CN1824664A - 作为毒蕈碱性m3受体配体的奎宁环衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
一种式(I)的化合物，其中zC为苯环，包含一或多个杂原子的C4－C9杂芳族化合物或萘基、5，6，7，8－四氢萘基或联苯基；化合物对毒蕈碱性M3受体(Hm3)显示高亲和性。
Description
本申请是国际申请日为2000年7月7日(国际申请号为PCT/EP00/06469)、进入国家阶段申请号为00812754.9的题为“作为毒蕈碱性M3受体配体的奎宁环衍生物及其用途”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及新的治疗学上有用的奎宁环衍生物，涉及一些用于它们的制备的方法和涉及包含它们的药用组合物。
本发明的新结构为具有强力和长效作用的抗毒蕈碱性药物。特别是这些化合物对毒蕈碱性M3受体(Hm3)显示高亲和性。
根据它们作为M3拮抗剂的性质，新化合物适用于治疗以下疾病：呼吸疾病例如慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、支气管过敏反应、哮喘和鼻炎、泌尿性疾病例如尿失禁、神经缺乏性(neuripenia)尿频的尿频、神经原性或不稳定性膀胱、膀胱痉挛和慢性膀胱炎；和胃肠疾病例如应激性肠道综合征、痉挛性结肠炎、憩室炎和消化性溃疡。
这些要求保护的化合物也用于与β2激动剂、甾体、抗过敏药或磷酸二酯酶IV抑制剂一起治疗以上描述的有关的呼吸道疾病。
也可期望本发明化合物具有抗咳嗽性质。
依它们的性质而定，新化合物可适用于治疗迷走神经诱导的窦性心搏徐缓。
背景技术
在几篇专利中已描述作为抗痉挛和抗胆碱能药物的具有相关结构的化合物。
例如，在专利FR 2012964中描述下式的奎宁环醇(quinuclidinol)衍生物或其酸加成盐或季铵盐，
其中R为H、OH或具有1-4个碳原子的烷基，R1为苯基或噻吩基，且R2为环己基、环戊基或噻吩基，或当R为H时，R1和R2与它们连接的碳原子一起形成下式的三环基团，
其中X为-O-、-S-或-CH2-。
EP-418716描述下式的噻吩基羧酸酯
其中A为下面的基团
m和n＝1或2
Q为-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-、
基团
Q’为＝NR或NRR’基团，R1为任选取代的噻吩基、苯基、呋喃基、环戊基或环己基，R2为H、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基和Ra为H、F、Cl、CH3-或-NR。
US 5,654,314描述下式化合物，
其中R为任选卤代或羟基取代的C1-4烷基，R为C1-4烷基，或R和R’一起形成C4-6链烯基，X-为阴离子，且R1为H、OH、-CH2OH、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
发明内容
本发明提供对毒蕈碱性M3受体具有强力拮抗活性的新的奎宁环衍生物，其具有式(I)中描述的化学结构，
其中：
为苯环，包含一或多个杂原子(优选选自氮、氧和硫原子)的C4-C9杂芳族基团或萘基、5，6，7，8-四氢萘基或联苯基；
R1、R2和R3每一个独立地表示氢或卤原子，或羟基，或苯基、-OR4、-SR4、-NR4R5、-NHCOR4、-CONR4R5、-CN、-NO2、-COOR4或-CF3基团，或为可由例如羟基或烷氧基任选取代的直链或分支低级烷基，其中R4和R5每一个独立表示氢原子、直链或分支低级烷基，或一起形成脂族环；或R1和R2一起形成芳族环、脂族环或杂环；
n为0-4的整数；
A表示-CH2-、-CH＝CR6-、-CR6＝CH-、-CR6R7-、-CO-、-O-、-S-、-S(O)-、SO2或-NR6-基团，其中R6和R7每一个独立表示氢原子、直链或分支低级烷基，或R6和R7一起形成脂族环；
m为0-8的整数，条件是当m＝0时，A不为-CH2-；
p为1-2的整数且氮鎓双环上的取代可发生于2、3或4位，包括不对称碳的所有可能的构型；
B表示式i)或ii)的基团，
其中R10表示氢原子、羟基或甲基，且R8和R9每一个独立表示
其中R11表示氢或卤原子，或直链或分支低级烷基和Q表示单键、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-或-CH＝CH-，当i)或
ii)包含手性中心时，它们可表示两种构型中的任一的构型；
X表示一或多价酸的药学上可接受的阴离子。
在式(I)表示的本发明的季铵化合物中，等量阴离子(X-)与N原子的正电荷有关。X-可为多种无机酸的阴离子，例如氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，和有机酸的阴离子，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。X-优选为选自以下的阴离子，包括：氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐或琥珀酸盐。X-更优选为氯化物、溴化物或三氟乙酸盐。
以上描述的式(I)表示的本发明化合物，可具有一或多个不对称碳，包括所有可能的立体异构体。单一异构体和异构体的混合物包括在本发明范围内。
如果R1至R7或R11中的任何一个表示烷基，优选所述烷基包含1-8个，优选1-6个且更优选1-4个碳原子。特别优选任何烷基由甲基、乙基、包括异丙基在内的丙基，包括正丁基、仲丁基和叔丁基在内的丁基表示。
所提及的与式(I)有关的脂族环和杂环优选包括3-10元，优选5-7元环。所提及的与以上式(I)有关的芳环优选包括6-14，优选6或10元环。
