙基]磺酰基、烯丙基磺酰基、2-甲酰基苯磺酰基、硝酰基，或者醚类型的保护基，例如甲基、取代甲基，优选为低级烷氧基甲基，特别是甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对-甲氧基苄氧基甲基、对-硝基苄氧基甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、低级烷氧基-低级烷氧基甲基，特别是2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基或甲氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、4-甲氧基硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、S，S-二氧基-4-甲氧基四氢硫代吡喃基、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基，取代乙基，例如1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二茴香基-2，2，2-三氯乙基、1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯基异丙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苄硫基)乙基、2-(苯基氢硒基(氧硒基，selenyl))乙基、叔丁基，烯丙基或炔丙基、取代苯基醚类，例如对-氯苯基、对-甲氧基苯基、对-硝基苯基、2，4-二硝基苯基或2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基、苄基，取代苄基，例如对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基，对-卤代苄基，例如对-溴苄基、2，6-二氯苄基、对-氰基苄基、对-苯基苄基、2，6-二氟苄基、对-叠氮基苄基、4-叠氮基-3-氯苄基、2-三氟甲基苄基或对-(甲基亚硫酰基)苄基、2-或4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基、2-喹啉基甲基、1-芘基甲基、二苯基甲基、p，p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对-甲氧基苯基二苯基甲基、二(对-甲氧基苯基)苯基甲基、三(对-甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基甲基、4，4’，4”-三(4，5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基)、4，4’，4”-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4，4’，4”-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、4，4’-二甲氧基-3”-[N-(咪唑基甲基)]三苯甲基、4，4’-二甲氧基-3”-[N-(咪唑基乙基)氨基甲酰基]三苯甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、4-(17-四氢苯并[a，c，g，i]芴基甲基)-4’，4”-二甲氧基三苯甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)占吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基、S，S-二氧代-苯并异噻唑基，属于甲硅烷基醚类型的，例如三低级烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基乙基(thexyl)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或二叔丁基甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基或叔丁氧基二苯基甲硅烷基。
同样可使用桥键保护基，其中一个分子含两个羟基(例如由Ra和Rc或者由Ra’和Rc’一起形成的桥键羟基-保护基)或者一个羟基-保护基和一个羧基(例如由在上下文中所述的相应的式的其中存在这些基团的分子中的Ra和Rb或Ra’和Rb’形成的桥键保护基)。
桥键的羟基-保护基(特别是由Ra’和Rc’形成的羟基-保护基)优选选自亚甲基、亚乙基、叔丁基亚甲基、1-叔丁基亚乙基、1-苯基-亚乙基、1-(4-甲氧基苯基)亚乙基、2，2，2-三氯亚乙基、乙烯基亚甲基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚苄基、对-甲氧基亚苄基、2，4-二甲氧基亚苄基、3，4-二甲氧基亚苄基、2-硝基亚苄基、4-硝基亚苄基、1，3，5-三甲基苯、苯基-(1，2-双(亚甲基(methylenyl)))、甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、二烷基亚甲硅基，例如叔丁基亚甲硅基、1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基(disiloxanylidene))、1，1，3，3-四叔丁氧基二亚硅氧烷基)、-C(＝O)-、乙基硼基(-(H3C-CH2)B-)、苯基硼基(-(苯基)B-)、邻-乙酰氨基苯基硼基或者特别是亚异丙基。
羧基-保护基特别是形成酯的、酶催化和/或可化学除去的保护基，优选为酶催化和/或化学上可除去的保护基，例如庚基、2-N-(吗啉代)乙基、胆碱基(cholinyl)、甲氧基乙氧基乙基或甲氧基乙基，或者主要为化学可除去的那些保护基，例如烷基如低级烷基，特别是甲基、乙基，取代的低级烷基(除了苄基和取代苄基)，例如取代的甲基，特别是9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲硫基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰氧基甲基、苯基乙酰氧基甲基、三异丙基甲硅烷基甲基、1，3-二噻烷基-2-甲基、二环丙基甲基、丙酮基、苯甲酰甲基、对-溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对-甲氧基苯甲酰甲基、二苯乙酮基、脲基甲基、对-偶氮苯甲酰胺基甲基、N-苯二甲酰亚氨基甲基或者4-吡啶甲基，2-取代乙基，特别是2-碘-、2-溴-或2-氯-乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对-硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2-(2’-吡啶基)乙基、2-(对-甲氧基苯基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、2-(4-乙酰基-2-硝基苯基)乙基或者2-氰基乙基，叔丁基、3-甲基-3-戊基、2，4-二甲基-3-戊基或者ω-氯-低级烷基，特别是4-氯丁基或者5-氯戊基，环戊基、环己基，低级链烯基，特别是烯丙基、甲代烯丙基、2-甲基丁-3-烯-2-基、3-甲基丁-2-烯基或3-丁烯-1-基，取代的低级链烯基，特别是4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基或者α-甲基肉桂基，低级链炔基，例如丙-2-炔基，苯基、取代的苯基，特别是2，6-二烷基苯基，例如2，6-二甲基苯基、2，6-二异丙基苯基、2，6-二叔丁基-4-甲基苯基、2，6-二叔丁基-4-甲氧基苯基、对-(甲硫基)苯基或者五氟苯基，苄基、取代苄基，特别是三苯基甲基、二苯基甲基、双(邻-硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并环庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基、2，4，6-三甲基苄基、对-溴苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、4-(甲基亚硫酰基)苄基、4-磺基(硫代，sulfo)苄基、4-叠氮基甲氧基苄基、4-{N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基]氨基}苄基、3，4-亚甲二氧苄基或者对-聚合物-苄基，四氢吡喃基、四氢呋喃基，或者甲硅烷基，例如三-低级烷基甲硅烷基，特别是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基或者二叔丁基甲基甲硅烷基，或者苯基-二低级烷基甲硅烷基，例如苯基二甲基甲硅烷基；或者羧基基团也可以以噁唑基、2-烷基-1，3-噁唑啉基、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷基或者2，2-双三氟甲基-4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷基基团的形式被保护。
酰胺保护基特别为烯丙基、叔丁基、N-甲氧基、N-苯甲酰氧基、N-甲硫基、三苯基甲硫基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、4-(甲氧基甲氧基)苯基、2-甲氧基-1-萘基、9-芴基、叔丁氧基羰基、N-苄氧基羰基、N-甲氧基-或者N-乙氧基-羰基、甲苯磺酰基、N-丁烯-1-基、2-甲氧基羰基乙烯基或者特别为烷基，例如低级烷基，或者更特别为取代的烷基，特别是苄基、由一个或者多个选自以下的基团取代的苄基，包括低级烷氧基例如甲氧基、低级烷酰氧基例如乙酰氧基、低级烷基亚硫酰基例如甲基亚硫酰基、二环丙基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基和N-苯甲酰氧基甲基，或者双(三甲基甲硅烷基)甲基、三氯乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、新戊酰氧基甲基、氰基甲基、苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-乙酰氧基-4-甲氧基苄基、邻-硝基苄基、双(4-甲氧基苯基)苯基甲基、双(4-甲基亚硫酰基苯基)甲基、吡咯烷基甲基、二乙氧基甲基、1-甲氧基-2，2-二甲基丙基或者2-(4-甲基磺酰基)乙基。
保护基的特征在于它们易于除去(这就是说没有不合乎需要的次生反应发生)，例如通过溶剂解、还原、光解或者在类似于生理条件的条件下除去，例如酶促除去。
