CN1674853B - 用于医疗移植物的药物洗脱涂层 - Google Patents

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Abstract

药物洗脱涂层组合物含有至少一种分散于修饰了的生物活性粘合剂中的治疗剂。包含在涂层组合物中的治疗剂为紫杉醇、西罗莫司、他克莫司、依维莫司、放线菌素-D、地塞米松、麦考酚酸、环孢霉素、雌二醇及其衍生物和类似物。这些治疗剂通过修饰了的生物活性粘合剂被覆盖于医疗装置的表面。通过使用这些生物活性粘合剂，治疗剂不必使用惰性聚合物载体就能被覆盖到医疗移植物的至少一个表面上。

Description

用于医疗移植物的药物洗脱涂层
相关申请的交叉引用
本申请要求2002年8月26日提交的美国临时申请60/405,933的权利，该临时申请的全部内容在此通过引用并入本申请。
发明背景
向病人体内移植入或插入医疗装置可能会使得身体出现不良的生理反应。这些反应可以是从感染到在血管内形成栓子或凝块的诸多反应。一种特别不良的生理反应是心血管的上皮损伤造成的。也就是，在诸如经皮穿刺冠状动脉成形术(PCTA)的过程中，脉管系统可能受到损伤。作为脉管系统上皮细胞损伤的后果，一系列级联的生理活动可以导致脉管再次变窄(再狭窄，restenosis)。据不完全了解，再狭窄可能是脉管内膜层平滑肌细胞增殖的结果。
经皮穿刺冠状动脉成形术(PCTA)之后，动脉硬化(artherosclerotic)冠状动脉的再狭窄在经历了这种手术的病人中的发生率为10-50％，这样随后便需要进行血管成形术或者冠状动脉旁道(bypass)移植。为了维持血管的开放(patency)，已经开发出了血管内支架用作防止动脉扩张部分坍塌或突然封闭的一种机械装置。
相比起PTCA，冠状动脉中搭支架的方法降低了再狭窄的发生几率。在短损害(short lesions)和大脉管(large vessel)中，冠状动脉支架出现血管造影性再狭窄的几率约为10-20％。然而，患有糖尿病、弥漫性损害、小血管损害、二根分叉部损害的病人中有超过30％-60％出现了支架内再狭窄(Mehran R等人，Circulation 1999；100：1872-8)。众所周知，支架是通过消除负再塑(negative remodeling)和弹性反作用(elastic recoil)防止再狭窄。然而，支架不能防止由于血管损伤产生的新内膜(neointimal)增殖反应。研究显示支架诱导的新内膜形成比PTCA刺激的新内膜形成更广泛、持续时间也更长(Schwartz RS.JInvas Cardiol 1996；8：386-7；Rogers C等人，Circulation 1993；88：1215-21)。特别是，内膜增生是支架移植之后的后期管腔损失(latelumen loss)的主要组成因素。
尽管支架移植在操作上成功率高，但也经历过令人难以承受的支架血栓症高发生几率(约25％)(Serruys PW等，N Engl J Med 1991；324：13-7；Schatz RA等，Circulation 1991；83：148-61)。最近的研究已经显示，使用侵占性的和精确的抗血小板和抗凝结治疗以及使用高压气囊扩张(high pressure balloon expansion)移植，在选择性地植入支架时的血栓症发生几率小于2％，在治疗突发性封闭时的血栓症发生几率少于5％(Lablanche JM等.Eur Heart J 1996；17：1373-80；GoodsCM等.Circulation 1996；93：1803-8)。尽管相比起早期的研究结果，血栓症发生率较低，但支架血栓症是一种具有高风险的缺血性后遗症的严重的并发症。例如，几个试验的数据显示，心急梗塞的发生率和死亡率分别为61％和12％(Mak KH等.J Am Coll Cardiol 1996；27：494-503)。此外，系统的抗血小板和抗凝块治疗增加了出血并发症(bleeding complications)的发生几率。因此，还需要针对支架血栓症的解决方案。
一种改善支架的生物相容性的方法是在支架上提供生物活性剂或药物试剂。各种技术已经被用于将生物活性剂固定于支架相对惰性的表面。一种这样的技术涉及通过共价结合将生物活性剂偶合到支架表面。例如，授予Larm的专利号为4,613,665的美国专利描述了利用反应性醛基团将肝素偶合到胺化的表面。授予Marchant的专利号为5,112,457和5,455,040的美国专利也公开了应用类似的方法将肝素末端结合(end-bind)到经修饰的基质上。基质的修饰包括沉积等离子聚合的N-乙烯基-2-吡咯烷酮薄膜和在该膜上连接间隔物(spacer)(诸如PEG)。间隔物的端部基团是伯胺，其能通过还原性胺化作用被结合到端部为醛的肝素上。
尽管有用，共价结合的方法有各种缺点。例如，这种方法通常涉及直接在装置的表面上进行的一系列化学反应，其仅能使一层生物活性剂连接到装置表面。结果，只有有限量的生物活性剂可以覆盖到支架表面。而且，如果过量的反应剂或反应物用于共价结合过程，支架的功能可能因为支架充分扩张的能力被减小而受到削弱。而且，从支架表面释放这样的活性剂或许是不可能的或者是非常有限的，这是因为所述活性剂是通过化学方法结合到支架表面的。
作为共价结合方法的一种替代方法涉及将生物活性剂通过物理的方法混合或分散在惰性聚合物中。这些“惰性”聚合物没有任何已知的药理活性，仅充当生物活性剂的载体或粘合剂。例如，生物活性化合物诸如肝素已经通过使用惰性聚合物诸如热塑性聚氨酯、硅胶、聚己内酯、聚乳酸(polylactic acid)、聚乙烯-醋酸乙烯(polyethylene-vinylacetate)和纤维素聚合物(cellulose-based polymers)被覆盖于支架表面。
在药物涂层中惰性聚合物的应用使得大剂量的药物可以被涂覆到医疗装置的表面，并同时可以释放大量的药物。然而，依然难以将具有不同物理特性的多种药物组合起来。例如一种疏水性的药物和一种亲水性的药物不能被一起涂覆，这是因为它们是不可混和的。为了使这两种药物混和在一起，需要多个化学反应步骤，或多个物理沉积(deposition)步骤，包括微粉化药物以便分散药物。这些多个反应/沉积步骤通常是繁琐且代价昂贵的。而且，药物涂层的均匀性和药物释放率常常难以控制。因此，就需要能以可控制的方式将多种药物传送到受伤部位的均匀的药物涂层。
发明概述
描述于此的药物释放涂层是均匀的药物涂层，其能被覆盖于医疗装置的至少一个表面上，而不必使用惰性聚合物。例如，药物释放涂层的示范性实施方案不需要在医疗装置的表面覆盖一层惰性聚合物层来将药物试剂结合到医疗装置的表面。相反，描述于此的药物释放涂层利用生物活性粘合剂来将一种或多种药物剂覆盖在医疗装置的至少一个表面上。