优选的式(I)化合物为那些其中表示如下基团的化合物，包括：苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、联苯基、萘基、5，6，7，8-四氢萘基、苯并[1，3]二氧杂环戊基、咪唑基或苯并噻唑基，尤其是苯基、吡咯基或噻吩基；R1、R2和R3每一个独立表示氢或卤原子，或羟基、甲基、叔丁基、-CH2OH、3-羟基丙基、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMe或-CF3基团，特别为氢原子、羟基或卤原子，其中卤原子优选为氟，n＝0或1，m为1-6的整数，特别是1、2或3，A表示-CH2-、-CH＝CH-、-CO-、-NH-、-NMe-、-O-或-S-基团，特别是-CH2-、-CH＝CH-或-O-基团。
也优选为p＝2且连接于氮鎓双环[2.2.2]辛烷的取代基-OC(O)B处于3位，优选具有(R)构型。
进一步优选的式(I)化合物为那些其中B为如上定义的式i)或ii)基团的化合物，其中如果B为式(i)基团，那么R8和R9每一个独立表示苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基或3-呋喃基，其中R11为氢原子，且如果B为式(ii)基团，Q表示单键、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-或-S-基团，特别为单键、-CH2-、-CH2-CH2-或-O-基团，最优选为单键或-O-基团；在任何情况下R10为氢原子或羟基或甲基，且当i)或ii)包含手性中心时，它们可表示(R)或(S)构型。
式(I)中的-OC(O)B基因最优选为二苯基乙酰氧基、2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基、2，2-二苯基-丙酰氧基、2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基、2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基、2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、2-羟基-2，2-二噻吩-3-基乙酰氧基、9-羟基-9[H]-芴-9-羰氧基、9-甲基-9[H]-芴-9-羰氧基、9[H]-呫吨-9-羰氧基、9-羟基-9[H]-呫吨-9-羰氧基、9-甲基-9[H]-呫吨-9-羰氧基、2，2-双(4-氟苯基)-2-羟基乙酰氧基、2-羟基-2，2-二对甲苯基乙酰氧基、2，2-二呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基、2，2-二噻吩-2-基丙酰氧基、9，10-二氢蒽-9-羰氧基、9[H]-噻吨-9-羰氧基或5[H]-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰氧基。特别优选的化合物为那些化合物，其中式(I)中的-OC(O)B基团为二苯基乙酰氧基、2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基、2，2-二苯基-丙酰氧基、2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基、2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基、2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、2-羟基-2，2-二噻吩-3-基乙酰氧基、9-羟基-9[H]-芴-9-羰氧基、9-甲基-9[H]-芴-9-羰氧基、9[H]-呫吨-9-羰氧基、9-羟基-9[H]-呫吨-9-羰氧基或9-甲基-9[H]-呫吨-9-羰氧基。
最优选的式(I)化合物为那些化合物，其中氮鎓双环基团在氮原子上被以下基团取代，包括：3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、4-苯基丁基、3-苯基丙基、3-[2-羟基苯氧基]丙基、3-[4-氟苯氧基]丙基、2-苄氧基乙基、3-吡咯-1-基丙基、2-噻吩-2-基乙基、3-噻吩-2-基丙基、3-苯基氨基丙基、3-(甲基苯基氨基)丙基、3-苯硫基(sulfanyl)丙基、3-邻-甲苯氧基丙基、3-(2，4，6-三甲基苯氧基)丙基、3-(2-叔丁基-6-甲基苯氧基)丙基、3-(联苯-4-基氧基)丙基、3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)丙基、3-(萘-2-基氧基)丙基、3-(萘-1-基氧基)丙基、3-(2-氟苯氧基)丙基、3-(2，4-二氟苯氧基)丙基、3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基、3-(3-氰基苯氧基)丙基、3-(4-氰基苯氧基)丙基、3-(3-甲氧基苯氧基)丙基、3-(4-甲氧基苯氧基)丙基、3-(苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基氧基)丙基、3-(2-氨基甲酰基苯氧基)丙基、3-(3-二甲基氨基苯氧基)丙基、3-(4-硝基苯氧基)丙基、3-(3-硝基苯氧基)丙基、3-(4-乙酰基氨基苯氧基)丙基、3-(3-甲氧基羰基苯氧基)丙基、3-[4-(3-羟基丙基)苯氧基]丙基、3-(2-羟基甲基苯氧基)丙基、3-(3-羟基甲基苯氧基)丙基、3-(4-羟基甲基苯氧基)丙基、3-(2-羟基苯氧基)丙基、3-(4-羟基苯氧基)丙基、3-(3-羟基苯氧基)丙基、4-氧代-4-噻吩-2-基丁基、3-(1-甲基-[1H]咪唑-2-基硫烷基)丙基、3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基、3-苄氧基丙基、6-(4-苯基丁氧基)己基、4-苯氧基丁基或2-苄氧基乙基。特别优选的化合物为那些化合物，其中氮鎓双环基团在氮原子上由以下基团取代，包括：3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、4-苯基丁基、3-苯基丙基、3-[2-羟基苯氧基]丙基、3-[4-氟苯氧基]丙基、2-苄氧基乙基、3-吡咯-1-基丙基、2-噻吩-2-基乙基或3-噻吩-2-基丙基。
