CN1674894A - 醚取代的咪唑并吡啶 - Google Patents

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CN1674894A
CN1674894A CNA038186780A CN03818678A CN1674894A CN 1674894 A CN1674894 A CN 1674894A CN A038186780 A CNA038186780 A CN A038186780A CN 03818678 A CN03818678 A CN 03818678A CN 1674894 A CN1674894 A CN 1674894A
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约瑟夫·F·德拉里亚
凯尔·J·林德斯特伦
卢克·T·德雷塞尔
丹尼尔·E·达菲
菲利普·D·黑普纳
约翰·R·雅各布森
约安·T·莫斯曼
威廉·H·莫泽
马修·R·拉德默
多里斯·D·施特默
贝恩哈德·M·齐默尔曼
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Abstract

本发明公开了在1－位包含醚官能团的咪唑并吡啶化合物，该化合物用作免疫应答改性剂。本发明的化合物和组合物可诱导不同细胞因子的生物合成，用于治疗各种疾病，包括病毒性疾病和肿瘤性疾病。本发明还公开了制备化合物的方法及用于制备该化合物的中间体。

Description

醚取代的咪唑并吡啶
技术领域
本发明涉及在1-位上具有醚或硫醚取代基的咪唑并吡啶化合物，并且该化合物可包含其它的官能团。本发明还提供了包含这些化合物的药物组合物和通过施用这些化合物诱导细胞因子生物合成的方法。
背景技术
关于1H-咪唑并[4，5-c]喹啉环系的首篇可靠报道是由Backman等人在 J.Org.Chem.15，1278-1284(1950)中描述可以用作抗疟疾剂的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。随后报道了多种取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。例如，由Jain等人， J.Med. Chem.11，pp87-92(1968)，合成了可以作为抗惊厥药和心血管药的化合物1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。此外，Baranov等人在Chem.Abs.85，94362(1976)中报道了几种2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉，Berenyi等人在 J.Heterocyclic Chem.18，1537-1540(1981)中报道了某些2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉。
后来发现某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物可用作抗病毒剂、支气管扩张剂和免疫调节剂。这些物质尤其在美国专利US 4,689,338；4,698,348；4,929,624；5,037,986；5268,376；5,346,905和5,389,640进行了描述，所有这些文献都引入本文以供参考。
在美国专利US 5,446,153；5,494,916；5,644,063；6,525,064；6,545,O16和5,645,017中描述了用作免疫应答调节剂的取代的1H-咪唑并吡啶-4-胺化合物。但这些专利中描述的化合物没有在1-位的醚取代。在美国专利US6,331,539；6,451,810和6,541,485中描述了某些在1-位具有酰胺、磺酰胺和脲官能基的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
尽管近期发现了这些可用作免疫应答调节剂的化合物，但是对借助诱导细胞因子生物合成或其它机理而具有调节免疫应答能力的化合物的需求一直是存在的。
发明概述
一方面，本发明提供了在1-位具有醚取代基的咪唑并吡啶化合物。这些化合物具有通式(Ia)：
其中X、W和各种R变量如本文所定义。在其它方面，本发明提供了包含这些化合物的药物组合物和使用这些化合物获得治疗效果的方法。这类效果包括诱导细胞因子生物合成、诱导干扰素生物合成、治疗病毒性疾病和治疗肿瘤性疾病。在其它方面，本发明还提供了制备这些化合物和在它们的合成中使用的中间体化合物的方法。
本发明的许多化合物在化合物的1-位具有醚键。化合物可包括出现在起始醚键后的其它取代基，如芳基、杂芳基、杂环基、酰氨基、亚磺酰氨基、脲等。本发明提供的另外一组化合物在1-位包含硫醚键；这些硫醚化合物也可在起始硫醚键后具有其它取代基，包括烷基、芳基、杂芳基和杂环基。
发明详述
本文公开了几类醚和硫醚取代的咪唑并吡啶化合物。尽管每种化合物在其1-位具有不同类型的取代，但在咪唑并吡啶核的其它位置上的多数取代基可独立选自相同的基团。因此，使用下面的体系描述本发明的一些实施方案：不同类的化合物各自用式Ia的不同通用结构如Ib、I-1、I-2等来描述。这些化合物对应的不同R1取代基类似地标记为R1-1、R1-2等。每类化合物的具有相同定义的其它取代基具有共同的名称如X、Y、Z、R2、R3、R4、R5等。如果相同的变量在特定的取代基或化合物中出现两次，如在“-N(R5)2”中，则该变量的每种情况可独立地选自该变量的允许值。
在一个方面，本发明的化合物或其可药用盐用式Ia表示：
Figure A0381867800461
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
-W-R1选自-O-R1-1-5和-S(O)0-2-R1-6；
R1-1-5选自
-R6-C(R7)-Z-R8-烷基；
-R6-C(R7)-Z-R8-烯基；
-R6-C(R7)-Z-R8-芳基；
-R6-C(R7)-Z-R8-杂芳基；
-R6-C(R7)-Z-R8-杂环基；
-R6-C(R7)-Z-H；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烷基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烯基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-杂环基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R10；
-R6-N(R9)-SO2-R8-烷基；
-R6-N(R9)-SO2-R8-烯基；
-R6-N(R9)-SO2-R8-芳基；
-R6-N(R9)-SO2-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-SO2-R8-杂环基；
-R6-N(R9)-SO2-R10；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烷基；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烯基；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-芳基；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-杂环基；
-R6-N(R9)-SO2-NH2；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烷基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烯基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-杂环基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)2；
Figure A0381867800471
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烷基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烯基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-杂环基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)H；
    -烯基；
    -芳基；
    -R6-芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -R6-杂芳基；和
    -R6-杂环基；
Z为-N(R5)-、-O-或-S-；
Q为键、-CO-或-SO2-；
A表示必要原子，以提供包含高达3个杂原子的5元或6元杂环或杂芳环；
R1-6选自；
    -烷基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -烯基；
    -R6-芳基；
    -R6-杂芳基；和
    -R6-杂环基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基或C2-10烯基；
R6为亚烷基、亚烯基或亚炔基，它们可被一个或多个-O-基团断开；
R7为＝O或＝S；
R8为键、亚烷基、亚烯基或亚炔基，它们可被一个或多个-O-基团断开；
R9为氢、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可与R6的任意碳原子连接在一起形成下式的环：
Figure A0381867800481
R10为氢或C1-10烷基；或R9与R10可连接在一起形成选自下列式的环：
Figure A0381867800491
和
Figure A0381867800492
R11为C1-10烷基；或R9与R11可连接在一起形成具有以下结构的环：
R12为直链或支链的C2-7亚烷基，其中支化不会妨碍环的形成；和RX、RY和Rz独立地选自氢和非干扰取代基；
其中式Ia的化合物或盐可诱导一种或多种细胞因子的生物合成。
式Ib的化合物
在一个实施方案中，本发明的化合物或其可药用盐用式Ib表示：
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
-W-R1选自-O-R1-1-5和-S(O)0-2-R1-6；
R1-1-5选自：
    -R6-C(R7)-Z-R8-烷基；
    -R6-C(R7)-Z-R8-烯基；
-R6-C(R7)-Z-R8-芳基；
-R6-C(R7)-Z-R8-杂芳基；
-R6-C(R7)-Z-R8-杂环基；
-R6-C(R7)-Z-H；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烷基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烯基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-杂环基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R10；
-R6-N(R9)-SO2-R8-烷基；
-R6-N(R9)-SO2-R8-烯基；
-R6-N(R9)-SO2-R8-芳基；
-R6-N(R9)-SO2-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-SO2-R8-杂环基；
-R6-N(R9)-SO2-R10；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烷基；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烯基；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-芳基；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-杂环基；
-R6-N(R9)-SO2-NH2；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烷基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烯基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-杂环基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)2；
Figure A0381867800501
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烷基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烯基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-芳基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-杂芳基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-杂环基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)H；
    -烯基；
    -芳基；
    -R6-芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -R6-杂芳基；和
    -R6-杂环基；
R1-6选自：
    -烷基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -烯基；
    -R6-芳基；
    -R6-杂芳基；和
    -R6-杂环基；
R2选自：
    -氢；
    -烷基；
    -烯基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -亚烷基-Y-烷基；
-亚烷基-Y-烯基；
-亚烷基-Y-芳基；和
被选自以下基团中的一个或多个取代基取代的-烷基或烯基：
    -OH；
    -卤素；
    -N(R5)2；
    -C(O)-C1-10烷基；
    -C(O)-O-C1-10烷基；
    -N3；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -C(O)-芳基；和
    -C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
Z为-N(R5)-、-O-或-S-；
Q为键、-CO-或-SO2-；
A表示必要原子，以提供包含高达3个杂原子的5元或6元杂环或杂芳环；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基或C2-10烯基；
R6为亚烷基、亚烯基或亚炔基，它们可被一个或多个-O-基团断开；
R7为＝O或＝S；
R8为键、亚烷基、亚烯基或亚炔基，它们可被一个或多个-O-基团断开；
R9为氢、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可与R6的任意碳原子连接在一起形成下式的环：
Figure A0381867800531
R10为氢或C1-10烷基；或R9与R10可连接在一起形成选自下列式的环：
Figure A0381867800532
和
R11为C1-10烷基；或R9与R11可连接在一起形成具有以下结构的环：
和
R12为直链或支链C2-7亚烷基，其中支化不会妨碍环的形成。
式I-1的化合物
一个实施方案包括用式(I-1)表示的一类化合物或其可药用盐：
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
R1-1选自：
    -R6-C(R7)-Z-R8-烷基；
    -R6-C(R7)-Z-R8-烯基；
    -R6-C(R7)-Z-R8-芳基；
    -R6-C(R7)-Z-R8-杂芳基；
    -R6-C(R7)-Z-R8-杂环基；
    -R6-C(R7)-Z-H；
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-烷基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-烯基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-芳基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-杂芳基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-杂环基；和
    -R6-N(R9)-C(R7)-R10；
Z为-N(R5)-、-O-或-S-；
R2选自：
    -氢；
    -烷基；
    -烯基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -亚烷基-Y-烷基；
    -亚烷基-Y-烯基；
    -亚烷基-Y-芳基；和
    被选自以下基团中的一个或多个取代基取代的-烷基或烯基：
        -OH；
        -卤素；
        -N(R5)2；
        -C(O)-C1-10烷基；
        -C(O)-O-C1-10烷基；
        -N3；
        -芳基；
        -杂芳基；
        -杂环基；
        -C(O)-芳基；和
        -C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基或C2-10烯基；
R6为亚烷基、亚烯基或亚炔基，它们可被一个或多个-O-基团断开；
R7为＝O或＝S；
R8为键、亚烷基、亚烯基或亚炔基，它们可被一个或多个-O-基团断开；
R9为氢、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可与R6的任意碳原子连接在一起形成下式的环：
Figure A0381867800551
R10为氢或C1-10烷基；或R9与R10可连接在一起形成选自下列式的环：
和
R12为直链或支链C2-7亚烷基，其中支化不会妨碍环的形成。
式I-2的化合物
另一个实施方案包括用式(I-2)表示的一类化合物或其可药用盐：
Figure A0381867800553
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
R1-2选自：
    -R6-N(R9)-SO2-R8-烷基；
    -R6-N(R9)-SO2-R8-烯基；
    -R6-N(R9)-SO2-R8-芳基；
    -R6-N(R9)-SO2-R8-杂芳基；
    -R6-N(R9)-SO2-R8-杂环基；
    -R6-N(R9)-SO2-R10；
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烷基；
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烯基；
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-芳基；
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-杂芳基；
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-杂环基；和
    -R6-N(R9)-SO2-NH2；
R2选自：
    -氢；
    -烷基；
    -烯基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -亚烷基-Y-烷基；
    -亚烷基-Y-烯基；
    -亚烷基-Y-芳基；和
    被选自以下基团中的一个或多个取代基取代的-烷基或烯基：
        -OH；
        -卤素；
        -N(R5)2；
    -C(O)-C1-10烷基；
    -C(O)-O-C1-10烷基；
    -N3；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -C(O)-芳基；和
    -C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基或C2-10烯基；
R6为亚烷基、亚烯基或亚炔基，它们可被一个或多个-O-基团断开；
R8为键、亚烷基、亚烯基或亚炔基，它们可被一个或多个-O-基团断开；
R9为氢、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可与R6的任意碳原子连接在一起形成下式的环：
Figure A0381867800571
R10为氢或C1-10烷基；或R9与R10可连接在一起形成具有以下结构的环：
Figure A0381867800572
和
R12为直链或支链C2-7亚烷基，其中支化不会妨碍环的形成。
式I-3的化合物
另一个实施方案包括用式(I-3)表示的一类化合物或其可药用盐：
Figure A0381867800581
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
R1-3选自：
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烷基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烯基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-芳基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-杂芳基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-杂环基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)2；
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烷基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烯基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-芳基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-杂芳基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-杂环基；和
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)H；
R2选自：
    -氢；
    -烷基；
    -烯基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -亚烷基-Y-烷基；
    -亚烷基-Y-烯基；
    -亚烷基-Y-芳基；和
    被选自以下基团中的一个或多个取代基取代的-烷基或烯基：
        -OH；
        -卤素；
        -N(R5)2；
        -C(O)-C1-10烷基；
        -C(O)-O-C1-10烷基；
        -N3；
        -芳基；
        -杂芳基；
        -杂环基；
        -C(O)-芳基；和
        -C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
Q为键、-C(O)-或-SO2-；
A表示必要原子，以提供包含高达3个杂原子的5元或6元杂环或杂芳环；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基或C2-10烯基；
R6为亚烷基、亚烯基或亚炔基，它们可被一个或多个-O-基团断开；
每个R7为＝O或＝S；
R8为键、亚烷基、亚烯基或亚炔基，它们可被一个或多个-O-基团断开；
R9为氢、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可与R6的任意碳原子连接在一起形成下式的环：
Figure A0381867800601
和
R11为C1-10烷基；或R9与R11可连接在一起形成具有以下结构的环：
式I-4的化合物
另一个实施方案包括用式(I-4)表示的一类化合物或其可药用盐：
Figure A0381867800603
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
R1-4选自：
    -烯基；
    -芳基；和
    -R6-芳基；
R2选自：
    -氢；
    -烷基；
    -烯基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -亚烷基-Y-烷基；
    -亚烷基-Y-烯基；
    -亚烷基-Y-芳基；和
    被选自以下基团中的一个或多个取代基取代的-烷基或烯基：
        -OH；
        -卤素；
        -N(R5)2；
        -C(O)-C1-10烷基；
        -C(O)-O-C1-10烷基；
        -N3；
        -芳基；
        -杂芳基；
        -杂环基；
        -C(O)-芳基；和
        -C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基或C2-10烯基；和
R6为亚烷基、亚烯基或亚炔基，它们可被一个或多个-O-基团断开。
式I-5的化合物
另一个实施方案包括用式(I-5)表示的一类化合物或其可药用盐：
Figure A0381867800611
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
R1-5选自：
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -R6-杂芳基；和
    -R6-杂环基；
R2选自：
    -氢；
    -烷基；
    -烯基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -亚烷基-Y-烷基；
    -亚烷基-Y-烯基；
    -亚烷基-Y-芳基；和
    被选自以下基团中的一个或多个取代基取代的-烷基或烯基：
        -OH；
        -卤素；
        -N(R5)2；
        -C(O)-C1-10烷基；
        -C(O)-O-C1-10烷基；
        -N3；
        -芳基；
        -杂芳基；
        -杂环基；
        -C(O)-芳基；和
        -C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基或C2-10烯基；和
R6为亚烷基、亚烯基或亚炔基，它们可被一个或多个-O-基团断开。
式I-6的化合物
另一个实施方案包括用式(I-6)表示的硫醚化合物或其可药用盐：
Figure A0381867800631
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
R1-6选自：
    -烷基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -烯基；
    -R6-芳基；
    -R6-杂芳基；
    -R6-杂环基；
R2选自：
    -氢；
    -烷基；
    -烯基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -亚烷基-Y-烷基；
    -亚烷基-Y-烯基；
    -亚烷基-Y-芳基；和
    被选自以下基团中的一个或多个取代基取代的-烷基或烯基：
        -OH；
        -卤素；
        -N(R5)2；
        -C(O)-C1-10烷基；
        -C(O)-O-C1-10烷基；
        -N3；
        -芳基；
        -杂芳基；
        -杂环基；
        -C(O)-芳基；和
        -C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基或C2-10烯基；和
R6为亚烷基、亚烯基或亚炔基，它们可被一个或多个-O-基团断开。
中间体化合物
本发明的另一方面包括式II、IV、V、LVIII、LIX-1、LIX-2、LIX-3、LIX-4、LIX-5、LXXVIII、LXXIX、LXXX-4和LXXX-5的中间体化合物。
在一个实施方案中，一类中间体化合物或其可药用盐用式II表示：
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-、或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
R2选自：
    -氢；
    -烷基；
    -烯基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -亚烷基-Y-烷基；
    -亚烷基-Y-烯基；
    -亚烷基-Y-芳基；和
    被选自以下基团中的一个或多个取代基取代的-烷基或烯基：
        -OH；
        -卤素；
        -N(R5)2；
        -C(O)-C1-10烷基；
        -C(O)-O-C1-10烷基；
        -N3；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -C(O)-芳基；和
    -C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基或C2-10烯基；
R6为亚烷基、亚烯基或亚炔基，它们可被一个或多个-O-原子断开；和
R9为氢、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可与R6的任意碳原子连接在一起形成下式的环：
Figure A0381867800661
在另一个实施方案中，一类中间体化合物或其可药用盐用式IV表示：
Figure A0381867800662
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
R1-6选自：
    -烷基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -烯基；
    -R6-芳基；
    -R6-杂芳基；
    -R6-杂环基；
R2选自：
    -氢；
    -烷基；
    -烯基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -亚烷基-Y-烷基；
    -亚烷基-Y-烯基；
    -亚烷基-Y-芳基；和
    被选自以下基团中的一个或多个取代基取代的-烷基或烯基：
        -OH；
        -卤素；
        -N(R5)2；
        -C(O)-C1-10烷基；
        -C(O)-O-C1-10烷基；
        -N3；
        -芳基；
        -杂芳基；
        -杂环基；
        -C(O)-芳基；和
        -C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基或C2-10烯基；和
R6为亚烷基、亚烯基或亚炔基，它们可被一个或多个-O-原子断开。
在另一个实施方案中，一类中间体化合物或其可药用盐用式V表示：
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
R1-6选自：
    -烷基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -烯基；
    -R6-芳基；
    -R6-杂芳基；
    -R6-杂环基；
R2选自：
    -氢；
    -烷基；
    -烯基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -亚烷基-Y-烷基；
    -亚烷基-Y-烯基；
    -亚烷基-Y-芳基；和
    被选自以下基团中的一个或多个取代基取代的-烷基或烯基：
        -OH；
        -卤素；
        -N(R5)2；
        -C(O)-C1-10烷基；
        -C(O)-O-C1-10烷基；
        -N3；
        -芳基；
        -杂芳基；
        -杂环基；
        -C(O)-芳基；和
        -C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基或C2-10烯基；和
R6为亚烷基、亚烯基或亚炔基，它们可被一个或多个-O-原子断开。
在另一个实施方案中，一类中间体化合物或其可药用盐用式LVIII表示：
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
R2选自：
    -氢；
    -烷基；
    -烯基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -亚烷基-Y-烷基；
    -亚烷基-Y-烯基；
    -亚烷基-Y-芳基；和
    被选自以下基团中的一个或多个取代基取代的-烷基或烯基：
        -OH；
        -卤素；
        -N(R5)2；
        -C(O)-C1-10烷基；
        -C(O)-O-C1-10烷基；
        -N3；
        -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -C(O)-芳基；和
    -C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基或C2-10烯基；
R6为亚烷基、亚烯基或亚炔基，它们可被一个或多个-O-原子断开；和
R9为氢、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可与R6的任意碳原子连接在一起形成下式的环：
Figure A0381867800711
在另一个实施方案中，一类中间体化合物或其可药用盐用式LIX-1、LIX-2和LIX-3表示：
其中：
R1-1，2，3为在LIX-1中的R1-1、在LIX-2中的R1-2和在LIX-3中的R1-3；
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
R1-1选自：
    -R6-C(R7)-Z-R8-烷基；
    -R6-C(R7)-Z-R8-烯基；
    -R6-C(R7)-Z-R8-芳基；
    -R6-C(R7)-Z-R8-杂芳基；
    -R6-C(R7)-Z-R8-杂环基；
    -R6-C(R7)-Z-H；
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-烷基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-烯基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-芳基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-杂芳基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-R8-杂环基；和
    -R6-N(R9)-C(R7)-R10；
R1-2选自：
    -R6-N(R9)-SO2-R8-烷基；
    -R6-N(R9)-SO2-R8-烯基；
    -R6-N(R9)-SO2-R8-芳基；
    -R6-N(R9)-SO2-R8-杂芳基；
    -R6-N(R9)-SO2-R8-杂环基；
    -R6-N(R9)-SO2-R10；
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烷基；
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烯基；
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-芳基；
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-杂芳基；
    -R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-杂环基；和
    -R6-N(R9)-SO2-NH2；
R1-3选自：
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烷基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烯基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-芳基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-杂芳基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-杂环基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)2；
Figure A0381867800731
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烷基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烯基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-芳基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-杂芳基；
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-杂环基；和
    -R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)H；
R2选自：
    -氢；
    -烷基；
    -烯基；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -亚烷基-Y-烷基；
    -亚烷基-Y-烯基；
    -亚烷基-Y-芳基；和
    被选自以下基团中的一个或多个取代基取代的-烷基或烯基：
        -OH；
        -卤素；
        -N(R5)2；
        -C(O)-C1-10烷基；
        -C(O)-O-C1-10烷基；
        -N3；
        -芳基；
        -杂芳基；
    -杂环基；
    -C(O)-芳基；和
    -C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
Z为-N(R5)-、-O-或-S-；
Q为键、-CO-或-SO2-；
A表示必要原子，以提供包含高达3个杂原子的5元或6元杂环或杂芳环；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基或C2-10烯基；
R6为亚烷基、亚烯基或亚炔基，它们可被一个或多个-O-基团断开；
R7为＝O或＝S；
R8为键、亚烷基、亚烯基或亚炔基，它们可被一个或多个-O-基团断开；
R9为氢、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可与R6的任意碳原子连接在一起形成下式的环：
Figure A0381867800741
R10为氢或C1-10烷基；或R9与R10可连接在一起形成选自下列式的环：
和
Figure A0381867800743
R11为C1-10烷基；或R9与R11可连接在一起形成具有以下结构的环：
Figure A0381867800744
和
R12为直链或支链的C2-7亚烷基，其中支化不会妨碍环的形成。
在另一个实施方案中，一类中间体化合物或其可药用盐用式LIX-4和LIX-5表示：
其中：
R1-4，5为在LIX-4中的R1-4和在LIX-5中的R1-5。
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
R1-4选自：
    -烯基；
    -芳基；和
    -R6-芳基；
R1-5选自：
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -R6-杂芳基；和
    -R6-杂环基；
R2选自：
    -氢；
    -烷基；
    -烯基；
    -芳基；
    -杂芳基；
-杂环基；
-亚烷基-Y-烷基；
-亚烷基-Y-烯基；
-亚烷基-Y-芳基；和
被选自以下基团中的一个或多个取代基取代的-烷基或烯基：
    -OH；
    -卤素；
    -N(R5)2；
    -C(O)-C1-10烷基；
    -C(O)-O-C1-10烷基；
    -N3；
    -芳基；
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -C(O)-芳基；和
    -C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基或C2-10烯基；和
R6为亚烷基、亚烯基或亚炔基，它们可被一个或多个-O-基团断开。
在另一个实施方案中，一类中间体化合物或其可药用盐用式LXXVIII表示：
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
BOC为叔丁氧基羰基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基或C2-10烯基；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素和硝基；
R6为亚烷基、亚烯基或亚炔基，它们可被一个或多个-O-原子断开；
R9为氢、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可与R6的任意碳原子连接在一起形成下式的环：
和
T选自硝基和氨基。
在另一个实施方案中，一类中间体化合物或其可药用盐用式LXXIX表示：
Figure A0381867800781
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基或C2-10烯基；和
T选自硝基和氨基。
在另一个实施方案中，一类中间体化合物或其可药用盐用式LXXX-4和LXXX-5表示：
Figure A0381867800782
其中：
R1-4，5为在LXXX-4中的R1-4和在LXXX-5中的R1-5。
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
R1-5选自：
    -杂芳基；
    -杂环基；
    -R6-杂芳基；和
    -R6-杂环基；
R1-4选自：
    -烯基；
    -芳基；和
    -R6-芳基；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基或C2-10烯基；
R6为亚烷基、亚烯基或亚炔基，它们可被一个或多个-O-基团断开；和
T选自硝基和氨基。
化合物的制备
可根据反应示意图I制备本发明的包括式I-6化合物和中间体化合物的一些实施方案，其中R1-6、R2、R3、R4和X如上述所定义，Ph为苯基。
在反应示意图I的步骤(1)中，使用常规氯化剂氯化式X的2，4-二羟基-3-硝基吡啶，得到式XI的2，4-二氯-3-硝基吡啶。优选地，式X的化合物与三氯氧化磷化合并被加热。已知多种2，4-二羟基-3-硝基吡啶，并可使用已知的合成方法容易地制备其它种类，参见例如Lindstrom等人的美国专利US5446153，该文献引入本文以供参考。
在反应示意图I的步骤(2)中，使式XI的2，4-二氯-3-硝基吡啶与式HO-X-NH2的胺反应，得到式XII的2-氯-3-硝基吡啶。可在三乙胺存在下通过将胺加入到式XI的化合物在合适溶剂如N，N-二甲基甲酰胺的溶液中进行反应。可商购得到式HO-X-NH2的多种胺；可使用已知的合成方法容易地制备其它种类。
在反应示意图I的步骤(3)中，使式XII的2-氯-3-硝基吡啶与苯酚钠反应，得到式XIII的3-硝基-2-苯氧基吡啶。使苯酚与氢化钠在合适溶剂如四氢呋喃中反应，形成苯酚盐。然后使苯酚盐在高温下与式XII的化合物反应。
在反应示意图I的步骤(4)中，使用常规氯化剂氯化式XIII的3-硝基-2-苯氧基吡啶，得到式XIV的3-硝基-2-苯氧基吡啶。优选地，通过使式XIII的化合物与亚硫酰氯在合适溶剂如二氯甲烷中化合并加热，以进行反应。
在反应示意图I的步骤(5)中，还原式XIV的3-硝基-2-苯氧基吡啶得到式XV的2-苯氧基吡啶-3，4-二胺。优选地，使用常规多相催化剂如铂/碳进行还原。可在Parr装置上在合适溶剂如甲苯或乙腈中方便地进行反应。
或者在步骤(5)中，可在甲醇存在下由硼氢化钠和NiCl2原位产生Ni2B。可将式XIV的化合物加入到所得还原剂溶液中，以实现硝基的还原。当式XIV的化合物包含烯基、炔基、亚烯基或亚炔基部分时，可使用Ni2B还原剂而不还原这些部分。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图I的步骤(6)中，使式XV的2-苯氧基吡啶-3，4-二胺与羧酸或其等价物反应，以提供式XVI的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。羧酸的合适等价物包括原酸酯和1，1-二烷氧烷基链烷酸酯。选择羧酸或等价物以便它能在式XVI的化合物中提供所需的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯能提供R2为氢的化合物，原戊酸三甲酯能提供R2为丁基的化合物。可在没有溶剂下或在惰性溶剂如甲苯中进行反应。反应在充分加热下进行以馏出作为反应副产物形成的任何醇或水。任选地，可包括催化剂如盐酸吡啶。
或者，可通过(i)使式XV的二胺与式R2C(O)Cl或R2C(O)Br的酰基卤反应，然后(ii)环化，从而实施步骤(6)。在(i)部分中，将酰基卤加入到二胺在合适溶剂如吡啶的溶液中。可在环境温度下进行反应。在(ii)部分中，在盐酸吡啶存在下在吡啶中加热(i)部分的产物。
在反应示意图I的步骤(7)中，使式XVI的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶与式R1-6SNa的化合物反应，以提供式III的2-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。优选地，使式R1-6SH的硫醇与氢化钠在合适溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中反应以产生阴离子，然后使其与式XVI的化合物反应。
在反应示意图I的步骤(8)中，胺化式III的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，得到为式I-6亚属的式XVII的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可通过使式III的化合物与醋酸铵化合并加热(140-160℃)进行反应。任选地，反应可在压力容器中进行。可使用常规方法分离产物或其可药用盐。
在反应示意图I的步骤(9)中，氧化式XVII的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺得到为式I-6亚属的式XVIII的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。优选地，用3-氯过苯甲酸处理式XVII的化合物在合适溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶液。通过调整反应中使用的3-氯过苯甲酸的量控制氧化程度；即使用近似1当量能得到亚砜，而使用2当量能得到砜。可使用常规方法分离产物或其可药用盐。
或者，可颠倒反应示意图I的步骤(8)和(9)，如步骤(10)和(11)所示。在反应示意图I的步骤(10)中，如步骤(9)中一样氧化式III的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，得到式XLIII的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。优选地，在低温下如约0℃进行氧化反应。可使用常规方法分离产物或其可药用盐。
在反应示意图I的步骤(11)中，如步骤(8)中一样胺化式XLIII的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，得到为式I-6亚属的式XVIII的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可使用常规方法分离产物或其可药用盐。
反应示意图1
Figure A0381867800831
可根据反应示意图II制备本发明的包括式I-1、I-2、I-3的化合物和中间体化合物的一些实施方案，其中R1-1，2，3(R1-1、R1-2和R1-3)、R2、R3、R4、R6、R9和X如上面所定义，BOC为叔丁氧基羰基。
在反应示意图II的步骤(1)中，用叔丁氧基羰基保护式XIX的氨基醇的氨基，得到式XX的化合物。在碱如氢氧化钠存在下用二碳酸-二-叔丁酯处理氨基醇在四氢呋喃中的溶液。可在商业上得到式XIX的多种氨基醇；可使用已知的合成方法制备其它种类。
在反应示意图II的步骤(2)中，受保护的式XX的氨基醇被转化为式XXI的甲磺酸酯。在碱如三乙胺存在下用甲磺酰氯处理式XX的化合物在合适溶剂如二氯甲烷中的溶液。反应可在低温(0℃)下进行。
在反应示意图II的步骤(3a)中，式XXI的甲磺酸酯被转化为式XXII的叠氮化物。将叠氮化钠加入到式XXI的化合物在合适溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。反应可在高温(80-100℃)下进行。
在反应示意图II的步骤(3b)中，用式Hal-R9的卤化物烷基化式XXII的化合物，得到式XXIII的化合物。在R9为氢的化合物中，这个步骤被省略。使式XXII的化合物与氢化钠在合适溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中反应，形成阴离子然后与卤化物化合。反应可在环境温度下进行。
在反应示意图II的步骤(4)中，还原式XXIII的叠氮化物得到式XXIV的胺。优选地，使用常规多相氢化催化剂如钯/碳进行还原。可在Parr装置上在合适溶剂如甲苯中方便地进行反应。
在反应示意图II的步骤(5)中，使式XI的2，4-二氯-3-硝基吡啶(见反应示意图I)与式XXIV的胺反应得到式XXV的2-氯-3-硝基吡啶。可通过在碱如三乙胺存在下将式XXIV的胺加入到式XI的化合物在合适溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中进行反应。
在反应示意图II的步骤(6)中，使式XXV的2-氯-3-硝基吡啶与苯酚钠反应得到式XXVI的3-硝基-2-苯氧基吡啶。使苯酚与氢化钠在合适溶剂如四氢呋喃中反应形成苯酚盐。然后使苯酚盐与式XXV的化合物在高温下反应。
在反应示意图II的步骤(7)中，还原式XXVI的3-硝基-2-苯氧基吡啶得到式XXVII的2-苯氧基吡啶-3，4-二胺。优选地，使用常规多相催化剂如铂/碳进行还原。可在Parr装置上在合适溶剂如甲苯、2-丙醇、乙醇和它们的混合物中方便地进行反应。
或者在步骤(7)中，可在甲醇存在下由硼氢化钠和NiCl2原位产生Ni2B。可将式XXVI的化合物加入到得到的还原剂溶液中实现硝基的还原。当式XXVI的化合物包含烯基、炔基、亚烯基或亚炔基单元时，可使用Ni2B还原剂而不还原这些单元。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图II的步骤(8)中，使式XXVII的2-苯氧基吡啶-3，4-二胺与羧酸或其等价物反应得到式XXVIII的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。羧酸的合适等价物包括原酸酯和1，1-二烷氧烷基链烷酸酯。选择羧酸或等价物以便它能在式XXVIII的化合物中提供所需的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯能提供R2为氢的化合物，原戊酸三甲酯能提供R2为丁基的化合物。可在没有溶剂下或在惰性溶剂如甲苯中进行反应。反应在充分加热下进行以馏出作为反应副产物形成的任何醇或水。任选地，可包括催化剂如盐酸吡啶。
或者，可通过(i)使式XXVII的二胺与式R2C(O)Cl或R2C(O)Br的酰基卤反应然后(ii)环化进行步骤(8)。在(i)部分中，将酰基卤加入到二胺在合适溶剂如吡啶的溶液中。可在环境温度下进行反应。在(ii)部分中，在盐酸吡啶存在下在吡啶中加热(i)的产物。
在反应示意图II的步骤(9)中，胺化式XXVIII的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶得到式VI的(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基)乙酰胺。可通过使式XXVIII的化合物与醋酸铵化合并加热(140-160℃)进行反应。任选地，反应可在压力容器中进行。
在反应示意图II的步骤(10)中，在酸性条件下水解式VI的(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基)乙酰胺得到式II的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。优选地，在高温下用盐酸/乙醇处理式VI的化合物。
在反应示意图II的步骤(11)中，使用常规方法将式II的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺转化为式I-2的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。例如，可通过使式II的化合物与式RaS(O2)Cl的磺酰氯反应制备式I-2的磺酰胺，其中Ra为R8-烷基、R8-烯基、R8-芳基、R8-杂芳基或R8-杂环基。可通过在环境温度下将磺酰氯加入到式II的化合物在合适溶剂如氯仿的溶液中进行反应。可通过使式II的化合物与磺酰氯反应原位产生氨磺酰氯然后使氨磺酰氯与式HNR5R8的胺反应制备式I-2的磺酰胺。可使用常规方法分离产物或其可药用盐。
可使用常规方法由式II的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺制备式I-1的酰胺。例如，可使式II的化合物与式RaC(O)Cl的酰基氯反应。可通过任选地在碱如三乙胺存在下在环境温度下将酰基氯加入到式II的化合物在合适溶剂如氯仿的溶液中进行反应。可使用常规方法分离产物或其可药用盐。
可使用常规方法由式II的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺制备式I-3的脲和硫脲。例如，可使式II的化合物与式RaN＝C＝O的异氰酸酯反应。可通过任选地在碱如三乙胺存在下在环境温度下将异氰酸酯加入到式II的化合物在合适溶剂如氯仿的溶液中进行反应。或者，可使式II的化合物与式RaN＝C＝S的硫代异氰酸酯、式RaS(O2)N＝C＝O的异氰酸磺酰酯或式RaNC(O)Cl的氨基甲酰氯反应。可使用常规方法分离产物或其可药用盐。
反应示意图II
Figure A0381867800881
可根据反应示意图III制备包括本发明一些实施方案的式I-4、I-5的化合物和中间体化合物，其中R1-4，5(R1-4和R1-5)、R2、R3、R4、X和Ph如上面所定义。
在反应示意图III的步骤(1)中，使式XI的2，4-二氯-3-硝基吡啶与式R1-4-O-X-NH2或R1-5-O-X-NH2的胺反应得到式XXIX-4或XXIX-5的2-氯-3-硝基吡啶。可通过在三乙胺存在下将胺加入到式XI的化合物在合适溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中进行反应。可使用常规方法从反应混合物中分离反应产物。可在商业上得到式R1-4-O-X-NH2或R1-5-O-X-NH2的多种胺；可使用已知的合成方法容易地制备其它种类。例如，可通过使2-(羟基)乙基氨基甲酸叔丁酯与苄基溴在氢氧化钠和氯化苄基三甲基铵存在下反应，然后将得到的2-(苄氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯在盐酸、乙醇和水存在下转化为盐酸苄氧基乙胺。
在其它例子中，可通过使2-(羟基)乙基氨基甲酸叔丁酯与3-溴丙炔在上述相转移条件下反应制备2-(3-吡啶-3-基-丙氧基)乙胺和2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙胺。可在碘化铜(I)和碱如三乙胺存在下，利用由钯催化剂如二氯双(三苯膦)钯(II)产生的钯配合物使得到的2-(丙-2-炔氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯与杂芳基溴如3-溴吡啶和2-溴噻唑偶合。可在合适溶剂如乙腈中方便地进行反应并可在高温下加热。可在常规多相催化剂如10％钯/碳存在下氢化由偶合反应得到的产物。在Parr容器中在溶剂如甲醇中方便地进行氢化反应。最后，可在上述条件下对得到的2-(杂芳基丙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯去保护得到2-(杂芳基丙氧基)乙胺。
在反应示意图III的步骤(2)中，使式XXIX-4或XXIX-5的2-氯-3-硝基吡啶与苯酚钠反应得到式XXX-4或XXX-5的3-硝基-2-苯氧基吡啶。使苯酚在合适溶剂如二甘醇二甲醚(双(2-甲氧基乙基)醚)中与氢化钠反应形成苯酚盐。然后使苯酚盐在高温下与式XXIX-4或XXIX-5的化合物反应。使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图III的步骤(3)中，还原式XXX-4或XXX-5的3-硝基-2-苯氧基吡啶得到式XXXI-4或XXXI-5的2-苯氧基吡啶-3，4-二胺。优选地，使用常规多相催化剂如铂/碳进行还原。可在Parr装置上在合适溶剂如甲苯中方便地进行反应。
或者在步骤(3)中，可在甲醇存在下由硼氢化钠和NiCl2原位产生Ni2B。可将式XXX-4或XXX-5的化合物加入到得到的还原剂溶液中实现硝基的还原。当式XXX-4或XXX-5的化合物包含烯基、炔基、亚烯基或亚炔基单元时，可使用Ni2B还原剂而不还原这些单元。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图III的步骤(4)中，使式XXXI-4或XXXI-5的2-苯氧基吡啶-3，4-二胺与羧酸或其等价物反应得到式XXXII-4或XXXII-5的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。羧酸的合适等价物包括原酸酯、1，1-二烷氧烷基链烷酸酯、相应的酰基卤素和它们的混合物。选择羧酸或等价物以便它能在式XXXII-4或XXXII-5的化合物中提供所需的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯能提供R2为氢的化合物，原戊酸三甲酯能提供R2为丁基的化合物。可在没有溶剂下或在惰性溶剂如甲苯中进行反应。反应在充分加热下进行以馏出作为反应副产物形成的任何醇或水。任选地，可包括催化剂如盐酸吡啶。
或者，可通过(i)使式XXXI-4或XXXI-5的二胺与式R2C(O)Cl或R2C(O)Br的酰基卤反应然后(ii)环化进行步骤(4)。在(i)部分中，将酰基卤加入到二胺在合适溶剂如吡啶的溶液中。可在环境温度下进行反应。在(ii)部分中，在盐酸吡啶存在下在吡啶中加热(i)的产物。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图III的步骤(5)中，胺化式XXXII-4或XXXII-5的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶得到式I-4或I-5的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可通过使式XXXII-4或XXXII-5的化合物与醋酸铵化合并加热(140-160℃)进行反应。任选地，反应可在压力容器中进行。可使用常规方法分离产物或其可药用盐。
在反应示意图III中，当R1-4，5为R1-4时，步骤(1)至(5)的产物分别具有式XXIX-4、XXX-4、XXXI-4、XXXII-4和I-4。同样，当R1-4，5为R1-5时，步骤(1)至(5)的产物具有式XXIX-5、XXX-5、XXXI-5、XXXII-5和I-5。
可根据反应示意图IV制备包括本发明一些实施方案的式I-1的化合物和中间体化合物，其中R1-4、R2、R3、R4、X和Ph如上面所定义，Ac为乙酰基。
在反应示意图IV的步骤(1)中，酯化式XIII的3-硝基-2-苯氧基吡啶得到式XXXIII的乙酸3-硝基-2-苯氧基吡啶。优选地，使用乙酸酐在合适溶剂如无水二氯甲烷和吡啶中进行酯化。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图IV的步骤(2)中，还原式XXXIII的乙酸3-硝基-2-苯氧基吡啶得到式XXXIV的2-苯氧基吡啶-3，4-二胺。优选地，使用常规多相催化剂如铂/碳进行还原。可在Parr装置上在合适溶剂如甲苯中方便地进行反应。
或者在步骤(2)中，可在甲醇存在下由硼氢化钠和NiCl2原位产生Ni2B。可将式XXXIII的化合物加入到得到的还原剂溶液中实现硝基的还原。当式XXXIII的化合物包含烯基、炔基、亚烯基或亚炔基部分时，可使用Ni2B还原剂而不还原这些部分。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图IV的步骤(3)中，使式XXXIV的2-苯氧基吡啶-3，4-二胺与羧酸或其等价物反应得到式XXXV的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。羧酸的合适等价物包括原酸酯、1，1-二烷氧烷基链烷酸酯、相应的酰基卤素和它们的混合物。选择羧酸或等价物以便它能在式XXXV的化合物中提供所需的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯能提供R2为氢的化合物，原戊酸三甲酯能提供R2为丁基的化合物。可在没有溶剂下或在惰性溶剂如甲苯中进行反应。反应在充分加热下进行以馏出作为反应副产物形成的任何醇或水。任选地，可包括催化剂如盐酸吡啶。
或者，可通过(i)使式XXXIV的二胺与式R2C(O)Cl或R2C(O)Br的酰基卤反应然后(ii)环化进行步骤(3)。在(i)部分中，将酰基卤加入到二胺在合适溶剂如吡啶的溶液中。可在环境温度下进行反应。在(ii)部分中，在盐酸吡啶存在下在吡啶中加热(i)的产物。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图IV的步骤(4)中，水解式XXXV的乙酸4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶得到式XXXVI的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶醇。优选在高温下在碳酸钾存在下于甲醇中进行反应。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图IV的步骤(5)中，使式XXXVI的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶醇与式卤代-R1-4的化合物反应得到式XXXII-4的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。可通过首先使式XXXVI的醇与氢化钠在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中反应形成相应的阴离子然后使阴离子与式卤代-R1-4的化合物反应进行该反应。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图IV的步骤(6)中，胺化式XXXII-4的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶得到式I-4的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可通过使式XXXII-4的化合物与醋酸铵化合并加热(140-160℃)进行反应。任选地，反应可在压力容器中进行。可使用常规方法分离产物或其可药用盐。
反应示意图IV
可根据反应示意图V制备包括本发明一些实施方案的式XXXIX的化合物和中间体化合物，其中R2、R3、R4、X和Ph如上面所定义，R13为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
