CN1649586A - 用于治疗糖尿病和其他疾病的杂环酰胺衍生物 - Google Patents

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CN1649586A CNA038101483A CN03810148A CN1649586A CN 1649586 A CN1649586 A CN 1649586A CN A038101483 A CNA038101483 A CN A038101483A CN 03810148 A CN03810148 A CN 03810148A CN 1649586 A CN1649586 A CN 1649586A
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凯瑟琳·塔奇杜健
侯赛因·A·阿尔沙玛
安德里亚·凡胡尔·贾基诺
卡里尼·雅库博维奇－雅亚尔登
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穆罕默德·布杰拉尔
詹姆士·W·察普夫
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Abstract

本发明涉及通式(200)的一些取代杂环或其可药用的盐，其中B、H、I、J和K与Ar5一起形成含有至少一个酰胺残基的环，且W、X、Y和Z一起形成2，4－噻唑烷二酮、2－硫代－噻唑烷－4－酮、2，4－咪唑烷二酮或2－硫代－咪唑烷－4－酮残基。该化合物可用于治疗诸如II型糖尿病和包括动脉粥样硬化症在内的相关的脂类和糖类代谢失调。该化合物也可以用于治疗不受控增殖性疾病，例如一般的癌症，包括乳腺癌。

Description

用于治疗糖尿病和其他疾病的杂环酰胺衍生物
相关申请
本申请要求以申请日为2002年3月8日的申请号为60/362702的美国临时申请为优先权，其全部内容在此并入本申请所披露的内容并作为参考。
技术领域
本发明涉及一些取代杂环或其可药用的盐，该化合物可用于治疗如II型糖尿病和包括动脉粥样硬化症在内的相关的脂类和糖类代谢失调。
背景技术
II型糖尿病，又称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，其患者在发达国家的全部糖尿病患者中占80～90％。仅仅在美国，其患者就大约有一千五百万人，在全世界则超过一亿人。由于这种病症是晚期发作疾病且经常发作于体重超重的人，因此可以预计未来该病的患者数量将会继续增长。II型糖尿病的患者通常仍旧产生胰岛素，但对其自身的胰岛素及胰岛素疗法越来越具有耐药性。
近来引入了新一类药物可以使患者对其自身的胰岛素再次变得敏感(胰岛素敏化剂)，由此降低血糖和甘油三酸酯的水平，这样即可以消除或至少降低对外来胰岛素的需要。在美国和许多其他国家，已批准用于治疗II型糖尿病的这类药物中的首要代表性药物有，曲格列酮(Troglitazone)(ResulinTM)和罗格列酮(rosiglitazone)(AvandiaTM)。然而目前认可的这些化合物具有罕见但严重的肝毒性等副作用，而且它们会增加人的体重。这些副作用是可能需要治疗10年或更长的时间的患者所关心的主要问题。因此，需要寻找新的更好的治疗II型糖尿病和相关病症的药物。特别是需要能够控制血糖水平，同时能够控制高脂血症和高胆固醇血症的药物。胆固醇水平的升高所导致的动脉粥样硬化症和心脏病是许多II型糖尿病患者死亡的原因。
对于治疗细胞不受控增殖性疾病如癌症同样需要更有效的药物。具有强细胞分化活性的某些分子能够抑制癌细胞特别是乳腺癌的不受控增殖。
对治疗糖尿病和/或糖类代谢失调有效的小分子曾披露于2003年2月4号出版的美国专利6515003中，该专利基于2000年8月31日提交的申请号为09/652810的美国申请，后者要求享有1999年8月31日提交的申请号为60/151670的美国临时申请的优选权。可以用于治疗某些癌症的相关小分子披露于2001年3月8日公开的PCT专利申请WO 01/16122中，它同样要求享有上面提到的美国临时申请60/151670的优先权。所有上述专利文档的公开内容并入此文作为参考，其中包括二者所披露的化学结构式、这些化合物的生物活性的启示以及作为药物组合物使用的方法。
然而，对于治疗癌症，以及治疗II型糖尿病和相关的糖类代谢和/或脂类代谢失调(包括高脂血症和高胆固醇血症)的有效药物存在持续的需求。特别是对能够控制糖尿病患者的血糖水平，同时能够控制高脂血症和高胆固醇血症以减轻或预防动脉粥样硬化症的新药存在持续的需求。
发明内容
本发明的一些实施方式涉及具有以下结构的杂环化合物或其可药用盐：
Figure A0381014800191
其中
a)Ar5为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
b)B、H、I、J和K独立地选自-C(O)-、-C(S)-、-O-、-S-、-N(R101)-、-N(R102)-、-C(R103)(R104)-、-C(R105)(R106)-或-C(R107)(R108)-，
其中B、H、I、J或K中的一个或两个可以选择性地不存在，
并且
i)R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107和R108独立地选自氢、羟基、卤素、氨基或有机基团；
ii)B、H、I、J和K中的两个形成至少一个具有如下结构的基团：
其中Rx为R101或R102基团；
iii)Ar5与B、H、I、J和K一起含有2～24个碳原子；
c)Ar6为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
d)R109为氢、羟基或有机基团；
e)-----为存在或不存在；
f)HAr为具有如下结构的杂环：
由上面的描述可以看到，本发明的化合物具有含有B、H、I、J和K基团的杂环，其中，该杂环含有具有如下结构的酰胺残基：
Figure A0381014800203
已发现含有酰胺残基的杂环酰胺化合物在有利地调节糖类代谢，包括血清葡萄糖水平方面具有出人意料的活性。还发现杂环酰胺化合物出人意料地是脂类代谢的有效调节剂，因此对于治疗高脂血症和/或高胆固醇血症是非常有用的。因此，本发明的杂环酰胺化合物可以同时并有利地调节糖类代谢和脂类代谢，使得同时降低了血清葡萄糖、血清甘油三酸酯和血清胆固醇的水平。结果发现，杂环酰胺化合物对于治疗II型糖尿病以及同时治疗通常与糖尿病有关的高脂血症、高胆固醇血症和/或动脉粥样硬化症具有出人意料的用途。还发现本发明的杂环酰胺化合物与现有的化合物相比具有出人意料的优异的药物学上的性质，其中包括意料不到的优异的口服生物利用率。
本发明的杂环化合物还显示出在某些已知的前脂肪细胞的细胞系中诱导脂肪细胞分化的活性。还已知的是，化合物诱导这些细胞系分化的能力与抗癌活性有关。结果，已对本发明的杂环化合物在治疗不受控增殖性疾病方面的效用进行了试验。在乳腺癌的体内大鼠模型中，这里所描述的杂环化合物已在乳腺癌的治疗中表现出意外有效的结果。
本发明的酰胺化合物的更多的实施方式和包含本发明的一种或多种化合物的药物组合物将在以下的说明书和书面描述中得到详细说明。本发明的其他实施方式涉及合成此处公开的酰胺化合物的方法。
本发明还提供治疗糖尿病和相关疾病的方法，以及治疗不受控细胞增殖性疾病的方法，后者包括将本发明的一种或多种化合物或其药物组合物施用于据诊断患有不受控细胞增殖性疾病的哺乳动物的方法。
在下面的描述中将部分地阐明本发明的附加优点，并且由这些描述可知另一部分优点也是显而易见的，或者可以通过本发明的实践而知晓。本发明的优点将依靠所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和达到。应当理解的是，上面的一般描述和下面的详细说明均仅作为示范和解释，而不应作为对所要求保护的本发明的限制。
附图说明
图1显示了对本发明的一些化合物诱导3T3-L1前脂肪细胞分化为脂肪细胞的能力进行体外筛选试验的结果。
图2a～d显示了与没有服用化合物的对照KKAy小鼠相比，口服特定化合物1、2、11、13和25时，这些化合物同时降低KKAy小鼠的血清葡萄糖水平和甘油三酸酯水平的能力。
图2e显示了与没有服用化合物的对照KKAy小鼠相比，在不同的剂量水平下口服化合物25时，该化合物同时降低KKAy小鼠的血清葡萄糖水平、血清甘油三酸酯水平和血清胆固醇水平的能力。
图3显示了化合物25在II型糖尿病的db/db小鼠模型中降低葡萄糖和甘油三酸酯的活性。
图4显示了化合物2的提高来自巨噬细胞的胆固醇流出的能力。
图5a～c显示了在Sprague Dawley大鼠中化合物2、6和25降低总胆固醇和LDL(恶性胆固醇)同时增加HDL(良性胆固醇)的能力。
图6显示了在Sprague Dawley大鼠中所述化合物降低致癌物诱导的进行性乳房肿瘤的数量的能力，以及增加静态退行性的肿瘤的数量的能力。
图7显示了与对比化合物24相比，化合物25高得出人意料的口服生物药效率。
图8显示的是合成本发明所公开的化合物的前体的实例。
图9显示的是合成本发明所公开的化合物的方法的实例。
具体实施方式
通过参考以下对本发明的各种实施方式及其所含实施例的详细描述和附图及其上下文的描述可以更容易地理解本发明。在公开和描述本发明的化合物、组合物和/或方法之前，应该理解，本发明并不限于特定的合成方法、特定的药物载体或制剂，或者施用本发明的化合物的具体方式，因为这些理所当然地可以有所变化。还应该理解，本发明所用的术语只是为了描述具体实施方式而并非限制性的。
本发明提供了适用于例如调节脂类和/或糖类代谢，特别是用于治疗糖尿病如II型糖尿病和其他疾病的杂环酰胺化合物。此外，由其在动物中口服给药后的高血药水平证明，本发明的化合物具有意想不到的高口服生物利用率。口服生物利用率使得可以经口服给药治疗慢性疾病，其优点是可自行服药并且服药成本低于其他给药方式。本发明所述的化合物能够有效地预防、缓解或治疗哺乳动物和/或人的II型糖尿病和/或其他病状，例如动脉粥样硬化症和与炎症和/或不受控增殖有关的疾病，其中包括癌症例如乳腺癌。
定义
在本发明说明书和结构式中使用的术语定义如下。
“选择性的”或“选择性地”表示其后所述的事件或者状况可以发生也可以不发生，而且这种描述包括了所述事件或者状况发生以及未发生的情况。例如短语“选择性取代的低级烷基”表示该低级烷基可以具有取代基也可以不具有取代基，且该描述同时包括未被取代的低级烷基和具有取代基的低级烷基。
必须注意的是，除非上下文另外清楚地指明，说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一个或一种(a/an)”和“该或所述(the)”包括复数指示物。因此，例如“一种芳族化合物”包括多种芳族化合物组成的混合物。
通常，本文中的数值范围表示为“‘约’一特定值和/或至‘约’另一特定值”。当表示这样的一个数值范围时，另一实施方式包括了从前一特定数值和/或至后一特定数值。类似地，当用前置的“约”将数值表示成近似值时，应当理解，该特定值形成了另一实施方式。还应当理解，每一个数值范围的端点无论是与另一端点有关还是独立于另一端点之外都是重要的。
通过“可药用”表示该物质在生物学或其他方面不是不合乎需要的，即，该物质能够与相关的活性化合物一起施用于个体，而不会导致临床上不能接受的生物效应或者不会以有害的方式干扰含有该物质的药物组合物中的任何其他组分。
通过本发明所提供的化合物的“有效量”这一术语表示该化合物足以提供对预期功能，例如基因表达、蛋白功能或疾病状况，的所需调节的用量。正如以下将要指出的，不同的受试者之间所需要的确切量将有所不同，这种区别依赖于受试者的种族、年龄和一般状态；需要治疗的疾病的严重程度；使用的特定的化合物；以及给药方式等。因此，不可能指定确切的“有效量”。然而本领域的普通技术人员只要通过常规实验就可以确定合适的有效量。
术语“烷基”是指结构上类似于经修饰的非环状链烷烃化合物的烃类基团或烃类残基，所述修饰是指将一个氢原子从非环状链烷烃及其由非氢基团或非氢残基取代的物质上除去。烷基包括含1～12个碳原子或1～8个碳原子或1～6个碳原子的非环的、饱和的、直链或者支化链的烃类残基。这样的烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基和正戊基等。低级烷基包括含1～4个碳原子的非环的、饱和的、直链或者支化链的烃基。
术语“取代的烷基”是指类似于如上定义的烷基的、进一步被一个、两个或多个其他有机取代基或无机取代基取代的烷基。合适的取代基包括但不限于羟基、环烷基、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、酰氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺基团、取代的烷基甲酰胺基团、二烷基甲酰胺基团、取代的二烷基甲酰胺基团、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基或取代的芳基。当存在一个以上的取代基时，这些取代基可以相同或不同。有机取代基团可含有1～12个碳原子或1～6个碳原子或1～4个碳原子。
术语“链烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的如上定义的烷基。实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基和6-庚烯基等。术语“链烯基”包括直链和支化链的二烯和三烯。
术语“取代的链烯基”是指被一个或多个基团取代的但优选一个、二个或三个基团取代的如上定义的链烯基，所述基团选自卤素、羟基、环烷基、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、酰氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺基团、取代的烷基甲酰胺基团、二烷基甲酰胺基团、取代的二烷基甲酰胺基团、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基、取代的烷氧基或卤代烷氧基。当存在一个以上的取代基时，这些取代基可以相同或不同。有机取代基团可含有1～12个碳原子或1～6个碳原子或1～4个碳原子。
术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的如上定义的基团。实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基等。术语“炔基”包括二炔和三炔。
术语“取代的炔基”是指被一个或多个基团取代的但优选一个或二个基团取代的如上定义的炔基。所述基团选自卤素、羟基、环烷基、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、酰氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺基团、取代的烷基甲酰胺基团、二烷基甲酰胺基团、取代的二烷基甲酰胺基团、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基、取代的烷氧基或卤代烷氧基。当存在一个以上的取代基时，这些取代基可相同或不同。有机取代基团可含有1～12个碳原子或1～6个碳原子或1～4个碳原子。
术语“环烷基”是指结构上类似于经修饰的环烷烃化合物的烃类基团或烃类残基，所述修饰是指将一个氢原子从环烷烃及其由非氢基团或非氢残基取代的物质上除去。环烷基含有3～18个碳原子或优选4～12个碳原子或5～8个碳原子。实例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基和金刚烷基等基团。
术语“取代的环烷基”是指进一步被一个、两个或多个其他有机取代基或无机取代基取代的如上定义的环烷基，所述取代基可包括但不限于卤素、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺基团、取代的烷基甲酰胺基团、二烷基甲酰胺基团、取代的二烷基甲酰胺基团、氨基、单取代的氨基或双取代的氨基。当环烷基被一个以上取代基取代时，这些取代基可相同或不同。有机取代基团可含有1～12个碳原子或1～6个碳原子或1～4个碳原子。
术语“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的如上定义的环烷基。实例包括但不限于环丙烯基、1-环丁烯基、2-环丁烯基、1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基和3-环己烯基等。
术语“取代的环烯基”是指进一步被一个或多个基团取代的如上定义的环烯基，所述基团选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺基团、取代的烷基甲酰胺基团、二烷基甲酰胺基团、取代的二烷基甲酰胺基团、氨基、单取代的氨基或双取代的氨基。当环烯基被一个以上的基团取代时，这些基团可相同或不同。有机取代基可含有1～12个碳原子或1～6个碳原子或1～4个碳原子。
本发明使用的术语“烷氧基”是指直接与氧原子相连形成醚基的如上定义的烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和异丁氧基等。
术语“取代的烷氧基”是指被一个或多个取代基但优选一个或二个取代基取代的如上定义的烷氧基，所述取代基包括但不限于羟基、环烷基、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、酰氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺基团、取代的烷基甲酰胺基团、二烷基甲酰胺基团、取代的二烷基甲酰胺基团、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基、取代的烷氧基或卤代烷氧基。当存在一个以上的取代基时，这些取代基可以相同或不同。有机取代基团可含有1～12个碳原子或1～6个碳原子或1～4个碳原子。
术语“单取代的氨基”是指被一个有机取代基取代的氨基，所述取代基包括但不限于烷基、取代的烷基或芳烷基，其中各术语与上文中建立的定义相同。
术语“双取代的氨基”是指被两个相同或不同的选自芳基、取代的芳基、烷基、取代的烷基或芳烷基的基团取代的氨基，其中各术语与全文中建立的定义相同。一些实例包括二甲氨基、甲基乙基氨基和二乙氨基等。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素(优选为氟)取代的如上定义的烷基，例如三氟甲基和五氟乙基等。
术语“卤代烷氧基”是指直接与氧原子相连以形成三氟甲氧基和五氟乙氧基等的如上定义的卤代烷基。
术语“酰基”是指含有1～8个碳原子的R-C(O)-基团。实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基和苯甲酰基等。
术语“酰氧基”是指直接与氧原子相连以形成R-C(O)O-基团的如上定义的酰基。实例包括但不限于乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基和苯甲酰氧基等。
术语“芳基”是指含有6～18个碳原子或优选6～12个碳原子的、其中具有至少一个六元芳香族“苯”基的环基。所述芳基的实例包括苯基和萘基。术语“取代的芳基”是指被一个或多个或优选1、2或3个有机取代基或无机取代基取代的如上定义的芳基，所述取代基包括但不限于卤素、烷基、取代的烷基、羟基、环烷基、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、酰氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺基团、取代的烷基甲酰胺基团、二烷基甲酰胺基团、取代的二烷基甲酰胺基团、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基、取代的烷氧基或卤代烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基、取代的杂环基，其中各术语如本文所定义。有机取代基可含有1～12个碳原子或1～6个碳原子或1～4个碳原子。
术语“杂芳基”是指芳基的芳环上至少一个碳原子或优选1、2或3个碳原子被包括但不限于氮、氧和硫原子的杂原子取代的如上定义的芳基。杂芳基的实例包括吡啶基、联吡啶基、呋喃基和噻吩基。取代的“杂芳基”可含有连接于该杂芳环的碳原子的一个或多个有机取代基或无机取代基或者优选1、2或3个取代基(例如上文提到的芳基上的取代基)。有机取代基团可以含有1～12个碳原子或1～6个碳原子或1～4个碳原子。
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。
术语“烷硫基”是指含有1～8个碳原子的直链或支化链的硫化物基团。实例包括甲硫基、乙硫基和异丙硫基等。
术语“卤代烷硫基”是指被一个或多个卤素取代的烷硫基。实例包括三氟甲硫基、1，1-二氟乙硫基和2，2，2-三氟乙硫基等。
术语“烷氧羰基”指的是羧酸的烷基酯，其中烷基的定义如上所述。实例包括甲氧羰基、乙氧羰基和异丙氧羰基等。
术语“烷基甲酰胺基团”是指与酰胺的胺相连的单烷基，其中烷基的定义如上所述。实例包括N-甲基甲酰胺基团、N-乙基甲酰胺基团和N-(异丙基)甲酰胺基团等。术语“取代的烷基甲酰胺基团”是指与酰胺的胺相连的如上定义的单个“取代的烷基”。
术语“二烷基甲酰胺基团”是指与酰胺的胺相连的相同或不同的两个烷基或芳基烷基，其中烷基的定义如上所述。二烷基甲酰胺基团的实例包括N，N-二甲基甲酰胺基团和N-甲基-N-乙基甲酰胺基团等。术语“取代的二烷基甲酰胺基团”是指与酰胺的胺相连的两个烷基，其中一个或两个烷基是如上定义的“取代的烷基”。应该理解，这些基团可以相同或不同。实例包括N，N-二苄基甲酰胺基团和N-苄基-N-甲基甲酰胺基团等。
术语“芳烷基”是指被芳基取代的例如-CH2-等亚烷基，该芳基可以是取代的或未取代的，如上所定义。“芳烷基”的实例包括苄基和苯乙基等。
在说明书和最后的权利要求书中所提到的化学物质的残基是指一种结构片段或结构部分，该结构片段或结构部分是该化学物质在具体的反应式或随后的制剂或化学产品中的最终产物，而不考虑该结构片段或结构部分实际上是否由该化学物质获得。因此，聚酯中的乙二醇残基是指该聚酯中的一个或多个-OCH2CH2O-重复单元，而不考虑乙二醇是否用于制备该聚酯。类似地，化合物中的2，4-噻唑烷二酮残基是指该化合物的一个或多个-2，4-噻唑烷二酮部分，而不考虑该残基是否是通过2，4-噻唑烷二酮的反应得到该化合物所获得。
术语“有机基团”是指含碳基团，即含有至少一个碳原子的基团，且包括但不限于上文所定义的含碳基团。有机基团可含有各种杂原子，或者通过杂原子与另一分子连接，所述杂原子包括氧、氮、硫或磷等。有机基团的实例包括但不限于烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、单取代或双取代的氨基、酰胺基团等等。有机基团优选可含有1～18个碳原子、1～15个碳原子、1～12个碳原子、1～8个碳原子或1～4个碳原子。
在说明书和最后的权利要求书中所提到的与“基团”非常接近的同义词是术语“残基”，该术语指的是所述分子的片段、基团或亚结构，不管该分子如何制备。例如，在一个具体化合物中的2，4-噻唑烷二酮基团具有如下结构：
Figure A0381014800291
不管是否噻唑烷二酮用于制备该化合物。在一些实施方式中基团(例如烷基)可以通过与一个或多个取代基连接而进一步被修饰(即取代的烷基)。特定取代基的原子数对于本发明并不是关键性的，除非在本文中别处有相反的指定。
作为本文中定义和使用的术语，“无机基团”不含有碳原子且因此只含有除碳以外的原子。无机基团包括由选自以下的原子连接而成的组合，所述原子选自氢、氮、氧、硅、磷、硫、硒和卤原子，例如氟、氯、溴和碘，所述原子可以单独存在或者在其化学稳定的组合中连接在一起。无机基团含有10个或更少或优选一至六个或一至四个连接在一起的如上列举的无机原子。无机基团的实例包括但不限于氨基、羟基、卤原子、硝基、硫醇、硫酸和磷酸等通常公知的无机基团。无机基团不包括其中连接的周期表中的金属元素(例如碱金属、碱土金属、过渡金属、镧系金属或锕系金属)，尽管这些金属离子有时可以作为用于阴离子无机基团如硫酸根或磷酸根等阴离子无机基团的可药用阳离子。无机基团不包括类金属元素例如硼、铝、镓、锗、砷、锡、铅或碲；或惰性气体元素，除非在文中其他处有特别的指示。
作为本文中定义和使用的术语，“有机基团”含有一个或多个碳原子。有机基团可含有例如1～26个碳原子、1～18个碳原子、1～12个碳原子、1～8个碳原子或1～4个碳原子。有机基团通常含有与有机基团的至少部分碳原子相连接的氢原子。一个不含有无机原子的有机基团的实例是5，6，7，8-四氢-2-萘基。在一些实施方式中有机基团可含有与其连接或连接到其中的1～10个无机杂原子，包括卤原子、氧、硫、氮和磷等。有机基团的实例包括但不限于烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单取代的氨基、双取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺基团、取代的烷基甲酰胺基团、二烷基甲酰胺基团、取代的二烷基甲酰胺基团、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、卤代烷硫基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基或取代的杂环基，其中各术语如文中其他处所定义。含有杂原子的有机基团的几个非限制性实例包括烷氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基和二甲氨基等。
在本说明书中特此定义和使用的术语“酰胺”是指含有与氮原子连接的羰基(CO)的官能团，即具有如下结构的残基：
应当理解，为了本发明公开内容和所附的权利要求书的目的，不管三个未指明的取代基是什么，任何含有上述官能团的分子或化合物都可被称为酰胺。例如，当以上羰基的碳原子和以上未指明的氮取代基之一与碳原子相连时，得到的化合物在本文中将被称为“酰胺”。尽管如此，如下所示，当羰基的取代基是二级氮原子时，得到的化合物在本文中仍被称为“酰胺”，即使本领域的许多普通技术人员可能经常会使用一个更具体的定义，例如“脲”。同样地，当羰基的取代基是氧原子时，该化合物在本文中仍被定义为酰胺，即使此时可选择性地使用更具体的定义“氨基甲酸酯”。
本发明的化合物
本发明所公开的一些实施方式涉及结构式(200)所示的一类化合物或其可药用的盐：
Figure A0381014800303
其中：
a)B、H、I、J和K基团独立地选自-C(O)-、-C(S)-、-O-、-S-、-N(R101)-、-N(R102)-、-C(R103)(R104)-、-C(R105)(R106)-或-C(R107)(R108)-基团，并且B、H、I、J或K基团中的零至两个可以不存在；
其中：
i)R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107和R108独立地选自氢、羟基、卤素、氨基或含有1～12个碳原子的有机基团；或R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107和R108中的两个基团可连接在一起形成含有1～6个环碳原子和0～3个选自O、S或N的选择性环杂原子的环外取代残基；且
ii)B、H、I、J和K与Ar5一起形成含有至少一个由以下结构式表示的酰胺残基的环：
Figure A0381014800311
其中Rx为R101或R102基团；
b)Ar5为含有3～6个环碳原子和0～3个选自O、S或N的选择性环杂原子的芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
c)Ar6为含有2～6个环碳原子和0～3个选自O、S或N的选择性环杂原子的芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
d)R109为氢、羟基或含有1～10个碳原子的有机基团；
e)-----为存在或不存在；
f)W、X、Y和Z独立地或者与-C(O)-、-C(S)-、-S-、-O-或-NH-一起形成2，4-噻唑烷二酮残基、2-硫代-噻唑烷-4-酮残基、2，4-咪唑烷二酮残基或2-硫代-咪唑烷-4-酮残基。