以下化合物打算阐明(但不限制)本发明的范围。
3(R)-二苯基乙酰氧基-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3(R)-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3(R)-(2，2-二苯基丙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3(R)-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3(R)-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3(R)-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3(R)-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1-(3-苯氟基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3(R)-(2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4-苯基丁基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；氯化物
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(2-羟基苯氧基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-吡咯-1-基丙基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(2-噻吩-2-基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-(2-苄氧基乙基)-3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-3-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-(3-苯基烯丙基)-3(R)-(9-羟基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3(R)-(9-羟基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3(R)-(9-羟基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3(R)-(9-羟基-9H-芴-9-羰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3(R)-(9-甲基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3(R)-(9-甲基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-(4-苯基丁基)-3(R)-(9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-(2-苯氧基乙基)-3(R)-(9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-(3-苯氧基丙基)-3(R)-(9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-苯乙基-3(R)-(9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(9-羟基-9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3(R)-(9-羟基-9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3(R)-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
3(R)-(9-甲基-9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷；溴化物
本发明也提供制备式(I)化合物的方法。
通过通式II烷基化试剂与通式III的化合物反应，可制备通式I的季铵衍生物。在通式I、II和III中，R1、R2、R3、、A、X、B、n、m和p如上定义。
通过以下描述的两个不同的实验方法a)和b)，可进行该烷基化反应。在具体方法b)中提供一个新的实验方法，即应用平行制备多个化合物的固相提取方法学。在实验部分中描述方法a)和b)。通过按照标准方法，经合成制备市场上不能得到的通式II化合物。例如，通过相应的芳族衍生物或其钾盐与通式Y-(CH2)m-X的烷基化试剂反应，
其中X可为卤素且Y可为卤素或磺酸酯，可得到其中n＝0和A＝-O-、-S-或-NR6的化合物，其中R6如上定义。在其它的实例中，经已知方法从相应的通式IV的醇衍生物合成其中n＞＝1的通式II化合物。
通过在以下流程中阐明的和在实验部分中详述的三种不同的方法c、d和e，可制备通式III化合物。
通过与相应的有机金属衍生物反应，从通式VII的二羟乙酸酯也可制备一些通式III化合物，
其中B为式i)的基团，R8和R9如上所述和R10为羟基。
按照以上描述的和在实验部分中详述的标准方法c、d和e，从相应的二羟乙酸可制备通式VII化合物。其中R8为2-噻吩基或2-呋喃基的式VII的二羟乙酸酯衍生物先前未见描述。
