CN1671399A - 利用a2a受体激动剂的心肌灌注显像 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种心肌显像方法，该方法通过给予接受心肌显像的人类一种或多种腺苷A2A腺苷受体激动剂来完成。

Description

利用A2A受体激动剂的心肌灌注显像
技术领域
本发明涉及心肌显像方法，该方法通过给予接受心肌显像的哺乳动物一种或多种腺苷A2A腺苷受体激动剂来完成。
背景技术
心肌灌注显像(MPI)是一种用于检测和表征冠心病的诊断技术。灌注显像使用诸如放射性核素这样的材料以便确定血液流量不足的区域。在MPI中，通过对安静时测得的血液流量结果与在踏车运动时(心脏应激试验)测得的血液流量比较，认为这种用力是必要的以刺激血液流动。遗憾的是，由于诸如外周血管病、关节炎、以及类似的疾病这样的内科病症而致许多患者不能进行足以提供血液流量水平的运动。
因此，用于短时期增加心脏血液流量(CBF)的药理学试剂，尤其是不会引起末梢血管扩张的药理学试剂将会极为有益。就该目的而言，在用放射性核素显像前，将血管扩张剂，如潘生丁，用于患者。潘生丁(双嘧达莫)是一种有效的血管扩张剂，但是诸如疼痛和恶心这样的副作用限制了该化合物的治疗有效性。
腺苷是一种天然存在的核苷，也可以作为有益的血管扩张剂。腺苷通过与由A1、A2A、A2B和A3等亚型表征的腺苷受体族相互作用发挥其生物效应。Adenoscan(Fujisawa Healthcare Inc.)是天然存在的核苷剂型。Adenoscan已经在市场上销售，作为利用放射性铊-201进行灌注研究的佐剂。然而，由于诸如潮红、胸部不适、被迫深呼吸、头痛、咽喉痛、颈痛、及颌痛这样的副作用，使得它的使用受到限制。腺苷的这些副效果是由于除了A2A以外的其他腺苷受体亚型的激活作用所致，其介于中间调解腺苷的血管扩张效果。此外，腺苷半衰期短，在该程序期间必须进行多次治疗，由此进一步限制了它的使用。Adenoscan对于许多患者来说是禁忌的，这些患者包括二度或三度阻滞、窦结病、支气管狭窄或支气管痉挛肺病、以及对已知药物过敏的患者。
用于A2A腺苷受体的其他有效和有选择性的激动剂是已知的。例如，MRE-0470(Medco)是一种腺苷A2A受体激动剂，它是一种有效的和有选择性的腺苷衍生物。WRC-0470(Medco)是一种腺苷A2A激动剂，其在显像时用作佐剂。一般而言，这类化合物对A2A受体具有较高的亲和力，因此，在显像中长期作用不够理想。
因此，仍然需要提供一种快速的且使哺乳动物冠状血管扩张最大，同时不引起相应的末梢血管扩张的方法，其对于利用放射性核素试剂的心肌显像是有益的。优选的化合物将对A2A腺苷受体具有选择性，并且具有较短的作用时间(虽然作用时间比诸如腺苷这样的化合物长)，由此避免多倍剂量给药的需要。
发明内容
以下为本发明的几个方面。
一种在人体产生冠状血管扩张而不伴随末梢血管扩张的方法，包括给予人类至少10μg的至少一种A2A受体激动剂。
一种在人体产生冠状血管扩张而不伴随末梢血管扩张的方法，包括给予人类不超过约1000μg的A2A受体激动剂。
一种在人体产生冠状血管扩张而不伴随末梢血管扩张的方法，包括给予人类约10至约600μg范围的量的A2A受体激动剂。
一种在人体产生冠状血管扩张而不伴随末梢血管扩张的方法，包括给予人类约300μg的A2A受体激动剂。
一种在人体产生冠状血管扩张而不伴随末梢血管扩张的方法，包括给予人类约400μg的A2A受体激动剂。
一种在人体产生冠状血管扩张而不伴随末梢血管扩张的方法，包括给予人类约500μg的A2A受体激动剂。
一种在人体产生冠状血管扩张而不伴随末梢血管扩张的方法，包括给予人类约600μg的A2A受体激动剂。
一种在人体产生冠状血管扩张而不伴随末梢血管扩张的方法，包括给予人类约700μg的A2A受体激动剂。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，将A2A受体激动剂以约10μg至约600μg范围的量给予，并且，其中将A2A受体激动剂以单次剂量给予。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，将约300μg的A2A受体激动剂以单次剂量给予。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，将约400μg的A2A受体激动剂以单次剂量给予。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，将约500μg的A2A受体激动剂以单次剂量给予。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，将约600μg的A2A受体激动剂以单次剂量给予。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，将约700μg的A2A受体激动剂以单次剂量给予。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，将A2A受体激动剂以约10μg至约600μg范围的量给予，并且，其中将A2A受体激动剂通过静脉推注方式给予。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，将A2A受体激动剂以约0.05μg/kg至约60μg/kg范围的量给予，并且，其中将A2A受体激动剂通过静脉推注方式(ivbolus)给予。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，将A2A受体激动剂以约0.1μg/kg至30μg/kg范围的量给予，并且，其中将A2A受体激动剂通过静脉推注方式给予。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，给予仰卧的患者的A2A受体激动剂不超过约20μg/kg，并将A2A受体激动剂通过静脉推注方式给予。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，给予站立的患者的A2A受体激动剂不超过约10μg/kg，并将A2A受体激动剂通过静脉推注方式给予。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，将A2A受体激动剂以约10μg至约600μg范围的量给予，并将A2A受体激动剂在约20秒内给予。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，将A2A受体激动剂以约10μg至约600μg范围的量给予，并将A2A受体激动剂在小于约10秒内给予。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，将A2A受体激动剂以大于约10μg的量给予。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，将A2A受体激动剂以大于约100μg的量给予。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，将A2A受体激动剂以不大于600μg的量给予。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，将A2A受体激动剂以不大于500μg的量给予。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，将A2A受体激动剂以约100μg至约500μg范围的量给予。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，A2A受体激动剂选自由CVT-3033、CVT-3146、及其组合组成的组。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予人类放射性核素和约300μg的化合物，该化合物选自由CVT-3033、CVT-3146组成的组。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予人类放射性核素和约400μg的化合物，该化合物选自由CVT-3033、CVT-3146组成的组。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予人类放射性核素和约500μg的化合物，该化合物选自由CVT-3033、CVT-3146组成的组。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予人类放射性核素和约600μg的化合物，该化合物选自由CVT-3033、CVT-3146组成的组。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予人类放射性核素和约700μg的化合物，该化合物选自由CVT-3033、CVT-3146组成的组。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，给予放射性核素和A2A受体激动剂后，紧接着针对血液流量不足的区域进行心肌检查。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，给予放射性核素和A2A受体激动剂后，紧接着针对血液流量不足的区域进行心肌检查，其中，心肌检查自A2A受体激动剂给予后约1分钟之内开始进行。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，给予A2A受体激动剂可引起冠状动脉血流量至少2.5倍的增长。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，给予A2A受体激动剂可引起冠状动脉血流量至少2.5倍的增长，其是自给予A2A受体激动剂约1分钟之内达到的。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，将放射性核素和A2A受体激动剂分别给予。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，将放射性核素和A2A受体激动剂同时给予。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，给予A2A受体激动剂可引起冠状动脉血流量至少2.5倍的增长不小于约5分钟。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：给予放射性核素和A2A受体激动剂，其中，给予A2A受体激动剂可引起冠状动脉血流量至少2.5倍的增长不小于约3分钟。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：以快速静脉推注方式给予约10μg至约600μg的CVT-3146。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：以快速静脉推注方式给予约100μg至约500μg的CVT-3146。
一种人体心肌灌注显像方法，包括：以静脉推注方式给予约10μg至约600μg的CVT-3146，该剂量与服用人的体重无关。
在以上所有方法中，优选地，剂量采用单次剂量方式给予。
在以上所有方法中，给予A2A受体激动剂之前、之时、或之后，给予至少一种放射性核素，以便于心肌显像。
在以上所有方法中，将剂量优选地在60秒或少于60秒内给予，优选地在30秒或少于30秒内给予，更优选地在20秒或少于20秒内给予。
附图说明
图1是在18μg腺苷冠状动脉内(IC)推注(上部)和30μgCVT-3146静脉(IV)推注给药后的冠状动脉内多普勒流速分布图；
图2是显示CVT-3146剂量与冠状峰值流速之间的关系图；
图3是记录针对可变剂量的CVT-3146，冠状流速大于或等于2.5倍基线冠状流速的持续时间图表，其中，“n”指患者服用剂量的次数；