在反应示意图V的步骤(1)中，还原为式XXXII-4或XXXII-5亚属的式XXXVII的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的炔键形成同为式XXXII-4或XXXII-5亚属的式XXXVIII的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。优选地，使用常规多相催化剂如氧化铂、铂/碳或钯/碳进行还原。可在Parr装置上在合适溶剂如甲醇中方便地进行反应。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图V的步骤(2)中，胺化式XXXVIII的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶得到为式I-4或I-5亚属的式XXXIX的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可通过使式XXXVIII的化合物与醋酸铵化合并加热(140-160℃)进行反应。任选地，反应可在压力容器中进行。可使用常规方法分离产物或其可药用盐。
反应示意图V
Figure A0381867800951
可根据反应示意图VI制备包括本发明一些实施方案的式I-4的化合物和中间体化合物，其中R1-4、R2、R3、R4、X和Ph如上面所定义。
在反应示意图VI的步骤(1)中，还原按反应示意图III所述制备的式XXIX-4的2-氯-3硝基吡啶得到式XL的2-氯代吡啶-3，4-二胺。优选地，使用常规多相催化剂如铂/碳或钯/碳进行还原。可在Parr装置上在合适溶剂如甲苯中方便地进行反应。
或者在步骤(1)中，可在甲醇存在下由硼氢化钠和NiCl2原位产生Ni2B。可将式XXIX-4的化合物加入到得到的还原剂溶液中实现硝基的还原。当式XXIX-4的化合物包含烯基、炔基、亚烯基或亚炔基部分时，可使用Ni2B还原剂而不还原这些部分。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图VI的步骤(2)中，使式XL的2-氯代吡啶-3，4-二胺与羧酸或其等价物反应得到式XLII的4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。羧酸的合适等价物包括原酸酯、1，1-二烷氧烷基链烷酸酯、相应的酰基卤素和它们的混合物。选择羧酸或等价物以便它能在式XLII的化合物中提供所需的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯能提供R2为氢的化合物，原戊酸三甲酯能提供R2为丁基的化合物。可在没有溶剂下或在惰性溶剂如甲苯中进行反应。反应在充分加热下进行以馏出作为反应副产物形成的任何醇或水。任选地，可包括催化剂如盐酸吡啶。
或者，可通过(2a)使式XL的二胺与式R2C(O)Cl或R2C(O)Br的酰基卤反应然后(2b)环化进行步骤(2)。例如，在(2a)部分中，将酰基卤加入到式XL的二胺在惰性溶剂如二氯甲烷或乙腈中的溶液中。反应可在环境温度下进行。任选地，包括叔胺如三乙胺。在(2b)部分中，在三乙胺存在下在合适溶剂如乙醇中回流加热(2a)部分的产物即式XLI的化合物。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图VI的步骤(3)中，使式XLII的4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶与苯酚钠反应得到式XXXII-4的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。使苯酚在合适溶剂如二甘醇二甲醚(双(2-甲氧基乙基)醚)中与氢化钠反应形成苯酚盐。然后使苯酚盐在高温下与式XLII的化合物反应。使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图VI的步骤(4)中，胺化式XXXII-4的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶得到式I-4的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可通过使式XXXII-4的化合物与醋酸铵化合并加热(140-160℃)进行反应。任选地，反应可在压力容器中进行。可使用常规方法分离产物或其可药用盐。
反应示意图VI
可根据反应示意图VII制备本发明的包括式XLV-1、XLV-2、XLV-3、XLVI-1、XLVI-2、XLVI-3的化合物和中间体化合物的一些实施方案，其中R1-1，2，3(R1-1，R1-2，R1-3)、R2、R6、R9和X如上面所定义，R4a为-Br-或-NO2-，R4b为C2-10炔基和C1-10烷基。
在反应示意图VII的步骤(1)中，溴化或硝化式VIa的(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基)乙酰胺得到式VLIV的(7-取代的)-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基)乙酰胺。可通过在环境温度下用溴和醋酸钾在乙酸溶液中处理式VIa的乙酰胺进行溴化反应。可通过在过量乙酸存在下用1当量硝酸处理式VIa的乙酰胺并加热反应任选回流地进行直接硝化反应。可使用常规方法分离产物。
在反应示意图VII的步骤(2)中，在酸性条件下水解式VLIV的(7-取代的)-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基)乙酰胺得到为式II化合物亚属的式IIa的(7-取代的)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。优选地，在高温如回流下用盐酸/乙醇处理式VLIV的化合物。可使用常规方法分离产物。
在反应示意图VII的步骤(3)中，使用常规方法将式IIa的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺转化为式XLV-1、XLV-2或XLV-3的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。式XLV-1、XLV-2和XLV-3分别是式I-1、I-2和I-3的亚属。例如，可通过使式IIa的化合物与式RaS(O2)Cl的磺酰氯反应制备式XLV-2的磺酰胺，其中Ra为R8-烷基、R8-烯基、R8-芳基、R8-杂芳基或R8-杂环基。可通过在环境温度下将磺酰氯加入到式IIa的化合物在合适溶剂如氯仿的溶液中进行反应。可通过使式IIa的化合物与磺酰氯反应原位产生氨磺酰氯然后使氨磺酰氯与式HNR5R8的胺反应制备式XLV-2的磺酰胺。可使用常规方法分离产物或其可药用盐。
可使用常规方法由式IIa的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺制备式XLV-1的酰胺。例如，可使式IIa的化合物与式RaC(O)Cl的酰基氯反应，其中Ra为R8-烷基、R8-烯基、R8-芳基、R8-杂芳基或R8-杂环基。可通过任选地在碱如三乙胺存在下在环境温度下将酰基氯加入到式IIa的化合物在合适溶剂如氯仿的溶液中进行反应。可使用常规方法分离产物或其可药用盐。
可使用常规方法由式IIa的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺制备式XLV-3的脲和硫脲。例如，可使式IIa的化合物与式RaN＝C＝O的异氰酸酯反应，其中Ra为R8-烷基、R8-烯基、R8-芳基、R8-杂芳基或R8-杂环基。可通过任选地在碱如三乙胺存在下在环境温度下将异氰酸酯加入到式IIa的化合物在合适溶剂如氯仿的溶液中进行反应。或者，可使式IIa的化合物与式RaN＝C＝S的硫代异氰酸酯、式RaS(O2)N＝C＝O的异氰酸磺酰酯或式RaNC(O)Cl的氨基甲酰氯反应。可使用常规方法分离产物或其可药用盐。
在反应示意图VII的步骤(4)中，式XLV-1、XLV-2或XLV-3的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺方便地利用钯配合物与C2-10炔进行偶合反应得到分别为式I-1、I-2和I-3亚属的式XLVI-1、XLVI-2或XLVI-3的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。在钯催化剂如二氯双(三苯膦)钯(II)、碘化铜(I)和碱如三乙胺存在下将炔加入到式XLV-1、XLV-2或XLV-3的化合物在合适溶剂如乙腈的溶液中。可在高温下加热反应。当R4b为C2-10炔基时，可利用如反应示意图V步骤(1)中所述还原将R4b转化为C2-10烷基。可使用常规方法分离产物或其可药用盐。
反应示意图VII
Figure A0381867800991
可根据反应示意图VIII制备本发明的包括式XVIII的化合物和中间体化合物的一些实施方案，其中R1-6、R2、R3、R4和X如上面所定义。
在反应示意图VIII的步骤(1)中，使式XII的2-氯-3-硝基吡啶与碱金属叠氮化物反应得到式XLVII的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶。可任选地在氯化铵存在下通过使式XII的化合物与碱金属叠氮化物如叠氮化钠在合适溶剂如无水N，N-二甲基甲酰胺中化合并加热至约50-100℃进行反应。或者，可任选地在加热如回流下通过在氯化铈III优选氯化铈III七水合物存在下使式XII的化合物与碱金属叠氮化物如叠氮化钠在合适溶剂如90/10乙腈/H2O中化合进行反应。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图VIII的步骤(2)中，使用常规氯化剂氯化式XLVII的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶得到式XLVIII的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶。优选地，通过使式XLVII的化合物与亚硫酰氯在合适溶剂如二氯甲烷中化合并加热进行反应。
在反应示意图VIII的步骤(3)中，还原式XLVIII的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶得到式XLIX的四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺。优选地，使用常规多相催化剂如铂/碳进行还原。可在Parr装置上在合适溶剂如甲苯中方便地进行反应。
或者在步骤(3)中，可在甲醇存在下由硼氢化钠和NiCl2原位产生Ni2B。可将式XLVIII的化合物加入到得到的还原剂溶液中实现硝基的还原。当式XLVIII的化合物包含烯基、炔基、亚烯基或亚炔基单元时，可使用Ni2B还原剂而不还原这些单元。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图VIII的步骤(4)中，使式XLIX的四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺与羧酸或其等价物反应得到式L的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。羧酸的合适等价物包括原酸酯和1，1-二烷氧烷基链烷酸酯。选择羧酸或等价物以便它能在式L的化合物中提供所需的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯能提供R2为氢的化合物，原戊酸三甲酯能提供R2为丁基的化合物。可在没有溶剂下或在惰性溶剂如甲苯中进行反应。反应在充分加热下进行以馏出作为反应副产物形成的任何醇或水。任选地，可包括催化剂如盐酸吡啶。
或者，可通过(i)使式XLIX的二胺与式R2C(O)Cl或R2C(O)Br的酰基卤反应然后(ii)环化进行步骤(4)。在(i)部分中，将酰基卤加入到二胺在合适溶剂如吡啶的溶液中。可在环境温度下进行反应。在(ii)部分中，在盐酸吡啶存在下在吡啶中加热(i)的产物。
在反应示意图VIII的步骤(5)中，使式L的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶与式R1-6SNa的化合物反应得到式LI的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。优选地，使式R1-6SH的硫醇与氢化钠在合适溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中反应产生阴离子，其然后与式L的化合物反应。
在反应示意图VIII的步骤(6)中，氧化式LI的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶得到式LII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。优选地，用3-氯过苯甲酸处理式LI的化合物在合适溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶液。通过调整反应中使用的3-氯过苯甲酸的量控制氧化程度；即使用近似1当量能得到亚砜，而使用2当量能得到砜。可使用常规方法分离产物。
在反应示意图VIII的步骤(7)中，使式LII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶与三苯膦反应形成式LIII的N-三苯膦化合物。可在氮气气氛中和加热如回流温度下在合适溶剂如甲苯或1，2-二氯苯中进行与三苯膦的反应。
在反应示意图VIII的步骤(8)中，水解式LIII的N-三苯膦化合物得到为式I-6亚属的式XVIII的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可通过本领域那些技术人员熟知的一般方法进行水解，例如通过在无机酸如盐酸存在下在低级烷醇中加热。可使用常规方法从反应混合物中分离作为式XVIII的化合物或作为其可药用盐的产物。
或者，可省略反应示意图VIII的步骤(7)和(8)，并可从式LII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶中还原性地除去四唑环得到式XVIII的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可通过使式LII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶与氢在催化剂和酸存在下反应进行该反应。可在Parr装置中利用合适的催化剂如氧化铂IV和合适的酸如三氟乙酸或浓盐酸方便地进行反应。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
反应示意图VIII
Figure A0381867801021
可根据反应示意图IX制备本发明的包括式XVIIIa的化合物和中间体化合物的一些实施方案，其中R2、R3、R4和X如上面所定义，R′和R″独立地为氢或C1-10烷基，Et为乙基。
在反应示意图IX的步骤(1)中，水解为式LII亚属的式LIIa的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶得到式LIIb的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。可在常规皂化条件下通过用含水氢氧化钠在合适的溶剂或溶剂混合物如四氢呋喃/甲醇中处理酯进行反应。可任选地加热进行反应。在随后步骤中通过用例如盐酸搅拌来酸化反应混合物得到羧酸。
在反应示意图IX的步骤(2)中，为式LII亚属的式LIIb的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶被转化为式LIV的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶酰基氯。可通过使式LIIb的化合物与草酰氯或亚硫酰氯在合适的溶剂如二氯甲烷中化合并任选地加热进行反应。
在反应示意图IX的步骤(3)中，式LIV的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶酰基氯被转化成为式LII亚属的式LIIc的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶酰胺。可通过在环境温度下使式LIV的化合物与胺在合适的溶剂如二氯甲烷中化合并搅拌进行反应。
在反应示意图IX的步骤(4)中，使式LIIc的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶酰胺与三苯膦反应形成为式LIII亚属的式LIIIa的N-三苯膦化合物。可在氮气气氛中和加热如回流温度下在合适溶剂如甲苯或1，2-二氯苯中进行与三苯膦的反应。
在反应示意图IX的步骤(5)中，水解式LIIIa的N-三苯膦化合物得到为式XVIII亚属的式XVIIIa的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，式XVIII又为式I-6的亚属。可通过本领域那些技术人员熟知的一般方法进行水解，例如通过在无机酸如盐酸存在下在低级烷醇中加热。可使用常规方法从反应混合物中分离作为式XVIIIa的化合物或作为其可药用盐的产物。
或者，可省略反应示意图IX的步骤(4)和(5)，并可从式LIIc的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶酰胺中还原性地除去四唑环得到式XVIIIa的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可通过使式LIIc的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶酰胺与氢在催化剂和酸存在下反应进行该反应。可在Parr装置中利用合适的催化剂如氧化铂IV和合适的酸如三氟乙酸或浓盐酸方便地进行反应。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
反应示意图IX
Figure A0381867801041
可根据反应示意图X制备包括本发明一些实施方案的式I-1、I-2、I-3的化合物和中间体化合物，其中R1-1，2，3(R1-1，R1-2和R1-3)、R2、R3、R4、R6、R9、R10、R12和X如上面所定义，BOC为叔丁氧基羰基。
在反应示意图X的步骤(1)中，使式XXV的2-氯-3-硝基吡啶与碱金属叠氮化物反应得到式LV的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶。可按反应示意图VIII步骤(1)中所述进行反应。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图X的步骤(2)中，还原式LV的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶得到式LVI的四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺。可按反应示意图VIII步骤(3)中所述进行还原。
在反应示意图X的步骤(3)中，使式LVI的四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺与羧酸或其等价物反应得到式LVII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。可按反应示意图VIII步骤(4)中所述进行反应。
在反应示意图X的步骤(4)中，除去式LVII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶的BOC基团得到式LVIII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。可在环境温度下通过用酸优选三氟乙酸处理式LVII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶在合适溶剂如二氯甲烷中的溶液进行反应。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图X的步骤(5)中，使用常规方法将式LVIII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶转化成式LIX-1、LIX-2或LIX-3的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。例如，可通过使式LVIII的化合物与式RaS(O2)Cl的磺酰氯反应制备式LIX-2的磺酰胺，其中Ra为R8-烷基、R8-烯基、R8-芳基、R8-杂芳基或R8-杂环基。可通过在环境温度下将磺酰氯加入到式LVIII的化合物在合适溶剂如氯仿的溶液中进行反应。可通过使式LVIII的化合物与磺酰氯反应原位产生氨磺酰氯然后使氨磺酰氯与式HNR5Ra的胺反应制备式LIX-2的磺酰胺。可使用常规方法分离产物或其可药用盐。
在另一个例子中，使式LVIII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶与式Cl-R12-S(O)2Cl的氯代链烷磺酰氯反应得到式LIX-2的化合物的亚属，其中R9和R10连接形成具有以下结构的环：
优选在碱如三乙胺存在下将氯代链烷磺酰基氯加入到式LVIII的化合物在合适溶剂如二氯甲烷的溶液中进行反应。可任选地在用强碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(DBU)处理前在环境温度下分离中间体氯代链烷磺酰胺。如果分离中间体氯代链烷磺酰胺，则可在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中进行与DBU的反应。可使用常规方法分离产物或其可药用盐。
可使用常规方法由式LVIII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶制备式LIX-1的酰胺。例如，可使式LVIII的化合物与式RaC(O)Cl的酰基氯反应，其中Ra为R8-烷基、R8-烯基、R8-芳基、R8-杂芳基或R8-杂环基。可通过任选地在碱如三乙胺存在下在环境温度下将酰基氯加入到式LVIII的化合物在合适溶剂如氯仿的溶液中进行反应。可使用常规方法分离产物。
在另一个例子中，使式LVIII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶与式Cl-R12-C(O)Cl的氯代链烷酰基氯化合物反应得到式LIX-1的化合物的亚属，其中R9和R10连接形成具有以下结构的环：
Figure A0381867801062
优选在碱如三乙胺存在下将氯代链烷酰基氯化合物加入到式LVIII的化合物在合适溶剂如二氯甲烷的溶液中进行反应。可任选地在用强碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(DBU)处理前在环境温度下分离中间体氯代链烷酰胺。如果分离中间体氯代链烷酰胺，则可在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中进行与DBU的反应。可使用常规方法分离产物。
可使用常规方法由式LVIII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶制备式LIX-3的脲和硫脲。例如，可使式LVIII的化合物与式RaN＝C＝O的异氰酸酯反应，其中Ra为R8-烷基、R8-烯基、R8-芳基、R8-杂芳基或R8-杂环基。可通过任选地在碱如三乙胺存在下在环境温度下将异氰酸酯加入到式LVIII的化合物在合适溶剂如氯仿的溶液中进行反应。或者，可使式LVIII的化合物与式RaN＝C＝S的硫代异氰酸酯、式RaS(O2)N＝C＝O的异氰酸磺酰酯或式RaNC(O)Cl的氨基甲酰氯反应。可使用常规方法分离产物。
在反应示意图X的步骤(6)中，使式LIX-1、LIX-2或LIX-3的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶与三苯膦反应形成式LX-1、LX-2或LX-3的N-三苯膦化合物。可在氮气气氛中和加热如回流温度下在合适溶剂如甲苯或1，2-二氯苯中进行与三苯膦的反应。
在反应示意图X的步骤(7)中，水解式LX-1、LX-2或LX-3的N-三苯膦化合物得到式I-1、I-2或I-3的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可通过本领域那些技术人员熟知的一般方法进行水解，例如通过在无机酸如盐酸存在下在低级烷醇中加热。可使用常规方法从反应混合物中分离作为式I-1、I-2或I-3的化合物或作为其可药用盐的产物。
或者，可省略反应示意图X的步骤(6)和(7)，并可从式LIX-1、LIX-2或LIX-3的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶中还原性地除去四唑环得到式I-1、I-2或I-3的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可通过使式LIX-1、LIX-2或LIX-3的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶与氢在催化剂和酸存在下反应进行该反应。可在Parr装置中利用合适的催化剂如氧化铂IV和合适的酸如三氟乙酸或浓盐酸方便地进行反应。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
反应示意图X
可根据反应示意图XI制备包括本发明一些实施方案的式I-4、I-5的化合物和中间体化合物，其中R1-4，5(R1-4和R1-5)、R2、R3、R4和X如上面所定义。
在反应示意图XI的步骤(1)中，使式XXIX-4或XXIX-5的2-氯-3-硝基吡啶与碱金属叠氮化物反应得到式LXII-4或LXII-5的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶。可按反应示意图VIII步骤(1)中所述进行反应。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图XI的步骤(2)中，还原式LXII-4或LXII-5的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶得到式LXIII-4或LXIII-5的四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺。可按反应示意图VIII步骤(3)中所述进行反应。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图XI的步骤(3)中，使式LXIII-4或LXIII-5的四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺与羧酸或其等价物反应得到式LIX-4或LIX-5的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。可按反应示意图VIII步骤(4)中所述进行反应。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图XI的步骤(4)中，使式LIX-4或LIX-5的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶与三苯膦反应形成式LX-4或LX-5的N-三苯膦化合物。可按反应示意图X步骤(6)中所述进行反应。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图XI的步骤(5)中，水解式LX-4或LX-5的N-三苯膦化合物得到式I-4或I-5的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可按反应示意图X步骤(7)中所述进行水解。可使用常规方法从反应混合物中分离作为式I-4或I-5的化合物或作为其可药用盐的产物。
或者，可省略反应示意图XI的步骤(4)和(5)，并可从式LIX-4或LIX-5的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶中还原性地除去四唑环得到式I-4或I-5的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可通过使式LIX-4或LIX-5的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶与氢在催化剂和酸存在下反应进行该反应。可在Parr装置中利用合适的催化剂如氧化铂IV和合适的酸如三氟乙酸或浓盐酸方便地进行反应。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
反应示意图XI
可根据反应示意图XII制备包括本发明一些实施方案的式I-5的化合物和中间体化合物，其中R1-5、R2、R3、R4、X和Ac如上面所定义。
在反应示意图XII的步骤(1)中，酯化式XII的2-氯-3-硝基吡啶得到式LXVI的乙酸2-氯-3-硝基吡啶。优选地，在吡啶和催化4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下使用乙酸酐在合适溶剂如无水二氯甲烷中进行酯化。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图XII的步骤(2)中，使式LXVI的乙酸2-氯-3-硝基吡啶与碱金属叠氮化物反应得到式LXVII的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶。可按反应示意图VIII步骤(1)中所述进行反应。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图XII的步骤(3)中，还原式LXVII的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶得到式LXVIII的四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺。可按反应示意图VIII步骤(3)中所述进行还原。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图XII的步骤(4)中，使式LXVIII的四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺与羧酸或其等价物反应得到式LXIX的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。可按反应示意图VIII步骤(4)中所述进行反应。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图XII的步骤(5)中，使用常规方法水解式LXIX的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶得到式LXX的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。例如，可通过在高温下将碳酸钾加入到溶解于甲醇的式LXIX的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶中方便地进行反应。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图XII的步骤(6)中，使式LXX的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶与3-溴丙炔反应得到式LXXI的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。在相转移条件下，将3-溴丙炔加入到式LXX的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶与催化苄基三甲基氯化铵在合适溶剂如二氯甲烷和50％氢氧化钠水溶液的混合物中进行反应。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图XII的步骤(7)中，使式LXXI的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶与杂芳基溴或杂环基溴反应得到式LIX-5的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。可通过使杂芳基溴如5-溴嘧啶或杂环基溴与式LXXI的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶的炔基偶合进行反应。可通过由钯催化剂如二氯双(三苯膦)钯(II)产生的钯配合物在碘化铜(I)和碱如三乙胺存在下进行偶合反应。在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中并可在高温下加热进行反应。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图XII的步骤(8)中，使式LIX-5的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶与三苯膦反应形成式LX-5的N-三苯膦化合物。可按反应示意图X步骤(6)中所述进行反应。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图XII的步骤(9)中，水解式LX-5的N-三苯膦化合物得到式I-5的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可按反应示意图X步骤(7)中所述进行水解。可使用常规方法从反应混合物中分离作为式I-5的化合物或其可药用盐的产物。
或者，可省略反应示意图XII的步骤(8)和(9)，并可从式LIX-5的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶中还原性地除去四唑环得到式I-5的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可通过使式LIX-5的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶与氢在催化剂和酸存在下反应进行该反应。可在Parr装置中利用合适的催化剂如氧化铂IV和合适的酸如三氟乙酸或浓盐酸方便地进行反应。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
反应示意图XII
Figure A0381867801131
可根据反应示意图XIII制备本发明的包括式LXXVII-1、LXXVII-2、LXXVII-3的化合物和中间体化合物的一些实施方案，其中R1-1，2，3(R1-2，R1-2和R1-3)、R2、R6、R9、X和BOC如上面所定义，Tf为三氟甲基磺酰基，PMB为4-甲氧基苄基。
在反应示意图XIII的步骤(1)中，在环境温度下用丙腈搅和丙二酰二氯得到水合盐酸6-氯-4-羟基-5-甲基吡啶-2(1H)-酮，其从溶液中沉淀。
在反应示意图XIII的步骤(2)中，在过量硫酸和1当量硝酸中进行水合盐酸6-氯-4-羟基-5-甲基吡啶-2(1H)-酮的直接硝化得到6-氯-4-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮。反应在低温下进行。通过加入冰水可方便地从溶液中沉淀出产物。
在反应示意图XIII的步骤(3)中，6-氯-4-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮被转化为式LXXII的三氟甲基磺酸酯(triflate)。可通过在碱如三乙胺存在下将三氟甲磺酸酐加入到6-氯-4-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮在合适溶剂如二氯甲烷的溶液中进行反应。反应可在低于环境温度下进行。然后在环境温度下将式XXIV的胺加入到反应中得到式LXXII的吡啶。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图XIII的步骤(4)中，用双(4-甲氧基苄基)胺置换式LXXII的化合物的三氟甲基磺酸酯基团得到式LXXIII的吡啶。可在碱如三乙胺存在下和在合适的溶剂如甲苯中进行反应。可在高温下方便地进行反应。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图XIII的步骤(5)中，还原式LXXIII的化合物的硝基得到式LXXIV的吡啶-7，8-二胺。可通过在环境温度下将硼氢化钠和氯化镍加入到式LXXIII的化合物在合适溶剂或溶剂混合物如甲醇/二氯甲烷的溶液中进行反应。可使用常规方法从反应混合物中分离产物。
在反应示意图XIII的步骤(6)中，使式LXXIV的吡啶-7，8-二胺与羧酸或其等价物反应得到式LXXV的咪唑并[4，5-c]吡啶。可按反应示意图VIII步骤(4)中所述进行反应。
在反应示意图XIII的步骤(7)中，在酸性条件下对式LXXV的咪唑并[4，5-c]吡啶去保护得到式LXXVI的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可通过在环境温度下将式LXXV的咪唑并[4，5-c]吡啶溶解到三氟乙酸中并搅拌进行反应。任选地，可在适当的溶剂如二氯甲烷中进行反应。
在反应示意图XIII的步骤(8)中，使用常规方法将式LXXVI的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺转化成为式I-1、I-2和I-2亚属的式LXXVII-1，2，3的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可按反应示意图II步骤(11)中所述进行反应。
反应示意图XIII
应理解，本领域的技术人员能选择适宜的反应示意图和其中的步骤来制备在本发明的各方面和实施方案中描述的化合物，以避免或减少不需要的或冲突的反应。例如，当R3为氯时，可选择不涉及四唑中间体的反应示意图。可在吡啶环3-位的硝基还原后通过吡啶环上的键接避免R3或R4处硝基的还原。当存在烯基、炔基、亚烯基或亚炔基时，可通过利用Ni2B还原进行吡啶环3-位的硝基还原而不还原烯基、炔基、亚烯基或亚炔基。当在易还原基团如烯基或杂芳基存在下除去四唑环时，可利用形成N-三苯膦化合物然后水解代替还原性除去以保留例如烯基或杂芳基。
术语“非干扰取代基”是指不会妨碍式Ia的化合物诱导一种或多种细胞因子生物合成的RX、RY和RZ基团。示例性的非干扰RX基团包括上述R2的那些。示例性的非干扰RY和RZ基团包括上述R3和R4的那些。
本文中使用的术语“烷基”、“烯基”、“炔基”和前缀“烷基”既包括直链和支链基团，又包括环状基团，即环烷基和环烯基。除非另外指明，这些基团包含1至20个碳原子，烯基包含2至20个碳原子，炔基包含2至20个碳原子。优选的基团总计具有高达10个碳原子，例如高达8个碳原子，高达6个碳原子，和高达4个碳原子。环状基团可为单环或多环的，并优选具有3至10个环碳原子。示例性的环状基团包括环丙基、环丙基甲基、环戊基、环己基、金刚烷基、以及取代和未取代的降冰片烷基(norbornyl)和降冰片烯基(norbornenyl)。
除非另外指明，“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”为上面定义的“烷基”、“烯基”和“炔基”的二价形式。
术语“卤代烷基”包括被一个或多个卤原子取代的基团，包括全氟化的基团。对包括前缀“卤代”的基团也是如此。合适的卤代烷基的例子有氯代甲基、三氟甲基等。
本文使用的术语“芳基”包括碳环芳环或环系。芳基的例子包括苯基、萘基、联苯基、芴基和茚基。术语“杂芳基”包括包含至少一个环杂原子(如O、S、N)的芳环或环系。合适的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、吡咯基、四唑基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、咔唑基、苯并恶唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹喔啉基、苯并噻唑基、萘啶基、异恶唑基、异噻唑基、嘌呤基、喹唑啉基等。
“杂环基”包括包含至少一个环杂原子(如O、S、N)的非芳环或环系，并包括上述杂芳基的完全饱和或部分饱和的全部衍生物。示例性的杂环基团包括吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、咪唑烷基、异噻唑烷基等。
芳基、杂芳基和杂环基可是未取代的或被独立地选自以下基团的一个或多个取代基取代：烷基、烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、杂环烷基、烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷氧基羰基、烷硫基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、芳硫基羰基、杂芳硫基羰基、烷酰氧基、烷酰硫基、烷酰氨基、芳酰氧基、芳酰硫基、芳酰氨基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基二嗪基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳基烷基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳基烷基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂芳基烷基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基烷基氨基羰基、烷基氨基羰基氨基、烯基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳基烷基氨基羰基氨基、杂芳基氨基羰基氨基、杂芳基烷基氨基羰基氨基，和在为杂环基时还有氧。如果任何其它基团被标记为“取代的”或“任选取代的”，则那些基团也可被一个或多个上面列出的取代基取代。
本发明包括任意可药用形式的本文所述化合物，包括异构体(如非对映异构体和对映异构体)、盐、溶剂化物、多晶型物等。特别地，如果化合物为旋光性的。则本发明尤其包括每种化合物的对映异构体以及对映异构体的外消旋混合物。
本发明的优选化合物包括：
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-2-甲基丙酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)环戊羧酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)烟酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，2-二甲基丙酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基环戊羧酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基烟酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-2-甲基丙酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)环戊羧酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)烟酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，2-二甲基丙酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基环戊羧酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基烟酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-2-甲基丙酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)环戊羧酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)烟酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，2-二甲基丙酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基环戊羧酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基烟酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-2-甲基丙酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)环戊羧酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)烟酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，2-二甲基丙酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基环戊羧酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基烟酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-2-甲基丙酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)环戊羧酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)烟酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，2-二甲基丙酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基环戊羧酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基烟酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)吗啉-4-羧酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-环己脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-吡啶-3-基脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)吗啉-4-羧酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-环己脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-吡啶-3-基脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)吗啉-4-羧酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-环己脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-吡啶-3-基脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)吗啉-4-羧酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-环己脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-吡啶-3-基脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)吗啉-4-羧酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-环己脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-吡啶-3-基脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)吗啉-4-羧酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-环己脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-吡啶-3-基脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)吗啉-4-羧酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-环己脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-吡啶-3-基脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)吗啉-4-羧酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-环己脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-吡啶-3-基脲；
N′-(2-(2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，N-二乙基脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-异丙基脲；
N′-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，N-二乙基脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-异丙基脲；
N′-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，N-二乙基脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-异丙基脲；
N′-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，N-二乙基脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-异丙基脲；
N′-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，N-二乙基脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-异丙基脲；
N′-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，N-二乙基脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-异丙基脲；
N′-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，N-二乙基脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-异丙基脲；
N′-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N，N-二乙基脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N′-异丙基脲；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)甲磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)丙-2-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)喹啉-8-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基丙-2-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基喹啉-8-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)甲磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)丙-2-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)喹啉-8-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基丙-2-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基喹啉-8-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)甲磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)丙-2-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)喹啉-8-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基丙-2-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基喹啉-8-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)甲磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)丙-2-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)喹啉-8-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基丙-2-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基喹啉-8-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-甲氧基乙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)甲磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-甲氧基乙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)丙-2-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-甲氧基乙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)喹啉-8-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-甲氧基乙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-甲氧基乙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基丙-2-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-甲氧基乙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基喹啉-8-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)甲磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)丙-2-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)喹啉-8-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基丙-2-磺酰胺；
N-(2-{2-[4-氨基-2-(环丙基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基喹啉-8-磺酰胺；
2-丁基-1-{2-[3-(1，1-二环氧异噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{2-[3-(1，1-二环氧异噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{2-[3-(1，1-二环氧异噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-2-(甲氧基乙基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-(环丙基甲基)-1-{2-[3-(1，1-二环氧异噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-(环丙基乙基)-1-{2-[3-(1，1-二环氧异噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{2-[3-(1，1-二环氧异噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{2-[3-(1，1-二环氧异噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-6，7-二甲基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{2-[3-(1，1-二环氧异噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{2-[3-(1，1-二环氧异噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{2-[3-(1，1-二环氧异噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{2-[3-(1，1-二环氧异噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-2-(甲氧基乙基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-(环丙基甲基)-1-{2-[3-(1，1-二环氧异噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-(环丙基乙基)-1-{2-[3-(1，1-二环氧异噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{2-[3-(1，1-二环氧异噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-6-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{2-[3-(1，1-二环氧异噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-6-甲基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{2-[3-(1，1-二环氧异噻唑烷-2-基)丙氧基]乙基}-2，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[2-(苄氧基)乙基]-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[2-(苄氧基)乙基]-2-(环丙基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[2-(苄氧基)乙基]-2，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[2-(苄氧基)乙基]-6-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[2-(苄氧基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[2-(苄氧基)乙基]-2-丁基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[2-(苄氧基)乙基]-2-(环丙基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-(环丙基甲基)-6，7-二甲基-1-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6-二甲基-1-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6-二甲基-1-(2-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]氧}乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6-二甲基-1-{2-[(3-苯基丙-2-炔基)氧]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6-甲基-1-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-(环丙基甲基)-6-甲基-1-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-2-丙基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-(环丙基甲基)-6，7-二甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6-二甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6-甲基-2-丙基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-(环丙基甲基)-6-甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-2-丙基-1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-2-丙基-1-[2-(3-嘧啶-5-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6-甲基-2-丙基-1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6-甲基-2-丙基-1-[2-(3-嘧啶-5-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-2-丙基-1-[2-(3-嘧啶-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[3-(苯基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[3-(苯基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[3-(苯基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[3-(苯基亚磺酰基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[3-(苯基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(苯基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[3-(苯基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(苯基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁硫基)丙基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁硫基)丙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁硫基)丙基]-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁硫基)丙基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-[3-(丁硫基)丙基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁硫基)丙基]-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁硫基)丙基]-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁硫基)丙基]-2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基磺酰基)丙基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基磺酰基)丙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基磺酰基)丙基]-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基磺酰基)丙基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-[3-(丁基磺酰基)丙基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基磺酰基)丙基]-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基磺酰基)丙基]-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基磺酰基)丙基]-2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