CN1784221B - 影响体重减轻的组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了包含第一化合物和第二化合物的影响体重减轻的组合物，其中第一化合物是阿片样物质拮抗剂，并且与正常生理条件相比，第二化合物导致黑皮质素3受体(MC3-R)或黑皮质素4受体(MC4-R)的激动的增加。还公开了影响体重减轻、增加能量消耗、增加个体过饱或抑制个体食欲的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体并治疗所述个体以拮抗阿片样物质受体活性并提高α-MSH的活性。

Description

影响体重减轻的组合物
发明背景
发明领域
本发明涉及治疗肥胖症和影响个体中体重减轻的药物组合物和方法。
相关领域描述
肥胖症是一种以在体内积累过量脂肪来表征的疾病。肥胖症已经被认为是疾病的主要原因之一，并且正在作为全球性问题出现。在普通人群中，肥胖症增加的实例与并发症增加的实例诸如高血压、非-胰岛素依赖型糖尿病、动脉硬化、血脂异常、某些形式的癌症、睡眠呼吸暂停和骨关节炎相关。
根据体重指数(BMI)定义了肥胖症。将BMI计算为体重(kg)/[身高(m)]2。按照美国疾病控制和预防中心(CDC)以及世界卫生组织(WHO)(World Health Organization.Physical status：The use and interpretationof anthropometry.Geneva，Switzerland：World Health Organization 1995.WHOTechnical Report Series)的指导，对于超过20岁的成年人，将BMI分成这些类别之一：将低于18.5视为体重不足，将18.5-24.9视为正常，将25.0-29.9视为超重，以及将30.0及以上视为肥胖症。
在1994年以前，通常将肥胖症视为心理问题。1994年adipostatic激素瘦蛋白的发现(Zhang等，“Positional cloning of the mouse obese gene andits human homologue，”Nature 1994；372：425-432)提出这样的认识，即在某些情况中，肥胖症可能具有生化基础。由这种认识得出的推论是治疗肥胖症可以通过化学方法来实现这一观点。从那以后，许多这样的化学治疗已经进入了市场。这些尝试中最著名的是Fen-Phen，芬氟拉明和芬特明的组合的引入。不幸的是，发现芬氟拉明导致心脏瓣膜并发症，其在一些情况中导致使用者的死亡。从那以后，芬氟拉明退出了市场。已经用其它组合疗法中取得了一些有限的成功，特别是在心理性饮食疾病中。一个这样的实例是Devlin，等，Int.J.Eating Disord.28：325-332，2000，其中芬特明和氟西汀的组合在治疗罹患饮食疾病(binge eating disorder)中显示了一些效果。当然，这种疾病仅对于小部分人来说是个问题。
除了满足医学肥胖症的严格定义的那些个体外，成年人群中很大一部分是超重。这些超重的个体也将从有效的体重减轻组合物的有效性中获益。因此，在本领域中存在未满足的需要，即提供可以影响体重减轻而不会导致其它的副作用的药物组合物。
发明简述
公开了包含第一化合物和第二化合物的影响体重减轻的组合物，其中第一化合物是阿片样物质拮抗剂，并且与正常生理条件相比，第二化合物导致黑皮质素3受体(MC3-R)或黑皮质素4受体(MC4-R)的激动的增加。
还公开了影响体重减轻、增加能量消耗、增加个体过饱或抑制个体食欲的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体并治疗所述个体以拮抗阿片样物质受体活性并提高α-MSH活性。
优选实施方案详述
已知弓状核神经元对广泛排列的激素和养分作出反应，所述激素和养分包括瘦蛋白、胰岛素、性类固醇和葡萄糖。除了可能的运输机制，外周物质可以使这些神经元通过弓状细胞体进入和投射到正中隆起中，所述正中隆起被认为是缺乏血-脑屏障的室周器的区域。Cone等，″The arcuatenucleus as a conduit for diverse signals relevant to energy homeostasis，″Int′lJournal of Obesity(2001)25，Suppl5，S63-S67。
外源瘦蛋白的施用在具有瘦蛋白受体的下丘脑和脑干细胞群中激活了许多不同的神经元。弓状核中的瘦蛋白反应性神经元包括在核的中间部分包含神经肽Y(NPY)和野灰蛋白相关肽(AgRP)的那些以及包含前-opio黑皮质素(POMC)及其衍生物的那些，其包括α-促黑激素(α-MSH)，以及可卡因和苯异丙胺相关的转录物(CART)。Saper等，“The need to feed：Homeostatic and hedonic control of eating，”Neuron，36：199-211(2002).
认为通过α-MSH在黑皮质素3和/或4受体(MC3-R，MC4-R)上的作用，弓状核中的瘦蛋白反应性POMC神经元导致厌食和体重减少。MC3-R在下丘脑和边缘系统中的表达水平最高，而MC4-R mRNA实质上在所有主要的脑区域中都表达。经过促甲状腺素释放激素的刺激和交感神经系统的活化，由MC4-R的刺激导致的一些代谢效应是食物吸收减少以及能量消耗的增加。MC4-R基因产物的靶向缺失产生肥胖症、饮食过多、高胰岛素血症以及能量消耗减少。MC3-R的靶向缺失由于减少能量消耗而使肥胖症增加。Korner等，“The emerging science of body weight regulation and itsimpact on obesity treatment，”J.Clin.Invest.111(5)：565-570(2003)。因此，α-MSH在中枢神经系统(CNS)中增加的浓度增加了其在MC3-R和/或MC4-R上的作用并导致食欲降低。
在释放α-MSH的同时，POMC神经元还释放β-内啡肽。β-内啡肽是一种发现于POMC神经元上的μ-阿片样物质受体(MOP-R)的内源激动剂。MOP-R的刺激减少了α-MSH的释放。这是一种生物反馈机制，其在正常生理条件下控制CNS中的α-MSH的浓度。因此，阿片样物质拮抗剂对MOP-R的封闭将阻断反馈机制，其导致了α-MSH的持续分泌和其在CNS中浓度的增加。
弓状核中的第二群神经元强烈地抑制POMC神经元。这些POMC-抑制神经元分泌NPY、神经递质γ-氨基丁酸(GABA)和AgRP。NPY和GABA分别通过NPY Y1受体和GABA受体抑制POMC神经元。因此，NPY和GABA在弓状核中抑制了α-MSH的释放，因此是进食的刺激剂。已知瘦蛋白抑制GABA从NPY末端的释放，所述NPY末端在POMC神经元上形成突触，而生长素释放肽、食欲肽(orexigenic peptide)刺激NPY神经元上的生长素释放肽受体并增加了POMC细胞上的NPY和GABA的分泌，其依次抑制α-MSH的释放。
AgRP通过α-MSH在MC4-R上相互作用的拮抗作用来刺激大鼠中的食物吸收。AgRP基因的表达被瘦蛋白所抑制。
5-羟色胺，也称作5-羟基色胺或5-HT，激活POMC神经元以分泌α-MSH。然而，5-羟色胺通过特异性转运蛋白的作用被吸收和清除从而使单一5-羟色胺分子具有短效效应。已知选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)阻止5-羟色胺的吸收并增加其在CNS中的浓度。因此SSRIs还增加α-MSH的分泌和其在CNS中的浓度。
多巴胺也增加POMC神经元分泌α-MSH的活性。与5-羟色胺一样，多巴胺也通过作用被吸收和清除从而使单一多巴胺分子具有短期效应。预防或减少多巴胺摄取的多巴胺重摄取抑制剂，还可以增加α-MSH的分泌和其在CNS中的浓度。
因此，通过各种机制，诸如5-羟色胺的重摄取抑制来增加α-MSH的分泌是本发明为了产生生化食欲不振的效应所用的方法和药物组合物的策略之一。
本发明提供针对体重减轻问题的多面组合治疗方法。其不针对单一分子、信使或受体，而是作用于摄食和过饱途径中的多点。本发明的方面涉及通过刺激α-MSH的释放、抑制其代谢、减少其在MC3/4-R上的相互作用的拮抗作用并抑制任何减缓或阻止其释放的反馈机制来增加α-MSH在CNS中的浓度。本发明的方面包括药物组合物，所述药物组合物的成分具有一种或多种这样的功能。本发明人已经发现本文公开的两种或更多化合物的组合导致了协同作用，所述协同作用更迅速并在更持久的基础上影响体重减轻。
因此，在第一方面，本发明涉及用于治疗肥胖症或影响体重减轻的包含第一化合物和第二化合物的组合物，其中第一化合物是阿片样物质拮抗剂并且与正常生理条件相比，第二化合物导致黑皮质素3受体(MC3-R)或黑皮质素4受体(MC4-R)激动的增加。
在某些实施方案中，第二化合物导致POMC神经元活性的增加，其导致了在MC3-R和/或MC4-R上更大的激动。
在某些实施方案中，阿片样物质拮抗剂拮抗哺乳动物中的μ-阿片样物质受体(MOP-R)。哺乳动物可以选自由小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猪、狗、猫、绵羊、山羊、牛、灵长类动物诸如猴、黑猩猩和猿以及人组成的组中。
在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂选自由alvimopan、norbinaltorphimine、纳美芬、纳洛酮、纳曲酮、甲基纳曲酮和炳西吗啡及其药用盐或前药组成的组中。
在其它实施方案中，阿片样物质拮抗剂是部分阿片样物质激动剂。这类化合物在阿片样物质受体上具有一些激动剂活性。然而，因为它们是弱激动剂，它们实际上作为拮抗剂发挥作用。部分阿片样物质激动剂的实例包括pentacozine、丁丙诺啡、烯丙吗啡、丙吡兰和洛非西定。
术语“药用盐”指一种化合物制剂，其不导致对被施用生物的明显刺激并且不消除化合物的生物学活性和性质。可以通过使本发明化合物与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等反应来获得药用盐。还可以通过使本发明化合物与碱反应以形成盐诸如铵盐、碱金属盐诸如钠盐或钾盐、碱土金属盐诸如钙盐或镁盐、有机碱盐诸如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、以及其具有氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸的盐等来获得药用盐。