本领域技术人员应知道保护基可以用于反应和式I-XIX的化合物。在打算转变为式III的化合物的式I的化合物的情况中，特别采用那些在(与傅瑞德-克拉夫特类似的)反应期间也不反应的保护基是有利的，这就是说没有芳基，例如苯基。羟基保护基Ra和Ra’特别为那些可以选择性引入和除去的基团，更特别是那些在式XII化合物的转变期间未被除去的基团。在此采用不含电负性太强的取代基的羟基保护基是特别有利的，更特别为低级烷酰基，例如乙酰基、低级烷氧基-低级烷酰基，例如甲氧基乙酰基，或者取代甲基类型的保护基，特别是低级烷氧基甲基，更特别为甲氧基甲基(MOM)，或者低级烷氧基-低级烷氧基甲基，特别为2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)。
式I或者III中的酰氧基特别为具有1-24个碳原子的有机羧酸或者磺酸基团，它们是未取代的或者由一个或者多个基团取代，特别1-3个优选选自以下的基团，包括：低级烷氧基、卤素、硝基、低级烷氧基羰基、苯基、苯基-低级烷基、苯氧基、低级烷酰氧基、苯甲酰氧基、二低级烷基-氨基、N-苯基-低级烷基-N-低级烷基-氨基、N，N-二(苯基-低级烷基)-氨基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、氨基磺酰基和氰基，并且是饱和或者部分不饱和或者完全不饱和的，并且优选为链烷羧酸或者卤代链烷羧酸的基团，特别是芳基羧酸的低级烷酰基，特别是苯甲酸，或者卤代-低级链烷磺酰基，例如三氟甲磺酰基；或者在式I化合物的情况下，为式I’的基团
Figure A0281353400271
其中Ra和Rb如对式I化合物(那么式I的化合物是对称的酸酐(例如，在催化量的酸存在下，在低级链烷羧酸酐例如乙酸酐存在下，通过式I(OH替代X)的酸反应，可以得到的)定义。
活化的烃氧基或者烃硫基优选为未取代或者取代的低级烷氧基、未取代或者取代的芳氧基(优选具有6-12个环原子)或者未取代或者取代的杂环氧基(优选为具有4-12个环原子和最多可达3个选自氮、硫和氧的杂原子的不饱和的、完全或者部分饱和的单-或者双环环系统)，并且特别为通过酯化的羰基在1-位取代的低级烷氧基，例如低级烷氧基羰基、氰基或者通过苯基羰基酯化，特别为低级烷氧基羰基甲氧基，例如乙氧基羰基甲氧基、氰基甲氧基或者苯甲酰甲氧基(Ph-CO-CH2-O-)、叔丁硫基、N-苯并三唑基氧基、N-琥珀酰亚胺基氧基、吡啶氧基或者吡啶硫基，特别为2-吡啶氧基或者更特别为2-吡啶硫基，或者电负性取代的芳氧基，例如对-硝基苯氧基、2，4-二硝基苯氧基、五氟苯氧基或者2，4，5-三氯苯氧基。
在-10℃-回流温度的优选温度下，特别是在0-30℃下，优选在合适的溶剂中，特别是卤代烃，例如氯仿、二氯甲烷或者二氯乙烷中，优选在路易斯酸的存在下，例如FeCl3、SbCl5、SnCl4、BF3、TiCl4、ZnCl4或者特别在氯化铝(AlCl3)存在下，影响式(I)的关键中间体与式II的乙烯反应。
然后，如果必要，通过常规方法，尤其是通过在以上提及的标准著作中描述的方法，可自式III化合物中选择性除去任何羟基保护基Ra。
“选择性”尤其意指酶促性。具体地说，在优选pH值5-9下，尤其是pH值6-8，在合适的缓冲液中，例如磷酸缓冲液，可酶促例如通过脂酶，例如猪肝脂酶，除去低级烷酰基，例如乙酰基。将在用于水解的生物催化剂的定义下发现另外可能的酶和反应条件。通过化学标准方法可除去低级烷氧基甲基，例如MOM，或者可除去低级烷氧基-低级烷氧基甲基，例如MEM。
在合适的溶剂中，优选在一种质子惰性溶剂中，例如二低级烷基-低级烷基酰胺，例如二甲基甲酰胺或者二甲基乙酰胺，或者二低级烷基亚砜例如二甲基亚砜等中，在冠醚尤其是18-冠-6-醚存在下，在对金属阳离子形成复合物的试剂存在下，尤其是在碱金属叠氮物，例如叠氮钠或者叠氮钾存在下，其中Ya为氢和Xa为卤素，而Ra和Rb如对式III化合物定义的式III化合物，与叠氮酸的盐反应以形成如上定义的式IV化合物，或者形成其中Xa为卤素，尤其是碘或者尤其为氯或者溴，而Ra和Rb如对式III化合物定义的式Va化合物，与叠氮酸的盐反应以形成如上定义的式V的化合物，用这样的盐优选进行所述反应。或者在相转移催化条件下进行该反应，即在两相系统存在下，例如在水/有机溶剂(例如卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或者二氯乙烷)存在下，在亲脂性季铵盐例如硫酸氢盐或者氯化物存在下，例如在四丁基硫酸氢铵、Aliquat 336、Adogen 464(两者主要由甲基三辛基氯化铵组成)存在下，优选在四低级烷基溴化铵或者碘化铵，例如四丁基溴化铵或者碘化铵等存在下，碱存在于水相中，即可进行这个反应。
可得到的式IV的叠氮基化合物的非对映体选择性还原(如果必要，在除去羟基保护基Ra后，优选如上对自式III化合物除去羟基保护基Ra的描述)以形成式V的化合物；式III化合物的非对映体选择性还原(如果必要，在除去如上描述的羟基保护基Ra(自式III的化合物后)以形成式V的化合物；在如上下文中定义的每一情况下，然后优选以螯合物控制的方式进行所述还原，用作形成螯合物的试剂优选为二低级烷基硼酸低级烷基酯，尤其为二乙基硼酸乙酯。然后用复合氢化物，优选用碱金属硼氢化物，尤其是用硼氢化钠影响式III的螯合的β-羟基酮的还原。作为溶剂优选采用醚类，例如环醚，尤其是四氢呋喃和/或醇类，例如低级烷醇类，例如甲醇，优选反应温度介于-80至-30℃，尤其是-78至-40℃。
另外，在碱金属盐或者碱土金属盐和多相铂催化剂的存在下，优选的是式III化合物的非对映体选择性还原，其中Xa为卤素，尤其是氯或者溴或者更尤其为氯，且Ya为氢，Ra为氢和Rb为羧基保护基；与氢反应，形成式Va的顺式-二醇化合物，
Figure A0281353400291
其中Xa为卤素，尤其是氯或者溴或者更尤其为氯，且Ra’和Rc’如上对式V化合物定义且Rb为羧基保护基。优选的盐为碱土金属盐，最优选为镁盐，并特别优选为乙酸镁。常规下，在0-100℃的温度下，在1-100巴的压力下，进行这个非对映体选择性还原。最优选在10-60℃的温度下，在6-60巴的压力下，采用与乙酸镁一起的披铂炭催化剂，用氢气进行这个还原。
在本发明更广泛的实施方案中，采用另一种还原剂，例如氰基硼氢化钠也是优选的，但这导致较低的非对映体选择性还原并且因此是不太优选的。
当需要或者必须接着将保护基引入式V或者Va化合物(Ra’、Rc’或者Ra’和Rc’作为保护基，尤其是Ra’和Rc’一起作为桥键保护基)时，在标准条件下，优选在以上提及的标准著作中描述的条件下进行保护基的引入。
在芳基磺酸存在下，在硫酸铜(II)、氯化锌或者优选为酸，例如硫酸或者尤其为有机磺酸，例如芳基磺酸的存在下(其中芳基尤其具有6-10个环原子，例如萘基或者苯基，并且为未取代的或者单-或者多-取代的，尤其最多可达三取代的，尤其由低级烷基取代，例如甲基)，优选为甲苯磺酸，或者用低级烷基异丙烯基醚，例如乙基异丙烯基醚，在亚异丙烯基保护基的情况下，尤其通过与丙酮反应或者优选与二低级烷氧基丙烷，例如二甲氧基丙烷反应，优选通过以上提及的标准著作中描述的标准方法引入由Ra’和Rc’形成的桥键保护基，优选如上指明的，特别是亚异丙烯基保护基。优选的溶剂采用质子惰性溶剂，例如醚类，尤其是环醚类，更特别为四氢呋喃，或者羧酰胺，例如二低级烷基-低级烷酰胺，例如二甲基甲酰胺。优选的反应温度处于0-80℃的范围内，尤其是20-30℃。
优选用复合氢化物或三丁基锡；或者优选通过催化氢化，例如在0-50℃的温度下，尤其在15-35℃下，在0.5-20巴的氢气压力下，例如在10巴下，优选在醇中，例如在甲醇或者乙醇中，用氢气和铂或者钯活化炭，将式V的叠氮物还原为式VI的胺。或者，通过与叔膦反应接着用水处理(Staudinger还原)，可以影响所述还原。
在一种碱的存在下，使式III化合物反应，其中Ya为氢或卤素，特别是碘或者更特别为氢或溴，且Xa为卤素，而Ra和Rb如对式III化合物所定义，同时伴随氢卤酸HX的消去的反应，形成式VII的烯烃，该反应优选在选自以下的碱的存在下进行，所述碱包括在相应的醇或者惰性溶剂例如二甲基亚砜中的氮碱，尤其是叔胺，例如三低级烷基胺，例如三乙胺、吡啶、喹啉、二低级烷基苯胺，例如二甲基苯胺，二环己基乙胺、脒，例如1，5-二氮杂双环并[4.3.0]壬-5-烯或者1，8-二氮杂双环并[5.4.0]十一-7-烯，或者选自下面的不同的碱，包括：碱金属氢氧化物、金属碳酸盐或者金属碳酸氢盐、碱金属乙醇化物，例如在惰性溶剂等中的叔丁醇钾，碱金属酰胺。其中采用溶剂时，优选溶剂为醚类，例如乙醚、二低级烷基-低级烷酰胺，例如二甲基-或者二乙基甲酰胺或者-乙酰胺，或者已被提及的溶剂。优选反应温度为-20℃至研究中的反应混合物的回流温度，优选-10至30℃。
然后，于0-50℃的优选温度下，尤其是20-30℃下，在合适的溶剂，优选为酮，例如丙酮中，在路易斯酸特别是氯化铝存在下，优选用金属碘化物，特别是碱金属碘化物，例如碘化钠，影响与碘盐反应形成相应式VII化合物的反应，其中Ya’为碘。
然后，在与对式IV化合物的非对映体选择性还原所描述的那些条件类似的条件下，非对映体选择性影响式VII化合物的还原，如果必要，在通过在标准著作中所述的方法，优选如对自式III的化合物除去羟基保护基Ra描述的方法除去羟基保护基Ra后，形成相应的式VIII的顺式-二醇化合物。
如果必要，在与对在式V化合物中引入保护基所描述的那些条件类似的条件下，将保护基Ra’和/或Rc’或者通过Ra’和Rc’形成的桥键保护基引入这个化合物。
然后，与臭氧反应的优选温度介于-80至-50℃之间，优选介于-78至-60℃之间，随后的操作介于-20至50℃之间，优选介于20至30℃之间，优选用卤代烃尤其是二氯甲烷作为溶剂，通过臭氧解及随后用合适的还原剂，尤其是三苯基膦、二甲硫或者锌/乙酸处理最初的产品，优选进行式VIII化合物的氧化裂解形成式IX的醛的反应；或者通过与Os(VIII)，优选OsO4(在化学计算量的N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)或者过氧化物例如过氧化氢存在下以催化量使用，或者，例如通过化学计算量的NMO氧化催化量的K2OsO4就地制备)反应，或者与高锰酸盐优选高锰酸钾反应，在极性溶剂例如醇，例如乙醇，和/或水中优选可影响与Os(VIII)或者高锰酸盐的反应，如果需要，在惰性盐的存在下，例如硫酸镁，在-20至40℃的优选温度下，例如在-10至20℃下；然后用碱金属过氧化物尤其是NaIO4(在含水介质中)或者用H5IO6(在含水介质或者不含水介质中)，或者很少优选用四乙酸铅(在无水介质中)，进行中间体二醇(未被描述)的氧化裂解。