在前述的实施方式中，W、X、Y和Z基团与碳原子一起形成四个不同的五元杂环之一，该五元杂环选自2，4-噻唑烷二酮残基、2-硫代-噻唑烷-4-酮残基、2，4-咪唑烷二酮残基或2-硫代-咪唑烷-4-酮残基，如下图所示：
Figure A0381014800312
或
Figure A0381014800313
或
2，4-噻唑烷二酮       2-硫代-噻唑烷-4-酮
Figure A0381014800321
或
2，4-咪唑烷二酮       2-硫代-咪唑烷-4-酮
为了方便引用和简明起见，2，4-噻唑烷二酮、2-硫代-噻唑烷-4-酮、2，4-咪唑烷二酮或2-硫代-咪唑烷-4-酮杂环基团可以统称为“HAr”杂环基团。当使用术语“HAr”时，可列举与上述式200的这一类化合物密切相关的可供选择的描述来体现本发明。该可供选择的描述涉及具有如下结构的一类化合物或其可药用的盐：
Figure A0381014800323
其中
a)Ar5为芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基；
b)B、H、I、J和K独立地选自-C(O)-、-C(S)-、-O-、-S-、-N(R101)-、-N(R102)-、-C(R103)(R104)-、-C(R105)(R106)-或-C(R107)(R108)-，其中B、H、I、J或K中的一或两个基团可选择性地不存在；且
i)R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107和R108独立选自氢、羟基、卤素、氨基或含有1～12个碳原子的有机基团；
ii)B、H、I、J和K中的两个形成至少一个具有如下结构的残基：
Figure A0381014800324
其中Rx为R101或R102基团；
iii)Ar5与B、H、I、J和K共同含有2～24个碳原子；
c)Ar6为含有2～18个碳原子的芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
d)R109为氢、羟基或含有1～10个碳原子的有机基团；
e)-----为存在或不存在；
f)HAr为具有如下结构的杂环：
以下列举的关于优选的实施方式的详细描述是要在合理可能的范围内适用于上述关于本发明化合物的两种可供选择的描述。
Ar5为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。正如所附的定义所指出，芳基中具有至少一个六元芳香族苯基，尽管其还可以连接有另外的芳香环，使得形成例如萘基或联苯基。该芳环基团与基团Ar6连接，并且具有与之连接的含有B、H、I、J和K中的一个或多个基团的非芳香族环基。在许多实施方式中，Ar5为可选择性地另外被一个或多个附加的有机基团或无机基团取代的苯基。
Ar5还可以包含杂芳基，其中该术语如文中其他处所定义。该杂芳基与基团Ar6和含有B、H、I、J和K中的一个或多个基团的非芳香族杂环基相连。在许多实施方式中，Ar5包括吡啶、嘧啶或吡嗪环。
所述的芳基或杂芳环基可选择性地另外含有与该芳基或杂芳基环相连的一个、两个或多个附加的取代基，使得包含“取代的芳基”或“取代的杂芳基”，各术语如文中其他处所定义。所述附加的取代基可以选自有机基团、无机基团或如文中其他处所定义的有机基团。在一些实施方式中，Ar5芳基环或杂芳基环被一个或两个附加的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氨基或含有1～4个碳原子的选自烷基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷氧基或卤代烷氧基的基团。
在一些实施方式中，Ar5是选择性地被一个附加的取代基取代的苯环，所述取代基选自卤素、氨基或含有1至4个碳原子的选自烷基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷氧基或卤代烷氧基的基团。含有苯环和一个附加的取代基的取代的Ar5基团的实例可以是具有如下所示结构的基团，其中Ra为附加的取代基团。
正如上图和文中其他处所示，Ar5基团还与含有B、H、I、J和K中的一个或多个基团的非芳香族杂环基团相连接，其中该非芳香族杂环基团与Ar5芳基环或杂芳基环上的邻近碳原子相连接。B、H、I、J和K基团中的一个或两个可选择性地不存在。因此，该非芳香族杂环基团可形成五元、六元或七元环，其中Ar5芳基环或杂芳基环中的部分碳原子也被视为是所述非芳香族杂环基团的组成部分。
B、H、I、J和K基团独立地选自-C(O)-、-C(S)-、-O-、-S-、-N(R101)-、-N(R102)-、-C(R103)(R104)-、-C(R105)(R106)-或-C(R107)(R108)-基团，条件是B、H、I、J和K中的两个必须形成酰胺基团，下面会进一步论述这一点。R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107和R108可独立地选自氢、羟基、卤素、氨基或有机基团。在许多实施方式中，适合于R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107和R108的有机基团含有1～12个碳原子、1～6个碳原子或1～4个碳原子。在一些实施方式中，低级烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基为特别合适的R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107和R108基团。
尽管不希望受到理论限制，但是，包括Ar5基团和所述非芳香族杂环基团以及Ar5的任何附加取代基的本发明的杂环酰胺化合物以如下方式选择得到，即，选择该化合物时应使Ar5基团具有合适的几何形状、大小和极性以使本发明的化合物得以与靶生物分子的结合区域相互作用并得以充分填充且适应于该区域，以便促进该化合物与生物靶分子中的结合位点的有效结合。因此，在一些实施方式中，Ar5基团和非芳香族杂环基团以及Ar5的任何附加取代基一起，共含有2～24个碳原子或3～20个碳原子或4～18个碳原子或5～16个碳原子。
必须指出的是，对于本发明的所有化合物，B、H、I、J和K基团和Ar5一起形成含有至少一个酰胺基团的非芳香族杂环。文中其他处为此公开内容所定义的酰胺基团具有如下所示结构，其中Rx为R101或R102基团。
Figure A0381014800341
该酰胺基团包含于含有B、H、I、J和K的非芳香族杂环中。因此，在本发明的一个实施方式中，含有Ar5环和包含B、H、I、J和K的非芳香族杂环基团的环基会具有如下所示的结构：
其中Rx为R101或R102基团。在这样的实施方式中，J原子或基团可以是多个选择之一。如果J原子或基团是-C(R103)(R104)-基团，会得到如下结构：
Figure A0381014800352
这样的含有酰胺基团且羰基碳原子与另外的碳原子相连的环状化合物通常称为“内酰胺”。
作为选择，如果J为氧原子，得到的化合物被称为“环状氨基甲酸酯”，并会具有如下结构：
Figure A0381014800353
如果J原子或基团是-N(R102)-基团，得到的化合物被称为“环脲”，并会具有如下结构：
需要理解的是在上述各种实施方式中，B、H、I、J和K基团中的0、1或2个可以缺少。通常，B和K基团与Ar5芳基环或者杂芳基环中的两个相邻的碳原子相连。因此含有B、H、I、J和K基团的环通常含有5、6或7个环原子且B、H、I、J和K基团形成至少一个酰胺基团。
在一些实施方式中，B、H、I、J和K与Ar5一起形成含有至少一个酰胺基团的环，具有式205a～k之一的结构，其中Ar5是苯基或取代的苯基。Ar5为如吡啶、嘧啶和吡嗪等杂芳基时也可形成类似的结构：
Figure A0381014800361
在上图中，R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107、R108、R110、R111或R112可独立地选自无机取代基，其中包括但不限于如氢、卤素、氰基、硝基、羟基或氨基等无机取代基。R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107、R108、R110、R111或R112还可独立地选自有机基团，各术语如文中其他处所定义。合适的有机基团的实例包括但不限于烷基、取代的烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、酰氧基、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷基磺酰胺基团、芳基磺酰胺基团、烷基脲、芳基脲、氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸芳基酯、芳基、杂芳基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺基团、取代的烷基甲酰胺基团、二烷基甲酰胺基团或取代的二烷基甲酰胺基团。在一些实施方式中，优选R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107、R108、R110、R111或R112为烷基、取代的烷基、卤代烷基、烷氧基、取代的烷氧基或卤代烷氧基，特别是含有1～12个碳原子、1～6个碳原子或1～4个碳原子的这些基团。
在一些实施方式中，与酰胺基团的氮原子相连的基团(即R101或R102)可为氢或含有1～12个碳原子、1～8个碳原子或1～4个碳原子的有机基团。在一些实施方式中，R101或R102为低级烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施方式中，甲基、乙基或异丙基为优选的R101或R102基团。
本发明的一些实施方式涉及式206所示的内酰胺化合物：
本发明的一些实施方式涉及式207所示的内酰胺化合物：
Figure A0381014800372
本发明的一些实施方式涉及式208所示的化合物：
Figure A0381014800373
在一些实施方式中R101为氢、烷基或取代的烷基。在一些实例中R101为直链或支化链的C1-C12烷基。在另一些实例中R101为直链或支化链的C1-C8烷基。在另一些实例中R101为直链或支化链的C1-C6烷基。在另一些实例中R101为直链或支化链的C1-C4烷基。
本发明的一些实施方式涉及以下的式200化合物，其中-C(R103)(R104)-、-C(R105)(R106)-或-C(R107)(R108)-中的两个R取代基一起形成在环中可选择性含有O、S或N-烷基的环外环烷基环。在许多实施方式中，环外环烷基环包含3～6个环碳原子。代表性的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基环外环。含有五元内酰胺环的化合物的代表性实例包括式209a～c所示的化合物，其中-C(R103)(R104)-一起形成环外环烷基：
环外环的一个或两个碳原子可选择性被O、S或N-烷基取代，形成四氢呋喃基、四氢吡咯烷基和四氢噻吩基等环外环基。
本发明的一些实施方式涉及其中-C(R105)(R106)-形成可选择性被O、S或N-烷基取代的环外环烷基的化合物。式205b的化合物的代表性实例包括式209d～f所示的化合物，其中-C(R105)(R106)-一起形成可选择性被O、S或N-烷基取代的环烷基：
本发明的一些实施方式涉及以下式200化合物，其中-C(R107)(R108)-形成可选择性被O、S或N-烷基取代的环烷基。
本发明的一些实施方式涉及式200化合物，其中-C(R103)(R104)-、-C(R105)(R106)-和-C(R107)(R108)-独立形成可选择性被O、S或N-烷基取代的环烷基。
在一些实施方式中R101为取代的烷基，其包括芳烷基、取代的芳烷基和杂芳烷基。一些代表性的实例为式210a～b化合物：
其中R115、R116、R117、R118和R119独立或同时为氢、烷基、取代的烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、卤素、氰基、硝基、羟基、酰氧基、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷基磺酰胺基团、芳基磺酰胺基团、烷基脲、芳基脲、氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸芳基酯、杂芳基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺基团、取代的烷基甲酰胺基团、二烷基甲酰胺基团或取代的二烷基甲酰胺基团；且Nx表示环中氮原子的数目，其中x为1、2或3，从而各自形成取代或未取代的吡啶基、嘧啶基或三嗪基。
在一些实施方式中R101为包括杂芳烷基的取代的烷基。一些有利的杂芳基为五元环，一些实例包括但不限于式212a～x化合物：
其中R115、R116、R117、R118和R119独立或同时为氢、烷基、取代的烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、卤素、氰基、硝基、羟基、酰氧基、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷基磺酰胺基团、取代的烷基磺酰胺基团、芳基磺酰胺基团、杂芳基磺酰胺基团、烷基脲、烷基硫脲、芳基脲、酰基、取代的酰基、氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸芳基酯、硫代氨基甲酸烷基酯、取代的硫代氨基甲酸烷基酯、硫代氨基甲酸芳基酯、杂芳基、取代的杂芳基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、卤代烷硫基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺基团、取代的烷基甲酰胺基团、二烷基甲酰胺基团或取代的二烷基甲酰胺基团。
不言而喻，具有其中N-R222为氢的杂芳基的式200化合物有可能存在互变异构体，且这些异构体也包括在本发明的范围之内。例如当R117是氢时，三唑(212e)可以数种互变异构体存在。这些异构体可表示如下：
能以各种互变异构体存在的其他已表示结构包括例如212i、212m、212t和212u。
本发明的化合物含有为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的Ar6环基，各术语如文中其他处所定义。Ar6与Ar5的芳香环连接，且与架桥并连接HAr杂环的碳原子连接。
组成Ar6芳环的原子可选择性地与一个、两个、三个或四个环取代基相连，使得形成取代的芳基环或取代的杂芳基环，各术语如文中其他处所定义。
与Ar6相连的选择性取代基可选自如文中其他处所定义的无机基团或有机基团。尽管不希望受到理论的限制，包括Ar6基团及其任何附加取代基的本发明的杂环酰胺化合物以如下方式选择得到，即，选择该化合物时应使Ar6基团具有合适的几何形状、大小和极性以使本发明的化合物得以与靶生物分子的结合区域相互作用并得以充分填充且适应于该区域，以便促进该化合物与生物靶分子中的结合位点的有效结合。因此，在某些实施方式中，Ar6芳基或杂芳基及其任何附加的取代基一起含有2～18个碳原子或3～12个碳原子或4～10个碳原子或5～8个碳原子。
在许多实施方式中Ar6为取代或未取代的六元芳基或杂芳基，例如苯环基、吡啶环基、嘧啶环基或吡嗪环基。在这些实施方式中，与Ar5及与架桥连接HAr杂环的碳原子相连的键可使用任意相对取向(即邻位、间位或对位)。虽然如此，在一些实施方式中，与Ar5及与架桥连接HAr杂环的碳原子相连的键呈“间位”取向时可提供更高的生物活性。这样“间位”的Ar6环可含有如上论述的附加的取代基。在一些这样的实施方式中Ar6具有式215a、215b、215c或215d结构：
Figure A0381014800421
其中R125、R126、R127和R128可独立选自包括但不限于氢、卤素、硝基、羟基或氨基的无机基团，或有机基团，该有机基团的实例包括但不限于烷基、取代的烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、氰基、酰氧基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷基磺酰胺基团、芳基磺酰胺基团、烷基脲、芳基脲、氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸芳基酯、杂芳基、烷氧基、卤代烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺基团、取代的烷基甲酰胺基团、二烷基甲酰胺基团或取代的二烷基甲酰胺基团。
本发明的一些化合物包含式215a～d所示的Ar6环，R125不为氢。尽管该效应的生物化学基础可能不必完全理解，据信非氢的R125取代基的存在可显著地且意想不到地改善所述化合物作为制剂用于调节脂类代谢或糖类代谢的活性和/或用于产生抗糖尿病和/或抗胆甾醇的活性。在一些实施方式中，优选R125基团为烷基、取代的烷基、卤代烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、单取代的氨基或双取代的氨基，特别是含有1～6个碳原子或1～4个碳原子的基团。当R125为小的有机基团，如甲氧基、三氟甲氧基、二甲氨基或氯，使得Ar6基团包括式217a、217b、217c或217d时，常常会得到意想不到的高生物活性：
Figure A0381014800431
其中R126、R127和R128独立或同时为氢或卤素。
本发明的化合物含有同时连接于Ar6基团和HAr杂环基团的碳原子，使得Ar6基团和HAr杂环基团桥接或连接。架桥碳原子具有可选自氢、羟基或含有1～10个碳原子的有机取代基的R109取代基。在一些实施方式中R109选自氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基。在许多实施方式中，R109为氢。
在一些实施方式中，----代表存在化学键，因而该化合物为具有式220结构的亚苄基化合物：
Figure A0381014800432
当-----存在化学键时，在亚苄基碳和HAr杂环之间的碳碳键的E构型和Z构型均在本发明的范围内。任一异构体均可占主导地位或以纯态存在，或以混合物形成存在，该混合物可以含有或不含有相同比例的E和Z异构体。例如，式200的2，4-噻唑烷二酮和2-硫代-4-噻唑烷二酮可分别具有以下结构：
当两个异构体中只有一个出现于本说明书或权利要求书中时，除非上下文明确指出其仅代表一种异构体，否则应当假定其意味着两种异构体和其混合物。
在一些实施方式中，----代表不存在化学键，因而该化合物为在苄基碳和HAr环之间具有碳-碳单键的苄基化合物，该化合物具有以下结构(222)：
正如上面已经指出，含有W、X、Y和Z基团的五元杂环基团形成选自2，4-噻唑烷二酮残基、2-硫代-噻唑烷-4-酮残基、2，4-咪唑烷二酮残基或2-硫代-咪唑烷-4-酮残基的四个杂环之一，其可被统称为“HAr”杂环。四个可能的HAr杂环基团如下图所示：
Figure A0381014800442
或
Figure A0381014800443
或
Figure A0381014800444
或
2，4-噻唑烷二酮     2-硫代-噻唑烷-4-酮     2，4-咪唑烷二酮    2-硫代-咪唑烷-4-酮
以上所示的四个HAr杂环均含有至少一个与氢原子相连接的环氮原子。所有四个HAr杂环的与氮连接的氢原子公知具有足够的酸性，该酸性足以使其与通常的实验室碱例如有机胺化合物和氢氧化物盐等反应。
四个HAr杂环的酸性为制备本发明化合物的盐提供了简便的方法，即，使其与合适的碱反应以便由本发明的化合物产生阴离子以及来自所使用的碱的阳离子。该反应得到的盐具有以下结构：
Figure A0381014800446
各种各样的碱可用来制备这样的盐，包括单价碱金属氢氧化物、二价碱土金属氢氧化物或含有三价金属盐如铝盐的碱。作为选择，有机碱例如一级、二级或三级胺可与本发明化合物的酸性氢反应形成铵盐。选择碱和/或其相关阳离子以便在形成所需的盐后使该盐具有理想的溶解性、毒性和/或生物利用率特征。根据本发明的化合物的特性和待用的药物组合物的性质及其作为固体或液体的物理形态以及使用的任何溶剂和/或载体的性质，碱和/或得到的阳离子当然可有所不同。
尽管如此，美国食品和药物管理局(FDA)公布了用于可药用盐的可药用阳离子的目录，其中包括铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌阳离子以及通过酸性化合物与N，N′-双苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、正丁胺和三羟甲基氨基甲烷(“Tris”)反应形成的铵阳离子。在本发明常常使用这样的“可药用”盐和/或对其用途进行评价，这只是由于FDA规章审查降低的可能性。实施例25提供了本发明的化合物之一的特别有用的“Tris”盐的合成例。
同样地，本发明公开的一个或多个化合物可包括由化合物的内部含有的氮例如胺基、苯胺基、取代的苯胺基和吡啶基等与HAr基团的酸性氢反应形成的两性离子盐。作为选择，化合物内部含有的碱性氮可与外来的酸，例如盐酸、硫酸或羧酸等反应。
本发明所公开的化合物可以各种互变异构体存在。例如，本发明所公开的含有2，4-噻唑烷二酮的化合物可以互变异构体224a、224b和224c存在。
Figure A0381014800451
对于本领域的技术人员来说，不言而喻，异构体也有可能与含有杂环2-硫代-噻唑烷-4-酮残基、2，4-咪唑烷二酮残基或2-硫代-咪唑烷-4-酮残基的本发明化合物共存。为了方便起见，在本发明中所有的异构体都可以用单一的结构式表示，但是毫无疑问，所有的异构体都在本发明的范围之内。
本发明所选的化合物还可被描述得比上述最宽泛的实施方式的范围更严密。这样比较严密的描述的两个实例如下所述，但是各种有关的术语和符号的含义与上文相同的术语和符号一致。
在本发明的一个缩小范围的描述中，本发明涉及具有如下结构的化合物或其可药用盐：
Figure A0381014800461
其中
a)残基：
Figure A0381014800462
具有以下结构：
Figure A0381014800463
其中R101、R102、R103、R104、R105、R106、R110、R111、R112独立选自氢、羟基、卤素、氨基或含有1～6个碳原子的有机基团；
b)Ar6具有以下结构：
Figure A0381014800464
其中R125为卤素或含有1～4个碳原子的选自烷基、卤代烷基、氰基、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷氧基或卤代烷氧基的有机取代基；且R126、R127和R128独立选自氢、卤素、氨基和/或含有1～4个碳原子的的有机取代基，该有机取代基选自烷基、卤代烷基、氰基、酰氧基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷氧基或卤代烷氧基；
c)-----为存在或不存在；且
d)W、X、Y和Z一起形成具有如下结构的杂环基团：
或
在本发明的另一个缩小范围的描述中，本发明涉及具有如下结构的化合物或其可药用的盐：
Figure A0381014800473
其中
a)残基：
具有以下结构：
Figure A0381014800475
或
Figure A0381014800476
其中R101、R103、R104、R105、R106和R110独立地选自氢或含有1～4个碳原子的烷基；
b)Ar6具有以下结构：
Figure A0381014800477
Figure A0381014800481
或
Figure A0381014800482
其中R126、R127和R128独立地选自氢或卤素；且
c)W、X、Y和Z一起形成具有如下结构的杂环残基
Figure A0381014800483
或
本发明还提供，但不局限于，实施例中所阐明的特定种类的化合物或其可药用的盐。
本发明化合物的制造
可以使用各种不同的合成方法来制备这里所披露的化合物。图8中所示为合成Ar5基团及其连接的含酰胺基团的非芳香族杂环的前体的代表性的一组合成路线。按图8所示合成的合成物前体可以与Ar6偶合，并随后通过图9所示的方法进行加工以提供本发明的化合物。
合成Ar5基团前体的一种方法如图8所示，由具有结构(230)的苯胺开始，该苯胺大多可从供应商诸如威斯康星州密尔沃基的Aldrich化学公司处购得。具有结构(230)的化合物可以与适当取代的丙烯酸的酰氯衍生物偶合，以得到酰胺(232)。通过选择适当取代的丙烯酰氯可以将基团R103、R105和R106引入本发明的化合物。这种丙烯酰氯可以通过各种已知的方法得到，包括合适的醛和酮与卤代乙酸衍生物的磷内鎓盐之间的维蒂希(Wittig)反应的产物。通过路易斯酸的环化反应将酰胺(232)转化为2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉(234)。在此步骤中可以使用的一种路易斯酸为例如AlCl3。无机酸可以实现同样的环化反应。在此阶段通过让R101-LG与2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉(234)中的氮阴离子反应可以将R101引入得到2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉(236)，其中LG为离去基团，诸如Cl、Br、I、OTf(三氟甲基磺酸)等等。2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉(234)中的阴离子可以通过使用碱如KOH/DMSO(二甲基亚砜)、NaH等来产生。
例如，另一方法包括使用可以与酰氯偶合的苯胺(237)以得到酰胺(238)。通过选择合适的酰氯，可以将基团R103和R104引入本发明的化合物。酰胺(238)也可以通过本领域所熟知的方法使用羧酸和偶联剂如碳二亚胺来制备。在此阶段通过让R101-LG与酰胺(238)中的氮阴离子反应可以将R101引入得到酰胺(240)，其中LG为离去基团，诸如Cl、Br、I、OTf等等。2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚(242)可以通过Pd辅助的环化反应由酰胺(240)来制备。Pd的各种配体均可以使用，例如三环己基膦。使用本领域已知的各种不同的方法例如使用BBr3，可以将酰胺(242)的甲氧基转变为酚(244)。通过使用适合于与Ar6偶合的三氟甲磺酸酐或类似试剂可以将所得酚(244)转化为三氟甲磺酸酯(246)。
例如，另一方法包括使用容易得到的、可以与烃氧基氯(oxylylchloride)缩合的具有结构(248)的苯二胺以得到喹喔啉-2，3-二酮(250)。可通过让R101-LG与喹喔啉-2，3-二酮(250)中的氮阴离子反应将R101引入，其中LG为离去基团，诸如Cl、Br、I、OTf等等。通过让R102-LG与喹喔啉-2，3-二酮(250)中的氮阴离子反应可以将R102引入，其中LG为离去基团，诸如Cl、Br、I、OTf等等。R101与R102可以相同也可以不同。可以使用本领域已知的方法，例如在合适的溶剂如乙酸中使用Br2或等同物，使喹喔啉-2，3-二酮(252)溴化得到喹喔啉-2，3-二酮(254)。溴化也可以在引入R101和R102之前进行。
在使Ar5和Ar6偶合时可以使用各种合成方法。一系列代表性的合成路线如图9所示。例如，一种方法包括将式262硼酸(R140＝H)与合适的式264含羰基的芳基(例如R150＝Br、I、Cl、三氟甲磺酸基等等)进行偶合，以得到用羰基例如甲酰基(即R109＝H)取代的联芳(266)。作为选择，硼酸(262)可以与芳基化合物(268)(例如当R150＝Br、I、Cl、三氟甲磺酸基等等时)进行偶合，以得到联芳(270)，随后将该联芳(270)用本领域已知的技术进行甲酰化，例如使用Vilsmeier或Vilsmeier-Haack反应、Gatterman反应、Duff反应、Reimer-Tiemann反应等。例如所述的用于形成联芳(266)和(270)的偶合反应，也可以用硼酸酯来实施，例如使R140与来自频那醇硼酸酯的硼一起偶合(频那醇酯的形成：Ishiyama，T.等，J.Org.Chem.1995，60，7508-7510；Ishiyama，T.等，Tetrahedron Letters 1997，38，3447-3450；偶合频那醇酯：Firooznia，F.等，Tetrahedron Letters 1999，40，213-216，Manickam，G.等，Synthesis 2000，442-446；这四篇文献均并入本文作为参考)。当R150为三氟甲基磺酸基时，在芳基化合物(268)的例子中，可用已知的方法由相应的苯酚很容易地获得该芳基化合物。