基亚磺酰基)丙基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基亚磺酰基)丙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基亚磺酰基)丙基]-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基亚磺酰基)丙基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-[3-(丁基亚磺酰基)丙基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基亚磺酰基)丙基]-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基亚磺酰基)丙基]-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基亚磺酰基)丙基]-2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丙基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丙基}-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丙基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丙基}-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丙基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丙基}-2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丙基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丙基}-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丙基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丙基}-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丙基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丙基}-2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丙基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丙基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丙基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丙基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丙基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丙基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丙基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[3-(甲硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[3-(苯基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[3-(苯基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[3-(苯基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[3-(苯基亚磺酰基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[3-(苯基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[3-(苯基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[3-(苯基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[3-(苯基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基硫)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丙基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[3-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁硫基)丙基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁硫基)丙基]-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁硫基)丙基]-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁硫基)丙基]-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-[3-(丁硫基)丙基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁硫基)丙基]-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁硫基)丙基]-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁硫基)丙基]-2-环丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基磺酰基)丙基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基磺酰基)丙基]-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基磺酰基)丙基]-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基磺酰基)丙基]-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-[3-(丁基磺酰基)丙基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基磺酰基)丙基]-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基磺酰基)丙基]-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基磺酰基)丙基]-2-环丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基亚磺酰基)丙基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基亚磺酰基)丙基]-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基亚磺酰基)丙基]-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基亚磺酰基)丙基]-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-[3-(丁基亚磺酰基)丙基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基亚磺酰基)丙基]-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基亚磺酰基)丙基]-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[3-(丁基亚磺酰基)丙基]-2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)硫]丙基}-2-环丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丙基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丙基}-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丙基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丙基}-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丙基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丙基}-2-环丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丙基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丙基}-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丙基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丙基}-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丙基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丙基}-2-环丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)硫]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丙基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丙基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丙基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丙基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丙基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丙基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-1-{3-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丙基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[4-(甲基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[4-(甲基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[4-(甲基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[4-(甲基亚磺酰基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[4-(甲基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(甲基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[4-(甲基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(甲基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[4-(苯基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[4-(苯基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[4-(苯基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[4-(苯基亚磺酰基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[4-(苯基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(苯基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[4-(苯基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(苯基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁硫基)丁基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁硫基)丁基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁硫基)丁基]-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁硫基)丁基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-[4-(丁硫基)丁基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁硫基)丁基]-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁硫基)丁基]-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁硫基)丁基]-2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基磺酰基)丁基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基磺酰基)丁基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基磺酰基)丁基]-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基磺酰基)丁基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-[4-(丁基磺酰基)丁基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基磺酰基)丁基]-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基磺酰基)丁基]-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基磺酰基)丁基]-2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基亚磺酰基)丁基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基亚磺酰基)丁基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基亚磺酰基)丁基]-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基亚磺酰基)丁基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-[4-(丁基亚磺酰基)丁基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基亚磺酰基)丁基]-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基亚磺酰基)丁基]-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基亚磺酰基)丁基]-2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丁基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丁基}-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丁基}-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丁基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丁基}-2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丁基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丁基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丁基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丁基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丁基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[4-(甲基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[4-(甲基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[4-(甲基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[4-(甲基亚磺酰基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[4-(甲基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[4-(甲基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[4-(甲基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[4-(甲基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[4-(苯基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[4-(苯基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[4-(苯基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[4-(苯基亚磺酰基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[4-(苯基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[4-(苯基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[4-(苯基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[4-(苯基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基硫)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丁基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基亚磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁硫基)丁基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁硫基)丁基]-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁硫基)丁基]-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁硫基)丁基]-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-[4-(丁硫基)丁基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁硫基)丁基]-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁硫基)丁基]-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁硫基)丁基]-2-环丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基磺酰基)丁基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基磺酰基)丁基]-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基磺酰基)丁基]-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基磺酰基)丁基]-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-[4-(丁基磺酰基)丁基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基磺酰基)丁基]-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基磺酰基)丁基]-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基磺酰基)丁基]-2-环丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基亚磺酰基)丁基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基亚磺酰基)丁基]-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基亚磺酰基)丁基]-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基亚磺酰基)丁基]-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-[4-(丁基亚磺酰基)丁基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基亚磺酰基)丁基]-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基亚磺酰基)丁基]-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-(丁基亚磺酰基)丁基]-2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)硫]丁基}-2-环丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]丁基}-2-环丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丁基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丁基}-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[4-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丁基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丁基}-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丁基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]丁基}-2-环丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)硫]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丁基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丁基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丁基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丁基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丁基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丁基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-1-{4-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]丁基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[5-(苯基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[5-(苯基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[5-(苯基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[5-(苯基亚磺酰基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[5-(苯基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(苯基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[5-(苯基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(苯基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺酰基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，6，7-三甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亚磺酰基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁硫基)戊基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁硫基)戊基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁硫基)戊基]-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁硫基)戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-[5-(丁硫基)戊基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁硫基)戊基]-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁硫基)戊基]-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁硫基)戊基]-2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基磺酰基)戊基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基磺酰基)戊基]-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-[5-(丁基磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基磺酰基)戊基]-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基磺酰基)戊基]-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基磺酰基)戊基]-2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基亚磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基亚磺酰基)戊基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基亚磺酰基)戊基]-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基亚磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-[5-(丁基亚磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基亚磺酰基)戊基]-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基亚磺酰基)戊基]-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基亚磺酰基)戊基]-2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]戊基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]戊基}-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]戊基}-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]戊基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]戊基}-2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]戊基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]戊基}-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]戊基}-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]戊基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]戊基}-2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]戊基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]戊基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]戊基}-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]戊基}-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]戊基}-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[4-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6，7-二甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[4-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[5-(苯基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[5-(苯基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[5-(苯基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[5-(苯基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[5-(苯基亚磺酰基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[5-(苯基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[5-(苯基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[5-(苯基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[5-(苯基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺酰基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2，7-二甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亚磺酰基)戊基]-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-甲氧基乙基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-7-甲基-1-[5-(嘧啶-2-基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁硫基)戊基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁硫基)戊基]-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁硫基)戊基]-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁硫基)戊基]-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-[5-(丁硫基)戊基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁硫基)戊基]-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁硫基)戊基]-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁硫基)戊基]-2-环丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基磺酰基)戊基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基磺酰基)戊基]-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基磺酰基)戊基]-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基磺酰基)戊基]-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-[5-(丁基磺酰基)戊基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基磺酰基)戊基]-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基磺酰基)戊基]-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基磺酰基)戊基]-2-环丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基亚磺酰基)戊基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基亚磺酰基)戊基]-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基亚磺酰基)戊基]-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基亚磺酰基)戊基]-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-[5-(丁基亚磺酰基)戊基]-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基亚磺酰基)戊基]-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基亚磺酰基)戊基]-2-甲氧基乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-[5-(丁基亚磺酰基)戊基]-2-环丙基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)硫]戊基}-2-环丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]戊基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]戊基}-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]戊基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]戊基}-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]戊基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)磺酰基]戊基}-2-环丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]戊基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]戊基}-2-乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]戊基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]戊基}-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]戊基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氯代苯基)亚磺酰基]戊基}-2-环丙基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)硫]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]戊基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]戊基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]戊基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)磺酰基]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]戊基}-2，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]戊基}-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-丁基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]戊基}-2-甲氧基乙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-环丙基甲基-1-{5-[(2，4-二氟代苯基)亚磺酰基]戊基}-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
6-甲基-2-丙基-1-[2-(3-嘧啶-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
N-{2-[2-(4-氨基-7-硝基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲磺酰胺；
N-{2-[2-(4-氨基-7-硝基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-4-氯苯甲酰胺；
N-{2-[2-(4-氨基-7-硝基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-环己脲；
N-{2-[2-(4-氨基-7-己-1-炔基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-4-氯苯甲酰胺；
N-{2-[2-(4-氨基-7-己-1-炔基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-环己脲；
N-{2-[2-(4-氨基-7-己基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-4-氯苯甲酰胺；
N-{2-[2-(4-氨基-7-己基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-环己脲；
N-{2-[2-(4，7-二氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲磺酰胺；
N-{2-[2-(4，7-二氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-4-氯苯甲酰胺；
N-{2-[2-(4，7-二氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-环己脲；
N-{2-[2-(4-氨基-7-甲基氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲磺酰胺；
N-{2-[2-(4-氨基-7-甲基氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-4-氯苯甲酰胺；
N-{2-[2-(4-氨基-7-甲基氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-环己脲；
N-{2-[2-(4-氨基-7-乙基氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲磺酰胺；
N-{2-[2-(4-氨基-7-乙基氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-4-氯苯甲酰胺；
N-{2-[2-(4-氨基-7-乙基氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-环己脲；
N-{2-[2-(4-氨基-7-二甲基氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲磺酰胺；
N-{2-[2-(4-氨基-7-二甲基氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-4-氯苯甲酰胺；
N-{2-[2-(4-氨基-7-二甲基氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-环己脲；
N-{2-[2-(4-氨基-7-二乙基氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲磺酰胺；
N-{2-[2-(4-氨基-7-二乙基氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-4-氯苯甲酰胺；
N-{2-[2-(4-氨基-7-二乙基氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-环己脲；
6，7-二甲基-2-乙氧基甲基-1-(2-{2-[(吡啶-2-基)磺酰基]乙氧基}乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
4-{[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]磺酰基}-N-丁基苯甲酰胺；
4-{[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]磺酰基}-N-丁基-N-甲基苯甲酰胺；
N-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-苯甲酰脲；
1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-6-氯-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
N-{2-[2-(4-氨基-6-氯-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}苯甲酰胺；
N-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-苯磺酰脲；
1-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}吡咯烷-2-酮；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[2-(3-苯基丙-2-炔氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-{2-[(4-苯基丁-3-炔基)磺酰基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-{2-[(4-苯基丁基)磺酰基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[2-(4-苯基丁-3-炔氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；和
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[2-(4-苯基丁氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；
或它们的可药用盐。
药物组合物和生物活性
本发明的药物组合物包含治疗有效量的本发明的上述化合物以及可药用载体。
术语“治疗有效量”是指足以引起治疗效果如细胞因子诱导、抗肿瘤活性和/或抗病毒活性的化合物的量。尽管在本发明的药物组合物中使用的活性化合物的确切量将根据本领域技术人员已知的因素如化合物的物理和化学性质、载体的性质和计划的剂量给药方案而变化，但期望本发明的组合物将包含足够的活性成分以给患者提供约100ng/kg至约50mg/kg、优选约10μg/kg至约5mg/kg化合物的剂量。可使用任何常规剂型，如片剂、锭剂、肠胃外制剂、糖浆、乳剂、软膏、气雾剂、经皮贴片、经粘膜贴片等。
本发明的化合物在治疗方案中可作为单一治疗药剂给药，或者本发明的化合物可彼此或与其它活性药剂包括另外的免疫应答调节剂、抗病毒药、抗生素等联合给药。
在根据下文陈述的试验进行的实验中，已表明本发明的化合物能诱导某些细胞因子的产生。这些结果说明，化合物可用作能以大量不同方式调节免疫应答的免疫应答调节剂，这使它们能用于治疗各种疾病。
可通过施用根据本发明的化合物来诱导产生的细胞因子一般包括干扰素-α(IFN-α)和/或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)以及某些白细胞间介素(IL)，包括IL-1、IL-6、IL-10和IL-12，和各种其它细胞因子。在这些效果中，这些和其他细胞因子能抑制病毒产生和肿瘤细胞生长，这使化合物可用于治疗病毒性疾病和肿瘤。因此，本发明提供了诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括为动物施用有效量的本发明的化合物或组合物。
已发现本发明的某些化合物在造血细胞群体如包含pDC2细胞(2型前驱树突状细胞)的PBMC(外周血单核细胞)中优先诱导IFN-α的表达，而不会伴随产生显著水平的炎症细胞因子。
除了诱导细胞因子产生的能力外，本发明的化合物还影响先天免疫应答的其它方面。例如，可刺激天然杀伤细胞活性，这是一种可由细胞因子诱导引起的效果。化合物还可激活巨噬细胞，巨噬细胞又刺激一氧化氮的分泌和其他细胞因子的产生。
本发明的化合物还对获得性免疫应答有影响。例如，化合物可导致B淋巴细胞的增殖和分化。另外，如下面所述，化合物能诱导来自T淋巴细胞的应答。
尽管认为对T细胞或T细胞细胞因子的直接诱导没有任何直接影响，但在施用化合物时，间接诱导了辅助性1型T(Th1)细胞因子IFN-γ的产生并抑制了辅助性2型T(Th2)细胞因子IL-4、IL-5和IL-13的产生。这种活性意味着化合物能用于治疗需要上调Th1应答和/或下调Th2应答的疾病。考虑到本发明的化合物抑制Th2免疫应答的能力，期望化合物能用于治疗特异反应性疾病如特异性皮炎、气喘、过敏、过敏性鼻炎；系统性红斑狼疮；作为细胞介导免疫的疫苗佐药；和可能作为复发性真菌病和衣原体的治疗药。
化合物的免疫应答调节作用使它们能用于治疗各种各样的病症。由于它们诱导细胞因子如IFN-c和/或TNF-α产生的能力，所以化合物能尤其用于治疗病毒性疾病和肿瘤。这种免疫调节活性意味着本发明的化合物能用于治疗疾病，如但不限于：病毒性疾病，包括生殖器疣；普通疣；足底疣；乙型肝炎；丙型肝炎；I型和II型单纯疱疹病毒；触染性软疣；大天花；HIV；CMV；VZV；鼻病毒；腺病毒；流感；和副流感；上皮内瘤如子宫颈上皮内瘤；人乳头状瘤病毒(HPV)和伴生瘤；真菌病如念珠菌、曲霉菌和隐球菌脑膜炎；肿瘤性疾病如基细胞癌、毛细胞白血病、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、肾细胞癌、鳞状上皮细胞癌、骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、黑素瘤、非霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤和其它癌；寄生虫病如肺炎肺囊虫病、隐孢子虫病、组织胞浆菌病、弓形体病、锥虫感染和利什曼病；和细菌感染如肺结核和鸟型结核分支杆菌。使用本发明的化合物可治疗的其它疾病或病症包括光化性角化病；湿疹；嗜曙红细胞增多；原发性血小板增多症；麻风病；多发性硬化；Ommen综合症；盘状狼疮；Bowen病；Bowenoid丘疹病；斑秃；手术后Keloid形成的抑制和其它类型手术后疤痕。另外，这些化合物能增强或刺激伤口(包括慢性伤口)的愈合。化合物还可用于治疗在例如移植患者、癌症患者和HIV患者中细胞介导免疫抑制后出现的机会性感染和肿瘤。
有效诱导细胞因子生物合成的化合物量为足以使一种或多种细胞型如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和B细胞产生一种或多种细胞因子如IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12的量，该增加至超过这些细胞因子背景水平的量。确切的量将根据本领域中已知的因素变化，但期望剂量为约100ng/kg至约50mg/kg，优选约10μg/kg至约5mg/kg。本发明还提供治疗动物中病毒感染的方法和治疗动物中肿瘤疾病的方法，包括为动物施用有效量的本发明的化合物或组合物。治疗或抑制病毒感染的有效量为与未治疗的对照动物相比能引起病毒感染表现如病毒病变、病毒负荷、病毒产生速度和死亡率中的一种或多种降低的量。确切的量将根据本领域中已知的因素变化，但期望剂量为约100ng/kg至约50mg/kg，优选约10μg/kg至约5mg/kg。治疗肿瘤病症的有效化合物量为能引起肿瘤大小或肿瘤病灶减少的量。另外，确切的量将根据本领域中已知的因素变化，但期望剂量为约100ng/kg至约50mg/kg，优选约10μg/kg至约5mg/kg。
通过下面的实施例进一步描述本发明，这些实施例只用于说明而不旨在以任何方式限制。
符号说明：
Anal.：分析
Calcd.for：计算值
Found：试验值
Sextet：六重峰
实施例1
6，7-二甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A
2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶
混合三氯氧化磷(105ml)和2，4-二羟基-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(10.53g)并加热回流2小时。冷却反应混合物，并在减压下除去三氯氧化磷。将得到的黑色固体溶解到乙酸乙酯(300ml)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用乙酸乙酯洗涤碱性水层2次。用硫酸镁干燥合并的有机层，并在减压下浓缩。使用60/40乙酸乙酯/己烷作为洗脱液使得到的褐色固体通过柱。利用NMR分析发现产物是纯的。
部分B
2-氯-5，6-二甲基-3-硝基-N-(2-苯氧基乙基)吡啶-4-胺
混合2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(1.00g)、无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)、三乙胺(0.63ml)和2-苯氧基乙胺(0.59ml)，并将得到的混合物加热至55℃保持24小时。用薄层色谱法(TLC)监测反应，表明反应完成。在减压下除去溶剂，将剩余的油溶解到二氯甲烷(DCM)中，并用水洗涤1次。在用DCM又萃取2次后，合并有机层，用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。使用20/80乙酸乙酯/己烷作为洗脱液使产物通过柱。得到的黄色固体的NMR分析表明纯度足以用于下一步骤。
部分C
2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基-N-(2-苯氧基乙基)吡啶-4-胺
混合2-甲氧基乙基醚(二甘醇二甲醚)(3ml)和氢化钠(60％在油中)(0.56g)，并冷却至0℃。分批缓慢加入苯酚(1.24g)以允许控制氢气释放。然后加入2-氯-5，6-二甲基-3-硝基-N-(2-苯氧基乙基)吡啶-4-胺(4.00g)和二甘醇二甲醚(37ml)的溶液，并将反应混合物加热至150℃保持16小时。此时，使反应完成85％时停止。使反应混合物冷却，并在减压下除去溶剂。将油溶解到乙酸乙酯中，用水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。使用20/80乙酸乙酯/己烷作为洗脱液使产物通过柱。得到的橙色固体的HPLC分析表明纯度足以用于下一步骤。
部分D
5，6-二甲基-2-苯氧基-N4-(2-苯氧基乙基)吡啶-3，4-二胺
将无水甲苯(100ml)、5％铂/碳(Pt/C)(1.5g)和得自部分C的2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基-N-(2-苯氧基乙基)吡啶-4-胺(2.97g)放到氢气压力为345kPa的Parr氢化烧瓶中，振荡4小时。再加入5％Pt/C(1.5g)，使反应继续进行3小时。通过槽形滤纸然后通过折叠的2号Whatman滤纸，从而过滤反应混合物。在减压下从滤液中除去溶剂，在下面的步骤中使用得到的油。
部分E
6，7-二甲基-4-苯氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
混合5，6-二甲基-2-苯氧基-N4-(2-苯氧基乙基)吡啶-3，4-二胺(2.41g)、原乙酸三乙酯(1.60ml)、甲苯(20ml)和催化量的盐酸吡啶，并加热回流2小时。HPLC和MS分析表明反应完成。使反应混合物冷却，过滤得到的固体并干燥。干燥固体的NMR分析表明为纯产物。
部分F
6，7-二甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
将包含醋酸铵(12.7g)和来自部分E的6，7-二甲基-4-苯氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(1.27g)的密封管加热至150℃保持36小时。HPLC和TLC分析表明反应完成。使反应物冷却至室温。然后将得到的反应混合物溶解到二氯甲烷(DCM)中，并用20％氢氧化钠水溶液洗涤。用DCM洗涤碱性层，用硫酸镁干燥合并的有机层，并在减压下浓缩。使用95/5二氯甲烷/甲醇作为洗脱液使得到的油通过硅胶柱。由异丙醇重结晶产物，在真空中干燥得到的白色固体，得到6，7-二甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔点197.0-199.0℃。
分析：C16H18N4O计算值：％C，68.06；％H，6.43；％N，19.84。
试验值：％C，67.85；％H，6.33；％N，19.74。
实施例2
2，6，7-三甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
Figure A0381867801901
部分A
2-氯-5，6-二甲基-N4-(2-苯氧基乙基)吡啶-3，4-二胺
将甲苯(150ml)、5％铂/碳(5.0g)和得自实施例1部分B的2-氯-5，6-二甲基-3-硝基-N-(2-苯氧基乙基)吡啶-4-胺(3.32g)放到氢气压力为345kPa的Parr氢化烧瓶中，振荡4小时。HPLC分析表明反应完成。通过槽形滤纸然后通过折叠的2号Whatman滤纸，从而过滤反应混合物。在减压下从滤液中除去溶剂，在下面的步骤中使用得到的褐色油。
部分B
4-氯-2，6，7-三甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
混合2-氯-5，6-二甲基-N4-(2-苯氧基乙基)吡啶-3，4-二胺(2.41g)、原乙酸三乙酯(1.60ml)、甲苯(20ml)和催化量的盐酸吡啶，并加热回流2小时。然后加入甲醇(15ml)并使反应混合物冷却。过滤得到的白色针形物并干燥。干燥固体的NMR分析表明为纯产物。
部分C
2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
通过在1小时内向2-甲氧基乙基醚(二甘醇二甲醚)(40ml)和氢化钠(60％在油中)(0.27g)的冷却溶液中分批加入苯酚(0.60g)，制得苯酚钠溶液。1小时后，将来自部分B的4-氯-2，6，7-三甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(1.91g)加入到苯酚钠溶液中，加热得到的咖啡色混合物回流7天。此时，反应完成80％。通过加入甲醇(5ml)骤冷剩余的氢化钠，然后在减压下除去溶剂。将油溶解到乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。使用80/20乙酸乙酯/己烷作为洗脱液使得到的褐色固体通过硅胶柱。干燥固体的NMR分析表明纯度足以将产物用到下面的步骤中。
部分D
2，6，7-三甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
将包含无水醋酸铵(11.4g)和来自部分C的2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(1.14g)的密封管加热至150℃保持40小时。使反应物冷却至室温。然后将得到的反应混合物溶解到乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用乙酸乙酯洗涤碱性层二次。合并有机层，用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。使用94/6二氯甲烷/甲醇作为洗脱液使得到的橙色固体通过硅胶柱。由于NMR分析表明白色固体包含醋酸铵，因此将产物溶解到氯仿中并用25％氢氧化钠水溶液洗涤。用氯仿萃取得到的碱性水层二次。合并有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。在真空中在60℃下干燥得到的白色固体24小时得到2，6，7-三甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔点176.0-177.0℃。
分析：C17H20N4O计算值：％C，68.90；％H，6.80；％N，18.90。
试验值：％C，68.71；％H，6.95；％N，18.89。
实施例3
2-丁基-6，7-二甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A
N-{2-氯-5，6-二甲基-4-[(2-苯氧基乙基)氨基]吡啶-3-基)戊酰胺
混合三乙胺(1.39ml)、无水乙腈(100ml)和得自实施例2部分A的2-氯-5，6-二甲基-N4-(2-苯氧基乙基)吡啶-3，4-二胺(2.92g)，并在冰浴中冷却至0℃。向反应混合物中缓慢加入戊酰氯(0.59ml)。2小时后，将反应混合物加热至55℃保持24小时，此时HPLC分析表明反应完成。冷却反应混合物并在减压下除去溶剂。将得到的油溶解到二氯甲烷中并用水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，并在减压下除去溶剂。然后使用50/50乙酸乙酯/己烷作为洗脱液使产物通过硅胶柱。得到的浅褐色固体用于下面的步骤。
部分B
2-丁基-4-氯-6，7-二甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
混合三乙胺(1.93ml)、无水乙醇(35ml)和得自部分A的N-{2-氯-5，6-二甲基-4-[(2-苯氧基乙基)氨基]吡啶-3-基}戊酰胺(1.32g)，并加热回流24小时。使反应停止，以便冷却混合物并在减压下除去溶剂。加入吡啶(75ml)和当量盐酸吡啶，并加热反应混合物回流16小时。TLC分析表明反应完成。使反应物冷却并在减压下除去溶剂。将得到的产物溶解到乙酸乙酯中，并用水(每次150ml)洗涤4次以除去盐酸吡啶。用硫酸镁干燥有机层并在减压下除去溶剂。干燥褐色固体的NMR分析表明纯度足以在下面的步骤中使用该产物。
部分C
2-丁基-6，7-二甲基-4-苯氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
混合2-甲氧基乙基醚(二甘醇二甲醚)(1.50ml)和氢化钠(60％在油中)(0.12g)并冷却至0℃。在1小时内分批缓慢加入苯酚(0.27g)以允许控制氢气释放。然后加入得自部分B的2-丁基-4-氯-6，7-二甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.96g)，反应混合物变成咖啡色。加热反应混合物回流5天，此时HPLC分析表明反应完成。冷却反应混合物并用水洗涤。过滤混合物并在真空中和60℃下干燥得到的固体过夜。产物的NMR分析表明纯度足以使产物用于下一步骤。
部分D
2-丁基-6，7-二甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
将包含醋酸铵(7.5g)和来自部分C的2-丁基-6，7-二甲基-4-苯氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.75g)的密封管在油浴中加热至150℃保持48小时。反应完成70％并使其冷却至室温。然后将得到的反应混合物溶解到乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机层，并在减压下浓缩。使用10/90甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液使产物通过硅胶柱。为除去杂质，用木炭由乙腈重结晶产物二次。粉碎得到的白色晶体并干燥，得到2-丁基-6，7-二甲基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔点130.0-132.0℃。
分析：C20H26N4O计算值：％C，70.98；％H，7.74；％N，16.55。
试验值：％C，70.80；％H，7.43；％N，16.56。
实施例4
1-[2-(苄氧基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
Figure A0381867801941
部分A
2-(苄氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
