CN1655769A

CN1655769A - 多糖胶囊及其制备方法

Info

Publication number: CN1655769A
Application number: CNA038116472A
Authority: CN
Inventors: P·O·安德森; O·加塞罗德; C·K·拉森
Original assignee: FMC Biopolymer AS
Current assignee: FMC Biopolymer AS
Priority date: 2002-04-04
Filing date: 2003-04-04
Publication date: 2005-08-17
Anticipated expiration: 2023-04-04
Also published as: US7972620B2; US20110195101A1; BR0308866A; CN1655769B; NO336461B1; JP2010285447A; CN101919827B; ES2312761T3; EP1990045A1; BRPI0308866B1; NO20044739L; EP2289495A1; EP1496871A1; KR101203334B1; EP1990045B1; KR20100123780A; IL164357A0; JP2005526819A; EP1496871B1; ATE406875T1

Abstract

本发明涉及无缝胶囊和制备高油含量无缝胶囊的制备方法。更具体地说，本发明涉及无缝胶囊，制备无缝胶囊的方法，该方法包括步骤(a)制备包含油，水，乳化剂，以及水溶性单价金属盐、多价金属盐，和酸中的至少一种的乳液，其中所述油以所述乳液的至少50重量％量存在；其条件是所述乳液不含榅桲粘液；(b)把所述乳液各部分加入到包含至少一种离子多糖的含水胶凝浴，由此把所述乳液各部分包胶在多糖凝胶膜中，并任选地，(c)除去水，干燥形成的胶囊。胶囊例如是藻酸盐凝胶。本发明胶囊适合于许多应用，例如，药物，营养药，兽药，农业、化妆或食品应用。

Description

多糖胶囊及其制备方法

本发明涉及外表面上有多糖凝胶膜的含油无缝胶囊，以及这些胶囊的制备方法。本发明的胶囊适合于药物、营养药、兽药、食品、农业和特殊应用，比如：彩弹。

发明背景

众所周知，明胶已广泛应用在食品中，比如，含明胶的一道菜、压缩的肉、糕点等。还知道，明胶以胶囊的形式应用在药物释放中已一百多年了。明胶具有有用的物理和化学性质，这睦性质保证了该广泛的应用。明胶的主要来源是来自各种牛畜和猪。由于宗教信仰，或由于饮食要求或偏爱，世界上有许多种族的人不能吃源自这睦动物的产品。另外，由于最近据说至少有一例牛-人交叉物种污染(据说在英国至少一例有牛海绵状脑病，BSE，或“疯牛病”)，来自动物的非控制副产物的使用已失去一些商业上的认可。很明显，最好有一些明胶的替代组合物，而它们不是源自动物。

例如，美国专利5942266(‘266专利)提出用藻酸盐形成胶囊的一种方法，它包括使至少部分是榅桲(marmelo)粘液的水溶性大分子物质(如瓜耳胶)、油质物质(如动物或植物油)、水溶性多价金属盐(如氯化钙)的水溶液组合物的液滴，与藻酸水溶性盐的水溶液接触，由此在液滴的外表面上形成不溶水的藻酸盐薄膜。如‘266专利中报道的，包胶的油质物质的量在液滴重量的10％-95％。为了包胶相对大量的这些油质物质(优选30-85％的重量液滴)，在‘266专利中液滴的组合物是非常复杂的；需要确切量大分子物质、油质材料、多价金属和其他盐；的存在；和基本要求的榅桲粘液。使用榅桲粘液截留油导致制剂仅在30分钟后分就离，参看第6栏，27-30行。

日本专利申请59166916描述了由双喷嘴技术得到的肠溶软胶囊。这些技术限于提供球形胶囊。这些技术制备的胶囊经常出现的另一问题是：由于制备中不同相的密度差异，胶囊壁的厚度不均匀。

JP6055060和JP6079165涉及用多喷嘴技术得到的、含表面活性剂和洗涤剂制剂的无缝涂膜胶囊。

因此，可以看到，需要改进的、更简单的制备稳定的、增强的、包含相对大量活性物质的无缝胶囊方法。

其他参考，如US4702921，揭示了含藻酸盐凝胶膜胶囊的制备，但看来使用的水量使胶囊不易干燥。

本发明的发明者克服了现有技术胶囊含太多水的相关问题。

本发明现已发现：可制备含相对大量活性物质(如油)、或加入了其他组分的乳液，这样可提供活性物质、水，和众多其他组分复杂组合的可选择方法。所以，本发明的目的包括：1)用含相对大量油的水乳液，制备高稳定性无缝胶囊的方法，2)制备高稳定性无缝胶囊的简单方法，它将前述的油和其他固体的水乳液，或加入的液态或气态组分，包胶在多糖凝胶膜中，和3)任选地，干燥和涂敷乳液的多糖胶囊，供随后使用。而且，本发明的胶囊形状可在制备前确定，按照本发明的方法制备的球形、卵形、长椭圆形或圆柱形的胶囊具有均匀的壁厚。本发明的胶囊在长的时间内具有极佳的完整性和储存稳定性。

发明的概述

具体地说，本发明涉及外表面上有多糖凝胶膜的无缝胶囊的制备方法，该方法包括下列步骤：(a)制备油、水、乳化剂、以及水溶性单价金属盐、多价金属盐和酸中的至少一种的乳液；其中以乳液的至少50重量％的量存在；其条件是乳液不含有榅桲粘液，(b)把乳液各部分加入包含至少一种离子多糖的含水凝胶浴中，由此在多糖凝胶膜中包胶乳液部分并任选地(c)通过除去水，干燥形成的胶囊。

本发明还涉及用这种方法得到的无缝胶囊。

在发明的较佳实例中，制备无缝胶囊的方法还包括：把另外的固体，或液体或气态组分在步骤(b)前，在形成乳液前或后，加入到所述油，水，乳化剂中的至少一种和水溶性单价金属盐，多价金属盐和酸中的至少一种中，并混合到分散体中的步骤。

本发明还包括由此得到的无缝胶囊。本发明的胶囊可制成许多形状。

发明的详细说明

现已令人惊奇地发现：含相对大量油的相对简单的水乳液，可包胶在多糖凝胶胶囊中。制备外表面上有多糖凝胶膜的无缝胶囊的方法包括下列步骤：(a)制备包括油、水、乳化剂、水溶性单价金属盐、多价金属盐和酸中的至少一种的乳液；其中油以乳液的至少50重量％的；其条件是乳液不含有榅桲粘液，(b)把乳液各部分加入到包括至少一种离子多糖的含水胶凝浴中，由此在多糖凝胶膜中包胶乳液各部分，并任选地(c)干燥形成的胶囊。

本发明要求存在的油量是乳液总重量的至少50％。这意味着：油含量是根据油、水、乳化剂和水溶性单价金属盐、多价金属盐和酸的总重量计算。如下面所讨论的，本发明的乳液可用作许多成分的载体或媒介物。但是，应清楚，至少50％油含量，不考虑乳液形成前或后加入的任何其他组分的量。

本发明范围内可被包胶的油和水的乳液，是乳液，其中，油选自任何油，或油的组合，发现包胶的形式的效用，例如，用在药物(这里药物包括兽药和营养药)，食物，营养药，化妆，农业等行业。适合的油包括(不限制)：从动物、植物、微生物，或它们提取物得到的油；合成或其他方式得到的化学化合物及其制剂的油；脂肪酸，酯及其衍生物的油；或者，可以是药物活性剂，营养补充剂，香料油或食物的油。本发明范围内的油还包括用于油溶性活性物质如油溶性药物活性剂、营养剂、香料、日用香料、增补剂或食物的起载体或溶剂作用的油。本发明范围中的其他油包括天然存在的乳化剂。一种这样的油是大豆油，它含有卵磷脂。卵磷脂在制造高脂肪和油的食品中作为乳化剂是有用的。本发明范围中优选的油是液体的油，或者在温度例如20-95℃下可成为液体的油。

油和水的乳液被定义为非均相体系，其中，油和水是不溶混的，并且，1)水均质地分散在油中，或者，2)油均质地分散在水中，其中分散的材料呈小滴的形式。如果放置不管，分散的小滴将结合，形成越来越大的液滴，直至所有分散相结合。乳化试剂，或乳化剂，用于保持分散液滴的完整，并防止两相分离。为了使乳化剂能防止油相和水相分离，乳化剂优选具有独特的化学特性。在乳化剂优选的特性中，在它们的分子结构中拥有1)亲水的(水溶的)和2)亲油的(油溶的)基团。乳化剂的效用取决于亲水和亲油基团的重均分子量的平衡。平衡，即亲水-亲油平衡(此后称为“HLB”)有1以上的值。一般，HLB值较低的乳化剂，如3-9，更适合于制备水包油的乳液，而HLB值较高的乳化剂，如9-18，更适合于制备油在水中的乳液；然而，有一些乳化剂，它们对两种类型的乳液都是有用的。

适合于本发明的乳化剂是具有亲水基团和亲油基团的、HLB值1-19的化学化合物。HLB值1-19乳化剂的例子包括，但不限于，甘油脂肪酸酯，单甘油酯的乳酸酯，卵磷脂，聚蓖麻酸聚甘油酯，脂肪酸的脱水山梨醇酯，单甘油酯的琥珀酸酯，硬脂酰二乳酸钙，单甘油酯的柠檬酸酯，单甘油酯的二乙酰基酒石酸酯，脂肪酸的聚氧乙烯脱水山梨醇酯，脂肪酸的蔗糖酯，以及其他乳化剂。乳化试剂也可包括一些特殊材料，例如，如一般知道的，烟灰(油包水乳液稳定剂)或硅石粉(水包油乳液稳定剂)。本发明优选的乳化剂选自聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(以名称TWEEN20销售)，聚蓖麻酸聚甘油酯(以名称和商标PGPR90销售，Danisco，Copenhagen，Denmark)，硬脂酰-2-乳酸钙，(以名称和商标VERV K销售，American Ingredients Company，Kansas City.MO USA)，脱水山梨醇单油酸酯(以名称和商标SPAN80销售，Aldrich Chemical Milwaukee，WI，USA)，及其混合物。更优选的乳化剂是聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯，聚蓖麻酸聚甘油酯，或其混合物。