“前药”指在体内被转变为亲本药的药剂。在一些情形中，前药经常是有用的，因为它们比亲本药更易于施用。例如，通过口服给药，它们可以被生物所利用的而亲本药则不可以。相对于亲本药，前药还在药物组合物中具有改善的溶解性或显示增加的适口性或易于配制。前药的实例是，而不局限于本发明的一种化合物，所述化合物被作为酯(“前药”)施用以促进其通过细胞膜，在所述细胞膜中水溶性对于流动性是不利的，而一旦进入水溶性是有利的细胞内部，其接着被代谢性地水解为羧酸，活性实体。前药的另一个实例可以是一种与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以提供活性部分。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物中的第二化合物引发α-促黑激素(α-MSH)的释放。第二化合物可以增加下丘脑中胞外5-羟色胺浓度。在一些实施方案中，第二化合物选自由选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺2C激动剂和5-羟色胺1B激动剂组成的组中。在另一个实施方案中，第二化合物选自，例如由氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑、西布曲明、度洛西汀和文拉法辛及其药用盐或前药组成的组中。
术语“5-羟色胺1B受体”、“5-羟色胺2C受体”、“5HT1b受体”、和“5HT2c受体”指更常见于啮齿类动物的受体。本领域技术人员理解的是其它哺乳动物在各种神经元上具有在功能和形式上类似于这些受体的5-羟色胺受体。这些非-啮齿类动物，优选地人上的激动剂或拮抗剂，5-羟色胺受体在本发明范围内。
在某些实施方案中，第二化合物抑制AgRP基因的表达或野灰蛋白相关蛋白(AgRP)的产生或释放。在这些实施方案中的一些中，第二化合物抑制表达AgRP的神经元的活性。
在其它实施方案中，第二化合物抑制NPY基因的表达或神经肽Y(NPY)的产生或释放。在这些实施方案的一些中，第二化合物抑制表达NPY的神经元的活性。在更多实施方案中，第二化合物选自由NPY拮抗剂、生长素释放肽拮抗剂和瘦蛋白组成的组中。在某些其它实施方案中，第二化合物对抗(agonize)NPY Y2受体。
本发明其它实施方案包括其中第二化合物是选自由γ-氨基丁酸(GABA)抑制剂、GABA受体拮抗剂和GABA通道拮抗剂组成的组中的那些。所谓“GABA抑制剂”指一种化合物，所述化合物通过阻止GABA与GABA受体的结合或通过使这种结合的效应最小化来减少GABA在细胞中的产生、减少GABA从细胞中的释放或减少GABA在其受体上的活性。GABA抑制剂可以是5-HT 1b激动剂或另一种抑制NPY/AgRP/GABA神经元活性的试剂。此外，GABA抑制剂可以抑制AgRP基因的表达或GABA抑制剂可以抑制AgRP的产生或释放。然而，要理解的是5-HT1b激动剂可以不作为GABA途径的抑制剂而抑制NPY/AgRP/GABA神经元(并因此激活POMC神经元)。
在某些其它实施方案中，GABA抑制剂增加POMC基因的表达。在这些实施方案的一些中，GABA抑制剂增加前opiomelanocortin(POMC)蛋白的产生或释放。在某些其它实施方案中，GABA抑制剂增加在POMC表达神经元上的活性。在一些实施方案中，GABA抑制剂是托吡酯。
在其它实施方案中，第二化合物是多巴胺重摄取抑制剂。芬特明是多巴胺重摄取抑制剂的实例。在某些其它实施方案中，第二化合物是去甲肾上腺素重摄取抑制剂。去甲肾上腺素重摄取抑制剂的实例包括安非他酮、thionisoxetine和瑞波西汀。其它实施方案包括其中第二化合物是多巴胺激动剂的那些。一些可商购的多巴胺激动剂包括卡麦角林、金刚烷胺、利舒脲、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索和溴隐停。在另外的实施方案中，第二化合物是去甲肾上腺素释放剂，例如安非拉酮或混合的多巴胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂，例如atomoxatine。
在某些其它实施方案中，第二化合物是5-HT1b激动剂，诸如舒马曲坦、阿莫曲普坦、那拉曲坦、夫罗曲普坦、利扎普曲坦、zomitriptan和elitriptan。
在另外的实施方案中，第二化合物是抗惊厥药。所述抗惊厥药可以选自由唑尼沙胺、托吡酯、戊巴比妥、劳拉西泮、氟硝西泮、氯氮草、噻加宾、加巴喷丁、磷苯妥英、苯妥英、卡马西平、丙戊酸盐、非尔氨酯、左乙拉西坦、奥卡西平、拉莫三嗪、甲琥胺和乙琥胺组成的组中。
在某些实施方案中，第二化合物本身可以是两种或多种化合物的组合。例如，第二化合物可以是多巴胺重摄取抑制剂和去甲肾上腺素重摄取抑制剂，例如安非他酮和马吲哚的组合。或者，第二化合物可以是SSRI和去甲肾上腺素重摄取抑制剂，诸如西布曲明、文拉法辛和度洛西汀的组合。
在某些实施方案中，第二化合物是POMC神经元的激活剂。POMC激活剂的实例包括Ptx1和白介素1β，(IL-1β)。
在另一方面，本发明涉及影响体重减轻的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体并治疗该个体以拮抗阿片样物质受体活性并提高α-MSH的活性。
在某些实施方案中，所述个体的体重指数(BMI)大于25。在其它实施方案中，所述个体的BMI大于30。在其它实施方案中，所述个体具有大于40的BMI。然而，在一些实施方案中，所述个体可以具有少于25的BMI。在这些实施方案中，可以出于对健康或美容有益的目的影响体重减轻，由此甚至更进一步地减少BMI。
在一些实施方案中，通过施用阿片样物质受体拮抗剂来拮抗阿片样物质受体活性。阿片样物质受体拮抗剂可以是MOP受体拮抗剂。在一些实施方案中，阿片样物质受体拮抗剂选自alvimopan、norbinaltorphimine、纳美芬、纳洛酮、纳曲酮、甲基纳曲酮和烯丙吗啡，及其药用盐或前药。
在如上所述的一些实施方案中，通过施用化合物来提高α-MSH的活性，其中所述化合物引发α-MSH的释放或增加表达α-MSH的神经元的活性。在一些实施方案中，所述化合物是选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)或特异性5-HT受体激动剂。可以用在本发明中的SSRIs的实例包括氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑、西布曲明、度洛西汀和文拉法辛及其药用盐或前药。
在其它实施方案中，所述化合物是γ-氨基丁酸(GABA)抑制剂。所述GABA抑制剂可以是5-HT 1b受体激动剂。GABA抑制剂可以抑制AgRP基因的表达或其可以抑制AgRP的产生或释放。GABA抑制剂可以抑制NPY的表达或释放。在某些实施方案中，GABA抑制剂抑制表达AgRP的神经元的活性。例如，GABA抑制剂可以是托吡酯、1-(2-(((二苯基亚甲基)氨基)氧基)乙基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶羧酸盐酸盐(NNC-711)或氨己烯酸。
在某些实施方案中，上述本发明的方法在个体没有患有Prader-Willi综合症或罹患饮食疾病的条件下进行实践。因此，本发明一些实施方案区别于包括SSRI抗-抑制剂(例如，氟西汀)的组合疗法，所述SSRI抗-抑制剂用于治疗生理饮食疾病，诸如罹患饮食疾病或Prader-Willi综合症。在这些实施方案中，目标群体是除需要治疗Prader-Willi综合症或罹患饮食疾病的群体以外的需要或要求体重减轻的个体的群体。
患有抑郁症的个体可以因为他们的抑郁而增加体重。此外，某些抑郁的个体因为治疗抑郁的副作用而增加体重。在某些实施方案中，在个体没有患有抑郁的条件下实践上述发明的方法。在一些实施方案中，个体的超重状态不是由于治疗抑郁所引起的。
在其它实施方案中，在一定条件下实践上述本发明的方法，所述条件是如果使用纳曲酮拮抗阿片样物质受体，那么α-MSH的释放没有被氟西汀所刺激。然而，可以将纳曲酮与氟西汀的组合用于减轻希望减轻体重的个体的体重，不管他们是否在临床上被归类为肥胖。这些个体可以包括BMI超过25的那些个体，或BMI少于25仍然希望减轻多余的体重的那些个体。还可以将这种特定组合用于治疗普通肥胖症。在某些实施方案中，希望减轻多余体重的个体没有患有罹患饮食疾病。
在一些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括向个体施用第一化合物和第二化合物，其中第一化合物是阿片样物质拮抗剂并且第二化合物增加α-MSH的活性。
在一些实施方案中，将第一化合物和第二化合物差不多地同时施用。在其它实施方案中，将第一化合物在第二化合物之前进行施用。在另一个实施方案中，第一化合物在第二化合物之后进行施用。
在某些实施方案中，第一化合物和第二化合物单独进行施用。在其它实施方案中，第一化合物和第二化合物彼此共价连接从而形成单一的化学实体。然后单一的化学实体被消化并被代谢为两个分离的生理上具有活性的化学实体，其中之一是第一化合物并且另一个是第二化合物。
在一些实施方案中，本发明的组合物是如下化合物的组合：
SSRI结合以多巴胺重摄取抑制剂、多巴胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂、去甲肾上腺素重摄取抑制剂、阿片样物质拮抗剂、部分阿片样物质激动剂、GABA抑制剂、在外周上作用的体重减轻剂诸如二甲双胍或肽诸如PYY、PYY3-36、或瘦蛋白；
5-羟色胺结合以多巴胺重摄取抑制剂、多巴胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂、阿片样物质拮抗剂、部分阿片样物质激动剂或GABA抑制剂；
多巴胺重摄取抑制剂结合以去甲肾上腺素重摄取抑制剂、去甲肾上腺素释放剂、去甲肾上腺素激动剂、阿片样物质拮抗剂、部分阿片样物质激动剂、GABA抑制剂、腺苷化合物、胆碱能受体拮抗剂或肽，诸如PYY、PYY3-36或瘦蛋白；
多巴胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂结合以阿片样物质拮抗剂、部分阿片样物质激动剂、GABA抑制剂或在外周作用的体重减轻剂诸如二甲双胍；
多巴胺激动剂结合以阿片样物质拮抗剂、部分阿片样物质激动剂、GABA抑制剂或肽诸如PYY、PYY3-36或瘦蛋白。
去甲肾上腺素激动剂的实例包括苯甲曲秦和苄非他明。腺苷化合物的实例包括所有的黄嘌呤衍生物，诸如腺苷、咖啡因、茶碱、可可碱和氨茶碱。胆碱能受体拮抗剂的实例是烟碱。
在另一方面，本发明涉及在个体中增加过饱的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体并治疗所述个体以拮抗阿片样物质受体的活性并增加α-MSH的活性。
在一些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括向个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是阿片样物质拮抗剂并且第二化合物增加α-MSH的活性。
在一些实施方案中，第一化合物和第二化合物几乎同时施用。在其它实施方案中，将第一化合物在第二化合物之前进行施用。在其它实施方案中，第一化合物在第二化合物之后进行施用。
在另一个方面中，本发明涉及抑制个体食欲的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体并治疗所述个体以拮抗阿片样物质受体的活性并增加α-MSH的活性。