图4是针对人类患者接受400μg的CVT-3146静脉推注的平均峰值速度(APV)比率的时程图；
图5是针对人类患者接受400μg的CVT-3146静脉推注的心率的时程图；
图6是针对人类患者接受400μg的CVT-3146静脉推注的血压的时程；
图7是不利事件表；
图8是健康男性志愿者在仰卧位置时，平均CVT-3146血浆浓度随时间变化图。不同的曲线与给予患者的CVT-3146量不同有关；
图9和图10是健康男性志愿者在站立位置或仰卧位置时，在CVT-3146的不同注射剂量水平下，心率的平均变化图；
图11是心率的最大变化与给予站立或仰卧的男性患者CVT-3146的总剂量之间的关系图。在图中，术语“DBS”指的是测量数据点，而“fit”指的是与测量数据点相匹配(拟和)的曲线；
图12是心率-(曲线下的区域)自基线处AUC(0-15分钟)的变化与给予站立或仰卧的人类受验者CVT-3146的总剂量之间的关系图；
图13是针对仰卧位患者在CVT-3146的最大血浆浓度下自基线心率的最大变化图；
图14是针对仰卧位患者心率-(曲线下的区域-时间对效应)自基线的AUCE(0-15分钟)的变化与血浆AUC(0-15分钟)的关系图；
图15是在20μg/kg的CVT-3146剂量下，自基线的平均心率变化与平均血浆浓度随着时间而变化的时间分布图；
图16是在肺动脉(PA)、四肢动脉(FA)、脑动脉脉管系统(BA)、和冠状动脉左旋支(LCS)处测得的给予CVT-3146后，血液流速的平均峰值随时间的变化图；
图17是对于不同剂量的CVT-3146，心率(HR)和血压(BP)的百分数变化图；以及
图18是在给予醒着的狗增加量的ADO或CVT-3146后，LBF和RBF血液流速的变化图。
具体实施方式
有效的A2A激动剂，当在用显像剂给药之前或与显像剂同时加入时，作为心脏显像的佐剂是有益的。适宜的显像剂包括201铊或99m锝-Sestamibi、99mTcteboroxime、和99mTc(III)。
已经确定新型且有效的A2A激动剂可以增加CBF，但是不会明显地增加外周血液流量。A2A激动剂，尤其是CVT-3146和CVT-3033在给药后具有快速发作和短的持续时间。这些新型化合物未曾预料且新近确定的益处在于，当它们以快速推注静脉内(i.v.)注射的方式少量给药时，是非常有益的。A2A受体激动剂以少至10μg且多至600μg或以上的量给予时仍然有效，即使有副作用也微乎其微。最佳剂量可以包括少至10μg且多至约1000μg或以上的A2A受体激动剂。更为优选的是，最佳剂量范围在约100μg至约500μg的至少一种A2A受体激动剂。优选的是，A2A受体激动剂以快速推注方式注射，用量选自约300μg、约400μg、约500μg、约600μg和约700μg。与腺苷相比，这些用量是出乎意料地少，通常腺苷是以约140μg/kg/分钟的速度以静脉推注方式连续给予。与腺苷有所不同的是，相同剂量的A2A受体激动剂，尤其是CVT-3146和CVT-3033可以不考虑患者的体重而给予患者。因此，就心肌显像而言，以静脉推注方式给予的单个均匀量的A2A受体激动剂要明显地更为简单，比起根据时间和重量来给予腺苷，其出现误差趋势更小。然而，给予人类患者的A2A受体激动剂的剂量也可以根据体重来确定。通常，以体重为基准的剂量范围在约0.05至约60μg/kg之间，更优选的是在约0.1至约30μg/kg之间。尤其是CVT-3146，通常当以多达10μg/kg给予站立的患者时，以20μg/kg给予仰卧的患者时，耐受性很好。
本发明的A2A激动剂可以口服给药、静脉给药，通过表皮给药或通过本领域已知的其他方式，用于以优选的静脉推注给药方式给予治疗剂。在一个实施例中，在60秒或更短的时间进行推注给药(bolus dosing)。在另一个实施例中，在约30秒或更短的时间进行推注给药，更优选的是，在约20秒或更短时间或者在约10秒或更短时间进行推注给药。
优选地，本发明的A2A激动剂以单次剂量给予。术语“单次剂量”通常是指单次快速地给予至少一种治疗剂量的A2A受体激动剂。术语“单次剂量”并不包含延长期限给予的一个剂量或多个剂量，例如，连续的静脉灌注。
可以将包括本发明化合物、和/或其衍生物的药物组合物按用于肠胃外给药的溶液或冻干的散剂配方制备。散剂可以在使用前通过加入适当的稀释剂或其他药用载体重新配制。如果以液体形式使用，优选地，将本发明的组合物引入缓冲的、等渗的、含水溶液中。适当的稀释剂的实例是标准等渗盐溶液、标准的5％葡萄糖水溶液和缓冲乙酸钠或乙酸铵溶液。这些液体剂型适合于肠胃外给药，但也可口服给药。向药物组合物(包括本发明化合物)中加入赋形剂，例如，聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠、柠檬酸钠、或本领域技术人员熟知的任何其他赋形剂，则可能更为理想。
对A2A腺苷受体有效的且有选择性的激动剂，用于本发明方法的第一类化合物是2-腺苷N-吡唑化合物，其化学式为：
Figure A0381759200161
其中R1＝CH2OH、-CONR5R6；
R3独立地选自由以下基团组成的组，即：C1-15烷基、卤素、NO2、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、以及OCON(R20)2、-CONR7R8、C2-15链烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基、和杂芳基，其中，烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基和杂芳基取代基可被1至3个独立地选自由以下基团组成的组的取代基可选地取代，即：卤素、烷基、NO2、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、以及OCON(R20)2，并且，其中可选取代的杂芳基、芳基、和杂环基取代基可被卤素、NO2、烷基、CF3、氨基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20可选地取代；
R5和R6每个独立地选自H和C1-15烷基，其中C1-15烷基可被1至2个独立地选自以下基团的取代基可选地取代，即：卤素、NO2、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、 NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、以及OCON(R20)2，其中，每个可选取代的杂芳基、芳基、和杂环基取代基可被卤素、NO2、烷基、CF3、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、和OR20可选地取代；
R7选自由以下基团组成的组，即：氢、C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、和杂芳基取代基可被1至3个独立地选自由以下基团的取代基可选地取代，即：卤素、NO2、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、以及OCON(R20)2，其中，每个可选取代的杂芳基、芳基、和杂环基取代基可被卤素、NO2、烷基、CF3、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、烷基酰胺、芳基酰胺、杂芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、和OR20可选地取代；
R8选自由以下基团组成的组，即：氢、C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基、和杂芳基，其中，烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基和杂芳基取代基可被1至3个独立地选自由以下基团组成的组的取代基可选地取代，即：卤素、NO2、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、以及OCON(R20)2，其中，每个可选取代的杂芳基、芳基、和杂环基取代基可被卤素、NO2、烷基、CF3、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、烷基酰胺、芳基酰胺、杂芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、和OR20可选地取代；
R20选自由以下基团组成的组，即：氢、C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基、和杂芳基，其中烷基、链烯基、炔基、杂环基、芳基和杂芳基取代基可被1至3个独立地选自以下基团的取代基可选地取代，即：卤素、烷基、一烷基氨基或二烷基氨基、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基、和杂芳基；
R22选自由以下基团组成的组，即：C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，烷基、链烯基、炔基、杂环基、芳基和杂芳基取代基可被1至3个独立地选自以下基团的取代基可选地取代，即：卤素、烷基、一烷基氨基或二烷基氨基、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基和杂芳基；并且，其中，R2和R4选自由以下基团组成的组，即：氢、C1-6烷基和芳基，其中烷基和芳基取代基可被以下取代基可选取代，即：卤素、CN、CF3、OR20和N(R20)2，但限制性条件是，当R2不是氢时，则R4是氢，而当R4不是氢时，则R2是氢。
在本发明相关组的化合物中，R3选自由以下基团组成的组，即：C1-15烷基、卤素、CF3、CN、OR20、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、COR20、CO2R20、CONR7R8、芳基和杂芳基；其中，烷基、芳基和杂芳基取代基可被1至3个独立地选自由以下基团组成的组的取代基可选地取代，即：卤素、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、COR20、CO2R20或CON(R20)2、每个可选取代的杂芳基和芳基取代基可被卤素、烷基、CF3、CN和OR20可选地取代；R5和R6独立地选自以下基团，即：氢和C1-15烷基，包括一个可选的芳基取代基，并且每个可选的芳基取代基被卤素或CF3取代；R7选自由以下基团组成的组，即：C1-15烷基、C2-15炔基、芳基和杂芳基，其中，烷基、炔基、芳基和杂芳基取代基可被1至3个独立地选自由以下基团组成的组的取代基可选地取代，即：卤素、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20，并且每个可选的杂芳基和芳基取代基被卤素、烷基、CF3、CN或OR20可选地取代；R8选自由以下基团组成的组，即：氢和C1-15烷基；R20选自由以下基团组成的组，即：氢、C1-4烷基和芳基，其中烷基和芳基取代基被一个烷基取代基可选地取代；而R22选自由以下基团组成的组，即：C1-4烷基和芳基，每个都由1至3个烷基可选地取代。
在另一组相关化合物中，R1是CH2OH；R3选自由以下基团，即：CO2R20、-CONR7R8和芳基，其中芳基取代基被1至2个独立地选自由以下基团组成的组的取代基可选地取代，即：卤素、C1-6烷基、CF3和OR20；R7选自由以下基团组成的组，即：氢、C1-8烷基和芳基，其中，烷基和芳基取代基被选自以下基团组成的组的一个取代基可选地取代，即：卤素、芳基、CF3、CN、OR20，并且，其中，每个可选的芳基取代基被卤素、烷基、CF3、CN和OR20可选地取代；R8选自由以下基团组成的组，即：氢和C1-8烷基；以及R20选自氢和C1-4烷基。