本发明的油和水的乳液含有水溶性单价金属盐，多价金属盐，或酸中的至少一种。例如，多糖类，如在低PH的藻酸盐凝胶，这样这些酸，例如解离的氢离子，可在本发明中用作胶凝剂。适合用在本发明中的水溶性单价金属盐，多价金属盐或酸，包括任何能在水中离解成自由离子状态的无机或有机盐或酸，而离子能与离子的多糖形成凝胶。适合的盐包括，但不限于，钠、钾、钙、锶、钡、铝、镁的盐，其他盐及其混合物，优选的盐是氯化钙，以含水或无水的形式。增加油和水的乳液中的盐含量，在形成胶囊时特别增加多糖凝胶膜的厚度，从而使胶囊强度更大。油和水的乳液中的盐，应至少以足以充分形成包裹油和水乳液部分的多糖凝胶膜的量存在。在本发明的范围内，油和水的乳液中的盐的量最多为乳液的25重量％，更优选为乳液的2％-15重量％。

在本发明的第一个实施例中，乳液是水包油乳液。可通过把单价或多价金属盐(如上面讨论的)如氯化钙二水合物，和至少一种乳化剂(如上面讨论的)如聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯溶解在水中制备乳液。然后所得溶液在慢慢加入例如鱼油，大豆油，油酸或矿物油的油期间，可以被均化，形成高粘度水包油乳液。水包油乳液中，油的优选量是油、水、乳化剂和水溶性单价金属盐、多价金属盐和酸重量的70-98％，更优选，85-95％。

在本发明的第二实例中，乳液是油包水乳液。通过把单价或多价金属盐(如上面讨论的)和至少一种乳化剂(如上面讨论的)例如聚蓖麻酸聚甘油酯的水溶液加入油(如上面讨论的)中，该期间混合物可被均质化，形成油包水乳液。油包水乳液中油的量优选是油、水、乳化剂和水溶性单价金属盐、多价金属盐和酸的重量的65-85％，更优选，70-80％。如上面提出的，大豆油含天然存在的乳化剂卵磷脂。大豆油的油包水乳液在足够长的时间内是稳定的，这样，乳液可被包胶而不包含另外的乳化剂。

在本发明的第三实例中，乳液是水包油包水乳液。水包油包水乳液提供不仅包胶油或油溶性物质，而且包胶水溶性物质，或水溶性活性成分的手段。所以，内相包括可加到中间油相的水溶性物质在水中的溶液(如上面讨论的)，而中间相包括油(如上面讨论的)和乳化剂(如上面讨论的)，例如，聚蓖麻酸聚甘油酯，该加入期间，混合物可被均化，形成油包水乳液。然后将这样形成的油包水乳液加到单价或多价金属盐(如上面讨论的)和乳化剂(如上面讨论的，如聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯)水溶液的外相中，该期间混合物可均化，形成高粘度水包油包水乳液。水油包水乳液中的油的优选量，是油、水、乳化剂和水溶性单价金属盐、多价金属盐和酸的重量的60-90％，更优选70-80％。

本发明范围中优选的乳液是水包油乳液，如上面第一实例中所述。如果希望胶囊呈干的形式，升温下的干燥过程，例如约60℃，在包胶前从水包油乳液除去水，可从包胶步骤消除大部分水，由此，以相对于的形式提供胶囊。因此分开的胶囊-干燥步骤的时间可缩短。另外，如果缩短胶囊-干燥步骤时间的目标是人们所希望，乳液中的一些水可用水混溶的溶剂取代，例如，C₁-C₄直链或支链的醇，如乙醇取代。

在优选的实例中，本发明涉及外表面上有多糖凝胶膜的无缝胶囊的制备方法，该方法包括制备含油，水，乳化剂和水溶性单价金属盐，多价金属盐和酸中的至少一种的乳液的步骤，其中，所述油以所述乳液的至少50重量％的量存在；其条件是：所述乳液不含榅桲粘液；还包括把另外的固体，或液体或气体组分在步骤(b)前，在形成所述乳液前或后，加入到所述油，水，乳化剂中的至少一种和水溶性单价金属盐，多价金属盐和酸中的至少一种中，并混合到分散体中的步骤；把所述分散体部分逐渐加入包含至少一种离子多糖的含水胶凝浴中，由此把所述分散体各部分包胶在多糖凝胶膜中，并任选地通过除去水，干燥形成的胶囊。

在乳化前或后，加入的组分可加入到乳液的油、水、乳化剂中的至少一种和水溶性单价金属盐、多价金属盐和酸中的至少一种中。这些更多的组分可包括药物试剂，兽药试剂，营养补充剂，农业试剂，食品，化妆成分或赋形剂中的一种或多种。而且，活的物质，如细胞系和微生物；益生菌和酶可包括在发明的胶囊中。适合的药物活性剂包括，但不限于，油溶性或油不溶性药物，和具有高水溶性的药物，如：4-乙酰氨基酚(Paracetamol)，和Verapamil HCl。适合的营养补充剂包括草药，根，叶，果实，花，草，树皮，果皮，离子或元素形式的矿物或微量矿物，如钙，镁，锌，硒和铁。适合的农业活性剂包括除草剂和杀虫剂。其他适合的组分包括，但不限于，染料；着色剂和颜料，如二氧化钛和碳酸钙；增塑剂，如甘油，山梨醇，麦芽糖醇和聚乙二醇；稳定聚合物，如：脱乙酰壳多糖；羟甲基纤维素，角叉菜聚糖，藻酸盐，藻酸丙二醇酯，结冷胶，黄原胶，刺槐豆胶，瓜果胶，果胶，阿拉伯树胶，黄蓍胶，-羧甲基纤维素钠，烷基纤维素醚，如羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素和琼脂；防腐剂，如低级烷基对羟基苯甲酸酯，苯甲酸，苯甲酸钠，和苄醇；抗氧化剂，如抗坏血酸，抗坏血酸棕榈酸酯，亚硫酸盐，L-生育酚，丁基化的羟基茴香醚和棓酸丙酯；崩解化合物，以及其他组分。

可以液体的形式，如simethihicone或维生素E(α-生育酚)；以气体形式，如二氧化碳和其他气体，以固体，如碳酸钙和不溶性药物加入更多的组分。固体组分可以是结晶或非结晶，并可以呈粉末，纤维，颗粒，纳米颗粒或细粒的形式。

把组分加入到乳液的优点包括：例如就在凝胶过程前加入大量活性成分的能力，使之与高温、水和高剪切环境接触最小，因为这种环境可例如由分解，氧化和重结晶破坏一些组分。结果，本发明的无缝胶囊可以是药物，兽药，农业或营养的固体剂量形式，并可用在特殊应用中，如彩弹，或作为化妆品，如浴油等。

根据使用的乳液和加入的组分，在其最终用途中可用无缝胶囊，按要求控制活性成分的释放，例如，在体内胶囊可以呈立即释放或延迟释放的形式。

在油、水、乳化剂、以及水溶性单价金属，多价金属盐和酸中的至少一种乳化之前或之后混合加入的固体、液体或气体组分以形成分散体，这些组分的量将最高为85重量％干胶囊的混合加入的固体、液体或气体组分量。加入到乳液中的组分的量，优选为干胶囊的30-85重量％。

把上述油和水的乳液或其分散部分的任何一种，加入到包含至少一种离子多糖的含水胶凝浴，从而在多糖凝胶膜中包胶乳液，或分散体各部分，形成外表面上有多糖凝胶膜的胶囊。围着乳液或分散体各部分形成的多糖凝胶膜，是乳液中水溶性单价金属盐、多价金属盐或酸的离子，与胶凝浴中离子多糖的反应产物。胶凝浴中离子多糖的优选浓度，是胶凝浴溶液总重量的0.1-10％，更优选0.5-7％。

本发明中适合的多糖包括角叉菜聚糖，如kappa，kappa II和iota角叉菜聚糖，藻酸盐，脱乙酰壳多糖，果胶，如低级甲氧基和酰胺化的低级甲氧基果胶，羧甲基纤维素钠，藻酸丙二醇酯，或其混合物，但是，优选的多糖是藻酸盐。

藻酸盐，特别是来自棕色海草(phaeoplyceaesp)的藻酸盐，是线形无支qlp化学聚合物，adw含(1-4)连接的β-D-甘露糖醛酸(M)和α-guluronic acid(古洛糖酸)残余。藻酸盐不是无规共聚物，而是由类似和交替的残基，例如，MMMM，GGGG和GMGM的嵌段组成，通常以藻酸及其盐的形式使用。