向机械搅拌的2-(羟基)乙基氨基甲酸叔丁酯(32.2g，200.4mmol)和氢氧化钠(300mL，50％)的混合物中加入苄基三甲基氯化铵(3.79g，20.4mmol)和苄基溴(23.8mL，200.4mmol)。在室温下搅拌12小时后，使用1/1己烷/乙酸乙酯和茚三酮染色的TLC监测表明反应完成。用冰水(1L)稀释得到的透明溶液，并分离有机层。用氯仿(4×)洗涤水层。合并有机层并用水(2×)和盐水(2×)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到45.4g透明液体。NMR分析证实产物可在下一步骤中使用。
部分B
盐酸2-(苄氧基)乙胺
混合得自部分A的产物(45.4g，180.6mmol)、2.2M在乙醇中的盐酸(200mL)和10％盐酸水溶液(20mL)，搅拌62小时。通过TLC和HPLC分析确定反应完成。在减压下除去挥发物，由乙酸乙酯重结晶得到的固体。滤出得到的白色蓬松晶体，用二乙醚漂洗，干燥1小时得到27.4g白色固体。NMR分析证实为2-(苄氧基)乙胺的盐酸盐，并用于下一步骤中。
部分C
N-[2-(苄氧基)乙基]-2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-胺
在氮气中混合2，4-二氯-6，7-二甲基-3-硝基吡啶(26.89g，121.7mmol)、无水N，N-二甲基甲酰胺(400mL)、无水三乙胺(48.84mL)和得自部分B的苄氧基乙胺盐酸盐(27.4g，146.0mmol)，并加热至90℃保持20分钟，60℃下保持1小时，然后在90℃下保持1小时。通过使用8/2己烷/乙酸乙酯的TLC分析确定反应完成。在减压下浓缩反应混合物，并用水研磨得到的橙色固体。滤出得到的固体并由乙酸乙酯重结晶。用己烷漂洗重结晶的固体，并在真空中和50℃下干燥30分钟，得到21.8g用于下一步骤的黄色蓬松固体。NMR分析证实为N-[2-(苄氧基)乙基]-2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-胺和少量残留盐。
部分D
N-[2-(苄氧基)乙基]-5，6-二甲基-3-硝基-2-苯氧基吡啶-4-胺
在10分钟内通过套管向在氮气吹洗下搅拌的氢化钠(4.75g，118.8mmol，60％，在矿物油中)的二甘醇二甲醚(50mL)溶液中加入溶解在二甘醇二甲醚(50mL)中的苯酚(11.56g，122.8mmol)。用二甘醇二甲醚(2×20mL)洗涤转移出苯酚溶液的烧瓶，并将洗涤物加入到反应混合物中。由于反应是放热的，所以使用冰浴冷却反应混合物。15分钟后，开始向苯酚钠透明溶液中加入N-[2-(苄氧基)乙基]-2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-胺(26.6g，79.2mmol)在二甘醇二甲醚(100mL)中的溶液。用二甘醇二甲醚(3×20mL)漂洗转移出吡啶-4-胺原料的烧瓶，并将漂洗物也转移到苯酚钠溶液中。15分钟后转移完成，加热得到的橙色溶液至约150℃保持4.5小时，此时通过HPLC确定反应基本完成。在减压下浓缩得到的反应溶液，将得到的深色油溶解到乙酸乙酯中。用氯化铵(1×)、1N氢氧化钾(3×)和盐水(2×)洗涤乙酸乙酯溶液。合并氢氧化钾馏分并用二氯甲烷(4×)萃取。合并有机馏分，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。使用8/2己烷/乙酸乙酯使得到的深色油通过包含400g二氧化硅的柱。得到的分离产物为橙色油，用己烷/二乙醚研磨。在真空烘箱中于60℃下干燥得到的黄色固体得到21g产物。NMR和LC/MS分析证实为高纯度的N-[2-(苄氧基)乙基]-2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-胺。
部分E
N4-[2-(苄氧基)乙基]-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺
将得自部分D的N-[2-(苄氧基)乙基]-5，6-二甲基-3-硝基-2-苯氧基吡啶-4-胺(12g，30.499mmol)与5％铂/碳(2.2g)在氮气吹扫下的Parr烧瓶中混合。向得到的反应混合物中缓慢加入甲苯，然后用310kPa的氢气加压。2小时后，反应完成。通过CeliteTM过滤剂过滤得到的反应混合物，在减压下浓缩滤液得到10.6g褐色油。NMR分析证实为纯度为99+％的N4-[2-(苄氧基)乙基]-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺。
部分F
2-(乙氧基甲基)-1-[2-(苄氧基)乙基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
在氮气中搅拌混合得自部分E的N4-[2-(苄氧基)乙基]-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺(5.3g，14.582mmol)、吡啶(50mL)和盐酸吡啶(0.034g，0.2916mmol)，并用冰浴冷却至约7℃。在1分钟内滴加乙氧基乙酰氯(1.876g，15.311mmol)，搅拌得到的反应混合物30分钟。移去冰浴。得到的反应溶液的LC/MS分析证实为期望的酰胺的分子量，TLC(用1/1己烷/乙酸乙酯)和HPLC分析表明没有原料或其它副产物存在。
加热得到的反应溶液回流(～90℃)约10小时。得到的反应溶液的HPLC分析表明伴随所需产物残余有约4％的酰胺。冷却反应溶液至室温并在减压下浓缩。用己烷/二乙醚研磨得到的油，滤出得到的固体并干燥得到4.33g纯产物。从己烷/二乙醚中回收第二批料得到另外的0.3157g所需产物。
部分G
1-[2-(苄氧基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
将2-(乙氧基甲基)-1-[2-(苄氧基)乙基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(4.33g，10.03mmol)放到玻璃反应烧瓶中，然后加入醋酸铵(45g)。用聚四氟乙烯螺旋盖密封烧瓶，并加热至156℃保持44小时。通过HPLC分析确定反应完成，通过LC/MS证实所需产物的分子量。用1N氢氧化钾碱化得到的溶液至pH约14。用二氯甲烷(5×)萃取碱性溶液，合并有机层，用水(3×)和盐水(3×)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。用二乙醚研磨得到的油。在滤出得到的固体并干燥后，由乙酸乙酯/二乙醚重结晶并再次干燥。NMR分析或重结晶的固体表明有杂质。将重结晶固体溶解到乙醇中。向乙醇溶液中加入盐酸(10mL，1N)，滤出得到的盐并溶解到水中。用1N氢氧化钾碱化得到的水溶液至pH约14并用二氯甲烷(4×)萃取。合并有机层，用水(2×)和盐水(3×)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩至白色固体。干燥这种白色固体得到1.4285g1-[2-(苄氧基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔点107.3-108.2℃。
分析：C20H26N4O2计算值：％C，67.77；％H，7.39；％N，15.81；试验值：％C，67.88；％H，7.44；％N，15.79。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.22-7.31(m，3H)，7.14(dd，J＝9.4，1.9Hz，2H)，5.81(s，2H)，4.67(s，2H)，4.57(t，J＝5.6Hz，2H)，4.42(s，2H)，3.76(t，J＝5.6Hz，2H)，3.47(q，J＝7.2Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.30(s，3H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)
实施例5
1-[2-(苄氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
Figure A0381867801971
部分A
1-[2-(苄氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
在氮气中搅拌混合得自实施例4部分E的N4-[2-(苄氧基)乙基]-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺(5.3g，14.582mmol)、无水甲苯(50mL)、盐酸吡啶(0.034g，0.2916mmol)和原乙酸三乙酯(4.00mL，21.873mmol)。在将得到的溶液加热至90℃(轻微回流)保持1小时后，反应完成。在减压下浓缩反应溶液，将得到的油溶解到乙酸乙酯中。用水(3×)和盐水(2×)洗涤乙酸乙酯溶液，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。用二乙醚研磨得到的固体，滤出，干燥得到5.113g纯白色产物，用于下一步骤中。
部分B
1-[2-(苄氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
在干燥玻璃压力烧瓶中于氮气下混合得自部分A的1-[2-(苄氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(5.113g，13.195mmol)和醋酸铵(51g)。密封烧瓶并加热至150℃保持46小时。反应完成，冷却得到的溶液并用1N氢氧化钾碱化至pH为约12。用二氯甲烷(3×)萃取碱性溶液，合并有机层，用水(3×)和盐水(3×)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。用二乙醚研磨得到的油，滤出得到的固体。固体的NMR分析表明有残余的苯酚。将固体溶解到乙酸乙酯中。用1N氢氧化钾(4×)、水(3×)和盐水(3×)洗涤乙酸乙酯溶液，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。用二乙醚稀释得到的油，几小时后，滤出得到的晶体并用二乙醚漂洗。得到的固体用NMR分析没有苯酚，在60℃下和高真空中干燥17小时得到2.2515g 1-[2-(苄氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔点136.8-137.5℃。
分析：C18H22N4O计算值：％C，69.65；％H，7.14，％N，18.05。
试验值：％C，69.71；％H，7.06；％N，18.03。
1H NMR(30OMHz，DMSO-d6)δ7.24-7.31(m，3H)，7.15(dd，J＝9.4，1.9Hz，2H)，5.61(s，2H)，4.45(t，J＝5.3Hz，2H)，4.42(s，2H)，3.73(t，J＝5.3Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.32(s，3H)，2.29(s，3H)
实施例6
1-[2-(苄氧基)乙基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
Figure A0381867801991
部分A
1-[2-(苄氧基)乙基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
向实施例4部分E中制备的N4-[2-(苄氧基)乙基]-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺(6.9g，18.984mmol)在甲苯(65mL)的搅拌溶液中加入盐酸吡啶(0.04g，0.380mmol)和原丁酸三甲酯(4.6mL，28.48mmol)。在加热得到的溶液回流2小时后，通过TLC(使用1/1己烷/乙酸乙酯)、HPLC和LC/MS确定反应完成。然后在减压下浓缩反应溶液，将得到的油溶解到乙酸乙酯中。用盐水(3×)洗涤乙酸乙酯溶液，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。用二乙醚研磨得到的固体，滤出，干燥得到6.5862g纯产物(通过NMR和LC/MS)，用于下一步骤中。
部分B
1-[2-(苄氧基)乙基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
在干燥玻璃压力烧瓶中于氮气下搅拌混合1-[2-(苄氧基)乙基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(6.6g，15.8mmol)和醋酸铵(66g)。用聚四氟乙烯螺旋盖密封烧瓶，并加热至156℃保持44小时。通过HPLC和LC/MS确定反应完成，冷却得到的反应溶液并用1N氢氧化钾碱化至pH约14。用二氯甲烷(5×)萃取碱性溶液，合并有机层，用1N氢氧化钾(3×)、水(1×)和盐水(3×)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/二乙醚研磨得到的残余物，滤出得到的固体并干燥。固体的NMR分析表明有杂质。由异丙醇重结晶固体并干燥。在得到的固体(3.2982g)中发现杂质，然后由乙酸乙酯/己烷重结晶并再次干燥。将得到的仍有杂质的固体(2.4076g)溶解到乙醇中，用在二乙醚(10mL)中的1M盐酸处理得到的溶液。滤出得到的盐酸盐，溶解到水中，并用1N氢氧化钾碱化水溶液至pH约14。用二氯甲烷(5×)萃取得到的含水混合物，用水(3×)和盐水(3×)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。干燥得到的白色固体得到1.5999g 1-[2-(苄氧基)乙基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔点99.5-100.0℃。
分析：C20H26N4O计算值：％C，70.98；％H，7.74；％N，16.55；
试验值：％C，70.79；％H，7.71；％N，16.80。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.24-7.31(m，3H)，7.14(dd，J＝9.4，2.3Hz，2H)，5.60(s，2H)，4.46(t，J＝5.6Hz，2H)，4.41(s，2H)，3.71(t，J＝5.3Hz，2H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.29(s，3H)，1.76(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)
实施例7
2，6，7-三甲基-1-{2-[(3-苯基丙-2-炔基)氧]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A
3-溴-1-苯基丙炔
在氮气下搅拌混合3-苯基-2-丙炔-1-醇(5g，37.83mmol)、无水二乙醚(10mL)和无水吡啶(0.76mL)。在20分钟内向得到的用冰浴冷却至约7℃的反应混合物中滴加三溴化磷(1.8mL，18.92mmol)在无水二乙醚(20mL)中的溶液。然后移去冰浴，并在室温下搅拌溶液2小时。反应完成，用冰水稀释得到的反应混合物。分离有机层，并用二乙醚(3×)洗涤水层。用水(2×)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×)和盐水(2×)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，用8/2己烷/乙酸乙酯(100mL)稀释，通过二氧化硅过滤，并在减压下浓缩。利用二氯甲烷漂洗通过二氧化硅过滤得到的油。在减压下浓缩滤出物得到轻微混浊的油(7.22g)。通过NMR分析证实为3-溴-1-苯基丙炔。
部分B
1-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]乙-2-醇
在氮气下搅拌混合2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(60g，271.4mmol)、无水N，N-二甲基甲酰胺(900mL)、乙醇胺(19.6mL，325.8mmol)和无水三乙胺(45.4mL，325.8mmol)。在40℃保持反应混合物17小时，此时TLC和HPLC监测表明反应完成且不存在任何原料。在减压下浓缩得到的反应混合物，用水(3×1L)研磨得到的微黄橙色固体，滤出，通过溶解固体到甲醇/二乙醚中干燥，然后在减压下除去溶剂。将得到的固体在二乙醚中浆化，然后在减压下除去二乙醚。重复浆化和除去溶剂几次后，在高真空中和85℃下干燥得到的固体16小时得到55.2g黄色固体，继续用于下一步骤。NMR分析证实为1-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]乙-2-醇。
部分C
1-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙-2-醇
在45分钟内将苯酚(94g，998.9mmol)在二甘醇二甲醚(200mL)中的溶液缓慢加入到用冰浴冷却至4℃的氢化钠(38.06g，951.5mmol，60％，在矿物油中)在二甘醇二甲醚(100mL)的溶液中。氢气析出，温度增加到最大34℃，但通过放慢苯酚加入速度立即降低。加入完成后，搅拌反应混合物1小时。取出约200mL得到的透明溶液并留出。移去冰浴，在氮气下将溶解到二甘醇二甲醚(400mL)中的1-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]乙-2-醇(55.2g，224.69mmol)加入到透明反应溶液中。用二甘醇二甲醚(2×100mL)漂洗转移出原料的烧瓶，并将漂洗物加入到得到的反应混合物中。在氮气流下加热反应混合物至110℃保持4小时，然后在减压下浓缩得到的反应混合物。冷却得到的油至约5℃保持2天，用己烷研磨，并在3天内使用8/2己烷/乙酸乙酯、然后是7/3己烷/乙酸乙酯、最后是6/4己烷/乙酸乙酯通过硅胶柱。分离第一份10.5g不纯产物的馏分和第二份3.9g纯产物的馏分。将第一份馏分(9.6510g)溶解到乙酸乙酯/己烷中，并使产物结晶。滤出晶体并干燥得到9.6510g产物，其与前面的3.9g纯产物混合并继续用于下一步骤。
部分D
乙酸1-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙-2-基
混合1-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙-2-醇(13.55g，44.67mmol)、无水二氯甲烷(150mL)、吡啶(21.7mL)和二甲基氨基吡啶(0.11g)，然后在氮气下加入无水醋酸。在室温下搅拌得到的溶液30分钟。反应完成，在减压下浓缩反应溶液。将得到的油溶解到二氯甲烷中，用4％碳酸氢钠(3×)、水(3×)和盐水(3×)洗涤二氯甲烷溶液，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。用二乙醚研磨得到的黄色固体，滤出固体并干燥得到11.5g产物。通过NMR证实1-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙-2-基乙酸酯结构，通过LC/MS证实其分子量。
部分E
乙酸1-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙-2-基
在Parr烧瓶中将乙酸1-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙-2-基(11.5g，33.30mmol)与5％铂/碳(5.0g)混合。向烧瓶(120mL)中加入甲苯，在室温下用310kPa的氢气加压得到的混合物1.6小时。通过LC/MS和HPLC确定反应完成。通过CeliteTM过滤剂过滤得到的反应混合物，用更多的甲苯漂洗滤饼。在减压下除去挥发物，得到的油继续用于下一步骤。
部分F
乙酸1-[2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙-2-基
搅拌混合乙酸1-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙-2-基(10.5g，33.29mmol)、甲苯(100mL)、盐酸吡啶(0.077g，0.6659mmol)和原乙酸三乙酯(9.1mL，49.94mmol)，加热得到的混合物轻微回流(约95℃)1.5小时。反应完成。在减压下浓缩得到的反应混合物至白色固体，将其溶解到乙酸乙酯中。用水(3×)和盐水(2×)洗涤乙酸乙酯溶液，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。用二乙醚研磨得到的固体，滤出，并在60℃下干燥过夜得到11.1g纯产物，继续用于下一步骤。
部分G
1-[2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙-2-醇
搅拌混合乙酸1-[2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙-2-基(11.1g，33.0mmol)、甲醇(250mL)和碳酸钾(1.14g，8.25mmol)，并在氮气下加热至45℃。30分钟后反应完成，在减压下浓缩反应混合物至固体，将其溶解到二氯甲烷中。使用9/1二氯甲烷/甲醇使得到的溶液经受闪蒸色谱法。分离白色固体并干燥得到9.1g产物。
部分H
1-[2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙-2-基(3-苯基丙-2-炔基)醚
混合氢化钠(0.82g，20.48mmol，60％，在矿物油中)和无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)并在氮气下搅拌5分钟。然后在5分钟内向氢化钠中加入得自部分G的1-[2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙-2-醇(5.8g，19.50mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液。在室温下搅拌得到的反应溶液10分钟后，将得自部分A的3-溴-1-苯基丙炔(4.18g，21.45mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液加入到反应溶液中，搅拌得到的反应混合物4小时零10分钟。先后向反应混合物中加入氢化钠(0.10g，60％在矿物油中)和3-溴-1-苯基丙炔(1g)，搅拌30分钟后，HPLC监测反应混合物表明残留有约7％的原料。在减压下浓缩反应混合物，将得到的油溶解到二氯甲烷中。用饱和氯化铵(3×)、水(3×)和盐水(3×)洗涤二氯甲烷溶液，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩至褐色固体，并用二乙醚研磨。滤出得到的固体，从母液中收集第二批料。使用95/5乙酸乙酯/二氯甲烷使合并的固体通过二氧化硅柱(120g，40×200mm)。分离出白色固体(5.4g)并继续用于下一步骤。HPLC分析表明在白色固体中存在约9％的原料。
部分I
2，6，7-三甲基-1-{2-[(3-苯基丙-2-炔基)氧]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
在玻璃压力容器中混合得自部分H的1-[2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙-2-基(3-苯基丙-2-炔基)醚(5.4g，13.122mmol)和醋酸铵(54g)。用聚四氟乙烯螺旋盖密封容器，加热反应混合物至150℃保持45小时。反应基本完成，用冰浴冷却得到的反应溶液，用10％盐酸酸化至pH为1，并用二氯甲烷(3×500mL)洗涤。用10％盐酸(4×)洗涤合并的有机部分。合并酸性含水部分，用氢氧化钾粒碱化至pH为14。滤出得到的褐色固体并由甲醇重结晶。收集第一批料0.6g用于实施例5，收集第二批料并通过NMR分析发现包含约2％的4-羟基化合物。返回第二批料到母液，加入二氯甲烷直到所有的固体溶解。向得到的溶液中加入在二乙醚(20mL)中的1M盐酸，滤出形成的固体，并溶解到水中，用氢氧化钾粒碱化至pH为14。用二氯甲烷(3×)洗涤得到的溶液。合并有机部分，用水(2×)和盐水(2×)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的白色固体(1.8g)溶解到二氯甲烷(150mL)中，向得到的溶液中加入在二乙醚(5.3mL)中的1M盐酸。在减压下浓缩酸化溶液。将得到的固体溶解到水中，过滤该水溶液除去油状渣。用几滴20％的氢氧化钾碱化滤出物，然后用1N氢氧化钾碱化至pH为13。滤出形成的细白色沉淀物，用二乙醚漂洗，在真空中干燥18小时得到1.8064g 2，6，7-三甲基-1-{2-[(3-苯基丙-2-炔基)氧]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔点186.8-187.5℃。
分析：C20H22N4O计算值：％C，71.83；％H，6.63；％N，16.75；
试验值：％C，71.51；％H，6.50；％N，16.71。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.32-7.40(m，5H)，5.61(s，2H)，4.47(t，J＝5.3Hz，2H)，4.36(s，2H)，3.83(t，J＝5.6Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.36(s，3H)，2.28(s，3H)
实施例8
2，6，7-三甲基-1-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
在Parr反应器中将得自实施例7部分I的2，6，7-三甲基-1-{2-[(3-苯基丙-2-炔基)氧]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(0.55g，1.645mmol)与10％钯/碳(0.10g)混合。在氮气吹扫下向得到的混合物中加入甲醇(30mL)，然后将混合物放在压力为310kPa的氢气中4小时。通过CeliteTM过滤剂层过滤得到的反应混合物，并在减压下浓缩滤液得到透明油。将油溶解到在5％甲醇的二乙醚(～50mL)溶液中，并向得到的溶液中加入在二乙醚(1.7mL)中的1M盐酸。在减压下除去挥发物，并将得到的固体溶解到水中。搅拌水溶液10分钟，此时产物呈油状从溶液中析出。用二氯甲烷(3×)洗涤含水部分。用水(2×)和盐水(3×)洗涤合并的有机部分，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩至玻璃状油。用二乙醚研磨油。滤出搅拌10分钟后形成的固体并干燥18小时得到0.3185g 2，6，7-三甲基-1-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔点118.1-119.0℃。
分析：C20H26N4O计算值：％C，70.98；％H，7.74；％N，16.55；
试验值：％C，70.72；％H，7.77；％N，16.65。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.09-7.22(m，3H)，6.99(d，J＝8.1Hz，2H)，5.66(s，2H)，4.43(t，J＝5.3Hz，2H)，3.64(t，J＝5.3Hz，2H)，3.27(t，J＝6.2Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.45(t，J＝7.8Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.31(s，3H)，1.68(p，J＝7.0Hz，2H)
实施例9
2，6，7-三甲基-1-(2-{[(2E)3-苯基丙-2-烯基]氧}乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
Figure A0381867802061
部分A
1-[2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙-2-基[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]醚
混合氢化钠(0.41g，10.24mmol，60％，在矿物油中)和无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)并在氮气下搅拌5分钟。然后在5分钟内向氢化钠中加入得自实施例7部分G的1-[2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙-2-醇(2.9g，9.752mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液。在室温下搅拌得到的反应溶液10分钟后，将肉桂基溴(2.11g，10.73mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液加入到反应溶液中，搅拌得到的反应混合物4小时零10分钟。先后向反应混合物中加入氢化钠(0.10g，60％在矿物油中)和肉桂基溴(0.1g)，搅拌30分钟后，HPLC监测反应混合物表明残留有约9％的原料。在减压下浓缩反应混合物，将得到的油溶解到二氯甲烷中。用饱和氯化铵(3×)、水(3×)和盐水(3×)洗涤二氯甲烷溶液，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩至百色固体，用HPLC分析包含约6％原料。使用95/5乙酸乙酯/二氯甲烷使白色固体通过二氧化硅柱(120g，40×200mm)。用二乙醚研磨分离的产物，滤出，干燥得到2.9g不含原料的产物。该产物继续用于下一步骤。
部分B
2，6，7-三甲基-1-(2-{[(2E)3-苯基丙-2-烯基]氧}乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
在玻璃压力容器中混合得自部分A的1-[2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙-2-基[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]醚(2.9g，7.013mmol)和醋酸铵(54g)。用聚四氟乙烯螺旋盖密封容器，加热反应混合物至150℃保持45小时。反应完成，用冰浴冷却得到的反应溶液，用1N氢氧化钾碱化至pH为约13，并用二氯甲烷(4×500mL)洗涤。用水(3×)和盐水(3×)洗涤合并的有机部分，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩至白色固体。使用98/2二氯甲烷/甲醇使得到的白色固体缓慢通过包含200g已用在二氯甲烷中的1％二乙醚加热的二氧化硅的柱。从洗脱出的溶液中分离两批产物料，并都由异丙醇重结晶。在真空中干燥得到的白色粉末18小时得到0.7479g 2，6，7-三甲基-1-(2-{[(2E)3-苯基丙-2-烯基]氧}乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔点143.7-144.8℃。
分析：C20H24N4O计算值：％C，71.40；％H，7.19；％N，16.65；
试验值：％C，71.36；％H，7.10；％N，16.74。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.0-7.3(m，4H)，7.20-7.25(m，1H)，6.37(d，J＝16.2Hz，1H)，6.20(dt，J＝16.2，5.3Hz，1H)，5.62(s，2H)，4.46(t，J＝5.3Hz，2H)，4.05(dd，J＝6.2，1.2Hz，2H)，3.74(t，J＝5.3Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.36(s，3H)，2.28(s，3H)
实施例10
2，6，7-三甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
Figure A0381867802081
部分A
2-氯-5，6-二甲基-3-硝基-N-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]吡啶-4-胺
混合无水N，N-二甲基甲酰胺(200mL)、无水三乙胺(12.1mL)和2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(16.05g)，然后搅拌加入2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙胺(14.4g)。在氮气气氛下加热浅黄色反应混合物至45℃保持1小时。HPLC分析表明反应充分完全进行。使反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。将得到的油溶解到乙酸乙酯中并洗涤两次：一次用饱和氯化铵水溶液，一次用水。然后用盐水萃取有机层3次，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。使用90/10乙酸乙酯/己烷作为洗脱液使产物通过硅胶柱。在真空中和60℃下干燥得到的油2小时。NMR分析表明纯度足以使产物用于下一步骤。
部分B
2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基-N-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]吡啶-4-胺
混合2-甲氧基乙基醚(二甘醇二甲醚)(50ml)和氢化钠(60％，在油中)(5.77g)。在氮气气氛下，在10分钟内缓慢加入苯酚(13.58g)和二甘醇二甲醚(250ml)的溶液以允许控制气体析出。然后加入得自部分A的2-氯-5，6-二甲基-3-硝基-N-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]吡啶-4-胺(35.1g)，并加热反应混合物至90℃。1.25小时后，反应混合物变混浊，温度被升高到110℃。又过3.75小时后，HPLC和TLC分析表明反应完成。冷却反应混合物并在减压下除去溶剂。将得到的油溶解到乙酸乙酯中并用20％氢氧化钾洗涤1次，用1N氢氧化钾洗涤1次，用水洗涤3次，用盐水洗涤3次。用硫酸镁干燥合并的有机层并在减压下浓缩。通过在二氧化硅上的闪蒸色谱法用90/10乙酸乙酯/己烷洗脱纯化残余物。在减压下浓缩包含纯化产物的馏分并在真空中和70℃下干燥过夜。得到的黄色油的NMR分析表明纯度足以使产物用于下一步骤。
部分C
5，6-二甲基-2-苯氧基-N4-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]吡啶-3，4-二胺
在氮气气氛下，将2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基-N-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]吡啶-4-胺(27.1g)在甲苯(300ml)中的溶液加入到包含5％铂/碳(10g)的Parr氢化烧瓶中。在207kPa氢气压力下4小时后，通过HPLC和TLC分析判断反应完成。通过LC/MS和NMR分析分别证实产物的分子量和结构。通过滤纸、CeliteTM和硫酸镁过滤反应混合物。滤液用于下一步骤。
部分D
2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
将得自部分C的5，6-二甲基-2-苯氧基-N4-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]吡啶-3，4-二胺(12g)在甲苯(300ml)中的溶液与盐酸吡啶(0.08g)和原乙酸三乙酯(8.4ml)混合。在氮气气氛下，加热反应混合物回流(99℃)1.5小时。TLC和HPLC分析表明反应完成。在减压下除去溶剂。将得到的黄色油溶解到二氯甲烷中，用饱和碳酸钾洗涤1次，用水洗涤3次，用盐水洗涤3次。用硫酸镁干燥合并的有机层并在减压下浓缩。得到的黄色油在真空中和70℃下干燥过夜后稍微变黑。通过在二氧化硅上的柱色谱法使用95/5乙酸乙酯/甲醇作为洗脱液纯化产物。干燥产物然后用二乙醚研磨，在真空中和80℃下干燥过夜得到白色固体。干燥固体的NMR分析表明为纯产物。
部分E
2，6，7-三甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
在氮气气氛下，将得自部分D的2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(4g)和醋酸铵(40g)在密封管中加热至150℃。46.5小时后，NMR分析表明只残留有7％的原料。冷却反应混合物至环境温度，用乙酸乙酯稀释，并用1N氢氧化钾洗涤3次，用水洗涤1次。用硫酸镁干燥有机层并在减压下浓缩。用90/10二乙醚/甲苯研磨得到的油，在真空中和45℃下干燥滤出固体。将浅黄色固体溶解到10％盐酸中，并用二氯甲烷(DCM)萃取3次。向水层中加入氢氧化钾使pH到14，随后用DCM将其洗涤3次。合并的有机层用水洗涤1次，用盐水洗涤3次，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。使用97/3的DCM/甲醇作为洗脱液通过在二氧化硅上的柱色谱法纯化油。然后用二乙醚/甲苯研磨油，由乙酸乙酯/己烷重结晶得到的固体得到2，6，7-三甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔点108.6-109.5℃。
分析：C19H25N5O计算值：％C，65.49；％H，7.52；％N，20.10；
试验值：％C，65.69；％H，7.58；％N，20.36。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.36(dd，J＝6.2，4.7Hz，1H)，8.30(d，J＝1.9，1H)，7.38(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.21(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，5.78(s，2H)，4.44(t，J＝5.3Hz，2H)，3.66(t，J＝5.3Hz，2H)，3.29(t，J＝6.2Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.46(t，J＝8.1Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.31(s，3H)，1.70(p，J＝7.0Hz，2H)
实施例11
2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A
 2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
在压力下浓缩得自实施例10部分C的5，6-二甲基-2-苯氧基-N4-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]吡啶-3，4-二胺(12g)在甲苯(300ml)中的溶液得到浅黄色液体。在氮气气氛下，使该产物与无水吡啶(100ml)和盐酸吡啶(0.08g)混合，在冰浴中冷却反应混合物至0℃。在5分钟内向反应混合物中滴加乙氧基乙酰氯，这诱发沉淀物的形成并改变溶液的颜色从透明到浅黄色。30分钟后，TLC和HPLC分析表明反应完成。在氮气气氛下温和加热反应混合物回流(100℃)17.5小时。使混合物冷却然后在减压下浓缩。将油溶解到乙酸乙酯中，用饱和碳酸钾洗涤1次，用水洗涤3次，用盐水洗涤3次。使用乙酸乙酯作为洗脱液通过在二氧化硅上的柱色谱法纯化棕红色有机层。用二乙醚研磨得到的油并干燥得到白色固体。NMR和LC/MS分析表明纯度足以使产物用于下一步骤。
部分B
2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
在氮气气氛下，将得自部分A的2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(4.6g)和醋酸铵(46g)在密封管中加热至150℃。65小时后，NMR分析表明反应完成。冷却反应混合物至环境温度，溶解到乙酸乙酯中，并用1N氢氧化钾洗涤3次，用水洗涤1次。用硫酸镁干燥有机层并在减压下浓缩。将得到的残余物溶解到10％盐酸中，并用二氯甲烷(DCM)洗涤3次。向水层中加入氢氧化钾使pH到14，随后用DCM将其洗涤4次。合并的有机层用水洗涤2次，用盐水洗涤2次，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。使用98/2DCM/甲醇作为洗脱液通过在二氧化硅上的柱色谱法纯化油。然后用乙酸乙酯/己烷研磨油，并由乙酸乙酯/己烷重结晶得到的固体得到2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为白色固体，熔点78.0-78.5℃。
分析：C21H29N5O2计算值：％C，65.77；％H，7.62；％N，18.26；
试验值：％C，65.74；％H，7.83；％N，18.31。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.36(dd，J＝3.1，1.9Hz，1H)，8.30(d，J＝1.9，1H)，7.39(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，5.81(s，2H)，4.70(s，2H)，4.55(t，J＝5.3Hz，2H)，3.69(t，J＝5.6Hz，2H)，3.50(q，J＝6.8Hz，2H)，3.30(t，J＝5.9Hz，2H)，2.46(t，J＝7.8Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.31(s，3H)，1.70(q，J＝6.9Hz，2H)，1.3(t，J＝6.9Hz，3H)
实施例12
2，6，7-三甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A
在85℃下加热2，4-二羟基-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(245g，1.33mol)和三氯氧化磷(2.2L)的混合物过夜。在减压下除去大部分三氯氧化磷(1.75L)得到黑色油。将油倒入水(2.5L)中并在冰浴中冷却混合物至5℃。通过过滤分离得到的棕褐色沉淀物，溶解到二氯甲烷(～3L)中并过滤除去一些黑色固体。用10％碳酸钠和盐水洗涤滤液，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩得到272g浅棕褐色固体。由庚烷(2.5mL/g)重结晶该固体得到248g 2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶，为大的琥珀色棒。
部分B
在45分钟时间内将5-氨基-1-戊醇(28.03g，271.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液加入到2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(60.01g，271.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。搅拌反应物过夜，然后通过真空蒸馏除去N，N-二甲基甲酰胺。将残余物溶解到乙酸乙酯(500mL)中，用水(4×75mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将粗产物溶解到热乙酸乙酯(400mL)中。加入己烷直到得到透明溶液，然后使混合物冷却至环境温度。通过过滤分离得到的沉淀物，并用冷己烷洗涤得到26.87g 5-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]戊-1-醇，为固体。从滤液中又分离出4.41g。
部分C
将氢化钠(6.63g，60％，166mmol)加入到冷却(0℃)的无水四氢呋喃(200mL)中，搅拌混合物15分钟。在1小时内滴加苯酚(15.07g，160mmol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液。在保持反应温度为0℃的同时，在30分钟的时间内滴加5-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]戊-1-醇(31.723g，110mmol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液。使反应混合物升温至环境温度，然后在回流下加热过夜。薄层色谱法分析表明反应完成50-60％。再制备当量的苯酚盐并在环境温度下加入到反应混合物中；然后在回流下加热反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解到乙酸乙酯(300mL)中；依次用水(2×50mL)、5％氢氧化钠(2×50mL)和1N氢氧化钠(2×50mL)洗涤；用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物分成两份，并通过柱色谱法(450g硅胶，用1∶1己烷∶乙酸乙酯至1∶3己烷∶乙酸乙酯洗脱)纯化得到38.13g 5-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]戊-1-醇。
部分D
向5-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]戊-1-醇(34.0g，98mmol)和二氯甲烷(250mL)的混合物中滴加亚硫酰氯(10.72g，147mmol)。在回流下加热反应混合物2小时，然后将其放到冰浴中并用水骤冷。在减压下浓缩反应混合物。将残余物与水(300mL)混合。缓慢加入固体碳酸氢钠至pH10；然后用乙酸乙酯(250mL)萃取混合物。依次用饱和碳酸氢钠(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩得到30.96g N-(5-氯代戊基)-2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-胺。
部分E
将N-(5-氯代戊基)-2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-胺(30.86g，85mmol)在甲苯(200mL)中的溶液加入到包含5％铂/碳(25.24g)和甲苯(100mL)的混合物的Parr容器中。将容器置于氢气压力(30psi，2.0×105Pa)下，并振荡过夜。通过Celite助滤剂层过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液，得到24.97g N4-(5-氯代戊基)-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺，为粘稠乳白色油。
部分F
向N4-(5-氯代戊基)-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺(24.97g，75mmol)在无水四氢呋喃(200mL)中的溶液中加入盐酸吡啶(2g)和原乙酸三甲酯(10.5mL，82mmol)。在回流下加热反应混合物25小时，冷却至环境温度然后在减压下浓缩。将残余物溶解到热乙酸乙酯中，用己烷滴定然后冷却。通过过滤分离得到的沉淀物，然后溶解到乙酸乙酯(300mL)中，用水(2×100mL)和用盐水(1×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩得到21.09g 1-(5-氯代戊基)-2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。
部分G
向1-(5-氯代戊基)-2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(7.00g，19mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液中加入硫代甲醇钠(1.5g，21mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物1.5小时，然后用水骤冷并用乙酸乙酯(250mL)萃取。用水(5×50mL)洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩得到6.73g 2，6，7-三甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。
部分H
混合醋酸铵(25g)和2，6，7-三甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(2.75g，7.45mmol)，并在160℃下加热过夜。冷却反应混合物至0℃，然后用水(50mL)稀释。用15％氢氧化钠调节pH至＞13，然后用氯仿(2×100mL)萃取混合物。用硫酸镁干燥合并的萃取物，然后在减压下浓缩。在失活硅胶(三乙胺)上用2％甲醇的氯仿溶液洗脱纯化残余物，然后由乙酸乙酯/己烷重结晶得到1.089g 2，6，7-三甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为乳白色固体，熔点121-122℃。
分析：C15H24N4S计算值：％C，61.61；％H，8.27；％N，19.16；试验值：％C，61.40；％H，8.43；％N，18.92。
实施例13
2，6，7-三甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A
向氢化钠(0.944g，60％，23.6mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的悬浮液中滴加苯硫醇(2.42mL，23.6mmol)，并搅拌直到得到透明溶液。滴加1-(5-氯代戊基)-2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(6.5g，18.2mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物2小时，然后用水骤冷并用乙酸乙酯(300mL)萃取。用水(5×75mL)洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩得到7.20g 2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。
部分B
混合醋酸铵(25g)和2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(2.50g，5.80mmol)，并在密封管中160℃下加热2天。冷却反应混合物至环境温度并用水(100mL)稀释。加入氢氧化钠(15％)，并用氯仿(2×150mL)萃取混合物。用硫酸镁干燥合并的萃取物，然后在减压下浓缩。通过柱色谱法(硅胶，用在氯仿中的2％甲醇洗脱)纯化残余物，然后由甲醇/二氯甲烷/己烷重结晶得到2，6，7-三甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为乳白色粉末，熔点181-183℃。
分析：C20H26N4S计算值：％C，67.76；％H，7.39；％N，15.8；
试验值：％C，67.41；％H，7.53；％N，15.54。
实施例14
1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
Figure A0381867802161
部分A
在氮气气氛下，冷却2-(2-氨基乙氧基)乙醇(27.8mL，277mmol)在四氢呋喃(180mL)中的溶液至0℃。加入氢氧化钠(2N，140mL)。在1小时内在快速搅拌下滴加二碳酸二叔丁酯(60.27g，277mmol)在四氢呋喃(180mL)中的溶液。使反应升温至环境温度并搅拌过夜。在减压下除去四氢呋喃。通过加入硫酸(1M，150mL)调节得到的浆液的pH至～3。用乙酸乙酯(6×100mL)萃取混合物。用水(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤合并的萃取物，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩得到48.53g 2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯，为无色油。
部分B
在氮气气氛下，冷却2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(48.53g，236mmol)在无水二氯甲烷(1L)中的溶液至0℃。加入三乙胺(49.4mL，354mmol)。在10分钟时间内滴加甲磺酰氯(20.10mL，260mmol)。使反应升温至环境温度并搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠溶液(500mL)骤冷反应。用水(3×500mL)和盐水(1×500mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩得到66.9g 2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}乙基甲磺酸酯，为褐色油。
部分C
将叠氮化钠(16.8g，259mmol)加入到2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}乙基甲磺酸酯(66.9g，236mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(400mL)的溶液中。在90℃下加热反应1.5小时。使反应混合物冷却至环境温度，用冷水(500mL)稀释，然后用二乙醚(4×300mL)萃取。用水(4×100mL)和盐水(1×200mL)洗涤合并的萃取物，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到52g 2-(2-叠氮乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。
部分D
将2-(2-叠氮乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(52g，226mmol)在甲醇(500mL)中的溶液加入到包含已用甲苯(30mL)润湿的10％钯/碳(4g)的Parr容器中。将混合物放在氢气压力(30psi；2.0×105Pa)下。18.5小时后，薄层色谱法分析表明反应没有完成。加入催化剂(0.5g)，再继续进行氢化4小时。通过Celite助滤剂层和玻璃棉滤垫过滤反应混合物。用异丙醇和甲醇的混合物漂洗滤饼。在减压下浓缩滤液得到2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。
部分E
在85℃下加热2，4-二羟基-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(245g，1.33mol)和三氯氧化磷(2.2L)的混合物过夜。在减压下除去大部分三氯氧化磷(1.75L)得到黑色油。将油倒入水(2.5L)中并在冰浴中冷却混合物至5℃。通过过滤分离得到的棕褐色沉淀物，溶解到二氯甲烷(～3L)中并过滤除去一些黑色固体。用10％碳酸钠和盐水洗涤滤液，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩得到272g浅棕褐色固体。由庚烷(2.5mL/g)重结晶该固体得到248g 2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶，为大的琥珀色棒。
部分F
在氮气气氛下，在1小时内将2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(23.1g，113mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液加入到2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(25.02g，113mmol)在包含三乙胺(24mL，175mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(400mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。在减压下除去N，N-二甲基甲酰胺。将残余物溶解到乙酸乙酯(500mL)中，用水(3×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。通过柱色谱法(450g硅胶，依次用3/1己烷/乙酸乙酯(1.2L)、2/1己烷/乙酸乙酯(1.2L)和1/1己烷/乙酸乙酯(1L)洗脱)纯化残余物得到20.67g 2-{2-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯。
部分G
在10分钟时间内以小份形式向氢化钠(2.39g，60％，59.75mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的冷却(0℃)悬浮液中加入苯酚(5.33g，56.63mmol)。加入完成后，在0℃下搅拌反应物30分钟。在保持温度为0℃的同时，在1小时内加入2-{2-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(20.67g，53.16mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。移去冰浴并加热反应混合物回流。在46和52小时时，再加入新鲜的苯酚钠(11.3mmol)。第二次加入后继续回流2小时。用乙酸乙酯(500mL)稀释反应混合物；依次用水(3×100mL)、1N氢氧化钠(2×100mL)和盐水洗涤；用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。通过柱色谱法(450g硅胶，用1/1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物得到19.85g2-{2-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯。
部分H
在Parr容器中使2-{2-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(15.34g，34.35mmol)在无水乙醇(500mL)中的溶液与5％铂/碳(12.02g)混合，并放在氢气压力下过夜。通过Celite助滤剂层过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液。通过柱色谱法(250g硅胶，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化得到的残余物得到11.21g2-{2-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯。
部分I
混合原乙酸三甲酯(3.55mL，28.27mmol)、2-{2-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(11.21g，26.92mmol)、盐酸吡啶(1.12g)和甲苯(120mL)，并在回流下加热2.5小时。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解到乙酸乙酯(300mL)中，用水(3×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩得到9.85g 2-[2-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯。
部分J
在160℃下加热醋酸铵(100g)和2-[2-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯(9.85g)的混合物18.5小时。用水(100mL)稀释反应混合物，用15％氢氧化钠(160mL)碱化(pH13)，用氯化钠饱和，然后用氯仿(9×100mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的萃取物，然后在减压下浓缩。高效液相色谱法和NMR分析表明残余物包含约13％的N-{2-[2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基}乙酰胺。使残余物与醋酸铵(71g)在压力容器中混合，并在160℃下加热20小时。反应如前所述逐步进行。通过升华(高真空，35℃下)除去残余的醋酸铵，得到7.36g N-{2-[4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}乙酰胺。
部分K
混合N-{2-[4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙氧基}乙基}乙酰胺(7.36g)、浓盐酸(45mL)和无水乙醇(100mL)并在90℃下加热。26.5小时后，再加入浓盐酸(2mL)。29小时后停止反应并在减压下浓缩。为了除去过量的盐酸，用乙醇(100mL)稀释残余物两倍并在减压下浓缩。将残余物溶解到水(100mL)中并用氯仿(3×50mL)洗涤。用15％氢氧化钠调节水层pH＞12，用固体氯化钠饱和，然后用氯仿(9×100mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的萃取物，然后在减压下浓缩。通过柱色谱法(100g硅胶，用在包含1％三乙胺的4％甲醇的氯仿溶液洗脱)纯化残余物得到4.18g 1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为白色粉末，熔点130-133℃。
分析：C13H21N5O·0.03HCl计算值：％C，59.05；％H，8.01；％N，26.48；
试验值：％C，58.70；％H，7.99；％N，26.37。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.79(s，2H)，4.43(t，J＝5.6Hz，2H)，3.75(t，J＝5.3Hz，2H)，3.38(t，J＝5.3Hz，2H)，2.78(t，J＝5.3Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.43(d，J＝6.9Hz，6H)，1.07(bs，2H)；
MS(CI)m/e 264(M+H)
实施例15
N-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-吗啉-4-羧酰胺
在氮气气氛下，向1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(0.757g)在氯仿(11mL)和三乙胺(520μL)中的溶液中加入4-吗啉羰基氯(370μL)。在环境温度下搅拌反应混合物约3小时；然后用氯仿(20mL)稀释和用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机层并在减压下浓缩。由乙腈重结晶粗产物并在真空烘箱中于60℃下干燥24小时，得到0.7014g N-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-吗啉-4-羧酰胺，为白色粉末，熔点205-207℃。
分析：C18H28N6O3·0.05HCl计算值：％C，57.15；％H，7.47；％N，22.22；试验值：％C，56.75；％H，7.47；％N，21.98。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.80(s，2H)，4.45(t，J＝5.3Hz，2H)，4.30(s，1H)，3.75(t，J＝4.9Hz，2H)，3.62(t，J＝4.9Hz，4H)，3.44(t，J＝4.7Hz，2H)，3.34(m，2H)，3.09(t，J＝4.7Hz，4H)，2.57(s，3H)，2.43(d，J＝3.1Hz，6H)；
MS(CI)m/e 377(M+H)
实施例16
N-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-2-甲基丙酰胺
Figure A0381867802221
在氮气气氛下，向1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(0.757g，2.875mmol)在氯仿(11mL)和三乙胺(520μL，3.78mmol)中的溶液中加入异丁酰氯(330μL，3.15mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物约3小时；然后用氯仿(20mL)稀释和用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机层并在减压下浓缩。通过柱色谱法(10g硅胶，用包含0.5％三乙胺的2％甲醇的氯仿溶液洗脱)纯化残余物得到0.3486g N-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-2-甲基丙酰胺，为固体，熔点179.5-182℃。
分析：C17H27N5O2·0.06HCl计算值：％C，60.84；％H，8.13；％N，20.87；试验值：％C，60.67；％H，7.89；％N，20.57。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.23(bs，1H)，4.93(bs，2H)，4.44(t，J＝5.3Hz，2H)，3.74(t，J＝5.6Hz，2H)，3.42(t，J＝5.Hz，2H)，3.32(m，2H)，2.58(s，3H)，2.44(d，J＝8.1Hz，6H)，2.15(quintet，J＝6.7Hz，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，6H)；
MS(CI)m/e 334(M+H).
