CN1754893B - 用于基于酶电化学的传感器的离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物 - Google Patents

用于基于酶电化学的传感器的离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物 Download PDF

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Abstract

用于基于酶电化学的传感器的离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物包括具有离子部分(例如并入到亲水性的聚合物骨架上的阳离子单体)的素水性聚合物(例如亲水性聚合物骨架)和大量附着的氧化还原介体。该氧化还原介体可以，例如，以悬置(pendant)方式共价结合到素水性聚合物上。阳离子性亲水性高分子量氧化还原聚合物的实例是通过亲水性丙烯酰胺单体、[2-(丙烯酰氧基)乙基]三甲基氯化铵(AETMAC)和乙烯基二茂铁共聚反应合成的。

Description

用于基于酶电化学的传感器的离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物
发明背景
1.发明领域
本发明一般地涉及传感器，尤其涉及基于酶电化学的传感器。
2.相关技术的说明
近年来，将采用氧化还原介体(如二茂铁)、氧化还原酶(如葡萄糖氧化酶)和电极的基于酶电化学的传感器用于液体样品中被分析物的检测逐渐引起了人们的高度兴趣。据信，这样的基于酶电化学的传感器尤其适合连续或半连续监测体液样品(如血液或组织液)中的被分析物(如葡萄糖)。例如，采用氧化还原介体、氧化还原酶和工作电极的基于酶电化学的葡萄糖传感器可采用相对低的电势(如，小于0.4V对于SCE)来确定(如测量)葡萄糖的浓度，由此限制了对于工作电极的干扰反应。基于酶电化学的传感器的进一步描述参见例如US专利No.5,089112和6,284,478。所有的文献在此引作参考。
在氧化还原酶的氧化还原中心周围的蛋白质可以阻止电子从基于酶电化学的传感器的氧化还原酶直接转移到电极。因此，在典型的基于酶电化学的传感器中，氧化还原介体用于促使电子在基于酶电化学的传感器的氧化还原酶和电极之间进行转移。在这种情况下，氧化还原酶在被氧化和被还原状态之间进行循环，所述的循环受被分析物的存在、氧化还原介体和电极表面驱使。如此循环的净结果为在电极表面电子要么被接受要么被供给，而氧化还原酶基本上保持其原有的氧化状态和催化特性。
作为需要长期稳定性的基于酶电化学的传感器，例如连续或半连续的基于电化学的葡萄糖传感器，不使氧化还原介体和氧化还原酶从电极附近浸出是必要的。因此，在基于酶电化学的传感器中，使用易浸出的氧化还原介体(例如易浸出的铁氰化物、苯醌和低分子量的醌衍生物、二茂铁、低分子量的二茂铁衍生物、钌络合物和锇络合物)是不理想的。此外，如果氧化还原介体是一种对人体或其他对象有害的物质，则氧化还原介体浸出而进入人体或其他对象体内，这是不希望的，因而需要避免。
进一步地，基于酶电化学的传感器的氧化还原酶和介体必须能够便于彼此相互作用，并且氧化还原介体必须能够与基于酶的电传感器的电极交换电子。换言之，既应当保持氧化还原酶和氧化还原介体的活性，又要防止其不慎浸出的发生。
为了防止氧化还原介体的浸出，有人提出了用于基于电化学的传感器的化学组合物，其中氧化还原介体通过化学方式结合到氧化还原酶上。但是，所述化学组合物的氧化还原酶仍然具有酶活性降低的不利的缺点。
另一方面，氧化还原介体已被附着到水不溶性的合成的聚合物链上，例如聚硅氧烷上，以防止浸出。但是，由于所述的化学组合物疏水性质，导致其柔韧性差，因而引起介体活性降低。此外，将氧化还原介质附着到水不溶性合成的聚合物链上并未直接提出需要防止用于基于酶电化学的传感器中的氧化还原酶的浸出。
因此，用于能够防止氧化还原介质和氧化还原酶从电化学传感器的电极附近浸出，而同时保持氧化还原介质和氧化还原酶的足够的活性的基于酶电化学的传感器的化学组合物，在本领域中仍然是非常需要的。
发明概述
根据本发明的实施方式，离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物可以防止氧化还原介体和氧化还原酶不慎从基于电化学的传感器的附近浸出，而同时保持氧化还原介体和氧化还原酶的足够的活性。
根据本发明的实施方式，用于基于酶电化学传感器的离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物包括具有离子部分(例如并入到亲水性聚合物骨架的离子单体)的亲水性聚合物和大量附着的氧化还原介体。氧化还原介体可以，例如，以悬置(pendant)方式共价地结合在亲水性聚合物上。
离子性亲水性的氧化还原介体的分子量足够高，使氧化还原聚合物具有很强的亲和性，易于固定，易于结合，和/或易于位于基于酶电化学的传感器的电极(如碳工作电极)附近。因此，本发明的离子性亲水性的氧化还原聚合物典型的分子量大于16Kg/mol。
根据本发明的实施方式，离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物的离子特性促进其与带电的氧化还原酶(例如葡萄糖氧化酶)牢固缔合。这种牢固的缔合最大程度地减少了氧化还原酶的浸出，提高了氧化还原酶和氧化还原介体之间的活性。
根据本发明的实施方式，离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物可以通过例如，含介体的单体(例如乙烯基二茂铁(VFc))、亲水性单体和离子单体的自由基共聚合而合成。在所述合成中，亲水性单体可用于合成氧化还原聚合物中亲水性聚合物骨架的主要部分。制得的离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物的亲水特性提供了离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物在水溶液(例如水质体液)中的膨胀和/或溶解性质。