胶凝浴中适合的藻酸盐是重均分子量20000-500000道尔顿、G-含量至少30％，优选40-80％，或50-90％的藻酸盐。道篇使用的重均分子量，通过首先确定特性粘度，然后用Mark-Houwink Sakurada Equation(等式)，如Martinsen等；“确定藻酸盐分子量和分子量分布的不同方法比较”(Carbohydr.Polym.15：171-193)。已发现：胶凝浴中低和高重均分子量的藻酸盐混合物，赋予包围乳液的藻酸盐凝胶膜很好的性质。例如，优选的藻酸盐混合物包括(i)低重均分子量30,000-40,000道尔顿的藻酸盐(ii)高重均分子量150,000-500,000道尔顿的藻酸盐。增加高重均分子量藻酸盐的比例，形式更有弹性的藻酸盐凝胶胶囊。增加低重均分子量藻酸盐的比例，形成不太粘稠的胶凝浴并提供更好的胶囊形成速率。根据包围乳液形成的藻酸盐凝胶膜要求特性，在胶凝浴中低重均分子量藻酸盐(i)对高重均分子量藻酸盐(ii)的适合比例，分别在0.1-20(i)∶1(ii)(0.1-20∶1)。低重均分子量藻酸盐(i)对高重均分子量藻酸盐(ii)的优选比例分别在1-16(i)∶1(ii)(1-16∶1)。胶凝浴可包含其它组分，包括但不限于，染料，着色剂，第二成膜剂，增塑剂；如甘油，山梨醇，麦芽糖醇和聚乙二醇；乳液去稳定剂，密度调节剂，防腐剂，抗氧化剂，固体，崩解剂，消泡剂和其他组分。

油和水的乳液或分散体加入到胶凝浴的方法特别控制形成胶囊的大小。乳液或分散体，可以厚浆的形式或以低粘度液体的形式，在加入胶凝浴前或加入的同时，可被粉碎，或以某种方式，成形成多个部分。把乳液或分散体加入到胶凝浴的适合方法，包括但不限于，从吸移管或喷嘴滴乳液，通过剁碎机械挤出乳液，在铸模中模塑乳液及其他方法。

本发明的无缝胶囊可制成许多形状。形成胶囊的形状，可由乳液或分散体加入到胶凝浴的方法及所述乳液或分散体的具体组合物确定。从吸移管滴低粘度组合物时，最终胶囊的形状是球形，而滴高粘度组合物，可得到卵形胶囊。高粘度组合物可有利地模塑或挤出。在使用模具时，可选择给出球形、卵形和长椭圆形胶囊形状的模具。在通过喷嘴挤出并用切割器件，例如刀，金属丝，水喷，激光或像光圈快门的器件切割时，胶囊的形状由孔的直径和切割乳液碎块的长度决定。如果孔的直径在碎块长度的范围内，胶襄的形状是球形，如果碎块的长度超过孔的直径，胶囊的形状是卵形，长椭圆形或圆柱形。由于凝胶过程，加入到胶凝浴的、碎块表面上形成的胶凝膜，会经受一定量的收缩，而使锐利边缘会变园。收缩量受乳液粘度或加入到乳液媒介物中的组分的量影响。

加入到胶凝浴中的乳液部分的表面粘性，可在加入到胶凝浴前被降低。乳液部分表面粘性的降低，有助于(a)保证乳液各部分从用于成形的器件完全释放，成形(例如模具)，或把乳液各部分传送到胶凝浴中；(b)使乳液部分的操作更容易，速度更快；和/或(c)在各乳液部分最初加入到胶凝浴时，避免这们凝结或粘合。一旦将它们加入到胶凝浴中，可用适当的方法降低乳液部分的表面粘性，而该方法不影响包围乳液各部分的多糖凝胶膜的形成。降低乳液各部分表面粘性的适合方法包括，但不限于，i)表面干燥，或ii)表面硬化每个乳液部分，或iii)至少部分的每一乳液部分，涂敷表面涂层。适合的表面涂层，如剥离剂，抗粘剂和润滑剂，包括但不限于，多糖，如藻酸盐和其他多糖；C₁₀-C₁₅乳部分酸烷酯，如乳酸月桂酯；硅酸钙，苹果酸二辛酯，碳酸镁，D-甘露醇，硅石，硅酸，滑石；油和含水油，如蓖麻油，椰子油，棉籽油，棕榈油，大豆油，霍霍巴(jojoba)油，杏仁油，核油，矿物油，橄榄油，芝麻油，胡桃油，小麦胚芽油和其他油；蜡，如羊毛脂蜡，和其他蜡；微晶纤维素；硬脂酸酯，如硬脂酸异棕榈酯，异棕榈基硬脂酰硬脂酸酯，硬脂酸异丙酯，硬脂酸镁，硬脂酸锌和其他硬脂酸酯；甘油衍生物，如山萮酸甘油酯，椰油酸甘油酯(glycerol cocoate)，二油酸甘油酯，二油酸甘油酯SE，二硬脂酸甘油酯，二硬脂酸甘油酯SE，月桂酸甘油酯SE，油酸甘油酯SE，多甲基丙烯酸甘油酯，蓖麻酸甘油酯SE和其他甘油衍生物；脂肪酸，如棕榈酸，月桂酸，硬脂酸和其他脂肪酸；聚乙二醇(PEG)及其衍生物，如PEG-6，PEG-100，PEG-200，PEG-40硬脂酸酯和其他聚乙二醇衍生物；它们的组合和其他表面涂层。更优选地，藻酸盐可用作表面涂层。在优选的方法中，乳液或分散体部分可例如在模具中成型，其中，至少部分模具，用合适的表面涂层如藻酸盐处理，在模塑乳液或分散体部分前，把表面涂层给予至少部分的乳液或分散体部分。模具可用胶凝浴的等分样品处理，该浴含有要加入乳液或分散体各部分的藻酸盐，或模具可用藻酸盐的各种溶液处理。

在胶囊形成的某些方法中，乳液或分散体各部分，可在低于胶凝浴表面之处以某种方式倾斜加入到胶凝浴中。优选地，在胶囊形成时，在足以防止胶囊粘在一起的速率下，搅拌胶凝浴。

如上面提到的包胶油和水的乳液，或分散体的步骤中，胶凝浴温度优选保持在至少20℃，更优选30-70℃。在高温进行包胶步骤时，形成的凝胶膜有利地具有较高的藻酸盐固体含量。另外，升高温度可加快胶凝的速率，从而减少处理时间，而且形成改善的、有光泽外观的胶囊。如果如在上述的胶凝浴中优选第二成膜剂，最好在前面提到的高温范围，把它加入到胶凝浴。某些适合的第二成膜剂的溶液，如Kappa-，kappaII和iota-角叉菜聚糖和琼脂，在室温形成凝胶，但在高温是液体。液态第二成膜剂，当完全溶解在胶凝浴中时，一旦胶囊形成，变成多糖凝胶胶囊的整体部分。冷却时，第二成膜剂会固化，或胶凝，从而增加胶囊的强度。改变第二成膜剂的浓度，提供不同等级的胶囊强度。

根据使用的材料，本领域技术人员可在包胶步骤期间，使胶囊所需的特性最佳。通常，从油和水的乳液或分散体的部分加入开始，这步骤在最多240分钟的一般时间内完成，优选2-60分钟完成，更优选5-20分钟完成。用上面提到方法制备的胶囊的直径在1-40毫米，虽然制备胶囊的直径不受制备方法的限制。用上面提到方法制备的胶囊凝胶膜厚度，一般在0.3-4毫米。

根据本发明胶囊预期的最终用途，干胶囊是优选的。在干燥步骤中，包含在现包胶的油和水的乳液中的水及凝胶膜本身中的水被除去。一旦“干燥后”，认为该胶囊是“干燥形式”，虽然，本领域技术人员知道：干形式胶囊可包含一些水，例如，最多约20％。胶囊的优选水含量小于干胶囊总重量的10％。一旦干燥后，胶囊的多糖凝胶膜变得较坚硬，由于收缩，在胶囊的外表面上形成较薄的干多糖凝胶膜。干燥后胶囊内优选的内含物的量为胶囊的至少70重量％，更优选至少90重量％。本发明方法制备的胶囊，包含上面提到的量的内含物，在干燥时不变形，所以，显得光滑和无缝。而且在含乳液的胶囊中，可加入另外的液体组分的内含物，由于乳液，或分散体中的水在干燥步骤中被除去，中心从非透明变化至透明的。由于乳液的不稳定性，乳液可在干燥步骤中完全分离成透明的油相，或者它可通过脱水干燥，由此保持包胶乳液的结构。光滑和无缝的外观是优选的，尤其是使用胶囊，作为药物，营养补充剂，食品，农业产品，肥料或类似物的配药时。任何以干的形式提供胶囊的方法，都可完成干燥步骤，比如，但不限于，置于大气的干燥胶囊，流化床装置上干燥胶囊，多孔涂敷锅中干燥胶囊，以及该领域已知的其他干燥方法。

另外，还根据本发明胶囊预期的最终用途，用第二成膜剂，或螯合剂，或第二成膜剂和螯合剂涂敷胶囊是有利的。当这样形成胶囊的溶解性能需要改变时，当水和哺乳动物体溶解性需要改变时，本发明胶囊的涂层是优选的，以增加胶囊的强度，改变胶囊的颜色，改变胶囊的透气性，以及用于本领域技术人员已知的其他目的。第二成膜剂包括，但不限于，胶凝的或非胶凝的聚合物，肠溶聚合物，如藻酸盐，藻酸丙二醇酯，角叉菜聚糖，果胶，如高甲氧基(HM)，低甲氧基(LM)，酰胺化的低甲氧基果胶，脱乙酰壳多糖，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素，乙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸琥珀酸纤维素，邻苯二甲酸甲基纤维素，邻苯二甲酸乙基羟基纤维素，聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯，聚丁酸乙酸乙烯酯，乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物，苯乙烯-马来酸单酯共聚物，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物，以及其他肠溶聚合物，十六烷基羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素，和其他纤维素衍生物，羊毛脂蜡，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，瓜耳胶，阿拉伯树胶，结冷胶，刺槐豆胶，黄原胶，黄蓍胶，淀粉，麦芽糖糊精和其他第二成膜剂。