在一些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括向所述个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是阿片样物质拮抗剂并且第二化合物增加α-MSH的活性。
在一些实施方案中，第一化合物和第二化合物几乎同时施用。在其它实施方案中，将第一化合物在第二化合物之前进行施用。在其它实施方案中，第一化合物在第二化合物之后进行施用。
在另一方面中，本发明涉及在个体中增加能量消耗的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体并治疗所述个体以拮抗阿片样物质受体的活性并增加α-MSH的活性。
在一些实施方案中，上述方法的治疗步骤包括向个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是阿片样物质拮抗剂并且第二化合物增加α-MSH的活性。
在一些实施方案中，第一化合物和第二化合物几乎同时施用。在其它实施方案中，将第一化合物在第二化合物之前进行施用。在其它实施方案中，第一化合物在第二化合物之后进行施用。
在本文公开的某些实施方案中，向个体施用包含两种或更多化合物的药物组合物以影响体重减轻。在这些实施方案中的一些中，每一化合物是单独的化学实体。然而，在其它实施方案中，这两种化合物通过化学键诸如共价键连接在一起从而使两种不同的化合物形成相同分子的单独部分。对化学键进行选择从而在进入体内后，诸如通过酶促作用、酸水解、碱水解或类似作用将键断裂，然后形成两个单独的化合物。
因此，在另一方面，本发明涉及新分子的合成路径，其中阿片样物质拮抗剂通过柔性接头与选择性5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRI)连接。
可以将以前获自对μ-阿片样物质拮抗剂家族中的结构-活性关系(SAR)的研究的数据用作指导以确定使用哪种拮抗剂以及在拮抗剂分子上的一个或多个最佳位置以附着系链(tether)从而保持拮抗剂的高潜能和选择性。类似地，可以将在SSRIs家族中的SAR数据用作指导以确定使用哪种抑制剂以及在抑制剂分子上一个或多个最佳位置以附着系链(tether)从而保持抑制剂的高潜能和选择性。从已被证明对于将生物活性分子连接在一起是有用的那些中选择系链或接头部分。本文公开的是代表性的阿片样物质拮抗剂、接头和SSRI分子，它们可以以不同的组合附着在一起来形成杂二价体治疗性分子。
已经综述了阿片样物质激动剂和拮抗剂的结构-活性关系。见，例如Zimmerman，D.M；Leander，J.D.J.Med.Chem.1990，33，895；Portoghese，P.S.J.Med.Chem.1992，35，1927；Carroll，F.I.J.Med.Chem.2003，46，1。所述阿片样物质拮抗剂，纳美芬(1)，纳曲酮(2)，纳洛酮(3)和naltrexamine(4)是共享共同阿片剂类型模板的蒂巴因衍生的结构。μ-亚型选择性阿片样物质拮抗剂是相当流行的治疗肥胖症(Glass，M.J.；Billington，C.J.；Levine，A.S.Neuropeptides 1999，33，350)和CNS疾病的目标药剂(Reneric，J.P；Bouvard，M.P.CNS Drugs 1998，10，365)。
1.纳美芬   2.纳曲酮    3 纳洛酮    4β-naltrexamine
N-甲基和N-2-苯基乙基取代的阿片样物质倾向显示阿片样物质激动剂活性而N-烯丙基和N-环丙基甲基取代类似物倾向显示阿片样物质拮抗剂活性。任何N-附着的接头部分都大于甲基。如果接头部分不模拟2-苯基乙基，预期这种连接的阿片样物质可作为阿片样物质拮抗剂。因此，纳美芬和纳曲酮(和纳洛酮)的氮原子是附着接头部分的适当位点。至于在这些阿片样物质上的其它位点上的取代，可获得的SAR信息较少，然而，将接头单位与具有一个或多个氢原子的碳原子的一个或另一个连接起来仍是一个选择。
纳美芬和纳曲酮都是有效的μ-阿片样物质拮抗剂。仅有的结构上的不同是纳美芬具有代替纳曲酮上的酮氧原子的一个亚甲基基团。因此，要求在纳曲酮的酮氧原子位点上结构的明显变化不显著影响拮抗剂的效能。因此，接头可以连接于纳美芬上的亚甲基基团，而不会造成拮抗剂效能的明显减少。纳洛酮的羰基衍生物是众所周知的并且包括对称的吖嗪(＝N-N＝)、混和的吖嗪(Schmidhammer，H.；Kaspar，F.；Marki，A.；Borsodi，A.Helv.Chim.Acta 1994，77，999)，hydazone(Hahn，E.F.；Itzhak，Y.；Nishimura，S.；Johnson，N.；Pasternak，G.W.J.Pharm.Exper.Therapeutics 1985，235，846-50)，缩氨基脲和缩氨基硫脲衍生物(Kolb，V.M.；Koman，A.；Neil，A.Pharmaceutical Res.1985，6，266-71)。Naloxazone，纳洛酮的腙，是阿片样物质受体的μ-1亚类不可逆的、选择性的并且是长效的拮抗剂(Pasternak，G.W.；Hahn，E.F.J.of Med.Chem.1980，23，674-6)。某些衍生物是有效的μ阿片样物质拮抗剂，而其它的是有效的激动剂。
通过其伯氨基基团的连接，将Naltrexamine(4)与广泛种类的其它分子连接，产生，例如，荧光阿片样物质受体亲和性标记(LeBourdonnec，B.；El Kouhen，R.；Lunzer，M.M.；Law，P.Y.；Loh，H.H.；Portoghese，P.S.；J.Med.Chem；2000；43；2489-2492)，广泛系列的非平衡阿片样物质激动剂和拮抗剂。(Sayre，L.M.；Larson，D.L.；Takemori，A.E.；Portoghese，P.S.J.Med.Chem.1984，27，1325)，和一系列有效二价体阿片样物质拮抗剂(Erez，M.；Takemori，A.E.；Portoghese，P.S.J.Med.Chem 1982，25，847-849)。因而，naltrexamine的伯氨基基团组成连接接头部分的适当附着位点。
Figure A20048001165600151
5氟西汀                        6N-甲基氟西汀                    帕罗西汀
氟西汀(5)的有限SAR已经公开于USP 4,214,081。对于5-羟色胺重摄取的抑制，N-甲基氟西汀(6)显示与氟西汀相当的效能和选择性。因此，接头与氟西汀氮原子的连接可以导致氟西汀本身的效能和选择性的保持。然而，本说明书不限于SSRIs的氟西汀系列。意欲还可以利用多种SSRI分子诸如帕罗西汀(Dechant，K.L.；Clissold，S.P.Drugs，1991，41，225-253)或Kozikowski等描述的二价体SSRIs的一个或另一个(Tamiz，A.P.；Zhang，J.；Zhang，M.；Wang，C.Z.；Johnson，K.M.；Kozikowski，A.P.J.Am.Chem.Soc.2000，122，5393-5394；Tamiz，A.P.；Bandyopadhyay，B.C.；Zhang，J.；Flippen-Anderson，J.L.；Zhang，M.；Wang，C.Z.；Johnson，K.M.；Tella，S.；Kozikowski，A.P.J.Med.Chem.2001，44，1615-1622)来构建本发明的杂二价体的治疗性分子。
科学文献中报道的接头的实例包括亚甲基(CH2)n接头(Hussey，S.L.；Muddana，S.S.；Peterson，B.R.；J.Am.Chem.Soc.2003；125；3692-3693；Tamiz，A.P.；Bandyopadhyay，B.C.；Zhang，J.；Flippen-Anderson，J.L.；Zhang，M.；Wang，C.Z；Johnson，K.M.；Tellar，S.；Kozikowski，A.P.J.Med.Chem.2001，44，1615-1622)，用于将naltrexamine与其它阿片样物质连接起来的寡乙烯氧基O(-CH2CH2O-)n单位，用于将阿片样物质拮抗剂和激动剂连接起来的式NH-(COCH2NH)nCOCH2CH2CO-(NHCH2CO)nNH-的氨基乙酸低聚物((a)Portoghese，P.S.；Ronsisvalle，G.；Larson，D.L.；Yim，C.B.；Sayre，L.M.；Takemori，A.E.Life Sci.1982，31，1283-1286.(b)Portoghese，P.S.；Larson，D.L.；Sayre，L.M.；Yim，C.B.；Ronsisvalle，G.；Tam，S.W.；Takemori，A.E.J.Med.Chem.1986，29，1855-1861)，用于将阿片样物质肽连接在一起的亲水性二胺(Stepinski，J.；Zajaczkowski，I.；Kazem-Bek，D.；Temeriusz，A.；Lipkowski，A.W.；Tam，S.W.Internat.J.of Peptide & Protein Res.1991，38，588-92)，刚性双链DNA间隔臂(Paar，J.M.；Harris，N.T.；Holowka，D.；Baird，B.J.Immunol.2002，169，856-864)，以及生物可降解的接头聚(L-乳酸)(Klok，H.-A.；Hwang，J.J.；Iyer，S.N.；Stupp，S.I.Macromolecules 2002，35，746-759)。系链与拮抗剂的连接可以导致拮抗剂获得有利的结合方向。接头本身可以或不可以被生物降解。所述接头可以采取前药的形式并且对于连接的药物的最佳释放动力学是可调的。所述接头可以在其全长上是构造上柔性的或者系链的部分可以被设计为构造上受限的(Portoghese，P.S.；Ronsisvalle，G.；Larson，D.L.；Takemori，A.E.J.Med.Chem.1986，29，1650-1653)。
在下面的方案1中，将纳曲酮(2)用在连接反应中。作为维悌希反应的结果，双键取代了纳曲酮中的羰基基团。最终结果是通过纳美芬双键的方式，氟西汀以柔性亚甲基接头与纳美芬分子连接。
方案1
Figure A20048001165600171
用ω-溴代醛诸如11-溴代十一醛6(n＝9)进行的氟西汀的还原性氨基化得到溴胺7(n＝9)，其最好以氢溴酸盐形式贮存以通过攻击具有溴原子的碳上的游离氨基来阻止不需要的缓慢大环化副作用。7与三苯膦的反应产生中间体鏻盐，其与丁基锂反应后产生相应的内鎓盐8(n＝9)。8与纳曲酮(2)的酮基团之间的维悌希反应得到包含氟西汀单位的连接的分子9，所述氟西汀单位与现在为纳美芬单位的那些偶联。关于新引入的双键的顺式、反式同分异构体的预期的混合物可通过标准层析技术进行分离。如果使用了外消旋氟西汀，那么由于纳曲酮的单对映体2的使用将产生两个任选地活性非对映异构体9的混合物。本领域化学工作者技术人员将认识到(CH2)9接头可以在长度上有所变化和/或通过起于不同的溴代醛而包含取代基。因此，可以对药物特性进行优化。在生理条件下，分子9是稳定的。阿片样物质拮抗剂的活性是由于共价连接的纳美芬单位而不是由于一些裂解反应释放的游离的纳美芬。类似地，SSRI活性将是由于共价连接的氟西汀单位而不是由于一些裂解反应释放的游离的氟西汀。