在本发明的另一相关类化合物中，R1＝CH2OH；R3选自由以下基团组成的组，即：CO2R20、-CONR7R8以及芳基，芳基被选自由以下基团组成的组的一个取代基可选地取代，即卤素、C1-3烷基和OR20；R7选自氢和C1-3烷基；R8为氢；以及R20选自氢和C1-4烷基。在优选具体实施例中，最优选地，R3选自-CO2Et和-CONHEt。
在本发明的另一组相关化合物中，R1＝-CONHEt，R3选自由以下基团组成的组，即：CO2R20、-CONR7R8以及芳基，芳基由1至2个独立地选自由以下基团组成的组的取代基可选地取代，即卤素、C1-3烷基、CF3或OR20；R7选自由氢和C1-8烷基组成的组，而C1-8烷基由选自由以下基团组成的组中的一个取代基可选地取代，即：卤素、CF3、CN或OR20；R8选自由以下基团组成的组，即：氢和C1-3烷基；以及R20选自由以下基团组成的组，即：氢和C1-4烷基。在更优选的实施例中，R8优选为氢，R7优选地选自由以下基团组成的组，即：氢和C1-3，而R20优选地选自由氢和C1-4烷基组成的组。
特别有用的化合物从以下选取：1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-羧酸酯、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[4-(4-氯苯基)吡唑基]嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[4-(4-甲氧基苯基)吡唑基]嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[4-(4-甲基苯基)吡唑基]嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇、(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基羧酰胺、1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-羧酸、(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N，N-二甲基羧酰胺、(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-乙基羧酰胺、1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-羧酰胺、1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-(环戊基甲基)羧酰胺、(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-[(4-氯苯基)甲基]羧酰胺、乙基2-[(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)羰基氨基]乙酸酯、以及它们的混合物。
对A2A腺苷受体有效且有选择性的激动剂，用于本发明方法的第二类化合物是2-腺苷C-吡唑化合物，其化学式为：
其中R1为-CH2OH、和-C(＝O)NR5R6；
R2选自由以下基团组成的组，即：氢、C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基、和杂芳基，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基和杂芳基取代基可被1至3个独立地选自由以下基团组成的组的取代基可选地取代，即：卤素、NO2、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、以及OC(O)N(R20)2，并且，其中每个可选取代的杂芳基、芳基和杂环基取代基可被卤素、NO2、烷基、CF3、氨基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20可选地取代；
R3、R4分别选自由以下基团组成的组，即：氢、C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基和杂芳基、卤素、NO2、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、以及OC(O)N(R20)2，其中烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基和杂芳基取代基可被1至3个独立地选自由以下基团组成的组的取代基可选地取代，即：卤素、NO2、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、以及OCON(R20)2可选地取代，其中每个可选取代的杂芳基、芳基和杂环基取代基可被卤素、NO2、烷基、CF3、氨基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20可选地取代；
R5和R6每个分别是氢、C1-15烷基，其中C1-15烷基具有1至2个取代基，该取代基独立地选自由以下基团组成的组，即：卤素、NO2、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、以及OC(O)N(R20)2，其中每个可选取代的杂芳基、芳基和杂环基取代基可被卤素、NO2、烷基、CF3、氨基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20可选地取代；
R20选自由以下基团组成的组，即：氢、C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、链烯基、炔基、杂环基、芳基和杂芳基取代基可被1至3个独立地选自以下基团的取代基可选地取代，即：卤素、烷基、一烷基氨基或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基、和杂芳基；以及
R22选自由以下基团组成的组，即：C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、链烯基、炔基、杂环基、芳基和杂芳基取代基可被1至3个独立地选自以下基团的取代基可选地取代，即：卤素、烷基、一烷基氨基或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基和杂芳基；其中，R1＝CH2OH，R3是氢，R4是氢，吡唑环通过C4连接，且R2不是氢。
当选择的化合物具有以下之一的化学式时：
则优选的是R1为-CH2OH；R2选自由以下基团组成的组，即：氢、C1-8烷基，其中烷基可被1个独立地选自由以下基团组成的组的取代基可选地取代，即：芳基、CF3、CN，其中每个可选取代的芳基取代基可被以下基团取代，即：卤素、烷基、CF3或CN；而R3和R4每个独立地选自由以下基团组成的组，即：氢、甲基，更优选的是，R3和R4各为氢。
当本发明的化合物具有以下化学式时：
Figure A0381759200251
则优选的是R1为-CH2OH；R2选自以下基团，即：氢和被苯基可选取代的C1-6烷基。更优选的是，R2选自苄基和戊基；R3选自由以下基团组成的组，即：氢、C1-6烷基、芳基，其中烷基和芳基取代基可被1至2个独立地选自由以下基团组成的组的取代基可选地取代，即：卤素、芳基、CF3、CN；其中每个可选取代的芳基取代基可被以下基团取代，即：卤素、烷基、CF3或CN；而R4选自由以下基团组成的组，即：氢和C1-6烷基，而更优选地，R4选自氢和甲基。
更为特殊类的化合物选自由以下基团组成的组：(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-苄基吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-(1-戊基吡唑-4-基)嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-[6-氨基-2-(1-甲基吡唑-4-基)嘌呤-9-基]-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(甲基乙基)吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(3-苯丙基)吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(4-叔丁基苄基)吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-吡唑-4-基嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-戊-4-烯基吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(癸基吡唑-4-基)嘌呤-9-基]-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(环己基甲基)吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(2-苯乙基)吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(3-环己基丙基)吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(2-环己基乙基)吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)草脲胺-3，4-二醇、及其它们的混合物。
对A2A腺苷受体非常有用、有效且有选择性的激动剂是CVT-3146或(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基羧酰胺，其具有以下化学式：
作为选择性的A2A腺苷受体激动剂，可持续较短作用时间的另一个优选化合物是有益的，它具有以下化学式：
CVT-3033作为心肌显像的佐剂特别有益。
对于以上所确定的第一类和第二类化合物更为详细地披露于美国专利第6,403,567号和第6,214,807号中，将其各自的说明书均结合于此作为参考。
以下定义适合在此用到的术语。
术语“卤”或“卤素”单独或结合在一起是指所有的卤素，即，氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)、碘(I)。
“羟基”是指基团-OH。
“硫羟”或“巯基”是指基团-SH。
“烷基”单独或结合在一起是指含有1至20个，优选的是1至15个碳原子(除非另有特殊定义)的烷烃衍生的自由基。它是直链烷基、支链烷基或环烷基。优选地，含有1-15个，更优选的是1-8个，更为优选的是1-6个，再优选的是1-4个，最优选的是1-2个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。在此所用术语“低级烷基”用于说明以上所述的直链烷基。优选地，环烷基是指每个环上的环数是单环、双环或三环体系，如3-8个，更优选的是3-6个，例如，环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基(adamantyl)等。烷基也包括含有或被环烷基部分间断的直链或支链烷基。直链或支链烷基被连接在任意可取的点上以生成稳定的化合物。这些实例包括但不限于4-(异丙基)-环己基乙基或2-甲基-环丙基戊基。取代的烷基是上述定义的直链烷基、支链烷基或环烷基，由1至3个基团独立地取代，或由以下取代基取代，即：卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基，由烷基、芳基或杂芳基经单基取代或双取代的氨基、脒基、被烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选取代的尿素(脲)，被烷基、芳基或杂芳基经N-单基取代-或N，N-双取代的氨基磺酰基，烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、杂芳基羰氨基、或类似的基团。