于-10至50℃，特别是-5至30℃的优选温度下，在合适的溶剂例如醚，特别是四氢呋喃中，在保护气体下，在卤化铬(II)，特别是二氯化铬存在下，进行式IX的醛与碘仿(CH3I)、二碘甲烷或者碘甲烷的反应以形成式X的碘化合物。
优选在常规条件下影响制备式XI化合物形成相应的式I化合物的反应，它们用作引入基团X特别是酸酐或者酰卤的试剂，优选引入无机酰卤，更特别引入三卤化磷、五卤化磷或者亚硫酰卤，例如磷酰氯、磷酰溴、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、五溴化磷、亚硫酰氯或者亚硫酰溴，在α-碳原子上卤代的低级链烷磺酸的对称酸酐，例如三氟甲磺酸酐，或者酰氯或者有机羧酸的对称酸酐，特别是草酰卤，例如草酰氯或者草酰溴，在(优选极性)溶剂或者溶剂混合物的不存在或者存在下，特别是在卤代烃中，优选在二氯甲烷中，在酰胺，特别是二-低级烷基-低级链烷酸酰胺，例如二甲基甲酰胺不存在或者存在下，在-20℃-研究中的反应混合物的回流温度的优选温度下，优选在-10至50℃下进行该反应。
优选给出低级烷基，特别是甲基或者更特别为乙基，或者低级烷氧基-低级烷基，特别是甲氧基甲基。
优选在对映体选择性催化剂，特别是生物催化剂存在下，用除去烃基Rd优选影响式XI的化合物的制备。
至于用于水解的生物催化剂，存在含有以下提及的酶的合适的细胞或者破裂细胞，或者特别是这样的酶，优选酯酶、脂肪酶和蛋白酶(肽酶或者酰胺酶，参见U.T.Bornscheuer和R.T.Kazlauskas，在：Hydrolases in Organic Synthesis，Wiley-VCH，1999，第65-195页，ISBN3-527-30104-6中)。这些类型的酶的常见代表物特别为动物酯酶(例如猪肝酯酶＝PLE，猪胰脏酯酶＝PPL)、得自微生物或者真菌的酯酶(枯草杆菌酯酶、Pichia酯酶、酵母酯酶、根霉菌酯酶(RML，ROL)、青霉素水解酶、G.Candidum(GCL)、H.Lanuginosa(HLL)、念珠菌属(CAL-A，CAL-B，CCL)、曲霉属(ANL)、假单胞菌属(PCL，PFL)等)、也有蛋白酶，例如枯草杆菌蛋白酶、thermitase、糜蛋白酶、嗜热芽胞菌蛋白酶、木瓜蛋白酶、酰化氨基酸水解酶、青霉素酰胺酶、胰蛋白酶等，仅有一些命名。本领域技术人员应熟悉另外的合适的酶，并且可以采用的酶不受在以上条目中提及的那些限制。可以从天然来源和/或从用借助超量表达、扩增等现代克隆方法重组的微生物获得粗分离形式的和/或纯化形式的所述酶。特别优选市场上可以得到的酶。酶可以这样存在或者固定或者吸附在载体上，例如在硅胶Kieselguhr上，例如在Celite，Eupergit(Rhm & Haas，Darmstadt，Germany)等上或者以“CLECs”(交联酶)的形式采用，例如得自ALTUSBIOLOGICS，用途范围可扩展超出所给出的条目，如本领域技术人员应知道的那样(参见U.T.Bornscheuer和R.T.Kazlauskas，在：Hydrolases in Organic Synthesis，Wiley-VCH，1999，第61-64页，ISBN3-527-30104-6中；K.Faber在：Biotransformation in Organic Chemistry，Springer 1997，第3版，第345-357页，ISBN 3-540-61688-8；H.J.Rehm，G.Reed在：Biotechnology，VCH 1998，第2版，第407-411页)。所述酶可以在纯的有机溶剂中使用，例如液体烃类，例如己烷、甲苯或者苯，液体醚类，例如乙醚，甲基叔丁基醚或者四氢呋喃，液体卤代烃，例如二氯甲烷、水或者含水缓冲溶液，在这些溶剂的混合物中，例如一种或者多种它们与水或者含水缓冲溶液的混合物。含水溶液优选为缓冲的，pH5-9，采用常规缓冲系统是可能的(参见例如K.Faber在：Biotransformation in Organic Chemistry，Springer 1997，第3版，第305页；或者U.T.Bornscheuer和R.T.Kazlauskas，在：Hydrolases in Organic Synthesis，Wiley-VCH，1999，第61-65页中)。在反应期间pH优选保持基本上恒定。最适于这一目的的为具有标准化的酸或者碱溶液的自动化滴定器，或者人工滴定。该反应温度优选介于10-50℃的范围内，特别是介于25-40℃。所采用的生物催化剂的量和试剂的浓度可以依在每一条件下选择的底物和反应条件(温度、溶剂等)而定，如本领域技术人员知道的那样。优选采用市场上可以得到的酶(例如得自Fluka，Sigma，Novo Bordisk，Amano，Roche等)或者那些在现有文献中列出的酶(参见例如H.-J.Rehm，G.Reed在：Biotechnology，VCH 1998，第2版，第40-42页)。制备对映体纯的化合物特别优选的酶为在磷酸缓冲液特别是pH为7.0的缓冲液中的α-糜蛋白酶。
除非另外指明，卤素优选为氟、氯、溴或者碘。
无论是否在上下文中提及溶剂，当便利和可行时，也可能采用两种或者多种被提及的溶剂的混合物。本领域技术人员应知道对某些反应这样的溶剂或者溶剂混合物必须以无水(绝对)的形式使用，如果必要，所使用的反应容器也必须具有干燥的表面。
必要时，在氧不存在下进行所述反应，并且经常也在二氧化碳和/或空气湿度缺乏下，例如在保护性气体如氩气或者氮气下进行所述反应。
当可能时，起始化合物和中间体化合物也可以以盐的形式使用，以盐的形式得到或者按照常规方法转变成盐，例如在羧基化合物的情况下，转变成相应的金属盐，例如碱金属盐，例如钠或者钾盐，或者碱土金属盐，例如钙盐，或者含氮碱的盐，例如铵盐、三-低级烷基-铵盐、吡啶鎓盐等。当盐形成可能时，应理解任何化合物的任何参考文献也包括相应的盐。
除了已经提及的溶剂以外，采用其它的合适的溶剂也是可能的，它们在研究的反应中是便利的和可行的。例如，这样的溶剂可以选自以下条目：水、酯类，例如低级烷基-低级链烷酸酯如乙酸二乙酯，醚类，例如脂肪醚类如乙醚，或者环醚类如二噁烷或者四氢呋喃，液体芳烃，例如苯或者甲苯，醇类，例如甲醇、乙醇或者1-或者2-丙醇，腈类，例如乙腈，卤代烃类，例如二氯甲烷、氯仿或者二氯乙烷，酰胺类，例如二甲基甲酰胺，碱类，例如杂环氮碱，例如吡啶，羧酸类，例如低级链烷羧酸类如乙酸，羧酸酐类，例如低级链烷酸酐如乙酸酐，环状、线性或者分支的烃类，例如环己烷、己烷或者异戊烷，或者此类溶剂的混合物或者其它的溶剂，例如含水溶液。此类溶剂和溶剂混合物也可以在如层析法或者分离的处理中使用。应理解在上下文中提及的任何溶剂或者洗脱剂，也包括此类溶剂或者洗脱剂的混合物。
其它的化合物，特别是式II化合物是已知的，本身可以按照已知的方法制备和/或是市场上可以得到的。
本发明优选实施方案
在权利要求中可以发现本发明的优选方面，权利要求在此通过引用结合到本文中。
在上下文中，式I-XIX的化合物中的基团具有在上下文中所给出的含义(特别是某些反应变体或者方法中提及的具体含义)，并且在每种情况下反应条件如在上下文中定义，优选作为优选的反应条件：
优选给出制备他汀类衍生物的方法，该方法包括自式XI化合物制备如在上下文中定义的式I化合物，这样的方法优选用于制备式I化合物；优选依次自式XII化合物制备式XI化合物，而优选依次自式XIII化合物制备式XII化合物。
制备他汀类衍生物特别是式VI、XI和/或X的他汀前体的方法也是优选的，该方法包括式I的关键中间体的反应。式I的化合物与式II的乙烯反应，形成式III的酮基化合物，后者按照方法(1)、(2)和(3)中的一个方法反应，方法(1)包括形成式IV的叠氮基化合物的反应，然后后者转变为式V的顺式-二醇化合物，然后转变为式VI的氨基化合物；或者按照方法(2)，转变为式VII的烯烃；或者按照方法(3)转变为式Va的化合物，然后后者转变为式V的叠氮物，然后式V的叠氮物转变为式VI的氨基化合物；并且除非直接用来制备他汀类衍生物(如果需要，在转变为其中Ya’为碘的相应的化合物后)，优选还原按照方法(2)得到的式VII化合物以形成式VIII的顺式-二醇化合物，然后后者依次氧化裂解以形成式IX的醛，如果需要，然后将后者转变为式X的碘化合物。
制备他汀类衍生物特别是式VI化合物的方法也是优选的，该方法包括式I化合物与式II的乙烯反应，形成式III化合物，使它们转变为式IV的叠氮物，还原为式V化合物并使其转变为氨基化合物VI；或者特别是使它们转变为式Va的顺式-二醇，接着使其转变为式V化合物并使它转变为氨基化合物VI。
也优选给出制备他汀类衍生物特别是式VII的他汀前体，优选式VIII的他汀前体，特别是式IX的，更特别是式X的他汀前体的方法，该方法包括式I的关键中间体与式II的乙烯反应，形成式III的酮基化合物并且使它们反应形成式VII的化合物；优选使后者非对映体选择性还原用于制备式VIII化合物，特别使后者氧化裂解用于制备式IX化合物，特别使式IX化合物转变为式X的碘化合物。
也优选用于制备他汀类衍生物特别是式VII的他汀前体，优选式VIII的他汀前体，特别是式IX的他汀前体，更特别是式X的他汀前体的方法，该方法包括式I的关键中间体与式III化合物反应，形成式VII化合物；优选使后者非对映体选择性还原用于制备式VIII化合物，后者特别氧化裂解用于制备式IX化合物，使式IX化合物特别转变为式X的碘化合物。
在所有优选的实施方案中，如果必要，可除去存在的一个或者多个或者所有的保护基，或者通过引入合适的保护基(特别是羟基-保护基和/或羧基-保护基)，可将一个或者多个或者所有的不参与反应的，或者干扰反应的官能团转变为保护基；并且，当存在成盐基团和不破坏研究中的反应时，式I-XIX的化合物也可以以盐的形式存在。
在化合物当中，本发明特别涉及式I、III、IV、V、VII和VIII等的那些化合物，特别是那些其中取代基对应于在各自的实施例中指明的基团的化合物。
特别优选给出在实施例中提及的化合物1d、1e、2a、2b、2c、2d、2e、2f、3a、3b、3d、3e、4a、4b、6a、6b、6c、6d、6e、6f和Bb，特别是每一单个的化合物。
本发明特别涉及以下实施例中提及的反应步骤和新中间体化合物。
实施例
以下实施例用于阐明本发明但不限制它们的范围。
所采用的缩写：
Celite        Celite，美国Celite公司的商标，基于硅藻土的过
              滤辅助设备
TLC           薄层层析法
DMF           二甲基甲酰胺
eq.           等当量
h             小时
Hünig’s碱    N-乙基二异丙胺
min       分钟
NMR       核磁共振谱
PLE       猪肝酯酶
m.p.      熔点(℃)
THF       四氢呋喃
托        压力单位(mm汞柱)；1托对应0.1333kPa
除非另外指明，以体积(v/v)部分给出洗脱剂混合物、溶剂混合物等的成分比率。