依据一个示范性实施方案，药物释放涂层含有至少一种分散于修饰了的生物活性粘合剂中的治疗剂。例如，该修饰了的生物活性粘合剂可以是一种肝素络合物诸如，但不限制于，肝素的叔铵或季铵络合物。这些肝素络合物通常是疏水性的，因而使得该修饰的肝素成为疏水性治疗剂的药理活性载体，疏水性治疗剂如，但不限制于抗炎药、抗增生药(anti-proliferative)、抗转移药(anti-migratiory)、抗肿瘤药、抗再狭窄药(anti-restenotic)、免疫抑制剂、或促进愈合和再内皮化的药物。更具体地，治疗剂可以包括，但不限制于紫杉醇(paclitaxel)、西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、他克莫司(tacrolimus)、放线菌素-D、地塞米松(dexamethasone)、麦考酚酸(mycophenolic acid)、环孢霉素、雌二醇和它们的衍生物(derivatives)和类似物(analogs)。
在另外一个示范性实施方案中，药物释放涂层含有一种罩式涂层(cap coating)，罩式涂层覆盖于药物释放涂层上，这种罩式涂层充当一种屏障(barrier)使得可以控制治疗剂(和生物活性粘合剂)从医疗移植物表面释放出来。依据一个示范性实施方案，罩式涂层可以包含乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在另外一个示范性实施方案中，罩式涂层可以包含乙烯和丙烯酸烷基酯的共聚物或聚甲基丙烯酸烷基酯，其中所述的烷基基团可以具有1-8个碳原子。在还有一个示范性实施方案中，罩式涂层可以含有聚氨酯、乙烯和丙稀的共聚物、丁苯橡胶，或硅胶聚合物(silicon based polymers)。本领域的技术人员将认识到罩式涂层具有弹性，这使得该罩式涂层能覆盖于可扩张的或柔性的医疗装置上。相应地，罩式涂层的弹性使涂层能被扩张或弯曲，而不会破坏罩式涂层的整体性，从而可以控制治疗剂(和生物活性粘合剂)从医疗装置的表面的释放。对于非柔性的和不可扩张的医疗装置，非弹性的物质诸如聚己内酯能作为罩式涂层使用。
在另外一个方面，别的实施方案涉及具有药物释放涂层的医疗装置，所述的药物释放涂层能释放至少一种治疗剂，同时赋予医疗装置表面抗血栓形成的特性。被涂覆的医疗装置包括可扩张的假体(prostheses)，例如但不限制于气囊可扩张支架(balloon expandablestents)和自扩张支架(self-expanding stents)、支架移植物(stent grafts)、血管移植物(vascular grafts)、心瓣膜、心瓣膜缝合环(heart valve sewingrings)、瓣膜成形环(annuloplasty rings)、静脉瓣、缝线(sutures)、无线冠状动脉吻合装置连接器(sutureless coronary anastomosis devicesconnectors)、可植入导管或旁通管和其它接入装置(access devices)。可替代地，公开于此的组合物也能整合到构建假体的材料中。
本发明的另外一个方面，这些医疗移植物能被传送到病人体内需要的部位。一旦移植后，已经覆盖于该医疗移植物表面的治疗剂(和生物活性粘合剂)可以从移植物的表面洗脱出来。相应地，在移植部位这些组合物的可控制性释放能将任何与装置移植相关的病理减少到最低程度。此外，通过在医疗移植物上提供罩式涂层，治疗剂(和生物活性粘合剂)可以以可控制的方式从医疗移植物的表面释放出来。
发明详述
描述于此的药物释放涂层及它们相关的制备方法的实施方案能用于将多种药物传送到受伤部位。概括性地，涂层组合物含有修饰了的生物活性粘合剂和至少一种以基本上均匀的方式分散于所述粘合剂中的治疗剂。更具体地，药物释放涂层可以能抗再狭窄剂传送到人体内的局部位点，同时赋予医疗装置表面抗血栓形成的特性。相应地，与医疗装置移植(如支架移植)相关的血栓症和再狭窄可以被覆盖有在此描述的药物释放涂层的装置减低到最小程度。
依据一个示范性实施方案，修饰了的生物活性粘合剂可以是修饰了的肝素络合物。也即，该肝素被修饰，从而改变了肝素的亲水性。本领域的技术人员会认识到，肝素正常情况下是亲水性的且通常与抗衡离子诸如钠、锂、锌或钙进行络合。通过用疏水性阳离子代替钠或钙，这些肝素络合物可被修饰成疏水性的络合物。例如，依据一个示范性实施方案，疏水性阳离子可以是叔铵络合物。在另外一个示范性实施方案中，疏水性阳离子可以是季铵盐，诸如，但不限制于苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、三(十二)烷基甲基氯化铵(tridodecyl methylammonium chloride)、十八烷基氯化铵(stearylkonium chloride)、十六烷基氯化铵(cetylkonium chloride)和它们的组合。
在还有一个示范性的实施方案中，生物活性粘合剂可以是疏水性的经修饰的水蛭素。水蛭素可以通过水蛭素上的氨基酸和疏水性化合物反应进行疏水性修饰。氨基酸27-37的氨基酸侧链特别适合于这种修饰，因为在这些位置进行修饰影响水蛭素生物活性的可能性较小。具有间隔臂(spacer arms)的偶合剂可以用来与游离的N端氨基、丝氨酸侧链上的氨基、组氨酸上的氨基、精氨酸上的脒基团反应。疏水基团也能通过化学的方法连接到水蛭素的羟基上，诸如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸侧链。优选地，疏水基团与水蛭素的连接使得抗凝血酶活性丧失很少或不丧失。疏水性化合物的例子是长链取代的和/或未被取代的脂肪酸、脂肪族醇或脂肪胺。各种偶合剂诸如碳二亚胺、甲苯磺酰氯(tosyl chloride)和其他偶合剂能用于多肽和蛋白质的固定化(参考：Immobilized Affinity Ligand Techniques，Hermanson GT，et al，Academic Press Inc，1992)。其他基于肽的抗血栓形成剂或抗血小板剂也可以以类似的方法进行修饰来充当疏水性的和药理活性的粘合剂，这些疏水性络合物可以直接覆盖到医疗装置的表面。
因为修饰了的肝素络合物和修饰了的水蛭素分子是疏水性的，这些物质溶于有机溶剂，例如，但不限制于卤化烃、芳香烃和脂肪烃、醇类、环醚、酮类，诸如二氯甲烷、乙醇、四氢呋喃和1，1，2-三氯乙烷。当修饰了的粘合剂的疏水性与将要与之混和的治疗剂的疏水性相“匹配(match)”时，“粘合剂”和治疗剂的相容性得到大大增强。增强了的相容性导致形成一种均匀的混合物，其导致形成一种均匀的涂层。而且，活性粘合剂和治疗剂之间的非常匹配的疏水性也提供一种当涂层暴露于生理环境时相似的和可预测的释放率。
因此，任何疏水性的治疗剂也可以与这些修饰了的肝素和/或水蛭素络合物溶解于常见的有机溶剂。这些治疗剂包括，但不限制于紫杉醇、雷帕霉素(西罗莫司)、依维莫司、他克莫司、放线菌素-D、地塞米松、麦考酚酸、环孢霉素、雌二醇或它们的组合。相应地，生物活性粘合剂和治疗剂能一起覆盖于医疗装置的表面。而且，粘合剂(修饰了的肝素)与治疗剂的相对比率可以依据医疗装置的类型和预测的与移植装置相关的病理生理问题很容易地进行变化。