以下化合物为先前未见描述的通式III和VII化合物的实例：9-甲基-9[H]-芴-9-羧酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3(R)-基酯(中间体I-1c)；9-甲基-9[H]-呫吨-9-羧酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3(R)-基酯(中间体I-1d)；
2-羟基二噻吩-2-基-乙酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基酯(中间体I-4a)；氧代噻吩-2-基-乙酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基酯(中间体I-4b)；氧代噻吩-2-基-乙酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3(R)-基酯(中间体I-4g)；氧代呋喃-2-基-乙酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3(R)-基酯(中间体I-4e)；
2-羟基-2，2-二呋喃-2-基-乙酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3(R)-基酯(中间I-4d)。
式V化合物可以是：
在WO 150080中描述的4-羟基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷
在Grob，C.A.等Helv.Chim.Acta(1958)，41，1184-1190中描述的4-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷
在Ringdahl，R.Acta Pharm Suec.(1979)，16，281-283中描述的并可从CU Chemie Uetikon GmbH市售得到的3(R)-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷或3(S)-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷。
具体实施方式
以下实施例打算阐明(但不限于)以上已描述的实验方法。
经1H-NMR和MS证实所制备的化合物结构。使用Varian 300MHz仪器记录NMR且化学位移表达为从内标物四甲基硅烷的百万分之一(δ)。使用Waters仪器上的反相层析法，经HPLC测定它们的纯度，伴随得到大于95％的值。在Hewlctt Packard仪器上经电子轰击电离质谱得到分子离子。
方法-a-
实施例20-3(R)-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷，溴化物的制备。
将200mg(呋喃-2-基)-羟基-苯基乙酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3(R)-基酯(0.6mmol)悬浮于4ml的CH3CN和6ml的CHCl3中。向该悬浮液中加入0.48ml(3mmol)的3-苯氧基丙基溴。在惰性气氛中，于室温下搅拌72h后，蒸发溶剂。加入乙醚并搅拌混合物。过滤得到的固体，用乙醚洗涤几次。得到为非对映体混合物的标题化合物0.27g(83％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.50-2.20(m，6H)，2.25(m，1H)，3.10(m，1H)，3.20-3.60(m，6H)，3.95(m，1H)，4.05(m，2H)，5.20(m，1H)，6.25-6.35(双dd，1H)，6.45(m，1H)，6.95(m，4H)，7.30-7.50(m，7H)，7.70(m，1H)；MS[M-Br]+：462；mp 166℃。
方法-b-
实施例51-3(R)-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐的制备.
将60mg(0.17mmols)的羟基-二噻吩-2-基乙酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3(R)-基酯溶于1ml的dmso中。向该溶液中加入188mg(0.85mmol)的3-(萘-1-基氧基)-丙基氯。在室温下搅拌过夜后，经用阳离子交换Mega Bond Elut柱(cartridge)进行固相提取纯化该混合物，该筒预先用0.1M NaH2PO4缓冲液调节在pH＝7.5。把反应混合物应用到柱上，首先用2ml的DMSO洗涤，然后用5ml的CH3CN洗涤三次，冲洗掉所有的原料。用5ml在CH3CN∶CHCl3(2∶1)中的0.03M TFA溶液洗脱铵衍生物。用300mg聚(4-乙烯基吡啶)中和该溶液，过滤，蒸发至干。
得到17mg(15％)的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.7-2.1(m，4H)，2.2-2.4(m，3H)，3.2-3.6(m，7H)，4.0(m，1H)，4.2(t，2H)，5.25(m，1H)，7.0(m，3H)，7.2(m，2H)，7.4-7.6(m，7H)，7.85(d，1H)，8.2(d，1H)；MS[M-CF3COO]+：534。
方法-c-
通过标准酯化方法，从相应的羧酸或按照在实施例I-1e、I-1f和I-1g中描述的方法或按照在文献：FR2012964；larsson.L等.ActaPharm.Suec.(1974)，11(3)，304-308；Nyberg，K.等.Acta Chem.Scand.(1970)，24，1590-1596；和Cohen，V.I.等.J.Pharm.Sciences(1992)，81，326-329中描述的方法，制备通式VI的甲基酯衍生物。
实施例I-1a-(呋喃-2-基)羟基苯基乙酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3(R)-基酯的制备.