实施例1-4的反应流程1：
Figure A0281353400381
实施例1：
a)式Ba的前体，其中R＝乙基，A＝乙酰基(3-乙酰氧基戊二酸二乙酯)：
在室温下，将54.0g的3-羟基戊二酸二乙酯(Fluka，Buchs，Switzerland)溶于26.5ml的吡啶和27.4ml的乙酸酐中并搅拌该混合物约12小时直到起始原料已经反应。用乙酸乙酯稀释该混合物并用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液连续洗涤。分离有机相并经硫酸镁干燥。蒸发有机溶剂后，剩下64.3g的NMR-光谱纯的乙酸酯，即标题化合物：1H-NMR(CDCl3)：1.24(t，6H)；2.01(s，3H)；2.69(d，4H)；4.14(q，4H)；5.50(五重峰，1H)。
b)式Ca的化合物，其中R＝乙基，A＝乙酰基(3(R)-乙酰氧基戊二酸单乙酯)：
在室温下，将160g的3-乙酰氧基戊二酸二乙酯Ba悬浮于570ml的蒸馏水中，并加入168ml的0.1M磷酸缓冲液(pH7)。加入2.7g的α-糜蛋白酶(Sigma，Sigma Chemie，Buchs，Switzerland)后，剧烈搅拌混合物并使用pH计和pH定子(Metrohm)和0.5N氢氧化钠溶液维持在pH7.8。当已经消耗理论量的氢氧化物溶液(1.3升)时，用乙酸乙酯提取该混合物。用浓盐酸(浓HCl)将水相调节至pH1，然后用乙酸乙酯提取。经硅藻土过滤可除去有机相的任何混浊。蒸发有机相后，剩下131g(97％)的半酯Ca：1H-NMR(CDCl3)：1.25(t，3H)；2.03(s，3H)；2.71(d，2H)；2.77(d，2H)；4.14(q，2H)；5.50(五重峰，1H)。
c)通过酰胺Da(R＝乙基，A＝乙酰基)测定单酸Ca的对映体过量(ee)：
按照通常的肽偶合方法，在室温下，使150mg的单酸Ca与341mg的(苯并三唑-1-基氧基)-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、246mg的Hunig氏碱和93μl的R-苯基乙胺(Fluka，Buchs，Switzerland)在1.5ml的DMF中反应。在常规提取后，得到188mg的酰胺Da。NMR光谱表明基于两种非对映体乙酸酯之间的位移差异非对映异构体的比率为99∶1，并且因此R与S的比率为99∶1。HPLC分析(柱：ChiracelOJ 25cm×0.46cm(Daicel Chemical Industries，Ltd.，JP)，正己烷∶乙醇＝95∶5，流速1.2ml/分钟，在210nmUV检测)证实R与S的比率为98.8∶1.2。1H-NMR(CDCl3)：1.15(t，3H)；1.35(d，3H)；1.85和1.87(2xs，总共3H，比率为99∶1)；2.47(m，2H)；2.55(dd，1H)；2.65(d，1H)；4.01(宽峰q，1H)；5.00(五重峰，1H)；5.38(m，1H)；6.51(宽峰d，NH)；7.20(m，5H)。
实施例2：
a)式Bb的前体，其中R＝乙基，A＝甲氧基乙酰基(3-甲氧基乙酰氧基戊二酸二乙酯)：
在0℃下，将50.0g的3-羟基戊二酸二乙酯(Fluka，Buchs，Switzerland)溶于80ml的二氯甲烷中；加入20.6ml的吡啶和22.9ml的甲氧基乙酰氯并在室温下搅拌混合物约12小时直到起始原料已经反应。用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液连续洗涤该混合物。分离有机相并经硫酸镁干燥。蒸发有机溶剂后，得到深黄色浆状物，将其通过小量的硅胶过滤，使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱。蒸发溶剂后，得到65.0g的NMR-光谱纯的甲氧基乙酸酯Bb：1H-NMR(CDCl3)：1.20(t，3H)；2.65(d，4H)；3.35(s，3H)；3.90(s，2H)；4.04(q，4H)；5.55(五重峰，1H)。
b)式Cb的化合物，其中R＝乙基，A＝甲氧基乙酰基(单乙基-3(R)-甲氧基乙酰氧基戊二酸)：
在室温下，将40.0g的3-甲氧基乙酰氧基戊二酸二乙酯Bb悬浮于150ml的蒸馏水中，并加入43ml的0.1M磷酸缓冲液(pH7)。加入0.4g的α-糜蛋白酶(Sigma，Sigma Chemie，Buchs，Switzerland)后，剧烈搅拌混合物并使用pH计和pH定子(Metrohm)和0.5N氢氧化钠溶液维持在pH7.8。18小时后，加入另外0.1g的糜蛋白酶并继续搅拌直到已经消耗理论量的氢氧化物溶液。然后用乙酸乙酯(4x)提取该混合物。用浓盐酸(浓HCl)把水相调节至pH1，然后用乙酸乙酯提取。经硅藻土过滤可除去有机相的任何混浊。蒸发有机相后，剩下24.8g的半酯Cb：1H-NMR(CDCl3)：1.24(t，3H)；2.74(d，2H)；2.75(d，2H)；3.42(s，3H)；3.99(s，2H)；4.14(q，2H)；5.59(五重峰，1H)。
或者，也可有利地使用固定的糜蛋白酶。通过常规方法，可将其吸附在硅胶上(Sigma S0507，230-400目，平均孔径0.6nm；SigmaChemie，Buchs，Switzerland)而不丧失活性，其易于除去并然后重复使用。
c)通过苯甲酰胺Db测定单酸Cb的对映体过量(ee)(R＝乙基，A＝甲氧基乙酰基)：
按照常规肽偶合方法，在室温下，使200mg的单酸Cb与392mg的(苯并三唑-1-基氧基)-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、290μl的Hunig氏碱和88μl的苄胺(Fluka，Buchs，Switzerland)在2.0ml的DMF中反应。在常规提取后，得到178mg的酰胺Db。HPLC分析(Chiracel OD 25cm×0.46cm(Daicel Chemical Industries，Ltd.，JP)，正己烷∶乙醇＝9∶1，流速1ml/分钟，在210nmUV检测)得到R与S的比率为98.6∶1.4。1H-NMR(CDCl3)：1.22(t，J＝7.0，3H)；2.62(d，J＝6.5，2H)；2.75(dd，J＝15.8，5.3，2H)；3.35(s，3H)；3.91(s，2H)；4.10(q，J＝7.0，2H)；4.38(d，J＝5.9，2H)；5.56-5.65(m，1H)；6.31(t，br，NH)；7.21-7.33(m，5H)。
d)化合物Cb的纯化，其中R＝乙基，A＝甲氧基乙酰基(3(R)-甲氧基乙酰氧基戊二酸单乙酯)：
将500g的单酸Cb溶于2升的叔丁基甲基醚中并加热至沸腾。于10分钟期间内，滴加入溶于2升的叔丁基甲基醚中的400ml(1当量)的二环己基胺，随后加入4升的正己烷。如果没有自发地开始结晶，实施引晶技术，随后冷却至5-10℃。用抽吸滤出生成的结晶并在70℃下真空干燥。收率：694g，80％白色结晶，m.p.＝111℃。将3g生成的盐溶于20ml的水中，向溶液中加入NaCl并加入1当量的3N盐酸。用抽吸滤出沉淀的二环己基胺盐酸盐，并用叔丁基甲基醚反复提取澄明的滤液。干燥并除去溶剂后，得到1.6g，92％的单酸Cb；ee≥99.5％，类似于c，通过苯甲酰胺测定)。
实施例3：
a)式Bc的前体，其中R＝乙基，A＝甲氧基甲基(3-甲氧基甲氧基戊二酸二乙酯)：
在0℃下，将97.2g的3-羟基戊二酸二乙酯A(Fluka)与210ml甲醛缩二甲醇一起溶于350ml的二氯甲烷中，并分批加入61.3g的五氧化二磷。将混合物剧烈搅拌过夜，混合物的温度升至室温。当转化完全时(TLC监测)，倾出该混合物，用二氯甲烷稀释并用2x饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液连续洗涤。分离有机相并经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到无色流体，将其在98-101℃/0.17毫米汞柱(压力)下蒸馏，得到104.8g(89％)的无色流体，即标题化合物：1H-NMR(CDCl3)：1.15(t，3H)；2.53(m，4H)；3.24(s，3H)；4.05(q，4H)；4.30(五重峰，1H)；4.58(s，2H)。
b)式Cc的化合物，其中R＝乙基，A＝甲氧基甲基(3(R)-甲氧基甲氧基戊二酸单乙酯)：
在室温下，将980mg的3-甲氧基甲氧基戊二酸二乙酯Bc悬浮于16ml的蒸馏水中，并加入16ml的0.1M磷酸缓冲液(pH7)。加入0.5g的糜蛋白酶后，剧烈搅拌该混合物并使用pH计和pH定子(Metrohm)和0.5N碳酸氢钠溶液维持在pH7.8。当已经消耗理论量的碳酸盐溶液时，用乙酸乙酯提取该混合物。用0.5N盐酸把水相调节至pH3-3.5，然后用乙酸乙酯提取。经硅藻土过滤可除去有机相的任何混浊。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相并蒸发有机相后，剩下0.67g(77％)的光谱纯的纯化的单酸，即标题化合物：1H-NMR(CDCl3)：1.24(t，3H)；2.69(m，4H)；3.34(s，3H)；4.13(q，2H)；4.38(五重峰，1H)；4.68(s，2H)。
c)通过酰胺与苄胺，测定单酸Cc的对映体过量(ee)：
通过常规肽偶合方法，在0℃-室温下，使400mg的单酸与760mg的(苯并三唑-1-基氧基)-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、215μl的Hunig氏碱和0.70ml的苄胺(Fluka)在2.0ml的DMF中反应。在常规提取后，得到567mg的酰胺。HPLC分析(Chiralcel OD 25×0.46cm正己烷∶乙醇＝98∶2，1ml/分钟)证实R与S的比率大于98∶2。1H-NMR(CDCl3)：1.19(t，3H)；2.48(dd，2H)；2.56(dd，1H)；3.24(s，2H)；4.06(宽峰q，1H)；4.34(m，3H)；4.59(m，2H)；7.00(宽峰s，NH)；7.20(m，5H)。
实施例4：
a)式Bd的前体，其中R＝乙基，A＝2-甲氧基乙氧基甲基(3-(2-甲氧基乙基)-氧基甲氧基戊二酸二乙酯)：
在0℃下，将11.23g的3-羟基戊二酸二乙酯A(Fluka)与11.8ml二异丙基乙基胺一起加入到40ml的二氯甲烷中并加入8.6g的2-甲氧基-乙氧基甲基氯化物(Fluka)。将混合物剧烈搅拌过夜，混合物的温度升至室温。用二氯甲烷稀释该混合物并用2x1N盐酸、2x饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液连续洗涤。分离有机相并经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到无色流体，15.9g(99％)标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：1.20(t，3H)；2.59(m，4H)；3.32(s，3H)；3.49(m，2H)；3.63(m，2H)；4.09(q，4H)；4.36(五重峰，1H)；4.73(s，2H)。