由于能够省去惰性聚合物载体，涂层组合物的生物活性得到增强，与惰性聚合物载体潜在的、不良的生理反应被减少到最低程度。该组合物也将涂层的厚度最小化，因而减少了涂层对被涂覆的装置的外形的影响。该组合物也允许在一个步骤中将两种药理明显不同的药剂(如，一种抗血栓形成剂和一种抗血管生成剂(anti-angiogenic agent))掺入到假肢上/里。因此，药物涂层的各种实施方案不需要多步化学反应步骤或多步物理沉积步骤，而这样的多个步骤对于掺入两种类型的治疗剂来说通常是需要的。在此公开的实施方案还提供了组合物和方法，它们不需要为了与一般仅溶于有机溶剂的疏水性药物(抗血管生成剂，诸如紫杉醇和西罗莫司)混合，而对肝素——仅溶于水的亲水性药物——进行微粉化。
将适当数量的治疗剂和生物活性粘合剂溶解于常见的有机溶剂。所有药物溶解之后获得一种混合药物涂层溶液。涂层溶液能通过喷雾涂覆的方法涂覆到装置的表面，诸如支架的表面。涂层溶液中的溶剂挥发之后，一薄薄的涂层保留在装置的表面。如果需要，这一过程可以被重复许多次。期间可以等待一段时间或不需要等待，这取决于所使用的溶剂系统的挥发性。可替代地，涂层也可以通过浸渍-涂覆的方法覆盖于医疗装置上。浸渍-涂覆对于不适于喷雾涂覆的装置诸如但不限制于血管移植物和支架移植物特别有用。刷涂方法也可使用。浸渍有涂层溶液的刷子可用于涂覆装置。涂层也可以用喷雾、浸渍和刷涂的组合方法涂覆。
取决于期望的药物释放效率，混合物涂层沉积于装置之后，可以将一个附加的聚合物涂层覆盖到药物组合物上以能进一步控制药物组合物的释放。这种聚合物涂层可以是生物稳定性的也可以是生物可降解的聚合物。生物稳定性的聚合物通常认为是生物相容性的，诸如，但不限制于聚氨酯、硅胶、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚醚诸如烯化氧的均聚物或共聚物、丙烯酸的均聚物或共聚物、聚酰胺、聚烯烃、聚酯、聚双烯烃、纤维素和相关聚合物。可使用的生物可吸收性的聚合物包括聚(L-乳酸)、聚己内酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚(羟基丁酸)、聚(羟基丁酸-戊酸酯)(poly(hydroxybutyrate-co-valerate))、聚对二氧环己酮、聚原酸酯、聚酸酐、聚(羟基乙酸)、聚(D，L-乳酸)、聚(羟基乙酸-三亚甲基碳酸酯)(poly(glycolic acid-cotrimethylene carbonate))、聚磷酸酯(polyphosphoester)、聚磷酸酯氨基甲酸酯(polyphosphoesterurethane)、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)(poly(iminocarbonate))、共聚(醚-酯)(copoly(ether-esters))(如PEO/PLA)、聚草酸亚烃酯(polyalkylene oxalates)、聚磷腈和生物分子如血纤蛋白、血纤蛋白原、纤维素、淀粉、胶原和透明质酸。如果它们可以溶解于或分散于一种能覆盖于药物组合物上的溶剂体系中，而不会对组合物产生不良的影响，则这些和其他聚合物体系可以使用。通常，常规的涂覆技术诸如喷雾涂覆、浸渍涂覆、或刷涂能用来涂覆聚合物涂层。
在本发明的另外一个方面，公开了最小化再狭窄和血栓症的方法。通常，当涂层组合物覆盖到可移植的装置的至少一个表面时，所述涂层能同时预防血栓症和再狭窄，而不必使用药物洗脱涂层通常所需要的“惰性”聚合物载体。更具体地，依据一个示范性方法，医疗移植物被赋予至少一层均匀涂层，该均匀涂层包括修饰了的肝素络合物和至少一种治疗剂，诸如紫杉醇、雷帕霉素(西罗莫司)、他克莫司、依维莫司、放线菌素-D、地塞米松、麦考酚酸、环孢霉素、雌二醇或它们的组合。具有药物释放涂层的医疗装置可以通过任何本领域已知的或被开发出来的方法被传送和移植到病人体内期望的部位。一旦植入之后，治疗剂和/或修饰了的肝素络合物可以以可控制的方式从医疗装置的表面释放出，来最小化再狭窄和血栓症。
已经描述了几个实施方案，但本领域的技术人员将认识到可以进行各种替代、删除、修改和改变，而不会脱离本发明的范围及其精神。相应地，前面的描述应考虑为只是示范性的而不是一种限制。通过随后的非限制性的实施例能使本领域技术人员进一步理解本发明的药物释放涂层和相关方法。实施例如下：
实施例1：紫杉醇烷和肝素十八基铵(stearylkonium heparin)
以50/50的重量比将紫杉醇(SigmaAldrich，St.Louis，MO)和肝素十八烷基铵(依照美国专利5,047,020制备而得，该美国专利的整个内容通过引用并入本发明)溶解于二氯甲烷中。然后将涂层溶液喷涂到一个9毫米长的气囊可扩张的不锈钢冠状动脉支架上。喷雾以这样的方式进行，即基本上支架所有暴露的表面都覆盖有该溶液，并且在支架上承载有期望数量的药物。然后在一个烘箱中在大约50℃的温度下干燥被涂覆的支架2小时，或直到所有溶剂被蒸发掉。通过使用肝素或阳离子敏感染料(cation sensitive dye)来检查支架表面涂层的覆盖度(coverage)。
实施例2：紫杉醇和肝素苄烷铵(benzalkonium heparin)
以75/25的重量比将紫杉醇(Sigma Aldrich，St.Louis，MO)和肝素苄烷铵溶解于乙醇。将一个9毫米长的气囊可扩张的不锈钢冠状动脉支架安置在一个心轴上，然后在溶液中进行浸渍涂覆。然后在心轴上以较低的转速旋转被涂覆的支架，直到所有的溶剂被挥发掉。当干燥时，缓慢旋转以确保药物组分均匀分布。可以重复进行浸渍涂覆步骤，直到获得满意的药物承载量。
实施例3：地塞米松和肝素三(十二)烷基甲基铵(tridodecylmethylammonium heparin)
以25/75的重量比将地塞米松和肝素三(十二)烷基甲基铵(TDMAC肝素)溶解于四氢呋喃。然后将涂层溶液喷涂到一个气囊可扩张的不锈钢冠状动脉支架上。喷涂以这样的方式进行，即基本上支架所有暴露的表面都覆盖有该溶液，并且在支架上承载有期望数量的药物。然后在一个烘箱中在50℃的温度下干燥被涂覆的支架2小时，或直到所有溶剂被蒸发掉。通过使用肝素或阳离子敏感染料来检查支架表面涂层的覆盖度。
实施例4：雷帕霉素和肝素苄烷铵(benzalkonium heparin)
以50/50的重量比将雷帕霉素和肝素苄烷铵溶解于1，1，2-三氯乙烷。然后将涂层溶液喷涂到一个气囊可扩张的不锈钢冠状动脉支架上。喷涂以这样的方式进行，即基本上支架所有暴露的表面都覆盖有该溶液，并且在支架上承载有期望数量的药物。然后在一个烘箱中在50℃的温度下干燥被涂覆的支架2小时，或直到所有溶剂被挥发掉。
通过使用肝素或阳离子敏感染料来检查支架表面涂层的覆盖度。
实施例5：顶面涂层(Top coat)(乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)
将适量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物溶解于二氯甲烷，得到2.5％(重量体积比)的聚合物溶液。然后将该溶液喷涂到依照实施例4描述的方法制备而得到的支架上，直到一层薄薄的罩式涂层均匀地沉积于药物涂覆的支架上。然后干燥被涂覆的支架，直到所有溶剂挥发掉。该顶面涂层进一步控制药物释放率。
实施例6：顶面涂层(聚己内酯)