将3.24g(0.014mols)的(呋喃-2-基)-羟基-苯基乙酸甲酯溶于85ml甲苯中。向该溶液中加入2.08g(0.016mols)的3-(R)-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷和0.224g(5.6mmols)的HNa(60％悬浮于矿物油中)。伴随连续除去馏出液，将混合物回流，必要时用新鲜甲苯替换1.5小时。用2N HCl酸提取冷却的混合物，用乙酸乙酯洗涤水层，用K2CO3碱化且用CHCl3提取。经Na2SO4干燥有机层，蒸发。在室温下冷却后，使所得到的油(3.47g)结晶。将该固体悬浮于己烷中，过滤。得到为2.5g(54％)的非对映异构体的混合物，140-142℃；GC/MS[M]+：327；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.20-1.70(m，4H)，1.90-2.10(m，1H)，2.45-2.80(m，5H)，3.10-3.30(m，1H)，4.8(bs，OH)，4.90-5.0(m，1H)，6.20(m，1H)，6.35(m，1H)，7.30-7.50(m，4H)，7.60-7.70(m，2H)。
在从沸腾的乙腈中使0.5g该混合物结晶四次后，得到0.110g纯的非对映体(1)。从结晶母液中得到另一种非对映体(2)。(*：构型未指定)。将非对映体1水解，得到为纯的对映体的(+)-2-羟基-2-苯基-2-呋喃-2-基乙酸，[α]25 D＝+5.6(c＝2，EtOH)。将非对映体2水解，得到为纯的对映体的(-)-2-羟基-2-苯基-2-呋喃-2-基乙酸，[α]25 D＝-5.7(c＝2，EtOH)。
非对映体1：2(*)-(呋喃-2-基)羟基苯基乙酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3(R)-基酯.1H-NMR(CDCl3)：δ1.20-1.70(m，4H)，1.90(m，1H)，2.45-2.50(m，1H)，2.50-2.80(m，4H)，3.10-3.20(m，1H)，4.8(bs，OH)，4.90-5.0(m，1H)，6.20(m，1H)，6.35(m，1H)，7.30-7.50(m，4H)，7.60-7.70(m，2H)。非对映体2：2(*)-(呋喃-2-基)羟基苯基乙酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3(R)-基酯.1H-NMR(CDCl3)：δ1.20-1.70(m，4H)，2.10(m，1H)，2.50-2.80(m，5H)，3.20-3.30(m，1H)，4.8(bs，OH)，4.90-5.0(m，1H)，6.20(m，1H)，6.35(m，1H)，7.30-7.50(m，4H)，7.60-7.70(m，2H)。
实施例I-1b-呋喃-2-基羟基噻吩-2-基乙酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3(R)-基酯的制备.
如在实施例I-1a中那样制备。得到3.06g(64.3％)的非对映异构体的混合物，mp：172℃；GC/MS[M]+：333；v1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.21-1.27(m，1H)，1.41-1.60(m，3H)，1.87(m，1H)，2.36-2.69(m，5H)，3.02-3.14(m，1H)，4.75-4.82(m，1H)，6.24-6.25(m，1H)，6.42-6.45(m，1H)，7.01-7.06(m，1H)，7.11-7.14(m，2H)，7.51-7.54(m，1H)，7.66-7.69(m，1H)。
实施例I-1c-9-甲基-9[H]-芴-9-羧酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3(R)-基酯的制备.