b)式Cd的化合物，其中R＝乙基，A＝2-甲氧基乙基(3(R)-(2-甲氧基乙基)-氧基甲氧基戊二酸单乙酯)：
在室温下，将2g的3-(2-甲氧基乙基)-氧基甲氧基戊二酸二乙酯Bd悬浮于30ml的蒸馏水中，并加入3.3ml的0.1M磷酸盐缓冲液(pH7)。加入0.1g的糜蛋白酶后，剧烈搅拌该混合物并使用pH计和pH定子(Metrohm)和0.5N氢氧化钠溶液维持在pH7.8。当已经消耗理论量的氢氧化物溶液时，用乙酸乙酯提取混合物。用0.5N盐酸把水相调节至pH3-3.5，然后用乙酸乙酯提取。经硅藻土过滤可除去有机相的任何混浊。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相并蒸发有机相后，剩下1.44g(79％)的光谱纯的纯化的单酸，即标题化合物：1H-NMR(CDCl3)：1.25(t，3H)；2.02(s，3H)；2.67(m，4H)；3.38(s，3H)；3.55(m，2H)；3.69(m，2H)；4.12(q，4H)；4.41(五重峰，1H)；4.79(q，2H)。
c)通过酰胺Dc测定单酸Cc的对映体过量(ee)(R＝乙基，Ac＝2-甲氧基乙氧基甲基)：
按照常规肽偶合方法，在0℃-室温下，使380mg的单酸Cd与682mg的(苯并三唑-1-基氧基)-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、493μl的Hunig氏碱和185μl的R-苯基乙基胺(Fluka)在3.0ml的DMF中反应。在常规提取后，得到403mg的酰胺。NMR光谱表明基于非对映异构体中的两个甲氧基之间的位移差异非对映异构体的比率大于95∶5。HPLC分析(Chiralcel OD，25cm×0.46cm，正己烷∶乙醇＝95∶5，1ml/分钟)证实R与S的比率为98∶2。1H-NMR(CDCl3)：1.22(t，3H)；1.45(d，3H)；2.48(m，2H)；2.62(m，2H)；3.30(s，大约5％)；3.38(s，95％)；3.50(m，4H)；4.12(1，1H)；4.34(五重峰，1H)；4.79(q，2H)；5.11(五重峰，1H)；6.54(宽峰d，NH)；7.34(m，5H)。
反应流程II对应实施例5、6和7(基团如在实施例中定义)：
Figure A0281353400451
实施例5：式1的戊二酸半酰卤
a)(3R)-乙酰氧基-戊二酸单乙酯酰氯1a(R＝乙基，X＝Cl，R’＝乙酰基)：
将30.0g的(3R)-乙酰氧基戊二酸单乙酯(Ca)溶于向其中已经加入20滴干燥DMF的60ml的干燥二氯甲烷中，并在0-5℃下用21.9g的草酰氯缓慢处理该溶液。然后在0℃下将混合物搅拌约30分钟，然后在室温下搅拌另外1.5小时，直到不再观察到气体产生。蒸发溶剂后，剩下32.6g的NMR-光谱纯的酰氯1a。(分子蒸馏后，可得到无色产物)。1H-NMR(CDCl3)：1.25(t，3H)；2.04(s，3H)；2.66(dd，1H)；2.70(dd，1H)；3.30(dd，1H)；3.34(dd，1H)；4.16(q，2H)；5.47(m，1H)。
b)(3R)-乙酰氧基戊二酸单乙酯酰溴1b(R＝乙基，X＝Br，R’＝乙酰基)：
将5.0g的(3R)-乙酰氧基戊二酸单乙酯(Ca)溶于向其中已经加入1滴干燥DMF的18ml的干燥二氯甲烷中，并在0-5℃下用6.7g的草酰溴缓慢处理该溶液。然后在0℃下将混合物搅拌约30分钟，然后在室温下搅拌另外2小时，直到不再观察到气体产生。蒸发溶剂后，剩下6.6g(98％)的光谱纯的酰溴1b：1H-NMR(CDCl3)：1.21(t，3H)；2.00(s，3H)；2.62(dd，1H)；3.39(dd，1H)；3.42(dd，1H)；4.11(q，2H)；5.41(m，1H)。
c)(3R)-甲氧基乙酰氧基戊二酸单乙酯酰氯1c(R＝乙基，X＝Cl，R’＝甲氧基乙酰基)：
将21.0g的(3R)-甲氧基乙酰氧基戊二酸单乙酯Cb溶于已向其中加入40μl的干燥DMF的100ml的干燥二氯甲烷中，并在0-5℃下用13.9g的草酰氯缓慢处理该溶液。然后将混合物搅拌约4小时，混合物的温度升至室温。然后用乙酸乙酯稀释该混合物并用冰水提取3x，经硫酸钠干燥有机相。蒸发溶剂后，剩下20.9g NMR-光谱纯的酰氯1c：1H-NMR(CDCl3)：1.20(t，3H)；2.04(s，3H)；2.67(m，2H)；3.32(m，2H)；3.36(s，3H)；3.95(s，2H)；4.09(q，2H)；5.52(m，1H)。
d)(3R)-甲氧基甲氧基戊二酸单乙酯酰氯1d(R＝乙基，X＝Cl，R’＝甲氧基甲基)：
将0.40g的单酸Cc溶于已向其中加入3滴干燥DMF的2ml干燥二氯甲烷中，并在0-5℃下用0.18ml的草酰氯缓慢处理该溶液，直到不再观察到气体产生。蒸发溶剂后，剩下0.43g的酰氯1d：1H-NMR(CDCl3)：1.25(t，3H)；2.67(m，4H)；3.69(s，3H)；4.13(q，2H)；5.53(q，1H)；5.54(s，2H)。
e)(3R)-(2-甲氧基乙基)-氧基甲氧基戊二酸单乙酯酰氯1e(R＝乙基，X＝Cl，R’＝2-甲氧基乙氧基甲基)：
将0.53g的单酸Cd溶于已经向其中加入2滴干燥DMF的2ml干燥二氯甲烷中，并在0-5℃下用0.21ml草酰氯缓慢处理该溶液，直到不再观察到气体产生。蒸发溶剂后，剩下0.54g的酰氯1e：1H-NMR(CDCl3)：1.21(t，3H)；2.55(m，1H)；2.65(m，1H)；3.24(m，2H)；3.34(s，3H)；3.50(m，2H)；3.65(m，2H)；4.10(q，2H)；4.38(五重峰，1H)；4.74(m，2H)。
实施例6：化合物5和相关中间体2、3和4的制备和化合物6的制备以及化合物7、8、9和10的制备：
(i)(b)3(R)-乙酰氧基-7-氯-5-氧代-庚酸乙酯2a(R＝乙基，R’＝乙酰基，X＝Cl，Y＝H)：在室温下，将10.0g的酰氯1a溶于25ml干燥二氯乙烷中并在15分钟期间内滴加入到在50ml二氯乙烷中的16.5g三氯化铝中，观察到温度稍微升高。使干燥的乙烯气体通过生成的悬浮液，温度升至约40℃并且悬浮液大多溶解。当气体吸收停止时，将混合物倾入到冰冷却的饱和氯化钠溶液中，分离有机相并用饱和氯化钠溶液进一步洗涤2x。把生成的油在乙醚中经活性炭脱色。得到11.1g的氯化物2a：1H-NMR(CDCl3)：1.17(t，3H)；1.93(s，3H)；2.59(m，2H)；2.79(m，2H)；2.85(dt，2H)；3.65(t，2H)；4.04(宽峰q，2H)；5.43(m，1H)。
(ii)(按照(b)转化)3(R)-7-氯-3-羟基-5-氧代-庚酸乙酯2b(R＝乙基，R’＝H，X＝Cl，Y＝H)：将0.40g乙酰化氯化合物2a溶于2ml乙醇和10ml磷酸二氢钾缓冲液(0.05M，pH7)中并加入0.01g酯酶(PLE)(Boehringer Mannheim)。采用pH定子和0.5M氢氧化钠溶液使pH维持在恒定值并当已经消耗理论量的碱时用乙酸乙酯提取反应物。除去溶剂后，经硅胶上的层析法纯化残余物，得到0.30g脱乙酰基氯化合物2b：1H-NMR(CDCl3)：1.22(t，3H)；2.49(m，2H)；2.65(m，2H)；2.91(m，2H)；3.70(t，2H)；4.13(q，2H)；4.46(m，1H)。
(iii)(b)3(R)-乙酰氧基-7，7-二氯-5-氧代-庚酸乙酯2c(R＝乙基，R’＝乙酰基，X＝Cl，Y＝Cl)：将10.0g酰氯1a溶于12ml干燥二氯乙烷中并在0℃下于15分钟期间内滴加入到110ml二氯乙烷中。向生成的溶液中加入18.6g氯化铝，记录到温度稍微增加。在剧烈搅拌下，使氯乙烯通过初始的澄明溶液。约30分钟后，得到悬浮液。当气体吸收停止时，约90分钟，将该混合物倾入到冰冷却的饱和氯化钠溶液中，然后用二氯甲烷提取。分离出有机相并用饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液连续洗涤两次。经硫酸钠干燥后，得到深棕色的油，将其经硅藻土和活性炭过滤，用乙酸乙酯洗脱。为了分离聚合物材料，经短的硅胶柱实施分级过滤。得到11.5g的氯化物2c：1H-NMR(CDCl3)：1.24(t，3H)；2.00(s，3H)；2.65(d，2H)；2.86(d，2H)；3.38(d，2H)；4.11(q，2H)；5.48(m，1H)；6.08(t，1H)。
(iv)(b)3(R)-甲氧基甲氧基-7-氯-5-氧代-庚酸乙酯2d(R＝乙基，R’＝甲氧基甲基，X＝Cl，Y＝H)：在类似于实施例6(i)描述的条件下，从1d开始制备所述化合物。
(v)(b)3(R)-(2-甲氧基乙基)-氧基甲氧基-7-氯-5-氧代-庚酸乙酯2e(R＝乙基，R’＝2-甲氧基乙基-氧基甲基，X＝Cl，Y＝H)：在类似于实施例6(i)描述的条件下，从1e开始制备所述化合物。
(vi)(c*)3(R)-乙酰氧基-7-氯-5-氧代-庚-6-烯酸乙酯6a(R＝乙基，R’＝乙酰基，Y＝Cl)：在0℃下，将11.4g氯代酮2c溶于100ml干燥乙醚中，并加入5.28ml三乙胺。当反应已经停止时(大约4小时)，用饱和氯化钠溶液、1N盐酸(2x)、碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液连续提取该混合物。用硫酸镁干燥有机相并蒸发，得到7.1g(71％)深红色油形式的α，β-不饱和酮6a。物料纯度足以用于进一步反应。将所述酮在硅胶上层析。6a：1H-NMR(CDCl3)：1.20(t，3H)；1.96(s，3H)；2.63(m，2H)；2.90(m，2H)；4.08(q，2H)；5.46(m，1H)；6.49(d，1H，15.0Hz)；7.32(d，1H，15.0Hz)。
(vii)(按照(c*)转化)3(R)-乙酰氧基-7-碘-5-氧代-庚-6-烯酸乙酯6b(R＝乙基，R’＝乙酰基，Y＝I)：在室温下，将氯化合物6a，7.1g溶于50ml的干燥丙酮中，并加入8.1g碘化钠。形成澄明的红色溶液，向其中加入0.36g氯化铝。瞬时形成沉淀。将该混合物搅拌约另外6小时，然后用乙醚稀释并用饱和氯化钠溶液和水连续提取。经硫酸钠干燥并除去溶剂后，得到9.4g碘化合物6b，将其立即进一步使用。然而，其也可经硅胶上的层析法进一步纯化。6b：1H-NMR(CDCl3)：1.22(t，3H)；1.96(s，3H)；2.64(m，2H)；2.90(m，2H)；4.10(q，2H)；5.47(m，1H)；7.12(d，1H，15.0Hz)；7.88(d，1H，15.0Hz)。