将适量的聚己内酯溶解于二氯甲烷，得到5％(重量体积比)的聚合物溶液。然后将该溶液喷涂到依照实施例1描述的方法制备而得的支架上，直到一层薄薄的罩式涂层均匀地沉积于药物涂覆的支架上。然后干燥被涂覆的支架，直到所有溶剂挥发掉。该顶面涂层进一步控制药物释放率。
实施例7
以50/50的重量比将紫杉醇(Sigma Aldrich，St.Louis，MO)和肝素十八烷基铵溶解于二氯甲烷。将一个扩张的ePTFE支架移植物浸入溶液中短暂的片刻，然后进行干燥以挥发掉溶剂。然后将被涂覆的支架移植物浸入含有乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的聚合物溶液中短暂的片刻，然后进行干燥。
实施例8
以25/75的重量比将雷帕霉素和肝素苄烷铵溶解于1，1，2-三氯乙烷。将一个用于心瓣膜的聚醚针织缝合环(polyester knit suture ring)在溶液中浸渍涂覆并进行干燥。然后将被涂覆的缝合环在含有生物可降解的己内酯和乙交酯的弹性体共聚物的丙酮中(5％，重量体积比)浸渍涂覆，然后进行干燥。

Claims (25)

1.一种涂层组合物，含有：
至少一种分散于修饰了的生物活性粘合剂中的治疗剂，所述修饰了的生物活性粘合剂是经疏水性阳离子修饰的。
2.如权利要求1所述的涂层组合物，其中所述修饰了的生物活性粘合剂选自疏水性阳离子修饰的肝素或水蛭素。
3.如权利要求2所述的涂层组合物，其中疏水性阳离子修饰的肝素是肝素和季铵盐的络合物。
4.如权利要求3所述的涂层组合物，其中疏水性阳离子修饰的肝素选自肝素十八烷基铵、肝素苄烷铵、肝素十六烷基铵和肝素三(十二)烷基甲基铵。
5.如权利要求1-4中任何一项所述的涂层组合物，其中治疗剂选自紫杉醇、西罗莫司、他克莫司、依维莫司、放线菌素-D、地塞米松、麦考酚酸、环孢霉素、雌二醇及其衍生物和类似物。
6.如权利要求1所述的涂层组合物，进一步含有覆盖于至少一种治疗剂和疏水性阳离子修饰的生物活性粘合剂的罩式涂层。
7.如权利要求6所述的涂层组合物，其中罩式涂层含有聚合物，所述聚合物选自乙烯-乙酸乙烯共聚物、乙烯丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚氨酯、聚己内酯及其组合。
8.一种涂层组合物，含有：至少一层含有疏水性阳离子修饰的肝素和至少一种分散于修饰了的肝素中的治疗剂的均匀层；
和一层覆盖于所述的至少一层均匀层的罩式涂层。
9.如权利要求8所述的涂层组合物，其中疏水性阳离子修饰的肝素是肝素和季铵盐的络合物。
10.如权利要求9所述的涂层组合物，其中疏水性阳离子修饰的肝素选自肝素十八烷基铵、肝素苄烷铵、肝素十六烷基铵和肝素三(十二)烷基甲基铵。
11.如权利要求8-10中任何一项所述的涂层组合物，其中治疗剂选自紫杉醇、西罗莫司、他克莫司、依维莫司、放线菌素-D、地塞米松、麦考酚酸、环孢霉素、雌二醇及其衍生物和类似物。
12.如权利要求8所述的涂层组合物，其中罩式涂层含有聚合物，所述聚合物选自乙烯-乙酸乙烯共聚物、乙烯丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚氨酯、聚己内酯及其组合。
13.一种涂层组合物，含有：
至少一层含有疏水性阳离子修饰的水蛭素和至少一种分散于修饰了的水蛭素中的治疗剂的均匀层；
和一层覆盖于所述的至少一层均匀层的罩式涂层。
14.如权利要求13所述的涂层组合物，其中治疗剂选自紫杉醇、西罗莫司、他克莫司、依维莫司、放线菌素-D、地塞米松、麦考酚酸、环孢霉素、雌二醇及其衍生物和类似物。
15.如权利要求13所述的涂层组合物，其中罩式涂层含有聚合物，所述聚合物选自乙烯一乙酸乙烯共聚物、乙烯丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚氨酯、聚己内酯及其组合。
16.一种涂层组合物，含有：
至少一层含有疏水性阳离子修饰的肝素和至少一种分散于疏水性阳离子修饰的肝素中的治疗剂的均匀层，其中疏水性阳离子修饰的肝素选自肝素十八烷基铵、肝素苄烷铵、肝素十六烷基铵或肝素三(十二)烷基甲基铵，其中治疗剂选自紫杉醇、西罗莫司、他克莫司、依维莫司、放线菌素-D、地塞米松、麦考酚酸、环孢霉素、雌二醇或它们的衍生物和类似物；和一层覆盖于所述的至少一层均匀层的罩式涂层，其中所述罩式涂层含有聚合物，所述聚合物选自乙烯-乙酸乙烯共聚物、乙烯丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚氨酯、聚己内酯及其组合。
17.一种医疗装置，包括：
具有至少一个表面的躯架；和
至少一层直接覆盖于所述的至少一个表面的涂覆层，其中所述涂覆层含有疏水性阳离子修饰的肝素和至少一种分散于疏水性阳离子修饰的肝素中的治疗剂；和一层覆盖于所述的至少一层均匀涂覆层的罩式涂层。
18.如权利要求17所述的医疗装置，其中疏水性阳离子修饰的肝素是肝素和季铵盐的络合物。
19.如权利要求18所述的医疗装置，其中疏水性阳离子修饰的肝素选自肝素十八烷基铵、肝素苄烷铵、肝素十六烷基铵和肝素三(十二)烷基甲基铵。
20.如权利要求17所述的医疗装置，其中治疗剂选自紫杉醇、西罗莫司、他克莫司、依维莫司、放线菌素-D、地塞米松、麦考酚酸、环孢霉素、雌二醇及其衍生物和类似物。
21.如权利要求17所述的医疗装置，其中罩式涂层含有聚合物，所述聚合物选自乙烯-乙酸乙烯共聚物、乙烯丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚氨酯、聚己内酯及其组合。
22.一种医疗装置，包括：
具有至少一个表面的躯架；和
至少一层直接覆盖于所述的至少一个表面的涂覆层，其中所述涂覆层含有疏水性阳离子修饰的水蛭素和至少一种分散于疏水性阳离子修饰的水蛭素中的治疗剂；和一层覆盖于所述的至少一层均匀涂覆层的罩式涂层。
23.权利要求1所述的涂层组合物在制备使再狭窄最小化的医疗移植物中的用途，其中所述医疗移植物的至少一个表面覆盖有权利要求1所述的涂层组合物。
24.如权利要求23所述的用途，其中疏水性阳离子修饰的生物活性粘合剂以可控制的方式从医疗移植物的表面释放出来。
25.如权利要求23所述的方法，其中治疗剂和生物活性粘合剂基本上同时从医疗移植物的表面被释放出来。
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Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7013182B1 (en) * 2000-05-04 2006-03-14 Cardiac Pacemakers, Inc. Conductive polymer sheath on defibrillator shocking coils
WO2004098538A2 (en) * 2003-03-13 2004-11-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods of use
EP1633320A2 (en) * 2003-05-02 2006-03-15 SurModics, Inc. Implantable controlled release bioactive agent delivery device