联芳(270)也可以酰化，例如通过Friedel-Crafts酰化反应(使用酰氯)等反应以得到联芳(266)，其中R109不为氢。作为替代，在一个两步方法中，联芳(270)的甲酰化是首先通过进行一个卤化步骤例如溴化得到联芳(272)，随后通过使用烷基锂或三丁基镁络合物(如Iida等在TetrahedronLetters 2001，42，4841-4844中所述)来进行卤素-金属置换反应，并与DMF(二甲基甲酰胺)或本领域已知的等同物反应来得到联芳(266)，其中R109为氢。联芳(266)的羰基随后可以与含有活性亚甲基部分的杂环例如2，4-噻唑烷二酮、2-硫代-噻唑烷-4-酮、2，4-咪唑烷二酮或2-硫代-咪唑烷-4-酮缩合，以得到亚苄基化合物(274)。联芳(266)的羰基也可以被还原，例如用硼氢化钠、二异丁基氢化铝等还原，以得到苯甲醇(276，R160＝OH)并用HBr或本领域其他一些已知的方法例如PPh3/CBr4将该苯甲醇转化为苄基溴(278，R160＝Br)，或转化为另外一种离去基团，例如甲磺酸盐或碘化物。苄基溴(278，R160＝Br)等化合物可以与2，4-噻唑烷二酮的阴离子反应以得到联芳[(280)，其中：W＝-C(O)-，X＝-NH-，Y＝-C(O)-且Z＝-S-]。相似地，也可使用本发明公开的其他杂环的阴离子。作为选择，联芳[(280)，其中：W＝-C(O)-，X＝-NH-，Y＝-C(O)-且Z＝-S-]可以通过用本领域已知的方法还原亚苄基[(274)，其中：W＝-C(O)-，X＝-NH-，Y＝-C(O)-且Z＝-S-]来制备，例如在THF/吡啶等中，在Pd/C、Mg/MeOH、LiBH4存在下进行氢化。对于本领域技术人员，许多适合于将亚苄基化合物还原为苯甲基化合物的方法(包括氢化、与金属氢化物试剂反应或溶解金属还原反应)是公知的，并且这些方法均可以应用于本发明的方法中。
在一种替代方法中，该偶合反应可以在芳基化合物(282)(例如R150＝Br、I、Cl、三氟甲磺酸基等等)和硼酸(284，R140＝H或烷基)之间发生，以得到上述的联芳(266)。芳基化合物(282)也可以与硼酸(286)偶合以得到联芳(270)。使用与上述相同的策略，联芳(270)可以转化为联芳(266)。
使用芳基硼酸或芳基硼酸酯与芳基卤化物(例如碘化物、溴化物或氯化物)、三氟甲磺酸酯或四氟硼酸重氮盐可以进行两个芳基环的偶合，其分别如以下文献所述：Suzuki，Pure & Applied Chem.，66：213-222(1994)，Miyaura和Suzuki，Chem.Rev.95：2457-2483(1995)，Watanabe、Miyaura和Suzuki，Synlett.207-210(1992)，Littke和Fu，Angew.Chem.Int.Ed.，37：3387-3388(1998)，Indolese，Tetrahedron Letters，38：3513-3516(1997)，Firooznia等，Tetrahedron Letters 40：213-216(1999)，以及Darses等，Bull.Soc.Chim.Fr.133：1095-1102(1996)，所有文献并入此处作为参考。根据这个偶合反应，可以使用诸如(262)和(264)的前体：
Figure A0381014800511
其中R140为烷基、环烷基(即频那醇)或氢，R150为卤化基团(例如，碘代、溴代或氯代)、三氟甲磺酸基或四氟硼酸重氮盐。作为替代，当然可以将这些偶合基团倒置，例如使用(282)和(284)，以得到同样的偶合产物：
其中R140和R150与上面描述的含义相同。上述前体可以通过本领域技术人员容易得到的方法来制备。例如，硼酸酯可以由芳基化合物(282，其中R150＝卤化基团)通过将卤化物转化为相应的芳基锂，然后用硼酸三烷基酯进行处理得到。在本领域由三氟甲磺酸类化合物例如芳基化合物(282，其中R150＝三氟甲磺酸基)制备频那醇的方法是公知的。偶合反应也可以在芳基锌卤化物与芳基卤化物或三氟甲磺酸之间进行。作为选择，偶合反应也可以用芳基三烷基锡衍生物和芳基卤化物或三氟甲磺酸来进行。这些偶合方法已由Stanforth，Tetrahedron 54：263-303(1998)综述，在此合并引作参考。一般而言，选择利用特定偶合前体是与前体的可获得性、化学选择性、区域选择性和空间因素有关。
通过本领域已知的方法，可以完成含羰基的联芳衍生物(例如，图9，化合物(266))与适合的活性亚甲基化合物例如2.4-噻唑烷二酮之间的缩合反应。例如，偶合反应的联芳羰基产物可以与活性亚甲基化合物缩合得到式200亚苄基化合物(即，-----为化学键)，如Tietze和Beifuss，Comprehensive Organic Synthesis(Pergamon出版社)，2：341-394，(1991)所述，在此引入作为参考。
本领域技术人员可知，在含羰基的联芳衍生物和活性亚甲基化合物的缩合反应期间，可以形成具有与之键合的羟基的中间体，如下所示。
中间体(267)的羟基在缩合反应中经常被消除(作为水)，形成所需的亚苄基化合物。然而，为分离或进一步使用含羟基的中间体，可以对反应条件进行调节，并且这样的实施方式包括在本发明的范围之内。缩合反应的有效催化剂可以从氨水、伯胺、仲胺和叔胺中选择，该催化剂可以是游离碱或是其与有机酸如乙酸形成的胺盐。催化剂的例子包括吡咯烷、哌啶、吡啶、二乙胺和它们的乙酸盐。无机催化剂也可以用于缩合反应。无机催化剂包括但不局限于四氯化钛和叔碱，例如吡啶；以及在惰性溶剂体系中的氧化镁或氧化锌。这种类型的缩合可以具有强烈的溶剂依赖性，因此可以理解的是，有必要进行常规试验以确定特定催化剂的最佳溶剂，优选的溶剂包括乙醇、四氢呋喃、二噁烷或甲苯；或它们的混合物。
由于上面的披露和启示，在某些方面，本发明涉及到制备本发明所述化合物的方法，其中所述方法包括：
a)偶合：
i)将具有如下结构的Ar5前体化合物
Figure A0381014800522
ii)与具有如下结构的Ar6前体化合物偶合：
Figure A0381014800531
iii)以形成具有如下结构的含羰基的前体化合物
b)使所述含羰基的前体化合物进一步反应，以便将HAr杂环连接在所述含羰基的前体的羰基上。
制造本发明化合物的方法进一步包括一些步骤，其中，所述进一步反应包括使含羰基的前体化合物与具有如下结构的化合物进行缩合反应：
或
Figure A0381014800534
或
Figure A0381014800535
或
Figure A0381014800536
合成有机化学领域中的普通技术人员能够知晓，这里所使用的各种合成策略、有机反应和/或官能团转化均可以通过除以上明确描述的内容以外的大量的策略、反应或前体来进行。作为参考，可以应用于这些合成步骤并得到这里所披露的化合物的其他合成前体可参见，例如March，J.，Advanced Organic Chemistry，第四版，Weiley-Interscience(1992)；或Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，A Guide toFunctional Group Preparations，VCH Publishers，Inc.(1989)，二者均在此引入作为参考。
药物组合物
尽管这里所描述的化合物可以作为纯化学药品给药，但优选使该活性成分作为药物组合物而存在。因而，另一实施方式为使用药物组合物，该组合物包含一种或多种化合物和/或其可药用盐，以及一种或多种它的可药用载体，并选择性地包含治疗性和/或预防性的其他组分。所述载体必须是在与所述组合物的其他组分相容的意义上“可接受的”，并且对其接受者应基本无毒。
该药物组合物包括适合于口服给药、肠内给药、非肠道(包括肌内、皮下和静脉内)给药、局部给药、鼻内给药、阴道内给药、眼内给药、舌下给药或通过吸入给药的组合物。适宜地，该组合物可以为各种便利的离散单位剂型，并且可以通过药剂学领域已知的方法来制备。这些方法包括将活性化合物与液体载体、固体基质、半固体载体、磨碎的固体载体或其组合相结合的步骤，然后，必要时可使产品成形为所需的给药体系。
适合于口服的药物组合物可以为离散单位剂型，例如各自包含预定量活性组分的硬明胶胶囊或软明胶胶囊、扁囊剂或片剂；可以为粉末或颗粒；可以为溶液、悬液或乳液。该活性组分还可以以药丸、药糖剂或糊剂的形式提供。口服用的片剂和胶囊可以包含常规的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩散剂或润湿剂。该片剂可以用本领域熟知的方法来包衣，例如用肠溶衣进行包衣。
口服液体制剂可以呈例如水性或油性的悬液、溶液、乳液、糖浆剂或酏剂的形式，或者以干产品的形式提供，以用于在使用前与水或其他适合的载体组合。该液体制剂可以包含传统的添加剂诸如悬浮剂、乳化剂、非水载体(其中可以包括食用油)或一种或多种防腐剂。
所述化合物还可以配制成用于非肠道给药(例如，通过注射，例如快速浓注或连续输注)的形式，并且可以以单位剂型装入安瓿、预灌注的注射器、小型推注输注容器或装入带有附加防腐剂的多剂量容器。该组合物可以采用例如水性或油性载体中的悬液、溶液或乳液等剂型，并且可以包含配药剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。作为选择，该活性组分可以为通过无菌固体的无菌分离或由溶液经冻干法获得的粉末形式，以便于在使用前与合适的载体如无菌无热原的水组合。
对于表皮的局部给药，化合物可以配制成软膏、乳膏或洗剂，或制成活性组分的皮肤贴片。适合的经皮递药系统已经披露在，例如Fisher等(美国专利(第4,788,603号，在此引入作为参考)或Bawas等(美国专利第4,931,279号，第4,668,504号和第4,713,224号；全部在此引入并作为参考)。软膏和乳膏可以例如由水性或油性基质与附加的适合的增稠剂和/或凝胶剂配制而成。洗剂可以由水性或油性基质配制而成，一般还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。该活性组分还可以通过离子电渗法递药，例如通过在美国专利第4140122号、第4383529号或第4051842号中披露的方法递药，在此引入并作为参考。
在适合于口腔中局部给药的组合物包括以下单位剂型：例如在通常为蔗糖、阿拉伯胶或黄蓍胶的调味基质中，含有活性组分的糖锭剂；在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有活性组分的锭剂；粘膜凝胶以及在适宜的液体载体中含有活性组分的漱口药。
当需要时，上述组合物可经调整而提供所用活性组分的持续释放，例如通过它们与特定的亲水聚合物基质的组合，该基质例如包括天然凝胶、合成聚合物凝胶或它们的混合物。本发明的药物组合物也可以含有其他佐剂，诸如调味剂、着色剂、抗菌剂或防腐剂。
因此，在一些实施方式中，本发明涉及以下药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种可药用载体和一种或多种本发明的化合物或其可药用盐，其含量是足以治疗哺乳动物中的糖尿病、癌症或动脉粥样硬化症，或调节脂类代谢、糖类代谢、脂糖代谢或脂肪细胞分化的有效量。
本发明化合物的生物活性试验
在体外的或体内的、与人类疾病相关或代表人类疾病的大量生物学试验中，已经发现本发明的化合物是非常有效的化合物。
例如，本发明的许多化合物可以诱导前脂肪细胞向脂肪细胞的分化。这种生物活性(Harris和Kletzien，Mol.Pharmacol.，45：439-445(1994)；Wilson等，J.Med.Chem.39：665-668(1996))已见于在人体中具有抗糖尿病活性的某些化合物(Teboul等，J.Biol.Chem.270：28183-28187(1995))，并且已经在本领域广泛用来筛选新的具有抗糖尿病活性的化合物。所述化合物诱导脂肪细胞谱系的细胞进行分化的能力也可能与该化合物治疗或预防其他疾病(包括增殖性疾病如乳腺癌、前列腺癌等癌症)的能力相关。
如实施例26所述，本发明的化合物已在体外脂肪细胞分化试验中进行了筛选。将小鼠的前脂肪细胞3T3-L1细胞用浓度低于或等于10-6M的化合物处理7天。逐渐分化为脂肪细胞的前脂肪细胞开始积累脂质，因此可出现脂质含量的增加。试验的结果如图1所示，其中，将由本发明的化合物处理后的细胞中的脂质含量显示为化合物的种类以及施用浓度的函数。相对于施用化合物24所得结果，将细胞的相对脂质含量绘制于图1中，所述化合物24为脂肪细胞分化的有效诱导剂，同时也是治疗糖尿病有用的化合物。
由图1和/或实施例26可以看出，在实施例中已经阐明其制备方法的多种化合物在低至1×10-10摩尔/升的浓度范围内仍可诱导前脂肪细胞的分化，因而显示出积极的生物活性指示，该指示足以使其在下一步的体内试验中确证疗效。
为了证明本发明各种化合物对于疗效的活性和/或对脂肪细胞分化的活性，可以将所述化合物以大约1×10-6M的浓度对小鼠前脂肪细胞3T3-L1细胞施用约7天，并对细胞中脂质含量的增加进行测定。如果该化合物所诱导的脂质积累量为至少约20％或至少约40％的通过将5-[3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-三氟甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮以约1×10-7M的浓度施用于小鼠的前脂肪细胞3T3-L1的对照培养物所诱导的脂质累积量，则可以认为该化合物具有脂肪细胞分化活性。
对于II型糖尿病，该化合物发挥抗糖尿病试剂作用的能力可以在特定的已知的动物模型中得到证明[Coleman，D.L，Diabetes，第31卷，附卷1，第1-6页，(1982)；Chang A.Y.等，diabetes，第466-470页，(1986)]。这些已知的动物模型尤其包括db/db小鼠、ob/ob小鼠和KKAy小鼠等。
在KKAy小鼠中的糖尿病和脂类代谢效能试验
(见图2a～e和实施例27中的结果。)
在这三种小鼠模型中，KKAy小鼠的II型糖尿病症状表现得最严重，其症状包括高血糖症、高甘油三酯血症和高胆固醇血症，因此通常最难治疗。
由图2a～2e很容易看出，本发明的化合物对于同时且有利地降低在KKAy小鼠中的血清葡萄糖、血清甘油三酸酯和/或血清胆固醇是非常有效的。
在db/db突变型小鼠中的糖尿病和脂类代谢效能试验
(见图3和实施例28的结果。)
当考虑将db/db小鼠和ob/ob小鼠作为II型糖尿病模型时，在这些模型中糖尿病的严重性要明显低于KKAy小鼠。然而它们还是被用作验证所述化合物在治疗II型糖尿病中的效能的工具。由图3中可以很容易看出，化合物25对于同时且有利地降低在db/db小鼠中的血清葡萄糖和血清甘油三酸酯是非常有效的。
从巨噬细胞泡沫细胞诱导胆固醇流出的活性
(见图4和实施例29的结果。)
胆固醇含量升高导致动脉粥样硬化症和心脏病，这是导致众多II型糖尿病患者死亡的病因。动脉粥状硬化症的损害产生于负载胆固醇的巨噬细胞泡沫细胞[Gown等(1986)Am.J.Phathol.125，191-207]。在体外，细胞培养物中负载胆固醇的巨噬细胞可以卸载多余的胆固醇，这种卸载可以在“胆固醇流出试验”中测得(参见实施例29)。由巨噬细胞泡沫细胞释放的胆固醇可经由肝脏代谢并从身体中消除。因此，在动脉粥状硬化造成损害时促进胆固醇从巨噬细胞流出的新型治疗药剂可改善冠状动脉疾病患者诸如肥胖症及糖尿病患者的这种排出。
从图4中可以很容易看出，化合物2对于诱导巨噬细胞泡沫细胞的胆固醇流出非常有效，这就意味着此化合物可用于控制和/或治疗动脉粥样硬化症。
在饮食诱导性高胆固醇血症斯普拉格道利大鼠(Sprague Dawley Rats)中调节HDL(良性胆固醇)和LDL(恶性胆固醇)胆固醇水平的活性
(参见图5及实施例30的结果。)
化合物对于减少某种脂质诸如胆固醇或改变良性与恶性胆固醇的比率即HDL与LDL的比率的能力，可以在动物模型中测定。通常用于这种测试的动物模型为饮食诱导性高胆固醇血症的野生型Sprague Dawley大鼠模型(参见实施例30)。
从图5a～c可以很容易看出，在饮食诱导性高胆固醇血症的SpragueDawley大鼠体内，化合物2、6、25提供了出乎想象的对HDL与LDL胆固醇水平的有益调节，因此表明它们对于控制和/或治疗糖尿病患者的动脉粥样硬化症的重要潜力。
对野生型Sprague Dawley大鼠中由致癌物诱导的进行性乳房肿瘤中乳腺癌瘤的影响
(参见图6及实施例31的结果)
化合物发挥抗乳腺癌药物作用的能力可以从野生型Sprague Dawley大鼠体内致癌物诱导的乳房肿瘤实验中得到验证[Thompson H.J等，Carcinogenesis，13(9)，1535-1539(1992)]。
从图6可以很容易看到，化合物6、11、13和25可以出人意料地对Sprague Dawley大鼠体内乳腺癌肿瘤的增长起到减缓或导致退化的功效，因此表明其对人体内乳腺癌的控制和/或治疗的重要潜力。
对比化合物24与化合物25的口服生物利用率的比较
(参见图7及实施例32的结果。)
口服生物利用率对于化合物的药物开发是一个重要的制药学特性。对化合物的口服生物利用率的基本评价可以在野生大鼠的单剂量药物代谢动力学研究中完成。
由图7中可以很容易看出，与化合物24相比，化合物25表现出了出人意料的更好的生物利用率。
治疗疾病的方法
本发明所披露的化合物可用于例如调节新陈代谢(例如，脂类代谢和糖类代谢)或脂肪细胞分化。糖类代谢的改变可以直接或间接地引起脂类代谢的改变，类似地，脂类代谢的改变也可以导致糖类代谢的改变。一个例子为II型糖尿病，其中患者体内游离脂肪酸的增加会导致葡萄糖的细胞摄入和代谢的下降。
可以对糖类代谢进行上调或下调，使其接近对照物中的糖类代谢水平或远离对照物中的糖类代谢水平。例如，与没有服用过药物的对照小鼠相比，以约0.3mg/kg的浓度对KKAy小鼠或者db/db小鼠给药7天以后，本发明的化合物可以有效地降低维持高脂肪饮食的KKAy小鼠或者db/db小鼠的血清葡萄糖水平至少约5％，或至少约10％。
作为可调节糖类代谢的活性的结果，本发明的化合物可以有效地治疗II型糖尿病。因此，在一些实施方式中，本发明涉及治疗II型糖尿病的方法，所述方法包括将本发明的一种或多种化合物或其可药用的盐以治疗II型糖尿病的有效量施用于经诊断需要该治疗的包括人类在内的哺乳动物。在一些实施方式中，所述的一种或多种化合物或其盐以将该哺乳动物的血液葡萄糖水平降低至少约5％或至少约10％的有效量施用。
脂类代谢的调节可以包括例如增加细胞内或细胞外的脂质含量。所述调节可以包括例如提高脂类代谢，使脂类代谢超过对照物。所述调节还包括例如提高脂类代谢以使脂类代谢接近对照物。例如，如实施例29所述，本发明的化合物和它们的可药用盐可以用来诱导巨噬细胞泡沫细胞的胆固醇流出，以治疗动脉粥样硬化症。
脂类代谢的调节同样可包括降低细胞内或者细胞外的脂质含量。代谢的调节可通过例如将本发明的化合物与它的同源受体结合而直接发生，该同源受体通过上调或下调参与脂类代谢的基因直接影响脂质含量的升高或降低。代谢的调节也可以间接发生，例如，可以通过将本发明的化合物与它的同源受体结合，该同源受体上调或下调生产脂质的细胞的细胞分化或生长，由此间接地使脂类代谢得到调节。如实施例28和实施例29中所示，当将本发明的化合物以约0.3mg/kg的浓度对小鼠口服给药7天以后，与没有服用过该化合物的对照小鼠相比，本发明的化合物可以有效地将维持高脂肪饮食的KKAy小鼠或者db/db小鼠的血清甘油三酸酯水平降低至少约5％或至少约10％。
因此，在一些实施方式中，本发明涉及到治疗血脂异常的方法，该方法包括将本发明的一种或多种化合物或其可药用的盐以降低哺乳动物中的甘油三酸酯水平的有效量施用于经诊断需要该治疗的哺乳动物。在一些这样的实施方式中，本发明涉及这样的方法，其中，所述的一种或多种化合物或其盐以将甘油三酸酯水平降低至少约5％或至少约10％的有效量施用。
众所周知，胆固醇是与许多生物化学功能密切相关的脂质，但同时也是与疾病诸如动脉粥样硬化症密切相关的脂质。如实施例29和30中所显示，本发明的化合物可以有利地调节胆固醇的水平，包括它在HDL和LDL形态中的表现形式。因此，在一些实施方式中，本发明涉及治疗高胆固醇血症的方法，该方法包括将本发明的一种或多种化合物或其可药用的盐施用于经诊断需要该治疗的哺乳动物。在一些实施方式中，该方法施用的所述一种或多种化合物或其盐的量是：降低至少约5％或至少约10％的血清胆固醇水平的有效量；或者，增加HDL胆固醇的浓度至少约5％或至少约10％或减少LDL胆固醇的浓度至少约5％或至少约10％或提高HDL/LDL的比例至少约5％或至少约10％的有效量。
应当理解的是，各种脂质分子均可以得到调节。这里所披露的化合物可以调节单一类型的脂质分子，诸如甘油三酸酯，或这里所披露的化合物可以调节多种类型的脂质分子。这里所披露的化合物也可以调节单种或多种糖类分子。出乎意料地，本发明的化合物可以同时且有利地调节糖类和脂类代谢，以同时降低血清葡萄糖、血清甘油三酸酯和血清胆固醇的水平。具有组合的有益性质的药物对于同时治疗II型糖尿病和/或其相关疾病例如动脉粥样硬化症，具有很高的价值。
本发明的酰胺化合物还可以用于诱导脂肪细胞分化，它可以产生对包括甘油三酸酯和胆固醇的脂类的新陈代谢的调节。如实施例26中所示，当以约1μM的浓度施用约7天时，本发明中的化合物可以有效诱导小鼠前脂肪细胞3T3-L1细胞的分化，从而将它们的脂质含量提高至少大约20％，或至少大约40％，或至少大约50％。本领域技术人员熟知的是，对脂肪细胞分化的这种活性与治疗糖尿病、癌症和/或炎症的活性相关。已知巨噬细胞泡沫细胞的炎症反应涉及动脉粥样硬化损害的形成。不希望受到理论的限制，据信，本发明的化合物涉及减少这种炎症反应和/或诱导巨噬细胞以提高其胆固醇释放量，从而减少胆固醇在血管壁上的堆积。因此，本发明的化合物出乎意料地可用于治疗糖尿病且同时可治疗常见于糖尿病患者的动脉粥样硬化症。
本发明的化合物也可用于治疗包括各种癌症在内的不受控细胞增殖性疾病，因为已知慢性炎症反应是不受控细胞增殖性疾病的一个因素。所述组合物在治疗多囊肾病和癌症例如癌、淋巴瘤、白血病和肉瘤方面也是有用的。代表性的但不局限于此的癌症目录为淋巴瘤、霍奇金病、骨髓性白血病、膀胱癌、脑癌、头颈癌、肾癌、肺癌(例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、骨髓瘤、成神经细胞瘤/成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、肝癌、黑素瘤、结肠癌、宫颈癌、乳腺癌和上皮癌。这里所披露的化合物也可以用于治疗炎症，例如骨关节炎、风湿性关节炎、节段性回肠炎(克罗恩氏病)、肺纤维化和炎性肠病。
因此，在一些实施方式中，本发明涉及治疗癌症的方法，该方法包括将一种或多种本发明的化合物或其可药用的盐以治疗所述癌症的有效量施用于经诊断需要该治疗的哺乳动物。在一些实施方式中，所治疗的癌症为乳腺癌。
本发明的化合物具有合适的低分子量和良好的生理稳定性。如实施例27、28、30、31和32所述，本发明的化合物还具有优异的口服生物利用率，因此，代表了具有优良的药理性质和物理性质的一类化合物，并可以很容易地实现预防、缓解和/或治疗脂类和糖类代谢失调，诸如肥胖症、血脂异常、II型糖尿病等与II型糖尿病有关的其他疾病。
本发明的优选实施方式涉及这里所披露的化合物的使用。这里所披露的化合物在它用于治疗哺乳动物的疾病尤其是与人类有关的疾病的药物组合物中时，可以单独使用，也可以复合使用。这里所披露的化合物和其组合物可以通过各种方法给药，其中包括例如口服、肠内、非肠道、局部、鼻内、阴道内、眼内、舌下给药或通过吸入给药，来治疗与脂类代谢、糖类代谢、脂类和糖类代谢有关的疾病诸如多囊卵巢综合症、X综合症、II型糖尿病(包括与II型糖尿病相关的失调例如糖尿病性视网膜病变)、神经病、大血管疾病或脂肪细胞的分化。本领域已知的给药途迳和剂量披露于Comprehensive Medicinal Chemistry，第5卷，Hansch，C.Pergamon出版社，1990年；在此引入并作为参考。
可进一步理解的是，所述化合物或其活性盐或衍生物在治疗中所需要使用的量，将不仅随所选择的特定的盐而变化，而且随给药途径、待治疗病症的特点和患者的年龄及病情而变化，并最终由值班医师或临床医师来决定。
一般而言，本领域的技术人员知道如何由模型生物体例如ob/ob或db/db小鼠中获得的体内数据外推至另一种哺乳动物例如人类。这些外推并不是简单地基于两种生物体的重量，而是要结合代谢的差异、药理学给药的差异和给药途迳进行外推。在考虑这些因素的基础上，在可供选择的实施方式中，适当的剂量通常在约0.5～约100mg/kg/天的范围内，每天施用约1～约75mg/kg体重，相对于接受者的每千克体重每天为约3～约50mg。
所述化合物方便地以单位剂型给药，例如，在可供选择的实施方式中，每单位剂型中含有的活性组分为0.5～1000mg、5～750mg或在最方便的情况下为10～500mg。
本领域的技术人员将意识到，可以对超出这些典型范围的剂量和剂型进行试验，其中适合的将应用于本发明的方法中。
在不同的实施方式中，活性组分的施用可以使活性化合物的最大血浆浓度达到约0.5～约75μM、约1～50μM或约2～约30μM。这可以通过例如静脉注射该活性组分的0.05～5％溶液(选择性地为盐水溶液)来达到，或作为含约0.5～500mg活性组分的丸剂口服给药来达到。所需的血液浓度可以通过连续输注约0.01～5.0mg/kg/小时的活性组分或通过间歇输注含有大约0.4～15mg/kg的活性组分的注射液来维持。
所需的剂量可以方便地以单剂量的形式提供，或作为分剂量以合适的间隔给药，例如，每天为2、3、4或更多的分剂量。分剂量本身可以进一步再分为例如大量不连续的彼此松散隔开的给药；例如由吹药器作多次吸入或将大量药滴施用于眼。
虽然本发明已经结合其特定的实施方式进行了描述，但应理解的是，它还可作进一步的修正，本申请旨在覆盖遵循了本发明的要旨和本发明没有公开的任何变型、用途或适应性调整，因为它们来自本发明所属领域的公知或习惯性实践，可适用于本发明所述的必要特征，并如附加的权利要求的范围所述。
下列实施例用于解释本发明但决不是限制性的。
                               实施例
实施例1：5-[3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮，称其为“化合物1”。
将甲苯(80mL)、哌啶(380μL)、乙酸(380μL)、3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛(7.5g，19.16mmol)和2，4-噻唑烷二酮(2.25g，19.16mmol)的混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。将残余物用乙醇、二氯甲烷/己烷和乙醇依次重结晶，得到4.3g(46％)的5-[3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。mp182-184℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d-6)：1.27(s，6H)，2.08(s，3H)，2.49(s，2H)，3.25(s，3H)，6.93(s，1H)，7.31(s，1H)，7.66(s，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.6和1.7Hz，1H)，7.84(s，1H)，12.71(br s，1H)。
中间体3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛用如下方法制备：
a.3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛。