在下面的实施例中，通过制备性高效液相色谱法(方法A)或通过闪蒸色谱法(方法B)纯化化合物。
在方法A中，使用Waters Fraction Lynx自动纯化系统通过制备性高效液相色谱法纯化化合物。使用Micromass LC-TOFMS分析制备的HPLC馏分，合并适宜的馏分并离心蒸发得到所需化合物的三氟乙酸盐。柱：Phenomenex Luna C18(2)，21.2×50mm，10微米粒径，100孔；流速：25mL/min；在12min内从5-95％B非线性梯度洗脱，然后在95％B时停留2min，其中A为0.05％三氟乙酸/水，B为0.05％三氟乙酸/乙腈；通过质量选择性触发收集馏分。
在方法B中，使用连接到梯度泵系统的4g硅胶筒(RediSep，ISCO，230-400目，6.25cm×1.27cm直径)、254nm UV检测器和馏分收集器(ISCO CombiFlash Sg100c系统)通过闪蒸柱色谱法纯化产物。用二氯甲烷使柱平衡，并将反应混合物注入到柱上。利用由100％二氯甲烷12秒、1分钟内到10％甲醇/二氯甲烷的线性梯度和在10％甲醇/二氯甲烷下停留组成的梯度程序在30mL/分钟下洗脱混合物以洗脱所需的化合物。通过薄层色谱法检测馏分，汇集包含所需化合物的那些并蒸发。在反应混合物为悬浮液时，用～125mg三-(氨基乙基)胺聚苯乙烯(Argonaut PS-Trisamine，3.85meq/g)处理混合物，在注入到柱前振荡几分钟然后过滤。
实施例17-32
使用下面的方法制备下面表中的化合物。向包含1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(25mg)在氯仿(5mL)中的溶液的试管中加入适宜的酰基氯(1.1当量)。盖住试管，形成涡流，然后放在振荡器上于环境温度下过夜(～18小时)。通过真空离心除去溶剂。下面的表显示了游离碱(分离通过方法A纯化的化合物作为三氟乙酸盐)的结构、观测的精确质量和用于这种具体化合物的纯化方法。
实施例33
(1R*，2R*)-N-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-2-苯基环丙基羧酰胺
使用实施例17-32的方法，使反-2-苯基环丙基羰基氯与1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应得到所需的化合物。使用方法B纯化产物。观测的精确质量为408.2392。
实施例34-50
使用下面的方法制备下面表中的化合物。向包含1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(25mg)在氯仿(5mL)中的溶液的试管中加入适宜的磺酰氯(1.1当量)。盖住试管，形成涡流然后放在振荡器上于环境温度下过夜(～18小时)。通过真空离心除去溶剂。下面的表显示了游离碱(通过方法A纯化的化合物被分离作为三氟乙酸盐)的结构、观测的精确质量和用于这种具体化合物的纯化方法。
实施例51
N′-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N，N-二甲基磺酰胺
Figure A0381867802271
使用实施例34-50的方法，使二甲基氨磺酰氯与1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应得到所需的化合物。使用方法A纯化产物。观测的精确质量为371.1861。
实施例52
N-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-乙氧基]-乙基}-C-(7，7-二甲基-2-氧-双环[2，2，1]庚-1-基)甲磺酰胺
Figure A0381867802272
使用实施例34-50的方法，使D-(+)-10-樟脑磺酰氯与1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应得到所需的化合物。使用方法A纯化产物。观测的精确质量为478.2455。
实施例53
N-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-4-{[4-(二甲基氨基)苯基]二氮烯基}苯磺酰胺
使用实施例34-50的方法，使4-二甲基氨基偶氮苯-4’-磺酰氯与1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应得到所需的化合物。使用方法A纯化产物。观测的精确质量为551.2551。
实施例54-68
使用下面的方法制备下面表中的化合物。向包含1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(25mg)在氯仿(5mL)中的溶液的试管中加入适宜的异氰酸酯(1.1当量)。盖住试管，形成涡流然后放在振荡器上于环境温度下过夜(～18小时)。通过真空离心除去溶剂。下面的表显示了游离碱(通过方法A纯化的化合物被分离，为三氟乙酸盐)的结构、观测的精确质量和用于这种具体化合物的纯化方法。
Figure A0381867802291
实施例69
N-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}吗啉-4-羧酰胺
使用实施例54-68的方法，使4-吗啉羰基氯与1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应得到所需的化合物。使用方法A纯化产物。观测的精确质量为377.2295。
实施例70
N-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-[(1R*，2S*)-2-苯基环丙基]脲
Figure A0381867802301
使用实施例54-68的方法，使反-2-苯基环丙基异氰酸酯与1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应得到所需的化合物。使用方法A纯化产物。观测的精确质量为423.2508。
实施例71
N′-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N-甲基-N-苯脲
使用实施例54-68的方法，使N-甲基-N-苯基氨甲酰氯与1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应得到所需的化合物。使用方法A纯化产物。观测的精确质量为397.2343。
实施例72-76
使用下面的方法制备下面表中的化合物。向包含1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(25mg)在氯仿(5mL)中的溶液的试管中加入适宜的异硫氰酸酯(1.1当量)。盖住试管，形成涡流然后放在振荡器上于环境温度下过夜(～18小时)。通过真空离心除去溶剂。下面的表显示了游离碱(通过方法A纯化的化合物被分离，为三氟乙酸盐)的结构、观测的精确质量和用于这种具体化合物的纯化方法。
实施例77
N-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲磺酰胺
在氮气气氛下，向1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(757mg，2.875mmol)、三乙胺(520μL)和氯仿(11mL)的溶液中加入甲磺酸酐(550mg)。在环境温度下搅拌反应混合物约3小时。用氯仿(20mL)稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，然后在减压下浓缩得到粗产物，为淡黄色油。用柱色谱法(10g硅胶，用包含0.5％三乙胺的2％甲醇的氯仿溶液洗脱)纯化油。合并包含产物的馏分并在减压下浓缩。使用上述方法A纯化残余物得到0.2753g N-{2-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲磺酰胺。
实施例78
1-[5-(甲磺酰)戊基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
向实施例12中所述的2，6，7-三甲基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(1.442g，4.938mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中缓慢加入以大约75％纯混合物(mCPBA)存在的3-氯过氧苯甲酸(2.727g，15.80mmol)，并搅拌反应物3小时。在减压下除去挥发物，将残余物溶解到二氯甲烷(100mL)中。用10％氢氧化钠水溶液(2×100mL)洗涤溶液，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。首先由二氯甲烷、己烷和乙醇的混合物重结晶产物，其次由甲醇、乙酸乙酯和己烷的混合物重结晶得到0.738g 1-[5-(甲磺酰)戊基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为固体，熔点199-200℃。
分析：C15H24N4O2S计算值：％C，55.53；％H，7.45；％N，17.27；％S，9.88。试验值：％C，55.17；％H，7.67；％N，16.99；％S，9.75。
实施例79
1-[5-(苯磺酰)戊基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
除以下步骤外，其余按实施例78所述进行反应。向实施例13中所述的2，6，7-三甲基-1-[5-(苯硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(1.32g，3.72mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入mCPBA(2.01g，11.65mmol)。通过硅胶柱色谱法(依次用99∶1二氯甲烷∶甲醇和95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化粗产物(1.45g)得到0.245g 1-[5-(苯磺酰)戊基]-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为固体，熔点166-167℃。
分析：C20H26N4O2S计-算值：％C，62.15；％H，6.78；％N，14.05；％S，8.30。试验值：％C，61.83；％H，6.69；％N，14.39；％S，7.98。
实施例80
1-[2-(苄氧基)戊基]-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A
向乙醇胺(61.0g，1.00mol)在四氢呋喃(500mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(510mL，2M)。使用水浴保持反应温度在25℃。在1小时内在快速搅拌下滴加二碳酸二叔丁酯(218g，1.00mol)在四氢呋喃(500mL)中的溶液，白色沉淀物形成。搅拌反应物17小时，并在减压下除去四氢呋喃。通过加入硫酸(550mL，1M)调节得到的浆液的pH至～2，并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取得到的透明溶液。用水洗涤合并的萃取物三次，用盐水洗涤二次，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩得到142.2g 2-羟乙基氨基甲酸叔丁酯，为无色油。
部分B
向2-羟乙基氨基甲酸叔丁酯(40.0g，248mmol)、二氯甲烷(600mL)和50％氢氧化钠水溶液(400mL)的混合物中加入苄基三甲基氯化铵(4.61g，24.8mmol)。然后加入苄基溴(29.5mL，248mmol)，并搅拌反应物3小时。加入冰水(1L)，并用氯仿(5×)萃取水溶液。用水(2×)和盐水(3×)洗涤合并的有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。浓缩时，形成白色沉淀物，再用水(3×100mL)洗涤有机溶液。用氯仿(3×50mL)萃取合并的洗涤物。用盐水(3×50mL)洗涤合并的有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩得到59.1g 2-(苄氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯，为无色油。
部分C
向2-(苄氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(59.1g，235mmol)中加入盐酸在乙醇中的7％溶液(245g，～1.6M)，并在室温下搅拌溶液17小时。在减压下除去挥发物得到52.1g白色固体，其由乙酸乙酯(650mL)和少量甲醇重结晶。通过过滤分离晶体并在78℃和39.9Pa下干燥3天，得到32.2g盐酸2-(苄氧基)乙胺，为白色固体。
部分D
在氮气气氛下，向使用2，4-二羟基-6-甲基-3-硝基吡啶代替2，4-二羟基-5，6-二甲基-3-硝基吡啶按照实施例1部分A的通用方法制备的2，4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶(12.0g，58.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(200mL)中的溶液中加入三乙胺(40.4mL，290mmol)。向得到的咖啡色溶液中加入盐酸2-(苄氧基)乙胺(11.97g，63.76mmol)，并在室温下搅拌混合物23小时。然后在减压下除去挥发物，并使残余物与水和乙酸乙酯混合。用水(3×200mL)、碳酸氢钠水溶液(2×200mL)和盐水(3×250mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩得到褐色油。通过硅胶柱色谱法(700g，用80∶20己烷∶乙酸乙酯洗脱)纯化粗产物(18.1g)得到油，其用80∶20己烷∶乙酸乙酯研磨。通过过滤分离得到的晶体并干燥得到4.7g[2-(苄氧基)乙基]-(2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶-4-基)胺，为黄色固体。
部分E
在氮气气氛下，向以矿物油中60％分散体形式存在的氢化钠(0.548g，13.7mmol)中加入二甘醇二甲醚(20mL)，并冷却混合物至0℃。加入苯酚(1.35g，14.4mmol)在二甘醇二甲醚(20mL)中的溶液，并再用二甘醇二甲醚(2×5mL)漂洗添加烧瓶，漂洗物被加入到反应烧瓶中。反应变均匀并搅拌30分钟。加入固体[2-(苄氧基)乙基]-(2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶-4-基)胺(4.2g，13mmol)，并在60℃下加热得到的暗色溶液90分钟。使反应物冷却，然后缓慢倒入到水(500mL)中，并快速搅拌90分钟。形成黄色固体，通过过滤分离并溶解到乙酸乙酯中。然后用硫酸镁干燥溶液，过滤，并在减压下浓缩得到黄色油，其在3天内开始结晶。用己烷研磨产物，通过过滤分离得到的固体并在高真空和55℃下干燥2小时得到4.44g[2-(苄氧基)乙基]-(6-甲基-3-硝基-2-苯氧基-吡啶-4-基)胺，为黄色固体。
部分F
在氮气吹扫下，向Parr容器中加入5％铂/碳(1.0g)和甲苯(20mL)。然后加入[2-(苄氧基)乙基]-(6-甲基-3-硝基-2-苯氧基-吡啶-4-基)胺(4.91g，12.9mmol)和另外的甲苯(40mL)。将容器放在氢气压力(49psi，3.3×105Pa)下3小时。通过CELITE助滤剂层过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液得到4.9g N4-[2-(苄氧基)乙基]-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺，为乳状油，夹杂有少量甲苯。
部分G
在氮气气氛下，将N4-[2-(苄氧基)乙基]-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺(3.80g，10.9mmol)、无水二氯甲烷(75mL)和无水三乙胺(1.8mL，13mmol)的溶液冷却至5℃。然后在30秒时间内加入乙氧基乙酰氯(1.40g，11.4mmol)，并搅拌反应物20分钟。用碳酸氢钠水溶液(3×)洗涤反应混合物，并用氯仿(3×)萃取合并的含水洗涤物。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤，并在减压下浓缩得到白色粉末。在真空和室温下干燥粉末3天得到4.01g N-{4-[2-(苄氧基)乙基氨基]-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3-基}-2-乙氧基乙酰胺，为白色固体。
部分H
在氮气气氛下，在回流下加热N-{4-[2-(苄氧基)乙基氨基]-6-甲基-2-苯氧基吡啶-3-基}-2-乙氧基乙酰胺(3.98g，9.13mmol)和盐酸吡啶(4.0g，35mmol)在无水吡啶(30mL)中的溶液。22小时后，高效液相色谱法(HPLC)分析表明存在原料，并再加入盐酸吡啶(0.05g，0.4mmol)。再过1小时后，再次用高效液相色谱法(HPLC)分析表明存在原料，并再加入盐酸吡啶(0.05g，0.4mmol)。再在回流下加热反应4天，然后冷却至室温。在减压下除去挥发物，并将残余物溶解到二氯甲烷中。用水(3×)和盐水(3×)洗涤得到的溶液，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩得到3.7g褐色油。通过硅胶柱色谱法(用95∶5二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱)纯化油得到2.5g 1-[2-(苄氧基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为黄色油。
部分I
在密封管中在150℃下加热醋酸铵(25g，0.32mol)和1-[2-(苄氧基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(2.5g，6.0mmol)22小时。加入20％氢氧化钠调节得到的溶液至pH14，并加入水(50mL)。搅拌混合物几小时得到黄色沉淀物，其通过过滤分离。由50∶50的己烷∶乙酸乙酯的混合物(29mL/g)重结晶沉淀物(1.75g)，通过过滤分离晶体并在真空和60℃下干燥23小时得到1.05g 1-[2-(苄氧基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为小的白色晶体，熔点127-128℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.24-7.31(m，3H)，7.15-7.19(m，2H)，6.61(s，1H)，6.05(s，2H)，4.67(s，2H)，4.44(s，2H)，4.35(t，J＝5.6Hz，2H)，3.73(t，J＝5.3Hz，2H)，3.46(q，J＝6.9Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 341(M+H)+；
分析：C19H24N4O2计算值：C，67.04；H，7.11；N，l6.46；试验值：C，67.17；H，7.13；N，16.49。
实施例81
2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1-{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A
实施例80部分A中描述了2-羟乙基氨基甲酸叔丁酯的制备。向2-羟乙基氨基甲酸叔丁酯(156.4g，970.0mmol)的二氯甲烷(2.4L)的溶液中加入苄基三甲基氯化铵(18g，97mmol)和50％氢氧化钠水溶液(1.5L)，并快速搅拌混合物。然后加入以甲苯中80％溶液形式存在的炔丙基溴(109mL，979mmol)，并搅拌反应物3小时。分离层，在冰浴中冷却水层至～0℃。缓慢加入水(1.2L)，并用氯仿(2×300mL)萃取水溶液。用水(3×500mL)和盐水(2×500mL)洗涤合并的有机溶液，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩得到173g 2-(丙-2-炔氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯，为橙色油，其不用纯化就可使用。
部分B
在氮气气氛下，向2-(丙-2-炔氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(26.0g，125mmol)在无水DMF(400mL)中的溶液中加入无水三乙胺(45.5mL，326mmol)和3-溴吡啶(12.9mL，138mmol)，并在80℃下加热反应。然后加入二氯双(三苯膦)钯(II)(1.76g，2.51mmol)和碘化铜(I)(0.96g，5.02mmol)，并在80℃下加热反应1小时。在减压下除去挥发物，并将残余的黑色油溶解到乙酸乙酯(500mL)中。用稀释的碳酸氢钠水溶液(1×200mL)和盐水(2×100mL)洗涤溶液，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩得到咖啡色油。通过硅胶柱色谱法(350g，用50∶50乙酸乙酯∶己烷洗脱)纯化油，并将得到的深色油溶解到热甲醇(200mL)中和用10g活性炭处理。通过CELITE助滤剂层过滤混合物，并用另外的活性炭(10g)处理滤液，并按照同样的方式过滤，得到25.4g{2-[3-(吡啶-3-基)丙-2-炔氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯，为淡琥珀色油。
部分C
在氮气吹扫下，向压力容器中加入10％钯/碳(5.0g)和2-丙醇(20mL)。然后加入{2-[3-(吡啶-3-基)丙-2-炔氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(22.7g，82.1mmol)在甲醇(200mL)中的溶液。用氮气吹扫容器三次，然后放在氢气压力(50psi，3.4×105Pa)下5小时。通过CELITE助滤剂层过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液得到21.3g{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯，为褐色油。
部分D
将{2-[3-(吡啶-3-基)丙-2-炔氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(21.3g，76.0mmol)在甲醇(50mL)中的溶液冷却至6℃。在10分钟时间内加入4M盐酸在二恶烷(114mL，456mmol)中的溶液，并搅拌反应物6小时。在减压下除去挥发物，并将残余物溶解到水(200mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)洗涤溶液，然后加入20％氢氧化钠水溶液(100mL)调节至pH14。然后用氯仿(5×100mL)萃取碱性溶液。用盐水(2×100mL)洗涤合并的萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩得到深色油(8.5g)。然后使用连续萃取器用氯仿萃取碱性溶液6小时。在减压下浓缩萃取物得到黄色油(1g)。合并油并通过蒸馏(108-110℃，在2.1×102pa下)纯化得到7.74g 2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙胺，为浅黄色油。
部分E
在氮气气氛下，向按实施例1中A部分所述制备的2，4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶(7.50g，36.2mmol)在无水DMF(160mL)中的溶液中加入三乙胺(6.1mL，44mmol)。然后加入纯的2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙胺(6.60g，36.6mmol)，并在室温下搅拌混合物1.5小时。然后在减压下除去挥发物，并将残余物溶解到氯仿中。用2％碳酸氢钾水溶液(1×)、水(1×)和盐水(1×)洗涤溶液，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩得到油。通过硅胶柱色谱法(600g，用各种比例的甲醇∶乙酸乙酯洗脱)纯化粗产物得到油，在减压下干燥得到4.9g(2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶-4-基)-{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基}胺。
部分F
使用实施例80部分E中描述的通用方法，并有以下改变。向氢化钠分散体(0.59g，14.7mmol)在二甘醇二甲醚(15mL)的冷却混合物中加入苯酚(1.45g，15.4mmol)在二甘醇二甲醚(10mL)中的溶液，用二甘醇二甲醚(5mL)漂洗添加烧瓶2次，漂洗物加入到反应中。加入(2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶-4-基)-{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基}胺(4.9g，14mmol)的溶液，并在60℃下加热反应20小时。再加入由苯酚(0.50g，5.3mmol)和60％氢化钠(0.21g，5.3mmol)在二甘醇二甲醚中制备的反应物，并在60℃下加热反应物2.5小时。使反应物冷却至室温，并缓慢加入到800mL水中，搅拌1小时形成嫩黄色固体。通过过滤分离固体，并用己烷(50mL)洗涤得到7.4g(6-甲基-3-硝基-2-苯氧基吡啶-4-基)-{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基}胺，为夹杂有水的黄色固体。
部分G
在氮气吹扫下，将5％铂/碳(2.0g)、甲苯(5mL)和2-丙醇(5mL)加入到Parr容器中。然后加入(6-甲基-3-硝基-2-苯氧基吡啶-4-基)-{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基}胺(5.71g，14.0mmol)在甲苯(45mL)中的溶液。将容器放在氢气压力(49psi，3.4×105Pa)下3小时。液相色谱法/质谱分析表明存在原料，并再加入5％铂/碳(0.1g)。再继续进行反应6小时。通过CELITE助滤剂层过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液得到5.2g 6-甲基-2-苯氧基-N4-{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基}吡啶-3，4-二胺，为深色油。
部分H
在氮气气氛下，将6-甲基-2-苯氧基-N4-{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基}吡啶-3，4-二胺(5.2g，14mmol)、无水二氯甲烷(40mL)和无水三乙胺(2.3mL，16.5mmol)的溶液冷却至5℃。然后在10分钟时间内加入乙氧基乙酰氯(1.77g，14.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，并搅拌反应物30分钟。用二氯甲烷(25mL)稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(3×)和盐水(3×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩得到5.8g 2-乙氧基-N-(6-甲基-2-苯氧基-4-{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基氨基}吡啶-3-基)乙酰胺，为油。
部分I
在氮气气氛下，在140℃下加热2-乙氧基-N-(6-甲基-2-苯氧基-4-{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基氨基}吡啶-3-基)乙酰胺(3.70g，7.96mmol)和盐酸吡啶(3.70g，32.0mmol)在无水吡啶(25mL)中的溶液38.5小时，然后冷却至室温。在减压下除去挥发物，并将残余物溶解到二氯甲烷中。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×)、水(1×)和盐水(1×)洗涤得到的溶液，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩得到4.13g褐色油。通过硅胶柱色谱法(220g，用乙酸乙酯洗脱)纯化粗产物得到2.72g2-(乙氧基甲基)-6-甲基-4-苯氧基-1-{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为油。
部分J
在密封管中在155℃下加热醋酸铵(27.0g，0.350mol)和2-(乙氧基甲基)-6-甲基-4-苯氧基-1-{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(2.72g，6.09mmol)21.5小时。使溶液冷却至室温，并加入1N氢氧化钠调节至pH14。用二氯甲烷(3×)萃取溶液。用水(3×)和盐水(3×)洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩得到2.19g琥珀色油。通过硅胶柱色谱法(200g，用89∶11乙酸乙酯∶甲醇洗脱)纯化粗油得到0.858g油。将油溶解到用盐酸在二乙醚(4.64mL)中的1.0M溶液处理的2-丙醇中，并由2-丙醇重结晶得到的盐。用氢氧化钠水溶液处理盐制备游离碱，通过过滤分离并在80℃下干燥48小时得到0.348g 2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1-{2-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为无色油。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.36(d，J＝4.4Hz，1H)，8.309(s，1H)，7.39(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20-7.24(m，1H)，6.64(s，1H)，6.10(s，2H)，4.69(s，2H)，4.32(t，J＝5.3Hz，2H)，3.65(t，J＝5.3Hz，2H)，3.50(q，J＝7.1Hz，2H)，3.30(t，J＝6.24Hz，2H)，2.47(t，J＝8.1Hz，2H)2.31(s，3H)，1.70(p，J＝7.5，6.2Hz，2H)，1.12(t，J＝639Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 341(M+H)+；
分析：C20H27N5O2·0.8H2O计算值：C，62.58；H，7.51；N，18.24；
试验值：C，62.85；H，7.6；N，18.12。
实施例82
2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
Figure A0381867802421
部分A
使用实施例81中部分A至D的通用方法制备2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙胺。在部分B中，使2-(丙-2-炔氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(151.2g，0.759mol)与取代3-溴吡啶的2-溴噻唑(124g，0.759mmol)偶合。在部分D之后，通过蒸馏(113-115℃，在1.7×102Pa下)纯化产物得到43g所需产物，为油。
部分B
在氮气气氛下，向2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(4.50g，20.4mmol)在无水DMF(45mL)中的溶液中滴加三乙胺(3.4mL，24mmol)。然后加入2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙胺(4.55g，24.4mmol)，并再用DMF(15mL)漂洗滴加漏斗。在60℃下加热反应物3.5小时。然后在减压下除去挥发物，并将残余物在水(100mL)和二乙醚(250mL)之间分配。用水(2×50mL)和盐水(3×50mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩得到橙色油。通过硅胶柱色谱法(375g，用50∶50己烷∶乙酸乙酯洗脱)纯化粗产物(7.41g)得到固体，在高真空和室温下干燥过夜得到4.6g(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}胺，为黄色固体。
部分C
除以下外使用实施例80中部分E描述的方法。向在二甘醇二甲醚(10mL)中的氢化钠分散体(0.87g，22mmol)中加入苯酚(2.11g，22.4mmol)在二甘醇二甲醚(5mL)中的溶液。加入(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}胺(4.6g，15mmol)在二甘醇二甲醚(25mL)中的溶液，再用二甘醇二甲醚(2×5mL)漂洗添加烧瓶2次，漂洗物加入到反应烧瓶中。在110℃下加热得到的琥珀色溶液3.25小时，然后冷却至室温。在减压下除去挥发物，并将残余物溶解到乙酸乙酯(100mL)中。用饱和氯化铵水溶液(1×50mL)、1N氢氧化钾(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩得到油。在高真空和室温下干燥油3天得到4.7g(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}胺，为油。
部分D
在氮气吹扫下，将5％铂/碳(0.5g)和甲苯(5mL)加入到压力容器中。然后加入(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}胺(4.7g，11mmol)在甲苯(35mL)中的溶液。将容器放在氢气压力(50psi，3.4×105Pa)下24小时。通过CELITE助滤剂层过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液得到4.12g 5，6-二甲基-2-苯氧基-N4-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}吡啶-3，4-二胺，为浅黄色油。
部分E
在氮气气氛下，将5，6-二甲基-2-苯氧基-N4-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}吡啶-3，4-二胺(4.12g，10.3mmol)和盐酸吡啶(0.024g，0.21mmol)在吡啶(30mL)中的溶液冷却至7℃。加入乙氧基乙酰氯(1.33g，10.9mmol)，并搅拌反应物30分钟。然后在100℃下加热混浊溶液20小时，然后冷却至室温。在减压下除去挥发物，并将残余物在水和二氯甲烷之间分配。用碳酸钾(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。用庚烷研磨得到的油得到固体，其通过过滤分离。得到2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(3.68g)，为棕褐色固体。
部分F
在密封管中在150℃下加热醋酸铵(37g，0.48mol)和2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(3.68g，7.89mmol)29.5小时。使得到的溶液冷却，并加入1N氢氧化钾将pH调节至14。搅拌溶液1小时，然后用乙酸乙酯(1×200mL)萃取。用1N氢氧化钾(3×50mL)和盐水(3×50mL)洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩得到褐色固体。用二乙醚研磨固体，通过过滤分离，并通过硅胶柱色谱法(100g，用96∶4二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化得到油，其用己烷研磨形成固体(0.60g)。将固体溶解到乙酸乙酯中，通过4μm注射过滤器过滤，并在减压下浓缩得到固体。用己烷研磨固体，通过过滤分离，并干燥得到0.446g 2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为白色粉末，熔点91-92℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.66(d，J＝3.7Hz，1H)，7.53(d，J＝3.1Hz，1H)，5.77(s，2H)，4.69(s，2H)，4.53(t，J＝5.a6Hz，2H)，3.70(t，J＝5.6Hz，2H)，3.50(q，J＝7.0Hz，2H)，3.38(t，J＝5.9Hz，2H)，2.89(t，J＝7.5Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.31(s，3H)，1.86(p，J＝7.5，6.2Hz，2H)1.13(t，J＝6.9Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 390(M+H)+；
分析：C19H27N5O2S计算值：C，58.59；H，6.99；N，17.98；
试验值：C，58.53；H，7.01；N，17.88。
实施例83
盐酸6，7-二甲基-1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
Figure A0381867802451
部分A
实施例82中部分A至D描述了5，6-二甲基-2-苯氧基-N4-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}吡啶-3，4-二胺的制备。在氮气气氛下，将5，6-二甲基-2-苯氧基-N4-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}吡啶-3，4-二胺(2.9g，7.3mmol)、盐酸吡啶(0.017g，0.145mmol)和原甲酸三乙酯(1.8mL，11mmol)在甲苯(75mL)中的溶液在回流下加热30分钟。在减压下除去挥发物，并将残余物溶解到二氯甲烷中。用饱和碳酸氢钠水溶液(2×20mL)和盐水(2×50mL)洗涤得到的溶液，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩得到油。用二乙醚研磨油形成固体，其通过过滤分离得到2.15g 6，7-二甲基-4-苯氧基-1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为乳白色粉末。
部分B
在密封管中在150℃下加热醋酸铵(15.9g，0.206mol)和6，7-二甲基-4-苯氧基-1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(1.59g，3.89mmol)20小时。使得到的琥珀色溶液冷却至室温并用水(10mL)稀释。加入20％氢氧化钠将得到的溶液调节至pH14并搅拌30分钟。用二氯甲烷(3×30mL)萃取溶液。用盐水(3×25mL)洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩得到油。向油中加入二乙醚并随后在减压下除去得到固体，其通过硅胶柱色谱法(用95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化得到两份稍微不纯的产物。一份(0.13g)用盐酸在二乙醚(1当量)中的1.0M溶液处理，并由2-丙醇重结晶得到的盐得到0.056g盐酸6，7-二甲基-1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为白色粉末，分解温度～180℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.52(m，1H)，8.32(s，1H)，8.03(s，1H)，7.65(d，J＝3.1Hz，1H)，7.54(d，J＝3.7Hz，1H)，4.61(t，J＝5.0Hz，2H)，3.73(t，J＝5.0Hz，2H)，3.40(t，J＝5.9Hz，2H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H)，1.84(p，J＝7.5，6.2Hz，2H)；
分析：C16H21N5OS·HCl·0.5H2O计算值：C，50.99；H，6.15；N，18.58；试验值：C，50.93；H，6.00；N，18.55。
实施例84
6，7-二甲基-1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
Figure A0381867802461
部分A
使用实施例80中部分A和B中描述的通用方法将乙醇胺(40.00g，655mmol)转化为(2-吡啶-4-基甲氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。在部分B中，使用盐酸4-(氯代甲基)吡啶(102g，633mmol)代替苄基溴。
部分B
在0℃下向(2-吡啶-4-基甲氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(157g，622mmol)的溶液中加入25体积％盐酸的无水乙醇(1600mL)溶液，使反应物升温至室温并搅拌过夜。在减压下除去挥发物，并将残余物溶解到水(1L)中。用二氯甲烷(2×500mL)洗涤溶液，然后加入固体碳酸钾和50％氢氧化钠水溶液调节至pH13。然后用氯仿(2×2000mL)萃取碱性溶液并使用连续萃取器过夜。在减压下浓缩合并的萃取物至体积为2L，用盐水(2×1000mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩得到黄色油(83.2g)。通过蒸馏(103-105℃，63Pa)纯化油得到47.5g 2-(吡啶-4-基甲氧基)乙胺，为无色油。
部分C
在氮气气氛下，向2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(9.78g，44.2mmol)在无水DMF(200mL)中的溶液中加入三乙胺(7.4mL，53mmol)。加入2-(吡啶-4-基甲氧基)乙胺(6.8g，45mmol)，并在室温下搅拌反应物17.5小时。将反应溶液缓慢加入到水(1.8L)中，并搅拌2小时以形成沉淀物，其通过过滤分离并用冷己烷(200mL)洗涤。在减压下干燥固体1小时得到10.15g(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]胺，为黄色固体。HPLC分析表明存在原料和异构体杂质。
部分D
在氮气气氛下，向以矿物油中60％分散体形式存在的氢化钠(1.81g，45.2mmol)中加入二甘醇二甲醚(25mL)，并冷却混合物至5℃。在15分钟时间内滴加苯酚(4.54g，48.2mmol)在二甘醇二甲醚(50mL)中的溶液。15分钟后反应物变均匀。加入(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]胺(10.15g，30.14mmol)的溶液，并在160℃下加热反应13小时。HPLC分析表明存在原料。再向在二甘醇二甲醚中的60％氢化钠(1.24g，31.1mmol)中加入苯酚(3.12g，33.2mmol)，搅拌混合物直至其变均匀。将该溶液加入到冷却的反应烧瓶中，并在160℃下加热反应9.5小时。使反应物冷却至室温，并在减压下除去挥发物得到黑色油。将油溶解到乙酸乙酯中，用1N氢氧化钾(3×)和盐水(3×)洗涤溶液，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(用80∶20乙酸乙酯∶己烷洗脱)纯化粗产物得到2.47g(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]胺。
部分E
使用(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]胺(2.47g，6.26mmol)作为原料，进行实施例80中部分F中描述的过程。得到反应产物5，6-二甲基-2-苯氧基-N4-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]吡啶-3，4-二胺(1.99g)，为琥珀色油。
部分F
在氮气气氛下，向5，6-二甲基-2-苯氧基-N4-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]吡啶-3，4-二胺(1.99g，5.46mmol)在甲苯中的溶液中加入盐酸吡啶(0.013g，0.11mmol)和原甲酸三乙酯(1.4mL，8.2mmol)，并在84℃下加热反应1小时。在减压下除去挥发物得到固体(2.0g)，其通过硅胶柱色谱法(70g，用乙酸乙酯洗脱)纯化。干燥得到的固体得到1.52g 6，7-二甲基-4-苯氧基-1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为白色固体。
部分G
在密封管中在155℃下加热醋酸铵(15g，0.19mol)和6，7-二甲基-4-苯氧基-1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(1.52g，4.06mmol)23.5小时。使溶液冷却至室温并加入1N氢氧化钠调节至pH14。用二氯甲烷萃取溶液，用碳酸氢钠水溶液(1×)、水(1×)和盐水(2×)洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩得到橙色固体。由乙腈然后由2-丙醇重结晶固体得到0.407g白色固体，其通过硅胶柱色谱法(用二乙胺处理，用95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脱)进一步纯化。用水洗涤产物，通过过滤分离，干燥得到0.247g 6，7-二甲基-1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为白色粉末，熔点195-196℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.45(d，J＝5.6Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.14(d，J＝6.2Hz，2H)，5.75(s，2H)，4.56(t，J＝5.3Hz，2H)，4.51(s，2H)，3.79(t，J＝5.3Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)；
MS(APCI)m/z 298(M+H)+；
分析：C16H19N5O计算值：C，64.63；H，6.44；N，23.55；
试验值：C，64.42；H，6.64；N，23.31。
实施例85
1-[5-(4-氯苯磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A
在氮气气氛中，将三乙胺(65.0mL，475mmol)加入到2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(70.0g，317mmol)的无水DMF(760mL)溶液中，将反应物搅拌15分钟。经2小时缓慢加入5-氨基-1-戊醇(35.9g，348mmol)的无水DMF(200mL)溶液，在室温下将反应物搅拌过夜。形成白色沉淀物，通过过滤除去。在减压下浓缩滤液得到橙红色油，将其溶解在乙酸乙酯(600mL)中。将溶液用水(3×60mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到96.7g橙色固体。从乙酸乙酯和己烷的混合物中将该固体重结晶两次，得到黄色固体，过滤分离，并用冷己烷洗涤，得到44.6g5-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)戊-1-醇，其为黄色固体。
部分B
在氮气气氛中，将四氢呋喃(THF)(150mL)冷却到0℃。在搅拌下加入氢化钠(9.30g，233mmol)，其为在矿物油中的60％分散体。经一小时滴加苯酚(21.1g，225mmol)的THF(80mL)溶液。然后经40分钟滴加5-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)戊-1-醇(44.5g，155mmol)的THF(80mL)溶液。将反应物温热至室温，并回流加热过夜。薄层色谱法(TLC)分析显示反应是不完全的。如上述，通过将苯酚(7.1g，75mmol)加入到氢化钠(3.2g，80mmol)的THF(50mL)溶液中来制备附加试剂，在室温下将试剂加入到反应溶液中。将反应物回流加热过夜，然后冷却到室温。加入水(50mL)，在减压下除去溶剂。用乙酸乙酯萃取水溶液。有机溶液用水(3x)和盐水(1x)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法(按顺序用50∶50的己烷∶乙酸乙酯和25∶75的己烷∶乙酸乙酯洗脱)将粗产物纯化两次，得到40.24g 5-(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基-吡啶-4-基氨基)戊-1-醇，其为黄色油。
部分C
在氮气气氛中，将5-(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基-吡啶-4-基氨基)戊-1-醇(40.24g，114.6mmol)的二氯甲烷(350mL)溶液冷却到0℃。滴加亚硫酰氯(12.5mL，172mmol)，将反应物回流加热一小时。将反应物冷却到0℃，缓慢加入水(200mL)，再加入固体碳酸氢钠，直到溶液pH为碱性。在减压下除去部分溶剂，水溶液用乙酸乙酯(500mL)萃取。混合的有机溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液(3×50mL)、水(1×50mL)、和盐水(2×20mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到黄色油，将其结晶过夜。在真空烘箱中，在70℃下干燥固体一小时，得到40.1g(5-氯戊基)-(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基-吡啶-4-基)胺，其为黄色固体。
部分D
将连二亚硫酸钠(90.5g，520mmol)(以约85％纯连二亚硫酸钠的形式得到)的水(200mL)溶液加入到(5-氯戊基)-(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基-吡啶-4-基)胺(37.8g，104mmol)的乙醇(575mL)溶液中，将混合物快速搅拌五小时。混合物没有变均匀，加入附加的乙醇(200mL)。混合物保持不均匀，分为两批。在这两批之间均匀分配连二亚硫酸钠(40g，230mmol)的水(150mL)溶液，额外将反应物搅拌一小时。TLC分析显示，反应是不完全的。通过过滤从反应混合物中除去白色固体，用甲醇洗涤。在减压下除去溶剂，残余物在二氯甲烷(400mL)和水(100mL)之间分配。将饱和的碳酸氢钠水溶液加入到含水层，知道它为碱性，所得溶液用二氯甲烷(2×100mL)萃取。混合的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到34.7g N4-(5-氯戊基)-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺，其为橙红色液体。
部分E
在氮气气氛中，以少量形式将盐酸吡啶(4.2g，36.4mmol)加入到N4-(5-氯戊基)-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺(32.4g，97.0mmol)的甲苯(500mL)溶液。然后加入原丁酸三甲酯(17mL，107mmol)，将反应物回流加热两小时。在减压下除去溶剂，残余物溶剂在乙酸乙酯(500mL)中。溶液用水(3×80mL)和盐水(1×40mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩得到油，将其溶解在己烷(20mL)中，减压浓缩，得到乳白色固体。粗固体通过硅胶柱色谱法(用2∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱)纯化，得到30.8g 1-(5-氯戊基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其为白色晶体。
部分F
在氮气气氛中，将4-氯苯硫醇(868mg，6.00mmol)的DMF(5mL)溶液加入到氢化钠(60％分散体，240mg，6.00mmol)的DMF(15mL)混合物中；反应物变得均匀，搅拌15分钟。以少量形式加入固体1-(5-氯戊基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(1.93g，5.00mmol)，将反应物搅拌1.5小时。加入水(25mL)，所得溶液用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。混合的萃取物用水(5×30mL)和盐水(2×10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油，结晶过夜。在高真空中将固体干燥三小时，得到2.58g 1-[5-(4-氯苯硫烷基)戊基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其为白色固体。
部分G
在氮气气氛中，将1-[5-(4-氯苯硫烷基)戊基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(2.47g，5.00mmol)的氯仿(25mL)溶液冷却到0℃。加入一份mCPBA(2.47g，11mmol)，在室温下将浑浊反应物搅拌30分钟。在减压下除去挥发物，残余物在乙酸乙酯(300mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(75mL)之间分配。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(5×30mL)、水(2×30mL)和盐水(2×10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到固体。产物用乙酸乙酯研磨，过滤分离，在高真空中干燥，得到2.31g 1-[5-(4-氯苯磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其为白色粉末。
部分H
将乙酸铵(20.2g，0.262mol)和1-[5-(4-氯苯磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(2.20g，4.18mmol)在封闭管中在160℃下搅拌18小时。将溶液冷却到室温，在氯仿(50mL)和水(25mL)之间分配。加入1M氢氧化钠和两个固体氢氧化钠小丸，将水溶液调节为pH11。然后用氯仿(4×50mL)萃取水溶液。混合的有机溶液用1M氢氧化钠(2×25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物，其为褐色泡沫。粗产物用硅胶柱色谱法(用94∶5∶1的二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺洗脱)纯化，得到产物，用HPLC分析其为不纯的。通过硅胶柱色谱法(用96∶3∶1的二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺洗脱)的第二次纯化也导致不纯的材料。固体从乙腈中再结晶，过滤分离晶体，用冷乙腈和乙酸乙酯洗涤，在高真空中干燥，得到0.53g 1-[5-(4-氯苯磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，其为白色针状结晶，熔点为147.0-149.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.6，2H)，7.55(d，J＝8.6，2H)，4.82(br s，2H)，4.17(dd，J＝7.7，7.7，2H)，3.07(dd，J＝7.8，7.8，2H)，2.72(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，1.95-1.65(m，6H)， 1.55-1.42(m，2H)，1.05(t，J＝7.4，3H)；
MS(APCI)m/z 449(M)+；
Anal.Calcd for C22H29ClN4O2S：C，58.85；H，6.51；N，12.48；Found：C，58.79；H，6.50；N.12.29.