US8246974B2 (en) * 2003-05-02 2012-08-21 Surmodics, Inc. Medical devices and methods for producing the same
CA2526033A1 (en) * 2003-05-23 2005-03-03 Angiotech International Ag Anastomotic connector devices
WO2005007868A2 (en) 2003-07-08 2005-01-27 Accumetrics, Inc. Controlled platelet activation to monitor therapy of adp antagonists
US20070243632A1 (en) * 2003-07-08 2007-10-18 Coller Barry S Methods for measuring platelet reactivity of patients that have received drug eluting stents
JP2007516740A (ja) * 2003-11-10 2007-06-28 アンジオテック インターナショナル アーゲー 医療移植片（ｉｍｐｌａｎｔｓ）および瘢痕化抑制剤
ITTO20040056A1 (it) * 2004-02-05 2004-05-05 Sorin Biomedica Cardio Spa Stent per l'erogazione endoliminale di principi o agenti attivi
US20050232965A1 (en) * 2004-04-15 2005-10-20 Robert Falotico Local administration of a combination of rapamycin and 17 beta-estradiol for the treatment of vulnerable plaque
US7563780B1 (en) 2004-06-18 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom
US20050287184A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Hossainy Syed F A Drug-delivery stent formulations for restenosis and vulnerable plaque
ES2432556T3 (es) 2004-08-04 2013-12-04 Evonik Corporation Métodos para fabricar dispositivos de suministro y sus dispositivos
EP1843805A4 (en) * 2004-11-09 2015-05-06 Angiotech Pharm Inc ANTIMICROBIAL NEEDLE COATING FOR ADVANCED INFUSION
US20070051531A1 (en) * 2005-09-08 2007-03-08 Harshad Borgaonkar Drug eluting coatings for a medical lead and method therefor
WO2007040557A1 (en) * 2005-09-21 2007-04-12 Surmodics, Inc. Coatings and articles including natural biodegradable polysaccharides
US20090222080A1 (en) * 2005-11-08 2009-09-03 Picarus Nv Sa Medical stent provided with inhibitors of tumor necrosis factor-alpha
US20070218102A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Surmodics, Inc. Biodegradable hydrophobic polysaccharide-based coatings
US7881808B2 (en) * 2006-03-29 2011-02-01 Cardiac Pacemakers, Inc. Conductive polymeric coating with optional biobeneficial topcoat for a medical lead
TWI396562B (zh) * 2006-08-16 2013-05-21 Biovention Holdings Ltd 藥物釋放的調節方法、藥物輸送組合物及醫療裝置
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US20080175887A1 (en) * 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
US8430055B2 (en) 2008-08-29 2013-04-30 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414910B2 (en) * 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8425459B2 (en) * 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US20090281059A1 (en) * 2007-02-21 2009-11-12 Robert Falotico Coating for a medical device having an anti-thrombotic conjugate
US20080200421A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-21 Zhao Jonathon Z Coating for a medical device having an anti-thrombotic conjugate
US8383156B2 (en) 2007-04-30 2013-02-26 Cordis Corporation Coating for a medical device having an anti-thrombotic conjugate
US8133553B2 (en) 2007-06-18 2012-03-13 Zimmer, Inc. Process for forming a ceramic layer