将在甲苯(35ml)、乙醇(11.8ml)和水(7.3ml)中的3-甲酰基-6-三氟甲氧基-1-苯基硼酸(3.14g，13.42mmol)、7-溴-1，4，4，6-四甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(3.15g，11.19mmol)和碳酸钾(3.1g，22.38mmol)的混合物用氩气脱气15分钟。加入四(三苯基膦)钯(O)(0.259g，0.02mmol)并在氩气中加热回流过夜。将溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物用硅胶色谱法纯化(20～30％的乙酸乙酯的己烷溶液)以得到2.34g的3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛(54％)。1HNMR(300MHz；CDCl3)：1.35(s，6H)，2.11(s，3H)，2.55(s，2H)，3.35(s，3H)，6.79(s，1H)，7.20(s，1H)，7.54(dd，J＝3和8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝2.7Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.1和8.7Hz，1H)，10.04(s，1H)。
b.3-甲酰基-6-三氟甲氧基-1-苯基硼酸。
将2-(3-溴-4-三氟甲氧基-1-苯基)-1，3-二氧戊环(7.20g，22.9mmol)在THF(70mL)中的混合物在氩气氛围下冷却至-78℃，向该混合物中逐滴加入正丁基锂(n-BuLi)(13.8mL，2.5M，34.4mmol)。将所得悬浊液搅拌5分钟，用注射器逐滴加入三异丙基硼酸酯(15.9mL，68.7mmol)。将混合物在-50℃下搅拌2小时，然后加热至室温并在室温下搅拌过夜。将1.0NHCl(50mL)缓慢加入至反应混合物中。3小时后，用乙酸乙酯稀释混合物并分层，水相层用乙酸乙酯萃取一次，合并两个有机层。所得有机层用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。过滤混合物，蒸发并在己烷中搅拌残液。将所得白色悬浊液过滤并在高真空度下干燥白色固体，获得3.00g的3-甲酰基-6-三氟甲氧基-1-苯基硼酸(56％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ7.42(d，J＝7.0Hz，1H)，8.07(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.7Hz，1H)，8.47(d，J＝1.8Hz，1H)，10.05(s，1H)。
c.2-(3-溴-4-三氟甲氧基-1-苯基)-1，3-二氧戊环。
向3-溴-4-三氟甲氧基苯甲醛(20g，74.0mmol)的甲苯(200mL)溶液中添加乙二醇(82.6mL，1.48mol)和一水合对甲苯磺酸(0.84g，4.44mmol)。反应混合物加热回流过夜并用迪安斯塔克仪(Dean Stark apparatus)将水除去。将溶液冷却至室温，倒入碳酸钾水溶液(10％)中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将残余物用硅胶色谱法纯化(洗脱液：10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到15.4g的2-(3-溴-4-三氟甲氧基)-1，3-二氧戊环(66％)。1H NMR(500MHz；CDCl3)：δ4.05(m，2H)，4.11(m，2H)，5.79(s，1H)，7.32(d，1H)，7.43(d，1H)，7.77(d，J＝1.1Hz，1H)。
d.7-溴-1，4，4，6-四甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
将粉末状KOH(14.06g，0.250mol)在DMDO(150mL)中的混合物在0℃搅拌10分钟。将7-溴-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(33.59g，0.125mol)小心地加入，随后立即加入甲基碘(39mL，0.625mol)。将反应混合物在0℃保存30分钟，然后缓慢加热至室温并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到35.74g的7-溴-1，4，4，6-四甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(99％)，不必提纯即可用于铃木偶合(步骤a)中。1H NMR(300MHz；CDCl3)：1.27(s，6H)，2.37(s，3H)，2.48(s，2H)，3.35(s，3H)，7.12(s，1H)，7.16(s，1H)。
e.7-溴-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
在90℃，在氩气中，在1.5小时内通过剧烈搅拌向3-甲基-丁-2-烯酸(3-溴-4-甲基-苯基)-酰胺(70.0g，261mmol)分批添加氯化铝(52.3g，391mmol)。将反应混合物在110～120℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并小心地加入冰水。溶液用二氯甲烷萃取，有机层用2N HCl、水、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残液从二氯甲烷/己烷中结晶，得到46g的7-溴-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，母液进一步用硅胶色谱纯化得到多于6.2g的产物(75％)。1HNMR(300MHz；CDCl3)：1.30(s，6H)，2.33(s，3H)，2.46(s，2H)，7.07(s，1H)，7.10(s，1H)，9.87(br s，1H)。
f.3-甲基-丁-2-烯酸(3-溴-4-甲基-苯基)-酰胺
在2小时内向3-溴-4-甲基苯胺(50g，0.269mol)、10％NaOH(270mL)和二氯甲烷(160mL)的两相混合物中逐滴加入3，3-二甲基丙烯酰氯(36mL，0.322mol)在二氯甲烷(95mL)中的溶液。将溶液在室温下搅拌48小时，然后用水稀释(100mL)。将水相层用二氯甲烷进一步萃取。将有机层合并，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将白色固体与己烷一起研磨并收集得到70g(97％)的3-甲基-丁-2-烯酸(3-溴-4-甲基-苯基)-酰胺。1HNMR(300MHz；CDCl3)：1.89(s，3H)，2.21(s，3H)，2.33(s，3H)，5.68(s，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(br s，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(s，1H)。
g.3-溴-4-甲基苯胺。
向2-溴-4-硝基甲苯(50g，0.231mol)的乙酸乙酯(330mL)和乙醇(150mL)溶液中分批添加氯化锡(II)二水合物(208g，0.924mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用碳酸钾对溶液进行处理直到pH＝7并在硅藻土上过滤。将滤液用水、NaHCO3水溶液、水和盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到42.71g(100％)的3-溴-4-甲基苯胺。1H NMR(300MHz；CDCl3)：2.27(s，3H)，3.57(br s，2H)，6.54(dd，J＝2.7Hz和8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)。
实施例2：5-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮，称其为“化合物2”。
由3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛用与实施例1相似的方法制备。在进行硅胶柱色谱(40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化后得到56％的产率。mp 156-154℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d-6)：1.06(t，J＝7.5Hz，3H)；1.26(s，6H)，2.08(s，3H)，2.46(s，2H)，3.95(br d，2H)，6.97(s，1H)，7.31(s，1H)，7.65(s，1H)，7.66(dd，J＝1.5Hz和9Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.4Hz和8.7Hz，1H)，7.87(s，1H)，12.71(br s，1H)。
中间体3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛由如下方法制备：
a.3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛。
将3-甲酰基-6-三氟甲氧基-1-苯基硼酸(实施例1b)(8.2g，34.84mmol)、7-溴-1-乙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(8.6g，29.03mmol)和碳酸钾(8g，58.06mmol)在甲苯(80mL)、乙醇(16mL)和水(12mL)中的混合物在氩气下脱气30分钟。加入四(三苯基膦)钯(O)(1.34g，0.04mmol)，在氩气下将混合物加热回流48小时。将溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发干燥。残余液用硅胶纯化(30％乙酸乙酯的己烷溶液)得到6.66g的3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛(57％)。1H MR(300MHz；CDCl3)：1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，1.33(s，6H)，1.62(s，3H)，2.10(s，3H)，2.53(s，2H)，4.00(br d，2H)，6.81(s，1H)，7.19(s，1H)，7.55(dd，J＝1.8和8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝2.4Hz，1H)，7.97(dd，J＝2.1和8.4Hz，1H)，10.05(s，1H)。
b.7-溴-1-乙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
将粉末氢氧化钾(3.35g，59.67mmol)在DMSO(40mL)中的混合物在0℃下搅拌10分钟。小心加入7-溴-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(实施例1e)(8.0g，29.83mmol)，随后立即加入碘乙烷(12mL，149.17mmol)。反应混合物在0℃下保存30分钟，然后缓慢加热至室温并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到8.8g的7-溴-1，4，4，6-四甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，不用提纯即可用于铃木偶合中(步骤a)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：1.24(t，J＝7.2Hz，1H)，1.25(s，6H)，2.37(s，3H)，2.45(s，2H)，3.98(q，2H)，7.13(s，1H)，7.18(s，1H)。
实施例3：5-[4-二甲氨基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮，称其为“化合物3”。
采用与实施例1相似的方法由4-二甲氨基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛制得。在从乙醇中重结晶后得到73％的产率。mp 258-260℃。1H NMR(300MHz；DMSO)1.25(s，3H)；1.27(s，3H)，2.07(s，3H)，2.47(s，2H)，2.59(s，6H)，3.26(s，3H)，6.96(s，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.28(d，J＝2.1Hz，1H)，7.49(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.7Hz，1H)，7.73(s，1H)，12.44(s，1H)。
中间体4-二甲氨基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛用如下方法制备：
a.4-二甲氨基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛。
将6-二甲基氨-3-甲酰基-1-苯基硼酸(11.5g，59.5mmol)、7-溴-1，4，4，6-四甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(实施例1d)(14.0g，49.6mmol)和碳酸钾(13.7g，99.2mmol)在甲苯(140mL)、乙醇(28mL)和水(21mL)中的混合物在氩气下脱气40分钟。加入四(三苯基膦)钯(O)(3.5g，0.06mmol)，在氩气下将混合物加热回流24小时。将溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余液用硅胶色谱法(30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化得到14.66 g的4-二甲氨基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛(84％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：1.31(s，3H)，1.33(s，3H)，2.10(s，3H)，2.53(s，2H)，2.69(s，6H)，3.36(s，3H)，6.89(s，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.4Hz和8.4Hz，1H)，9.82(s，1H)。
b.6-二甲氨基-3-甲酰基-1-苯基硼酸。
将2-(3-溴-4-二甲氨基-1-苯基)-1，3-二氧戊环(8.8g，32.34mmol)在THF(80mL)中的混合物在氩气氛围下冷却至-78℃，向该混合物中逐滴加入正丁基锂(19.4mL，2.5M，48.50mmol)。将所得悬浊液搅拌5分钟，用注射器逐滴加入三异丙基硼酸酯(22.4mL，97.0mmol)。将混合物在-50℃下搅拌2小时，然后加热至室温并在室温下搅拌过夜。将1.0N HCl(50mL)缓慢加入至反应混合物中。4小时后，向反应混合物中加入10％的碳酸钾水溶液直到pH＝6～7。用乙酸乙酯稀释混合物并分层，有机层进一步用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。过滤混合物并蒸发得到6.4g的粗6-二甲氨基-3-甲酰基-1-苯基硼酸，不用进一步提纯即可用于铃木偶合(步骤a)中。
c.2-(3-溴-4-二甲氨基-1-苯基)-1，3-二氧戊环。
向3-溴-4-二甲氨基-苯甲醛(10g，43.84mmol)的甲苯(80mL)溶液中添加乙二醇(48.9mL，877mmol)和一水合对甲苯磺酸(0.5g，2.63mmol)。将反应混合物加热回流过夜并用迪安斯塔克仪将水除去。将溶液冷却至室温，加入碳酸钾水溶液(10％)，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。残液用硅胶色谱法纯化(洗脱液：10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到10.84g的2-(3-溴-4-二甲氨基-1-苯基)-1，3-二氧戊环(90％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ2.81(s，6H)，4.02(m，2H)，4.13(m，2H)，5.74(s，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.1Hz和8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝1.5Hz，1H)。
d.3-溴-4-二甲氨基-苯甲醛。
向4-二甲氨基-苯甲醛(10g，67.03mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中添加三溴化吡啶盐(21.4g，67.03mmol)并在室温下将混合物搅拌过夜。将溶液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残液用硅胶色谱法(15％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化得到14.06g的3-溴-4-二甲氨基-苯甲醛(92％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ2.59(s，6H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.8Hz和1.5Hz，1H)，5.74(s，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.1Hz和8.4Hz，1H)，8.04(d，J＝1.8Hz，1H)，9.81(s，1H)。
实施例4：5-[4-二甲氨基-3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮，称其为“化合物4”。
Figure A0381014800691
采用与实施例1相似的方法由4-二甲氨基-3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛制备。从乙醇中重结晶后得到61％的产率。mp 266-268℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d-6)：1.09(t，J＝6.6Hz，3H)，1.27(2s，6H)，2.08(s，3H)，2.49(d，2H)，2.59(s，6H)，3.98(m，2H)，7.01(s，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50(dd，J1＝7.7Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.84(s，1H)，12.44(br s，1H)。
中间体4-二甲氨基-3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛是用与实施例3a相同的方法由6-二甲氨基-3-甲酰基-1-苯基硼酸(实施例3b)和7-溴-1-乙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(实施例2b)来制备。产率为59％。1H NMR(300MHz；CDCl3)：1.21(t，J＝6.9Hz，3H)，1.32(s，6H)，2.12(s，3H)，2.52(s，2H)，2.70(s，6H)，4.09(m，2H)，6.93(s，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.59(d，J＝2.1Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.1Hz和8.4Hz，1H)，9.84(s，1H)。
实施例5：5-[3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-氯-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮，称其为“化合物5”。
采用与实施例1相同的方法由4-氯-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛制备。从乙醇中重结晶后得到50％的产率。mp176-178℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d-6)：1.25(s，3H)，1.28(s，3H)，2.07(s，3H)，2.50(s，2H)，3.24(s，3H)，7.90(s，1H)，7.29(s，1H)，7.56(s，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，12.68(br s，1H)。
中间体4-氯-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛用下列方法制备：
a.4-氯-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛。
将6-氯-3-甲酰基-1-苯基硼酸(1.18g，6.38mmol)、7-溴-1，4，4，6-四甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(实施例1d)(1.5g，5.32mmol)和碳酸钾(1.47g，10.64mmol)在甲苯(15mL)、乙醇(3mL)和水(2mL)中的混合物用氩气脱气30分钟。加入Pd(Ph3)4(0.123g，0.02mmol)并在氩气中加热回流过夜。将溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发干。残液用硅胶色谱法纯化(0～20％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到0.514g的4-氯-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛(28％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：1.33(s，3H)，1.36(s，3H)，2.09(s，3H)，2.55(2s，2H)，3.35(s，3H)，6.76(s，1H)，7.19(s，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(d，J＝2.1Hz，1H)，7.97(dd，J＝2.1和8.4Hz，1H)，10.02(s，1H)。
b.6-氯-3-甲酰基-1-苯基硼酸。
采用与实施例1b相似的方法由2-(3-溴-4-氯-1-苯基)-1，3-二氧戊环制备(70％)。1H NMR(300MHz；DMSO-d6+1滴D2O)：δ7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.95(d，J＝2.4Hz，1H)，10.0(s，1H)。
c.2-(3-溴-4-氯-1-苯基)-1，3-二氧戊环。
采用与实施例1c相似的方法由3-溴-4-氯苯甲醛来制备(90％)。1H NMR(500MHz；CDCl3)：δ4.03(m，2H)，4.09(m，2H)，5.79(s，1H)，7.35(dd，J＝2.1Hz和8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(d，J＝2.1Hz，1H)。
d.3-溴-4-氯苯甲醛。
在6小时内分批向4-氯苯甲醛(20.5g，0.142mol)的三氟乙酸(83mL)和硫酸(16.6mL)溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(51.6g，0.288mol)。反应混合物在室温下搅拌4天。将溶液倒入冰水中，并用二氯甲烷萃取。有机层用水、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残液用己烷接纳，过滤并蒸发得到20.4g的粗3-溴-4-氯苯甲醛，不必提纯即可应用于随后的步骤(5c)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(dd，J＝2.1和8.4Hz，1H)，8.12(d，J＝1.5Hz，1H)，9.94(s，1H)。
实施例6：5-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-氯-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮，称其为“化合物6”。
Figure A0381014800711
采用与实施例1相似的方法由4-氯-3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛制备。从乙醇中重结晶后产率为41％。mp 221-223℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d-6)：1.07(t，J＝7.5Hz，3H)，1.26(2s，6H)，2.05(s，3H)，2.46(s，2H)，2.50(m，2H)，3.95(br d，2H)，6.94(s，1H)，7.03(s，1H)，7.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.61(dd，J＝2.1和8.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84(s，1H)，12.68(br s，1H)。
中间体4-氯-3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛用7-溴-1-乙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(实施例2b)和6-氯-3-甲酰基-1-苯基硼酸(实施例5b)以与实施例5a相似的方法制备。产率：46％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.21(t，J＝6.9Hz)，1.32(s，3H)，1.34(s，3H)，2.09(s，3H)，2.53(2s，2H)，4.01(m，2H)，6.76(s，1H)，7.20(s，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(d，J＝2.1Hz，1H)，7.84(dd，J＝2.1和8.4Hz，1H)，10.02(s，1H)。
实施例7：5-[2-氟-4-甲氧基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮，称其为“化合物7”。
Figure A0381014800721
采用与实施例1相似的方式由2-氟4-甲氧基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛制备。产率为64％。mp 271-276℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d-6)：1.27(s，6H)，2.01(s，3H)，2.48(s，2H)，3.22(s，3H)，3.82(s，3H)，6.90(s，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.58(t，J＝8.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，12.66(br s，1H)。
中间体2-氟-4-甲氧基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛用如下方法制备：