(viii)(c*)3(R)-乙酰氧基-5-氧代庚-6-烯酸乙酯6c(R＝乙基，R’＝乙酰基，Y＝H)：在室温下，将1.0g氯代酮2a溶于10ml干燥乙醚中，并加入0.55ml三乙胺。当反应完成时，将所述混合物倾入到冰冷却的1N盐酸中，分离有机相并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液连续提取。用硫酸镁干燥有机相并蒸发。在硅胶上的层析法纯化后，得到0.62g(71％)的α，β-不饱和酮6c：1H-NMR(CDCl3)：1.17(t，3H)；1.92(s，3H)；2.60(m，2H)；2.92(m，2H)；4.06(宽峰q，2H)；5.43(m，1H)；5.84(dd，1H)；6.21(m，2H)。
(ix)(c*)3(R)-甲氧基甲氧基-5-氧代庚-6-烯酸乙酯6d(R＝乙基，R’＝甲氧基甲基，Y＝H)：类似于实施例6(viii)，从2d开始制备该化合物。
(x)(c*)3(R)-(2-甲氧基乙基)-氧基甲氧基-5-氧代庚-6-烯酸乙酯6e(R＝乙基，R’＝2-甲氧基乙基-氧基甲基，Y＝H)：类似于实施例6(viii)，从2e开始制备该化合物。
(xi)(c)3(R)-乙酰氧基-7-叠氮基-5-氧代-庚酸乙酯3a(R＝乙基，R’＝乙酰基)：将2.5g氯代酮2a溶于5ml二甲基甲酰胺中，并加入0.68g叠氮钠和0.03g 18-冠-6-醚。在室温下搅拌该混合物直到反应完成，然后用乙酸乙酯稀释并用水和饱和氯化钠溶液连续提取。蒸发溶剂后，得到2.1g叠氮物3a：1H-NMR(CDCl3)：1.23(t，3H)；1.98(s，3H)；2.63(dd，2H)；2.68(ddd，2H)；2.83(dd，2H)；3.52(t，2H)；4.10(q，2H)；5.49(m，1H)。[αD]＝-23.4°(c＝1，CHCl3)。
(xii)(按照(c)转化)3(R)-7-叠氮基-3-羟基-5-氧代-庚酸乙酯3b(R＝乙基，R’＝H)：将0.47g叠氮基化合物3a溶于含有2.0ml乙醇的10ml磷酸缓冲液(0.05M，pH7)中，并加入0.01g的Chirazyme E1(PLE，Roche)。使用pH定子和滴定器(0.5M NaOH)，将pH维持在7并且当已经消耗理论量的氢氧化钠溶液时用乙酸乙酯提取反应物。然后通过用饱和氯化钠溶液振摇提取有机相并经硫酸镁干燥。除去溶剂并随后经硅胶上的柱层析法后，得到0.34g脱酰基产物3b：1H-NMR(CFCl3)：1.32(t，3H)；2.57(m，2H)；2.79(m，4H)；2.83(dd，2H)；3.61(t，2H)；4.22(q，2H)；4.54(m，1H)。
(xiii)(c)3(R)-甲氧基甲氧基-7-叠氮基-5-氧代-庚酸乙酯3d(R＝乙基，R’＝甲氧基甲基)：类似于实施例6(xi)，从2d开始制备该化合物。
(xiv)(c)3(R)-(2-甲氧基乙基)-氧基甲氧基-7-叠氮基-5-氧代-庚酸乙酯3e(R＝乙基，R’＝2-甲氧基乙基-氧基甲基)：类似于实施例6(xi)，从2e开始制备该化合物。
(xv)(d)(3R，5R)-7-叠氮基-3，5-二羟基-庚酸乙酯4a(R＝乙基，R’和R”每一个＝H)：将0.28g酮基叠氮物3b溶于2ml干燥THF中。在室温下，于氩气氛下，将2.5ml干燥甲醇和9.5ml干燥THF的混合物加入到反应容器中，并加入1.4ml三乙基硼烷。在室温下将该混合物搅拌1小时，然后冷却至-65℃。然后于30分钟期间内将起始物料滴加入到生成的溶液中。然后在-65℃下分批加入总共0.054g的硼氢化钠并在-65℃下继续搅拌另外1小时。使所述反应混合物回到室温，用乙酸乙酯稀释并用5％氯化铵溶液提取。分离有机相并经硫酸镁干燥。除去溶剂后，用40ml甲醇把残余物进一步蒸发5x并经硅胶上的层析法纯化。得到0.20g油状二醇4a：1H-NMR(D2O)：1.25(t，3H)；1.56(m，2H)；1.68(m，2H)；2.46(d，2H)；3.34(m，2H)；3.97(m，1H)；4.14(q，2H)；4.25(m，1H)。
(xvi)(按照(d)转化)(3R，5R)-7-叠氮基-3，5-(2’，2’-亚异丙基二氧基)庚酸乙酯4b(R＝乙基，R’，R”＝一起为亚异丙基)：将0.50g化合物4a溶于1ml无水THF中，并在室温下加入0.25g二甲氧基丙烷和0.01g甲苯磺酸。2.5小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液连续提取。除去溶剂后，得到0.50g的产物4b：1H-NMR(CDCl3)：1.19(t，1H)；1.25(t，3H)；1.36(s，3H)；1.45(s，3H)；1.58(dt，1H)；1.70(m，2H)；2.32(m，2H)；2.51(m，2H)；3.38(m，2H)；4.00(m，1H)；4.14(dq，2H)；4.31(m，1H)。
(xvii)(按照(e)转化)(3R，5R)-7-氨基-3，5-(2’，2’-亚异丙基二氧基)庚酸乙酯5a(R＝乙基，R’，R”＝一起为亚异丙基)：将10g化合物4b溶于80ml乙醇中；加入500mg的5％钯炭并在10巴氢气压和20-30℃的温度下于高压釜中将混合物氢化。大约1小时后，滤除催化剂并真空浓缩母液。得到8.4g棕绿色的油，即标题化合物：1H-NMR(CDCl3)：1.26(t，3H)；1.35(s，3H)；1.44(s，3H)；1.55(m，2H)；1.69(m，2H)；2.36(dd，1H)；2.51(dd，1H)；2.90(t，2H)；3.86(brs，NH)；4.00(dddd，1H)；4.13(q，2H)；4.29(dddd，1H)。
(xviii)(按照(c*)转化)3(R)-羟基-5-氧代-庚-6-烯酸乙酯6f(R＝乙基，R’＝H，Y＝H)：将11.6g粗品乙酰化的烯烃6c溶于55ml乙醇和200ml磷酸二氢钾缓冲液(0.05M，pH7)中，并加入0.05g酯酶(PLE；Boehringer Mannheim)。采用pH定子和0.5M氢氧化钠溶液将pH维持在恒定值并在已经消耗理论量的碱后经硅胶上的层析法纯化反应物。得到3.1g脱乙酰基烯烃6f：1H-NMR(CDCl3)：1.22(t，3H)；2.50(d，2H)；2.79(m，2H)；2.81(m，2H)；4.13(q，2H)；4.47(m，1H)；5.85(dd，1H)；6.25(m，2H)。
(xix)(c’)(3R，5R)-二羟基-庚-6-烯酸乙酯7a(R＝乙基，R’＝H，R”＝H，Y＝H)
将2.60g酮基烯烃6d溶于20ml干燥THF中。在室温下，于氩气氛下，将25ml干燥甲醇和80ml干燥THF的混合物加入到反应容器中，并加入14.00ml三乙基硼烷。在室温下将该反应混合物搅拌1小时，然后冷却至-65℃。于30分钟期间内将起始物料滴加入到生成的溶液中。然后在-65℃下分批加入总共0.58g的硼氢化钠并在-65℃下继续搅拌另外1小时。使该反应混合物回到室温，用乙酸乙酯稀释并用5％氯化铵溶液提取。分离有机相并经硫酸镁干燥。除去溶剂后，用40ml甲醇把残余物进一步蒸发5x并经硅胶上的层析法纯化。得到1.80g的油状二醇7a：1H-NMR(CDCl3)：1.21(t，3H)；1.61(m，2H)；2.44(m，2H)；3.60(d宽峰，OH)；3.92(d宽峰，OH)；4.10(q，2H)；4.23(m，1H)；4.33(m，1H)；5.03(dt，1H)；5.19(dt，1H)；5.79(ddd，2H)。
(xx)(c’)(3R，5S)-3，5-(2’，2’-亚异丙基二氧基)-庚-6-烯酸乙酯7b(R＝叔丁基，R’和R”＝亚异丙基，Y＝H)：按照上文和下文描述的方法之一制备这个化合物。
(xxi)(d’)(3R，5R)-3，5-(2’，2’-亚异丙基二氧基)-6-氧代-己酸叔丁酯8a(R＝叔丁基，R’和R”＝亚异丙基)：将500mg的化合物7b(R＝叔丁基，R’和R”＝亚异丙基，Y＝H)溶于30ml二氯甲烷中并冷却至-78℃。使臭氧通过所述溶液直到溶液变为浅兰色。在加入500mg三苯基膦在5ml二氯甲烷中的溶液之前，用氧气冲洗5分钟。将混合物在室温下搅拌1小时，然后经蒸发浓缩。通过快速层析法纯化产物，得到500mg(99％)无色结晶形式的醛8a：1H-NMR(CDCl3)：1.24-1.41(m，1H)；1.41(s，2H)；1.45(s，3H)；1.76-1.82(m，1H)；2.31(dd，J＝15.1，6.3，1H)；2.42(dd，J＝15.1，7.0，1H)；4.25-4.34(m，2H)；9.45(s，1H)。
(xxii)(e’)(3R，5S)-7-碘-3，5-(2’，2’-亚异丙基二氧基)-庚-6-烯酸叔丁酯9a(R＝叔丁基，R’和R”＝亚异丙基)：在100ml两颈烧瓶中，在氩气下，将2.83g干燥CrCl2悬浮于36ml无水THF中并冷却至0℃。向生成的悬浮液中滴加化合物8a(990mg)和2.26g碘仿(CHI3)在18ml的THF中的溶液。在室温下，将所述混合物搅拌16小时，然后倾入到70ml水中并用乙醚提取。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相并经硫酸钠干燥。经柱层析法纯化后，得到470mg(32％)黄色油形式的碘乙烯9a。该化合物含有70％E-和30％Z-异构体。1H-NMR(CDCl3)：1.21-1.39(m，1H)；1.40(s，约3H)；1.44(s，6.3H)；1.45(s，大约3H)；1.46(s，2.7H)；1.53(s，0.3H)；1.56-1.78(m，1H)；2.29(dd，J＝15.4，6.3，0.7H)；2.32(dd，J＝15.0，6.2，0.3H)；2.44(dd，J＝15.3，7.1，1H)；4.21-4.38(m，大约2H)；6.23(dd，J＝7.3，7.3，0.3H，Z)；6.34(dd，J＝7.9，0.9，0.3H，Z)；6.30(dd，J＝14.7，0.9，0.7H，E)；6.52(dd，J＝14.7，5.6，0.7H，E)。
(xxiii)(b)3(R)-7-氯-3-甲氧基乙酰氧基-5-氧代-庚酸乙酯2f(R＝乙基，R’＝甲氧基乙酰基，X＝Cl，Y＝H)：将108.3g酰氯1c溶于60ml干燥二氯乙烷中并在0℃下于1小时期间内滴加入到在500ml干燥二氯乙烷中的156.0g三氯化铝中，观察到温度稍微升高。使干燥的乙烯气体通过该澄明的溶液，温度升至约4-10℃。当气体吸收停止时，把混合物倾入到冰冷却的饱和氯化钠溶液中并用乙酸乙酯提取。将有机相用饱和氯化钠溶液另外洗涤两次并经硫酸镁干燥。得到112.5g橙黄色油形式的2f：1H-NMR(CDCl3)：1.25(t，3H)；2.70(m，2H)；2.90(m，2H)；3.41(s，3H)；3.72(t，2H)；3.97(s，2H)；4.13(q，2H)；5.62(m，1H)。