根据使用的多糖和其他材料的类型(如第二成膜剂)以及所使用的量，胶囊溶解曲线可改变成立即释放，或者，肠溶或延迟释放。“肠溶”，“立即释放”和“延迟释放”的定义是美国药典确立的，这些定义结合在此。供参考。多糖，第二成膜剂和其他可用于改变这些性质的材料，也在美国药典中揭示，这样的实例结合在此。供参考。肠溶型第二成膜剂的例子包括乙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸琥珀酸纤维素，邻苯二甲酸甲基纤维素，邻苯二甲酸乙基羟基纤维素，聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯，聚丁酸乙酸乙烯酯，乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物，苯乙烯-马来酸单酯共聚物，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物，或其混合物。立即释放的第二成膜剂包括的化合物，如藻酸丙二醇酯，聚乙烯醇，角叉菜聚糖，果胶，脱乙酰壳多糖，瓜耳胶，阿拉伯树胶，羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，淀粉，麦芽糖糊精或其混合物。第二成膜剂以最多为所述胶凝浴的40重量％的量加入到胶凝浴。

螯合剂包括，不限于，柠檬酸钠，磷酸盐，乙二胺四乙酸及其盐(EDTA)，乙二醇二(β-氨基乙酯)四乙酸(EGTA)，和其他螯合剂。用醇和螯合剂的水溶洗涤胶囊，也可用于增加胶囊的水溶性。

在包胶步骤后，任选的干燥和涂敷步骤前，本发明的胶囊可用水溶液，如水，或醇的水溶液洗涤或漂。本发明的经洗涤或漂洗的胶囊，也可在它们干燥和涂敷前，传送到硬化浴。

虽然胶囊的干燥和涂敷可分开进行，并且没有特殊的次序，本发明范围中优选的方法是：同时进行干燥步骤和涂敷步骤。可完成胶囊的同时干燥和涂敷，例如，1)在流化床装置中，预干燥湿胶囊一短时间(约10分钟)，2)加入涂料溶液，然后3)使涂敷的胶囊干燥另一段通常较长的时间，得到干形式胶囊。“流化床装置”是可用来干燥、涂敷胶囊的设备，在该设备中，胶囊放置在一定速度的气流(流体)中，使胶囊浮在气流中，从而使它们干燥。这样的一台设备，以名称和商标STREA-1销售，由Niro-Aeromatic Ltd，Hauptstrasse 145，CH-4416 Bubendorf，Switzerland(瑞士)制造。

根据预期的用途，本发明干形式的胶囊可具有各种胶囊直径；例如，胶囊直径可以相对小或稍微大一些，在0.5-35毫米的范围内，这里，干的多糖凝胶膜一般厚度在40-500微米。

预计以本文所述的方法制备的本发明范围内的多糖胶囊可以连续的方法或间歇的方法制备，无论哪一个方法对于合适胶囊的生产都是优选的。

术语“增塑剂”意指任何化合物或材料，在将其加入乳液或胶凝浴中时，一旦多糖胶囊膜形成，它帮助将水结合到该膜中，由此促进胶囊膜的软化。增塑剂也可加到乳液中，以便软化胶囊的内含物。术语“第二成膜剂”意指任何化合物或材料，在将其加入到胶凝浴中时，或以分开的步骤涂敷到胶囊上时，它帮助改变胶囊性质，例如，强度，弹性，透气性，溶解性和外观。术语“稳定聚合物”意指任何化合物或材料，在将其加到乳液中时，通过增加水相的粘度，帮助稳定油和水的乳液。术语“乳液去稳定剂”意指任何化合物或材料，在将其加入胶凝浴时，促进胶凝浴中乳液去稳定。术语“密度调节剂”意指任何化合物或材料，将其加入胶凝浴时，促进胶凝浴中乳液的浸没。术语“螯合剂”意指任何化合物或材料，在其用作胶囊处理剂时，它束缚或配合在多糖胶囊膜或薄膜中的钙或其他胶凝离子，由此改变胶囊的物理特性，例如，使胶囊水溶性更大。术语“抗氧化剂”意指任何化合物或材料，在将其加入乳液或胶凝浴中时，帮助防止活性成分例如油的氧化。术语“防腐剂”意指任何化合物或材料，在将其加到乳液或胶凝浴时，帮助防止胶囊内细菌的生长。术语“室温”意指20-30℃的温度。

术语“消泡剂”意指化合物，在将其加入胶凝浴中时，防止起泡。

术语“分散体”意指：一种体系，该体系中任何性质的颗粒，例如固体，液体或气体，以不同组合物的连续相或状态分散。

现参考下列实施例，本发明将得到更详细的描述，但应理解，发明并不限于这些。除非另行说明，所有的份、百分数、比例等都是以重量计。

实施例1

油包水乳液的制备和藻酸盐包胶-大豆油

将15.0克氯化钙脱水物(Merck，Germany)在10.0克水中的溶液，加入到0.0001克聚蓖麻酸聚甘油酯(乳化剂-PGPR90)和75.0克大豆油(Mills，Norway)的混合物中。用均化器激烈搅拌混合物约30秒，得到油包水乳液。然后分批把乳液滴加到胶凝浴中，胶凝浴由2.0克较高重均分子量的藻酸盐(PROTANAL SF 200，MW＝387000道尔顿；FMC Corporation，Philadelphia，PA)，16.0克低重均分子量藻酸盐(PROTANAL LFR 5/60，MW＝35000道尔顿；FMC Corporation)，20.0克甘油(增塑剂)，2.0克聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(乳液去稳定剂，Tween 20，Fluka)，500克乙醇(96％Arcus，Norway)(乳液去稳定剂-密度调节剂)和1460克水组成。众中等速率搅拌胶凝浴，同时保持温度在22℃。在约9分钟内完成乳液的加入，此后，这样形成的胶囊在胶凝浴中保持约1小时。此后，从胶凝浴滤去胶囊，用水漂洗，得到直径约4毫米的藻酸盐胶囊。在用实验台上风扇空气循环干燥胶囊约18小时。干燥完成时，将部分胶囊放在0.1摩尔柠檬酸三钠二水合物(Merck)，2％甘油，和20％乙醇的100克水溶液的螯合浴中约90分钟。此后胶囊从螯合浴取出，用水漂洗，如上面提到的进行干燥。把胶囊的样品放在水中，胶囊在约15分钟内溶解。不用螯合剂处理的胶囊，在水中不溶解。

实施例2

油包水乳液的制备和角叉菜聚糖包胶-大豆油

以类似于实施例1的方法制备油包水乳液，其中油包水乳液由65.0克大豆油，1.0克氯化钙二水合物，6.5克氯化钾(Merck)，和10.0克去离子水组成，得到油包水乳液。把油包水乳液加入胶凝浴，该胶凝浴还以类似于实施例1的方法制备，其中，胶凝浴由4.5克kappa角叉菜聚糖(FMC Corp.)，75.0克乙醇(乳液去稳定剂-密度调节剂)，0.3克聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(乳化剂，Tween 20)，和220.2克去离子水组成。加完后，这样形成的角叉菜聚糖胶囊在回收前保持在胶凝浴中约1小时，以类似于实施例1的方法干燥，得到直径约4毫米的圆胶囊。

实施例3

油包水乳液的制备和角叉菜聚糖-藻酸盐包胶-大豆油

以类似于实施例1的方法制备油包水乳液，其中油包水乳液由65.0克大豆油，16.1克氯化钙二水合物，6.4克去离子水组成，得到油包水乳液。把油包水乳液加入胶凝浴，该胶凝浴还以类似于实施例1的方法制备，其中，胶凝浴由0.75克叉菜聚糖，0.75克较高重均分子量藻酸盐(PROTANAL SF 200)，0.3克聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(乳化剂，Tween 20)，3.0克甘油，和295.2克去离子水组成。加完后，这样形成的角叉菜聚糖-藻酸盐胶囊在回收前保持在胶凝浴中约1小时并以类似于实施例1的方法干燥，得到直径约8-9毫米的圆胶囊。

实施例4

水包油乳液的制备和藻酸盐包胶-大豆油

用均人器在中等速度搅拌下，把130.0克大豆油慢慢加入到7.0克氯化钙二水合物，0.8克聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(乳化剂，Tween 20)和10.0克去离子水中。加完后，用均化器激烈搅拌约2分钟，得到水包油乳液。然后通过喷嘴(直径7毫米)把乳液各部分滴加到胶凝浴中，胶凝浴由12.0克较高重均分子量的藻酸盐(PROTANAL LF 10/60，MW＝180,000道尔顿；FMC Corporation)，48.0克低重均分子量藻酸盐(PROTANAL LFR 5/60)，240.0克甘油(增塑剂)，和2100克去离子水组成。此中等速率搅拌胶凝浴，同时保持温度在约60℃。在约2分钟内完成乳液的加入。加完后，这样形成的藻酸盐胶囊保持在胶凝浴中约30分钟。在30分钟内，在5，10，15和30分钟，从胶凝浴中取出胶囊的等分试样。以实施例1类似的方法干燥每一胶囊等分样品部分。然后，用结构分析器(TA-XT2，由Stable Micro Systems，Vienna Court Lammas Road，Godalming，SurreyGU7 1Y1，England制造)，胶囊样品经压缩试验，分析经干胶囊的弹性和断裂强度。在光显微镜下(OPTIHOT，由Nikon Corporation，Fuji Building 2-3，Maunouchi3-chrom，Chioda-ku，Tokyo Japan制造)，通过割开胶囊和观看横截面，分别分析干、湿胶囊。如下面表1中显示，这些试验结果表明：当胶凝浴中的时间延长时，胶囊的弹性减小；断裂强度、干燥前的凝胶厚度，胶囊的干膜厚度增加。

表1

胶囊在胶凝浴中的时间(分钟)