“链烯基”单独或结合在一起是指含有2至20个，优选的是2至17个，更优选的是2-10个，甚至2-8个，最优选的是2-4个碳原子，并且至少含有一个，优选的是1至3个，更优选的是1-2个，最优选的是1个碳碳双键的直链、支链或环状烃。在环烷基的情况下，一个以上的碳碳双键的共轭作用并非是将芳香性给予环。碳碳双键可以包含在环烷基部分中，环丙基除外，或者包含在直链或支链部分中。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、环己烯基、环己烯基烷基等等。取代链烯基是上述定义的直链链烯基、支链链烯基或环链烯基，由1至3个基团独立地取代，或由以下取代基取代，即：卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基，由烷基、芳基或杂芳基可选地经单基取代或双取代的氨基、脒基、被烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选取代的尿素，由烷基、芳基或杂芳基可选地经N-单基取代-或N，N-双取代的氨基磺酰基，烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、杂芳基羰氨基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基，或被连接在任意可取的点上以生成稳定的化合物的类似基团。
“炔基”单独或结合在一起是指含有2至20个，优选的是2至17个，更优选的是2-10个，甚至2-8个，最优选的是2-4个碳原子，并且至少含有一个，优选的是1个碳碳三键。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等等。取代炔基是上述定义的直链炔基或支链炔基，由1至3个基团独立取代，或由以下取代基取代，即：卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基，由烷基、芳基或杂芳基可选地经单基取代或双取代的氨基、脒基、由烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选取代的尿素，由烷基、芳基或杂芳基可选地经N-单基取代-或N，N-双取代的氨基磺酰基，烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、杂芳基羰氨基、或被连接在任意可取的点上以生成稳定的化合物的类似基团。
“烷基链烯基”是指基团-R-CR’＝CRR””，其中R为低级烷基，或取代的低级烷基，R’、R、R””可以独立地是氢、卤素、低级烷基、取代低级烷基、酰基、芳基、取代芳基、杂芳基、或如下定义的取代杂芳(hetaryl)基。
“烷基炔基”是指基团-R-C□CR’，其中R为低级烷基或取代低级烷基，R’为氢、低级烷基、取代的低级烷基、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、或如下定义的取代的杂芳基。
“烷氧基”指基团-OR，其中R为低级烷基、取代低级烷基、酰基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、杂芳基烷基、环烷基、取代环烷基、环杂烷基、或如下定义的取代环杂烷基。
“烷硫基(Alkylthio)”是指基团-SR、-S(O)n＝I-2-R，其中，R为低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或如在此定义的取代的芳烷基。
“酰基”是指基团-C(O)R，其中，R为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、以及在此定义的取代的芳基等。
“芳氧基”是指基团-OAr，其中，Ar为芳基、取代的芳基、杂芳基、或如在此定义的取代的杂芳基。
“氨基”是指基团NRR’，其中，R和R’独立地为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或如在此定义的取代的芳烷基或酰基。
“酰氨基”是指基团-C(O)NRR’，其中，R和R’独立地为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或如在此定义的取代的杂芳基。
“羧基”是指基团-C(O)OR，其中，R为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或如在此定义的取代的杂芳基。
“芳基”单独或结合在一起是指苯基或萘基，可选地碳环稠合环烷基，优选的是5-7个，更优选的是5-6个环中原子数，和/或由1至3个基团可选地取代，或由以下取代基取代，即：卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基，由烷基、芳基或杂芳基经单基取代或双取代的氨基、脒基、由烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选取代的尿素，由烷基、芳基或杂芳基经N-单基取代-或N，N-双取代的氨基磺酰基，烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、杂芳基羰氨基、或类似的基团。
“取代的芳基”是指被一个或多个官能团，例如，卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环基、杂芳基、取代杂芳基、硝基、氰基、硫羟、磺酰胺基等可选取代的芳基。
“杂环”是指饱和、不饱和或芳香族碳环基团，具有单环(例如，吗啉基、吡啶基或呋喃基)或多稠环(例如，萘吡啶基、喹喔啉基、喹啉基、中氮茚基、苯并[b]噻吩基)，并且在环内至少有一个杂原子，如N、O或S，其可以被以下取代基可选地非取代或取代，如：卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环基、杂芳基、取代杂芳基、硝基、氰基、硫羟、磺酰胺基等等。
“杂芳基”单独或结合在一起是指含有5或6个环原子的单环芳环结构，或8至10个原子的双环芳基，包括一个或多个，优选的是1至4个，更优选的是1-3个，甚至1-2个杂原子，独立地选自以下基团，即：O、S和N，并且由1至3个基团可选地取代，或由以下取代基取代，即：卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基，可选地由烷基、芳基或杂芳基经单基取代或双取代的氨基、脒基、由烷基、芳基、杂芳基或杂环基可选取代的尿素，由烷基、芳基或杂芳基经N-单基取代或N，N-双取代的氨基磺酰基，烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、杂芳基羰氨基、或类似的基团。杂芳基也可以包括氧化S或N，例如，叔环氮上的亚磺酰基、磺酰基和氧化氮。碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，从而保持稳定的芳环。杂芳基的实例为吡啶基、哒嗪基、喹唑啉基、嘌啉基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、氧硫杂二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基等。取代的杂芳基包含一个取代基，连接在碳或氮上以生成稳定的化合物。
“杂环基”单独或结合在一起是指含有5或6个环原子的非芳烃环烷基，其中环上的1至3个碳原子被O、S或N杂原子取代，结合苯并或结合5-6个环数的杂芳基，和/或被可选地取代，如环烷基。杂环基也可以包括氧化S或N，例如，叔环氮上的亚磺酰基、磺酰基和氮氧化物。连接点在碳原子或氮原子上。杂环基的实例为四氢呋喃、二羟基吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、二羟基苯并呋喃基、二羟基吲哚基等。取代的杂环基包含一个取代基，连接在碳或氮上以生成稳定的化合物。
“取代的杂芳基”是指由一个或多个官能团，例如，卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟、磺酰胺基等，可选地单基取代或多取代的杂环基。
“芳烷基”是指基团-R-Ar，其中Ar为芳基，R为低级烷基或取代的低级烷基。芳基可以被以下取代基可选地非取代或取代，如：卤素、低级烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟、磺酰胺基(sulfamido)等。
“杂烷基”是指基团-R-Het，其中Het为杂环基，而R为低级烷基。杂烷基可以被以下取代基可选地非取代或取代，如：卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷基硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、芳基、芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟、磺酰胺基等。
“杂芳基烷基”是指基团-R-HetAr，其中HetAr为杂芳基，而R为低级烷基或取代低级烷基。杂芳基烷基可以被以下取代基可选地非取代或取代，如：卤素、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、烷基硫基、乙炔基、芳基、芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟、磺酰胺基等。
“环烷基”是指含有3至15个碳原子的二价环烷基或多环烷基。
“取代的环烷基”是指包括以下一个或多个取代基的环烷基，即：卤素、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、烷基硫基、乙炔基、芳基、芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟、磺酰胺基等。
“环杂烷基”是指环烷基，其中一个或多个环碳原子被杂原子取代(例如，N、O、S或P)。
“取代的环杂烷基”是指在此定义的环杂烷基，含有一个或多个取代基，如：卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷基硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟、磺酰胺基等。
“烷基环烷基”是指基团-R-环烷基，其中环烷基为环烷基，R为低级烷基或取代的低级烷基。环烷基可以被以下取代基可选地非取代或取代，如：卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷基硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟、磺酰胺基等。
“烷基环杂烷基”是指基团-R-环杂烷基，其中R为低级烷基或取代的低级烷基。环杂烷基可以被以下取代基可选地非取代或取代，如：卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷基硫基、氨基、酰氨基、羧基、乙炔基、羟基、芳基、芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟、磺酰胺基等。
以上确定的第一类化合物可以按图1-4所示制备。
具有通式IV的化合物可以按图解1所示制备。
图解1.