(xxiv)(b)3(R)-7-氯-3-羟基-5-氧代-庚酸乙酯2b(R＝乙基，R’＝H，X＝Cl，Y＝H)(备选的合成法)：将20g粗品3(R)-7-氯-3-甲氧基乙酰氧基-5-氧代-庚酸乙酯2f类似地溶于在400ml水中的乙酰基衍生物2a中(参见实施例6(ii))；加入1ml工业级的PLE(Roche)并采用pH定子和0.5N碳酸氢钠溶液把pH维持在7。当已经消耗理论量的碱时，用己烷反复洗涤反应混合物，然后用乙酸乙酯从水相中提取产物，然后用氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯相。除去溶剂后，剩下9.4g无色液体形式的具有与以上相同的光谱数据的氯化合物2b。
(xxv)(c”)(3R，5R)-7-氯-3，5-二羟基-庚酸乙酯10a(R＝乙基，R’＝H，R”＝H，X＝Cl，Y＝H)：在室温下，于氩气氛下，将38ml三乙基硼烷(1M溶液在THF中)加入到75ml干燥四氢呋喃和55ml干燥甲醇中。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却至-65℃。然后在30分钟期间内向生成的溶液中滴加溶于THF中的7.77g的2b。然后在-65℃下分批加入总共1.45g的硼氢化钠并在-65℃下继续搅拌另外1小时。在-65℃下，用1N盐酸小心处理反应混合物并使之回到室温，用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液提取。分离有机相并经硫酸镁干燥。除去溶剂后，用120ml的THF处理残余物并在0℃下用12ml的35％过氧化氢溶液小心氧化。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和氯化钠溶液提取，经硫酸镁干燥有机相。过滤并除去溶剂后，剩下油，之后，用在硅胶中的甲醇将它有利地搅拌。过滤并蒸发溶剂后，得到7.0g的油状二醇10：1H-NMR(CD3OD)：1.25(t，3H)；1.65(m，2H)；1.89(m，2H)；2.48(d，2H)；3.64(m，2H)；3.95(m，1H)；4.14(q，2H)；4.20(m，1H)。把这个物料直接用于下一步骤。
把2b非对映体选择性还原为10的另一种方法是在乙酸镁与铂碳的存在下，用氢非均匀还原2b。
(xxvi)(c”)(3R，5R)-7-氯-3，5-(2’，2’-亚异丙基二氧基)-庚酸乙酯10b(R＝乙基，R’和R”一起＝亚异丙基＝H，X＝Cl，Y＝H)：将6.5g二醇10a溶于12.3ml二甲氧基丙烷中，并加入0.3g甲苯磺酸。在大约40℃下反应4.5小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液连续提取。除去溶剂后，得到5.3g的10b：1H-NMR(CDCl3)：1.18(t，1H)；1.23(t，3H)；1.34(s，3H)；1.44(s，3H)；1.57(dt，1H)；1.85(m，2H)；2.43(m，2H)；3.59(m，2H)；4.11(m，3H)；4.30(m，1H)。
(xxvii)(d”)(3R，5R)-7-叠氮基-3，5-(2’，2’-亚异丙基-二氧基)庚酸乙酯4b(R＝乙基，R’，R”＝一起为亚异丙基)(备选的方法)：将4.5g氯化物10b溶于8ml二甲基甲酰胺中，并加入1.20g的叠氮钠。在55℃下搅拌该混合物直到反应完成，然后用乙酸乙酯稀释并用水和饱和氯化钠溶液连续提取。蒸发溶剂后，得到4.3g的叠氮物。NMR数据与以上对4b表示的一致。
实施例8：来自反应流程II的化合物5的另一种用途：
为了制备阿托伐他汀，类似于在WO89/07598中对化合物和式H2N-CH2CH2-CH(OR10)(OR11)的化合物之间的反应所描述的条件，使化合物5与式17的化合物反应，其中R10和R11为具有多达8个碳原子的烷基或一起为1，2-(1-甲基)亚乙基、1，2-亚乙基或1，3-亚丙基。随后除去保护基团并且，如果需要，打开内酯环，得到阿托伐他汀。
实施例9：使用醛8制备西立伐他汀：
为了制备西立伐他汀，类似于在WO00/49014中对Ar-CH2P(＝O)(Ph)2(Ar＝未取代的或取代的杂环基或者未取代的或取代的芳基例如苯基等；Ph＝苯基)和化合物8之间的反应所描述的条件，使化合物8与式18的化合物反应。随后除去保护基团并且打开内酯环，得到西立伐他汀。
实施例10：与式VIII化合物的Suzuki偶合：
在改进的Suzuki偶合条件下，化合物9与互补芳基通过C-C连接化合，因此，例如除去另外的保护基团后，可制备伊伐他汀。

Claims (27)

1.一种用于制备适合于制备他汀类衍生物的中间体化合物的方法，该方法包括制备式I的关键中间体
其中X为卤素、酰氧基、活化的烃氧基、活化的烃硫基或者-N(CH3)-OCH3，Ra为羟基保护基且Rb为羧基保护基，其中式I的关键中间体通过使用引入基团X的试剂将式XI的化合物：
其中Ra为羟基保护基和Rb为羧基保护基，转化为相应的式I化合物来制备。
2.一种根据权利要求1的方法，其中式XI化合物通过对映体选择性催化剂方法，水解式XII化合物来制备
其中Ra为羟基保护基，Rb为羧基保护基和Rd为烃基，Rb和Rd优选为相同的，随着基团Rd的除去，直接得到相应的式XI化合物，通过使式XIII的戊二酸衍生物反应，
其中Rb和Rd如对式XII化合物所定义，经采用相应的适于引入保护基的试剂引入羟基保护基，可以依次得到式XII化合物。
3.一种根据权利要求1的用于制备他汀类衍生物，特别是下述式III、IV、V、VI、IX和/或X的他汀前体的方法，该方法包括使在权利要求1中描述的式I的关键中间体进行延长链的反应，其中X为卤素、酰氧基、活化的烃氧基、活化的烃硫基或者-N(CH3)-OCH3，Ra为羟基保护基且Rb为羧基保护基，包括如下所述的反应步骤，其中式(I)的关键中间体与式II的乙烯反应
Figure A028135340003C1
其中Ya为卤素或者氢；得到式III的酮基化合物，
其中Ya为卤素或者氢，Xa为卤素(优选的)或者酰氧基，Ra为氢(除去羟基保护基Ra后可以得到)或者羟基保护基且Rb为羧基保护基；按照以下方法(1)、(2)和(3)中的一种使式III的化合物进一步反应，其中：
按照方法(1)，使式III的化合物，其中Ya为氢且Xa为卤素，而Ra和Rb如对式III化合物所定义，与叠氮酸的盐反应，形成式IV的叠氮基化合物，
其中Ra为氢或者羟基保护基且Rb为羧基保护基，然后，将该化合物(当Ra为羟基保护基时，在先前将其除去后)非对映体选择性还原，形成式V的顺式-二醇化合物，
其中Ra’为氢和Rc’为氢；或者，在接着引入保护基后，Ra’和Rc’每一个独立为其它的氢或者保护基，前提是两个基团中至少一个为保护基，或者Ra’和Rc’一起为桥键的羟基保护基；且Rb为羧基-保护基；并且，必要时，在需要引入桥键的羟基保护基的情况下，当Ra’和Rc’每个为氢时，采用合适的试剂引入由Ra’和Rc’一起形成的桥键羟基保护基；
然后将这样得到的式V化合物还原为相应的式VI的氨基化合物，
其中Ra’和Rc’每一个独立为其它的氢或者羟基保护基或者一起为桥键羟基保护基，且Rb为羧基-保护基；
按照方法(2)，式III的化合物在碱存在下，伴随氢卤酸HX的消去，使式III化合物反应，其中Ya为氢或者卤素，特别是碘或者更特别为氯或者溴，且Xa为卤素(优选的)或者酰氧基，而Ra和Rb如对式III化合物所定义，形成式VII的烯烃
其中Ya’为氢或者卤素，特别为碘或者更特别为氯或者溴，Ra为氢或者羟基保护基且Rb为羧基保护基；需要时，通过另外与碘盐反应，制备其中Ya’为碘的相应的化合物；
和/或然后在必要时，使式VII化合物除去羟基保护基Ra，如果存在，其中Ya’为氢或者卤素，特别为碘或者更特别为氯或者溴，Ra为氢或者羟基保护基且Rb为羧基保护基，并随后进行非对映体选择性还原，形成式VIII的顺式-二醇化合物，
Figure A028135340004C3
式VIII中Ra’为氢且Rc’为氢，或者在随后引入保护基后，Ra’和Rc’每一个独立为其它的氢或者保护基，前提是两个基团中至少一个为保护基，或者Ra’和Rc’一起为桥键的羟基保护基；Rb为羧基保护基，并且Ya’为氢或者卤素，特别是碘或者更特别是氯或者溴；
并且在需要引入桥键的羟基保护基的情况下，在必要时，当Ra’和Rc’每一个为氢时，采用合适的试剂，引入由Ra’和Rc’一起形成的桥键羟基保护基；
然后将所得到的式VIII化合物氧化裂解形成式IX的醛，
Figure A028135340005C1
其中Ra’和Rc’每一个独立为其它的氢，或者优选为羟基保护基，或者一起为桥键的羟基保护基；并且Rb’为羧基保护基；式X的化合物可以直接用作制备他汀类衍生物的合成子，或者它进一步与碘仿、二碘甲烷或者碘甲烷反应，形成式X的碘化合物，
其中Ra’、Rb’和Rc’如对式IX化合物所定义；或者
按照方法(3)，通过合适的试剂，使式III的化合物进行非对映体选择性反应，其中Xa为卤素，特别是碘或者更特别为氯或者溴，或者酰氧基，并且Ya为氢，Ra为氢和Rb为羟基保护基，形成式Va的顺式-二醇化合物，
Figure A028135340005C3
式Va中Xa为卤素，特别是碘或者更特别为氯或者溴，或者酰氧基，并且Ra’和Rc’如对式V化合物所定义且Rb如对式III化合物所定义；然后使式Va化合物与叠氮酸的盐反应，形成以上在方法(1)中描述的式V化合物，其中Ra’和Rc’每一个为氢，或者在随后引入保护基后，Ra’和Rc’每一个独立为其它的氢或者保护基，前提是两个基团中至少一个为保护基，或者Ra’和Rc’一起为桥键的羟基保护基；且Rb如以上对式III化合物所定义；并且如以上在方法(1)中所述还原该化合物，形成如本文定义的式VI的氨基化合物；
其中，在以上提及的方法中，在任何阶段，甚至当没有明显提及时，必要时，除去存在于所提及的式I*、I-XIX化合物中的一个或多个或者所有的保护基或者通过引入合适的保护基(特别是羟基保护基和/或羧基保护基)把一种或者多种或者所有的未参与反应的或者干扰反应的官能团转变为保护基，并且对式I、I-XIII化合物中存在成盐基团和不会破坏所提及反应的化合物也可以以盐的形式存在。
4.一种根据前述权利要求1-3中任何一项的方法，其中在碱金属盐或碱土金属盐和多相铂催化剂存在下，使如以上在权利要求3中给出的式III的化合物，其中Xa为卤素，特别是氯或溴或者更特别是氯，并且Ya为氢，Ra为氢和Rb为羧基保护基，与氢进行非对映体选择性反应，形成式Va的顺式-二醇化合物，
其中Xa为卤素，特别是氯或溴或者更特别是氯，并且Ra’、Rc’和Rb如以上在权利要求3中给出的对式V化合物的定义。