a.2-氟-4-甲氧基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛。
在氩气氛围下，向7-溴-1，4，4，6-四甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(实施例1d)(0.96g，3.40mmol)的二噁烷(2mL)溶液中加入三乙胺(1.9mL，13.61mmol)、乙酸钯(38mg，0.17mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(238mg，0.68mmol)和频哪醇硼烷(1M的THF溶液，10.2mL，10.2mmol)。将混合物在80℃搅拌1小时45分钟，冷却至室温。将水(1.5mL)、八水合氢氧化钡(3.22g，10.20mmol)和溶解在二噁烷(7mL)中的2-氟-3-碘-4-甲氧基苯甲醛依次加入到该混合物中，将混合物在100℃加热13小时。将混合物冷却至室温并用硅藻土过滤。加入盐水，用二氯甲烷萃取水相层。有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残液用硅胶色谱法(20～30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到0.63g的2-氟-4-甲氧基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛(52％)。1HNMR(300MHz；CDCl3)：1.33(s，3H)，1.35(s，3H)，2.09(s，3H)，2.54(s，2H)，3.35(s，3H)，3.87(s，3H)，6.79(s，1H)，6.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.94(t，J＝8.7Hz，1H)，10.25(s，1H)。
b.2-氟-3-碘-4-甲氧基苯甲醛。
在室温下向3-氟苯甲醚(24g，190mmol)的二氯甲烷(350mL)溶液中加入三溴化吡啶盐(61g，190mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后依次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残液用硅胶色谱纯化(10％乙酸乙酯的己烷溶液)得到34.5g的4-溴-3-氟苯甲醚(88％)并直接在下一个步骤中使用。1H NMR(300MHz；CDCl3)：3.79(s，3H)，6.62(d，J＝10Hz，1H)，6.71(d，J＝10Hz，1H)，7.40(t，J＝9Hz，1H)，10.25(s，1H)。
在-78℃氩气氛围中，向4-溴-3-氟苯甲醚(34.4g，168mmol)的无水THF(300mL)溶液中滴加正丁基锂(2.5M的THF溶液，101mL，252mol)。5分钟后添加DMF(40mL，503mmol)，并使反应混合物在-78℃保持2小时。小心加入NH4Cl水溶液(250mL)，溶液随后分层。水相用乙酸乙酯进一步萃取。将有机相合并，依次用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。残液在硅胶上纯化(洗脱液：10％乙酸乙酯的己烷溶液)得到13.99g的2-氟-4-甲氧基苯甲醛(54％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：3.88(s，3H)，6.65(d，J＝12.3Hz，1H)，6.80(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82(t，J＝8.7Hz，1H)，10.21(s，1H)。
向2-氟-4-甲氧基苯甲醛(13.98g，90.7mmol)的甲苯(100mL)溶液中添加乙二醇(101mL，1.81mol)和一水合对甲苯磺酸(1.04g，5.44mmol)。将反应混合物加热回流16小时。用迪安斯塔克仪将水除去。冷却后，加入碳酸钾水溶液(10％，200ml)并将该混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取溶液。将有机层依次用10％的碳酸钾水溶液、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。残液用硅胶色谱法纯化(洗脱液：10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到9.187g的2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，3]二氧戊环(51％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：3.81(s，3H)，4.06(m，2H)，4.15(m，2H)，6.03(s，1H)，6.60(dd，J＝12.3和2.7Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(t，J＝8.4Hz，1H)。
在-78℃的氩气氛围中，向2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，3]二氧戊环(4.27g，21.54mmol)的无水THF(30mL)溶液中添加正丁基锂(1.6M的己烷溶液，13.5mL，21.54mmol)。将所得有机溶液在-78℃下搅拌2小时，然后加入碘(6.015g，23.70mmol)的THF(30mL)溶液。添加结束后将反应化合物加热到室温并搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取所述溶液。有机相依次用10％的硫代硫酸钠水溶液(2×50mL)、水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到5.794g的粗2-(2-氟-3-碘-4-甲氧基-苯基)-[1，3]二氧戊环并可直接用于下一个步骤中。
向2-(2-氟-3-碘-4-甲氧基-苯基)-[1，3]二氧戊环(5.284g，16.30mmol)的丙酮(170mL)溶液中添加HCl(1N，170mL)，在室温下将该溶液搅拌48小时。用乙酸乙酯萃取溶液并依次用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残液用硅胶色谱法纯化(洗脱液：10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到2.22g的2-氟-3-碘-4-甲氧基苯甲醛(2步为38％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：4.00(s，3H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(t，J＝8.1Hz，1H)，10.21(s，1H)。
实施例8：5-[3-(1-丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮，称其为“化合物8”。
Figure A0381014800741
采用与实施例1相似的方法由3-(1-丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛制备。从乙酸乙酯和己烷中重结晶后产率为45％。mp 219-223℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d-6)：0.84(t，J＝7.2Hz，3H)，1.26(s，6H)，1.49(m，2H)，2.07(s，3H)，2.46(s，2H)，3.95(br d，2H)，6.97(s，1H)，7.31(s，1H)，7.63(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz，1H)，7.87(s，1H)，12.71(br s，1H)。
中间体3-(1-丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛用下述方法制备：
a.3-(1-丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛。
将3-甲酰基-6-三氟甲氧基-1-苯基硼酸(实施例1b)(0.905g，3.87mmol)、7-溴-1-丙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.0g，3.22mmol)和碳酸钾(0.89g，6.44mmol)在甲苯(10mL)、乙醇(2mL)和水(1.5mL)中的混合物用氩气脱气30分钟。加入四(三苯基膦)钯(O)(0.186g，0.161mmol)并在氩气中加热回流24小时。将溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残液用硅胶色谱法纯化(0～15％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到0.70g的3-(1-丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛(52％)。1HNMR(300MHz；CDCl3)：0.92(t，J＝7.2Hz，3H)，1.33(s，6H)，1.61(m，5H)，2.09(s，3H)，2.53(s，2H)，3.95(br d，2H)，6.78(s，1H)，7.19(s，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(d，J＝2.1Hz，1H)，7.98(dd，J＝2.1和8.74Hz，1H)，10.05(s，1H)。
b.7-溴-1-丙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
将粉末氢氧化钾(1.26g，22.38mmol)在DMSO(40mL)中的混合物在0℃搅拌10分钟。小心加入7-溴-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(实施例1e)(3.0g，11.19mmol)，随后立即加入1-碘丙烷(5.5mL，55.95mmol)。将反应混合物缓慢加热至室温并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到4.0g的7-溴-1-丙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，不用提纯即可用于铃木偶合中(步骤a)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：0.98(t，J＝7.5Hz，1H)，1.26(s，6H)，1.65(t，J＝7.5HZ，1H)，2.37(s，3H)，2.46(s，2H)，3.88(t，J＝7.8Hz，2H)，7.13(s，1H)，7.15(s，1H)。
实施例9：5-[4-二甲氨基-3-(1-丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。称其为“化合物9”。
Figure A0381014800751
用与实施例1相似的方法以4-二甲氨基-3-(1-丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛制备。从乙醇中重结晶后产率为67％。mp 258-260℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d-6)：0.86(t，J＝7.5Hz，3H)，1.24(s，3H)，1.26(s，3H)，1.53(m，2H)，2.07(s，3H)，2.46(2s，2H)，2.58(s，6H)，3.90(br m，2H)，7.02(s，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25(s+d，2H)，7.50(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，12.44(br s，1H)。
中间体4-二甲氨基-3-(1-丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛用与实施例3a中相似的方法由6-二甲氨基-3-甲酰基-1-苯基硼酸(实施例3b)和7-溴-1-丙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(实施例8b)制备，产率57％。1H NMR(300MHz；CDCl3)：0.93(t，J＝7.2Hz，3H)，1.32(2s，6H)，1.64(m，5H)，2.12(s，3H)，2.68(s，6H)，3.91(m，2H)，6.89(s，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.59(d，J＝2.1Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.1Hz和8.4Hz，1H)，9.83(s，1H)。
实施例10：5-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-2-氟-4-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。称其为“化合物10”。
用与实施例1相似的方法以2-氟-4-甲氧基-3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛制备。从乙醇中重结晶后产率为81％。mp 279-281℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d-6)：1.05(t，J＝6.7Hz，3H)，1.25(s，6H)，2.01(s，3H)，2.46(s，2H)，3.83(s，3H)，3.93(q，J＝6.7Hz，2H)，6.94(s，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.58(t，J＝8.8Hz，1H)，7.77(s，1H)，12.65(br s，1H)。
中间体2-氟-4-甲氧基-3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛以与实施例7a相似的方法用7-溴-1-乙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(实施例2b)和2-氟-3-碘-4-甲氧基苯甲醛(实施例7b)来制备。产率59％。1H NMR(300MHz；CDCl3)：1.21(t，J＝6.9Hz，3H)，1.31(s，3H)，1.34(s，3H)，1.60(s，2H)，2.10(s，3H)，2.52(s，2H)，3.88(s，3H)，4.02(q，J＝7.2Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.95(t，J＝8.1Hz，1H)，10.26(s，1H)。
实施例11：5-[3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮，称其为“化合物11”。
Figure A0381014800771
用与实施例1相似的方法以3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛制备。从乙醇/水中重结晶后产率为48％。mp 233-235℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d-6)：1.26(s，6H)，1.38(s，3H)，1.40(s，3H)，2.07(s，3H)，2.38(s，2H)，4.62(m，1H)，6.98(s，1H)，7.28(s，1H)，7.66(m，2H)，7.76(dd，J1＝1.8Hz，J2＝8.7Hz，1H)，7.87(s，1H)，12.71(br s，1H)。
中间体3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛用如下方法制备：
a.3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛。
将3-甲酰基-6-三氟甲氧基-1-苯基硼酸(实施例1b)(1.09g，4.64mmol)、7-溴-1-异丙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.2g，3.87mmol)和碳酸钾(1.07g，7.74mmol)在甲苯(10mL)、乙醇(2mL)和水(1.5mL)中的混合物用氩气脱气30分钟。加入四(三苯基膦)钯(O)(0.224g，0.194mmol)，在氩气下将混合物加热回流24小时。将溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残液用硅胶色谱法(0～15％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化得到3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛(33％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：1.32(s，6H)，1.48(s，3H)，1.50(s，3H)，2.09(s，3H)，2.45(s，2H)，4.7(m，1H)，6.91(s，1H)，7.16(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(d，J＝1.8Hz，1H)，7.98(dd，J＝1.8和8.4Hz，1H)，10.05(s，1H)。
b.7-溴-1-异丙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
用与实施例1d相似的方法以7-溴-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(实施例1e)和2-碘丙烷制备。产率72％。1H NMR(300MHz；CDCl3)：1.25(s，1H)，1.51(s，3H)，1.53(s，3H)，2.36(s，3H)，2.38(s，2H)，4.62(m，1H)，7.10(s，1H)，7.27(s，1H)。
实施例12：5-[4-二甲氨基-3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮，称其为“化合物12”。
Figure A0381014800781
用与实施例1相似的方法以4-二甲氨基-3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛制备。产率72％。mp 274～276℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d-6)：1.24(s，3H)，1.26(s，3H)，1.40(m，6H)，2.08(s，3H)，2.38(d，2H)，2.58(s，6H)，4.71(m，1H)，7.02(s，1H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.28(d，J＝2.1Hz，1H)，7.50(dd，J1＝1.8Hz，J2＝8.7Hz，1H)，7.75(s，1H)，12.45(br s，1H)。
中间体4-二甲氨基-3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛用与实施例3a相似的方法由6-二甲氨基-3-甲酰基-1-苯基硼酸(实施例3b)和7-溴-1-异丙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(实施例11b)来制备。产率为48％。1H NMR(300MHz；CDCl3)：1.31(s，6H)，1.48(s，6H)，2.10(s，3H)，2.44(s，2H)，2.69(s，6H)，4.76(m，2H)，6.98(d，1H)，7.02(s，1H)，7.12(s，1H)，7.59(d，J＝1.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝1.5Hz和8.7Hz，1H)，9.83(s，1H)。
实施例13：5-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-2，5-二氟-4-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮，称其为“化合物13”。
Figure A0381014800782
用与实施例1相似的方法以3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-2，5-二氟-4-甲氧基-苯甲醛制备。从二氯甲烷和己烷中重结晶后产率为22％。mp 203-207℃。1H NMR(300MHz；DMSO)1.05(t，J＝6.9Hz，3H)，1.25(s，6H)，2.05(s，3H)，2.47(s，2H)，3.80(s，3H)，3.94(m，1H)，7.04(s，1H)，7.31(s，1H)，7.47(dd，J1＝6.9Hz，J2＝12.3Hz，1H)，12.77(s，1H)。
中间体3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-2，5-二氟-4-甲氧基-苯甲醛用与实施例7a相似的方法由7-溴-1-乙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(实施例2b)和3-溴-2，5-二氟4-甲氧基苯甲醛来制备。产率为14％。1H NMR(300MHz；CDCl3)：1.21(t，J＝6.9Hz，3H)，1.32(s，3H)，1.33(s，3H)，2.13(s，3H)，2.53(s，2H)，3.81(2s，3H)，4.02(q，J＝6.9Hz，1H)，6.81(s，1H)，7.23(s，1H)，7.68(dd，J1＝6.3Hz，J2＝11.7Hz，1H)，10.25(2s，1H)。
a.3-溴-2，5-二氟-4-甲氧基苯甲醛。
将六甲基四胺(53.88g，0.384mmol)小心地加入至TFA(140mL)中，将溶液加热至80℃。将2，5-二硝基苯酚(25g，0.192mmol)的THF(60mL)溶液逐滴加入到反应混合物中，并且在80℃搅拌反应3小时。用甲苯稀释溶液，并在减压下除去TFA。然后将溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和NaHCO3水溶液(至pH＝6)、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到可直接用于下一个步骤的17g粗2，5-二氟-4-羟基苯甲醛。
向2，5-二氟-4-羟基苯甲醛(37.5g，0.237mmol)的二氯甲烷(1.5L)溶液中添加三溴吡啶盐(75.9g，0.237mmol)。在40℃将反应混合物搅拌7小时，然后在室温下过夜。对反应物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到可直接在下一步骤中使用的48.4g粗3-溴-2，5-二氟-4-羟基苯甲醛。
向3-溴-2，5-二氟-4-羟基苯甲醛(48.4g，0.193mmol)的DMF(200mL)溶液中添加碳酸钾(40.0g)和硫酸二甲酯(27.4mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释并依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残液与己烷一起研磨得到26g的3-溴-2，5-二氟-4-甲氧基苯甲醛。将母液蒸发干燥并进行硅胶色谱纯化(0～10％乙酸乙酯的己烷溶液)得到多于10.86g的产物(由2，5-二硝基苯酚得到38％的总产率)。
实施例14：5-[4-乙氨基3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮，称其为“化合物14”。
以与实施例1相似的方法用4-乙氨基-3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛制备。在二氯甲烷和己烷中结晶后产率为86％。熔点283～285℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d-6)：1.08(t，J＝7.0Hz，3H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.28(s，3H)，2.06(s，3H)，2.45(d，J＝3.5Hz，2H)，3.22(m，2H)，3.95(m，2H)，5.19(t，J＝5.9Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.14(d，J＝2.3Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.46(dd，J1＝8.8Hz J2＝2.3Hz，1H)，7.69(s，1H)。
a.4-乙氨基-3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛。
中间体4-乙氨基-3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛以与实施例7a相似的方法用7-溴-1-乙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(实施例2b)和3-溴-4-乙氨基苯甲醛制备。产率53％。1HNMR(300MHz；CDCl3)：1.21(t，J＝6.9Hz，3H)，1.31(s，3H)，1.35(s，3H)，2.08(s，3H)，2.53(s，2H)，3.27(m，2H)，4.02(q，J＝7.5Hz，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，6.83(s，1H)，7.21(s，1H)，7.52(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，9.76(s，1H)。
b.3-溴-4-乙氨基苯甲醛。
在室温向4-二乙氨基-苯甲醛(10g，56.4mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中添加三溴吡啶盐(54g，169.2mmol)。在室温将反应混合物搅拌48小时，然后用水和盐水依次洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残液用硅胶色谱纯化(10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到10.3g的3-溴-4-乙氨基苯甲醛(80％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：1.38(t，J＝6.9Hz，3H)，3.31(m，2H)，4.92(brs，1H)，6.67(d，J＝9Hz，1H)，7.69(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.1Hz，1H)，7.95(d，J＝1.5Hz，1H)，9.68(s，1H)。
实施例15：6-[2-二甲氨基-5-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-叉基甲基)-苯基]-1，4，7-三甲基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮，称其为“化合物15”。
Figure A0381014800811