5 10 20 30

弹性(压缩0.5毫米的力(公斤) 0.16 0.29 0.39 0.44

强度(断裂的力(公斤)) 11.7 14.8 18.5 18.9

凝胶膜厚度(干燥前)(单位：毫米) 0.88 0.98 1.05 1.10

干凝胶膜厚度(单位：微米) 100 130 140 150

留在胶凝浴中整整30分钟的胶囊，是卵形的，直径约7毫米，长11毫米。升高加工的温度，造成较快的胶凝速度，干燥前凝胶膜中较高的固体含量，干燥后胶囊较有光泽的外观。

实施例5

水包油乳液的制备和藻酸盐包胶-鱼油

以类似实施例4的方法制备水包油乳液，其中水包油乳液由110.9克鱼油(Mller’s Cod Live Oil Perter Mller)；4.0克氯化钙二水合物，1.0克聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(乳化剂，Tween 20)和10.0克去离子水组成，得到水包油乳液。把水包油乳液加入到胶凝浴，该胶凝浴也以类似于实施例4的方法制备，其中胶凝浴由0.6克较高重均分子量的藻酸盐(PROTANALSF 200)，4.8克低重均分子量藻酸盐(PROTANAL LFR 5/60)，15.0克甘油(增塑剂)，60.0克乙醇(乳液去稳定剂)和519.6克去离子水组成。水包油乳液加入期间，胶凝浴保持在室温。这样形成的胶囊是卵形的，约8毫米直径，约11毫米长。胶囊以类似于

实施例1的方法干燥。

实施例6

水包油乳液的制备和藻酸盐包胶-矿物油

以类似实施例4的方法制备水包油乳液，其中水包油乳液由111.9克矿物油(White light，Aldrich)；4.0克氯化钙二水合物，1.0克聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(乳化剂，Tween 20)和10.0克去离子水组成，得到水包油乳液。把水包油乳液加入到胶凝浴，该胶凝浴也以类似于实施例4的方法制备，其中胶凝浴由0.6克较高重均分子量的藻酸盐(PROTANAL SF 200)，4.8克低重均分子量藻酸盐(PROTANAL LFR 5/60)，15.0克甘油(增塑剂)，60.0克乙醇(乳液去稳定剂)和519.6克去离子水组成。水包油乳液加入期间，胶凝浴保持在室温。这样形成的胶囊是卵形的，约8毫米直径，约11毫米长。胶囊以类似于实施例1的方法干燥。

实施例7

水包油乳液的制备和脱乙酰壳多糖包胶-大豆油

以类似实施例4的方法制备水包油乳液，其中水包油乳液由70.0克大豆油；2.2克多磷酸钠(Calgon)(多价金属盐)，0.8克聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(乳化剂，Tween 20)和10.0克去离子水组成，得到水包油乳液。将15.0克甘油(增塑剂)和6.0克脱乙酰壳多糖(C1210，Pronova Biopolymer)溶解在279.0克去离子水中制备胶凝浴。然后用150克去离子水稀释150克等份的脱乙酰壳多糖溶液。将上面制备的水包油乳液，逐滴加到脱乙酰壳多糖溶液中。水包油乳液加入期间，胶凝浴保持在室温。加完后，这样形成的脱乙酰壳多糖胶囊回收前在胶凝浴中保持30分钟，并以类似于实施例1的方法干燥，得到圆形的胶囊，直径约7毫米。

实施例8

水包油乳液的制备和藻酸盐包胶-大豆油：具有藻酸盐第二膜的涂层

以类似实施例4的方法制备水包油乳液，其中水包油乳液由115.7克大豆油；3.0克氯化钙二水合物，0.8克聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(乳化剂，Tween 20)和10.0克去离子水组成，得到水包油乳液。把水包油乳液加入到胶凝浴，该胶凝浴也以类似于实施例4的方法制备，其中胶凝浴由0.6克较高重均分子量的藻酸盐(PROTANAL SF 200)，4.8克低重均分子量藻酸盐(PROTANAL LFR5/60)，15.0克甘油(增塑剂)和60.0克乙醇(乳液去稳定剂)和519.6克去离子水组成。水包油乳液加入期间，胶凝浴保持在室温。加完后，这样形成的藻酸盐胶囊回收前在胶凝浴中保持90分钟，得到直径约7-8毫米，长10毫米的卵形胶囊。然后，把回收的胶囊放在室温的流化床装置中，在那里干燥约10分钟。制备涂料溶液，该溶液由7.5克藻酸盐(PROTANAL LF 10/60)，7.5克甘油(增塑剂)，和235.0克水组成。干燥10分钟后，100克涂料溶液在约45分钟的时间内分批加到胶囊中。从干燥和涂敷步骤开始约80分钟后，从流化床装置取出胶囊，并敞开放在实验台上，继续干燥约18小时。此后，以类似于实施例4的方法，分析胶囊的弹性，断裂强度和膜的厚度。还干燥等分的未涂敷胶囊，供比较试验。如下面表2所显示的，这些试验的结果表明：涂敷的胶囊弹性大致与未涂敷的胶囊相同，但耐断裂约为4倍。涂敷胶囊的膜厚度加倍。

表2

胶囊未涂敷涂敷

弹性(压缩0.5毫米的力(公斤) 0.46 0.54

强度(至断裂的力(公斤)) 4.3 17.8

干凝胶膜厚度(单位：微米) 80 160

实施例9

水包油乳液的制备和藻酸盐包胶-大豆油：具有藻酸盐第二薄膜和柠檬酸钠螯合

剂的涂层

以类似实施例4的方法制备水包油乳液，其中水包油乳液由109.8克大豆油；3.0克氯化钙二水合物，0.8克聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(乳化剂，Tween 20)和10.0克去离子水组成，得到水包油乳液。也以类似于实施例4的方法制备胶凝浴，其中胶凝浴由1.8克较高重均分子量的藻酸盐(PROTANAL SF200)，14.4克低重均分子量藻酸盐(PROTANAL LFR 5/60)，45.0克甘油(增塑剂)和1738.8克去离子水组成。把约600.0克的胶凝浴分开，如实施例4中所述向该胶凝浴，加入上面制备的水包油乳液。水包油乳液加入期间，胶凝浴保持在室温。加完后，这样形成的藻酸盐胶囊回收前在胶凝浴中保持120分钟，得到长约10毫米、宽7-8毫米的卵形胶囊。然后，把回收的胶囊放在室温的流化床装置中，在那里干燥约13分钟。制备涂料溶液，由3.0克藻酸盐(PROTANAL LF10/60)，5.2克柠檬酸三钠二水合物(螯合剂)，和91.8克水组成。干燥13分钟后，将67克涂料溶液在约40分钟的时间内分批加到胶囊中。此后，从流化床装置取出胶囊，并敞开放在实验台上，干燥约18小时。当放在水中时，以前面方法涂敷的胶囊，约30分钟后显示溶解性增加。为了比较试验，干燥等分的涂敷和未涂敷胶囊，以类似于实施例4的方法进行分析。如下面表3所示，这些试验的结果表明：未涂敷的胶囊比涂敷胶囊更有弹性和更耐断裂。涂敷胶囊的薄膜厚度大于加倍的厚度。

表3

胶囊未涂敷涂敷

弹性(压缩0.5毫米的力(公斤) 0.43 0.76

强度(至断裂的力(公斤)) 9.2 5.6

干凝胶膜厚度(单位：微米) 90 200

实施例10

水包油包水乳液的制备和藻酸盐包胶-大豆油

以两步骤的方法制备水包油包水乳液。首先，把0.6克碳酸氢钠(Prolabo)(水溶性材料)在10克水中的溶液，加入到1.1克聚蓖麻酸聚甘油(乳化剂-PGPR 90)分散在90克大豆油的混合物中。加完后，用均化器激烈搅拌，得到油包水乳液。然后把油包水乳液慢慢加入到3.0克氯化钙二水合物，1.0克聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(乳化剂，Tween 20)，和10克去离子水的溶液中，得到水包油包水乳液。然后以类似于实施例1的方法，把水包油包水乳液加入胶凝浴，得到稳定的藻酸盐凝胶胶囊。

实施例11

水包油乳液的制备和藻酸盐包胶-大豆油：在表面涂料处理的模具中，

使乳液成形

以类似于实施例4的方法制备水包油乳液，其中水包油乳液由173.5克大豆油，4.5克氯化钙二水合物，1.2克聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(乳化剂，Tween 20)和15.0克去离子水组成，得到水包油乳液。也以类似于实施例4的方法制备胶凝浴，其中胶凝浴由0.6克较高重均分子量的藻酸盐(PROTANAL SF200)，4.8克低重均分子量藻酸盐(PROTANAL LFR 5/60)，15.0克甘油(增塑剂)，和600克去离子水组成。柔性塑料模具的处理可喷涂，或者，涂上等分的如上面制备的胶凝浴-藻酸盐溶液薄膜，到1厘米高、1.5宽的模具孔中。然后如上面制备的乳液部分放置到模具的孔上，由此使至少部分乳液各部分具有将表面涂层。使乳液各部分静置在模具中约5-20秒，然后在胶凝浴上颠倒模具，并轻轻地把成形的乳液各部分压出模具，把它们加到胶凝浴中。乳液各部分很容易从模具压出而不改变它们的形状。一旦在胶凝浴中，藻酸盐胶囊的形成，以类似于实施例4的方法进行。还是以类似于实施例4的方法，从胶凝浴取出胶囊并干燥。用1％的高重均分子量藻酸盐(PROTANAL SF200)水溶液喷涂或涂布模具，重复该过程。用1％的低重均分子量藻酸盐(PROTANAL LFR 5/60)水溶液喷涂或涂布模具，再次重复该过程。在两个重复过程中，乳液各部分容易地压出而不改变它的形状。