化合物I可以通过化合物1与适当取代的1，3-二羰基在AcOH与MeOH的混合物中于80℃反应制得(Holzer et al.，J.Heterocycl.Chem.(1993)30，865)。化合物I与2，2-二甲氧基丙烷在酸的存在下反应制得化合物II，基于结构上相似的化合物，利用高锰酸或氯铬酸吡啶鎓可以将化合物II氧化成羧酸III(M.Hudlicky，(1990)Oxidations in Organic Chemistry，ACS Monographs，AmericanChemical Society，Washington D.C.)。利用DCC(M.Fujino et al.，Chem.Pharm.Bull.(1974)，22，1857)，PyBOP(J.Martinez et al.，J.Med.Chem.(1988)28，1874)或PyBrop(J.Caste et al.Tetrahedron，(1991)，32，1967)偶联条件使具有化学式为HNR6R7的伯胺或仲胺与化合物III反应得到化合物IV。
图解2.
化合物V可以按图解2所示制得。化合物2经在DMF中用TBDMSCI和咪唑处理得到三-TBDMS衍生物4，接着用NaOH进行乙基酯的水解。利用DCC(M.Fujino et al.，Chem.Pharm.Bull.(1974)，22，1857)，PyBOP(J.Martinez et al.，J.Med.Chem.(1988)28，1874)或PyBrop(J.Caste et al.Tetrahedron，(1991)，32，1967)偶联条件使具有化学式为HNR6R7的伯胺或仲胺与化合物4反应得到化合物V。
图解3.
Figure A0381759200361
图解3说明了化合物11的特定合成方法。将工业可获得的鸟苷5转化成三乙酸酯6，如前所述(M.J.Robins and B.Uznans ki，Can.J.Chem.(1981)，59，2601-2607)。按照Cerster等(J.F.Cerster，A.F.Lewis，和R.K.Robins，Org.Synthesis，242-243)的文献步骤制备的化合物7通过两步转化成化合物9，如前所述(V.Nair et al.，J.Org.Chem.，(1988)，53，3051-3057)。通过水合肼与化合物9在乙醇中于80℃反应制得化合物1。化合物1与乙氧羰基丙二酰二醛在AcOH和MeOH中于80℃缩合制得化合物10。在过量的甲胺存在下，加热化合物10得到化合物11。
图解4.
图解4说明了1，3-二醛VII的合成。3，3-二乙氧基丙酸酯或3，3-二乙氧基丙腈或1，1-二乙氧基-2-硝基乙烷VI(R3＝CO2R，CN或NO2)与甲酸乙酯或甲酸甲酯在NaH存在下反应制得二醛VII(Y.Yamamoto et al.，J.Org.Chem.(1989)54，4734)。
以上所述的第二类化合物可以按图解1-5所示进行制备。
图解1.
Figure A0381759200372
通过化合物1与化学式VIII(图解4)所表示的卤代吡唑在铜盐存在或无铜盐存在的情况下，进行钯间接偶联(coupling)制得化学式II的化合物(K.Kato et.al.J.Org.Chem.1997，62，6833-6841；Palladium Reagents and Catalysts-Innovations in Organic Synthesis，Tsuji，John Wiley and Sons，1995)，接着用TBAF或NH4F(Markiewicz et.al Tetrahedron Lett.(1988)，29，1561)去保护。化合物1的制备在前面已经描述(K.Kato et.al.J.Org.Chem.1997，62，6833-6841)，如图解5所示。
具有通式VI的化合物，其制备如图解2所示。化合物II与2，2-二甲氧基丙烷在酸的存在下反应制得化合物III，
图解2.
基于结构上相似的化合物，可以利用高锰酸钾或氯铬酸吡啶鎓等(Jones et.al.，J.Am.Chem.Soc.(1949)，71，3994.；Hudlicky，Oxidationsin organic chemistry，American Chemical Society，Washington D.C.，1990)使化合物III氧化成羧酸IV，从而得到化合物IV。利用DCC(Fujino et.al.，Chem.Pharm.Bull.(1974)，22，1857)，PyBOP(J.Martinezet.al.，J.Med.Chem.(1988)28，1967)或PyBrop(J.Caste et.al.Tetrahedron，(1991)，32，1967)偶联条件使具有化学式为HNR5R6的伯胺或仲胺与化合物IV反应得到化合物V。化合物V的去保护可通过与80％的含水乙酸(T.W.Green and P.GM.Wuts，(1991)，Protective Groups inOrganic Synthesis，A，Wiley-Interscience publication)或与无水HCl(4N)加热来完成，从而得到通式VI的化合物。
可供选择地，通式II的化合物也可以通过Suzuki型偶联来制备，如图解3所示。
图解3.
Figure A0381759200401
按照文献步骤(M.J.Robins et.al.Can.J.Chem.(1981)，59，2601-2607；J.F.Cerster et.al.Org.Synthesis，242-243；V.Nair at al.，J.Org.Chem.，(1988)，53，3051-3057)，2-碘代腺苷6可以由鸟苷2分成四步而制得。用适当取代的吡唑硼酸XVII在碱存在下进行6的钯间接Suzuki偶联得到通式为II的最终化合物(A.Suzuki，Acc.Chem.Res)(1982)，15，178)。如果必要的话，在Suzuki偶联之前，可以将6上的2’、3’、5’羟基作为TBDMS醚进行保护。
具有通式VIII的化合物可以工业上可获得的，或者按照图解4所示的步骤制备。
图解4.
Figure A0381759200411
化学式IX的1，3-二酮化合物与肼在适当的溶剂中缩合得到通式X的吡唑(R.H.Wiley et.al.Org.Synthesis，Coll.Vol IV(1963)，351)。这些吡唑可以用各种烷基卤化物进行N-烷基化，从而得到化学式XI的化合物，经碘化作用得到通式VIII的4-碘衍生物(R.Huttel et.al.Justus Liebigs Ann.Chem.(1955)，593，200)。
具有通式XV的5-碘代吡唑可以按照图解5所示的步骤制备。
图解5.