可以使用类似的反应顺序，其中溴代醛来自如下面的方案2所显示的寡乙二醇。例如，将四甘醇(10n＝2)转变为溴化物11(n＝2)，其然后在Swern条件下被氧化为醛12(n＝2)。方案1中的醛12对醛6的取代将得到一系列不可逆连接的分子，其中所述接头比分子9更具亲水性。在温度降低的情况下，进行寡乙二醇系列中的内鎓盐的产生以及随后的维悌希反应以避免烷氧基基团的β-消除。如果使用了外消旋氟西汀，那么由于纳曲酮的单对映体2的使用将产生两个光学活性非对映异构体13的混合物。本领域化学工作者技术人员将认识到通过起于不同的溴代醛12，(OCH2CH2)n接头可以在长度上有所变化。因此，可以对药物特性进行优化。分子13在生理条件下是稳定的。
方案2
Figure A20048001165600181
在方案3中，将起于四甘醇的另一种连接方法举例说明为可以使用的多种寡乙二醇的实例。对Sashiwa等(Sashiwa，H.；Shigemasa，Y.；Roy，R.Macromolecules 2000，33，6913)的化学方法进行改进，可以将四甘醇转变为缩醛14(n＝2)并随后转变为醛15。用醛15进行的对氟西汀的还原性氨基化作用得到氟西汀衍生物16。将氮化物16还原为胺17，然后用纳曲酮进行还原性氨基化作用得到分子18，其中氟西汀单位通过柔性寡乙烯氧基单位不可逆地与β-naltrexamine连接(在分离α和β同分异构体后)。如果使用了外消旋氟西汀，那么由于使用纳曲酮的单对映体2这一事实将产生两个光学活性非对映异构体18的混合物。本领域化学工作者技术人员将认识到通过起于不同的寡乙二醇10，(OCH2CH2)n接头可以在长度上有所变化。因此，可以对药物特性进行优化。分子18在生理条件下是稳定的。
方案3
方案4举例说明了经由纳美芬的N-环丙基基团，氟西汀与纳美芬连接的合成路径。容易获得的叔-丁基二甲基甲硅烷基保护的noroxymorphone(19)合成自吗啡(Ninan，A.；Sainsbury，M.Tetrahedron 1992，48，6709-16)，然后以商购的环丙烷羧醛(cyclopropanecarboxaldehyde)20(Aldrich，大的反式)进行的还原性氨基化反应得到酯21。维悌希亚甲基化作用给出酯22，其被水解给出酸23。用适当碳二亚胺对酸23进行的活化以及然后对氟西汀衍生物17(方案3)进行的N-乙酰化作用给出25，用Bu4NF进行的去保护作用给出新分子26。本领域化学工作者技术人员将认识到通过在17的合成中起于不同的醛氮化物15，(OCH2CH2)n接头可以在长度上有所变化。因此，可以对药物特性进行优化。分子26应在生理条件下是稳定的。
或者于-78℃使用DIBAL可以将酯22还原为醛24。在去TBDMS保护基团后，用胺17进行的对醛24的还原性氨基化作用得到分子27。本领域化学工作者技术人员将认识到通过在17的合成中起于不同的醛氮化物15，(OCH2CH2)n接头可以在长度上有所变化。因此，可以对药物特性进行优化。分子27应在生理条件下是稳定的。
方案4
如果在上述顺序中省略了维悌希亚甲基化步骤，那么形成被称为酮28的26的类似物，其中26的亚甲基基团被羰基基团所取代。结果是在化合物28的形式中，纳曲酮单位经由柔性、亲水的(CH2CH2O)n接头与氟西汀单位连接。本领域化学工作者技术人员将认识到通过在17的合成中起于不同的醛氮化物15，(OCH2CH2)n接头可以在长度上有所变化。因此，可以对药物特性进行优化。分子28在生理条件下是稳定的。
方案5举例说明了使用Portoghese等开发的称为柔性的基于氨基乙酸的接头29的接头与在上述方案中使用的寡乙二醇接头的组合，氟西汀可以怎样与β-naltrexamine连接。因此，用适当的碳二亚胺进行对29的羧基活化作用，随后用β-naltrexamine进行单缩合作用得到酰胺30。对30进行再活化并随后用胺17进行缩合(方案3)得到分子31。Portoghese报道来自接头29和β-naltrexamine的对称酰胺是有效的μ-阿片样物质受体拮抗剂。本领域化学工作者技术人员将认识到通过在30的合成中起于不同的基于氨基乙酸的连接单位29，-NH-(COCH2NH)n-1COCH2CH2CO-(NHCH2CO)nNH-接头可以在长度上有所变化。因此，可以对药物特性进行优化。分子31在生理条件下是稳定的。
方案5
溴化物7(方案1)与Mg在无水的THF中的反应将产生格式试剂32，在将新形成的手性中心中产生的两个非对映异构体分离后，格式试剂32与纳曲酮的羰基基团的反应得到加成化合物33。加成化合物33包含氟西汀部分，所述氟西汀部分经由柔性亚甲基接头与N-环丙基甲基-去甲吗啡(normorphine)单位连接。本领域化学工作者技术人员将认识到通过在溴化物7的合成中起于不同的溴代醛，(CH2)9接头可以在长度上有所变化。因此，可以对药物特性进行优化。分子33在生理条件下是稳定的。
方案6
Figure A20048001165600221
在全部上述方案中，应该能够使用N-脱甲基氟西汀(34)，或任何其它氟西汀的衍生物来取代氟西汀。得到的连接的氟西汀单位与氟西汀本身的相同，除了氟西汀的甲基基团被作为接头部分的更长的链所取代。如方案7所举例说明，当由于使用强碱性试剂使其是必要的时候或当需要朝向分子中别处的伯氨基基团的化学选择性时，可以通过应用N-[2-(三甲基甲硅烷基乙氧基)]甲基(SEM)基团来保护中间体氟西汀仲氨基基团(Zeng，Z.；Zimmerman，S.C.Tetrahedron Lett.1988，29，5123)。
方案7
Figure A20048001165600231
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的阿片样物质拮抗剂和与正常生理条件相比导致黑皮质素3受体(MC3-R)或黑皮质素4受体(MC4-R)的激动的增加的化合物的组合，或包含如本文所述的连接的分子以及生理接受的载体，稀释剂或赋形剂或其组合。
术语“药物组合物”指本发明的化合物与其它化学组分诸如稀释剂或载体的混合物。所述药物组合物有利于化合物向生物的施用。存在于本领域的施用化合物的多项技术包括，但不限于，口服、注射、气溶胶、肠胃外和局部的施用。还可以通过使化合物与无机酸或有机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸(ethanesulfonic acid)、对-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、水杨酸等反应来获得药物组合物。
术语“载体”定义有利于将化合物掺入细胞或组织的化合物。例如二甲亚砜(DMSO)是常用的载体，因为其有利于生物的细胞或组织吸收许多有机化合物。
术语“稀释剂”定义溶解在水中的化合物，其将溶解目标化合物并稳定该化合物的生物活性形式。将溶解在缓冲溶液中的盐用作本领域的稀释剂。常使用的缓冲溶液是磷酸缓冲盐溶液，因为其模仿人血液中的盐条件。由于缓冲盐可以在低浓度控制溶液的pH，缓冲的稀释剂很少改变化合物的生物活性。
术语“生理接受”定义不消除化合物的生物活性以及性质的载体或稀释剂。
可以将本文所述的药物组合物本身施用给人患者，或如在组合疗法中，将其在药物组合物中施用，其中将它们混合以其它活性成分，或适当的载体或赋形剂。即时应用的化合物的配制和施用的技术可以见于“Remington′s Pharmaceutical Sciences，”Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版，1990。
适当的施用路径可以，例如包括口、直肠、透粘膜或肠的施用；肠胃外传递，包括肌内、皮下、静脉内、脊髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼内的注射。
或者，可以以局部而不是全身方式施用化合物，例如，通过将经常以长效制剂或持续释放制剂形式存在的化合物直接在直肠内或心脏区域进行注射。而且，可以以靶向药物传递系统例如，以用组织特异性的抗体包被的脂质体施用药物。脂质体将被器官作为目标并被选择性地进行吸收。
可以以其本身是已知的方式，例如，通过常规混合、溶解、成粒、制作糖衣丸、磨成细粉、乳化、形成胶囊、捕获或压片方法的方式来生产本发明的药物组合物。
因此，使用一个或多个生理接受的载体，可以将按照本发明应用的药物组合物以常规方式进行配制，所述载体包含有利于将活性化合物加工为可以药用的制剂的赋形剂和辅助剂。适当的制剂取决于选择的施用路径。可以将任何众所周知的技术、载体和赋形剂如适合于本领域并被本领域所理解的那样使用；例如，在上面的Remington′s Pharmaceutical Sciences中。
对于注射而言，可以将本发明的药剂配制在水溶液中，优选在生理适合的缓冲剂诸如Hanks′s溶液、Ringer′s溶液或生理盐缓冲液中。对于透粘膜的施用，将适合于待渗透的障碍的渗透剂用在制剂中。这种渗透剂通常是本领域已知的。
对于口服施用，通过将活性化合物与本领域众所周知的药用载体组合起来，可以容易地配制所述化合物。对于待治疗的患者的口服摄取，这种载体使本发明的化合物能够被配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶、糖浆、结晶浆液、混悬液等。通过如下步骤来获得口服应用的药物制剂：将一种或多种固体赋形剂与本发明的药物组合物混合，任选地研磨得到的混合物，并在如果需要，加入适当的辅助剂后，加工颗粒的混合物以获得片剂或糖衣丸核心。适当的赋形剂是，特别是填充剂诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂诸如，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素纳和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂糖或藻酸或其盐诸如藻酸钠。
以适当的包衣提供糖衣丸核心。出于此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及适当的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或色素加入片剂或糖衣丸包衣进行鉴定或表征不同的活性混合物剂量的组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制作的推入-契合(push-fit)胶囊以及由明胶制作的软的密封的胶囊和增塑剂诸如甘油或山梨糖醇。推入-契合胶囊可以包含混合以填充剂诸如乳糖，粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁和任选地，稳定剂的活性成分。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮于适当的液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以加入稳定剂。所有的口服施用的制剂应该以适合于这种施用的剂型(dosage)存在。