实施例86-88
在实施例85中描述的一般方法可用于实施例86-88。所选的硫醇代替实施例85的部分F的4-氯苯硫醇，参见下表中的实施例86-88。最终产物的分离描述如下。
实施例86
6，7-二甲基-2-丙基-1-5-[4-(三氟甲基)苯磺酰基]戊基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
将乙酸铵(6.25g，81.1mmol)和6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1-{5-[4-(三氟甲基)苯磺酰基]戊基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.70g，1.25mmol)按实施例85的部分H所述使用。反应溶液在氯仿(75mL)和1M氢氧化钠(75mL)之间分配。水溶液用氯仿(2×75mL)萃取。混合的有机溶液用1M氢氧化钠(4×30mL)和盐水洗涤，干燥，过滤，按实施例85所述浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法(按顺序用99∶1∶0.1的二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵和94∶6∶0.1的二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱)纯化，得到一种产物，其用核磁共振(NMR)光谱分析为不纯。固体溶解于热2-丙醇，并用一当量的1M盐酸的二乙醚溶液处理。加入氯仿和水，含水层用氯仿(3x)萃取。混合的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到固体。该固体与2-丙醇一起搅拌，过滤分离，用冷2-丙醇洗涤，在高真空中干燥。然后将固体溶解在二氯甲烷(100mL)中，所得溶液用1M氢氧化钠(2×40mL)洗涤。该碱性溶液用二氯甲烷(2×30mL)萃取，混合的萃取物用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到198mg 6，7-二甲基-2-丙基-1-{5-[4-(三氟甲基)苯磺酰基]戊基}-1H咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，其为白色粉末，熔点为172.0-173.5℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝8.6，2H)，7.85(d，J＝8.6，2H)，4.82(br s，2H)，4.18(dd，J＝7.7，7.7，2H)，3.10(dd，J＝7.8，7.8，2H)，2.73(dd J＝7.7，7.7，2H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，1.96-1.65(m，6H)，1.58-1.43(m，2H)，1.05(t，J＝7.4，3H)；
MS(APCI)m/z 483(M+H)+；
Anal.Calcd for C23H29F3N4O2S：C，57.25；H，6.06；N，11.61；Found：C，56.75；H，6.20；N，11.25.
实施例87
6，7-二甲基-2-丙基-1-[5-(吡啶-2-磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
在按实施例85的部分G所述的氧化程序后，所得粗产物(2.47g)用硅胶柱色谱法(按顺序用2∶1的乙酸乙酯∶己烷和4∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱)纯化，得到1.86g 6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1-[5-(吡啶-2-磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其为白色固体。
将乙酸铵(15g，0.20mol)和6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1-[5-(吡啶-2-磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(1.54g，3.13mmol)在封闭管中在160℃下加热16小时。将溶液冷却到室温，在氯仿(30mL)和1M氢氧化钠(30mL)中分配。然后用氯仿(3×30mL)萃取水溶液。混合的有机溶液被洗涤，干燥，过滤，按实施例85所述浓缩，得到1.47g乳白色泡沫。粗产物从乙腈中再结晶，得到672mg 6，7-二甲基-2-丙基-1-[5-(吡啶-2-磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，其为白色粉末，熔点为143.0-144.5℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.74(ddd，J＝4.6，1.7，1.1，1H)，8.08(ddd，J＝7.8，1.1，1.1，1H)，7.98(ddd，J＝7.8，7.5，1.7，1H)，7.55(ddd，J＝7.5，4.6，1.1，1H)，4.80(br s，2H)，4.18(dd，J＝7.7，7.7，2H)，3.40(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.73(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.43(s，3H)，2.40(s，3H)，1.95-1.68(m，6H)，1.60-1.48(m，2H)，1.05(t，J＝7.4，3H)；
MS(APCI)m/z 416(M+H)+；
Anal.Calcd for C21H29N5O2S：C，60.70；H，7.03；N，16.85；Found：C，60.54；H，6.97；N，16.76.
实施例88
1-[5-(苯磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
将乙酸铵(18g，0.23mol)和1-[5-(苯磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(1.74g，3.54mmol)在封闭管内在165℃下加热8小时，同时进行搅拌。在逐步进行后，NMR分析显示，存在原材料；加入附加的乙酸铵(18g，0.23mol)，在160℃下继续反应过夜。将溶液冷却到室温，在氯仿(100mL)和1M氢氧化钠(75mL)之间分配。在逐步进行后，粗产物(1.37g)用硅胶柱色谱法(用97∶3∶0.1的二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱)纯化，然后从乙腈中再结晶，得到0.715g1-[5-(苯磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，其为白色粉末，熔点为134.0-136.0℃，在122-125℃有相变。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝7.7，2H)，7.67(t，J＝7.7，1H)，7.57(t，J＝7.7，2H)，4.80(br s，2H)，4.16(dd，J＝7.8，7.8，2H)，3.08(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.72(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，1.91-1.65(m，6H)，1.53-1.41(m，2H)，1.05(t，J＝7.3，3H)；MS(APCI)m/z 415(M+H)+；
Anal.Calcd for C22H30N4O2S：C，63.74；H，7.29；N，13.51；Found：C，63.77；H，7.57；N，13.55.
实施例89
1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A
将三乙胺(18.9g，136mmol)加入到2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(25g，113mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中。用注射器加入4-氨基丁-1-醇(11.1g，124.mmol)，在氮气气氛中在室温下将反应混合物搅拌17小时。在减压下除去一份(85mL)溶剂。残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(2×50mL)洗涤，然后用盐水(75mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，在减压下得到固体。该物质从乙酸乙酯/己烷再结晶，得到15.07g 4-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丁-1-醇，其为黄色粉末。从母液中分离额外的5.70g。
部分B
将氢化钠(4.38g 60％的矿物油分散体，109.6mmol)加入到冷冻二恶烷(73mL)。按份数加入苯酚(10.31g，109.6mmol)，同时进行冷却。加入4-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丁-1-醇(20.00g，93.07mmol)和额外的二恶烷(～30mL)。将反应混合物回流加热3小时，然后在室温下静置过夜。将反应混合物减压浓缩。残余物用水(200mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(300mL)。萃取物先用水(2×100mL)洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，得到油。该油用闪蒸色谱法(600mL硅胶，初始用2000mL 1∶3的乙酸乙酯∶己烷洗脱，然后用2000mL 1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱，最后用1000mL 3∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱)纯化，得到1346g 4-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁-1-醇，其为黄色固体。
部分C
经5分钟将亚硫酰氯(3.14mL，43mmol)加入到4-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁-1-醇(12.95g，39.08mmol)的二氯甲烷(130mL)冷冻(0℃)溶液中。将反应物温热至室温，在氮气气氛中搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷(130mL)稀释，按顺序用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×65mL)、水(80mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，得到12.57g N(4-氯丁基)-2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-胺，其为黄色固体。
部分D
连二亚硫酸钠(35.13g，171.5mmol)可以约85％纯连二亚硫酸钠形式得到，将其水(130mL)溶液加入到N-(4-氯丁基)-2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-胺(12g，34mmol)和乙醇(340mL)的混合物中。将混合物搅拌1.5小时。薄层色谱法分析显示，反应是不完全的。加入固体连二亚硫酸钠(5g)，并将反应物搅拌额外的3小时。过滤反应混合物以除去固体。将滤液减压浓缩，直至剩余～50mL溶剂。残余物用二氯甲烷(300mL)稀释，按顺序用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，得到9.5g N4-(4-氯丁基)-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺，其为棕色油。
部分E
将部分D的油与甲苯(90mL)、原丁酸三甲酯(6.04mL，148mmol)和盐酸吡啶(0.9g)混合。将反应混合物回流加热30分钟；加入原丁酸三甲酯(1mL)，将反应混合物回流加热1.5小时，然后冷却到室温。反应混合物用乙酸乙酯稀释，按顺序用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。残余物用闪蒸色谱法(硅胶，1∶4至1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱)纯化，得到5.44g 1-(4-氯丁基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。
部分F
将硫代甲醇钠(0.927g，13.2mmol)加入到1-(4-氯丁基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(4.1g，11.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中。在氮气气氛中在室温下将反应混合物搅拌75分钟。加入硫代甲醇钠(0.08g)，将反应物搅拌额外的105分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，按顺序用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，得到4.53g 6，7-二甲基-1-[4-(甲基硫)丁基]-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其为棕色油，在几个小时后固化。
部分G
将3-氯过苯甲酸(2.72g，77％)加入到部分F中物质的二氯甲烷(55mL)冷冻(0℃)溶液中。短时间后，加入另外的3-氯过苯甲酸(2.72g，77％)，反应混合物在0℃搅拌30分钟。反应混合物用二氯甲烷(250mL)稀释，按顺序用碳酸氢钠水溶液(2×100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，得到粉红色油。将该油溶解在二氯甲烷中，用乙酸乙酯和己烷稀释，然后减压浓缩，直到形成沉淀物。将该沉淀物过滤分离，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷(40mL)洗涤，在高真空中干燥，得到3.84g 1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其为白色固体。
部分H
将乙酸铵(45.24g)和1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(3.77g，9.07mmol)混合，在160℃下加热约19小时。反应混合物在室温下静置2天。反应混合物在二氯甲烷(300mL)和水之间分配。分离层。用5％氢氧化钠使含水层为碱性，然后用二氯甲烷(2×100mL)萃取。混合的有机物用5％氢氧化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，得到白色固体。该物质从乙腈再结晶，得到～2g白色固体。该物质进一步用闪蒸色谱法(硅胶，按顺序用含0.1％氢氧化铵的1％甲醇的二氯甲烷溶液，含0.1％氢氧化铵的2％甲醇的二氯甲烷溶液，含0.1％氢氧化铵的4％甲醇的二氯甲烷、和含0.1％氢氧化铵的10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到白色固体。该物质从乙腈中再结晶，在高真空中在60℃下干燥，得到1.3g 1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，其为白色针状结晶，熔点为152.0-153.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.82(br s，2H)，4.25（m，2H)，3.03(t，J＝6.9Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.76(m，2H)，2.44(s，3H)，2.43(s，3H)，2.00-1.81(m，6H)，1.07(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.0，148.2，146.5，138.8，125.2，103.9，53.7，43.8，40.8，30.4，29.3，21.9，21.2，19.1，13.9，12.9；
MS(APCI)m/z 339(M+H)+；
Anal.Calcd for C16H26O2N4S：C，O56.77；H，7.74；N，16.56；S，9.47，Found：C，56.46；H，7.67；N，16.36；S，9.29.
实施例90
1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A
使用实施例89中部分A的一般方法，将3-氨基丙烷-1-醇(9.52mL，124mmol)与2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(25g，113mmol)反应，得到17.35g 3-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丙烷-1-醇，其为黄色固体。
部分B
按份数将氢化钠(7.80g 60％的矿物油分散体，195mmol)加入到苯酚(18.36g，195mmol)的四氢呋喃(200mL)冷冻(0℃)溶液。在加入完成后，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入固体3-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丙烷-1-醇(16.89g，65.0mmol)，将反应混合物回流加热5天。反应混合物被减压浓缩。残余物在乙酸乙酯(400mL)和水(100mL)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。残余物用闪蒸色谱法(500mL硅胶，用30-75％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化，然后在高真空中加热，直至熔化。熔化物凝固，得到11.54g 3-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丙烷-1-醇。
部分C
将亚硫酰氯(2.86mL，39.2mmol)加入到3-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丙烷-1-醇(11.3g，35.6mmol)的二氯甲烷(170mL)冷冻(0℃)溶液。反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后回流加热0.5小时。反应混合物冷却到室温。过滤分离沉淀物，然后真空干燥，得到13.64g盐酸N-(3-氯丙基)-2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-胺。
部分D
将盐酸N-(3-氯丙基)-2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-胺(12.62g，33.72mmol)、1，1-二-n-辛基-4，4′-二吡啶二溴化物(二辛基紫精(viologen))(910mg，1.69mmol)、二氯甲烷(227mL)、水(28mL)和碳酸钾(2.33g，16.9mmol)顺序加入到1L圆底烧瓶中。在氮气中搅拌反应混合物。将碳酸钾(23.30g，168.6mmol)和连二亚硫酸钠(26.42g，174.1mmol)的水(114mL)溶液加入到反应混合物中。将反应混合物回流加热约2.5小时，然后冷却到室温。分离层。含水层用二氯甲烷(100mL)萃取。混合的有机物用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，得到N4-(3-氯丙基)-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺，其为棕色淤泥。该物质可直接用于下一步骤。
部分E
使用实施例89中部分E的一般方法，使部分D的物质与原丁酸三甲酯(6.48mL，40.5mmol)反应，纯化，得到9.10g 1-(3-氯丙基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其为白色固体。
部分F
使用实施例89中部分F的一般方法，使1-(3-氯丙基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(4g，11.2mmol)与硫代甲醇钠(0.940g，13.4mmol)反应，得到3.54g 6，7-二甲基-1-[3-(甲基硫)丙基]-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其为白色固体。
部分G
使用实施例89中部分G的一般方法，将6，7-二甲基-1-[3-(甲基硫)丙基]-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(3.41g，9.23mmol)氧化，得到2.39g 1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其为白色固体。
部分H
使用实施例89中部分H的一般方法，使1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(2.1g，5.23mmol)与乙酸铵(25g)反应，纯化，得到1.14g 1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，其为白色针状结晶，熔点为153.5-155.0℃。                         1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.83 (br s，2H)，4.48-4.42(m，2H)，3.07(t，J＝7.1Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.82-2.77(m，2H)，2.45(s，6H)，2.35-2.25(m，2H)，1.94-1.81(m，2H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.2，148.3，147.1，138.9，125.4，104.0，51.2，42.9，41.3，29.5，24.3，22.1，21.5，14.0，13.1；
MS(APCI)m/z 325(M+H)+；
Anal.Calcd for C15H24O2N4S：C，55.53；H，7.46；N，17.27；S，9.87.Found：C，55.53；H，7.44；N，17.27；S，9.90.
实施例91
1-[6-(甲基磺酰基)己基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
Figure A0381867802621
部分A
使用实施例89中部分A的一般方法，使6-氨基己-1-醇(15.91g，135.7mmol)与2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(30g，136mmol)反应，得到14.79g 6-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]己-1-醇，其为黄色固体。
部分B
使用实施例90中部分B的一般方法，使6-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]己-1-醇(14.00g，46.39mmol)与苯酚钠反应，得到12.40g 6-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]己-1-醇，其为黄色粉末。
部分C
使用实施例89中部分C的一般方法，将6-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]己-1-醇(11.97g，33.30mmol)氯化，得到12.24gN-(6-氯己基)-2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-胺，其为黄色固体。
部分D
将连二亚硫酸钠(24.01g，137.9mmol)的水(90mL)溶液加入到N-(6-氯己基)-2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-胺(10.42g，27.58mmol)和乙醇(276mL)的混合物中。在约4小时后，将连二亚硫酸钠(6.71g)的水(20mL)溶液加入到反应混合物中。约1小时后，加入四氢呋喃(100mL)。当薄层色谱法分析显示反应完全后，过滤反应混合物，以除去固体。固体用乙醇漂洗。漂洗液和滤液被减压浓缩。残余物用甲苯(200mL)稀释，然后减压浓缩，以除去大部分溶剂。残余物在乙酸乙酯(200mL)和水(50mL)之间分配。含水层被分离，与饱和的碳酸氢钠水溶液混合，以调节到pH8，然后用乙酸乙酯萃取。混合的有机物用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。残余物与甲苯混合，然后减压浓缩，得到12.12g N4-(6-氯己基)-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺。
部分E
使用实施例89中部分E的一般方法，将部分D的物质与原丁酸三甲酯(4.86mL，30.3mmol)反应，纯化，得到2.4g 1-(6-氯己基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其为乳白色固体。
部分F
使用实施例89中部分F的一般方法，使1-(6-氯己基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(2.0g，5.0mmol)与硫代甲醇钠(0.421g，6.00mmol)反应，得到2.17g 6，7-二甲基-1-[6-(甲基硫)己基]-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其为黄色油。
部分G
使用实施例89中部分G的一般方法，将部分F的物质氧化，得到～1g 1-[6-(甲基磺酰基)己基]-6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，其为无色油。
部分H
使用实施例89中部分H的一般方法，使部分H的物质与乙酸铵(12.36g)反应，纯化，得到0.37g 1-[6-(甲基磺酰基)己基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，其为乳白色晶体，熔点为157.0-158.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.81(br s，2H)，4.18(m，2H)，2.99(m，2H)，2.89(s，3H)，2.76(m，2H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H)，1.93-1.71(m，6H)，1.57-1.40(m，4H)，1.07(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.3，148.1，146.6，139.1，125.4，104.2，54.4，44.5，40.6，31.6，29.5，28.1，26.1，22.1，21.4，140，13.0；
MS(APCI)m/z 367(M+H)+；
Anal.Calcd for C18H30O2N4S：C，58.98；H，8.25；N，15.29；S，8.75.Found：C，58.85；H，8.55；N，15.34，S，8.75.
实施例92
1-[5-(4-氟苯磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
Figure A0381867802641
部分A
5-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)戊-1-醇的制备方法描述于实施例85的部分A。在氮气气氛中，将氯化铈(III)七水合物(8.08g，21.7mmol)和叠氮化钠(5.64g，86.8mmol)加入5-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)戊-1-醇(12.48g，43.38mmol)的9∶1的乙腈和水(145mL)混合物溶液中。搅拌反应物，并回流加热两天，然后冷却到室温。过滤除去沉淀物，用乙腈洗涤。将滤液减压浓缩，得到12.13g 5-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]戊-1-醇，其为黄色固体。
部分B
使用实施例85中部分C的一般方法，将5-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]戊-1-醇(12.1g，41.2mmol)转化为13.3g(5-氯戊基)-5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)胺，将其分离，为咖啡色半固体。
部分C
在氮气气氛中，将碳酸钾(28.46g，205.9mmol)和连二亚硫酸钠(32.26g，185.3mmol)的水(100mL)溶液滴加到部分B的物质(13.8g，42mmol)和二辛基紫精(1.17g，2.06mmol)的二氯甲烷(275mL)和水(35mL)溶液中。加料漏斗用附加的水(37mL)漂洗，然后将水加入到反应物中。将反应物回流加热三小时。含水层用二氯甲烷(3×50mL)萃取，混合的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到11.5g N7-(5-氯戊基)-5，6-二甲基-四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺，其为棕色固体。
部分D
使用实施例85中部分E的一般方法将N7-(5-氯戊基)-5，6-二甲基-四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺(11.5g，40.7mmol)转化为7-(5-氯戊基)-5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。粗产物用硅胶柱色谱法(按顺序用3∶1乙酸乙酯∶己烷和乙酸乙酯洗脱)纯化，得到黄色固体，将其从乙酸乙酯∶己烷再结晶，得到9.2g产物，为白色固体。
部分E
使用实施例85的部分F和g描述的一般方法将7-(5-氯戊基)-5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶(1.68g，5.0mmol)转化为7-[5-(4-氟苯磺酰基)戊基]-5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。使用4-氟苯硫醇代替4-氯苯硫醇。在用mCPBA氧化后，粗产物用硅胶柱色谱法(洗脱用乙酸乙酯)纯化，得到1.71g纯产物，其为白色固体。
部分F
将7-[5-(4-氟苯磺酰基)戊基]-5，6-二甲基-8-丙基-7H咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶(1.61g，3.51mmol)、三氟乙酸(15mL)和氧化铂(IV)的混合物加入到Parr容器，在氢气压力(50psi，3.4×105Pa)下搅拌两天。反应混合物通过CELITE助滤剂层过滤，滤饼用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，黑色残余物在浓盐酸(10mL)中搅拌1.5小时。溶液用1N氢氧化钠水溶液(100mL)和固体氢氧化钠处理，直至溶液的pH为14。溶液用氯仿(3×80mL)萃取，混合的萃取物用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1.8g粗产物，为白色泡沫。粗产物用硅胶柱色谱法(用98∶2的氯仿∶甲醇洗脱)纯化，从乙酸乙酯∶己烷再结晶。固体用乙酸乙酯研磨，在真空烘箱中在70℃下干燥过夜，得到0.57g 1-[5-(4-氟苯磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为白色粉末，熔点为130.0-132.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94-7.88(m，2H)，7.29-7.20(m，2H)，4.81(br s，2H)，4.17(dd，J＝7.7，7.7，2H)，3.07(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.73(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.43(s，3H)，2.40(s，3H)，1.91-1.69(m，6H)，1.54-1.43(m，2H)，1.05(t，J＝7.4，3H)；
MS(APCI)m/z 433(M+H)+；
Anal.Calcd for C22H29FN4O2S：C，61.09；H，6.76；N，12.95；Found：C，61.05；H，7.04；N，13.00.
实施例93-96
使用实施例92中所述一般方法来进行实施例93-96。代替实施例92中部分E的4-氯苯硫醇而选择的试剂显示在下表中，分别用于实施例93-96。部分E的氧化产物通过用乙酸乙酯研磨来纯化。下面描述了在部分F后所得最终化合物的分离的描述。
Figure A0381867802661
实施例93
1-[5-(2，4-二氟苯磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
粗产物用闪蒸硅胶色谱法(用98∶2的氯仿∶甲醇洗脱)纯化，得到白色泡沫，将其从2-丙醇中再结晶。在产物减压干燥后，得到1.27g产物，为白色粉末，熔点为130.0-132.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01-7.89(m，1H)，7.12-6.94(m，2H)，4.82(br s，2H)，4.18(dd，J＝7.7，7.7，2H)，3.26(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.73(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，1.91-1.64(m，6H)，1.54-1.41(m，2H)，1.06(t，J＝7.4，3H)；
MS(APCI)m/z 451(M+H)+；
Anal.Calcd for C22H28F2N4O2S：C，58.65；H，6.26；N，12.44；Found：C，58.75；H，6.42；N，12.32.
实施例94
1-[5-(4-甲氧基苯磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
粗产物用闪蒸硅胶色谱法(用98∶2的氯仿∶甲醇洗脱)纯化，得到无色油，将其从乙腈再结晶。在产物减压干燥后，得到0.725g产物，为白色粉末，熔点为130.5-132.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.9，2H)，7.02(d，J＝8.9，2H)，4.82(br s，2H)，4.16(dd，J＝7.7，7.7，2H)，3.05(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.73(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，1.91-1.64(m，6H)，1.55-1.41(m，2H)，1.05(t，J＝7.4，3H)；
MS(APCI)m/z 445(M+H)+；
Anal.Calcd for C23H32N4O3S：C，62.14；H，7.26；N，12.60；Found：C，62.14；H，7.43；N，12.60.
实施例95
1-[5-(2，4-二氯苯磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
在粗产物从乙腈再结晶后，得到0.614g产物，为白色粉末，熔点为130.0-131.5℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝8.6，1H)，7.57(d，J＝2.0，1H)，7.46(dd，J＝8.6，2.0，1H)，4.83(br s，2H)，4.18(dd，J＝7.7，7.7，2H)，3.37(dd，J＝7.6，7.6，2H)，2.73(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.44(s，3H)，2.40(s，3H)，1.92-1.66(m，6H)，1.59-1.46(m，2H)，1.06(t，J＝7.4，3H)；
MS(APCI)m/z 483(M)+；
Anal.Calcd for C22H28Cl2N4O2S：C，54.66；H，5.84；N，11.59；Found：C，54.58；H，5.65；N.11.58.
实施例96
1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
使用实施例92的部分E的修改；在0℃时，将甲醇钠(0.64g，9.1mmol)的DMF(10mL)浆液加入到7-(5-氯戊基)-5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶(2.35g，7.02mmol)溶液中。按实施例92的部分E和F所述完成合成。粗产物从乙腈中再结晶，减压干燥，得到1.73g所需产物，为白色粉末，熔点为145.0-146.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.82(br s，2H)，4.18(dd，J＝7.7，7.7，2H)，3.01(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.90(s，3H)，2.75(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H)，1.96-1.74(m，6H)，1.61-1.51(m，2H)，1.07(t，J＝7.4，3H)；
 MS(APCI)m/z 353(M+H)+；
 Anal.Calcd for C17H28N4O2S：C，57.93；H，8.01；N，15.89；Found：C，57.82；H，8.26；N，15.76.
实施例97-99
使用实施例92所述的一般方法来进行实施例97-99。在部分A，使用3-氨基-1-丙醇代替5-氨基-1-戊醇。部分D的纯化通过硅胶柱色谱法(用95∶5的氯仿∶甲醇洗脱)来实施，然后用乙酸乙酯∶己烷研磨。在实施例92的部分E所选的硫醇显示于下表，用于实施例97-99。部分E的氧化产物用乙酸乙酯研磨来纯化。
Figure A0381867802691
a)按下文制备
实施例97
1-[3-(4-氯苯磺酰基)丙基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
粗产物用乙酸乙酯研磨，在高真空中在60℃干燥三天，得到1.037g所需产物，为白色粉末，熔点为186.5-188.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.8，2H)，7.55(d，J＝8.7，2H)，4.83(br s，2H)，4.39(dd，J＝7.8，7.8，2H)，3.10(dd，J＝7.3，7.3，2H)，2.75(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.42(s，3H)，2.35(s，3H)，2.24-2.14(m，2H)，1.91-1.78(m，2H)，1.05(t，J＝7.3，3H)；
MS(APCI)m/z 421(M)+；
Anal.Calcd for C20H25ClN4O2S：C，57.06；H，5.99；N，13.31；Found：C，57.04；H，6.14；N，13.23.
实施例98
6，7-二甲基-2-丙基-1-[3-(吡啶-2-磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
将粗产物从乙腈中再结晶，然后在Biotage HorizonTM高效闪蒸色谱仪器上利用柱色谱法纯化。从乙腈的第二次再结晶得到0.180g所需产物，其为乳白色粉末，熔点为172.0-173.5℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(ddd，J＝4.7，1.7，1.0，1H)，8.09(ddd，J＝7.8，1.2，1.0，1H)，7.98(ddd，J＝7.8，7.8，1.7，1H)，7.57(ddd，J＝7.8，4.7，1.2，1H)，4.83(br s，2H)4.42(dd，J＝7.9，7.9，2H)，3.49(dd，J＝7.3，7.3，2H)，2.77(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.42(s，3H)，2.38(s，3H)，2.29-2.17(m，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.06(t，J＝7.4，3H)；
MS(APCI)m/z 388(M+H)+；
Anal.Calcd for C19H25N5O2S：C，58.89；H，6.503；N，18.07；Found：C，58.51；H，6.37；N，17.80.
实施例99
4-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基-1-磺酰基]苯甲酸乙酯
在氮气气氛中，在催化浓硫酸存在的情况下，用乙醇(97mL)处理4-巯基苯甲酸(1.50g，9.73mmol)，制备乙基-4-巯基苯甲酸酯。将反应物回流加热三小时。在减压下反应物的体积减少为10mL，然后在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。含水层用乙酸乙酯萃取(3×100mL)萃取，混合的有机溶液用水(75mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(2×75mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到油。该油溶解在二氯甲烷(100mL)中，所得溶液用饱和的碳酸钠水溶液(3×100mL)萃取。混合的萃取物用二氯甲烷(3×50mL)洗涤，然后用浓盐酸处理，调节到pH7。然后用二氯甲烷(3×100mL)萃取溶液，混合的萃取物用水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到1.23g乙基-4-巯基苯甲酸酯，其为无色油。
使用实施例92中部分E的乙基-4-巯基苯甲酸酯来代替4-氟苯硫醇，使用实施例92中部分E和F所述方法完成合成。粗产物用硅胶柱色谱法(按顺序用98∶2的二氧甲烷∶甲醇和95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化，所得黄色固体用乙腈研磨。分离该固体，从2-丙醇中再结晶，得到1.4g 4-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基-1-磺酰基]苯甲酸乙酯，其为黄色晶体，熔点为169.0-171.0℃，在153-155℃发生相变。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝8.8，2H)，7.95(d，J＝8.6，2H)，4.83(br s，2H)，4.48-4.37(m，4H)，3.14(dd，J＝7.3，7.3，2H)，2.75(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.41(s，3H)，2.35(s，3H)，2.24-2.13(m，2H)，1.91-1.77(m，2H)，1.43(t，J＝7.1)，1.05(t，J＝7.3，3H)；
MS(APCI)m/z 459(M+H)+；
Anal.Calcd for C23H30N4O4S：C，60.24；H，6.59；N，12.22；Found：C，60.22；H，6.80；N，12.20.
实施例100
盐酸4-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基-1-磺酰基]苯甲酸
Figure A0381867802721
在氮气气氛中，将氢氧化钠水溶液(1.5mL，1M)加入到4-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基-1-磺酰基]苯甲酸乙酯(558mg，1.22mmol)(按实施例99所述制备)的甲醇(5.5mL)和THF(5.5mL)溶液中，将反应物在室温下搅拌两小时。在减压下除去溶剂，残余固体溶解在水(60mL)中。溶液用二氯甲烷(2×20mL)和乙酸乙酯(20mL)洗涤，然后用浓盐酸处理，调节到pH5。形成沉淀物，过滤分离，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜。该物质用1M盐酸的二乙醚溶液处理，然后减压除去溶剂。所得白色固体从乙醇再结晶，在轻微加热下将晶体溶解在1N盐酸和甲醇的混合物中。将溶液减压浓缩，所得固体在高真空中在80℃下干燥，得到240mg 4-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基-1-磺酰基]苯甲酸盐酸盐，为白色粉末，熔点为＞250℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.18(d，J＝8.6，2H)，8.03(d，J＝8.6，2H)，7.79(br s，2H)，4.41(dd，J＝7.7，7.7，2H)，3.65(dd，J＝7.3，7.3，2H)，2.79(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.41(s，3H)，2.29(s，3H)，2.03-1.91(m，2H)，1.81-1.69(m，2H)，0.96(t，J＝7.5，3H)；
MS(APCI)m/z 431(M+H-HCl)+；
Anal.Calcd for C21H27ClN4O4S：C，52.01；H，5.92；N，11.56；Found：C，51.62；H，5.86；N，11.41.
实施例101
{4-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基-1-磺酰基]苯基}吗啉-4-基甲酮
部分A
按实施例92的部分A-E所述，使用实施例99的修改制备4-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丙基-1-磺酰基]苯甲酸乙酯(2.50g，5.16mmol)，将其用含水氢氧化钠(10mL，1N)的乙醇(26mL)溶液处理，将反应物搅拌两小时，其变得均匀。在减压下除去溶剂，残余的白色固体溶解在水(50mL)中。溶液用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤，然后加入浓盐酸调节到pH4。白色固体沉淀出来，过滤分离，用水洗涤，在真空烘箱内在60℃下干燥三小时，得到2.26g 4-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丙基-1-磺酰基]苯甲酸，其为白色固体。
部分B
在氮气气氛中，将4-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丙基-1-磺酰基]苯甲酸(2.26g，4.95mmol)和二氯甲烷(50mL)的混合物冷却到0℃。滴加草酰氯(0.95mL，10.9mmol)，在室温下将反应物搅拌两小时。向三分之一溶液中加入吗啉(0.43mL，4.9mmol)，在氮气中将反应物搅拌过夜。加入额外的吗啉(1.0mL，11mmol)，将反应物搅拌两小时。形成白色沉淀物，过滤分离，用乙酸乙酯和水洗涤，然后在真空烘箱中在80℃下干燥两小时，得到0.75g{4-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丙基-1-磺酰基]苯基}吗啉-4-基甲酮，其为白色固体。
部分C
使用实施例92中部分F的一般方法，将{4-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丙基-1-磺酰基]苯基}吗啉-4-基甲酮(0.75g，1.4mmol)转化为{4-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基-1-磺酰基]苯基}吗啉-4-基甲酮。粗产物用乙酸乙酯研磨，过滤分离，在高真空中在90℃下干燥过夜，得到0.52g所需产物，其为白色粉末，熔点为224.0-226.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.92(d，J＝8.4，2H)，7.63(d，J＝8.4，2H)，5.55(br s，2H)，4.25(dd，J＝7.8，7.8，2H)，3.60(br s，4H)，3.52(dd，J＝7.6，7.6，2H)，3.23(br s，2H)，2.66(dd，J＝7.5，7.5，2H)，2.22(s，3H)，2.17(s，3H)，1.91-1.79(m，2H)，1.73-1.61(m，2H)，0.90(t，J＝7.3，3H)；
MS(APCI)m/z 500(M+H)+；
Anal.Calcd for C25H33N5O4S：C，60.10；H，6.657；N，14.02；Found：C，59.96；H，6.70；N，13.81.