化学式XII的1，3-二酮化合物与肼在适当的溶剂中缩合得到通式XIII的吡唑。这些吡唑可以用各种烷基卤化物进行N-烷基化，从而得到化学式XIV的化合物，用强碱提取5-H，接着用碘骤冷可以得到通式XV的5-碘代衍生物(F.Effenberger et.al.J.Org.Chem.(1984)，49，4687)。
可将4-或5-碘代吡唑转化成相应的硼酸，如图解6所示。
图解6.
Figure A0381759200421
用正丁基锂(n-buLi)进行金属转移，接着用三甲基硼酸盐处理即可得到通式XVI的化合物，经水解即可得到通式XVII的硼酸(F.C.Fischer et.al.RECUEIL(1965)，84，439)。
2-甲锡烷基腺苷1可按照文献步骤(K.Kato et.al.，J.Org.Chem.(1997)，62，6833-6841)由工业可获得的6-氯嘌呤核苷分三步制得。用TBDMSCI和咪唑在DMF中处理得到三(Tri)TBDMS衍生物。用LTMP锂化，接着用三-正丁基锡氯化物骤冷得到专有的2-甲锡烷基衍生物10。在2-丙醇中氨解得到2-甲锡烷基腺苷1。用1-苄基-4-碘代吡唑在Pd(PPh3)4和CuI的存在下，Stille偶联即可得到11(K.Kato et.al.，J.Org.Chem.(1997)，62，6833-6841)。用0.5M氟化胺的甲醇溶液使2’、3’和5’羟基上的甲硅烷基去保护，得到高收率的12(图解7)。
图解7.
制备本发明化合物所用的方法并不限于以上所述。其他方法也可从以下出处得到，并且将其结合于此作为参考(J.March，AdvancedOrganic Chemistry；Reaction Mechanisms and Studies(1992)，A WileyInterscience Publications；and J.Tsuji，Palladium reagents and catalysts-Innovations in organic synthesis，John Wilery and Sons，1995)。
如果本发明的最终化合物包含碱性基，则可以制备酸加成盐。用标准方法在合适的溶剂中由母体化合物和过量的酸制备化合物的酸加成盐，比如，酸为盐酸、溴氢酸、硫酸、磷酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、或甲磺酸。盐酸盐是尤为有益的。如果最终的化合物包含酸性团，则可以制备阳离子盐。通常，母体化合物用过量的碱性试剂，如含有合适阳离子的氢氧化物、碳酸盐、或醇盐等处理。诸如Na+、K+、Ca+和NH4 +这样的阳离子是药用盐中存在离子的实例。某些化合物形成内盐或两性离子，其也是可以利用的。
实施例1
背景：CVT-3146(CVT)，初始半衰期3分钟，具有快速开始和补偿作用，在增加醒着的狗的冠状血液流速(CBFv)方面，其功效是腺苷(Ado)的100倍以上。该开放标记研究的目的是确定CVT-3146(10-500μg)对人体CBFv的影响大小和持续时间。
方法：对于冠状动脉不到70％狭窄，研究导管不到50％狭窄，且接受临床显示的冠状导管插入的患者，用多普勒流量金属线测定CBFv。经过18μg的Ado冠状动脉内(IC)注射后，在测量基线和峰值CBFv后将研究对象进行选择。将23名患者确定为满足研究标准，即相应于腺苷，峰值与基线的CBFv比率≥2.5，让这些患者接受CVT-3146的快速(≤10秒)静脉(IV)推注(大剂量注射)；多普勒信号稳定，并且对17位患者CBFv的增加时程(time-course)给予解释。
结果：CVT-3146引起CBFv的快速增加，以推注30至40秒的后发作向峰值接近。剂量在100μg(n＝3)，300μg(n＝4)和500μg(n＝2)的CVT-3146，诱导峰值和基线的比率为3.2±0.6(均值±标准偏差(SD))，类似于IC Ad得到的数据(3.2±0.5)。CBFv增加的持续时间(CBFv≥2倍的增加)取决于剂量，300μg时，持续时间为4.0±4.9分钟，500μg时，持续时间为6.9±7.6分钟。在500μg(n＝3)时，心率(HR)的最大增加量为18.7±4.0，收缩期的血压(BP)的最大减少量为8.7±7.6。不利事件(AEs)发生不频繁，包括恶心、潮红和头痛；这些情况是轻微的且可自我限制。对于接受500μg剂量的3位患者中没有记录AEs。
结论：对于人类而言，使用CVT-3146(IV blous，静脉推注)后的峰值CBFv能够与使用IC Ado后的CBFv相当，HR或BP没有大的变化。因此该试剂的效力大小和持续时间，不利事件的分布以及推注给药使得CVT-3146成为心肌灌注显像有用的药理学应激反应试剂。
实施例2
本实施例所进行的研究用于测定选择性A2A受体激动剂的剂量范围，将CVT-3146可以作为有效的冠状血管扩张剂给予。
本研究包括，对于冠状动脉不到70％狭窄，研究导管不到50％狭窄，且接受临床显示冠状导管插入的患者，用多普勒流量金属线测定CBFv。经过18μg的Ado冠状动脉内(IC)注射后，测量基线和峰值的CBFv，从而将研究对象进行选择。将36名受验者确定为满足研究标准，即相应于腺苷，峰值与基线的CBFv比率≥2.5。
通过静脉推注在不足10秒钟内给予这些研究对象10μg至500μg范围的量的CVT-3146。
通过监测冠状流速测定两种化合物的有效性。所监测的其他冠状参数包括心率和血压。测定这些参数，其目的是评价达到峰值剂量响应的时间，剂量响应的大小和剂量响应的持续时间。同时也监测不利事件。在冠状动脉左前降支(LAD)处或冠状动脉左旋支(LCx)处测定冠状血液流速。通过标准心脏导管插入技术，将0.014英寸Doppler-tipped Flowire插入LAD或LCx导管，然后监测血液流速，从而测得流速。此外，连续记录血液动力学和心电图的测量结果。
一般而言，将36位受验人(n＝36)进行评估。这36位受验人中，18位是女性，18位是男性。他们的平均年龄为53.4岁，年龄范围在24至72岁之间。所评估的36位受验者(subjects)中，对其中的31位受验者的LAD导管进行监测，对其中的5位受验者的LCx导管进行监测。以快速静脉推注方式，按以下剂量(μg)给测试对象给予CVT-3146：10(n＝4)；30(n＝6)；100(n＝4)；300(n＝7)；400(n＝9)；500(n＝6)。
图1-6记录了研究结果。图1的曲线示出了在低达10μg剂量时，CVT-3146增加峰值流速，并且在给予不到约100μg的CVT-3146时，达到稳定峰值流速。其他试验结果和结论包括：
●针对所有剂量，在约30秒时，达到峰值流速；
●在约100μg剂量时，峰值效应相当于IC给予18μg腺苷；
●CVT-3146通常有较好的耐受性，其不利事件记录在图7所附的表中；
在400μg时：
○冠状血液流速在基线之上≥2.5倍，可维持2.8分钟。
○心率的最大增加值(18±8bpm)发生在给药后约1分钟。
○收缩期的BP的最大减少值(20±8mmHg)发生在给药后约1分钟。
○舒张期的BP的最大减少值(10±5mmHg)发生在给药后约1分钟。
实施例3
本实施例所进行的研究用于评价健康志愿者以快速静脉推注给药后(1)CVT-3146的最大允许剂量以及(2)CVT-3146的药物动力学分布。
方法
该研究利用36位年龄在18至59岁之间且体重在理想体重的15％以内的健康、非吸烟男性受验者进行。
研究设计
研究在阶段1进行，单中枢(single center)、双盲法、随机化、安慰剂对照、交叉、升高剂量的研究。随机化是以仰卧位和站立位两种方式，针对CVT-3146或安慰剂进行。
CVT-3146以静脉推注(20秒)，按渐增剂量0.1、0.3、1.3、10、20、和30μg/kg给予。
受验者在第一天仰卧接受CVT-3146或安慰剂，然后在第二天仰卧交叉治疗。第三天，受验者站立接受CVT-3146或安慰剂，然后在第四天站立交叉治疗。
评估
通过ECG、实验室评估、以及收集重要的体征和不利事件来监测患者的安全性。
药物动力学：
在仰卧阶段(第一天和第二天)，分别在给药后0、1、2、3、4、5、7、10、15、20、30、45分钟以及给药后1、1.5、2、4、6、8，12、和24小时抽取血浆样本。针对CVT-3146排泄物收集24小时的尿。
药效学：
研究评估了在仰卧和站立位置时，心率变化与剂量的关系，以及仰卧位置时血浆的浓度。一些研究结果记录在图8-14。
结果
安全性
一般而言，不利事件反映了CVT-3146的药理学效果，它与血管扩张或心率(HR)的增加相关。总之，不利事件是短期的，其严重程度是微弱至适度的。不存在严重的不利事件。有三个事件被评估为严重。(表1)