US8309521B2 (en) 2007-06-19 2012-11-13 Zimmer, Inc. Spacer with a coating thereon for use with an implant device
US20090018646A1 (en) 2007-07-10 2009-01-15 Zhao Jonathon Z Coating Employing an Anti-Thrombotic Conjugate
US8608049B2 (en) 2007-10-10 2013-12-17 Zimmer, Inc. Method for bonding a tantalum structure to a cobalt-alloy substrate
US20090104240A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Dual Drug Formulations For Implantable Medical Devices For Treatment of Vascular Diseases
EP2222281B1 (en) 2007-12-20 2018-12-05 Evonik Corporation Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
AU2009217354B2 (en) 2008-02-22 2013-10-10 Covidien Lp Methods and apparatus for flow restoration
KR101104901B1 (ko) 2008-05-23 2012-01-12 김영곤 능동 약물 방출형 서모 로드의 제조방법 및 이에 의해제조된 서모 로드
WO2010081132A1 (en) 2009-01-12 2010-07-15 University Of Massachusetts Lowell Polyisobutylene-based polyurethanes
CA2750340C (en) * 2009-01-23 2017-09-19 Kane Biotech Inc. Biofilm-removing antimicrobial compositions and uses thereof
US9622481B2 (en) 2009-01-23 2017-04-18 Kane Biotech Inc. Biofilm-removing antimicrobial compositions and uses thereof
US9408393B2 (en) 2010-02-03 2016-08-09 Microbion Corporation Bismuth-thiols as antiseptics for agricultural, industrial and other uses
US9028878B2 (en) 2009-02-03 2015-05-12 Microbion Corporation Bismuth-thiols as antiseptics for biomedical uses, including treatment of bacterial biofilms and other uses
BRPI1007885A2 (pt) * 2009-02-03 2016-02-16 Microbion Corp bismuto-tóis antissépticos para tecidos epiteliais, feridas agudas e crônicas, biofilmes bacterianos e outras indicações
US8545459B2 (en) * 2009-02-25 2013-10-01 Teleflex Medical Incorporated Stabilized enzyme compositions
US9333280B2 (en) 2009-02-25 2016-05-10 Teleflex Medical Incorporated Stabilized enzyme compositions
EP2990051B1 (en) 2009-04-10 2016-10-26 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1)
US8802121B2 (en) * 2009-06-02 2014-08-12 Surmodics, Inc. Silane-functionalized hydrophobic α(1→4)glucopyranose polymers and polymeric matrices for implantation or injection
US8586731B2 (en) * 2009-06-11 2013-11-19 Surmodics, Inc. Hydrophobic polysaccharides with diester- or carbonate ester-containing linkages having enhanced degradation
JP5602859B2 (ja) 2009-08-21 2014-10-08 カーディアック ペースメイカーズ， インコーポレイテッド ポリイソブチレンベースの架橋性ポリマーおよびそれを含有する医療機器
US8374704B2 (en) 2009-09-02 2013-02-12 Cardiac Pacemakers, Inc. Polyisobutylene urethane, urea and urethane/urea copolymers and medical leads containing the same
US8644952B2 (en) 2009-09-02 2014-02-04 Cardiac Pacemakers, Inc. Medical devices including polyisobutylene based polymers and derivatives thereof
US8753708B2 (en) 2009-09-02 2014-06-17 Cardiac Pacemakers, Inc. Solventless method for forming a coating on a medical electrical lead body
US8932616B2 (en) * 2009-09-30 2015-01-13 Surmodics, Inc. Hydrophobic polysaccharides with silyl ether linkages having enhanced degradation and medical articles made therefrom
US8568760B2 (en) * 2009-12-30 2013-10-29 Surmodics, Inc. Hydrophobic polysaccharides with pendent groups having terminal reactive functionalities and medical uses thereof