以与实施例1相似的方法用4-二甲氨基-3-(1，4，7-三甲基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-基)-苯甲醛来制备(8％)。熔点247-251℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d-6)：2.15(s，3H)，2.58(s，6H)，3.51(s，3H)，3.57(s，3H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.28(d，1H，J＝2.3Hz)，7.36(s，1H)，7.50(dd，J1＝2.3Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，12.4(br s，1H)。
中间体4-二甲氨基-3-(1，4，7-三甲基2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-基)-苯甲醛以与实施例3a相似的方法用6-二甲氨基-3-甲酰基-1-苯基硼酸(实施例3b)和6-溴-1，4，7-三甲基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮来制备(18％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：2.12(s，3H)，2.69(s，6H)，3.65(s，6H)，7.1-7.6(m，5H)，9.84(s，1H)。
a.6-溴-1，4，7-三甲基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮。
向1，4，6-三甲基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮(0.66g，3.2mmol)的乙酸(40mL)溶液中加入溴(0.52g，3.2mmol)并在50℃将溶液搅拌过夜。反应混合物冷却至室温并倒入水中。将溶液用NaOH水溶液中和至pH＝7，用二氯甲烷萃取并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到0.9g的6-溴-1，4，7-三甲基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮，不必进一步纯化即可用于铃木偶合(步骤a)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：2.47(s，3H)，3.64(s，6H)，7.09(s，1H)，7.40(s，1H)。
b.1，4，6-三甲基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮。
在0℃氩气氛围中，向6-甲基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮(5.3g，30mmol)的THF(150mL)溶液中加入氢化钠(3.68g，80％的矿物油溶液，120mmol)，随后加入碘甲烷(7.5mL，120mmol)。在0℃将溶液搅拌3小时，在室温下过夜。将反应混合物冷却至0℃并用1N HCl酸化。将溶液用二氯甲烷萃取并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残液用硅胶色谱纯化(10～25％乙腈的二氯甲烷溶液)，得到1.1g的1，4，6-三甲基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮(18％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：2.44(s，3H)，3.66(s，6H)，7.06-7.15(m，3H)。
c.6-甲基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮。
将3，4-二氨基甲苯(24.4g，0.2mmol)溶解在2N HCl(300mL)中，添加二水合草酸(27.7g，0.22mmol)并将混合物加热回流3.5小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到34g的6-甲基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮(96％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：2.25(s，3H)，6.87-6.99(m，3H)，11.87(br s，2H)。
实施例16：5-[3-(1-苄基-3，3，5-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-4-三氟甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮，称其为“化合物16”。
Figure A0381014800821
以与实施例1相似的方法用3-(1-苄基-3，3，5-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛制备。产率72％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d-6)：1.37(s，6H)，2.03(s，3H)，4.89(s，2H)，6.77(s，1H)，7.28(m，5H)，7.37(s，1H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.61(dd，J＝1.6Hz和8.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝2.3Hz和8.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，12.71(br s，1H)。
a.3-(1-苄基-3，3，5-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛。
中间体3-(1-苄基-3，3，5-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛以与实施例1a相似的方法用3-甲酰基-6-三氟甲氧基-1-苯基硼酸(实施例1b)和三氟甲磺酸1-苄基-3，3，5-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-6-吲哚酯制备。产率27％。1H NMR(300MHz；CDCl3)：1.48(s，6H)，2.07(s，3H)，4.89(s，2H)，6.50(s，1H)，1.74(t，J＝6.0Hz，2H)，2.01(s，3H)，2.69(s，6H)，2.91(dd，J＝7.2和14.7Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.27(m，5H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H))，9.99(s，1H)。
b.三氟甲磺酸1-苄基-3，3，5-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-6-吲哚酯。
在0℃氩气氛围中，向1-苄基-6-羟基-3，3，5-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.85g，6.60mmol)的无水二氯甲烷(30mL)溶液中缓慢加入吡啶(0.64mL，7.92mmol)，随后加入三氟甲磺酸酐(1.33mL，7.92mmol)。将反应加热到室温并搅拌过夜。将混合物依次用水、1N HCl、水、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到2.6 g的三氟甲磺酸1-苄基-3，3，5-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-6-吲哚酯(产率95％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：1.42(s，6H)，2.31(s，3H)，4.87(s，2H)，6.55(s，1H)，7.09(s，1H)，7.29(m，5H)。
c.1-苄基-6-羟基-3，3，5-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
在-78℃氩气氛围中，向1-苄基-6-甲氧基-3，3，5-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.52g，5.15mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中缓慢添加BBr3(0.87mL，9.27mmol)。将反应加热至-20℃并在室温搅拌过夜。水和有机层分离。水层用NaHCO3水溶液中和并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到1-苄基-6-羟基-3，3，5-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(产率93％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：1.38(s，6H)，2.19(s，3H)，4.82(s，2H)，5.47(br s，1H)，6.26(s，1H)，6.93(s，1H)，7.26(m，5H)。
d.1-苄基-6-甲氧基-3，3，5-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
向N-苄基-N-(2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-异丁酰胺(4.35g，11.56mmol)的1，4-二氧六环(115mL)溶液中添加叔丁氧钠(1.66g，17.34mmol)。将混合物在氩气下脱气30分钟，加入乙酸钯(II)(130mg，0.58mmol)和三环己基膦(162mg，0.58mmol)，并将混合物回流过夜。添加氯化铵的饱和水溶液，并用乙酸乙酯萃取该溶液。有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残液用硅胶色谱纯化(20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到1.94g的1-苄基-6-甲氧基-3，3，5-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(产率57％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：1.40(s，6H)，2.16(s，3H)，3.67(s，3H)，4.90(s，2H)，6.26(s，1H)，6.96(s，1H)，7.27(m，5H)。
e.N-苄基-N-(2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-异丁酰胺。
将KOH(1.3g，23.13mmol)粉末在二甲基亚砜(25mL)中的混合物在0℃搅拌5分钟。将N-(2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-异丁酰胺(3.30g，11.56mmol)小心加入并随后立即加入苄基溴(2.75mL，23.13mmol)，并将反应在室温搅拌48小时。将水加入并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残液用硅胶色谱纯化(20％乙酸乙酯的己烷溶液)得到4.3g的N-苄基-N-(2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-异丁酰胺(产率99％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：1.02(d，J＝6.6Hz，3H)，1.15(d，J＝6.6Hz，3H)，2.16(s，3H)，2.29(m，1H)，3.43(s，3H)，3.85(d，J＝14.1Hz，1H)，5.75(d，J＝14.1Hz，1H)，6.02(s，1H)，7.18-7.27(m，5H)，7.38(s，1H)。
f.N-(2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-异丁酰胺。
向2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯胺(5.6g，25.96mmol)、10％的KOH(27mL)和二氯甲烷(30mL)的两相混合物中逐滴加入异丁酰氯(3mL，28.55mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌48小时。分层。水层进一步用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到7.38g的N-(2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-异丁酰胺(产率99％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：1.29(d，J＝6.9Hz，6H)，2.14(s，3H)，2.59(m，1H)，3.84(s，3H)，7.24(s，1H)，7.66(br s，1H)，8.07(s，1H)。
g.2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯胺。
向3-甲氧基-4-甲基-苯胺(8.19g，59.71mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，加入四丁基三溴化铵(28.79g，59.71mmol)并将反应混合物在室温搅拌2.5小时。加入NaHCO3水溶液并分层。将水层进一步用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残液用硅胶色谱纯化(20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到11.05g的2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯胺(产率85％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：2.09(s，3H)，3.75(s，3H)，3.95(br s，1H)，6.27(s，1H)，7.13(s，1H)。
h.3-甲氧基-4-甲基-苯胺。
向2-甲基-5-硝基苯甲醚(11.56g，69.2mmol)在乙酸乙酯(200mL)和乙醇(70mL)的混合物溶液中分批加入二水合氯化锡(II)(109g，0.483mol)并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用K2CO3水溶液碱化并用硅藻土过滤。分层。水层进一步用乙酸乙酯萃取，依次用水和盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到8.02g的3-甲氧基-4-甲基-苯胺(产率86％)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：2.09(s，3H)，3.76(s，3H)，4.01(br s，1H)，6.20(m，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)。
实施例17：5-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-5-氟-4-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮，称其为“化合物17”。
Figure A0381014800851
以与实施例1相似的方法用3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-5-氟-4-甲氧基-苯甲醛。产率36％。熔点260-262℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d-6)：1.08(t，J＝6.7Hz，3H)，1.25(s，6H)，2.09(s，3H)，2.46(s，2H)，3.83(s，3H)，3.96(q，J＝6.7Hz，2H)，6.98(s，1H)，7.25(br s，1H)，7.28(s，1H)，7.56(dd，J1＝12.6Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，12.67(br s，1H)。
中间体3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-5-氟-4-甲氧基-苯甲醛以与实施例7a相似的方法由7-溴-1-乙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(实施例2b)和3-溴-5-氟-4-甲氧基-苯甲醛制备。产率12％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.33(s，6H)，2.13(s，3H)，2.53(s，2H)，3.91(s，3H)，4.01(q，J＝7.0Hz，2H)，6.83(s，1H)，7.19(s，1H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66(dd，J1＝11.7Hz，J2＝2.1Hz，1H)，9.91(s，1H)。
中间体3-溴-5-氟-4-甲氧基-苯甲醛以与实施例5d相似的方法用3-氟-4-甲氧基-苯甲醛制备。其不必纯化即可应用于下一步骤。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：4.11(s，3H)，7.60(d，J＝11.1Hz，1H)，7.87(s，1H)，9.87(s，1H)。
实施例18：5-(1′-乙基-4′，4′，6′-三甲基-2′-氧代-1′，2′，3′，4′-四氢-[4，7′]二喹啉基-2-亚甲基)-噻唑烷-2，4-二酮，称其为“化合物18”。
Figure A0381014800861
以与实施例1相似的方法用1′-乙基-4′，4′，6′-三甲基-2′-氧代-1′，2′，3′，4′-四氢-[4，7′]二喹啉基-2-甲醛制备。熔点299-301℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d-6)：1.05(t，J＝7.2Hz，3H)；1.28(s，3H)；1.33(s，3H)；1.97(s，3H)；3.94(q，J＝6.0Hz，2H)；7.06(s，1H)；7.40(s，1H)；7.49(d，J＝8.4Hz，1H)；7.64(t，J＝7.2Hz，1H)；7.86(t，J＝7.5Hz，1H)；7.90(s，1H)；8.01(s，1H)；8.22(d，J＝8.1，1H)；12.54(br s，1H)。
a.1′-乙基-4′，4′，6′-三甲基-2′-氧代-1′，2′，3′，4′-四氢-[4，7′]二喹啉基-2-甲醛。
将1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-硼酸(0.25g，0.96mmol)、4-三氟甲磺酰氧基-喹啉-2-甲醛(实施例18d)(0.17g，0.80mmol)和碳酸钾(0.21g，1.6mmol)在甲苯(5mL)、乙醇(1mL)和水(0.75mL)中的混合物用氩气脱气30分钟。加入四(三苯基膦)钯(O)(20mg，0.016mmol)并将混合物在氩气下加热回流20小时。将溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残液用硅胶色谱法纯化(0％～20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.18g的1′-乙基-4′，4′，6′-三甲基-2′-氧代-1′，2′，3′，4′-四氢-[4，7′]二喹啉基-2-甲醛(52％)。1HNMR(300MHz；CDCl3)：1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，1.35(s，3H)，1.39(s，3H)，1.99(s，3H)，2.56(s，2H)，4.00(br d，2H)，6.86(s，1H)，7.26(d，J＝2.7Hz，1H)，7.62(d，J＝3.6Hz，1H)，7.83(m，J＝1H)，7.92(s，1H)，8.33(d，J＝8.4Hz，1H)，10.29(s，1H)。
b.1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-硼酸。
在-78℃氩气氛围中，向1-乙基-4，4，6-三甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊(dioxaborolan)-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(13.8g，40.20mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中逐滴加入三溴化硼(19mL，201mmol)，并将溶液缓慢加热至室温，在室温存放过夜。将溶液倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残液用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-硼酸(9g，86％产率)。1H NMR(300MHz；CDCl3)：1.06(t，J＝7.5Hz，3H)，1.12(s，6H)，2.30(s，3H)，3.84(br d，2H)，7.05(s，1H)，7.11(s，1H)。
c.1-乙基-4，4，6-三甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
在氩气下向7-溴-1-乙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(实施例2b)(6.5g，91.95mmol)的二噁烷(65mL)溶液中逐滴加入三乙胺(12.3mL，87.78mmol)、乙酸钯(II)(0.246g，1.098mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(1.54g，4.39mmol)和频哪醇硼烷(9.6mL，65.85mmol)。将反应混合物在85℃加热3小时，然后冷却至室温。在混合物中缓慢加入水(7mL)，随后加入氯化铵的饱和水溶液(100mL)。用乙酸乙酯萃取混合物并依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗产物用硅胶色谱法纯化(0～20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到1-乙基-4，4，6-三甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(5.1g，67％产率)。1HNMR(300MHz；CDCl3)：1.24(m，9H)，1.31(s，12H)，2.45(s，2H)，2.51(s，3H)，4.09(m，2H)，7.09(s，1H)，7.42(s，1H)。
d.4-三氟甲磺酰氧基-喹啉-2-甲醛。
在-78℃氩气氛围下向4-三氟甲磺酰氧基-喹啉-2-羧酸乙酯(4.5g，12.88g)的甲苯(80mL)溶液中缓慢加入二异丁基氢化铝(1.5M的甲苯溶液，12.88mL，19.33mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。缓慢加入甲醇(13mL)，随后加入水(26mL)。将反应混合物缓慢加热到室温用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残液用硅胶色谱法(5～10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到2.9g的4-三氟甲磺酰氧-喹啉-2-甲醛(74％)。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：8-8.2(m，4H)，8.43(m，1H)，10.05(s，1H)。
e.4-三氟甲磺酰氧基-喹啉-2-羧酸乙酯。
在氩气下向4-羟基-喹啉-2-羧酸乙酯(3.7g，17.03g)的二氯甲烷(100mL)溶液缓慢加入吡啶(1.65mL，20.44mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后逐滴加入三氟甲磺酸酐。将反应混合物缓慢加热到室温并在室温搅拌过夜。溶液依次用水、1N HCl、水、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残液用硅胶色谱法(5-15％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到4.5g的4-三氟甲磺酰氧基-喹啉-2-羧酸乙酯(76％)。
实施例19：5-[2，5-二氟-4-甲氧基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮，可称其为“化合物19”。
用与实施例1相似的方法由2，5-二氟-4-甲氧基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛制备。熔点165-167℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d-6)：δ1.27(s，6H)；2.06(s，3H)；2.49(s，2H)；3.24(s，3H)；3.81(d，J＝1.8Hz，3H)；6.98(s，1H)；7.31(s，1H)；7.46(dd，J1＝7.2Hz，J2＝12.3Hz，1H)；7.70(s，1H)；12.77(s，1H)。
a.2，5-二氟-4-甲氧基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛。
将1，4，4，6-四甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.36g，1.1mmol)、3-溴-2，5-二氟-4-甲氧基苯甲醛(实施例13a)(0.25g，0.1mmol)和碳酸钾(0.275g，1.99mmol)在甲苯(5mL)、乙醇(1mL)和水(0.75mL)中的混合物用氩气脱气30分钟。加入四(三苯基膦)钯(O)(58mg，0.05mmol)并将混合物在氩气下加热回流20小时。将溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残液用硅胶色谱法(0％～20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到97mg的2，5-二氟-4-甲氧基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛。
b.1，4，4，6-四甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