实施例12

水包油乳液的制备和藻酸盐-果胶包胶-大豆油

用均化器在中等速度搅拌下，把400克大豆油慢慢加入到20.0克氯化钙二水合物，4.0克聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(乳化剂，Tween 20)和40.0克去离子水中。加完后，用均化器激烈搅拌约2分钟，得到水包油乳液。然后把乳液挤出通过一个直径7毫米的孔，并用金属刀手工切割得到的园柱段加入到胶凝浴中，胶凝浴由12.0克低重均分子量的藻酸盐(PROTANAL LFR 5/60)，18.0克果胶(Grindsted AMD 780，Danisco Ingredients，USA)，60.0克甘油(AnalR，BDH，VWR International，Ltd.，UK)和510克去离子水组成。中等速率搅拌胶凝浴，同时保持温度在约22℃。在约2分钟内完成乳液的加入。加完后，这样形成的藻酸盐-果胶胶囊再保持在胶凝浴中约19分钟。从浴中滤出胶囊，并用水漂洗，除去未反应的胶凝浴。以类似于实施例1的方法干燥胶囊，得到直径7毫米、长14毫米的卵形胶囊。干胶囊的水含量约3.8重量％。

实施例13

水包油乳液的制备和藻酸盐-藻酸丙二醇酯(PGA)包胶-大豆油：酸崩解胶囊

以类似实施例4的方法制备水包油乳液，其中水包油乳液由390克大豆油；12.0克氯化钙二水合物，3.0克聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(乳化剂，Tween20)和30.0克去离子水组成，得到水包油乳液。把水包油乳液加入到以类似于实施例4方法制备的胶凝浴，其中胶凝浴由6.0克低分子量的藻酸盐(PROTANALLFR 5/40 RB)，24.0克低分子量藻酸丙二醇酯(PGA)(Duckloid SLF-3，Kibum)，60.0克甘油(AnalR)(增塑剂)和510.0克去离子水组成。在约2分钟内把乳液加入到胶凝浴中，在收集它们并在水中简单漂洗前在浴中再保持19分钟。在加入和包胶水包油乳液期间，胶凝浴保持在室温。胶囊在工作台上用风扇的循环空气干燥48小时，干燥后，这样形成的藻酸盐-PGA胶囊是卵形的，约8毫米直径，13毫米长，水含量6.4％。胶囊符合软胶囊的欧洲药典崩解试验01/2002：0016，用0.1M HCl作为液体介质。

实施例14

水包油乳液的制备和藻酸盐-藻酸丙二醇酯包胶-大豆油：酸崩解胶囊

以类似实施例4的方法制备水包油乳液，其中水包油乳液由390克大豆油；11.0克氯化钙二水合物，1.5克聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(乳化剂，Tween20)和30.0克去离子水组成，得到水包油乳液。把水包油乳液加入到以类似于实施例12方法制备的胶凝浴，其中胶凝浴由7.2克低分子量的藻酸盐(PROTANALLFR 5/40 RB)，24.0克低分子量PGA(Duckloid SLF-3，Kibum)，60.0克甘油(AnalR)(增塑剂)，80克75％麦芽糖醇溶液(Malisweet 3145，75％，SPI Polyols，USA)和428.8克去离子水组成。在2分钟内把乳液加入到胶凝浴中，在收集和水中简单漂洗前。在浴中再保持19分钟。在加入和包胶水包油乳液期间，胶凝浴保持在室温。胶囊在工作台上用风扇的循环空气干燥48小时，干燥后，这样形成的藻酸盐-PGA胶囊是卵形的，约8毫米直径，约14毫米长。胶囊符合软胶囊的欧洲药典崩解试验01/2002：0016，用0.1M HCl作为液体介质。

实施例15

水包油乳液的制备和藻酸盐-藻酸丙二醇酯包胶-大豆油：再在乳酸钙溶液中硬化

以类似实施例4的方法制备水包油乳液，其中水包油乳液由390克大豆油；11.0克氯化钙二水合物，1.5克聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(乳化剂，Tween20)和30.0克去离子水组成，得到水包油乳液。把水包油乳液加入到以类似于实施例12方法制备的胶凝浴，其中胶凝浴由7.2克低分子量的藻酸盐(PROTANALLFR 5/40RB)，24.0克低分子量PGA(Duckloid SLF-3，Kibum)，60.0克甘油(增塑剂)和508克去离子水组成。在加入和包胶水包油乳液期间，胶凝浴保持在室温。在约2分钟内把乳液加入到胶凝浴中，再在浴中19分钟后，收集胶囊，并在水中漂洗5秒钟，然后转移到硬化浴，硬化浴包括1.54克乳酸钙(Merck)，50克甘油(增塑剂)和448.46克去离子水。胶囊留在硬化浴中约5分钟。在胶囊在工作台上用风扇的循环空气干燥48小时。干燥后，这样形成的藻酸盐-PGA胶囊是卵形的，约8毫米直径，约14毫米长，水含量7.4％。胶囊符合软胶囊的欧洲药典崩解试验01/2002：0016，用0.1M HCl作为液体介质。

实施例16

水包油乳液的制备和藻酸盐-角叉菜聚糖-藻酸丙二醇酯(PGA)包胶-大豆油：

酸崩解胶囊

以类似实施例4的方法制备水包油乳液，其中水包油乳液由480克大豆油；20.0克氯化钙二水合物，4.0克聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(乳化剂，Tween20)和40.0克去离子水组成，得到水包油乳液。胶凝浴由15.0克低分子量的藻酸盐(PROTANAL LFR 5/60RB)，15.0克kappa角叉菜聚糖(A-CAT，FMCCorporation)，60.0克低分子量PGA(Duckloid SLF-3，Kibum)，150.0克甘油(AnalR)(增塑剂)，和1260.0克去离子水组成，通过把藻酸盐、角叉菜聚糖和PGA溶解在80℃的去离子水中，激烈搅拌20分钟制备胶凝浴。在500克上述胶凝浴中，以类似于实施例12的方法，在2分钟内加入乳液，在收集和水中简单漂洗前在浴中再保持19分钟。在加入和包胶水包油乳液期间，胶凝浴保持在35℃。胶囊在工作台上用风扇的循环空气干燥48小时，干燥后，这样形成的藻酸盐-角叉菜聚糖-PGA胶囊是卵形的，约8毫米直径，约13毫米长。胶囊符合软胶囊的欧洲药典崩解试验01/2002：0016，用0.1M HCl作为液体介质。

实施例17

水包油乳液的制备和藻酸盐-聚乙烯醇(PVA)包胶-大豆油：酸崩解胶囊

以类似实施例4的方法制备水包油乳液，其中水包油乳液由269.8克大豆油；10.0克氯化钙二水合物，2.0克聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(乳化剂，Tween 20和20.0克去离子水组成，得到水包油乳液。把24.1克水包油乳液加入到以类似于实施例12方法制备的胶凝浴，其中胶凝浴由6.0克低分子量的藻酸盐(PROTANAL LFR 5/60RB)，18.0克聚乙烯醇(PVC)(MW30.000-70.000道尔顿，Sigma)，60.0克甘油(AnalR)(增塑剂)，120克75％麦芽糖醇溶液(Malisweet3145，75％，SPI Polyols，USA)和396.0克去离子水组成。在约2分钟内把乳液加入到胶凝浴，在收集和水中简单漂洗前再在浴中保持19分钟。在加入和包胶水包油乳液期间，胶凝浴保持在室温。胶囊在工作台上用风扇的循环空气干燥48小时，干燥后，这样形成的藻酸盐-PVA胶囊是卵形的，约8毫米直径，约13毫米长。胶囊符合软胶囊的欧洲药典崩解试验01/2002：0016，用0.1M HCl作为液体媒体。

实施例18

水包油乳液的制备和藻酸盐-乙酸邻苯二甲酸纤维素包胶：增强肠溶性能

以类似实施例4的方法制备水包油乳液，其中水包油乳液由600克大豆油；25.0克氯化钙二水合物，4.0克聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(乳化剂，Tween20)和50.0克去离子水组成，得到水包油乳液。把上述水包油乳液以类似于实施例12方法加入到胶凝浴，其中胶凝浴由9.0克高重均分子量的藻酸盐(PROTANALLF 10/60RB)，6.0克低重均分子量藻酸盐(PROTANAL LFR5/60)，60.0克甘油(增塑剂)，12.0克乙酸邻苯二甲酸纤维素(Eastman Chemical Company，USA)和513.0克去离子水组成，并用1M氢氧化钠溶液把胶凝浴调节到PH11。在约2分钟内将该乳液加入到胶凝浴，形成的胶囊在收集和水中简单漂洗前再在浴中保持19分钟。在胶囊形成期间，胶凝浴保持在室温。胶囊以类似于实施例1的方法干燥，干燥后，这样形成的藻酸盐胶囊是长椭圆形的，约7.5毫米直径，约13毫米长。这样形成的胶囊符合耐胃胶囊的欧洲药典试验01/2002：0013，用50mM磷酸盐缓冲剂，PH6.8。

实施例19

水包油乳液的制备和藻酸盐包胶：高固体含量-碳酸钙

以类似实施例4的方法制备水包油乳液，其中水包油乳液由80克大豆油；4.0克氯化钙二水合物，1.0克聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(乳化剂，Tween20)和10.0克去离子水组成，得到水包油乳液。35克碳酸钙(Merck)和20克上述水包油乳液的混合物，以类似于实施例12方法加入到胶凝浴，其中胶凝浴由9.0克高重均分子量的藻酸盐(PROTANAL LF 10/60)，6.0克低重均分子量藻酸盐(PROTANAL LFR 5/60)，60.0克甘油(增塑剂)，和525.0克去离子水组成。加入到胶凝浴持续2分钟，形成的胶囊在收集和水中简单漂洗前再在浴中保持19分钟。在胶囊形成期间，胶凝浴保持在室温。胶囊以类似于实施例1的方法干燥，干燥后，这样形成的藻酸盐胶囊是长椭圆形的，约7.5毫米直径，约12毫米长，水含量1.0％。在最后干胶囊中碳酸钙的计算量为62％。