对于颊含施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂的或锭剂的形式。
对于吸入施用，使用适当的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当的气体，按照本发明使用的化合物方便地以从压缩包装或喷雾器中呈递的气雾剂喷雾形式进行递送。
在压缩气雾剂的情形中，可以通过提供传递计量的阀来确定剂量单位。可以将用在吸入器或吹药器中的例如明胶的胶囊和药筒进行配制以包含化合物和适当粉末基质诸如乳糖或淀粉的粉末混和物。
可以配制所述化合物以进行通过注射，例如通过大丸剂注射或持续输注的肠胃外施用。注射用的制剂可以以单位剂型，例如以安瓿形式或在具有添加的防腐剂的多剂量容器中存在。组合物可以采取如在油或水性载体中的混悬液、溶液或乳剂的形式，并可以包含配方试剂(formulatory agents)诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
进行肠胃外施用的药物制剂包括以水溶性形式存在的活性化合物的水溶液。此外，可以将活性化合物的混悬液制备成适当的油性注射混悬液。适当的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油诸如芝麻油，或合成性脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。水性注射混悬液可以包含增加混悬液粘性的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。任选地，混悬液还可以包含适当的稳定剂或增加化合物溶解度的试剂以容许制备高度浓缩的溶液。
或者，活性成分可以以粉末形式存在以在使用前与适当的载体例如，灭菌的无致热原的水进行组成。
还可以将所述化合物配制在直肠用组合物诸如栓剂或滞留型灌肠剂中，所述栓剂或滞留型灌肠剂，例如包含常规栓剂基质诸如可可脂或其它甘油酯。
除前面所述的制剂外，还可以将化合物配制成长效制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如，皮下地或肌内地)或肌内注射进行施用。因此，例如，化合物可以与适当的聚合性或疏水性材料(例如，如在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起进行配制，或作为微溶的衍生物，例如，作为微溶的盐配制。
本发明的疏水化合物的药用载体是包含苄醇、非极性表面活性剂、水混溶性的有机聚合物和水相的共溶剂系统。常用的共溶剂系统是VPD共溶剂系统，其是接近无水乙醇体积的3％w/v的苄醇、8％w/v的非极性表面活性剂聚山梨酯80TM和65％w/v聚乙二醇300的溶液。自然地，共溶剂系统的比例可以相当地变化，而不会破坏其溶解度和毒性特征。此外，共溶剂组分的同一性是可以变化的：例如，可以使用其它低毒性的非极性表面活性剂来代替POLYSORBATE 80TM；聚乙二醇的级分大小是可以变化的；其它生物相容性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮，可以代替聚乙二醇；其它的糖或多糖可以取代右旋糖。
或者，可以使用其它疏水药物化合物的传递系统。脂质体和乳剂是疏水药物的传递媒介或载体的众所周知的实例。尽管经常要付出更大毒性的代价，还可以使用某些有机溶剂诸如二甲亚砜。此外，使用持续释放系统，诸如包含治疗药剂的固体疏水聚合物的半透性基质可以传递化合物。已经确定了各种持续释放材料并且它们是本领域技术人员所众所周知的。取决于它们的化学性质，持续释放胶囊可以从几周直到超过100天的释放所述化合物。取决于治疗试剂的化学性质和生物稳定性，可以使用稳定蛋白的另外的策略。
可以以具有药物相容性的平衡离子的盐形式来提供使用在本发明的药物组合中的许多化合物。药物相容性盐可以用许多酸，包括，但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等来形成。与其相应的游离酸或碱形式相比，盐倾向于在水性溶剂或其它质子溶剂中比对应的游离酸或碱形式更具溶解性。
适合于用在本发明中的药物组合物包括组合物，其包含有效达到其预期目的的量的活性成分。更具体地，治疗有效量意味着有效预防、减轻或改善疾病的症状或延长被治疗的受试者的存活的化合物的量。尤其是根据本文提供的详细说明书，确定治疗有效量在本领域技术人员的能力范围内。
鉴于患者的疾病状况，个体医师可以选择本发明的药物组合物的精确制剂、施用路径以及剂量(见，例如，Fingl等.1975，in“The PharmacologicalBasis of Therapeutics”，Ch.1p.1)。典型地，向患者施用的组合物的剂量范围可以在患者体重的约0.5-1000mg/kg。根据患者的需要，剂量可以是单一的一种或在一天或多天过程中给出的两种或更多种的系列。注意到对于本说明书提到的几乎所有的具体化合物，已经确定了治疗至少一些疾病的人剂量。因此，在大多数情况中，本发明将使用那些相同的剂量，或介于已确定的人剂量的约0.1％与500％之间，更优选地介于约25％与250％之间的剂量。在没有确定人剂量的地方，如在新发现的药物化合物的情形中，可以从ED50或ID50值，或其它来自体外或体内研究，如通过动物中的毒性研究和功效研究定性的适当的值来推断适当的人剂量。
尽管基于逐个药物(drug-by-drug)的基础将确定精确的剂量，在大多数情况中，可以制定关于剂量的一些一般准则(generalization)。成年人患者的每日剂量方案可以是，例如，本发明的药物组合物或其计算为游离碱的药用盐的每种成分的口服剂量介于0.1mg-500mg之间，优选地介于1mg-250mg之间，例如，5-200mg之间，或每种成分的静脉内、皮下或肌内剂量介于0.01mg和100mg之间，优选地介于0.1mg和60mg之间，例如每种成分的1-40mg之间，组合物每日施用1-4次。或者，可以通过持续静脉内的输注，优选以每种成分多达400mg/天的剂量来施用本发明的组合物。因此，每种成分通过口服施用的总每日剂量将典型地在1-2000mg范围内并且通过肠胃外施用的总每日剂量将典型地在0.1-400mg范围内。适当的是，将所述化合物进行持续治疗阶段，例如，1周或更多或数月或数年的施用。
可以单独地调节剂量的量和间隔以提供足以维持调节效应的活性部分的血浆水平，或使有效浓度最小化(MEC)。MEC对于每种化合物都是可以变化的，但其可以根据体外数据进行估计。获得MEC所必需的剂量将取决于个体特性和施用的路径。然而，可以使用HPLC测定或生物测定以确定血浆浓度。
还可以使用MEC值来确定剂量间隔。应该使用剂量方案来施用组合物，所述方案将血浆水平维持在MEC以上达10-90％倍，优选地介于30-90％，并且最优选介于50-90％。
在局部施用或选择性吸收的情形中，药物的有效局部浓度可以不与血浆浓度相关。
当然，施用的组合物的量将取决于被治疗的受试者，受试者的体重，疾病(affliction)的严重性，施用的方式以及开处方的医师的判断。
如果需要，所述组合物可以存在于包装或分样器装置中，所述包装或分样器装置可以包含一个或多个单位的包含活性成分的剂型。所述包装可以例如包含金属或塑料薄片，诸如泡眼包装(blister pack)。所述包装或分样器装置可以配有施用的说明书。所述包装或分样器装置还可以配有与管制药物的生产、使用或销售的政府机构所指定形式的容器相关联的介绍，该介绍反映了所述机构对人或兽医施用的药物形式的许可。这种介绍，例如，可以是由美国食品和药物监管局对处方药批准的标签，或批准的产品插页(insert)。还可以将配制在相容性的药物载体中的包含本发明化合物的组合物进行制备，并将其置于适当的容器中，并对所指示的疾病的治疗进行标记。
将被本领域技术人员充分理解的是可以在不背离本发明的精神的前提下，作出许多和各种修改。因此，应该明确理解的是本发明的形式仅是描述性的并且不倾向于限制本发明的范围。
本发明的一些实施方案
本发明的一些实施方案如下：
在第一个实施方案中，本发明涉及包含第一化合物和第二化合物用于影响体重减轻的组合物，其中所述第一化合物是阿片样物质拮抗剂并且与正常生理条件相比，所述第二化合物导致黑皮质素3受体(MC3-R)或黑皮质素4受体(MC4-R)激动的增加。
在第二个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述阿片样物质拮抗剂拮抗哺乳动物中的阿片样物质受体。
在第三个实施方案中，本发明涉及第二个实施方案的组合物，其中所述阿片样物质受体选自μ-阿片样物质受体(MOP-R)、κ-阿片样物质受体受体和δ-阿片样物质受体。
在第四个实施方案中，本发明涉及第二个实施方案的组合物，其中所述阿片样物质拮抗剂拮抗哺乳动物中的μ-阿片样物质受体(MOP-R)。
在第五个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述阿片样物质拮抗剂选自由alvimopan、norbinaltorphimine、纳美芬、纳洛酮、纳曲酮、甲基纳曲酮和烯丙吗啡及其药用盐或前药组成的组中。
在第六个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述阿片样物质拮抗剂是部分阿片样物质激动剂。
在第七个实施方案中，本发明涉及第六个实施方案的组合物，其中所述部分阿片样物质激动剂选自由pentacozine、丁丙诺啡、烯丙吗啡，丙吡兰和络非西定组成的组中。
在第八个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物引发α-促黑激素(α-MSH)的释放。
在第九个实施方案中，本发明涉及第八个实施方案的组合物，其中所述第二化合物增加下丘脑中的胞外5-羟色胺浓度。
在第十个实施方案中，本发明涉及第九个实施方案的组合物，其中所述第二化合物选自由选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺2C激动剂和5-羟色胺1B激动剂组成的组中。
在第十一个实施方案中，本发明涉及第十个实施方案的组合物，其中所述第二化合物选自由氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑、西布曲明、度洛西汀和文拉法辛及其药用盐或前药组成的组中。
在第十二个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物抑制AgRP基因的表达或野灰蛋白相关蛋白(AgRP)的产生或释放。
在第十三个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案中的组合物，其中所述第二化合物抑制表达AgRP的神经元的活性。
在第十四个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案中的组合物，其中所述第二化合物抑制NPY基因的表达或神经肽Y(NPY)的产生或释放。