5.一种根据前述权利要求1-3中任何一项的方法，其中如以上在权利要求3中定义的式III化合物与三乙基硼烷或二乙基硼烷甲醇盐与硼氢化钠的混合物进行非对映体选择性反应，形成如以上在权利要求3中定义的式V的顺式-二醇化合物。
6.一种根据权利要求1-3的用于制备他汀类衍生物，特别是下述式VI的他汀类前体的方法，该方法包括权利要求1中所述的式I的关键中间体，其中X为卤素(优选的)或者酰氧基，活化的烃氧基、活化的烃硫基或者-N(CH3)OCH3，Ra为羟基保护基且Rb为羧基保护基，与式II乙烯的反应步骤
其中Ya为卤素或者氢，得到式III的酮基化合物
Figure A028135340007C2
其中Ya为氢，Xa为卤素(优选的)或者酰氧基，Ra为氢(可在除去羟基保护基Ra后得到)或者羟基保护基和Rb为羧基保护基；
式III的化合物与叠氮酸的盐反应，形成式IV的叠氮基化合物
其中Ra为氢或者羟基保护基和Rb为羧基保护基，然后(当Ra为羟基保护基，先前将其除去后)非对映体选择性地还原，形成式V的顺式-二醇化合物。
其中Ra’为氢和Rc’为氢；或者，在随后引入保护基后，Ra’和Rc’每一个独立为其它的氢或保护基，前提是两个基团中至少一个为保护基，或者Ra’和Rc’一起为桥键的羟基保护基；且Rb为羧基保护基；
并且，在需要引入桥键的羟基保护基的情况中，必要时，当Ra’和Rc’每一个为氢时，使用合适的试剂引入由Ra’和Rc’一起形成的桥键的羟基保护基；
并且然后使式V化合物还原为相应的式VI的氨基化合物
其中Ra’和Rc’每一个独立为其它的氢或羟基保护基或者一起为桥键的羟基保护基，且Rb为羧基保护基；
并且在以上提及的方法步骤中，在任何阶段，甚至当没有明显提及时，必要时，除去存在于所提及的式I、III、IV、V和/或VI化合物中的一种或者多种或者所有的保护基或者通过引入合适的保护基(特别是羟基保护基和/或羧基保护基)把一种或者多种或者所有的未参与反应的或者干扰反应的官能团转变为保护基，并且对式I-VI化合物中存在成盐基团和不破坏所提及反应的化合物也可以以盐的形式存在。
7.一种根据权利要求1-3的用于制备他汀类衍生物，特别是下述式VII的他汀类前体的方法，该方法包括权利要求1中描述的式I的关键中间体，其中X为卤素、酰氧基，活化的烃氧基、活化的烃硫基或者-N(CH3)OCH3，Ra为羟基保护基且Rb为羧基保护基，与式II乙烯的反应步骤
Figure A028135340008C2
其中Ya为卤素或者氢，得到式III的酮基化合物
Figure A028135340008C3
其中Ya为氢或者卤素，特别是氯或者溴，并且Xa为卤素(优选的)或者酰氧基，Ra为氢(可在除去羟基保护基Ra后得到)或者羟基保护基和Rb为羧基保护基；并且通过在碱存在下反应，伴随消去氢卤酸HX，将它转化为式VII的烯烃
其中Ya’为氢或者卤素，特别是碘或者更特别是氯或者溴，Ra为氢或者羟基保护基和Rb为羧基保护基；通过另外与碘化物盐反应可得到其中Ya’为碘的相应的化合物；
并且在任何阶段，甚至当没有明显提及时，必要时，除去存在于所提及的式I、III和/或VII化合物中的一种或者多种或者所有的保护基或者通过引入合适的保护基(特别是羟基保护基和/或羧基保护基)把一种或者多种或者所有的未参与反应的或者干扰反应的官能团转变为保护的基团，并且对其中存在成盐基团和不破坏所提及的反应的式I、III和/或VII化合物也可以以盐的形式存在。
8.一种根据权利要求1-3的用于制备他汀类衍生物，特别是下述式VI的他汀类前体的方法，该方法包括权利要求1中描述的式I的关键中间体，其中X为卤素、酰氧基，活化的烃氧基、活化的烃硫基或者-N(CH3)OCH3，Ra为羟基保护基且Rb为羧基保护基，与式II乙烯的反应步骤
Figure A028135340009C1
其中Ya为卤素或者氢，得到式III的酮基化合物
Figure A028135340009C2
其中Ya为氢，Xa为卤素(优选的)或者酰氧基，Ra为氢(可在除去羟基保护基Ra后得到)或者羟基保护基和Rb为羧基保护基；
通过合适的试剂把式III的化合物经非对映体选择性地转化，形成式Va的顺式-二醇化合物，
其中Xa为卤素，特别是碘或者更特别是氯或者溴，并且Ra’和Rc’如对式III化合物所定义和Rb如对式III化合物所定义；然后使式Va的化合物与叠氮酸的盐反应，形成式V化合物
Figure A028135340010C1
其中Ra’A和Rc’每一个为氢，或者，在随后引入保护基后，Ra’和Rc’每一个独立为其它的氢或保护基，前提是两个基团中至少一个为保护基，或者Ra’和Rc’一起为桥键羟基保护基；且Rb如以上对式III化合物所定义；并且然后如在权利要求3的方法(1)中所述将其还原，形成如本文定义的式VI的氨基化合物；
并且在任何阶段，甚至当没有明确提及时，必要时，除去存在于所提及的式I、III、Va、V和VI化合物中的一种或者多种或者所有的保护基或者通过引入合适的保护基(特别是羟基保护基和/或羧基保护基)把一种或者多种或者所有的未参与反应的或者干扰反应的官能团转变为保护的基团，并且对其中存在成盐基团和不破坏所提及的反应的式I、III和/或VII化合物也可以以盐的形式存在。
9.一种根据权利要求7或8的用于制备他汀类衍生物，特别是下述式VIII的化合物的方法，该方法另外包括在权利要求5中提及的式VII化合物的反应，必要时，除去其羟基保护基Ra，经非对映体选择性还原，形成式VIII的顺式-二醇化合物
Figure A028135340010C2
其中Ra’为氢和Rc’为氢，或者，在随后引入保护基后，Ra’和Rc’每一个独立为其它的氢或保护基，前提是两个基团中至少一个为保护基，或者Ra’和Rc’一起为桥键的羟基保护基；Rb为羧基保护基和Ya’为氢或卤素，特别是碘或者更特别是氯或者溴；
并且，在需要引入桥键的羟基保护基的情况下，必要时，当Ra’和Rc’每一个为氢时，使用合适的试剂引入由Ra’和Rc’一起形成的桥键羟基保护基；
对其中存在成盐基团和不破坏所提及的反应的式VIII化合物也可以以盐的形式存在。
10.一种根据权利要求9的用于制备他汀类衍生物，特别是下述式IX化合物的方法，该方法还包括使权利要求6中提及的式VIII化合物反应，并且使其氧化裂解形成式IX的醛
Figure A028135340011C1
其中Ra’和Rc’每一个独立为其它的氢或者优选为羟基保护基或者一起为桥键羟基保护基；并且Rb’为羧基保护基；对其中存在成盐基团和不破坏所提及的反应的式VIII化合物也可以以盐的形式存在。
11.一种根据权利要求10的用于制备他汀类衍生物，特别是下述式X的化合物的方法，该方法还包括使权利要求8中提及的式IX化合物与碘仿、二碘甲烷或碘甲烷反应，形成式X的碘化合物，
Figure A028135340011C2
其中Ra’、Rb’和Rc’如对式IX化合物所定义，对其中存在成盐基团和不破坏所提及的反应的式IX化合物也可以以盐的形式存在。
12.一种式I的化合物
Figure A028135340011C3
其中X为卤素、酰氧基、活化的烃氧基、活化的烃硫基或者-N(CH3)OCH3，Ra为氢或者优选为羟基保护基且Rb为羧基保护基。
13.一种根据权利要求12的式I化合物，其中X为卤素，Ra为氢、低级烷酰基、低级烷氧基-低级烷酰基、低级烷氧基甲氧基或低级烷氧基乙氧基甲氧基且Rb为低级烷基。
14.一种根据权利要求13的式I化合物，它选自以下化合物：3(R)-乙酰氧基戊二酸单乙酯酰氯或酰溴、3(R)-甲氧基-乙酰氧基戊二酸单乙酯酰氯或酰溴、3(R)-甲氧基甲氧基戊二酸单乙酯酰氯或酰溴和3(R)-(2-甲氧基乙氧基乙基)-氧基甲氧基戊二酸单乙酯酰氯或酰溴。
15.一种式III的化合物
Figure A028135340012C1
其中Ya为卤素或者氢，Xa为卤素(优选的)或者酰氧基，Ra为氢(除去羟基保护基Ra后可以得到)或者羟基保护基且Rb为羧基保护基。
16.一种根据权利要求15的式III化合物，它选自3(R)-乙酰氧基-7-氯-5-氧代庚酸乙酯、3(R)-7-氯-3-羟基-5-氧代庚酸乙酯，还有3(R)-甲氧基甲氧基-7-氯-5-氧代-庚酸乙酯、3(R)-(2-甲氧基乙基)-氧基-甲氧基-7-氯-5-氧代-庚酸乙酯、3(R)-7-氯-3-甲氧基乙酰氧基-5-氧代-庚酸乙酯以及3(R)-乙酰氧基-7，7-二氯-5-氧代-庚酸乙酯。
17.一种式IV的化合物
其中Ra为氢或者羟基保护基且Rb为羧基保护基。
18.一种根据权利要求17的式IV化合物，它选自3(R)-乙酰基-7-叠氮基-5-氧代-庚酸乙酯、3(R)-7-叠氮基-3-羟基-5-氧代-庚酸乙酯、3(R)-甲氧基甲氧基-7-叠氮基-5-氧代-庚酸乙酯和3(R)-(2-甲氧基乙基)-氧基甲氧基-7-叠氮基-5-氧代-庚酸乙酯。
19.一种式V的化合物
Figure A028135340012C3
其中Ra’和Rc’每一个独立为其它的氢或者保护基或者Ra’和Rc’一起为桥键羟基保护基；并且Rb为羧基保护基。
20.一种根据权利要求19的式V化合物，它被命名为(3R，5R)-7-叠氮基-3，5-二羟基-庚酸乙酯或者(3R，5R)-7-叠氮基-3，5-(2’，2’-亚异丙基-二氧基)庚酸乙酯。
21.一种式VII的化合物
Figure A028135340013C1
其中Ya’为氢或卤素，Ra为氢或者羟基保护基并且Rb为羧基保护基。
22.一种根据权利要求19的式VII化合物，它选自3(R)-乙酰氧基-5-氧代庚-6-烯酸乙酯、3(R)-羟基-5-氧代-庚-6-烯酸乙酯、3(R)-乙酰氧基-5-氧代庚-6-烯酸乙酯、3(R)-甲氧基甲氧基-5-氧代庚-6-烯酸乙酯、3(R)-(2-甲氧基乙基)-氧基甲氧基-5-氧代庚-6-烯酸乙酯和3(R)-羟基-5-氧代-庚-6-烯酸乙酯。
23.一种式VIII的化合物
Figure A028135340013C2
其中Ra’和Rc’每一个独立为其它的氢或者保护基，或者Ra’和Rc’一起为桥键羟基保护基；Rb为羧基保护基，且Ya’为氢或卤素。
24.一种根据权利要求23的式VIII化合物，它被命名为(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸乙酯。
25.一种式Va的化合物
Figure A028135340013C3
其中Xa为卤素，特别是碘或者更特别是氯或者溴，或者酰氧基，Ra’为氢且Rc’为氢，或者Ra’和Rc’每一个独立为其它的氢或者保护基，前提是两个基团中至少一个为保护基，或者Ra’和Rc’一起为桥键羟基保护基；且Rb为羧基保护基。
26.一种根据权利要求25的式Va化合物，它选自7-氯-3，5-二羟基-庚酸乙酯和(3R，5R)-7-氯-3，5-(2’，2’-亚异丙基二氧基)-庚酸乙酯。
27.3-甲氧基乙酰氧基戊二酸二乙基酯或其盐。
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