           表1被标记为严重的不利事件
                具有AE的受验者数目
事件     20μg/kg站立     30μg/kg仰卧
 每组的受验者数目         4        4
       心悸         0        2
       眩晕         1        0
       晕厥         1        0
三间隔(three-compartment)开放式模型适用于利用观察的Tmax(1-4分钟)的数据，作为零次灌注的持续时间。获得了1-30μg/kg剂量下可靠的参数估计值。下表(表2)是对参数的总结：
                                     表2
利用三间隔开放式模型评估的平均(SD)CVT-3146药物动力学参数
 剂量(μg/kg)        1        3        10     20     30      总计
  NCL(mL/分钟)Vc(L)Vss(L)α半衰期(分钟)β半衰期(分钟)λ半衰期(分钟)K21(1/分钟)K31(1/分钟)    3737(106)9.84(4.12)69.0(28.2)2.14(1.38)8.93(4.10)99.0(28.6)0.246(0.255)0.01808(0.00548)    4668(167)13.7(6.06)90.0(29.6)3.11(2.14)17.2(11.4)130(23.1)0.203(0.272)0.0152(0.00490)     4841(120)17.9(6.11)101(11.3)4.15(2.75)50.2(52.1)132(20.5)0.187(0.305)0.0108(0.00592)   8743(123)12.5(5.83)75.2(10.6)4.69(4.01)32.6(32.4)117(36.0)0.387(0.615)0.0141(0.00728) 1021(92.7)15.7(4.59)89.6(10.9)3.00(1.05)14.0(4.98)99.4(8.10)0.0948(0.0443)0.0148(0.000900)    22768(168)13.8(5.67)75.524.4)3.73(2.88)27.2(31.0)86.4(57.5)0.258(0.410)0.0143(0.00580)
CL＝清除率(clearance)
Vc＝分布的中心体积
Vss＝稳态下的分布体积
K21＝从第一外周向中央间隔转移的速率常数
K31＝从第二外周向中央间隔转移的速率常数
结果
●CVT-3146具有很好的耐受性，代表其主要药物学效果的AE可用作腺苷A2A受体激动剂。
●CVT-3146的平均耐受剂量，在站立时为10μg/kg，仰卧时为20μg/kg。
●CVT-3146无需按重量调节给药。
●在血浆浓度变化和心率变化之间无时间间隔。
●HR增加和剂量或浓度之间的关系利用S形的Emax模型进行了恰当地描述。
实施例4
CVT-3146是正在被开发的新型选择性A2A腺苷受体激动剂，用于放射性核素心肌灌注显像的药理学应激物。以前曾有研究表明，CVT-3146引起冠状血管扩张，而对醒着的狗的总外周阻力或肾的血液流动不产生明显影响。本研究的目的是确定在各种血管床区CVT-3146对血液流速的不同影响。
曾研究了CVT-3146对麻醉狗在以下方面的影响，即：可比较直径的冠状动脉左旋支(LCX)、脑动脉脉管系统(BA)，前肢动脉(FA)、和肺动脉(PA)。CVT3146(1.0μg/kg)以静脉推注给予，瞬时增强的血液流量是部位特异性的。使用血管内多普勒换能器带嘴导管，以平均峰值血液流速(APV)将CVT-3146的效果量化。同时也监测到心率(HR)和全身动脉血压(BP)。
APV分别在LCX、BA、FA和PA处增加3.1±0.2、1.4±0.1、1.2±0.1和1.1±0.01倍，其表明部位-效力排列次序为LCX＞＞BA＞FA＞PA(图16)。CDVT-3146对血液流速的效果持续时间较短；不到30秒就达到峰值，不到10分钟就消散。血液流速的增加与HR(16bpm)少量短暂的增加以及BP(12mmHg)的减少有关。结论是，该研究证实了CVT-3146是一种有效的、短期持续的血管扩张剂，对于冠状脉管系统具有较高选择性。
实施例5
该研究用于确定CVT-3146，选择性A2A腺苷受体激动剂是否可引起交感兴奋(刺激)。
以快速静脉(i.v.)推注方式给予醒着的大鼠CVT(0.31μg/kg-50μg/kg)，监测心率(HR)和血压(BP)。CVT-3146在较低剂量下引起BP和收缩期的压力(SP)的增加，而在较高剂量下引起BP和SP的减少。CVT-3146导致HR剂量依赖性增加(图17)。HR的增加在CVT最低剂量处比较明显，此时BP没有显著的减少。ZM241385(30μg/kg，N＝5)，一种A2A受体激动剂，因CVT-3146而削弱了BP的减少(CVT-3146：14±3％，ZM：1±1％)以及HR的增加(CVT：27±3％，ZM：18±3％)。用美托洛尔(MET，1mg/kg，n＝5)，一种β受体阻滞剂预处理，则削弱了HR的增加(CVT：27±3％，MET：15±2％)，但并没有因CVT-3146而对低血压产生影响。在六甲双铵(HEX，10mg/kg，n＝5)，一种神经节阻滞剂的存在下，心动过速被阻止(CVT：27±3％，HEX：-1±2％)，但是BP进一步降低(CVT：-11±2％，HEX：-49±5％)。同时CVT-3146(10mg/kg，n＝6)显著(p＜0.05)增加血浆去甲肾上腺素(对照：146±11，CVT-3146 269±22ng/ml)以及肾上腺素(对照：25:f:5，CVT:100:f:20ng/ml)水平。HR和BP受剂量、时间和药理学干涉的分离效果证明，由CVT-3146引起的心动过速不依赖于BP的减少，其暗示了CVT-3146，经A2A受体激活会引起全身神经系统的直接刺激。
实施例6
利用腺苷(A)的药理性应力SPECT心肌灌注显像(MPI)是一种广为接受的技术，具有良好的诊断和预后的价值，并证明是安全的。然而，副作用是普遍的，而AV节阻滞和严重的潮红不好耐受。诸如CVT-3146这样的试剂有选择地作用在A2A腺苷受体上，避免了其他受体亚型的刺激，从而可以阻止这种不利反应。
为了确定CVT-3146产生冠状充血的能力以及精确地检测CAD，35位受验者(26位男性，9位女性；67±10岁)经历了A和CVT-3146应激/休息MPI共10.0±9.1天的研究。注意到在12位患者中在先的MI，许多患者接受过在先的血管形成术[CABG(n＝19)，PCI(n＝22)]。CVT-3146[400mcg(n＝18)，500mcg(n＝17)]以IV推注方式给予，紧接着用盐冲洗，然后用Tc-99m放射性药物[sestamibi(n＝34)，tetrofosmin(n＝1)]。将SPECT显像进行均一处理，与对照研究(正常和只固定缺陷)混合，并被三个观察者以盲态方式用17-段模型予以解释。同时使用4D MSPECT进行定量分析。除了三个独立的读数外，还要进行一致性意见的诠释，然后，对每个研究的5个区域进行A和CVT-3146显像的直接、同屏幕比较，以便确定相对差异。
应激反应后总计分数是相似的，二者均用目测(A＝13.9±1.5，CVT-3146＝13.2±1.3；p＝n.s.(未作说明))和定量分析方法(A＝13.7±1.5，CVT-3146＝13.6±1.6；p＝n.s.)测得。与此类似的是，总计休息和总计差异分数的比较是完全相同的。直接比较也没有显示出缺血性检测的差异，针对缺血的部位一致性程度和严重程度分别为86.3％和83.4％。注意到CVT-3146对缺血检测没有剂量依赖性效果。本研究的结论是，以逻辑上简单的推注注射给药，用SPECTMPI可提供与用A灌注所注意到的用于检测和定量化心肌缺血相似的能力。
实施例7
CVT-3146是一种选择性A2A腺苷受体激动剂，可产生冠状充血，由于受体亚型有限的刺激，并不涉及冠状血管扩张，其潜在的负面影响较小。本研究评估了CVT-3146作为药理学应激试剂的有效性。
对36位受验者(27位男性，9位女性；67±10岁)用CVT-3146[400mcg(n＝18)，500mcg(n＝18)]以静脉推注方式给予两个剂量，作为药理学应激心肌灌注显像方案的一部分进行了研究。