在氩气下向7-溴-1，4，4，6-四甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(实施例1d)(1g，3.54mmol)的二噁烷(10mL)溶液中逐滴加入三乙胺(1.98mL，14.175mmol)、乙酸钯(II)(39.8mg，1.772mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(248mg，0.709mmol)和频哪醇硼烷(1.54mL，10.632mmol)。将反应混合物在85℃加热1.5小时然后冷却至室温。向混合物中缓慢加入水并在随后加入饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物并依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗产物用硅胶色谱法(25％的乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到1，4，4，6-四甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.91g，78％产率)。
实施例20：5-[4-三氟甲氧基-3-(4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮，称其为“化合物20”。
以与实施例1相似的方法用4-三氟甲氧基-3-(4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛来制备。76％产率。熔点306-308℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d-6)：1H NMR(300MHz：DMSO)：1.26(s，3H)；1.29(s，3H)；2.04(s，3H)；2.38(m，2H)；6.69(s，1H)；7.26(s，1H)；7.58(d，J＝1.8Hz，1 H)；7.64(dd，J1＝1.2Hz，J2＝8.7Hz，1H)；7.74(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz.，1H)；7.86(s，1H)；10.16(s，1H)；12.71(br.s，1H)。
中间体4-三氟甲氧基-3-(4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯甲醛以与实施例1a相似的方法用7-溴-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(实施例1e)和3-甲酰基-6-三氟甲氧基-1-苯基硼酸(实施例1b)来制备。
实施例21：5-[3-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-4-三氟甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮，称其为“化合物21”。
Figure A0381014800892
以与实施例1相似的方法用3-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛来制备。产率51％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d-6)：1.1(t，J＝7.03Hz，3H)，1.30(s，6H)，2.07(s，3H)，3.70(q，J＝7.33Hz，2H)，6.91(s，1H)，7.34(s，1H)，7.65-7.68(m，2H)，7.75(dd，J1＝2.35，J2＝8.79Hz，1H)，7.88(s，1H)，12.7(bs，1H)。
a.3-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛。
在氩气下向4-三氟甲氧基-3-(3，3，5-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-引哚-6-基)-苯甲醛(210mg，0.58mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入KOH(粉末，65mg，1.16mmol)和碘乙烷(180mg，1.16mmol)。将混合物在室温搅拌约2小时。加入5mL水，产物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发。残液用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯/4∶1)纯化，得到120mg的淡黄色固体(产率：53％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ：1.24(t，J＝7.03Hz，3H)，2.10(s，3H)，3.74(m，2H)，6.65(s，1H)，7.12(s，1H)，7.53(dd，J1＝1.76Hz，J2＝8.50Hz，1H)，7.85(d，J＝2.34Hz，1H)，7.96(dd，J1＝2.34Hz，J2＝8.50Hz，1H)，10.05(s，1H)。
b.4-三氟甲氧基-3-(3，3，5-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-苯甲醛。
对三氟甲磺酸3，3，5-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-6-吲哚酯(243mg，0.75mmol)、3-甲酰基-6-三氟甲氧基-1-苯基硼酸(实施例1b)(194mg，0.83mmol)在甲苯(10mL)、乙醇(1.5mL)和水(1mL)中的混合物用氩气脱气20分钟。加入四(三苯基膦)钯(O)(398mg，0.34mmol)、碳酸钠(159mg，1.50mmol)和氯化锂(98mg，2.25mmol)，并将反应混合物在氩气下加热回流22小时。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。残液用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)纯化，得到166mg的4-三氟甲氧基-3-(3，3，5-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-苯甲醛(61％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ：1.44(s，6H)，2.09(s，3H)，6.72(s，1H)，7.10(s，1H)，7.50-7.53(m，1H)，7.82(d，J＝2.34Hz，1H)，7.94-7.97(m，2H)，10.03(s，1H)。
c.三氟甲磺酸3，3，5-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-6-吲哚酯。
在0℃向6-羟基-3，3，5-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(640mg，3.17mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入三乙胺(642mg，884μL，6.34mmol)，随后缓慢加入三氟甲磺酸酐(984mg，586μL，3.49mmol)。将混合物缓慢加热至室温并在室温下搅拌过夜。用水和盐水洗涤溶液，用MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。残液用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯/2∶1)纯化，得到三氟甲磺酸3，3，5-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-6-吲哚酯(产率73％)。1HNMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ：1.40(s，6H)，2.35(s，3H)，6.82(s，1H)，7.09(s，1H)，8.10(bs，1H)。
d.6-羟基-3，3，5-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
将6-甲氧基-1-(4-甲氧基-苄基-3，3，5-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(640mg，1.97mmol)与乙酸(0.7mL)和48％的氢溴酸(7mL)混合并加热回流12小时。将溶液冷却至0℃，添加Na2CO3水溶液以调节pH＝7，然后用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。残液用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯/4∶1～1∶1)纯化，得到280mg的6-羟基-3，3，5-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(74％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ：1.15(s，6H)，2.026.34(s，1H)，6.89(s，1H)，9.21(s，1H)，10.01(s，1H)。
e.6-甲氧基-1-(4-甲氧基-苄基-3，3，5-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
向N-(2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-N-(4-甲氧基-苄基)-异丁酰胺(8.72g，21.4mmol)的无水1，4-二氧六环(80mL)溶液中加入叔丁氧化钠(3.09g，32.1mmol)。用氩气鼓泡约15分钟，之后加入乙酸钯(II)(241mg，1.07mmol)和三环己基膦(300mg，1.07mmol)。将混合物加热回流16小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残液用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯/5∶1～3∶1)纯化，得到5.4g的6-甲氧基-1-(4-甲氧基-苄基-3，3，5-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(77％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ：1.38(s，6H)，2.16(s，3H)，3.71(s，3H)，3.77(s，3H)，4.84(s，2H)，6.28(s，1H)，6.82-6.85(m，2H)，6.95(s，1H)，7.19-7.22(m，2H)。
f.N-(2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-N-(4-甲氧基-苄基)-异丁酰胺。
在氩气下向N-(2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-异丁酰胺(6.83g)的二甲基亚砜(DMSO)(40mL)溶液中加入KOH粉末(2.68g，47.7mmol)和4-甲氧基苄基氯(7.5g，47.7mmol)。将混合物在室温搅拌17小时。加入水(30mL)并用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。残液用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯/10∶1～3∶1)纯化，得到8.72g的N-(2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-N-(4-甲氧基-苄基)-异丁酰胺(90％)。1HNMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ：1.00(d，J＝7.03Hz，3H)，1.13(d，J＝6.45Hz，3H)，2.17(s，3H)，2.28(m，1H)，3.48(s，3H)，3.78(s，3H)，3.84(d，J＝14.07Hz，1H)，5.62(d，J＝14.07Hz，1H)，6.06(s，1H)，6.78-6.81(m，2H)，7.10-7.13(m，2H)，7.38(s，1H)。
g.N-(2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-异丁酰胺。
在0℃向N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-异丁酰胺(5.0g，24.1mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入四丁基三溴化铵(12.2g，25.3mmol)。将混合物在室温搅拌20小时。用水、盐水、碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤溶液，用MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发，得到6.83g的N-(2-溴-5-甲氧基-4-甲基-苯基)-异丁酰胺(99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ：1.29(d，J＝7.03Hz，6H)，2.15(s，3H)，2.59(m，1H)，3.84(s，1H)，7.24(s，1H)，7.65(bs，1H)，8.08(s，1H)。
h.N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-异丁酰胺。
将N-(3-羟基-4-甲基-苯基)-异丁酰胺(6.48g，33.5mmol)溶解在40mL丙酮中，加入碳酸钾(13.9g，100.5mmol)，随后加入碘甲烷(14.3g，100.5mmol)。将混合物在室温搅拌约3天。将溶液过滤并在减压下蒸发，得到6.6g的N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-异丁酰胺(95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ：1.26(d，J＝7.03Hz，6H)，2.17(s，3H)，2.49(m，1H)，3.83(s，3H)，6.71(dd，J＝2.05Hz，8.21Hz，1H)，7.02(d，J＝7.91Hz，1H)，7.11(bs，1H)，7.47(d，J＝1.76Hz，1H)。
i.N-(3-羟基-4-甲基-苯基)-异丁酰胺。
在0℃向5-氨基-2-甲基苯酚(30g，244mmol)、10％NaOH(210mL)和二氯甲烷(50mL)的混合物中缓慢加入异丁酰氯(25.5mL，244mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。将混合物在室温搅拌过夜。分出水层并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发，得到37.2g的N-(3-羟基-4-甲基-苯基)-异丁酰胺(78％)。1H NMR(300MHz，CDCl3ppm)：δ：1.21(d，J＝7.03Hz，6H)，2.17(s，3H)，2.53(m，1H)，2.58(s，3H)，6.81(dd，J＝2.05Hz，7.91Hz，1H)，6.97(d，J＝7.91Hz，1H)，7.38(d，J＝2.05Hz，1H)，8.14(bs，1H)，8.58(s，1H)。
 实施例22：5-[4-三氟甲氧基-3-(3，3，5-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮，称其为“化合物22”
Figure A0381014800931
以与实施例1相似的方法由4-三氟甲氧基-3-(3，3，5-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-苯甲醛(实施例21b)制备。58％的产率。1H-NMR(300MHz，DMSO-d-6)：1.29(s，6H)，2.03(s，3H)，6.64(s，1H)，7.28(s，1H)，7.61-7.66(m，2H)，7.74(dd，J＝2.34，8.79Hz，1H)，7.86(s，1H)，10.33(s，1H)，12.71(bs，1H)。
实施例23：5-[4-三氟甲氧基-3-(3，3，5-三甲基-2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮，称其为“化合物23”。
Figure A0381014800932
以与实施例1相似的方法用4-三氟甲氧基-3-(3，3，5-三甲基-2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-苯甲醛。58％的产率。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：0.82(t，J＝7.33Hz，3H)，1.31(s，6H)，1.58(m，，2H)，2.06(s，3H)，3.62(t，J＝7.62Hz，2H)，6.91(s，1H)，7.34(s，1H)，7.65(d，J＝2.35Hz，1H)，7.6(m，1H)，7.75(dd，J＝2.34，8.79Hz，1H)，7.87(s，1H)，12.7(bs，1H)。
中间体4-三氟甲氧基-3-(3，3，5-三甲基-2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-苯甲醛以与实施例21a相似的方法用4-三氟甲氧基-3-(3，3，5-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-苯甲醛(实施例21b)和碘丙烷制备。1HNMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ：0.93(t，J＝7.3Hz，3H)，1.45(s，6H)，1.70(m，2H)，2.10(s，3H)，3.66(m，2H)，6.63(s，1H)，7.11(s，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.85(m，1H)，7.98(m，1H)，10.05(s，1H)。
实施例24：5-[3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-三氟甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮，称其为“化合物24”。
Figure A0381014800941
化合物24的合成和应用披露于美国专利6,515,003中，2003年2月4日出版，该文献全部引入此处作为参考。
实施例25：5-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮的TRIS盐，称其为“化合物25”。
将化合物2(14.85g，29.37mmol)溶解在干燥的THF(100mL)中，在室温滴加三(羟甲基)氨基甲烷(“Tris”，3.56g，29.37mmol)的无水甲醇(20mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌48小时，过滤并蒸发。将残余物溶解在乙醇中，在高真空下蒸发并干燥，得到16.6g的5-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮.TRIS盐。1H-NMR(300MHz，DMSO-d-6)：1.06(t，J＝7.2Hz，3H)；1.26(s，6H)，2.08(s，3H)，2.46(s，2H)，3.47(s，6H)，3.96(br d，2H)，5.16(s，3H)，6.97(s，1H)，7.30(s，1H)，7.36(s，1H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.5Hz和8.4Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.1Hz和8.7Hz，1H)。
实施例26：在体外试验中3T3-L1前脂肪细胞的分化(参见图1的结果)。
下面的试验规程被用来测定本发明化合物的脂肪细胞分化活性：
首先，将购于ATCC(美国组织培养收集库(American Tissue CultureCollection)，马里兰州)的小鼠前脂肪细胞3T3-L1细胞在37℃、10％的二氧化碳中、含4500mg/L的葡萄糖、4mM的L-谷氨酰胺、10U/mL Pen-G(青霉素-G)、10mcg/mL的链霉素和10％小牛血清(CS)的DME即达尔伯克(Dulbecco)改良伊格尔培养基中进行培养，使细胞铺在96孔板内，其密度约为3000个细胞/孔，并使其生长至汇合(当细胞占用了孔内100％的可利用空间时)。分化实验在汇合两天后在分化培养基(DM)中进行，所述分化培养基由DME即达尔伯克改良伊格尔培养基组成，其中含有4500mg/L的葡萄糖、4mM的L-谷氨酰胺、10U/mL青霉素G、10mcg/mL的链霉素、10％胎牛血清(FCS)和1μg/mL的胰岛素。将细胞用浓度为10-10～10-6M的测试化合物处理，或为了使其作为对照物即完全分化的脂肪细胞，可用例如地塞米松/胰岛素(2.5μM；10μg/mL)进行处理。含有所述化合物的分化培养基不再添加胰岛素，在共7天内，每隔2～3天更换一次。以化合物24的分化活性为标准，将其在0.1μM浓度下分化3T3-L1细胞的能力作为100％分化的基准。实验一结束就将处理后的细胞用PBS(磷酸缓冲液，购自Irvine Scientific，欧文市，加利福尼亚州)清洗一次，再用50μl10％的Hecameg(洗涤剂，Calbiochem，圣地亚哥市)原地溶解。细胞溶解产物用购自Sigma的甘油三酸酯-GPO Trinder试剂来分析其脂质含量。
如图1所示，本发明的许多化合物可以诱导3T3-L1细胞的分化。
实施例27：通过口服所选化合物来治疗KKAy小鼠的II型糖尿病(图2a～e)。
Iwatsuka等已经详细描述了用于抗糖尿病活性的这种体内测定方法(1970 General Survey of Diabetic Features of Yellow KK Mice，Endocrinol.Japon，17：23-35，其全部内容在此引入作为参考)。
实验程序：将6～8周龄的雄性KKAy小鼠(得自缅因州Bar Harbord的Jackson实验室)放在固定12-12小时的人工昼夜循环环境中，并不加限制地用标准的啮齿动物食品来饲喂。在研究开始之前，让动物用两天时间以适应该实验环境。
在使用本发明的化合物进行治疗之前，从这些动物的尾静脉处采血(约100～200μl的全血)，平行测定其中的葡萄糖和甘油三酸酯水平共两次(Trinder试剂盒；Sigma，圣路易斯，密苏里州)。基于这些最初的测量结果，对动物进行分组，以使各组具有近似相同的平均血清葡萄糖水平。分组后，将动物每笼一只并不加限制地向其提供啮齿动物食品。除非另有说明，一般将药物悬浮于芝麻油中，用口服管饲法对动物按3ml/kg/剂的量每天给药一次。
治疗组A(n＝5/组)：(参见图2a的结果)
1)KKAy载体对照组(芝麻油)
2)化合物1(3mg/kg)
3)化合物1(10mg/kg)
4)化合物2(3mg/kg)
5)化合物2(10mg/kg)
治疗组B(n＝6/组)：(参见图2b的结果)
1)KKAy载体对照组(芝麻油)
2)化合物11(15mg/kg)
治疗组C(n＝6/组)：(参见图2c的结果)
1)KKAy载体对照组(芝麻油)
2)化合物13(15mg/kg)
治疗组D(n＝6/组)：(参见图2d的结果)
1)KKAy载体对照组(CMC；羧甲基纤维素)
2)化合物25(15mg/kg，CMC)
将化合物25悬浮于羧甲基纤维素的溶液(CMC；1％羧甲基纤维素的水溶液，其中含有10％的聚乙二醇400)中，并以5ml/kg/剂的量向动物给药。
治疗组E(n＝5/组)：(参见图2e的结果)
1)KKAy载体对照组(10％HPβCD(羟丙基β环糊精))
2)化合物25(1mg/kg)
3)化合物25(3mg/kg)
4)化合物25(10mg/kg)
将化合物25溶解在10％的羟丙基β环糊精溶液中，以10ml/kg/剂的量向动物给药。
为了监测待测化合物的效果，在治疗期的第7、第14和/或第21天的夜循环结束时对动物采血。平行测定其中的血清葡萄糖、甘油三酸酯和/或胆固醇的水平共两次。将血液在室温保存以使其凝集，之后将血清分离出来，测定其葡萄糖、甘油三酸酯和/或胆固醇的水平。如图2a～2d中所示，所有经测试的化合物均降低了血清葡萄糖和甘油三酸酯的水平，其中包括每天给药一次时剂量低至3mg/kg的化合物。如图2e中所示，经过四周治疗之后，化合物25还能够出人意料地使患有II型糖尿病的KKAy小鼠的血清葡萄糖、甘油三酸酯和总胆固醇的水平有力且同时地降低。
实施例28：通过口服所选化合物来治疗db/db突变性小鼠的II型糖尿病(参见图3的结果)。
实验程序：将7周龄的雌性db/db突变性小鼠(C57BL/KsJ-db+/+m；得自缅因州Bar Harbord的Jackson实验室)放在固定12-12小时的人工昼夜循环环境中，并不加限制地用标准的高脂肪食物(至少含有11％的粗脂肪)来饲喂(Teklad S-2335)。研究开始之前，用两天时间让动物适应该实验环境。在开始治疗之前，从这些动物的尾静脉处采血(约100～200μl的全血)，并平行测定其中的血清葡萄糖和甘油三酸酯水平共两次(Trinder试剂盒；Sigma，圣路易斯，密苏里州)。基于这些最初的测量结果，对动物进行分组，以使各组具有近似相同的平均血清葡萄糖水平。分组后，将动物每笼5只并不加限制地用高脂肪的啮齿类食物来饲喂。
治疗组(n＝5/组)：
1)db/db对照(CMC)
2)化合物25(0.1mg/kg，在CMC中)
3)化合物25(0.3mg/kg，在CMC中)
4)化合物25(1mg/kg，在CMC中)
将化合物25悬浮于羧甲基纤维素的溶液中(CMC；1％羧甲基纤维素的水溶液，其中含有10％的聚乙二醇400)，以5ml/kg/剂的量向动物给药。该药物每天在人工昼循环开始时通过口服管饲法施用一次。
为了监测待测化合物的效果，在治疗期的第0、7和第14天的夜循环结束时在动物禁食三小时之后采血。平行测定禁食血清葡萄糖、甘油三酸酯水平共两次。将血液在室温保存以使其凝集，之后将血清分离出来，并测定其葡萄糖、甘油三酸酯水平。如图3所示，当以低至0.3mg/kg的剂量每天给药一次时，化合物25改善了糖尿病的症状。与对照动物相比，葡萄糖和甘油三酸酯均已减少，该对照动物表现出典型的与II型糖尿病相关的高血糖症和高血脂症。
实施例29：由化合物2诱导巨噬细胞泡沫细胞胆固醇流出的试验。(参见图4的结果。)
对巨噬细胞泡沫细胞中胆固醇流出的分析如Sparrow等J.Biol.Chem.，2002，277，10021-10027中所述，该文献在此全部引入作为参考。将从ATCC(马纳萨斯，弗吉尼亚州)获得的THP-1细胞放在RPMI培养基中进行培养(Sigma，圣路易斯，密苏里州)，所述培养基中含有10％的胎牛血清(Sigma，圣路易斯，密苏里州)、0.05μM的2-巯基乙醇、1mM的丙酮酸钠、2mM的L-谷氨酰胺、100单位/毫升的青霉素、0.1μg/ml的链霉素和购于Sigma(圣路易斯，密苏里州)的0.25μg/ml的两性霉素B。在密度为50万细胞/孔的24孔组织培养皿中，通过在加有100nM的十四酰佛波醇乙酸酯(Sigma，圣路易斯，密苏里州)的同一培养基中温育3天，使THP-1细胞分化为巨噬细胞。
分化为巨噬细胞后，对细胞由本发明的化合物2诱导的胆固醇流出进行检测。通过在新鲜的生长培养基中温育24小时来标记细胞，所述新鲜培养基中含有[3H]-胆固醇(10μCi/ml)(PerkinElmer，波士顿，马萨诸塞州)、50μg/ml的乙酰化LDL(Frederick，马里兰州)和1％的胎牛血清(Sigma，圣路易斯，密苏里州)。在用[3H]-胆固醇标记细胞后，清洗细胞，并且在含有1mg/mL的牛血清蛋白(Sigma，圣路易斯，密苏里州)的无血清培养基中继续温育24小时，以便细胞内的胆固醇与[3H]-胆固醇达到平衡。通过向无血清培养基中单独加入10μg/ml ApoA-I(CalBiochem，拉霍亚，加利福尼亚州)或将其与化合物2(最终浓度为1μM)一起加入该培养基，来引发胆固醇的流出。在来自原液的培养细胞中加入化合物2，并使对照细胞接受相同数量的载体。24小时后，收集培养基并将细胞溶解在pH值为7.5的1mM HEPES中，其中含有0.5％的洗涤剂Triton X-100(Sigma，圣路易斯，密苏里州)。然后将培养基进行简短的离心分离以除去非粘连性细胞，然后将上清液和溶解细胞的等分试样用液体闪烁谱来测定其放射性。