在第十五个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物抑制表达NPY的神经元的活性。
在第十六个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物选自由NPY Y1受体拮抗剂、生长素释放肽拮抗剂和瘦蛋白组成的组中。
在第十七个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物使NPY Y2受体激动。
在第十八个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物选自由γ-氨基丁酸(GABA)抑制剂、GABA受体拮抗剂和GABA通道拮抗剂组成的组中。
在第十九个实施方案中，本发明涉及第十八个实施方案的组合物，其中所述GABA抑制剂是5-HT 1b激动剂，其可以选自舒马曲坦、阿莫曲普坦、那拉曲坦、夫罗曲普坦、利扎普曲坦、zomitriptan和elitriptan。
在第二十个实施方案中，本发明涉及第十八个实施方案的组合物，其中所述GABA抑制剂抑制AgRP基因的表达。
在第二十一个实施方案中，本发明涉及第十八个实施方案的组合物，其中所述GABA抑制剂抑制AgRP的产生或释放。
在第二十二个实施方案中，本发明涉及第十八个实施方案的组合物，其中所述GABA抑制剂增加POMC基因的表达。
在第二十三个实施方案中，本发明涉及第十八个实施方案的组合物，其中所述GABA抑制剂增加来自前-opio黑皮质素(POMC)神经元的α-MSH的产生或释放。
在第二十四个实施方案中，本发明涉及第十八个实施方案的组合物，其中所述GABA抑制剂增加POMC表达神经元的活性。
在第二十五个实施方案中，本发明涉及第十八个实施方案的组合物，其中所述GABA抑制剂是托吡酯。
在第二十六个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物是多巴胺重摄取抑制剂。
在第二十七个实施方案中，本发明涉及第二十六个实施方案的组合物，其中所述多巴胺重摄取抑制剂是芬特明。
在第二十八个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物是去甲肾上腺素重摄取抑制剂。
在第二十九个实施方案中，本发明涉及第二十八个实施方案的组合物，其中所述去甲肾上腺素重摄取抑制剂选自安非他酮、thionisoxetine和瑞波西汀。
在第三十个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物是多巴胺激动剂。
在第三十一个实施方案中，本发明涉及第三十个实施方案的组合物，其中所述多巴胺激动剂选自由卡麦角林、金刚烷胺、利舒脲、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索和溴隐停组成的组中。
在第三十二个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物是去甲肾上腺素释放剂。
在第三十三个实施方案中，本发明涉及第三十二个实施方案的组合物，其中所述去甲肾上腺素释放剂是diethylpropion。
在第三十四个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物是多巴胺重摄取抑制剂和去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合。
在第三十五个实施方案中，本发明涉及第三十四个实施方案的组合物，其中所述第二化合物选自安非他酮和马吲哚。
在第三十六个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第二化合物是SSRI和去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合。
在第三十七个实施方案中，本发明涉及第三十六个实施方案的组合物，其中所述第二化合物选自西布曲明、文拉法辛和度洛西汀。
在第三十八个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案的组合物，其中所述第一化合物是纳曲酮并且所述第二化合物是氟西汀。
在第三十九个实施方案中，本发明涉及第三十八个实施方案的组合物，其中纳曲酮为定时释放制剂形式，而氟西汀为即时释放制剂形式。
在第四十个实施方案中，本发明涉及影响体重减轻的方法，所述方法包含鉴定需要其的个体并治疗所述个体以拮抗阿片样物质受体活性并增加α-MSH的活性。
在第四十一个实施方案中，本发明涉及第四十个实施方案的方法，其中所述个体具有超过25的体重指数。
在第四十二个实施方案中，本发明涉及第四十个实施方案的方法，其中通过施用阿片样物质受体拮抗剂来拮抗阿片样物质受体的活性。
在第四十三个实施方案中，本发明涉及第四十二个实施方案的方法，其中阿片样物质受体拮抗剂是MOP受体拮抗剂。
在第四十四个实施方案中，本发明涉及第四十个实施方案的方法，其中阿片样物质受体拮抗剂选自alvimopan、norbinaltorphimine、纳美芬、纳洛酮、纳曲酮、甲基纳曲酮和烯丙吗啡及其药用盐或前药。
在第四十五个实施方案中，本发明涉及第四十二个实施方案的方法，其中所述阿片样物质受体拮抗剂是部分阿片样物质激动剂。
在第四十六个实施方案中，本发明涉及第四十五个实施方案的方法，其中所述部分阿片样物质激动剂选自由pentacozine、丁丙诺啡、烯丙吗啡、丙吡兰和洛非西定组成的组中。
第四十七个实施方案中，本发明涉及从第四十个实施方案到第四十五个实施方案，其中α-MSH活性通过施用化合物得以增加，其中所述化合物引发α-MSH的释放或增加表达α-MSH的神经元的活性。
在第四十八个实施方案中，本发明涉及第四十七个实施方案的方法，其中所述化合物是选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)或特异性5-HT受体激动剂。
在第四十九个实施方案中，本发明涉及第四十八个实施方案的方法，其中所述5-HT受体选自5-HT 1b受体和5-HT 2c受体。
在第五十个实施方案中，本发明涉及第四十八个实施方案的方法，其中所述SSRI选自氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑、西布曲明、度洛西汀和文拉法辛及其药用盐或前药。
在第五十一个实施方案中，本发明涉及第四十七个实施方案的方法，其中所述化合物是γ-氨基丁酸(GABA)抑制剂。
在第五十二个实施方案中，本发明涉及第五十一个实施方案的方法，其中所述GABA抑制剂是5-HT 1b受体激动剂。
在第五十三个实施方案中，本发明涉及第五十一个实施方案的方法，其中所述GABA抑制剂抑制AgRP基因的表达。
在第五十四个实施方案中，本发明涉及第五十一个实施方案的方法，其中所述GABA抑制剂抑制AgRP的产生或释放。
在第五十五个实施方案中，本发明涉及第四十八个实施方案的方法，其中所述5-HT激动剂抑制NPY/AgRP/GABA神经元。
在第五十六个实施方案中，本发明涉及第五十一个实施方案的方法，其中所述GABA抑制剂抑制表达AgRP的神经元的活性。
在第五十七个实施方案中，本发明涉及第五十一个实施方案的方法，其中所述GABA抑制剂是托吡酯。
在第五十八个实施方案中，本发明涉及第四十七个实施方案的方法，其中所述化合物选自由多巴胺重摄取抑制剂、去甲肾上腺素重摄取抑制剂、多巴胺激动剂、去甲肾上腺素释放剂、多巴胺重摄取抑制剂和去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合以及SSRI和去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合的组中。
在第五十九个实施方案中，本发明涉及第五十八个实施方案的方法，其中所述化合物不是芬特明。
在第六十个实施方案中，本发明涉及第四十个实施方案的方法，条件是个体没有患有Prader-Willi综合征。
在第六十一个实施方案中，本发明涉及第四十个实施方案的方法，条件是如果使用纳曲酮阿片样物质受体被拮抗，那么α-MSH的释放没有被氟西汀刺激。
在第六十二个实施方案中，本发明涉及第四十个实施方案的方法，其中所述治疗步骤包括向所述个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是阿片样物质拮抗剂，第二化合物增加α-MSH的活性。
在第六十三个实施方案中，本发明涉及第六十二个实施方案的方法，其中所述第一化合物和所述第二化合物几乎同时进行施用。
在第六十四个实施方案中，本发明涉及第六十三个实施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之前进行施用。
在第六十五个实施方案中，本发明涉及第六十四个实施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之后进行施用。
在第六十六个实施方案中，本发明涉及增加个体中过饱的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体，并治疗所述个体以拮抗阿片样物质受体活性和增加α-MSH的活性。
在第六十七个实施方案中，本发明涉及第六十六个实施方案的方法，其中所述治疗步骤包括向所述个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是阿片样物质拮抗剂并且第二化合物增加α-MSH的活性。
在第六十八个实施方案中，本发明涉及第六十七个实施方案的方法，其中所述第一化合物和第二化合物几乎同时进行施用。
在第六十九个实施方案中，本发明涉及第六十七个实施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之前进行施用。
在第七十个实施方案中，本发明涉及第六十七个实施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之后进行施用。
在第七十一个实施方案中，本发明涉及增加个体中能量消耗的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体并且治疗所述个体以拮抗阿片样物质受体活性并增加α-MSH的活性。
在第七十二个实施方案中，本发明涉及第七十一个实施方案的方法，其中所述治疗步骤包括向所述个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是阿片样物质拮抗剂并且第二化合物增加α-MSH的活性。
在第七十三个实施方案中，本发明涉及第七十二个实施方案的方法，其中所述第一化合物和所述第二化合物几乎同时进行施用。
在第七十四个实施方案中，本发明涉及第七十二个实施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之前进行施用。
在第七十五个实施方案中，本发明涉及第七十二个实施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之后进行施用。