WO2011096402A1 (ja) * 2010-02-03 2011-08-11 独立行政法人物質・材料研究機構 生体適合性器具
JP6302835B2 (ja) 2011-06-21 2018-03-28 ビーブイダブリュ ホールディング エージー ボスウェル酸を含む医療デバイス
CN104168927B (zh) 2012-03-27 2016-10-05 泰尔茂株式会社 涂布组合物及医疗器械
US9220584B2 (en) 2012-03-30 2015-12-29 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Treatment of diabetic patients with a stent and locally administered adjunctive therapy
MX351261B (es) 2012-06-01 2017-10-06 Surmodics Inc Aparato y método para recubrir catéteres con globo.
US9827401B2 (en) 2012-06-01 2017-11-28 Surmodics, Inc. Apparatus and methods for coating medical devices
US11090468B2 (en) 2012-10-25 2021-08-17 Surmodics, Inc. Apparatus and methods for coating medical devices
US9060923B2 (en) * 2012-11-02 2015-06-23 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method of treating vascular disease in diabetic patients
CN104520345B (zh) 2012-11-21 2017-10-03 马萨诸塞州大学 高强度聚氨异丁烯聚氨甲酸酯
WO2014163093A1 (ja) * 2013-04-01 2014-10-09 テルモ株式会社 コーティング組成物および医療機器
US9956384B2 (en) 2014-01-24 2018-05-01 Cook Medical Technologies Llc Articulating balloon catheter and method for using the same
CN104524646A (zh) * 2014-06-03 2015-04-22 东莞天天向上医疗科技有限公司 生物可降解药物洗脱支架及其制作方法
CN105105892B (zh) * 2015-08-04 2017-03-29 北京康容源医疗器械有限公司 一种药物洗脱球囊
CN110382568B (zh) 2017-03-07 2022-03-04 心脏起搏器股份公司 烯丙基封端的聚异丁烯的硼氢化/氧化
US10835638B2 (en) 2017-08-17 2020-11-17 Cardiac Pacemakers, Inc. Photocrosslinked polymers for enhanced durability
CN109925536B (zh) * 2017-12-15 2021-01-26 先健科技(深圳)有限公司 可吸收铁基植入式器械
CN111479596B (zh) 2018-01-17 2023-04-07 心脏起搏器股份公司 封端聚异丁烯聚氨酯
AU2019312592A1 (en) 2018-07-31 2021-02-18 Microbion Corporation Bismuth-thiol compositions and methods for treating wounds
EP3829307A4 (en) 2018-07-31 2022-08-03 Microbion Corporation BISMUTH-THIOL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
WO2020112816A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 Surmodics, Inc. Apparatus and methods for coating medical devices
US11819590B2 (en) 2019-05-13 2023-11-21 Surmodics, Inc. Apparatus and methods for coating medical devices
CN115252901B (zh) * 2021-04-30 2023-11-21 沛嘉医疗科技(苏州)有限公司 一种改性生物瓣膜材料的制备方法和改性生物瓣膜材料

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002034312A1 (en) * 2000-10-24 2002-05-02 Mediplex Corp., Korea Hydrophobic multicomponent heparin conjugates, a preparing method and a use thereof
CN1360951A (zh) * 2000-12-28 2002-07-31 微创医疗器械(上海)有限公司 一种具有防再狭窄涂层的血管支架

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3663288A (en) * 1969-09-04 1972-05-16 American Cyanamid Co Physiologically acceptible elastomeric article
NL188622C (nl) * 1981-12-15 1992-08-17 Cordis Europ Werkwijze ter verbetering van de bloedcompatibiliteit van een materiaaloppervlak door bekleding daarvan met een heparine of heparine-analoga en een eiwit houdende film, alsmede voorwerp, omvattende een oppervlak met verbeterde bloedcompatibiliteit verkregen onder toepassing van een op het oppervlak aangebrachte heparine of heparine-analoga en een eiwit houdende film.