应用离子单体致使离子部分(例如带电荷的官能度)并入到离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物上，而应用含介体的单体致使介体并入到离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物上。
附图简述
通过参考下列提出了例举性的实施方式的详细说明，将会对本发明的特征以及优势有更好的理解，所述实施方式利用了本发明的原理以及下列附图：
图1表示在基于酶电化学的传感器的氧化还原酶和电极附近，根据本发明的离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物的实施例的简单示意图。
图2表示用于合成根据本发明实施例的离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物的反应顺序的简单示意图。
图3A代表采用顺序刺破的葡萄糖药包测试的根据本发明实施例的包括阳离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物的基于酶电化学的葡萄糖传感器的瞬变电流反应。
图3B表示对应于图3A的瞬变电流反应的校正曲线。
发明详述
为了保持本发明的整个说明书的一致性以及为了清楚地理解本发明，将提到的术语作如下定义：
术语“氧化还原介体”是指具有电极表面和氧化还原酶的能进行还原(接受电子)或氧化(供给电子)的化学部分。
术语“氧化还原酶”是指能特异性地催化底物分子的氧化或还原的生化试剂。
术语“亲水性”是指对水或水质溶液具有高度亲和性的化学物质或亚基。因此，亲水化合物易于被吸引、溶解或吸收在水或水质溶液中。
术语“氧化还原聚合物”指被合成或改性(例如衍化)的包括至少一个氧化还原介体的聚合物。
图1表示用于基于酶电化学的传感器的阳离子性亲水性高分子量氧化还原聚合物100的简单示意图。图1描述了在基于酶电化学的传感器的电极(E)和带负电荷的氧化还原酶(RE)附近的阳离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物100。在图1中氧化还原酶RE的负电荷用“-”表示，而氧化还原酶RE的氧化还原中心用大写“A”表示。
阳离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物100包括具有离子部分120(在图1中用“+”表示)和大量附着的氧化还原介体130(在图1中用“M”表示)的亲水性聚合物骨架110。本领域技术人员一旦获悉本发明的公开内容，将会认识到尽管作为一个整体考虑，阳离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物100和亲水性聚合物骨架110是亲水的，但是离子部分120和氧化还原介体不需要必须是亲水的。
阳离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物100的分子量典型地高于16Kg/mol。在这一点上，应当注意到相对高分子量并不必然导致在阳离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物和电极之间具有永久的高亲和力。但是，如果阳离子性亲水性高分子量氧化还原聚合物不位于电极附近，则高分子量与相对低的溶解速率及有益地缓慢浸出相关联。
亲水性聚合物骨架110可以通过本领域公知的任何适宜的亲水性聚合物形成。例如，亲水性聚合物骨架110可以通过亲水性的丙烯酰胺单体(AAM)形成。用于本发明实施方式的可替代的亲水性单体包括，但不限于，具有可聚合的丙烯酸酯或乙烯基基团的亲水单体，例如甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甘油酯、N-乙烯基吡咯烷酮和N-异丙基丙烯酰胺。
离子部分120可以是本领域公知的任何适宜的离子部分，包括例如，并入到亲水性聚合物骨架110中的阳离子单元(例如单体)。适宜的阳离子单体包括，但不限于，[2-(丙烯酰氧基)乙基]三甲基氯化铵(AETMAC)。适宜用于本发明的可替代的阳离子单体包括季铵阳离子单体和叔铵阳离子单体，例如(3-丙烯酰胺丙基)三甲基氯化铵、[3-(甲基丙烯酰基氨基)丙基]三甲基氯化铵、[(2-甲基丙烯酰氧基)乙基]三甲基氯化铵、乙烯基苄基三甲基氯化铵、甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙基酯和甲基丙烯酸2-(二乙基氨基)乙基酯。
如果需要，本发明的阴离子性亲水性高分子量氧化还原聚合物的实施方式可以通过将适合的阴离子部分并入到亲水性聚合物骨架上而形成。适合的阴离子部分包括，例如，羧酸单体(例如丙烯酸、甲基丙烯酸和马来酐单体)。阴离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物可以有利地与阳离子氧化还原酶一起应用。例如，葡萄糖脱氢酶(GDH)在pH为7时具有弱阳离子性。
氧化还原介体130可以，例如，以悬置方式共价地结合到亲水性聚合物骨架110上。氧化还原介体130可以是本领域公知的任何适合的氧化还原介质，包括但不限于二茂铁(Fc)、锇络合物、醌、铁氰化物、亚甲基蓝、2，6-二氯靛酚、硫堇、花青和靛酚。
在测量水溶液(如血液和ISF)中的被分析物(如葡萄糖)时，阳离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物100的亲水性促进了氧化还原介体130和氧化还原酶RE之间的有益的相互作用以进行电子交换，也促进了氧化还原介体130和电极E之间的有益的相互作用以进行电子交换。此外，阳离子性的高分子量氧化还原聚合物100的阳离子特性加强了与带负电荷(如阴离子)的氧化还原酶RE的相互作用。
根据本发明的实施方式，离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物的相对高的分子量有助于它们以一定的方式用于基于酶电化学的传感器，这种方式防止氧化还原介体和/或氧化还原酶的不慎浸出。例如，高分子量可有助于加强与基于酶电化学的传感器的电极的亲和性。