在第七十六个实施方案中，本发明涉及抑制个体食欲的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体并且治疗所述个体以拮抗阿片样物质受体活性并增加α-MSH的活性。
在第七十七个实施方案中，本发明涉及第七十六个实施方案的方法，其中所述治疗步骤包括向所述个体施用第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是阿片样物质拮抗剂并且所述第二化合物增加α-MSH的活性。
在第七十八个实施方案中，本发明涉及第七十七个实施方案的方法，其中所述第一化合物和所述第二化合物几乎同时进行施用。
在第七十九个实施方案中，本发明涉及第七十七个实施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之前进行施用。
在第八十个实施方案中，本发明涉及第七十七个实施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之后进行施用。
在第八十一个实施方案中，本发明涉及影响个体中体重减轻的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体并且如果所述个体没有患有Prader-Willi综合征或罹患饮食疾病，用纳曲酮和氟西汀的组合进行治疗。
在第八十二个实施方案中，本发明涉及第八十一个实施方案的方法，其中所述个体具有超过30的BMI。
在第八十三个实施方案中，本发明涉及第八十一个实施方案的方法，其中所述个体具有超过25的BMI。
在第八十四个实施方案中，本发明涉及第八十一个实施方案的方法，其中纳曲酮为定时释放制剂形式，而氟西汀为即时释放制剂形式。
在第八十五个实施方案中，本发明涉及第八十四个实施方案的方法，其中纳曲酮和氟西汀的血浆浓度水平都遵循相似的浓度模式。
在第八十六个实施方案中，本发明涉及第八十四个实施方案的方法，其中纳曲酮和氟西汀基本上同时进行施用。
在第八十七个实施方案中，本发明涉及第八十四个实施方案的方法，其中纳曲酮在氟西汀之前进行施用。
在第八十八个实施方案中，本发明涉及第八十四个实施方案的方法，其中纳曲酮在氟西汀之后进行施用。
实施例
下面的实施例不是限制性的，并且仅是本发明各方面的代表。
实施例1：氟西汀和纳曲酮的组合 
鉴定具有超过25的BMI的个体。指示每个个体除在每日基础上服用50mg的纳曲酮片剂外，在每日基础上服用20mg的氟西汀片剂(PROZAC)。
在数月阶段内监测个体。推荐调整剂量从而使每个个体以每六个月失去10％的起始体重的速度减轻体重。但是，可以由治疗的医师根据个体的特殊需要来调整每个个体减轻体重的速度。
如果起始剂量是没有效果的，那么氟西汀的剂量可以每日增加20mg，但是每日的总量不超过80mg。如果起始剂量导致比上述速度更快的体重减轻，氟西汀或纳曲酮的每种的剂量可以被减少。
氟西汀具有约9小时的生理半衰期，而纳曲酮的生理半衰期是约1.5小时。因此，在一些情形中，每日施用一剂量的氟西汀结合一天内两或三或更多剂量的纳曲酮是有利的。纳曲酮还可以为定时释放的制剂形式，其中剂量是每日施用一次，但是纳曲酮在一天内或在12小时的过程中逐渐进入血流。
实施例2：氟西汀和纳美芬的组合：
鉴定其BMI超过25的个体。指示每个个体在每日基础上服用20mg的氟西汀片剂(PROZAC)。此外，用1mL的100μg的纳美芬在1mL的盐水中的溶液对每个个体进行静脉内地、肌内地或皮下地注射。
在数月阶段内监测个体。推荐调整剂量从而使每个个体以每六个月失去10％的起始体重的速度减轻体重。但是，可以由治疗的医师根据个体的特殊需要来调整每个个体减轻体重的速度。
如果起始剂量是没有效果的，那么氟西汀的剂量可以每日增加20mg，但是每日的总量不超过80mg。此外，纳美芬的剂量可以增加到2mL的1mg纳美芬在1mL盐水中的溶液。如果起始剂量导致比上述速度更快的体重减轻，氟西汀或纳美芬的每种的剂量可以被减少。
实施例3：氟西汀和纳洛酮的组合：
鉴定其BMI超过25的个体。指示每个个体在每日基础上服用20mg的氟西汀片剂(PROZAC
Figure 10003_2
)。此外，用1mL的400μg的纳洛酮在1mL的盐水中的溶液对每个个体进行静脉内地、肌内地或皮下地注射。
在数月阶段内监测个体。推荐调整剂量从而使每个个体以每六个月失去10％的起始体重的速度减轻体重。但是，可以由治疗的医师根据个体的特殊需要来调整每个个体减轻体重的速度。
如果起始剂量是没有效果的，那么氟西汀的剂量可以每日增加20mg，但是每日的总量不超过80mg。如果起始剂量导致比上述速度更快的体重减轻，氟西汀或纳美芬的每种的剂量可以被减少。
实施例4：阿片样物质拮抗剂和西布曲明的组合：
鉴定其BMI超过25的个体。指示每个个体以实施例1-3提出的剂量服用纳美芬、纳曲酮或纳洛酮。此外，指示每个个体每日一次口服10mg的西布曲明。
在数月阶段内监测个体。推荐调整剂量从而使每个个体以每六个月失去10％的起始体重的速度减轻体重。但是，可以由治疗的医师根据个体的特殊需要来调整每个个体减轻体重的速度。
如果起始剂量没有效果，那么西布曲明的剂量可以每日增加15mg。不推荐每日超过15mg的西布曲明剂量。如果起始剂量导致比上述速度更快的体重减轻，西布曲明、纳美芬、纳曲酮或纳洛酮每种的剂量可以被减少。
实施例5阿片样物质拮抗剂和安非他酮的组合：
鉴定其BMI超过25的个体。指示每个个体以实施例1-3提出的剂量服用纳美芬、纳曲酮或纳洛酮。此外，指示每个个体服用安非他酮。通常的成人剂量是300mg/日，每天3次。服药应开始于200mg/日，每天两次，每次100mg。基于临床反应，这种剂量可以增加到300mg/日，每日3次，每次100mg。单一剂量不超过150mg。
在数月阶段内监测个体。推荐调整剂量从而使每个个体以每六个月失去10％的起始体重的速度减轻体重。但是，可以由治疗的医师根据个体的特殊需要来调整每个个体减轻体重的速度。
实施例6：阿片样物质拮抗剂和芬特明的组合：
鉴定其BMI超过25的个体。指示每个个体以实施例1-3提出的剂量服用纳美芬、纳曲酮或纳洛酮。此外，指示每个个体每日一次口服37.5mg的芬特明。
在数月阶段内监测个体。推荐调整剂量从而使每个个体以每六个月失去10％的起始体重的速度减轻体重。但是，可以由治疗的医师根据个体的特殊需要来调整每个个体减轻体重的速度。
实施例7：纳曲酮的组合：
在一个用6组进行的多中心的、随机的、盲的、用安慰剂作对照的临床试验中，测试了如下的药物组合：
·组1：氟西汀60mg po QD加纳曲酮50mg po QD
·组2：氟西汀60mg po QD加N-安慰剂po QD
·组3：安非他酮-SR 150mg po BID加纳曲酮50mg po QD
·组4：安非他酮-SR 150mg po BID加N-安慰剂po QD
·组5：P-安慰剂po BID加纳曲酮50mg po QD
·组6：P-安慰剂po BID加N-安慰剂po QD
在任何上述组中，氟西汀的剂量可以在6mg和60mg的范围内，例如，6mg、10mg、12mg、18mg、20mg、24mg、30mg、36mg、40mg、42mg、45mg、48mg、54mg和60mg。安非他酮可以以介于30mg和300mg之间的剂量范围进行施用，例如，30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg和300mg。纳曲酮可以以介于5mg和50mg的剂量范围进行施用，例如，5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg和50mg。
在这项研究中，将受试者评价为门诊病人。在这项试验中的所有的受试者接受饮食指导、行为改正建议和增加他们活动的指导，显示减轻体重的方案。受试者随机接受在各种组合中的研究药物。
16周后，在延长的治疗时间阶段内，用氟西汀加纳曲酮或安非他酮SR加纳曲酮治疗组5和组6交叉的受试者，这提供了在组合疗法上的安全性的另外的数据。
初始终点是体重在第16周从基线开始的百分数和绝对变化。二次终点包括在第24周、36周和48周的体重减轻，减轻至少5％体重和10％体重(响应者分析)的受试者的数量和比例，与肥胖症关联的心血管风险因子(总胆固醇、LDL胆固醇、HDL胆固醇、甘油三酯、葡萄糖和胰岛素)的变化以及腰围和安全性以及耐受性。将不利事件、实验室参数、生命体征和住院焦虑及抑郁(HAD)等级用于监测安全性和耐受性。
实施例8：剂量响应实验：
在实验前，对70只四周龄、22-30g的雄性C57/B16J-小鼠(JacksonLaboratory)每日假注射0.1mL的0.9％盐水(pH7.4)达一周。实验开始前1天，将动物进行称重，并随机分到7个体重-匹配剂量组(0、1.5、3、5.5、10、18和30mg/kg；氟西汀n＝10/组；0、1.5、3、5.5、10、18和30mg/kg；纳曲酮n＝3/组)的其中1组中。实验开始前1天，在4:30-5:30pm之间将食物移去。动物通过在9-10:30am之间的腹膜内注射，接受0.3mL的大丸剂(氟西汀)或0.1mL的大丸剂(纳曲酮)，在注射后立即提供食物。在每个测试日3只动物/组接受注射(即，3轮3只/组，1轮1只/组)。注射后1、2、4、8和24小时后称重食物。使用Prizm对蓄积食物的吸收±SEM进行计算和分析。发现这些数量的SEM介于0.0041和0.26之间。将剂量进行对数转化并拟合S形曲线，将食物吸收表示为在用盐水处理的动物中的食物吸收的比例。从该曲线，确定每种药物在每个时间点的EC50。
接着使用氟伏沙明和纳美芬以及安非他酮和纳曲酮进行与如上相似的步骤。
将结果显示于下表中。
Figure G04811656819960401D000371
 氟西汀   0.36   0.57   0.68   0.76   1.05
 纳曲酮+氟西汀   0.070   0.26   0.72   0.95   1.04
实施例9：电生理学数据：
为了检验药物选择性地激活POMC神经元这一假说，我们使用了在小鼠Pomc基因组序列的转录调控下表达绿色荧光蛋白(EGFP，Clontech)的转基因小鼠的品系，所述基因组序列包括精确的神经元表达所需要的位于-13kb和-2kb之间的区域。在产生POMC的两个CNS区域中观察到亮绿荧光(509nm)：ARC和孤束的核。在紫外线(450-480nm)刺激下，POMC神经元明显与邻近的区别开，非荧光神经元在红外光下可见。
从四周龄雄性POMC-EGFP小鼠的ARC中切下200μm厚的冠状切片。将切片于35℃保持在Krebs溶液(NaCl(126mM)、KCl(2.5mM)、MgCl291.2mM)、CaCl2.2H2O(2.4mM)、NaH2PO4.H2O(1.2mM)、NaHCO3(21.4mM)、葡萄糖(11.1mM)中并在记录前用95％的O2和5％CO2饱和1小时。在Krebs于35℃中进行记录。经过标准红外线光在Axioskop FS2 plus(Zeiss)上并使用经过FITC(longpass)过滤装置的表面荧光可以观察切片。下丘脑中的POMC-EGFP神经元切片具有-40到-45mV的静息膜电位并显示频繁的自发动作电位。使用Axopatch 200B扩增器(Axon Instruments)和Clampex 8(Axon Instruments)来进行来自荧光神经元的细胞附着的记录。使用事件检测程序(Mini Analysis；Synaptosoft Inc.，Decatur，GA)来确定动作电位频率。将药物应用于水浴中3分钟。