胆固醇流出用百分比来表示，以下式算得：
(培养基中的[3H]胆固醇)/(培养基中的[3H]胆固醇+细胞内的[3H]胆固醇)×100
如图4所示，与未处理的细胞相比，化合物2提高了THP-1细胞的胆固醇流出量。
实施例30：通过口服所选化合物来治疗野生型Sprague Dawley大鼠中的饮食诱导性高胆固醇血症。(参见图5a～c中的结果。)
实验方法：将6周龄的雄性Sprague Dawley大鼠(得自圣地亚哥的Harlan，加利福尼亚州)放在固定12-12小时的人工昼夜循环环境中，并不加限制地用高胆固醇的致动脉粥样化的食品(Paigen食品，得自NewBrounswick的Research Diet Inc.，新泽西州)来饲喂。研究开始之前，用6天时间让动物适应该实验环境。
在进行治疗之前，从这些动物的尾静脉处采血(约100～200μL的全血)，并且平行测定其中的血清胆固醇水平共两次(Cholesterol Infinity试剂盒；Sigma，圣路易斯，密苏里州)。基于这些最初的测量结果，对动物进行分组，以使各组具有近似相同的平均血清胆固醇水平。分组后，将动物每笼3只圈养并不加限制地用Paigen食品来饲喂。将所有待测化合物悬浮于芝麻油中，并以3ml/kg的最终量给药。在每天人工昼循环开始时，通过口服管饲法将药物施用一次。为得到脂质测量的基线，还包括用标准的啮齿动物食物饲喂的对照组(无脂肪对照组)。
治疗组A(n＝6/组)：(参见图5a的结果)
1)无脂肪对照(芝麻油)
2)对照
3)化合物2(0.3mg/kg)
4)化合物2(1mg/kg)
5)化合物2(3mg/kg)
治疗组B(n＝6/组)：(参见图5b的结果)
1)无脂肪对照(芝麻油)
2)对照
3)化合物6(3mg/kg)
治疗组C(n＝6/组)：(参见图5c的结果)
1)无脂肪对照(芝麻油)
2)对照
3)化合物25(1mg/kg)
4)化合物25(3mg/kg)
5)化合物25(10mg/kg)
6)化合物25(15mg/kg)
将化合物溶解在10％的羟基丙基β环糊精溶液中，以10ml/kg/剂的量向动物给药。
为了监测待测化合物的效果，在治疗期的第0天(分组日)和第5天的夜循环结束时从动物的尾静脉处采血。平行测定饲喂血清胆固醇水平共两次。将血液样品在室温保存以使其凝集，之后将血清分离出来，并测定其中总胆固醇(Infinity试剂，Sigma)、HDL胆固醇(使用HDL沉淀试剂和Infinity试剂，Sigma)和LDL胆固醇(EzLDL试剂盒，Sigma)的水平。如图5a～c所示，与用高脂肪饲喂的对照动物相比，所有待测化合物都显著降低了总胆固醇水平和LDL胆固醇水平，并显著增加HDL胆固醇水平。
实施例31：口服所选药物以减慢Sprague Dawley大鼠的乳腺瘤的进展(参见图6的结果)。
程序：将5周龄的雌性Sprague Dawley大鼠(Harlan)放在固定12-12小时的人工昼夜循环环境中，并不加限制地用标准的啮齿动物食品饲喂。研究开始之前，用2天时间让动物适应该实验环境。
为了诱发乳腺瘤，对雌鼠腹膜内注射单剂量致癌物N-亚硝基-N-甲基脲，其单剂量为酸化的生理盐水(pH4 w/乙酸)中的50mg/kg，最终剂量为10mg/mL(5ml/kg)。8周后，检测到乳腺瘤，将带肿瘤雌鼠归入治疗组。分组后，将动物每笼4只圈养并用标准的啮齿动物食品来饲喂。对所有动物用化合物1或载体治疗四周，期间监测乳腺瘤尺寸的变化。将肿瘤划分为退化、静态和进行。
治疗组(n＝8/组)：
1)对照(芝麻油)
2)化合物6(20mg/kg)
3)化合物11(100mg/kg)
4)化合物13(50mg/kg)
5)化合物24(50mg/kg)
6)化合物25(20mg/kg)
7)化合物25(100mg/kg)
除了化合物25，所有待测化合物均悬浮于芝麻油中，以3ml/kg/剂的量向动物给药；化合物25则是溶解在10％的羟基丙基β环糊精溶液中，以10ml/kg/剂的量向动物给药。所有治疗均为4周内通过口服管饲法每天给药一次。
为了监测待测化合物的疗效，每周检查一次动物的乳腺瘤情况。将肿瘤划分为三类中的一类：退化、静态和进行。如图6中所示，与服用载体的对照动物相比，所有待测化合物均减慢了乳腺瘤的进展。然而，某些化合物在该模型中显示了更高的效能。例如，化合物25在剂量低至20mg/kg时仍然使乳腺瘤退化，而与此相反，与那些未发生任何退化的对照动物相比，化合物11和化合物13只能增加静态乳腺瘤(在整个研究的过程中乳腺瘤的体积不发生变化)的数目。
实施例32：化合物24与化合物25的口服生物利用率的对比(参见图7的结果)。
将6～8周龄的雄性Sprague Dawley大鼠(Harlan)放在固定12-12小时的人工昼夜循环环境中，并用标准的啮齿动物食品饲喂。研究开始之前，用2天时间让动物适应该实验环境。将化合物24和化合物25溶解在10％的羟基丙基β环糊精溶液中，通过口服管饲法以10ml/kg/剂的最终剂量向动物给药。治疗组划分如下：
治疗组(n＝3/组)：
1)化合物24(10mg/kg)
2)化合物25(10mg/kg)
每只动物均接受单次治疗，在此之后，分别在下列时间点从尾静脉处采血：治疗后0.5、1、2、4、6、9、12和26小时。为了测量血浆中每种化合物的浓度，用涂覆有肝素的试管采集血液样品，然后将血浆分离并用高效液相色谱(HPLC)进行分析。与化合物24相比，化合物25的浓度要明显的高很多，在血浆样品中仅仅检测到了浓度接近检测限度的化合物24(图7)。这突出显示了化合物25具有优于化合物24的改善的生物利用率和药学性质。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，在不脱离本发明的范围和精神的前提下，可对本发明进行各种修改和变化。鉴于在此披露的本发明的描述和实践，其他实施方式对于本领域技术人员是显而易见的。应当认为，本发明的说明及实施例仅作为示范，本发明的真正范围和精神由下列权利要求来指出。

Claims (54)

1.具有如下结构的化合物或其可药用的盐：
Figure A038101480002C1
其中，
a)Ar5为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
b)B、H、I、J和K独立地选自-C(O)-、-C(S)-、-O-、-S-、-N(R101)-、-N(R102)-、-C(R103)(R104)-、-C(R105)(R106)-或-C(R107)(R108)-，其中B、H、I、J或K中的一个或两个选择性地不存在，并且
i)R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107和R108独立地选自氢、羟基、卤素、氨基或具有1～12个碳原子的有机基团；
ii)B、H、I、J和K中的两个形成至少一个具有如下结构的基团：
Figure A038101480002C2
其中Rx为R101或R102基团；
iii)Ar5与B、H、I、J和K一起含有2～24个碳原子；
c)Ar6为具有2～18个碳原子的芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
d)R109为氢、羟基或具有1～10个碳原子的有机基团；
e)-----为存在或不存在；
f)HAr为具有如下结构的杂环：
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述Ar5包括苯、吡啶、嘧啶或吡嗪环。
3.如权利要求2所述的化合物，其中所述Ar5环由一个或两个附加的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氨基或含有1～4个碳原子的选自以下基团的取代基：烷基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷氧基或卤代烷氧基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述Ar5为苯环，该苯环选择性地被一个附加的取代基取代，所述取代基选自卤素、氨基或含有1～4个碳原子的选自以下基团的取代基：烷基、单取代氨基、双取代氨基、烷氧基或卤代烷氧基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所示残基
具有如下结构：
其中为Rx为R101或R102，且B和/或K存在或不存在。
6.如权利要求5所述的化合物，其中，B不存在。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所示残基
Figure A038101480003C3
具有如下结构：
或 或
Figure A038101480003C6
或
或 或
Figure A038101480004C3
或
或
其中，R110、R111或R112独立地选自氢、羟基、卤素、氨基或含有1～12个碳原子的有机基团。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所示残基
具有如下结构：
Figure A038101480004C7
或
Figure A038101480004C8
或
或 或
或
其中R101和R102独立地选自氢或含有1～8个碳原子的有机基团，R103、R104、R105、R106和R110独立地选自氢、羟基、卤素、氨基或含有1～4个碳原子的烷基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中所示残基
Figure A038101480005C1
具有如下结构：
Figure A038101480005C2
或
其中R101选自氢或含有1～12个碳原子的有机基团，R103、R104、R105、R106和R110独立选自氢或含有1～4个碳原子的烷基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中所示残基
Figure A038101480005C4
具有如下结构：
Figure A038101480005C5
或
其中R101和R110为含有1～4个碳原子的烷基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中，R103与R104、或R105与R106、或R107与R108连接在一起形成含有3～6个环碳原子和0～3个选自O、S或N的选择性环杂原子的环。
12.如权利要求1所述的化合物，其中，R103与R104、或R105与R106、或R107与R108连接在一起形成含有3～6个碳原子的环烷基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中所示残基
Figure A038101480005C7
具有如下结构：
Figure A038101480006C1
其中，R110、R111和R112独立地选自氢或含有1～4个碳原子的烷基。
14.如权利要求1所述的化合物，其中，所述Ar6包括苯环、吡啶环、嘧啶环或吡嗪环。
15.如权利要求14所述的化合物，其中，所述Ar6环由一个、两个或三个附加的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素或含有1～4个碳原子的选自以下基团的取代基：烷基、卤代烷基、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷氧基或卤代烷氧基。
16.如权利要求1所述的化合物，其中，Ar6具有如下结构：
Figure A038101480006C2
或
Figure A038101480006C3
或
其中，R125、R126、R127和R128是独立地选自以下基团的取代基：氢、卤素、硝基、羟基、氨基或含有1～4个碳原子的选自以下基团的取代基：烷基、卤代烷基、氰基、酰氧基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷氧基或卤代烷氧基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中，R125不是氢。
18.如权利要求1所述的化合物，其中，Ar6具有如下结构：
Figure A038101480007C1
其中，R125、R126、R127和R128是独立选自以下基团的取代基：氢、卤素、硝基、羟基、氨基或含有1～4个碳原子的选自以下基团的取代基：烷基、卤代烷基、氰基、酰氧基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷氧基或卤代烷氧基，前提是R125不是氢。
19.如权利要求1所述的化合物，其中Ar6具有如下结构：
或
Figure A038101480007C4
其中，R126、R127和R128独立地或同时为氢或卤素。
20.如权利要求19所述的化合物，其中，-----为存在化学键。
21.如权利要求1所述的化合物，其中，HAr具有如下结构：
或
Figure A038101480007C6
22.如权利要求1所述的化合物，其中，R109为氢或含有1～4个碳原子的烷基。
23.如权利要求1所述的化合物，其中，R109为氢。
24.如权利要求8所述的化合物，其中，R109为氢。
25.如权利要求24所述的化合物，其中，Ar6具有如下结构：
其中，R125为卤素或含有1～4个碳原子的选自以下基团的有机取代基：烷基、卤代烷基、氰基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷氧基或卤代烷氧基；R126、R127和R128独立地选自氢、卤素、氨基和/或含有1～4个碳原子的选自以下基团的有机取代基：烷基、卤代烷基、氰基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷氧基或卤代烷氧基。
26.如权利要求25所述的化合物，其中，HAr具有如下结构：
或
27.如权利要求25所述的化合物，其中，HAr具有如下结构：
28.盐形式的权利要求27所述的化合物，其中，HAr形成具有如下结构的阳离子：
Figure A038101480008C5
29.如权利要求28所述的化合物，其中，所述阳离子为可药用的阳离子，该阳离子选自铝、钙、锂、镁、钾、钠或锌的金属阳离子或包含N，N′-双苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、叔丁胺或三(羟甲基)氨基甲烷基团的铵阳离子。
30.如权利要求1所述的化合物，使用所述化合物以约0.3mg/kg的浓度对高脂肪食物饲喂的KKAy或db/db小鼠口服给药7天后，与没有服用过所述化合物的对照小鼠相比，所述化合物有效地将服药后小鼠的血清葡萄糖水平降低至少约5％。
31.如权利要求1所述的化合物，使用所述化合物以约0.3mg/kg的浓度对高脂肪食物饲喂的KKAy或db/db小鼠口服给药7天后，与没有服用过所述化合物的对照小鼠相比，所述化合物有效地将服药后小鼠的血清甘油三酸酯水平降低至少约5％。
32.如权利要求1所述的化合物，所述化合物以约1×10-6M的浓度对小鼠的前脂肪细胞3T3-L1细胞施用7天时，所述化合物有效地诱导该3T3-L1细胞的充分分化，从而使该培养物的脂质含量提高了占以下所述脂质积累量的至少约20％：将5-[3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-三氟甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮以约1×10-7M的浓度施用于小鼠的前脂肪细胞3T3-L1的对照培养物所诱导的脂质积累量。
33.药物组合物，其中含有一种或多种可药用的载体和一种或多种如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，该化合物或其盐的含量是：治疗哺乳动物的糖尿病、癌症或动脉粥样硬化症的有效量；或调节哺乳动物的脂类代谢、糖类代谢、脂类和糖类代谢或脂肪细胞的分化的有效量。
34.调节脂类代谢、糖类代谢、脂类和糖类代谢或脂肪细胞分化的方法，该方法包括向经诊断需要该调节的哺乳动物施用如权利要求33所述的药物组合物。
35.调节脂类代谢、糖类代谢、脂类和糖类代谢或脂肪细胞分化的方法，该方法包括向经诊断需要该调节的哺乳动物施用一种或多种如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐。
36.治疗高胆固醇血症的方法，其中包括向经诊断需要该治疗的哺乳动物施用一种或多种如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐。
37.如权利要求36所述的方法，其中，所述一种或多种化合物或其盐以将血清胆固醇水平降低至少约5％的有效量施用。
38.治疗血脂异常的方法，该方法包括向经诊断需要该治疗的哺乳动物施用一种或多种如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其用量为降低所述动物中甘油三酸酯水平的有效量。
39.如权利要求38所述的方法，其中，所述一种或多种化合物或其盐以将甘油三酸酯水平降低至少约5％的有效量施用。
40.治疗II型糖尿病的方法，该方法包括以治疗II型糖尿病的有效量向经诊断需要该治疗的哺乳动物施用一种或多种如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐。
41.如权利要求40所述的方法，其中，所述一种或多种化合物或其盐以将血糖水平降低至少约5％的有效量施用。
42.治疗II型糖尿病的方法，该方法包括向经诊断需要该治疗的人施用一种或多种如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其施用量为将血糖水平降低至少约5％并能将血清甘油三酸酯水平降低至少约5％的有效量。
43.治疗癌症的方法，该方法包括以治疗癌症的有效量向经诊断需要该治疗的哺乳动物施用一种或多种如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌。
45.制备如权利要求1所述的化合物的方法，该方法包括
a)偶合：
i)将具有如下结构的Ar5前体化合物：
ii)与具有如下结构的Ar6前体化合物偶合：
iii)从而形成具有如下结构的含羰基的前体化合物：
Figure A038101480011C1
b)使所述含羰基的前体化合物进一步反应，以使HAr杂环连接在所述含羰基的前体的羰基上。
46.如权利要求45所述的方法，其中，所述进一步反应包括将所述含羰基的前体化合物与具有如下结构的化合物进行缩合反应：
Figure A038101480011C2
或 或 或
47.如权利要求46所述的方法，该方法还包括将如权利要求1所述的化合物与碱反应以形成可药用的盐。
48.具有如下结构的化合物或其可药用盐：
Figure A038101480011C6
其中
a)所示残基
Figure A038101480011C7
具有如下结构：
Figure A038101480012C1
或
Figure A038101480012C2
其中，R101、R102、R103、R104、R105、R106、R110、R111和R112独立地选自氢、羟基、卤素、氨基或含有1～6个碳原子的有机基团；
b)Ar6具有如下结构：
Figure A038101480012C3
其中，R125为卤素或含有1～4个碳原子的选自以下基团的有机取代基：烷基、卤代烷基、氰基、氨基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷氧基或卤代烷氧基；R126、R127和R128独立地选自氢、卤素、氨基和/或含有1～4个碳原子的选自以下基团的有机取代基：烷基、卤代烷基、氰基、酰氧基、单取代的氨基、双取代的氨基、烷氧基或卤代烷氧基；
c)-----代表存在或不存在；且
d)W、X、Y和Z一起形成具有如下结构的杂环基团：
Figure A038101480012C4
或
49.如权利要求48所述的化合物，其中，所述残基
Figure A038101480013C1
具有如下结构：
或
Figure A038101480013C3
或
Figure A038101480013C4
或 或
或
Figure A038101480013C7
其中R101和R102独立地选自氢或含有1～4个碳原子的有机
残基，R103、R104、R105、R106和R110独立地选自氢、羟基、卤素、氨基或含有1～4个碳原子的烷基。
50.如权利要求48所述的化合物，其中，所述残基
Figure A038101480013C8
具有如下结构：
或
其中R103、R104、R105和R106独立地选自氢或含有1～4个碳原子的有机基团，R110选自氢、羟基、卤素、氨基或含有1～4个碳原子的烷基或烷氧基。
51.具有如下结构的化合物或其可药用盐：
Figure A038101480014C1
其中，
a)所示残基
Figure A038101480014C2
具有如下结构：
或
Figure A038101480014C4
其中R101、R103、R104、R105、R106和R110独立地选自氢或含有1～4个碳原子的烷基；
b)Ar6具有如下结构：
Figure A038101480014C5
或
Figure A038101480014C7
其中R126、R127和R128独立地选自氢或卤素；和
c)W、X、Y和Z一起形成具有如下结构的杂环残基：
或
Figure A038101480014C9
52.式200化合物或其可药用盐：
其中：
a)B、H、I、J和K基团独立地选自-C(O)-、-C(S)-、-O-、-S-、-N(R101)-、-N(R102)-、-C(R103)(R104)-、-C(R105)(R106)-或-C(R107)(R108)-基团，其中B、H、I、J或K中的0～2个基团选择性地不存在，其中：
i)R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107和R108独立地选自氢、羟基、卤素、氨基或含有1～12个碳原子的有机基团；或R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107和R108中的两个基团选择性地连接在一起形成含有1～6个环碳原子和0～3个选自O、S或N的选择性环杂原子的环外取代基；和
ii)B、H、I、J和K与Ar5一起形成含有至少一个具有如下结构的酰胺残基的环：
Figure A038101480015C2
其中Rx为R101或R102基团；
b)Ar5为含有3～6个环碳原子和0～3个选自O、S或N的选择性环杂原子的芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
c)Ar6为含有2～6个环碳原子和0～3个选自O、S或N的选择性环杂原子的芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
d)R109为氢、羟基或含有1～10个碳原子的有机基团；
e)-----为存在或不存在；
f)W、X、Y和Z独立地形成或者与-C(O)-、-C(S)-、-S-、-O-或-NH-一起形成2，4-噻唑烷二酮残基、2-硫代-噻唑烷-4-酮残基、2，4-咪唑烷二酮残基或2-硫代-咪唑烷-4-酮残基。
53.以下化合物或其可药用盐：5-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。
54.以下化合物或它们的可药用盐：
5-[3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮、
5-[4-二甲氨基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮、
5-[4-二甲氨基-3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮、
5-[3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-氯-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮、
5-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-氯-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮、
5-[2-氟-4-甲氧基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮、
5-[3-(1-丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮、
5-[4-二甲氨基-3-(1-丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮、
5-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-2-氟-4-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮、
5-[3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮、
5-[4-二甲氨基-3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮、
5-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-2，5-二氟-4-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮、
5-[4-乙氨基-3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮、
6-[2-二甲氨基-5-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-叉基甲基)-苯基]-1，4，7-三甲基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮、
5-[3-(1-苄基-3，3，5-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-4-三氟甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮、
5-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-5-氟-4-甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮、
5-(1′-乙基-4′，4′，6′-三甲基-2′-氧代-1′，2′，3′，4′-四氢-[4，7′]联喹啉基-2-亚甲基)-噻唑烷-2，4-二酮、
5-[2，5-二氟-4-甲氧基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮、
5-[4-三氟甲氧基-3-(4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮、
5-[3-(1-乙基-3，3，5-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-4-三氟甲氧基-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮、
5-[4-三氟甲氧基-3-(3，3，5-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮、
5-[4-三氟甲氧基-3-(3，3，5-三甲基-2-氧代-1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮。
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