图2表示按照本发明的具体实施方式合成离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物200的一步反应顺序的简单示意图。所述反应顺序涉及丙烯酰胺(AAM)、乙烯基二茂铁(VFc)和[2-(丙烯酰氧基)乙基]三甲基氯化铵(AETMAC)的共聚合反应，如图2所示。图2的反应顺序是在70℃下使用2-2’-偶氮二异丁腈作引发剂进行的。
从图2的反应顺序得到的离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物200可以具有例如大约110Kg/mol(通过凝胶渗透色谱法(GPC)测定的重均分子量)的高分子量。
应当注意的是AAM被用于图2的反应顺序中是由于AAM具有相对高的链增长率系数，这有助于相对高分子量的氧化还原聚合物的形成。
在图2中，AAM、VFc和AETMAC的相对摩尔份数分别由m、n和p表示。在这方面，m可以例如在约84至约99的范围内，n可以例如在约1至约6的范围内，p可以例如在将近0至约10的范围内。
离子性亲水性高分子量氧化还原聚合物200的物理构象具有高柔韧性，以至其部分可以在氧化还原酶的氧化还原中心与基于酶电化学的传感器之间进行分段式扩散(segmentally diffuse)以实现快速的电子交换。在此，术语“分段式扩散”是指能溶剂化并在周围运动同时仍然附着(栓)(tethered)在离子性高分子量氧化还原聚合物的部分(例如含氧化还原介体的部分)。
离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物200的阳离子部分促进了与带负电荷的氧化还原酶(例如，葡萄糖氧化酶)的亲和性。在这方面，已观察到当离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物200和葡萄糖氧化酶在水质溶液中进行混合时，它们之间的亲和性是以絮凝形式存在的。这样的亲和力使电子在氧化还原介体和氧化还原酶之间快速交换，因为离子电荷提供了与氧化还原酶的氧化还原中心(也称为氧化还原酶活性中心)的密切接触。
实施例1离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物的合成
图2中的离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物200是通过在40mL的二噁烷和乙醇(1/1 v/v)混合物中，由1.8g的丙烯酰胺(AAM)、0.7g的80％的[2-(丙烯酰氧基)乙基]三甲基氯化铵(AETMAC)、0.3g的乙烯二茂铁(VFc)和0.03g的2，2’-偶氮二异丁腈反应液的自由基共聚反应合成的。所述反应在圆底烧瓶中完成。
在引发反应前，通过用氮气鼓泡将反应液脱氧1小时。随后在氮气氛围中在连续的磁力搅拌下在油浴中将反应液加热至70℃保持24小时。将制得的聚合物沉淀过滤出来，并反复用丙酮冲洗，得到纯净的离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物200。随后将纯净的样品在50℃的炉中干燥。
通过用去离子水渗析将纯化干燥的样品中的相对低分子量部分除去。渗析采用分子量截止值为16Kg/mol的纤维素膜渗析管。
实施例2采用离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物的基于酶电化学的葡萄糖传感器电极的制备
基于酶电化学的葡萄糖传感器电极是通过在碳电极(大小2.25mm×2.25mm)上施用0.5μL的1％(w/v)的离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物200(与上述实施例1的制备方法相同)的水溶液，之后在50℃的炉中干燥5分钟以形成氧化还原聚合物包覆的电极。然后，在氧化还原聚合物包覆的电极上施用在磷酸缓冲盐水(PBS)中的1μL的10％(w/v)的葡萄糖氧化酶溶液，然后在50℃炉中干燥10分钟。
在1mL 2-异丙醇中将含有52mg的聚氨丙啶(PEI)和106mg的聚丙二醇二环氧甘油醚(PPGDGE)的溶液混合。之后，将0.8μL如上述刚刚制备的PEI/PPGDGE混合物施用到电极上，并且在50℃炉中干燥30分钟。PEI和PPGDGE形成交联的渗析膜，该渗析膜在电极附近截留了离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物200和葡萄糖氧化酶(一种氧化还原酶)，而允许小分子量被分析物，例如葡萄糖透过渗析膜。
实施例3实施例2的基于酶电化学的传感器电极的测试
实施例2的电化学葡萄糖传感器电极是在PBS中在三电极传感器系统中作为工作电极，在0mM至15mM的葡萄糖浓度范围内进行测试的。三电极传感器系统包括工作电极、反电极和参比电极。
对于在室温下向大气开放并且处于温和的磁力搅拌下的三电极传感器系统，使工作电极相对于Ag/AgCl在300mV的电势下平衡。周期性地将一定浓缩的葡萄糖溶液药包加入到PBS中以增加PBS中的葡萄糖浓度。图3A显示在添加每个药包后，三电极传感器系统的电流快速增加，之后达到平台。
也在15mM葡萄糖(在图3A中未显示)中连续测试了工作电极10小时，工作电极仅展示了大约17％的电流反应下降。与使用于小分子氧化还原介体的基于酶电化学的传感器相比，这样的反应在长期测量的稳定性方面具有显著的进步。
图3B表示对应于图3A的描述电流反应对葡萄糖浓度的校正曲线。在2mM和15mM之间范围内的校正曲线近似地呈线性关系。
根据本发明实施方式的离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物能够容易地被合成。此外，可以对分子量、离子特性和物理构象进行调节以提供高电极亲和性和氧化还原活性(例如，与氧化还原酶的快速电子转移)。
应当理解所述本发明实施方式的各种替换也可以用于实施本发明，意味着以下权利要求限定了本发明的范围，并且在这些权利要求的保护范围内的结构以及它们的等同物也被包括在该保护范围之内。