实施例20

水包油乳液的制备和藻酸盐包胶-大豆油：干胶囊的稳定性

以类似实施例4的方法制备水包油乳液，其中水包油乳液由1000克大豆油；50.0克氯化钙二水合物，10.0克聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(乳化剂，Tween 20)和100.0克去离子水组成，得到水包油乳液。然后将132克制备的乳液，以类似于实施例12方法加入到胶凝浴，其中胶凝浴由50.0克高重均分子量的藻酸盐(PROTANAL LF 10/60)，200.0克低重均分子量藻酸盐(PROTANAL LFR5/60)，1000克Sorbitol Special(SPI Polyols，USA)和8750克去离子水组成。以中等速率搅拌胶凝浴，同时温度保持在约60℃。约2分钟内乳液的加入完成。加完后，这样形成的藻酸盐胶囊再在胶凝浴中保持19分钟。从浴中滤出胶囊，用水漂洗，除去未反应的胶凝浴。胶囊以类似于实施例1的方法干燥，干燥后，胶囊放入密闭和敞开的塑料容器中，并插入40℃和75％相对湿度的细菌培养器。在6个月的时间内，评价胶囊，结果在下面表4中给出。胶囊是椭圆类型的形状。根据欧洲药典4，01/2002：0016进行崩解试验，耐胃胶囊试验，用50mM磷酸盐缓冲剂PH6.8。

表4

周数 0 4 4 12 12 26 26

容器开始敞开密闭敞开密闭敞开密闭

测试参数

强度，力 1224 382 661 362 429 576 565

0.5毫米压缩(克)

STDEV(克)，n＝5 66 221 198 45 48 102 33

强度，断裂力(公斤) 16.7 12.2 16.4 13.4 12.9 13.7 15.2

STDEV(公斤)n＝5 3.7 3.8 1.8 2.9 3.8 2.4 3.1

干凝胶膜厚度 150 110 110 110 110 130- 130-

(单位：微米) 140 140

油渗漏无无无无无无无

胶囊破裂无无无 2/14 无 2/14 无

崩解符合未测未测符合符合符合符合

试验试试试验试验试验试验

STDEV＝5个胶囊测量值的标准偏离。

实施例21

水包油乳液的制备和藻酸盐-角叉菜聚糖包胶-大豆油：干胶囊的稳定性

以类似实施例4的方法制备水包油乳液，其中水包油乳液由109.5克大豆油(Mills，Norway)；4.0克氯化钙二水合物(Merck)，1.0克氯化钾(Merck)，1.0聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(乳化剂，Tween 20)和12.0克去离子水组成，得到水包油乳液。然后将一部分制备的乳液，以类似于实施例12方法加入到胶凝浴，其中胶凝浴由12.0克低重均分子量的藻酸盐(PROTANAL LFR5/60)，12.0克kappa角叉菜聚糖(A-CAT，FMC Corporation)60.0克Sorbitol Special(SPI Polyols，USA)和516克去离子水组成。以中等速率搅拌胶凝浴，同时温度保持在约60℃。约2分钟内乳液的加入完成。加完后，这样形成的藻酸盐-角叉菜聚糖胶囊再在胶凝浴中保持19分钟。从浴中滤出胶囊，用水快速漂洗，除去未反应的胶凝浴。胶囊以类似于实施例1的方法干燥，干燥后，胶囊放入密闭和敞开的塑料容器中，并插入40℃和75％相对湿度的恒温器。在6个月的时间内，评价胶囊，结果在下面表5中给出。胶囊是椭圆类型的形状。根据欧洲药典4，01/2002：0016进行再解试验，用0.1M HCl作为液体介质对软胶囊进行试验。

表5

周数 0 4 12 26

测试参数

强度，力 331 124 99 85

0.5毫米压缩(克)

STDEV(克)，n＝5 16 10 19 5

强度，断裂力(公斤) 9.1 8.6 8.6 4

STDEV(公斤)n＝5 2.2 1.1 0.9 1.3

干凝胶膜厚度(单位：微米) 170 210 230 220

油渗漏无无无无

胶囊破裂无无无无

崩解符合试验未测试符合试验符合试验

STDEV＝5个胶囊测量值的标准偏离。

实施例21

水包油乳液的制备-大豆油：胶囊随时间和温度而变的稳定性

以类似实施例4的方法制备水包油乳液，其中水包油乳液由520克大豆油，14.0克氯化钙二水合物(Merck)，4.0聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(乳化剂，Tween 20)和40.0克去离子水组成，得到水包油乳液。用约30克乳液填充到5个测量柱的顶部，用帕拉胶膜覆盖，在5℃，20℃，40℃，60℃，和80℃保持24小时，目视检查。在所有温度，在这段时间内，没有观察到不稳定的迹象。将保持在80℃的柱中的乳液24小时后转换到20℃，35天后目视检查。在此期间，未观察到不稳定。

实施例23

膜厚度，易变性和膜重量对胶囊重量——与市售的明胶胶囊比较

以类似实施例4的方法制备水包油乳液，其中水包油乳液由131.5克大豆油(Mills，Norway)；6.0克氯化钙二水合物(Merck)，1.0克聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(乳化剂，Tween 20)和10.0克去离子水组成，得到水包油乳液。然后将19.8克制备的乳液以类似于实施例12的方法用直径6毫米的孔加入到胶凝浴，其中胶凝浴由12.0克高重均分子量的藻酸盐(PROTANAL LF 10/60)，18.0克低重均分子量的藻酸盐(PROTANAL LFR 5/60)，180.0克甘油(AnalR)和990克去离子水组成。以中等速率搅拌胶凝浴，同时温度保持在约25℃。约2分钟内乳液的加入完成。加完后，这样形成的藻酸盐胶囊再在胶凝浴中保持19分钟。从浴中滤出胶囊，用水漂洗，除去未反应的胶凝浴。胶囊以类似于实施例1的方法干燥，得到长椭圆形胶囊，直径6.8毫米，长9.8毫米。干胶囊总重量约250毫克，壁重量约41毫克。干胶囊中水的总量计算为6.2重量％。将上述胶囊和实施例12及17胶囊的膜厚度与市售明胶胶囊比较。测量胶囊切口横截面的膜厚度，可得到膜厚度。用Nikon SMZ-10立体显微镜上的Kappa CF 11/1照相机(Kappa messtechnik gmbh，Gleichen，Germany)拍胶囊的照片，对印出来的照片进行人工评价，在另个等距位置计算膜厚度。来自实施例17的胶囊是个例外，薄膜使这方法难以实施，胶囊直接在Nikon OPTIHOT显微镜在8个等距位置测量。结果在表6中给出。计算薄膜厚度的平均值(AVE)和相对标准偏差(％RSD)。对所有胶囊，通过膜重量除以总胶囊重量，进行膜重量对总重量的计算(重量％膜)。在除去胶囊的内含物并彻底把胶囊壳擦净后，得到膜重量。

胶囊	制造商/批	AVR(微米)	％RSD	重量％膜
胶囊	制造商/批	AVR(微米)	％RSD	重量％膜	实施例12	FMC	161	2.5	16
实施例17	FMC	61	5.3	5.7	实施例12	FMC	161	2.5	16
实施例17	FMC	61	5.3	5.7	实施例22	FMC	157	7.2	16
明胶	TriomegaPronova Biocare，215741A	452	16.2	32	实施例22	FMC	157	7.2	16
明胶	TriomegaPronova Biocare，215741A	452	16.2	32	明胶，肠溶的	Mintec^TM，MonmouthPharmaceuticals Ltd，UKBN95822EC/1	526	13.9	39
明胶	Moller’s Dobbel，PeterMoller，Norway L93468	514	12.3	36	明胶，肠溶的	Mintec^TM，MonmouthPharmaceuticals Ltd，UKBN95822EC/1	526	13.9	39
明胶	Moller’s Dobbel，PeterMoller，Norway L93468	514	12.3	36	明胶	Triomega Kids，PronovaBiocare，421014/1 TD3057	559	11.7	35

本领域普通技术人员将理解：可使用发明的变化形式，除了如这里具体描述的之外，本发明也可用其它方法实施。所以，本发明包括在下面权利要求书定义的发明精神和范围内的所有改进。

Claims

1.一种制备外表面上有多糖凝胶膜的无缝胶囊的方法，该方法包括下列步骤：

(a)制备包括油，水，乳化剂，以及水溶性单价金属盐、多价金属盐和酸中的至少一种的乳液，其中所述油以所述乳液的至少50重量％的量存在；其条件是所述乳液不含有榅桲粘液；

(b) 把所述的乳液各部分加入到包含至少一种离子多糖的含水胶凝浴中，由此把所述乳液各部分包胶在多糖凝胶膜中，并任选地

(c)除去水，干燥形成的胶囊。

2.如权利要求1所述的制备无缝胶囊的方法，该方法还包括在步骤(b)前，在乳液形成前或后，将另外的固体、或液体或气体组分加入到所述油、水、乳化剂中的至少一种和水溶性单价金属盐、多价金属盐和酸中的至少一种中，并混合到分散体中的步骤。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述乳液是水包油乳液。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述乳液是油包水乳液。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述乳液是水包油包水乳液。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述乳液还包含药物活性剂，兽药活性剂，营养补充剂，农业活性剂，化妆成分，着色剂或食物。

7.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述固体，或液体或气体组分选自药物活性剂，兽药活性剂，营养补充剂，农业活性剂，化妆成分，着色剂或食物。