SE8200751L (sv) * 1982-02-09 1983-08-10 Olle Larm Forfarande for kovalent koppling for framstellning av konjugat och hervid erhallna produkter
US4676975A (en) * 1984-12-07 1987-06-30 Becton, Dickinson And Company Thermoplastic polyurethane anticoagulant alloy coating
US4871357A (en) * 1986-01-21 1989-10-03 Baxter International Inc. Ionic heparin coating
US5047020A (en) * 1987-09-14 1991-09-10 Baxter International Inc. Ionic heparin coating
US5061738A (en) * 1988-04-18 1991-10-29 Becton, Dickinson And Company Blood compatible, lubricious article and composition and method therefor
US5525348A (en) * 1989-11-02 1996-06-11 Sts Biopolymers, Inc. Coating compositions comprising pharmaceutical agents
AU7998091A (en) * 1990-05-17 1991-12-10 Harbor Medical Devices, Inc. Medical device polymer
US5112457A (en) * 1990-07-23 1992-05-12 Case Western Reserve University Process for producing hydroxylated plasma-polymerized films and the use of the films for enhancing the compatiblity of biomedical implants
US5455040A (en) * 1990-07-26 1995-10-03 Case Western Reserve University Anticoagulant plasma polymer-modified substrate
US5102401A (en) * 1990-08-22 1992-04-07 Becton, Dickinson And Company Expandable catheter having hydrophobic surface
US5356433A (en) * 1991-08-13 1994-10-18 Cordis Corporation Biocompatible metal surfaces
SE470006B (sv) * 1991-09-26 1993-10-25 Corline Systems Ab Nytt konjugat, dess framställning och användning samt substrat preparerat med konjugatet
US5516781A (en) * 1992-01-09 1996-05-14 American Home Products Corporation Method of treating restenosis with rapamycin
US5288711A (en) * 1992-04-28 1994-02-22 American Home Products Corporation Method of treating hyperproliferative vascular disease
CA2094858C (en) * 1992-04-28 2004-06-15 Robert D. Mitchell Method of treating hyperproliferative vascular disease
US5464650A (en) * 1993-04-26 1995-11-07 Medtronic, Inc. Intravascular stent and method
US5886026A (en) * 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
DE4437502A1 (de) * 1993-12-02 1995-06-08 Basf Ag Hirudin-Konjugate aus Hirudin und lipophilen Verbindungen
US5702754A (en) * 1995-02-22 1997-12-30 Meadox Medicals, Inc. Method of providing a substrate with a hydrophilic coating and substrates, particularly medical devices, provided with such coatings
US6179817B1 (en) 1995-02-22 2001-01-30 Boston Scientific Corporation Hybrid coating for medical devices
US6231600B1 (en) * 1995-02-22 2001-05-15 Scimed Life Systems, Inc. Stents with hybrid coating for medical devices
US5496832A (en) * 1995-03-09 1996-03-05 American Home Products Corporation Method of treating cardiac inflammatory disease
US6120536A (en) * 1995-04-19 2000-09-19 Schneider (Usa) Inc. Medical devices with long term non-thrombogenic coatings
US5837313A (en) 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
US6099562A (en) * 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
AU716005B2 (en) * 1995-06-07 2000-02-17 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device
US5609629A (en) * 1995-06-07 1997-03-11 Med Institute, Inc. Coated implantable medical device
JPH10155898A (ja) * 1996-11-26 1998-06-16 Toyobo Co Ltd 抗菌性付与抗血栓性材料
US5980972A (en) 1996-12-20 1999-11-09 Schneider (Usa) Inc Method of applying drug-release coatings
KR100526913B1 (ko) * 1997-02-20 2005-11-09 쿡 인코포레이티드 코팅된 이식가능한 의료 장치
US6273913B1 (en) * 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
US5879697A (en) * 1997-04-30 1999-03-09 Schneider Usa Inc Drug-releasing coatings for medical devices
US5906997A (en) * 1997-06-17 1999-05-25 Fzio Med, Inc. Bioresorbable compositions of carboxypolysaccharide polyether intermacromolecular complexes and methods for their use in reducing surgical adhesions
US6306166B1 (en) * 1997-08-13 2001-10-23 Scimed Life Systems, Inc. Loading and release of water-insoluble drugs
CA2320259C (en) * 1998-04-27 2006-01-24 Surmodics, Inc. Bioactive agent release coating
CA2340652C (en) * 1998-08-20 2013-09-24 Cook Incorporated Coated implantable medical device comprising paclitaxel
US6335029B1 (en) * 1998-08-28 2002-01-01 Scimed Life Systems, Inc. Polymeric coatings for controlled delivery of active agents
JP2000202031A (ja) * 1999-01-20 2000-07-25 Nippon Sherwood Medical Industries Ltd 抗凝血性イントロデュ―サ―シ―ス
US6258121B1 (en) * 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
US6309660B1 (en) * 1999-07-28 2001-10-30 Edwards Lifesciences Corp. Universal biocompatible coating platform for medical devices
US6749626B1 (en) * 2000-03-31 2004-06-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Actinomycin D for the treatment of vascular disease
US6251136B1 (en) * 1999-12-08 2001-06-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of layering a three-coated stent using pharmacological and polymeric agents
AU2599501A (en) * 1999-12-29 2001-07-09 Advanced Cardiovascular Systems Inc. Device and active component for inhibiting formation of thrombus-inflammatory cell matrix
JP4626005B2 (ja) * 2000-01-27 2011-02-02 東洋紡績株式会社 血液適合性組成物およびそれを被覆した医療用具
ATE343969T1 (de) * 2000-09-29 2006-11-15 Cordis Corp Beschichtete medizinische geräte
JPWO2002039443A1 (ja) * 2000-11-07 2004-03-18 松下電器産業株式会社 磁気ヘッド
JP4584537B2 (ja) 2001-01-16 2010-11-24 ヴァスキュラー セラピーズ リミテッド ライアビリティ カンパニー 吸収可能なマトリックス材料および抗増殖薬を含む、血液透析血管アクセス及び他の血管移植片の機能不全を防止又は治療するための移植可能な装置および方法
US8101199B2 (en) * 2003-10-21 2012-01-24 Celonova Biosciences, Inc. Des-methyl-tocopherol therapy for restenosis prevention

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002034312A1 (en) * 2000-10-24 2002-05-02 Mediplex Corp., Korea Hydrophobic multicomponent heparin conjugates, a preparing method and a use thereof
CN1360951A (zh) * 2000-12-28 2002-07-31 微创医疗器械(上海)有限公司 一种具有防再狭窄涂层的血管支架

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