Claims (15)

1.一种用于基于酶电化学的传感器的离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物，所述离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物包括：
含有离子部分的亲水性聚合物；和
大量附着的氧化还原介体，
其中离子性亲水性高分子量氧化还原聚合物的分子量大于16Kg/mol。
2.权利要求1的离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物，其中所述的亲水性聚合物为亲水性的聚合物骨架。
3.权利要求2的离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物，其中所述的亲水性的聚合物骨架至少部分地由亲水性的丙烯酰胺(AAM)单体形成。
4.权利要求2的离子性亲水性高分子量氧化还原聚合物，其中所述的亲水性的聚合物骨架至少部分地由至少一种具有丙烯酸可聚合基团的亲水性单体和具有乙烯基可聚合基团的亲水性单体形成。
5.权利要求2的离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物，其中离子性部分被并入到亲水性的骨架上，并且氧化还原介体以悬置方式共价地结合到亲水性聚合物骨架上。
6.权利要求1的离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物，其中离子部分为阳离子部分。
7.权利要求1的离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物，其中离子部分是由[2-(丙烯酰氧基)乙基]三甲基氯化铵(AETMAC)形成的。
8.权利要求1的离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物，其中离子部分是由季铵阳离子单体和叔铵阳离子单体中的至少一种形成的。
9.权利要求1的离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物，其中氧化还原介体为二茂铁(Fc)。
10.权利要求1的离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物，其中
亲水性聚合物是至少部分地由亲水性丙烯酰胺单体(AAM)形成的亲水性聚合物骨架；
离子部分至少部分地由并入到亲水骨架上的[2-(丙烯酰氧基)乙基]三甲基氯化铵(AETMAC)形成；并且
氧化还原介体是以乙烯二茂铁(VFc)形式共价地结合到亲水性聚合物骨架上的二茂铁(Fc)。
11.权利要求10的离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物，其中所述的分子量为110Kg/mol。
12.权利要求10的离子性亲水性高分子量氧化还原聚合物，其中AAM的相对摩尔份数在84至99范围内，VFc的相对摩尔份数在1至6范围内，并且AETMAC的相对摩尔份数在几乎0至10范围内。
13.权利要求1的离子性亲水性高分子量氧化还原聚合物，其中离子部分是由羧酸单体形成的。
14.权利要求1的离子性亲水性高分子量氧化还原聚合物，其中离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物为阳离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物。
15.权利要求1的离子性亲水性高分子量氧化还原聚合物，其中离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物为阴离子性亲水性的高分子量氧化还原聚合物。
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