负面效果(AE)发生于26pts(患者)(72％)，包括胸部不适(33％)、头痛(25％)、腹部疼痛(11％)，与两个剂量的发病率相似。与400-mcg组(分别为17％、17％和11％)相比，潮红、呼吸困难以及眩晕在500-mcg组(分别为44％、44％和28％)中更为频繁。大多数负面效果(AEs)为微弱至中等(96％)程度，在15分钟之内，无需治疗即可消退(91％)。出现一种严重的AE，伴随偏头痛加重，其需要住院治疗。ST和T波分别在服用CVT-3146的7和5pts(患者)中出现异常。注意到有二度和三度AV阻滞，没有发生严重的心律不齐。峰值血液动力学效果示于表3，并且在第4分钟记录收缩期的血压(BP)，第8分钟记录舒张期的BP，2分钟之内记录心率(HR)。对BP的影响是最小的，两种剂量下收缩期的BP都没有降低到90mmHg以下。对于HR响应的平均变化，500mcg剂量(44.2％)要比400mcg剂量(34.8％；p＝n.s.)高。服用CVT-3146的30分钟后，BP变化与基线的偏差＜2％，但是HR仍然维持在基线以上8.6％。
本研究结果表明CVT-3146具有较好的耐受性以及可接受的血液动力学效果。已经注意到400mcg和500mcg剂量之间BP和HR响应的最小差别，但是AEs在较高剂量下更为频繁。CVT-3146对于通过推注(bolus-mediated)药物应激灌注显像而言看来似乎安全并且耐受性好。
血液动力学变化(均值±S.D.)
                                  表3
绝对变化          相对变化
心率              +21.9±10.4每分钟心跳次数    +36.7％+21.0％
收缩期的BP        -5.9±10.7mmHg               -4.1％±7.6％
舒张期的BP        -5.4±7.2mmHg                -7.9％±10.5％
实施例8
在本研究中，对醒着的狗的不同血管床层上的CVT-3146血管扩张效果与ADO血管扩张效果的进行比较。将狗进行长期地测量，用于测量其冠状血流量(CBF)、肠系膜血液流量(MBF)、后肢血液流量(LBF)、以及肾血液流量(RBF)，血管床和血液动力学。推注注射(iv)到CVT-3146(0.1至2.5μg/kg)和ADO(10至250μg/kg)引起CBF(35±6至205±23％和58±13至163±16％)和MBF(18±4至88±14％和36±8至84±5％)的显著增加。
本研究结果表明，与ADO相比，CVT-3146更为有效，冠状血管扩张持续时间更长(CBF持续时间超出基线的2倍；CVT-3146(2.5μg/kg)：130±19s；ADO(250μg/kg)：16±3s，p＜0.5)。如图18(均值±SE，n＝6)所示，CVT-3146引起LBF的增加比ADO的小。ADO引起剂量依赖性肾血管收缩(RBF-46±7至-85±4％)，然而CVT-3146对RBF没有或有很小的影响(-5±2至-11±4％，p＜0.05，与ADO相比)。总之，CVT-3146是比ADO更有选择性和有效的冠状血管扩张剂。CVT-3146对醒着的狗的肾血液流量没有显著的影响。CVT-3146的这些特征使其成为用于放射性核素灌注显像的理想候选者。
现在已经对发明进行了全面描述，显然对于本领域技术人员来说，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对其进行多种变更和改变。

Claims (30)

1.一种产生冠状血管扩张而不伴随末梢血管扩张的方法，包括给予人类至少10μg的至少一种A2A受体激动剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述A2A受体激动剂以剂量不超过约1000μg的量给予。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述A2A受体激动剂以约10μg至约600μg范围的量给予。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述A2A受体激动剂以单次剂量给予。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述A2A受体激动剂通过静脉推注给予。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述A2A受体激动剂以约0.05至约60μg/kg范围的量给予，并将所述A2A受体激动剂通过静脉推注给予。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述A2A受体激动剂以约0.1至约30μg/kg范围的量给予，其中将所述A2A受体激动剂通过静脉推注给予。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述A2A受体激动剂以不大于约20μg/kg的量给予仰卧的患者，其中将所述A2A受体激动剂通过静脉推注给予。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述A2A受体激动剂以不大于约10μg/kg的量给予站立的患者，其中将所述A2A受体激动剂通过静脉推注给予。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述A2A受体激动剂以约10μg至约600μg范围的量给予，其中将所述A2A受体激动剂在约20秒内给予。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述A2A受体激动剂以约10μg至约600μg范围的量给予，其中将所述A2A受体激动剂在小于约10秒内给予。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述A2A受体激动剂以不大于约100μg的量给予。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述A2A受体激动剂以不大于约600μg的量给予。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述A2A受体激动剂以不大于约500μg的量给予。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述A2A受体激动剂以约100μg至约500μg范围的量给予。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，所述A2A受体激动剂选自由CVT-3033、CVT-3146、及其组合组成的组。
17.一种人类心肌灌注显像方法，包括：给予所述人类放射性核素和A2A受体激动剂，其中，给予所述放射性核素和所述A2A受体激动剂后，针对血流量不足的区域进行所述心肌检查。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述心肌检查自给予所述A2A受体激动剂的约1分钟内开始进行。
19.根据权利要求17所述的方法，其中，所述A2A受体激动剂的给予引起冠状动脉血流量至少2.5倍的增加。
20.根据权利要求17所述的方法，其中，所述A2A受体激动剂的给予引起冠状动脉血流量至少2.5倍的增加，其是自给予所述A2A受体激动剂的约1分钟内达到的。
21.根据权利要求17所述的方法，其中，分别给予所述放射性核素和所述A2A受体激动剂。
22.根据权利要求17所述的方法，其中，同时给予所述放射性核素和所述A2A受体激动剂。
23.根据权利要求17所述的方法，其中，所述A2A受体激动剂的给予引起冠状动脉血流量至少2.5倍的增加小于约5分钟。
24.根据权利要求17所述的方法，其中，所述A2A受体激动剂的给予引起冠状动脉血流量至少2.5倍的增加小于约3分钟。
25.根据权利要求17所述的方法，其中，所述A2A受体激动剂为CVT-3146，将其通过快速静脉推注方式以约10μg至约600μg范围的量给予。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，CVT-3146通过快速静脉推注方式以约100μg至500μg范围的量给予。
27.根据权利要求17所述的方法，其中，所述A2A受体激动剂为CVT-3146，将其以单次剂量约10μg至约600μg范围的量给予，与服药人的体重无关。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，将所述剂量在约30秒或少于30秒内给予。
29.根据权利要求27所述的方法，其中，将所述剂量在约20秒或少于20秒内给予。
30.根据权利要求17所述的方法，其中，将所述A2A受体激动剂以单次剂量给予。
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