如在实施例I-1a中那样制备。得到3.34g油(80％)。通过形成草酸盐(1∶1)将该产物固化，mp：186℃；MS[M游离碱+1]+：334。草酸盐，1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.43-1.55(m，2H)，1.68-1.78(m，2H)，1.75(s，3H)，2.02(m，1H)，2.70-2.90(m，1H)，2.92-3.15(m，4H)，3.50-3.57(m，1H)，4.88(m，1H)，7.35-7.47(m，4H)，7.62-7.70(m，2H)，7.89-7.91(m，2H)。
实施例I-1d-9-甲基-9[H]-呫吨-9-羧酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3(R)-基酯的制备.
如在实施例I-1a中那样制备。得到1.91g油(53％)。通过形成草酸盐(1∶1)将该产物固化，mp：152℃；MS[M游离碱+1]+：350。草酸盐，1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.30(m，1H)，1.40-1.52(m，1H)，1.64-1.81(m，2H)，1.90(s，3H)，2.0(m，1H)，2.53-2.66(m，1H)，2.71-2.76(m，1H)，2.97-3.10(m，3H)，3.44-3.52(m，1H)，4.90-4.92(m，1H)，7.12-7.18(m，4H)，7.32-7.38(m，2H)，7.43-7.48(m，2H)，8.0-9.8(bs，1H，H+)。
实施例I-1e-9-甲基-9[H]-芴-9-羧酸甲酯的制备.
在N2气氛下，于0和5℃之间，将二异丙基氨化锂(26.7ml在庚烷/四氢呋喃/乙基苯中的2M溶液，0.053mol)加入到搅拌着的9[H]-芴-9-羧酸(5g，0.0237mol)在THF(70ml)中的溶液中。把混合物温热至室温并回流1.5小时。将反应混合物冷却至室温，加入CH3I(1.85ml，0.03mol)在THF(1.85ml)中的溶液。在室温下，搅拌混合物过夜且蒸发。向在MeOH(70ml)中的残余物中加入在甲醇(25ml)中的浓硫酸(3.9ml)，回流混合物2小时并蒸发。在氯仿和饱和K2CO3溶液之间分配残余物。用氯仿再次提取水层，合并有机层，用水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干，得到5.73g棕色的油。经柱层析法(硅胶，己烷/乙酸乙酯95∶5)纯化该产物，得到4.43g(78.5％)的纯产物，结构经1H-NMR证实。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.80(s，3H)，3.60(s，3H)，7.50-7.65(m，4H)，7.75(m，2H)，8.0(m，2H)。
实施例I-1f-9-甲基-9[H]-呫吨-9-羧酸甲酯的制备.
如在实施例I-1e中那样制备。得到2.65g(47.2％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.90(s，3H)，3.6(s，3H)，7.05-7.35(m，8H)。
实施例I-1g-9-羟基-9[H]-呫吨-9-羧酸甲酯的制备.
在N2气氛下，于0和5℃之间，将二异丙基氨化锂(20.3ml的2M在庚烷/四氢呋喃/乙基苯中的溶液，0.041mol)加入到搅拌着的7g(0.029mol)的9[H]-呫吨-9-羧酸甲酯(通过标准方法制备)在THF(70ml)中的溶液中。在该温度下，搅拌混合物1小时，然后在0℃下通过N2压力加入到氧在乙醚中的干燥溶液中。30分钟后，加入等体积的NaHSO3(40％)水溶液，并把反应混合物温热至室温，搅拌30分钟。分离两层并用乙酸乙酯提取水相两次。合并有机相，用NaHSO3(40％水溶液)处理，用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干，得到8.89g棕色的固体。
用5g原料重复该方法，得到6.04g相同的棕色固体。
把产物合并，经柱层析法(硅胶，己烷/乙酸乙酯，90∶10)纯化，得到7.60g(球形Rt，59.4％)的纯产物，结构经1H-NMR证实。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.5(s，3H)，7.0(s，1H，OH)，7.2(m，4H)，7.4(m，2H)，7.55(m，2H)。
方法-d-
实施例I-2a-10，11-二氢-5[H]-二苯并[a，d]环庚烷-5-羧酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)-基酯的制备.