通过在药物添加前确定500秒的平均放电速率并相对于这种频率分析处理方法(即，将放电速率标准化为前处理频率)来分析数据。列出的组合的比率是纳曲酮结合POMC激活剂的效果相对于只有纳曲酮的效果的比率(即，纳曲酮赋予POMC激活剂额外的效力)。仅有药物的平均效果也被列出。
芬氟拉明              2X增加(n＝6)
芬氟拉明+纳曲酮       5.2X(n＝8)
氟西汀                3X(n＝1)
氟西汀+纳曲酮         1.2X(n＝1)
多巴胺                11X(n＝9)
多巴胺十纳曲酮        1.5X(n＝3)
仅有纳曲酮具有强烈的(7X)但是可变的效应。许多细胞对单独的纳曲酮没有反应，而对于结合治疗具有明显的反应。Heisler等(Science 297(5581)：609-11(2002))显示单独的芬氟拉明具有200％的效果。
  药物   剂量   效果(％)   药物   剂量   效果(％)   比率
  纳曲酮   1μM   29650   纳曲酮+芬氟拉明   1μM+20μM   15080   0.51
  纳曲酮   1μM   2200   纳曲酮+芬氟拉明   1μM+20μM   11440   520
  纳曲酮   1μM   2500   纳曲酮+芬氟拉明   1μM+20μM   856   0.34
  纳曲酮   1μM   417   纳曲酮+芬氟拉明   1μM+20μM   5700   13.67
  纳曲酮   1μM   177   纳曲酮+芬氟拉明   1μM+20μM   430   2.43
  纳曲酮   1μM   200   纳曲酮+芬氟拉明   1μM+20μM   2933   14.67
  纳曲酮   1μM   700   纳曲酮+芬氟拉明   1μM+20μM
  纳曲酮   1μM   900   纳曲酮+芬氟拉明   1μM+20μM   1831   2.03
  纳曲酮   1μM   2273   纳曲酮+芬氟拉明   1μM+20μM
  纳曲酮   1μM   300   纳曲酮+芬氟拉明   1μM+20μM   920   3.07

Claims (62)

1.一种用于影响体重减轻的组合物，其包含第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是阿片样物质拮抗剂，并且所述第二化合物选自由下列各项组成的组：多巴胺重摄取抑制剂、去甲肾上腺素重摄取抑制剂、SSRI、多巴胺重摄取抑制剂和去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合，和SSRI和去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合。
2.权利要求1的组合物，其中所述阿片样物质拮抗剂拮抗选自μ-阿片样物质受体(MOP-R)、κ-阿片样物质受体和δ-阿片样物质受体的阿片样物质受体。
3.权利要求2的组合物，其中所述阿片样物质拮抗剂是μ-阿片样物质受体(MOP-R)拮抗剂。
4.权利要求1的组合物，其中所述阿片样物质拮抗剂选自由alvimopan、norbinaltorphimine、纳美芬、纳洛酮、纳曲酮、甲基纳曲酮和烯丙吗啡及其药用盐或前药组成的组。
5.权利要求4的组合物，其中所述阿片样物质拮抗剂是纳曲酮或其药用盐。
6.权利要求1至5任一项的组合物，其中所述第二化合物是多巴胺重摄取抑制剂或去甲肾上腺素重摄取抑制剂。
7.权利要求6的组合物，其中所述多巴胺或去甲肾上腺素重摄取抑制剂选自由安非他酮、thionisoxetine、瑞波西汀和radafaxine组成的组。
8.权利要求7的组合物，其中所述第二化合物是安非他酮或其药用盐。
9.权利要求1至5任一项的组合物，其中所述第二化合物是SSRI。
10.权利要求9的组合物，其中所述SSRI选自由氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑、西布曲明、度洛西汀和文拉法辛及其药用盐或前药组成的组。
11.权利要求10的组合物，其中所述SSRI是氟西汀或其药用盐。
12.权利要求1至5、7、8、10或11中任一项的组合物，其中所述第一化合物和所述第二化合物为单一口服剂型。
13.权利要求12的组合物，其中所述单一口服剂型另外包含药用赋形剂、稀释剂或载体。
14.权利要求5至11任一项的组合物，其中所述纳曲酮或其药用盐的量是每天约5mg至约50mg。
15.权利要求8至11任一项的组合物，其中安非他酮或其药用盐的所述量为每天约30mg至约500mg。
16.权利要求12的组合物，其中所述单一口服剂型是持续释放剂型。
17.权利要求13的组合物，其中所述单一口服剂型是持续释放剂型。
18.第一化合物和第二化合物的组合在制备用于在需要其的个体中影响体重减轻的药物的应用，其中所述第一化合物是阿片样物质拮抗剂，并且所述第二化合物选自由下列各项组成的组：多巴胺重摄取抑制剂、去甲肾上腺素重摄取抑制剂、SSRI、多巴胺重摄取抑制剂和去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合，和SSRI和去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合。
19.权利要求18的应用，其中与单独施用相同量的任一化合物相比，所述第一和第二化合物的体重减轻活性具有协同作用。
20.权利要求18的应用，其中所述第一化合物是阿片样物质受体拮抗剂。
21.权利要求20的应用，其中所述阿片样物质受体拮抗剂是μ-阿片样物质受体(MOP-R)拮抗剂。
22.权利要求18的应用，其中所述阿片样物质拮抗剂选自alvimopan、norbinaltorphimine、纳美芬、纳洛酮、纳曲酮、甲基纳曲酮和烯丙吗啡及其药用盐或前药。
23.权利要求22的应用，其中所述阿片样物质拮抗剂是纳曲酮或其药用盐。
24.权利要求18至23任一项的应用，其中所述第二化合物是多巴胺重摄取抑制剂或去甲肾上腺素重摄取抑制剂。
25.权利要求24的应用，其中所述多巴胺或去甲肾上腺素重摄取抑制剂选自由安非他酮、thionisoxetine、瑞波西汀和radafaxine组成的组。
26.权利要求25的应用，其中所述第二化合物是安非他酮或其药用盐。
27.权利要求26的应用，其中所述组合物另外包含唑尼沙胺或其药用盐。
28.权利要求18至23任一项的应用，其中所述第二化合物是SSRI。
29.权利要求28的应用，其中所述SSRI选自由氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑、西布曲明、度洛西汀和文拉法辛及其药用盐或前药组成的组。
30.权利要求29的应用，其中所述SSRI是氟西汀或其药用盐。
31.权利要求18至23、26、27或30中任一项的应用，其中所述个体被鉴定或诊断为患有超重或肥胖症。
32.权利要求18至23、26、27或30中任一项的应用，其中所述个体没有患有抑郁症、Prader-Willi综合征或罹患饮食疾病。
33.权利要求31的应用，其中根据治疗所述个体的超重或肥胖症的需要，调节所述第一化合物的所述量、所述第二化合物的所述量、或两者。
34.权利要求18至23、26、27或30中任一项的应用，其中调节所述第一化合物的所述量、所述第二化合物的所述量、或两者，以便所述个体以每六个月失去10％的起始体重的速度减轻体重。
35.权利要求18至23、26、27或30中任一项的应用，其中所述第一和第二化合物有效增加所述个体中的过饱。
36.权利要求18至23、26、27或30中任一项的应用，其中所述第一和第二化合物有效抑制所述个体的食欲。
37.权利要求18至23、26、27或30中任一项的应用，其中所述个体进行治疗，所述治疗另外包括制定饮食方案和增加的活动。
38.权利要求18至23、26、27或30中任一项的应用，其中一天施用所述药物至少一次。
39.权利要求18至23、26、27或30中任一项的应用，其中所述个体具有25kg/m2以上的体重指数。
40.权利要求18至23、26、27或30中任一项的应用，其中所述个体具有30kg/m2以上的体重指数。
41.权利要求18至23、26、27或30中任一项的应用，其中所述药物被施用至少16周的时期。
42.权利要求18至23、26、27或30中任一项的应用，其中所述药物被施用至少24周的时期。
43.权利要求18至23、26、27或30中任一项的应用，其中所述药物被施用直至所述个体已经实现至少5％体重的减轻或者所述个体的体重指数降低至小于25kg/m2。
44.权利要求18至23、26、27或30中任一项的应用，其中所述第一化合物和所述第二化合物被配制以使得在所述第二化合物之前、与它同时、或在它之后可以施用所述第一化合物。
45.权利要求18至23、26、27或30中任一项的应用，其中所述第一化合物和所述第二化合物为单一口服剂型。
46.权利要求45的应用，其中所述单一口服剂型另外包含药用赋形剂、稀释剂或载体。
47.权利要求23，25-27，29，或30中任一项的应用，其中所述纳曲酮或其药用盐的量是每天约5mg至约50mg。
48.权利要求26、27、29或30中任一项的应用，其中安非他酮或其药用盐的所述量为每天约30mg至约500mg。
49.权利要求23、25-27，29，或30中任一项的应用，其中所述纳曲酮或其药用盐是持续释放的纳曲酮。
50.权利要求26、27、29或30中任一项的应用，其中所述安非他酮或其药用盐是持续释放的安非他酮。
51.权利要求47的应用，其中所述纳曲酮或其药用盐是持续释放的纳曲酮。
52.权利要求48的应用，其中所述安非他酮或其药用盐是持续释放的安非他酮。
53.权利要求18的应用，其中所述第一化合物是纳曲酮或其药用盐，并且所述第二化合物是安非他酮或其药用盐。
54.权利要求53的应用，其中所述纳曲酮或其药用盐的量是每天约5mg至约50mg。
55.权利要求54的应用，其中所述安非他酮或其药用盐的量为每天约30mg至约500mg。
56.权利要求53-55中任一项的应用，其中所述纳曲酮或其药用盐是持续释放的纳曲酮。
57.权利要求56的应用，其中所述安非他酮或其药用盐是持续释放的安非他酮。
58.根据权利要求1的组合物，其中所述第一化合物是纳曲酮或其药用盐，并且所述第二化合物是安非他酮或其药用盐。
59.权利要求58的组合物，其中所述纳曲酮或其药用盐的量是每天约5mg至约50mg。
60.权利要求59的组合物，其中所述安非他酮或其药用盐的量为每天约30mg至约500mg。
61.权利要求58-60中任一项的组合物，其中所述纳曲酮或其药用盐是持续释放的纳曲酮。
62.权利要求61的组合物，其中所述安非他酮或其药用盐是持续释放的安非他酮。
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