实施例102
N-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺
部分A
使用2-(2-氨基乙氧基)乙醇(46.0mL，458mmol)代替乙醇胺，依照实施例80中部分A描述的一般方法来制备90.0g 2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯，其为无色油。
部分B
在氮气气氛中，将2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(89.0g，434mmol)的二氯甲烷(1.5L)溶液冷却到0℃；滴加三乙胺(90.7mL，650mmol)。然后在45分钟内加入甲基磺酰氯(36.9mL，477mmol)。形成沉淀物，反应物变为黄色。将反应物温热至室温，搅拌过夜。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(750mL)。然后按顺序用水(3×500mL)和盐水(250mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到119.2g2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}乙基甲基磺酸酯，其为浅橙色油。
部分C
在氮气气氛中，将叠氮化钠(29.8g，458mmol)加入到2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}乙基甲基磺酸酯(118g，416mmol)的DMF溶液中，将反应物在90℃下加热六小时。反应物冷却到室温，过夜，然后减压下除去溶剂。加入水(1L)，所得溶液用二乙醚(4×500mL)萃取。混合的萃取物用水(1×250mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到93.0g 2-(2-叠氮乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯，其为无色油。
部分D
在氮气吹扫下，在压力容器中，将10％钯/碳(9.2g)加入到2-(2-叠氮乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(92.0g，399mmol)的甲苯(900mL)溶液中。在前20分钟将容器置于氢气压力(30psi，2.0×105Pa)下，氢气每五分钟更换一次，使压力为20psi，1.4×105Pa。反应物保持在氢气压力下(20psi，1.4×105Pa)过夜。通过CELITE助滤剂层过滤反应混合物，滤饼用乙醇洗涤。滤液被减压浓缩，得到77.4g 2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯，其为浅绿色油。
部分E
使用实施例82中部分B的一般方法，用2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯代替2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙胺。将反应物在60℃下加热过夜。使用来自前次运行的晶种将粗产物橙色油从40∶60的乙酸乙酯∶己烷(100mL)再结晶。晶体被过滤分离，用冷的90∶10己烷∶乙酸乙酯洗涤。将母液减压浓缩，得到固体，用硅胶柱色谱法(1200mL，用70∶30己烷∶乙酸乙酯洗脱)纯化。将通过各种方法纯化的产物混合，得到59.5g 2-{2-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，其为浅橙色固体，熔点为70-73℃。
部分F
使用实施例92中部分A描述的一般方法，将2-{2-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(57.0g，147mmol)转化为51.6g叔丁基2-{2-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸酯，所得产物为黄色固体，熔点为109-111℃。
部分G
在氮气吹扫下，将5％铂/碳(2.5g)加入到Parr容器中，该容器包含2-{2-[(2-氯-5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(25.0g，63.2mmol)的甲苯(500mL)溶液。将容器在氢气压力(30psi，2.0×105Pa)下放置四小时，然后加入2-丙醇(50mL)。反应混合物通过CELITE助滤剂层过滤，滤饼用2-丙醇(500mL)和乙醇(500mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到22.9g{2-[(8-氨基-5，6-二甲基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，其为棕色油。
部分H
使用实施例85中部分E描述的一般方法，将2-{2-[(8-氨基-5，6-二甲基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(22.8g，62.4mmol)转化为2-{2-[(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯。使用原丙酸三乙酯(13.2mL，65.5mmol)代替原丁酸三甲酯。所得粗产物为浅棕色固体(20.2g)，将其与水(500mL)搅拌15分钟，过滤分离，在真空烘箱中在80℃下干燥过夜，得到所需产物，熔点为186-188℃，无需进一步纯化就可使用。
部分I
将三氟乙酸(188mL，2.44mol)的二氯甲烷(300mL)溶液冷却到0℃。然后经30分钟缓慢加入2-{2-[(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(19.7g，48.8mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液，将反应物搅拌过夜。减压除去挥发物，残余的棕色油与2-丙醇(300mL)搅拌，形成白色盐，过滤分离，在真空中80℃下干燥。盐溶解在水(200mL)中，加入固体碳酸钠，调节到pH12。在连续萃取器中用氯仿萃取溶液，过夜。萃取物用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到11.5g 2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙胺，其为白色固体，熔点为181-183℃。
部分J
使用本实施例部分B描述的一般方法，但进行下列修改。使用2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙胺(2.25g，7.42mmol)代替叔丁基2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基甲酸酯。将反应物搅拌2小时，在逐步进行后得到2.8g粗产物。粗产物用硅胶柱色谱法(200mL，用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化，得到2.30gN-{2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺，其为白色固体，熔点为216-218℃。
部分K
使用实施例92部分F描述的一般方法，将N-{2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺(2.25g，5.90mmol)转化为N-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺。得到粗产物，为无色油(2.03g)，将其从2-丙醇(45mL)再结晶，在真空烘箱中70℃下干燥，得到1.37g所需产物，为白色粉末，熔点为145-147℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.99(br t，1H)，5.57(s，2H)，4.41(t，J＝5.6Hz，2H)，3.69(t，J＝5.6，2H)，3.40(t，J＝5.8，2H)，3.02(q，J＝5.6，2H)，2.85(q，J＝7.5，2H)，2.82(s，3H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，1.31(t，J＝7.5，3H)；
MS(APCI)m/z 356(M+H)+；
Anal.Calcd for C15H25N5O3S：C，50.69；H，7.09；N，19.70.Found：C，50.69；H，7.17；N，19.68.
实施例103和104
按照实施例102部分A至I所述，得到2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙胺。在氮气气氛中，将2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙胺(1当量)的二氯甲烷溶液冷却到0℃；加入三乙胺(1.1当量)。然后滴加从下表中选择的酰基氯(1.1当量)，将溶液温热到室温，搅拌几小时。反应物用5％氢氧化钠(200mL)水溶液洗涤，用二氯甲烷(2×200mL)萃取含水层。混合的有机溶液用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体，使用实施例92部分F描述的一般方法来处理，并按下述纯化。
Figure A0381867802781
实施例103
N-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}吗啉-4-羧酰胺
得到的粗产物为白色固体，从2-丙醇中再结晶，在真空烘箱中在80℃下干燥过夜。晶体溶解在二氯甲烷中，将溶液减压浓缩，得到1.46gN-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}吗啉-4-羧酰胺，为白色粉末，熔点为182-184℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.40(t，J＝5.4Hz，1H)，5.63(s，2H)，4.39(t，J＝5.4，2H)，3.67(t，J＝5.4，2H)，3.51(m，4H)，3.34(t，J＝6.1，2H)，3.18(m，4H)，3.11(q，J＝5.8，2H)，2.84(q，J＝7.5，2H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，1.30(t，J＝7.5，3H)；
MS(APCI)m/z 391(M+H)+；
Anal.Calcd for C19H30N6O3：C，58.44；H，7.74；N，21.52.Found：C，58.22；H，7.77；N，21.73.
实施例104
N-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}环己基羧酰胺
粗产物用硅胶柱色谱法(150mL，用85∶15的二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化，从2-丙醇(20mL)再结晶。纯化的晶体溶解在甲醇中，将所得溶液减压浓缩，得到0.88g N-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}环己基羧酰胺，为白色粉末，熔点为170-172℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.36(br t，1H)，4.89(s，2H)，4.43(t，J＝5.4Hz，2H)，3.72(t，J＝5.5，2H)，3.43-3.38(m，2H)，3.34-3.27(m，2H)，2.88(q，J＝7.5，2H)，2.45(s，3H)，2.43(s，3H)，1.92-1.61(m，6H)，1.42(t，J＝7.5，3H)，1.35-1.16(m，5H)；
MS(APCI)m/z 388(M+H)+；
Anal.Calcd for C21H33N5O2：C，65.09；H，8.53;N，18.07.Found：C，64.85；H，8.66；N，17.86.
实施例105
N-环己基-N′-{2-[2-(2-乙基-6，7-二甲基-1 H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)乙氧基]乙基}脲
Figure A0381867802801
使用实施例103和104所述方法的修改，将2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙胺(2.00g，6.59mmol)转化为N-环己基-N′-{2-[2-(2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)乙氧基]乙基}脲。不使用三乙胺，使用异氰酸环己酯(0.93mL，7.25mmol)代替酰基氯。分离粗的氢化产物，为乳白色固体，将其从2-丙醇(15-17mL/g)再结晶两次，得到1.29g所需产物，为白色晶体，熔点为187-189℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.94(s，2H)，4.42(t，J＝5.3Hz，2H)，4.23(d，J＝8.1，1H)，3.89(t，J＝5.3，1H)，3.67(t，J＝5.3，2H)，3.51-3.37(m，1H)，3.36-3.31(m，2H)，3.19(q，J＝5.3，2H)，2.86(q，J＝7.5，2H)，2.45(s，3H)，2.42(s，3H)，1.92-1.82(m，2H)，1.75-1.54(m，3H)，1.41(t，J＝7.5，3H)，1.36-1.04(m，5H)；
MS(APCI)m/z 403(M+H)+；
Anal.Calcd for C21H34N6O2：C，62.66；H，8.51；N，20.88.Found：C，62.39；H，8.74；N，20.85.
实施例106
1-2-[2-(1，1-二氧(Dioxido)异噻唑烷-2-基)乙氧基]乙基}-2-乙基-6，7-二甲基-1H咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
Figure A0381867802802
部分A
按照实施例102中部分A至I所述，得到2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙胺(2.00g，6.59mmol)，使用实施例102中部分J所述方法处理，用3-氯丙基磺酰氯(0.88mL，7.25mmol)代替甲基磺酰氯。粗产物用硅胶柱色谱法(100mL，用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化，得到琥珀油，用二乙醚研磨。产物过滤分离，得到2.62g 3-氯-N-{2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙基}丙基-1-磺酰胺，其为白色固体，熔点为126-129℃。
部分B
在氮气气氛中，将1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯-7(4.2mL，28mmol)加入到3-氯-N-{2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙基}丙基-1-磺酰胺(2.50g，5.63mmol)的DMF(50mL)溶液中，在室温下将反应物搅拌过夜。将溶液减压浓缩为约25mL，加入水(300mL)。形成白色沉淀物，过滤分离，从乙腈(20mL)再结晶，得到1.95g 7-{2-[2-(1，1-二氧异噻唑烷-2-基)乙氧基]乙基}-8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶，为白色晶体，熔点为176-178℃。
部分C
使用实施例92中部分F所述方法处理7-{2-[2-(1，1-二氧异噻唑烷-2-基)乙氧基]乙基}-8-乙基-5，6-二甲基-7H咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶(1.60g，3.93mmol)。粗产物用硅胶柱色谱法(75mL，用80∶20的二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化，从2-丙醇再结晶，得到0.38g白色晶体。晶体溶解在2-丙醇(10mL)中，用1M盐酸的二乙醚(1mL)溶液处理。将溶液搅拌30分钟，过滤分离所得盐，用二乙醚洗涤。盐溶解在水(25mL)中，加入固体碳酸钠，调节到pH12。溶液用前次运行所得物质作为晶种，过滤分离所得固体，用水洗涤，得到0.18g 1-{2-[2-(1，1-二氧异噻唑烷-2-基)乙氧基]乙基}-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，其为白色固体，熔点为157-159℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.86(s，2H)，4.44(t，J＝5.4Hz，2H)，3.74(t，J＝5.4，2H)，3.57-3.51(m，2H)，3.13-3.08(m，2H)，3.04-2.97(m，2H)，2.89(q，J＝7.5，2H)，2.87(t，J＝6.8，2H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H)，2.19-2.08(m，2H)，1.41(t，J＝7.5，3H)；
MS(APCI)m/z 382(M+H)+；
Anal.Calcd for C17H27N5O3S·0.50 H2O：C，52.29；H，7.23；N，17.93.Found：C，52.54；H，7.49；N，18.02.
实施例107
N-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-苯甲酰脲
部分A
按照实施例102中部分A至I所述，得到2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙胺(2.00g，6.59mmol)，使用实施例92部分F方法处理。粗产物从甲苯(57mL/g)再结晶，得到3.19g 1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为白色晶体，熔点为152-154℃。
部分B
使用实施例105所述方法，用异氰酸苯甲酰酯(0.98g，6.6mmol)处理1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(1.60g，5.77mmol)溶液。粗产物用硅胶柱色谱法(150mL，洗脱用90∶10二氯甲烷∶甲醇)纯化，从乙腈(75mL/g)再结晶。随后将晶体从2-丙醇(40-44mL/g)再结晶两次，然后在水中搅拌30分钟，过滤分离。固体在高真空中干燥三天，得到0.54g N-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-苯甲酰脲，为白色固体，熔点为185-187℃。                                                   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.98(br s，1H)，8.87(br t，1H)，7.93-7.87(m，2H)，7.63-7.56(m，1H)，7.52-7.44(m，2H)，4.84(s，2H)，4.45(t，J＝5.8Hz，2H)，3.76(t，J＝5.8，2H)，3.57-3.46(m，4H)，2.91(q，J＝7.5，2H)，2.42(s，6H)，1.41(t，J＝7.5，3H)；MS(APCI)m/z 425(M+H)+；Anal.Calcd for C22H28N6O3·0.25 H2O：C，61.59；H，6.70；N，19.59.Found：C，61.25；H，6.90；N，19.72.
实施例108
N-[({2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺
按实施例107部分A所述得到1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(1.45g，5.23mmol)溶液，使用实施例105所述方法的修改，用异氰酸苯磺酰酯(0.70mL，5.2mmol)处理该溶液。将粗反应混合物减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(用79.5∶19.5∶1的二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺洗脱)纯化，得到白色固体。固体(1.05g)与90∶10的二氯甲烷∶甲醇(40mL)搅拌，过滤分离，从DMF(10mL)再结晶，得到0.41g N-[({2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺，其为白色固体，熔点为201-203℃。
MS(ESI)m/z 461(M+H)+.
实施例109
2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A
按照实施例84部分A-C所述制备(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]胺(19.6g，58.2mmol)，使用实施例92部分A描述的一般方法用叠氮化钠(7.57g，116mmo1)处理该物质。粗固体从乙腈再结晶，得到16.2g(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]胺，为橙色固体。
部分B
使用实施例80部分G描述的条件及下述修改，氢化(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]胺(16.2g，46.9mmol)。滤饼用热甲苯和50∶50的二氯甲烷∶甲醇洗涤，减压浓缩滤液，得到粗产物，用二乙醚研磨，过滤分离，得到5，6-二甲基-N7-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺，其为白色固体。
部分C
使用实施例82部分E描述的一般方法，将5，6-二甲基-N7-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺(6.0g，19mmol)转化为8-乙氧基-5，6-二甲基-7-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。粗产物用二乙醚研磨，过滤分离，从乙腈(1.8mL/g)再结晶，得到4.53g所需产物，为乳白色晶体。
部分D
在氮气气氛中，将8-乙氧基-5，6-二甲基-7-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶(4.04g，10.5mmol)和三苯膦(3.04g，11.6mmol)的二甲苯(50mL)溶液回流加热18小时。将溶液冷却到室温，减压除去挥发物。残余的油用盐酸(50mL，1M)水溶液处理，搅拌30分钟；形成白色沉淀物。然后用二氯甲烷(3×2mL)洗涤溶液，用1N氢氧化钾水溶液处理，调节到pH14，冷却到接近0℃。产物沉淀出来，过滤分离，用二乙醚洗涤，在减压下干燥。所得固体用水洗涤，过滤分离，用二乙醚洗涤，从甲苯再结晶。固体溶解在甲醇中，将溶液减压浓缩。重复该操作三次，然后将固体最终用二乙醚研磨，过滤分离，得到2.17g 2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为小的棕褐色晶体，熔点为143-145℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.45(d，J＝6.2Hz，2H)，7.11(d，J＝5.6Hz，2H)，5.80(s，2H)，4.69(s，2H)，4.61(t，J＝5.6Hz，2H)，4.48(s，2H)， 3.80(t，J＝5.6Hz，2H)，3.48(q，J＝6.9Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.31(s，3H)，1.10(t，J＝6.9Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 356(M+H)+；
Anal.Calcd for C19H25N5O2：C，64.20；H，7.09；N，19.70；Found：C，63.93；H，7.43；N，19.76.
实施例110
2，6，7-三甲基-1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A
按照实施例109部分A和B所述制备5，6-二甲基-N-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺(6.0g，19mmol)，使用实施例85部分E描述的一般方法处理该物质，用原乙酸三乙酯(3.7mL，20mmol)代替原丁酸三甲酯。粗产物用二乙醚研磨，过滤分离，得到6.07g 5，6，8-三甲基-7-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-c]吡啶，其为棕色固体。
部分B
使用实施例109步骤的一般方法，将5，6，8-三甲基-7-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-c]吡啶(4.44g，13.0mmol)转化为2.18g 2，6，7-三甲基-1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，得到白色固体，熔点为208-210℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.45(m，2H)，7.11(d，J＝6.2Hz，2H)，5.64(s，2H)，4.50(t，J＝5.6Hz，2H)，4.48(s，2H)，3.77(t，J＝5.3Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.33(s，3H)，2.29(s，3H)；MS(APCI)m/z 312(M+H)+；
Anal.Calcd for C17H21N5O：C，65.57；H，6.80；N，22.49；Found：C，65.60；H，6.84；N，22.57.
实施例111
2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-{2-[(3-嘧啶-5-基丙-2-炔基)氧]乙基}-1H咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A
使用实施例85部分A描述的方法的修改，制备2-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)乙醇。使用乙醇胺代替5-氨基-1-戊醇，将反应物在60℃加热六小时。
部分B
将吡啶(1.0mL，12mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.005g，0.04mmol)加入到2-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)乙醇(0.50g，2.0mmol)的无水二氯甲烷(4.5mL)溶液中。在氮气气氛中，加入乙酸酐(0.8mL，8mmol)，黄色溶液在室温下搅拌1.3小时。减压除去挥发物，残余的黄色油溶解在二氯甲烷中。溶液用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到0.55g乙酸2-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)乙酯，其为黄色固体。
部分C
使用实施例92部分A的修改，将乙酸2-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)乙酯(8.02g，27.9mmol)转化为乙酸2-(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基)乙酯。使用3∶1的乙腈∶水的混合物作为溶剂，将反应物回流加热21小时。得到的粗产物为油，用二乙醚研磨，过滤分离，用水和二乙醚洗涤，得到7.3g所需产物。
部分D
使用实施例80部分F描述的方法将乙酸2-(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基)乙酯(6.18g，21.0mmol)转化为5.20g乙酸2-(8-氨基-5，6-二甲基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基)乙酯，所得物质为棕褐色固体。
部分E
使用实施例82部分E描述的方法，将乙酸2-(8-氨基-5，6-二甲基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基)乙酯(5.20g，19.7mmol)转化为6.10g乙酸2-(8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙酯，所得物质为棕褐色固体。
部分F
将2-(8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙酯(6.10g，18.4mmol)和甲醇(60mL)的混合物搅拌并加热到70℃。将碳酸钾(1.90g，13.8mmol)加入到所得溶液，反应物在70℃加热15分钟，然后冷却到室温。减压除去挥发物，残余物溶解在9∶1的二氯甲烷∶甲醇中，通过硅胶层(53g)过滤。减压除去挥发物，得到4.98g2-(8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙醇，为包含一些少量杂质的固体。
部分G
依照实施例81部分A描述的方法。使用2-(8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙醇(4.98g，16.8mmol)代替叔丁基2-羟基乙基氨基甲酸酯。得到包含一些少量杂质的8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7-(2-丙-2-炔基氧乙基)-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶(5.5g)，其为白色固体。
部分H
依照实施例81部分B的方法。使用8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7-(2-丙-2-炔基氧乙基)-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶(5.5g，17mmol)代替叔丁基2-(丙-2-炔基氧)乙基氨基甲酸酯作为原材料，使用5-溴嘧啶代替3-溴吡啶。粗产物用硅胶柱色谱法(620g，用98∶2的二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化，所得固体与2-丙醇(150mL)混合。过滤除去不溶的杂质，将溶液浓缩为20mL体积。产物结晶，过滤分离，用2-丙醇和二乙醚洗涤，得到6.10g 8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7-[2-(3-嘧啶-5-基丙-2-炔基氧)乙基]-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶，为白色晶体。
部分I
使用实施例109部分D描述的方法，进行下述修改。在回流甲苯时进行反应，使用8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7-[2-(3-嘧啶-5-基丙-2-炔基氧)乙基]-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶(6.20g，15.3mmol)代替8-乙氧基-5，6-二甲基-7-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。粗产物用硅胶柱色谱法(200g，用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化，得到0.852g 2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-{2-[(3-嘧啶-5-基丙-2-炔基)氧]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为白色粉末，熔点为122-124℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.18(s，1H)，8.83(s，2H)，6.05(s，2H)，4.70(s，2H)，4.61(t，J＝5.6Hz，2H)，4.44(s，2H)，3.90(t，J＝5.6Hz，2H)，3.50(q，J＝6.9Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.30(s，3H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 381(M+H)+；
Anal.Calcd for C20H24N6O2：C，63.14；H，6.36；N，22.09；Found：C，62.84；H，6.37；N，22.12.
实施例112
2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-[2-(3-嘧啶-5-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
在氮气吹扫下，按实施例111所述制备2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-{2-[(3-嘧啶-5-基丙-2-炔基)氧]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(0.69g，1.8mmmol)，将10％钯/碳(0.1g)和甲醇(10mL)加入到Parr容器中。将容器在氢气压力(50psi，3.4×105Pa)下放置2.5小时。反应混合物通过CELITE助滤剂层过滤，滤饼用甲醇(200mL)漂洗。将滤液减压浓缩，得到油，用二乙醚研磨，然后从甲苯(3mL)再结晶。晶体在94℃干燥24小时，然后溶解在甲醇中。溶液浓缩，得到油，用二乙醚研磨，在减压下干燥，得到0.202g 2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-[2-(3-嘧啶-5-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，其为白色粉末，熔点为127-129℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.00(s，1H)，8.54(s，2H)，5.79(s，2H)，4.69(s，2H)，4.54(t，J＝5.6Hz，2H)，3.70(t，J＝5.6Hz，2H)，3.5(q，J＝7.1Hz，2H)，3.33(t，J＝6.2Hz，2H)，2.47(t，J＝8.1Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.31(s，3H)，1.74(p，J＝7.5，6.2Hz，2H)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 385(M+H)+；
Anal.Calcd for C20H28N6O2：C，62.48；H，7.34；N，21.86；Found：C，62.20；H，7.34；N，21.58.
实施例113
N-{2-[2-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺
将固体乙酸钾(0.62g，6.32mmol)加入到N-{2-[2-(4-氨基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺(1.8g，5.27mmol)的乙酸溶液(32mL)中。在乙酸钾己溶解后，滴加溴(1.26g，7.91mmol)。反应物在室温下搅拌40分钟，此时薄层色谱法分析显示反应为完全。通过加入饱和的亚硫酸氢钠(～1mL)水溶液来骤冷过量溴。通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)，然后加入固体碳酸氢钠，将反应混合物的pH调节到pH7。反应混合物用二氯甲烷(2×100mL)萃取。混合的萃取物按顺序用水、饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，得到棕色胶粘固体。该物质用色谱法(硅胶，用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化，得到1.7g N-{2-[2-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺，为白色蜡状固体，熔点为129-131℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.68(s，1H)，7.00(t，J＝6.0Hz，1H)，6.21(bs，2H)，4.55(t，J＝5.7Hz，2H)，3.75(t，J＝5.7Hz，2H)，3.42(t，J＝5.7Hz，2H)，3.03(q，J＝5.9Hz，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.84(s，3H)，1.81(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(APCI)m/z 420/422(M+H)+；
Anal.Calcd for C14H22BrN5O3S：C，40.01；H，5.28：N，16.66.Found：C，39.66；H，4.95；N，16.29.
实施例114
1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
Figure A0381867802912
部分A
使用实施例113的一般方法，将2-[2-(4-氨基-2-丙基-1H咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯(0.9g，2.48mmol)溴化得到0.85g 2-[2-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯，其为棕色泡沫。
部分B
将盐酸(1.8mL，4.25M，在乙醇中)加入到部分A所得物质的乙醇(10mL)溶液中。将反应物回流加热1小时，然后减压浓缩，得到棕色泡沫。该泡沫从乙酸乙酯(13mL)再结晶，得到0.4g 1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为棕色岩石针状结晶(rock-needle)，熔点为114-117℃。
Anal.Calcd for C13H20BrN5O：C，45.62；H，5.89；N，20.46.Found：C，45.90；H，5.58；N，20.15.
实施例115
N-{2-[2-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-4-氯苯甲酰胺
将三乙胺(0.07g，0.66mmol)加入到1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(0.15g，0.44mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。滴加4-氯苯甲酰氯(0.09g，0.53mmol)至反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，此时用薄层色谱法分析显示，反应完全。反应混合物在二氯甲烷(30mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)之间分配。分离层。有机层按顺序用饱和的氯化铵水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，得到0.23g透明的玻璃状固体。粗物质用色谱法(硅胶，用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化，得到0.05g N-{2-[2-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-4-氯苯甲酰胺，为白色无定形固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.46(t，J＝5.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.66(s，1H)7.53(d，J＝8.7Hz，2H)6.21(bs，2H)，4.55(t，J＝5.7Hz，2H)，3.75(t，J＝5.7Hz，2H)，3.42(t，J＝5.7Hz，2H)，3.03(q，J＝5.9Hz，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.84(s，3H)，1.81(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 480/482(M+H)+；
Anal.Calcd for C20H23BrClN5O2·0.25 H2O：C，49.50；H，4.88：N，14.43.Found：C，49.43；H，4.81；N，14.13.
实施例116
N-{2-[2-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-环己基脲
Figure A0381867802931
将异氰酸环己酯(0.09g，0.69mmol)滴加到1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(0.215g，0.63mmol)的二氯甲烷(3.5mL)悬浮液中。反应混合物在短时间内变得均匀，然后有沉淀物形成。过滤分离沉淀物，用二氯甲烷洗涤，得到0.23g米黄色粉末，从乙醇(1.5mL)再结晶，得到0.06g N-{2-[2-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}-N′-环己基脲，为白色针状结晶，熔点为185-186℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.67(s，1H)，6.20(bs，2H)，5.78(d，J＝7.5Hz，1H)5.65(t，J＝5.3Hz，1H)4.53(t，J＝5.7Hz，2H)，3.73(t，J＝5.7Hz，2H)， 3.33(t，J＝5.9Hz，2H)，3.07(q，J＝5.9Hz，2H)，2.85(t，J＝7.5Hz，2H)，1.81(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.73-1.69(m，2H)，1.64-1.60(m，2H)，1.53-1.49(m，2H)，1.26-1.06(m，4H)1.00(t，J＝7.5Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 467/469(M+H)+.
Anal.Calcd for C20H31BrN6O2：C，51.39；H，6.68：N，17.98.Found：C，51.35；H，6.73；N，18.05.
实施例117
N-{2-[2-(4-氨基-7-己-1-炔基-2-丙基-1H咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺
将二氯双(三苯膦)钯(II)(0.25g，0.36mmol)和碘化铜(I)(0.14g，0.71mmol)加入到含有N-{2-[2-(4-氨基-7-溴-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺(1.5g，3.57mmol)、三乙胺(2mL，14mmol)、己炔(1.23mL，10.7mmol)和乙腈(18mL)的悬浮液中。将反应物加热回流，用高效液相色谱法监测整个过程。在2.5小时后，加热己炔(1当量)、二氯双(三苯膦)钯(II)(0.1当量)和碘化铜(I)(0.2当量)。在另外1小时后，加入二氯双(三苯膦)钯(II)(0.1当量)和碘化铜(I)。在5.5小时的总反应时间后，将反应混合物冷却到室温，然后减压浓缩，得到深色油。油在二氯甲烷(200mL)和饱和的氯化铵水溶液(100mL)之间分配。分离有机层，用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，得到深色淤泥。该物质用色谱法(硅胶，用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化，得到1.0g棕色油，发现其为85∶15的产物和原材料的混合物。油与三乙胺(1.5当量)、己炔(1当量)、乙腈(5mL)、二氯双(三苯膦)钯(II)(0.1当量)和碘化铜(I)(0.2当量)混合，然后回流加热2小时。将反应混合物冷却到室温，然后搅拌20小时。将反应混合物减压浓缩，得到深色油。该油用色谱法(硅胶，用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化，得到N-{2-[2-(4-氨基-7-己-1-炔基-2-丙基-1H咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺，为无色油。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.68(bs，1H)，6.99(t，J＝6.0Hz，1H)，6.30(bs，2H)，4.55(t，J＝5.7Hz，2H)，3.74(t，J＝5.7Hz，2H)，3.41(t，J＝5.7Hz，2H)，3.03(q，J＝5.9Hz，2H)，2.86-2.81(m，5H)，2.46(m，2H)，1.83(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.59-1.40(m，4H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 422(M+H)+.
实施例118
N-{2-[2-(4-氨基-7-己基-2-丙基-1H咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺
将固体钯/碳(0.5g，10％)加入到Parr容器中，然后用异丙醇(1mL)润湿。将N-{2-[2-(4-氨基-7-己-1-炔基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺(～0.5g)加入到容器中，然后加入甲醇(～10mL)。将容器放置在振动机，并在氢气压力(50psi，3.4×105Pa)下放置。在20小时后，反应混合物通过过滤剂层过滤以除去催化剂，用甲醇(～100mL)洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。残余物用色谱法(硅胶，用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化，得到N-{2-[2-(4-氨基-7-己基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}甲基磺酰胺，其为透明油。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.38(s，1H)，6.97(t，J＝6.0Hz，1H)，6.00(bs，2H)，4.35(t，J＝5.7Hz，2H)，3.68(t，J＝5.7Hz，2H)，3.37(m，2H)，3.00(q，J＝5.9Hz，2H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H)，1.81(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.55-1.50(m，2H)，1.37-1.28(m，2H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H)，0.89-0.84(m，3H)；
MS(APCI)m/z 426(M+H)+.
实施例119
4-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基-1-磺酰基]-N-丁基苯甲酰胺
Figure A0381867802961
对实施例101中描述的一般方法进行如下修改。按实施例101部分B所述，向三分之一的4-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丙基-1-磺酰基]苯甲酰氯的二氯甲烷粗溶液中加入丁胺(0.49mL，4.9mmol)，代替吗啉，将反应物搅拌过夜。加入额外的丁胺(0.5mL)，将反应物搅拌两小时。将二氯甲烷(100mL)加入到反应混合物，所得溶液用饱和的碳酸钠水溶液(3×25mL)、水(3×25mL)、10％体积比的乙酸的水(3×30mL)溶液、和水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物在真空烘箱中在100℃下干燥三小时，然后用乙酸乙酯研磨，得到固体，过滤分离，在真空烘箱中在90℃下干燥三小时。按实施例101部分C所述处理N-丁基-4-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丙基-1-磺酰基]苯甲酰胺(830mg，1.62mmol)。粗产物用硅胶柱色谱法(按顺序用氯仿和90∶10的氯仿∶甲醇洗脱)纯化，得到产物为油，将其从乙酸乙酯∶己烷再结晶，滴入一些甲醇，得到晶体。过滤分离晶体，用己烷洗涤，在真空烘箱中在80℃下干燥，得到0.18g 4-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基-1-磺酰基]-N-丁基苯甲酰胺，为白色粉末，熔点为147.0-149.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83-7.75(m，4H)，6.71-6.63(m，1H)， 4.83(br s，2H)，4.35(dd，J＝7.2，7.2，2H)，3.50(quart，J＝7.2，2H)，3.05(dd，J＝7.5，7.5，2H)，2.74(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.35(s，3H)，2.28(s，3H)，2.13(quint，J＝7.4，2H)，1.84(sextet，J＝7.6，2H)，1.73-1.62(m，2H)，1.46(sextet，J＝7.3，2H)，1.05(t，J＝7.3，3H)，0.99(t，J＝7.3，3H)；
MS(APCI)m/z 486(M+H)+；
Anal.Calcd for C25H35N5O3S：C，61.83；H，7.264；N，14.42；Found：C，61.50；H，7.2；N，14.06.
实施例120
4-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基-1-磺酰基]-N-丁基-N-甲基苯甲酰胺
使用实施例101描述的一般方法，进行下列修改。按实施例101部分B所述，向三分之一的4-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丙基-1-磺酰基]苯甲酰氯的二氯甲烷粗溶液加入N-甲基丁胺(0.583mL，4.92mmol)代替吗啉，将反应物搅拌过夜。加入额外的N-甲基丁胺(0.5mL)，将反应物搅拌两小时。粗产物从乙酸乙酯∶己烷再结晶，将晶体在真空烘箱中在90℃下干燥三小时。按实施例101部分C所述处理N-丁基-4-[3-(5，6-二甲基-8-丙基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丙基-1-磺酰基]N-甲基苯甲酰胺(770mg，1.46mmol)。粗产物从乙酸乙酯∶己烷再结晶，滴入两滴甲醇，得到晶体，过滤分离，用己烷洗涤，在高真空中50℃下干燥四小时，得到0.56g4-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基-1-磺酰基]-N-丁基-N-甲基苯甲酰胺，为白色粉末，熔点为127.0-129.0℃。
                                                                1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝8.4，2H)，7.58(d，J＝8.4，2H)，4.92(br s，2H)，4.42(dd，J＝7.8，7.8，2H)，3.55(dd，J＝7.8，7.8，1H)，3.21-3.05(m，4.5H)，2.90(s，1.5H)，2.77(dd，J＝7.7，7.7，2H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，2.23(quint，J＝7.6，2H)，1.93-1.36(m，5H)，1.15(quart，J＝7.5，1H)，1.07(t，J＝7.4，3H)，0.99(t，J＝7.0，1.5H)，0.81(t，J＝7.4，1.5H)；
MS(APCI)m/z 500(M+H)+；
Anal.Calcd for C26H37N5O3S：C，62.50；H，7.464；N，14.02；Found：C，62.26；H，7.78；N，13.87.
实施例121
1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-6-氯-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A
在氮气气氛中，将丙腈(120mL，1.7mmol)滴加至丙二酰氯(100g，0.709mmol)，将反应物在室温下搅拌24小时，在此过程中形成沉淀物。将二恶烷(300mL)加入到反应混合物，过滤分离沉淀物，并用二恶烷(100mL)洗涤，得到棕褐色固体。在加热下将固体溶解在二恶烷(75mL)和甲醇(30mL)的混合物中。减压除去甲醇，形成白色沉淀物，过滤分离，并用二恶烷洗涤。固体在真空烘箱中在80℃下干燥过夜，得到13.0g6-氯-4-羟基-5-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐水合物，其为白色固体。
部分B
将6-氯-4-羟基-5-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐水合物(67.0g，0.313mmol)的浓硫酸(335mL)溶液冷却到～0℃；经十分钟滴加硝酸(19.6mL，16M)。将反应物搅拌20分钟，然后缓慢倒入到2.5L冰水中。形成黄色沉淀物，过滤分离，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到39.7g 6-氯-4-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮，为黄色固体。
部分C
将6-氯-4-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(10.9g，53.4mmol)的二氯甲烷(380mL)溶液冷却到0℃。加入三乙胺(22.3mL，160mmol)，将溶液搅拌十分钟。然后经五分钟滴加三氟甲基磺酸酐(18.0mL，107mmol)，将溶液在0℃下搅拌1.5小时。按实施例102部分A至D制备叔丁基2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酸酯(12.0g，58.8mmol)，将其在少量二氯甲烷中的溶液，将反应物缓慢温热至室温，搅拌过夜。然后溶液用水(2×150mL)和盐水(150mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(按顺序用80∶20的己烷∶乙酸乙酯和50∶50的己烷∶乙酸乙酯洗脱)纯化，得到黄色油，将其溶解在二乙醚中，减压浓缩，得到16.5g三氟甲基磺酸4-[(2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}乙基)氨基]-6-氯-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基酯，为固体。
部分D
将三氟甲基磺酸4-[(2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}乙基)氨基]-6-氯-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基酯(14.3g，27.4mmol)、双(4-甲氧基苯甲基)胺(7.00g，27.4mmol)、和三乙胺(3.82mL，27.4mmol)的甲苯(250mL)溶液在90℃下加热两小时，然后冷却到室温，过夜。加入二乙醚(300mL)，溶液用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(按顺序用80∶20的己烷∶乙酸乙酯和70∶30的己烷∶乙酸乙酯洗脱)纯化两次，得到8.73g{2-[2-(2-[双{4-甲氧基苯甲基}氨基]-6-氯-5-甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)乙氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯。
部分E
在氮气气氛中，将两份硼氢化钠(0.76g，20.0mmol)加入到氯化镍(II)合物(1.57g，6.62mmol)的甲醇(160mL)溶液中，混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入{2-[2-(2-[双{4-甲氧基苯甲基}氨基]-6-氯-5-甲基-3-硝基吡啶-4-基氨基)乙氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(8.37g，13.3mmol)的甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)溶液，用甲醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物漂洗加料漏斗。将反应物搅拌两小时，在此过程中分三次加入额外的硼氢化钠(0.5g，0.5g，和1.0g)。然后加入水(200mL)，减压除去甲醇。剩余溶液用二乙醚(700mL，300mL)萃取，混合的萃取物用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到夹杂有水的粗产物。加入甲苯(300mL)，然后蒸馏除去，得到[2-(2-{3-氨基-2-[双-(4-甲氧基苯甲基)氨基]-6-氯-5-甲基吡啶-4-基氨基}乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，可用于部分F，无需进一步纯化。
部分F
使用实施例85部分E描述的一般方法并进行下列修改来处理部分E的物质。使用吡啶对甲苯磺酸酯(0.1当量)代替盐酸吡啶。粗产物用硅胶柱色谱法(按顺序用80∶20的己烷∶乙酸乙酯和70∶30的己烷∶乙酸乙酯洗脱)纯化，得到5g[2-(2-{4-[双-(4-甲氧基苯甲基)氨基]-6-氯-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基}乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，将其溶解在二氯甲烷中，减压浓缩几次。
部分G
将三氟乙酸(40mL)加入到[2-(2-{4-[双-(4-甲氧基苯甲基)氨基]-6-氯-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基}乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1g，1.5mmol)。涡旋反应物，直至它变得均匀，在室温下静置过夜。减压浓缩反应物，加入二氯甲烷，减压除去(5×40mL)，得到白色固体。固体在氯仿中研磨，过滤分离，在减压下干燥并加热。固体溶解在浓盐酸(5mL)中，搅拌三小时。然后加入氢氧化钠水溶液。形成白色固体，过滤分离，用水和二乙醚洗涤，在高真空中70℃下干燥五小时，得到0.144g 1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-6-氯-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，其为白色固体，熔点为158.0-161.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.15(br s，2H)，4.43(t，J＝5.4，2H)，3.67(t，J＝5.3，2H)，3.27(t，J＝5.7，2H)，2.84-2.79(m，2H)，2.54(t，J＝5.7，2H)，2.47(s，3H)，1.86-1.74(m，2H)，1.19(br s，2H)，1.00(t，J＝7.3，3H)；
MS(APCI)m/z 312(M+H)+；
HRMS(ESI)calcd for C14H22N5OCl+H312.1591，found 312.1588；
Anal.calcd for C14H22N5OCl·0.2H2O：C，53.31；H，7.16；N，22.20.Found：C，53.34；H，7.23；N，22.02.