8.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于：加入到所述油、水、乳化剂、以及水溶性单价金属盐、多价金属盐和酸中的至少一种的乳液中的组分量最多为干胶囊的85重量％。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：加入到所述油、水、乳化剂、以及水溶性单价金属盐、多价金属盐和酸中的至少一种乳液中组分量为干胶囊的30重量％到最多85重量％。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：在水包油乳液中的所述油的量为所述油、水、乳化剂以及水溶性单价金属盐、多价金属盐和酸中的至少一种的70-98重量％。

11.如权利要求10所述的方法，其特征在于：在水包油乳液中的所述油的量为所述油、水、乳化剂以及水溶性单价金属盐、多价金属盐和酸中的至少一种的85重量-95重量％。

12.如权利要求1所述的方法，其特征在于：在油包水乳液中的所述油的量为所述油、水、乳化剂以及水溶性单价金属盐、多价金属盐和酸中的至少一种的65-85重量％。

13.如权利要求12所述的方法，其特征在于：在油包水乳液中的所述油的量为所述油、水、乳化剂以及水溶性单价金属盐、多价金属盐和酸中的至少一种的70-80重量％。

14.如权利要求1所述的方法，其特征在于：在水包油包水乳液中的所述油的量为所述油、水、乳化剂和水溶性单价金属盐、多价金属盐和酸中的至少一种的60-90重量％。

15.如权利要求14所述的方法，其特征在于：在水包油包水乳液中的所述的油的量为所述油、水、乳化剂和水溶性单价金属盐、多价金属盐和酸中的至少一种的70-80重量％。

16.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述水溶性单价或多价金属盐的量最多为所述油、水、乳化剂以及水溶性单价金属盐、多价金属盐和酸中的至少一种的25重量％。

17.如权利要求16所述的方法，其特征在于：所述盐的量为所述油、水、乳化剂以及水溶性单价金属盐、多价金属盐和酸中的至少一种的2-15重量％。

18.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述乳化剂的亲水-亲脂平衡(HLB)值在1到19的范围内。

19.如权利要求18所述的方法，其特征在于：所述乳化剂是聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯，聚蓖麻酸聚甘油酯，硬脂酰-2-乳酸钙，脱水山梨醇单油酸酯或其混合物。

20.如权利要求19所述的方法，其特征在于：所述乳化剂是聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯，聚蓖麻酸聚甘油酯，或其混合物。

21.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述水溶性单价或多价金属盐是钠盐、钾盐、钙盐、锶盐、钡盐、镁盐和铝盐中的至少一种。

22.如权利要求21所述的方法，其特征在于：所述盐是氯化钙。

23.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述至少一种离子多糖的量为胶凝浴的0.1-10重量％。

24.如权利要求23所述的方法，其特征在于：所述至少一种离子多糖的重量为胶凝浴的0.5-7重量％，优选1-5重量％。

25.如权利要求23所述的方法，其特征在于：所述至少一种离子多糖是藻酸盐，角叉菜聚糖，脱乙酰壳多糖，果胶，羧甲基纤维素钠，藻酸丙二醇酯，或其混合物。

26.如前面权利要求1-25中任一项所述的方法，其特征在于：所述胶凝浴还包括量最多为胶凝浴的40重量％的一种或多种第二成膜剂。

27.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述胶囊是肠溶的或延迟释放。

28.如权利要求26或27所述的方法，其特征在于：第二成膜剂选自乙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸琥珀酸纤维素，邻苯二甲酸甲基纤维素，邻苯二甲酸乙基羟基纤维素，聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯，聚丁酸乙酸乙烯酯，乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物，苯乙烯-马来酸单酯共聚物，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物，或其混合物。

29.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述胶囊是立即释放的。

30.如前面权利要求26或29所述的方法，其特征在于：所述第二成膜剂选自藻酸丙二醇酯，聚乙烯醇，角叉菜聚糖，果胶，脱乙酰壳多糖，瓜耳胶，阿拉伯树胶，羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，淀粉，麦芽糖糊精，或其混合物

31.如前面权利要求1-30或32-44中任一项所述的方法，其特征在于：所述胶囊用水溶液洗涤，或在包胶后用醇的水溶液洗涤。

32.如权利要求25所述的方法，其特征在于：所述至少一种离子多糖是重均分子量20,000-500,000道尔顿的藻酸盐。

33.如权利要求25所述的方法，其特征在于：所述至少一种离子多糖是(i)重均分子量30000-40000道尔顿的藻酸盐，和(ii)重均分子量150,000-500,000道尔顿的藻酸盐的混合物。

34.如权利要求33所述的方法，其特征在于：所述混合物的(i)和(ii)之比是(i)/(ii)＝0.1到20比1。

35.如权利要求34所述的方法，其特征在于：所述之比是(i)/(ii)＝1到16比1。

36.如权利要求32所述的方法，其特征在于：所述藻酸盐具有至少30％的G含量。

37.如权利要求36所述的方法，其特征在于：所述G含量是40-80％。

38.如权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤(b)期间，所述胶凝浴保持在至少20℃的温度下。

39.如权利要求38所述的方法，其特征在于：所述温度范围在30-70℃。

40.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(b)中的加入，在最多240分钟的一段时间内进行。

41.如权利要求40所述的方法，其特征在于：所述一段时间是2分钟到60分钟。

42.如权利要求41所述的方法，其特征在于：所述一段时间是5分钟到20分钟。

43.如权利要求1或2所述的方法，该方法还包括用第二成膜剂，或鳌合剂，或第二成膜剂和鳌合剂涂敷所述胶囊。

44.如权利要求40所述的方法，其特征在于：所述涂敷是与干燥所述胶囊的步骤同时进行。

45.一种外表面上有多糖凝胶膜的无缝胶囊，其制备方法包括下列步骤：

(a)制备包括油，水，乳化剂，以及水溶性单价金属盐，多价金属盐，和酸中的至少一种的乳液，其中所述油以所述乳液的至少50重量％的量存在；其条件是所述乳液不含有榅桲粘液；

(b)把所述乳液各部分加入到含水胶凝浴中，该胶凝浴包含至少一种离子多糖，由此把所述乳液各部分包胶到多糖凝胶膜中，并任选地

(c)除去水，干燥形成的胶囊。

46.如权利要求45所述的无缝胶囊，还包括在步骤(b)前，在乳液形成前或后，将另外的固体、或液体或气体组分加入到所述油、水、乳化剂中的至少一种或水溶性单价金属盐、多价金属盐和酸中的至少一种中，并混合到分散体中的步骤。

47.如权利要求46所述的无缝胶囊，其特征在于：所述固体，或液体或气体组分选自药物活性剂，兽药活性剂，营养补充剂，农业活性剂，化妆成分，着色剂或食物。

48.如权利要求47所述的无缝胶囊，其特征在于：加入到乳液中的组分的量最多为干胶囊的85重量％。

49.如权利要求48所述的无缝胶囊，其特征在于：加入到乳液的组分的量为干胶囊的30-85重量％。

50.一种外表面上有多糖凝胶膜的无缝胶囊，所述胶囊包胶油、水和乳化剂的乳液，所述油为所述乳液的至少50重量％，条件是所述乳液不含有榅桲粘液。

51.如权利要求50所述的无缝胶囊，其特征在于：胶囊是干的。

52.如权利要求50所述的胶囊，其湿胶囊直径为1-40毫米，其特征在于：所述凝胶膜的厚度为0.3-4毫米。

53.如权利要求50所述的无缝胶囊，其特征在于：所述胶囊是干的，所述凝胶膜是外表面上干的多糖凝胶膜，它最多占干无缝胶囊的30重量％。

54.如权利要求53所述的无缝胶囊，其特征在于：干多糖凝胶膜最多占干胶囊的10重量％。

55.如权利要求50所述的无缝胶囊，其干胶囊直径为0.5-35毫米，其特征在于：所述干多糖凝胶膜的厚度为40-500微米。

56.如前面权利要求45，46和50中任一项所述的胶囊，其特征在于：所述多糖凝胶膜是藻酸盐凝胶膜。

57.如前面权利要求45-56中任一项所述的胶囊，其特征在于：所述胶囊是肠溶的或延迟释放的。

58.前面权利要求45-56中任一项所述的任何胶囊，其特征在于：所述胶囊是立即释放的。

59.如权利要求57所述的胶囊，其特征在于：所述凝胶膜还包括一种或多种第二成膜剂，该成膜剂选自乙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸琥珀酸纤维素，邻苯二甲酸甲基纤维素，邻苯二甲酸乙基羟基纤维素，聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯，聚丁酸乙酸乙烯酯，乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物，苯乙烯-马来酸单酯共聚物，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物，或其混合物。

60.如权利要求58所述的胶囊，其特征在于：所述凝胶膜还包括一种或多种第二成膜剂，该成膜剂选自藻酸丙二醇酯，聚乙烯醇，角叉菜聚糖，果胶，脱乙酰壳多糖，瓜耳胶，阿拉伯树胶，羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，淀粉，麦芽糖糊精，或其混合物。

61.如权利要求45或46所述的胶囊，其特征在于：所述胶凝浴还包括一种或多种第二成膜剂，该成膜剂选自乙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸琥珀酸纤维素，邻苯二甲酸甲基纤维素，邻苯二甲酸乙基羟基纤维素，聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯，聚丁酸乙酸乙烯酯，乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物，苯乙烯-马来酸单酯共聚物，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物，或其混合物。

62.如权利要求45或46所述的胶囊，其特征在于：所述胶凝浴包括一种或多种第二成膜剂，该成膜剂选自藻酸丙二醇酯，聚乙烯醇，角叉菜聚糖，果胶，脱乙酰壳多糖，瓜耳胶，阿拉伯树胶，羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，淀粉，麦芽糖糊精，或其混合物。