实施例122
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-{2-[(3-苯基丙-2-炔基)氧]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
部分A
使用实施例111部分A和B描述的一般方法制备乙酸2-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]乙酯。使用实施例92部分A描述的一般方法，将乙酸2-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]乙酯(64.0g，0.222mmol)转化为乙酸2-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]乙酯。粗产物用二乙醚研磨，过滤分离，得到60.0g所需产物，其为黄色固体。
部分B
向Parr容器装入乙酸2-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]乙酯(50.0g，170mmol)、5％铂/碳(5.00g)、甲苯(600mL)和2-丙醇(50mL)，用氮气吹扫。然后在室温下将容器置于氢气压力(20psi)中20小时。反应混合物通过CELITE助滤剂层过滤，滤饼用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗涤。滤液减压浓缩，得到深灰色固体，用二乙醚研磨，过滤分离，干燥，得到41.0g乙酸2-[(8-氨基-5，6-二甲基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]乙酯，其为浅灰色固体。
部分C
使用实施例80部分G和H的一般方法并进行下列修改，将乙酸2-[(8-氨基-5，6-二甲基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]乙酯(48.8g，185mmol)转化为56.5g乙酸2-(8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7H咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙酯。在部分H中，加入一份盐酸吡啶(6.3g，54mmol)，将反应物回流加热20小时。在逐步进行后，得到所需产物，为棕褐色固体，可直接使用无需纯化。
部分D
使用实施例111部分F描述的一般方法，将乙酸2-(8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙酯(56.5g，170mmol)转化为2-(8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙醇。粗产物用硅胶柱色谱法(1.2kg，用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化，得到48.25g所需产物。
部分E
按照实施例81部分A描述的一般方法，使用2-(8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙醇(4.51g，15.5mmol)代替叔丁基2-羟基乙基氨基甲酸酯，按实施例7部分A所述制备3-溴-1-苯基丙炔，代替炔丙基溴。粗产物用二乙醚研磨，过滤分离，在减压下干燥，得到5.93g 8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7-{2-[(3-苯基丙-2-炔基)氧]乙基}-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶，其为黄色固体。
部分F
按照实施例109部分D描述的一般方法，使用8-乙氧基甲基-5，6-二甲基-7-{2-[(3-苯基丙-2-炔基)氧]乙基}-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶(6.47g，16.0mmol)作为原材料。与三苯膦(4.61g，17.6mmol)的反应需要41小时，中间体的水解需要18小时。粗产物(11.6g)溶解在二氯甲烷中，用1M盐酸的二乙醚(80mL)溶液处理。减压除去挥发物，所得固体从乙腈再结晶。晶体溶解在水(20mL)中，加入50％氢氧化钠水溶液将溶液调节到pH14，得到固体，过滤分离。固体用1M氢氧化钾水溶液搅拌一小时，过滤分离，在70℃下减压干燥三天，得到0.828g 2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-{2-[(3-苯基丙-2-炔基)氧]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为白色粉末，熔点为129-130℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.34-7.39(m，5H)，5.80(s，2H)，4.69(s，2H)，4.58(t，J＝5.6Hz，2H)，4.37(s，2H)，3.89(t，J＝5.6Hz，2H)，3.51(q，J＝6.9Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.32(s，3H)，1.13(t，J＝7.2，3H)；
MS(APCI)m/z 379(M+H)+；
Anal.Calcd for C22H26N4O2·0.1H2O：C，69.49；H，6.94；N，14.73；Found：C，69.25；H，7.00；N，14.65.
实施例123
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺盐酸盐
Figure A0381867803031
使用实施例112描述的一般方法氢化2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-{2-[(3-苯基丙-2-炔基)氧]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(1.17g，3.09mmol)，该物质按实施例122所述制备。在18小时后反应完成。粗产物分离为油，将其与二乙醚(20mL)溶解，用1M盐酸的二乙醚溶液处理。过滤分离所得盐，减压干燥，从乙酸乙酯再结晶。得到两批晶体，在高真空中在60℃下干燥三小时，得到0.777g 2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1-[2-(3-苯基丙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺盐酸盐，为白色粉末，熔点为128-130℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.85(s，1H)，8.13(s，2H)，7.10-7.24(m.3H)，6.93-6.97(m，2H)，4.79(s，2H)，4.67(t，J＝5.0Hz，2H)，3.73(t，J＝5.3Hz，2H)，3.55(q，J＝7.1Hz，2H)，3.27(t，J＝5.9Hz，2H)，2.45(s，6H)，2.38(t，J＝7.8Hz，2H)，1.65(p，J＝7.5，6.2Hz，2H)，1.15(t，J＝6.9，3H)；
MS(APCI)m/z 383(M+H)+；
Anal.Calcd for C22H30N4O2·1HCl：C，63.07；H，7.46；N，13.37；Found：C，63.01；H，7.48；N，13.29.
实施例124
1-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}吡咯烷-2-酮
Figure A0381867803041
部分A
按实施例102部分A至I所述得到2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙胺(2.0g，6.6mmol)，按实施例102部分J所述用4-氯丁酰氯(0.78mL，6.9mmol)代替甲基磺酰氯处理该物质。粗产物用硅胶柱色谱法(125mL，用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化，得到2.30g 4-氯-N-{2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙基}丁酰胺，其为白色固体，熔点为149-151℃。
部分B
在氮气气氛中，将氢化钠(0.24g，6.1mmol)的60％矿物油溶液和无水DMF(10mL)混合物冷却到～0℃。将4-氯-N-{2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙基}丁酰胺(2.25g，5.52mmol)的DMF(35mL)溶液缓慢加入该混合物中，将反应物搅拌一小时。然后减压除去挥发物，残余物在水(100mL)和二氯甲烷(100mL)之间分配。含水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取，干燥混合的有机溶液，过滤，减压浓缩，得到1.94g浅橙色固体。固体与前次运行的粗产物(1.45g)混合，用硅胶柱色谱法(150mL，用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化，得到2.96g 1-{2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙基}吡咯烷基-2-酮其为白色固体，熔点为141-143℃。
部分C
使用实施例109部分D描述的一般方法的修改，处理1-{2-[2-(8-乙基-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)乙氧基]乙基}吡咯烷基-2-酮(2.86g，7.70mmol)。使用1，2-二氯苯作为溶剂，将反应物在130℃加热两天。粗产物用硅胶柱色谱法(150mL，用80∶20的二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化，得到2.03g浅棕色油，固化过夜。固体从乙腈(4.9mL/g)再结晶两次，在真空烘箱中在50℃下干燥两天，得到0.97g1-{2-[2-(4-氨基-2-乙基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙氧基]乙基}吡咯烷-2-酮，其为白色固体，熔点为128-130℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.84(s，2H)，4.42(t，J＝5.5Hz，2H)，3.71(t，J＝5.5，2H)，3.50-3.44(m，2H)，3.40-3.34(m，2H)，3.14-3.08(m，2H)，2.87(q，J＝7.5，2H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H)，2.32-2.22(m，2H)，1.91-1.79(m，2H)，1.40(t，J＝7.5，3H)；
MS(APCI)m/z 346(M+H)+；
Anal Calcd for C18H27N5O2：C，62.59；H，7.88；N，20.27.Found：C，62.58；H，8.16；N，20.51.
实施例125
N-{2-[2-(4-氨基-6-氯-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基)乙氧基]乙基}苯甲酰胺
Figure A0381867803061
在氮气气氛中，将三乙胺(3.0mL，12mmol)加入到1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-6-氯-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺双三氟醋酸盐(0.95g，1.76mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物中，这种盐由实施例121中部分G制得。将苯甲酰氯(0.3mL)滴加到所得溶液，反应物在室温下搅拌。加热2％碳酸钠水溶液(40mL)，将所得混合物搅拌20分钟，然后用二乙醚(120mL)萃取。白色固体从二乙醚沉淀出来，过滤分离，用水(5mL)和二乙醚(30mL)洗涤。固体从2-丙醇中再结晶，过滤分离，在高真空中40℃下干燥4.5小时，得到265mg N-{2-[2-(4-氨基-6-氯-7-甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基)乙氧基]乙基}苯甲酰胺，其为白色固体，熔点为188.0-189.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63-7.59(m，2H)，7.53-7.41(m，3H)，6.15(br s，1H)，5.01(br s，2H)，4.45(t，J＝5.5，2H)，3.76(t，J＝5.5，2H)，3.59-3.53(m，4H)，2.83-2.78(m，2H)，2.55(s，3H)，1.91-1.79(m，2H)，1.03(t，J＝7.3，3H)；
MS(APCI)m/z 416(M+H)+；
HRMS(ESI)calcd for C21H26N5O2Cl+H416.1853，found 416.1856；Anal.calcd for C21H26N5O2Cl：C，60.64；H，6.34；N，16.84.Found：C，60.61；H，6.34；N，16.74.
已发现，当使用下述方法测试时，本发明的化合物可诱导细胞因子的生物合成。
人细胞内的细胞因子诱导
使用体外人血细胞系统来评估细胞因子诱导。活性基于分泌到培养介质中的干扰素-α和肿瘤坏死因子-α(分别是IFN-α和TNF-α)的测定，如Testerman et.al.In″Cytokine Induction by the ImmunomodulatorsImiquimod and S-27609″，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(September，1995)所述。
用于培养的血细胞制备
通过静脉穿刺将健康人供体的全血收集到EDTA真空采血管。使用Histopaque-1077，通过密度梯度离心将外围血单核细胞(PBMC)与全血分离。血液与Dulbecco′s磷酸盐缓冲液(DPBS)或Hank′s平衡盐溶液(HBSS)以1∶1稀释。收集PBMC层，并用DPBS或HBSS洗涤两次，以4×106细胞/mL重新悬浮在RPMI完全培养基中。将PBMC悬浮液加入到48井平底无菌组织培养板(Costar，Cambridge，MA or BectonDickinson Labware，Lincoln Park，NJ)，其包括含试验化合物的等体积RPMI完全培养基。
化合物制备
将化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中。DMSO浓度应不超过加入到培养井的最终浓度1％。通常，化合物的测试浓度为30-0.014μM。
培育
将60μM测试化合物溶液加到含有RPMI完全培养基的第一井中，在井中制备连续的3倍稀释物。然后将PBMC悬浮液以相等体积加入到井中，将测试化合物浓度变为所需范围(30-0.014μM)。PBMC悬浮液的最终浓度为2×106个细胞/mL。板用无菌塑料盖覆盖，轻轻混合，然后在37℃下在含5％二氧化碳的空气中培育18至24小时。
分离
在培育后，将板以1000rpm(～200xg)在4℃下离心10分钟。用无菌聚丙烯移液管除去不含细胞的培养物上清液，并转移到无菌聚丙烯管中。在分析前，将样品保持在-30℃至-70℃。通过ELISA化验分析样品的IFN-α，通过ELISA或IGEN测定分析样品的TNF-α。
通过ELISA的IFN-α和TFN-α分析
通过ELISA使用来自PBL Biomedical Laboratories，NewBrunswick，NJ的人的多种类工具箱来测定IFN-α浓度。结果以pg/mL表示。
使用来自Biosource International，Camarillo，CA.的ELISA工具箱测定TNF-α浓度。或者，通过OriganM-Series Immunoassay测定TNF-α浓度，并在IGEN International，gaithersburg，MD的IGEN M-8分析仪上读出。免疫测定使用来自Biosource International，Camarillo，CA的人TNF-α捕获和检验抗体对。结果以pg/mL表示。
本文引用的专利、专利文献和出版物的全部公开内容以全文引入以供参考，好像它们分别单独被包含一样。参考了几个实施方案来描述本发明。上面的详细描述和实施例仅提供用于清楚理解，其中不应理解有任何不必要的限制。对本领域技术人员显而易见的是，可以对所述实施方案进行许多改变，而不背离本发明的精神和范围。因此，本发明的范围不应限于本文所述组合物和结构的准确细节，而应用所附的权利要求书的语言来限制。

Claims (115)

1.一种具有下式(Ia)的化合物或其可药用盐，其中式Ia的化合物或盐可以诱导一种或多种细胞因子的生物合成：
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-、或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
Y为-O-、或-S(O)0-2-；
-W-R1选自-O-R1-1-5和-S(O)0-2-R1-6；
R1-1-5选自：
-R6-C(R7)-Z-R8-烷基；
-R6-C(R7)-Z-R8-烯基；
-R6-C(R7)-Z-R8-芳基；
-R6-C(R7)-Z-R8-杂芳基；
-R6-C(R7)-Z-R8-杂环基；
-R6-C(R7)-Z-H；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烷基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烯基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-杂环基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R10；
-R6-N(R9)-SO2-R8-烷基；
-R6-N(R9)-SO2-R8-烯基；
-R6-N(R9)-SO2-R8-芳基；
-R6-N(R9)-SO2-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-SO2-R8-杂环基；
-R6-N(R9)-SO2-R10；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烷基；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烯基；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-芳基；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-杂环基；
-R6-N(R9)-SO2-NH2；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烷基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烯基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-杂环基；
-R6-(R9)-C(R7)-N(R5)2；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烷基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烯基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-杂环基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)H；
-烯基；
-芳基；
-R6-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-R6-杂芳基；和
-R6-杂环基；
Z为-N(R5)-、-O-、或-S-；
Q为键、-CO-、或-SO2-；
A表示必要原子，以提供包含高达三个杂原子的5元或6元杂环或杂芳香环；
R1-6选自：
-烷基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烯基；
-R6-芳基；
-R6-杂芳基；和
-R6-杂环基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基、或C2-10烯基；
R6为亚烷基、亚烯基、或亚炔基，它们可以被一个或多个-O-基团断开；
R7为＝O或＝S；
R8为键、亚烷基、亚烯基、或亚炔基，它们可以被一个或多个-O-基团断开；
R9为氢、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可以与R6的任意碳原子连接在一起以形成具有下式的环：
Figure A038186780004C1
R10为氢或C1-10烷基；或R9和R10可连接在一起以形成选自以下的环：
和
Figure A038186780004C3
R11为C1-10烷基；或R9和R11可连接在一起以形成具有以下结构的环：
R12为直链或支链的C2-7亚烷基，其中支化不妨碍环的形成；和
RX、RY和RZ独立地选自氢和非干扰取代基。
2.一种具有下式(Ib)的化合物或其可药用盐：
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-、或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
-W-R1选自-O-R1-1-5和-S(O)0-2-R1-6；
R1-1-5选自
-R6-C(R7)-Z-R8-烷基；
-R6-C(R7)-Z-R8-烯基；
-R6-C(R7)-Z-R8-芳基；
-R6-C(R7)-Z-R8-杂芳基；
-R6-C(R7)-Z-R8-杂环基；
-R6-C(R7)-Z-H；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烷基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烯基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-杂环基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R10；
-R6-N(R9)-SO2-R8-烷基；
-R6-N(R9)-SO2-R8-烯基；
-R6-N(R9)-SO2-R8-芳基；
-R6-N(R9)-SO2-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-SO2-R8-杂环基；
-R6-N(R9)-SO2-R10；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烷基；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烯基；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-芳基；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-杂环基；
-R6-N(R9)-SO2-NH2；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烷基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烯基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-杂环基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)2；
Figure A038186780006C1
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烷基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烯基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-杂环基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)H；
-烯基；
-芳基；
-R6-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-R6-杂芳基；和
-R6-杂环基；
R1-6选自：
-烷基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烯基；
-R6-芳基；
-R6-杂芳基；和
-R6-杂环基；
R2选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-亚烷基-Y-烷基；
-亚烷基-Y-烯基；
-亚烷基-Y-芳基；和
-被选自如下基团的一个或多个取代基取代的烷基或烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R5)2；
-C(O)-C1-10烷基；
-C(O)-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-C(O)-芳基；和
-C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
Z为-N(R5)-、-O-、或-S-；
Q为键、-C(O)-、或-SO2-；
A表示必要原子，以提供包含高达三个杂原子的5元或6元杂环或杂芳香环；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基、或C2-10烯基；
R6为亚烷基、亚烯基、或亚炔基，它们可以被一个或多个-O-基团断开；
R7为＝O或＝S；
R8为键、亚烷基、亚烯基、或亚炔基，它们可以被一个或多个-O-基团断开；
R9为氢、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可以与R6的任意碳原子连接在一起以形成具有下式的环
R10为氢或C1-10烷基；或R9和R10可连接在一起以形成选自以下的环：
和
Figure A038186780008C3
R11为C1-10烷基；或R9和R11可连接在一起以形成具有以下结构的环：
Figure A038186780009C1
和
R12为直链或支链的C2-7亚烷基，其中支化不妨碍环的形成。
3.一种具有下式(I-1)的化合物或其可药用盐：
Figure A038186780009C2
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-、或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
R1-1选自：
-R6-C(R7)-Z-R8-烷基；
-R6-C(R7)-Z-R8-烯基；
-R6-C(R7)-Z-R8-芳基；
-R6-C(R7)-Z-R8-杂芳基；
-R6-C(R7)-Z-R8-杂环基；
-R6-C(R7)-Z-H；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烷基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烯基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-杂环基；和
-R6-N(R9)-C(R7)-R10；
Z为-N(R5)-、-O-、或-S-；
R2选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-亚烷基-Y-烷基；
-亚烷基-Y-烯基；
-亚烷基-Y-芳基；和
-被选自如下基团的一个或多个取代基取代的烷基或烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R5)2；
-C(O)-C1-10烷基；
-C(O)-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-C(O)-芳基；和
-C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基或C2-10烯基；
R6为亚烷基、亚烯基、或亚炔基，它们可以被一个或多个-O-基团断开；
R7为＝O或=S；
R8为键、亚烷基、亚烯基、或亚炔基，它们可以被一个或多个-O-基团断开；
R9为氢、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可以与R6的任意碳原子连接在一起以形成具有下式的环：
R10为氢或C1-10烷基；或R9和R10可连接在一起以形成选自以下的环：
和
R12为直链或支链的C2-7亚烷基，其中支化不妨碍环的形成。
4.如权利要求3所述的化合物或盐，其中R3和R4独立地为氢、烷基、卤素、或硝基。
5.如权利要求3所述的化合物或盐，其中R3和R4都是甲基。
6.如权利要求3所述的化合物或盐，其中X为-CH(R5)-C1-5亚烷基-。
7.如权利要求3所述的化合物或盐，其中R7为＝O，R8为键。
8.如权利要求3所述的化合物或盐，其中R2为氢。
9.如权利要求3所述的化合物或盐，其中R2为烷基。
10.如权利要求3所述的化合物或盐，其中R2为-亚烷基-O-烷基。
11.如权利要求3所述的化合物或盐，其中R9为C1-10烷基。
12.如权利要求3所述的化合物或盐，其中R1-1为-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烷基。
13.如权利要求3所述的化合物或盐，其中R1-1为-R6-N(R9)-C(R7)-R8-芳基或-R6-N(R9)-C(R7)-R8-杂芳基。
14.如权利要求3所述的化合物或盐，其中R1-1为-R6-N(R9)-C(R7)-R10，R9和R10连接形成环。
15.一种具有下式(I-2)的化合物或其可药用盐：
Figure A038186780012C1
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-、或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
R1-2选自：
-R6-N(R9)-SO2-R8-烷基；
-R6-N(R9)-SO2-R8-烯基；
-R6-N(R9)-SO2-R8-芳基；
-R6-N(R9)-SO2-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-SO2-R8-杂环基；
-R6-N(R9)-SO2-R10；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烷基；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烯基；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-芳基；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-杂环基；和
-R6-N(R9)-SO2-NH2；
R2选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-亚烷基-Y-烷基；
-亚烷基-Y-烯基；
-亚烷基-Y-芳基；和
-被选自如下基团的一个或多个取代基取代的烷基或烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R5)2；
-C(O)-C1-10烷基；
-C(O)-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-C(O)-芳基；和
-C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基或C2-10烯基；
R6为亚烷基、亚烯基、或亚炔基，它们可以被一个或多个-O-基团断开；
R8为键、亚烷基、亚烯基、或亚炔基，它们可以被一个或多个-O-基团断开；
R9为氢、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可以与R6的任意碳原子连接在一起以形成具有下式的环：
R10为氢或C1-10烷基；或R9和R10可连接在一起以形成选自以下的环
Figure A038186780014C2
和
R12为直链或支链的C2-7亚烷基，其中支化不妨碍环的形成。
16.如权利要求15所述的化合物或盐，其中R3和R4独立地为氢、烷基、卤素、或硝基。
17.如权利要求15所述的化合物或盐，其中R3和R4都是甲基。
18.如权利要求15所述的化合物或盐，其中X为-CH(R5)-C1-5亚烷基-。
19.如权利要求15所述的化合物或盐，其中R2为氢。
20.如权利要求15所述的化合物或盐，其中R2为烷基。
21.如权利要求15所述的化合物或盐，其中R2为-亚烷基-O-烷基。
22.如权利要求15所述的化合物或盐，其中R9为甲基。
23.如权利要求15所述的化合物或盐，其中R1-2为-R6-N(R9)-SO2-R8-烷基。
24.如权利要求15所述的化合物或盐，其中R1-2为-R6-N(R9)-SO2-R8-芳基或-R6-N(R9)-SO2-R8-杂芳基。
25.如权利要求15所述的化合物或盐，其中R1-2为-R6-N(R9)-SO2-R10。
26.如权利要求25所述的化合物或盐，其中R9和R10连接形成环。
27.一种具有下式(I-3)的化合物或其可药用盐：
Figure A038186780015C1
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-、或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
R1-3选自：
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烷基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烯基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-杂环基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)2；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烷基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烯基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-杂环基；和
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)H；
R2选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-亚烷基-Y-烷基；
-亚烷基-Y-烯基；
-亚烷基-Y-芳基；和
-被选自如下基团的一个或多个取代基取代的烷基或烯基；
-OH；
-卤素；
-N(R5)2；
-C(O)-C1-10烷基；
-C(O)-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-C(O)-芳基；和
-C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
Q为键、-C(O)-、或-SO2-；和
A表示必要原子，以提供包含高达三个杂原子的5元或6元杂环或杂芳香环；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基或C2-10烯基；
R6为亚烷基、亚烯基、或亚炔基，它们可以被一个或多个-O-基团断开；
每个R7为＝O或＝S；
R8为键、亚烷基、亚烯基、或亚炔基，它们可以被一个或多个-O-基团断开；
R9为氢、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可以与R6的任意碳原子连接在一起以形成具有下式的环：
和
R11为C1-10烷基；或R9和R11可连接在一起以形成具有以下结构的环：
28.如权利要求27所述的化合物或盐，其中R3和R4独立地为氢、烷基、卤素、或硝基。
29.如权利要求27所述的化合物或盐，其中R3和R4都是甲基。
30.如权利要求27所述的化合物或盐，其中X为-CH(R5)-C1-5亚烷基-。
31.如权利要求27所述的化合物或盐，其中R2为氢。
32.如权利要求27所述的化合物或盐，其中R2为烷基。
33.如权利要求27所述的化合物或盐，其中R2为-亚烷基-O-烷基。
34.如权利要求27所述的化合物或盐，其中R1-3为
Figure A038186780018C1
35.如权利要求27所述的化合物或盐，其中R1-3为-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烷基。
36.如权利要求27所述的化合物或盐，其中R1-3为-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-芳基或-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-杂芳基。
37.如权利要求27所述的化合物或盐，其中Q为键。
38.如权利要求27所述的化合物或盐，其中R5为烷基。
39.如权利要求27所述的化合物或盐，其中R7为＝O。
40.一种具有下式(I-4)的化合物或其可药用盐：
Figure A038186780019C1
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-、或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
R1-4选自：
-烯基；
-芳基；和
-R6-芳基；
R2选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-亚烷基-Y-烷基；
-亚烷基-Y-烯基；
-亚烷基-Y-芳基；和
-被选自如下基团的一个或多个取代基取代的烷基或烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R5)2；
-C(O)-C1-10烷基；
-C(O)-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-C(O)-芳基；和
-C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基、或C2-10烯基；和
R6为亚烷基、亚烯基、或亚炔基，它们可以被一个或多个-O-基团断开。
41.如权利要求40所述的化合物或盐，其中R3和R4独立地为氢、烷基、卤素、或硝基。
42.如权利要求40所述的化合物或盐，其中R3和R4都是甲基。
43.如权利要求40所述的化合物或盐，其中R2为氢。
44.如权利要求40所述的化合物或盐，其中R2为烷基。
45.如权利要求40所述的化合物或盐，其中R2为-亚烷基-O-烷基。
46.如权利要求40所述的化合物或盐，其中R1-4为-芳基或-R6-芳基。
47.如权利要求46所述的化合物或盐，其中芳基为苯基或取代的苯基。
48.如权利要求40所述的化合物或盐，其中R6为亚炔基。
49.如权利要求40所述的化合物或盐，其中X为-CH(R5)-C1-5亚烷基。
50.如权利要求40所述的化合物或盐，其中R6为-(CH2)1-4-。
51.一种具有下式(I-5)的化合物或其可药用盐：
Figure A038186780021C1
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-、或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
R1-5选自：
-杂芳基；
-杂环基；
-R6-杂芳基；和
-R6-杂环基；
R2选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-亚烷基-Y-烷基；
-亚烷基-Y-烯基；
-亚烷基-Y-芳基；和
-被选自如下基团的一个或多个取代基取代的烷基或烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R5)2；
-C(O)-C1-10烷基；
-C(O)-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-C(O)-芳基；和
-C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基或C2-10烯基；和
R6为亚烷基、亚烯基、或亚炔基，它们可以被一个或多个-O-基团断开。
52.如权利要求51所述的化合物或盐，其中R3和R4独立地为氢、烷基、卤素、或硝基。
53.如权利要求51所述的化合物或盐，其中R3和R4都是甲基。
54.如权利要求51所述的化合物或盐，其中R2为氢。
55.如权利要求51所述的化合物或盐，其中R2为-烷基。
56.如权利要求51所述的化合物或盐，其中R2为-亚烷基-O-烷基。
57.如权利要求51所述的化合物或盐，其中R1-5为-杂芳基或-R6-杂芳基。
58.如权利要求51所述的化合物或盐，其中R1-5为-杂环基或-R6-杂环基。
59.如权利要求51所述的化合物或盐，其中X为-CH(R5)-C1-5亚烷基-。
60.如权利要求51所述的化合物或盐，其中R6为-(CH2)1-4-。
61.一种具有下式(I-6)的化合物或其可药用盐：
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-、或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
R1-6选自：
-烷基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烯基；
-R6-芳基；
-R6-杂芳基；
-R6-杂环基；
R2选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-亚烷基-Y-烷基；
-亚烷基-Y-烯基；
-亚烷基-Y-芳基；和
-被选自如下基团的一个或多个取代基取代的烷基或烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R5)2；
-C(O)-C1-10烷基；
-C(O)-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-C(O)-芳基；和
-C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基、或C2-10烯基；和
R6为亚烷基、亚烯基、或亚炔基，它们可以被一个或多个-O-原子断开。
62.如权利要求61所述的化合物或盐，其中-S(O)0-2-为-S-。
63.如权利要求61所述的化合物或盐，其中-S(O)0-2-为-SO-。
64.如权利要求61所述的化合物或盐，其中-S(O)0-2-为-S(O)2-。
65.如权利要求61所述的化合物或盐，其中R3和R4独立地为氢、烷基、卤素、或硝基。
66.如权利要求61所述的化合物或盐，其中R3和R4都是甲基。
67.如权利要求61所述的化合物或盐，其中R2为氢。
68.如权利要求61所述的化合物或盐，其中R2为-烷基。
69.如权利要求61所述的化合物或盐，其中R2为-亚烷基-O-烷基。
70.如权利要求61所述的化合物或盐，其中R1-6为烷基。
71.如权利要求61所述的化合物或盐，其中R1-6为芳基。
72.如权利要求61所述的化合物或盐，其中R1-6为取代的芳基。
73.如权利要求61所述的化合物或盐，其中R1-6为杂芳基。
74.一种药物组合物，包括制药有效量的权利要求1的化合物及其可药用载体。
75.一种药物组合物，包括制药有效量的权利要求2的化合物及其可药用载体。
76.一种药物组合物，包括制药有效量的权利要求3的化合物及其可药用载体。
77.一种药物组合物，包括制药有效量的权利要求15的化合物及其可药用载体。
78.一种药物组合物，包括制药有效量的权利要求27的化合物及其可药用载体。
79.一种药物组合物，包括制药有效量的权利要求40的化合物及其可药用载体。
80.一种药物组合物，包括制药有效量的权利要求51的化合物及其可药用载体。
81.一种药物组合物，包括制药有效量的权利要求61的化合物及其可药用载体。
82.一种诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括给该动物施用有效量的权利要求1的化合物。
83.如权利要求82所述的方法，其中细胞因子为干扰素-α。
84.一种诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括给该动物施用有效量的权利要求2的化合物。
85.一种诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括给该动物施用有效量的权利要求3的化合物。
86.一种诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括给该动物施用有效量的权利要求15的化合物。
87.一种诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括给该动物施用有效量的权利要求27的化合物。
88.一种诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括给该动物施用有效量的权利要求40的化合物。
89.一种诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括给该动物施用有效量的权利要求51的化合物。
90.一种诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括给该动物施用有效量的权利要求61的化合物。
91.一种治疗动物肿瘤性疾病的方法，包括给该动物施用有效量的权利要求1的化合物。
92.一种治疗动物肿瘤性疾病的方法，包括给该动物施用有效量的权利要求2的化合物。
93.一种治疗动物肿瘤性疾病的方法，包括给该动物施用有效量的权利要求3的化合物。
94.一种治疗动物肿瘤性疾病的方法，包括给该动物施用有效量的权利要求15的化合物。
95.一种治疗动物肿瘤性疾病的方法，包括给该动物施用有效量的权利要求27的化合物。
96.一种治疗动物肿瘤性疾病的方法，包括给该动物施用有效量的权利要求40的化合物。
97.一种治疗动物肿瘤性疾病的方法，包括给该动物施用有效量的权利要求51的化合物。
98.一种治疗动物肿瘤性疾病的方法，包括给该动物施用有效量的权利要求61的化合物。
99.一种治疗动物病毒性疾病的方法，包括给该动物施用有效量的权利要求1的化合物。
100.一种治疗动物病毒性疾病的方法，包括给该动物施用有效量的权利要求2的化合物。
101.一种治疗动物病毒性疾病的方法，包括给该动物施用有效量的权利要求3的化合物。
102.一种治疗动物病毒性疾病的方法，包括给该动物施用有效量的权利要求15的化合物。
103.一种治疗动物病毒性疾病的方法，包括给该动物施用有效量的权利要求27的化合物。
104.一种治疗动物病毒性疾病的方法，包括给该动物施用有效量的权利要求40的化合物。
105.一种治疗动物病毒性疾病的方法，包括给该动物施用有效量的权利要求51的化合物。
106.一种治疗动物病毒性疾病的方法，包括给该动物施用有效量的权利要求61的化合物。
107.一种具有下式II的化合物或其可药用盐：
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-、或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
R2选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-亚烷基-Y-烷基；
-亚烷基-Y-烯基；
-亚烷基-Y-芳基；和
-被选自如下基团的一个或多个取代基取代的烷基或烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R5)2；
-C(O)-C1-10烷基；
-C(O)-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-C(O)-芳基；和
-C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基或C2-10烯基；
R6为亚烷基、亚烯基、或亚炔基，它们可以被一个或多个-O-原子断开；和
R9为氢、C1-10烷基或芳烷基；或R9可以与R6的任意碳原子连接在一起以形成具有下式的环：
Figure A038186780030C1
108.一种具有下式IV的化合物或其可药用盐：
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-、或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
R1-6选自：
-烷基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烯基；
-R6-芳基；
-R6-杂芳基；
-R6-杂环基；
R2选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-亚烷基-Y-烷基；
-亚烷基-Y-烯基；
-亚烷基-Y-芳基；和
-被选自如下基团的一个或多个取代基取代的烷基或烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R5)2；
-C(O)-C1-10烷基；
-C(O)-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-C(O)-芳基；和
-C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基、或C2-10烯基；和
R6为亚烷基、亚烯基、或亚炔基，它们可以被一个或多个-O-原子断开。
109.一种具有下式V的化合物或其可药用盐：
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-、或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
R1-6选自：
-烷基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烯基；
-R6-芳基；
-R6-杂芳基；
-R6-杂环基；
R2选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-亚烷基-Y-烷基；
-亚烷基-Y-烯基；
-亚烷基-Y-芳基；和
-被选自如下基团的一个或多个取代基取代的烷基或烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R5)2；
-C(O)-C1-10烷基；
-C(O)-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-C(O)-芳基；和
-C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基、或C2-10烯基；和
R6为亚烷基、亚烯基、或亚炔基，它们可以被一个或多个-O-原子断开。
110.一种选自具有式LIX-1、LIX-2、LIX-3的化合物中的化合物或其可药用盐：
Figure A038186780034C1
其中：
R1-1，2，3为在LIX-1中的R1-1、在LIX-2中的R1-2、和在LIX-3中的R1-3；
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-、或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
R1-1选自：
-R6-C(R7)-Z-R8-烷基；
-R6-C(R7)-Z-R8-烯基；
-R6-C(R7)-Z-R8-芳基；
-R6-C(R7)-Z-R8-杂芳基；
-R6-C(R7)-Z-R8-杂环基；
-R6-C(R7)-Z-H；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烷基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-烯基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-R8-杂环基；和
-R6-N(R9)-C(R7)-R10；
R1-2选自：
-R6-N(R9)-SO2-R8-烷基；
-R6-N(R9)-SO2-R8-烯基；
-R6-N(R9)-SO2-R8-芳基；
-R6-N(R9)-SO2-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-SO2-R8-杂环基；
-R6-N(R9)-SO2-R10；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烷基；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-烯基；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-芳基；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-SO2-N(R5)-R8-杂环基-；和
-R6-N(R9)-SO2-NH2；
R1-3选自：
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烷基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-烯基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)-Q-R8-杂环基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R5)2；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烷基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-烯基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-杂芳基；
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)-Q-R8-杂环基；和
-R6-N(R9)-C(R7)-N(R11)H；
R2选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-亚烷基-Y-烷基；
-亚烷基-Y-烯基；
-亚烷基-Y-芳基；和
-被选自如下基团的一个或多个取代基取代的烷基或烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R5)2；
-C(O)-C1-10烷基；
-C(O)-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-C(O)-芳基；和
-C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
Z为-N(R5)-、-O-、或-S-；
Q为键、-CO-、或-SO2-；
A表示必要原子，以提供包含高达三个杂原子的5元或6元杂环或杂芳香环；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基、或C2-10烯基；
R6为亚烷基、亚烯基、或亚炔基，它们可以被一个或多个-O-基团断开；
R7为＝O或＝S；
R8为键、亚烷基、亚烯基、或亚炔基，它们可以被一个或多个-O-基团断开；
R9为氢、C1-10烷基或芳烷基；或R9可以与R6的任意碳原子连接在一起以形成具有下式的环：
R10为氢或C1-10烷基；或R9和R10可连接在一起以形成选自以下的环：
和
R11为C1-10烷基；或R9和R11可连接在一起以形成具有以下结构的环：
Figure A038186780037C4
和
R12为直链或支链的C2-7亚烷基，其中支化不妨碍环的形成。
111.一种选自具有式LIX-4和LIX-5的化合物中的化合物或其可药用盐：
其中：
R1-4，5为在LIX-4中的R1-4、和在LIX-5中的R1-5；
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-、或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
R1-4选自：
-烯基；
-芳基；和
-R6-芳基；
R1-5选自：
-杂芳基；
-杂环基；
-R6-杂芳基；和
-R6-杂环基；
R2选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-亚烷基-Y-烷基；
-亚烷基-Y-烯基；
-亚烷基-Y-芳基；和
-被选自如下基团的一个或多个取代基取代的烷基或烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R5)2；
-C(O)-C1-10烷基；
-C(O)-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-C(O)-芳基；和
-C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2-；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基、或C2-10烯基；和
R6为亚烷基、亚烯基、或亚炔基，它们可以被一个或多个-O-基团断开。
112.一种具有式LVIII的化合物或其可药用盐：
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-、或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
R2选自：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-亚烷基-Y-烷基；
-亚烷基-Y-烯基；
-亚烷基-Y-芳基；和
-被选自如下基团的一个或多个取代基取代的烷基或烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R5)2；
-C(O)-C1-10烷基；
-C(O)-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-C(O)-芳基；和
-C(O)-杂芳基；
Y为-O-或-S(O)0-2；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基、或C2-10烯基；
R6为亚烷基、亚烯基、或亚炔基，它们可以被一个或多个-O-原子断开；
R9为氢、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可以与R6的任意碳原子连接在一起以形成具有下式的环：
Figure A038186780040C1
113.一种具有式LXXVIII的化合物或其可药用盐：
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-、或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
Y为-O-或-S(O)0-2；
BOC为叔丁氧基羰基；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基、或C2-10烯基；
R6为亚烷基、亚烯基、或亚炔基，它们可以被一个或多个-O-原子断开；
R9为氢、C1-10烷基、或芳烷基；或R9可以与R6的任意碳原子连接在一起以形成具有下式的环：
Figure A038186780041C2
和
T选自硝基和氨基。
114.一种具有式LXXIX的化合物或其可药用盐：
其中：
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-、或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
Y为-O-或-S(O)0-2；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基、或C2-10烯基；和
T选自硝基和氨基。
115.一种选自具有式LXXX-4和LXXX-5的化合物中的化合物或其可药用盐：
Figure A038186780042C2
其中：
R1-4.5为在LXXX-4中的R1-4、和在LXXX-5中的R1-5；
X为-CH(R5)-、-CH(R5)-亚烷基-、-CH(R5)-亚烯基-、或CH(R5)-亚烷基-Y-亚烷基-；
Y为-O-或-S(O)0-2；
R1-5选自：
-杂芳基；
-杂环基；
-R6-杂芳基；和
-R6-杂环基；
R1-4选自：
-烯基；
-芳基；和
-R6-芳基；
R3和R4独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、和硝基；
每个R5独立地为氢、C1-10烷基、或C2-10烯基；
R6为亚烷基、亚烯基、或亚炔基，它们可以被一个或多个-O-基团断开；和
T选自硝基和氨基。
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