将2.15g的10，11-二氢-5[H]-二苯并[a，d]环庚烷-5-羧酸(9.0mmol)溶于40ml的CHCl3(不含乙醇)中。在0℃下，把溶液冷却并加入0.86ml草酰氯(9.9mmols)和1滴DMF。搅拌混合物并使之温热至室温。在该温度下]小时后，蒸发溶剂，并把残余物溶于CHCl3中且再次蒸发。把该方法重复两次。将所得到的油溶于20ml甲苯中，并加入到1.26g(9.9mmol)的3-(R)-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷在40ml热的甲苯中的溶液中。回流反应混合物2小时。冷却后，用2N HCl酸提取混合物。用K2CO3碱化水层，用CHCl3提取。经Na2SO4干燥有机层，蒸发至干。经柱层析法(硅胶，CHCl3∶MeOH∶NH4OH，95∶5∶0.5)纯化残余物。得到1.5g(48％)；mp：112-113℃；CG/MS[M]-：347；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.10-1.35(m，2H)，1.40-1.52(m，1H)，1.52-1.68(m，1H)，1.90(m，1H)，2.40-2.60(m，2H)，2.60-2.77(m，3H)，2.83-2.96(m，2H)，3.07-3.19(m，1H)，3.25-3.40(m，2H)，4.80(m，2H)，7.10-7.30(m，8H)。如在Kumazawa T.等，J.Med.Chem.，(1994)，37，804-810中描述的那样，制备10，11-二氢-5[H]-二苯并[a，d]环庚烷-5-羧酸。
实施例I-2b-5[H]-二苯并[a，d]环庚烯-5-羧酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)-基酯的制备.
如在实施例I-2a中那样制备。得到3.12g(71％)；mp 129℃；MS[M+1]+：346；1H-MR(DMSO-d6)：δ0.90-1.10(m，2H)，1.30-1.50(m，2H)，1.58(m，1H)，2.21-2.26(m，2H)，2.47-2.50(m，3H)，2.86-2.94(m，1H)，4.48-4.51(m，1H)，5.33(s，1H)，7.0(m，2H)，7.29-7.43(m，6H)，7.49-7.51(m，2H)。
如在M.A.Davis等，J.Med.Chem.，(1964)，Vol 7，88-94中描述的那样，制备5[H]-二苯并[a，d]环庚烯-5-羧酸。
实施例I-2c-9，10-二氢蒽-9-羧酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-(R)-基酯的制备.
如在实施例I-2a中那样制备。得到0.77g(62.6％)；mp 139℃；MS[M+1]+：334；1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.1-1.2(m，1H)，1.25-1.40(m，2H)，1.40-1.55(m，1H)，1.73(m，1H)，2.20(m，1H)，2.35-2.65(m，4H)，2.90-2.98(m，1H)，3.93-4.14(dd，2H，J＝1.8Hz，J＝4.3Hz)，4.56(m，1H)，5.14(s，1H)，7.25-7.35(m，4H)，7.35-7.50(m，4H)。
如在E.L.May和E.Mossettig；J.Am.Chem.Soc.，(1948)，Vol 70，1077-9中描述的那样，制备9，10-二氢-蒽-9-羧酸。
方法-e-
实施例I-32，2-二苯基丙酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3(R)-基酯的制备.
将1.1g(4.8mmol)的2，2-二苯基丙酸溶于20ml的THF中。向该溶液中加入0.87g(5.3mmol)的1，1’-羰基二咪唑并回流混合物1小时。在形成imidazolide后，经TLC监控反应。当反应完成时，蒸发溶剂部分，加入0.67g(5.3mmol)的3-(R)-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷。回流反应混合物16h，冷却，用乙醚稀释并用水洗涤。用HCl 2N提取有机层，用K2CO3碱化酸溶液，并用CHCl3提取。经Na2SO4干燥有机溶液，蒸发至干，得到1.21g(75.2％)油，其被鉴定为标题酯。
将0.64g(1.9mmol)的2，2-二苯基丙酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3(R)-基酯溶于6ml酮中，并加入0.085g(0.95mmol)的草酸。在缓慢加入乙醚后，形成白色固体。得到0.33g(45.6％)的2，2-二苯基-丙酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3(R)-基酯的草酸盐；mp：146℃；MS[M游离碱+1]+：336。
草酸盐，1H-NMR(CDCl3)：δ1.40-1.64(m，2H)，1.90(s，3H)，1.80-2.0(m，2H)，2.31(m，1H)，2.73-2.85(m，1H)，3.0-3.10(m，1H)，3.10-3.32(m，3H)，3.53-3.70(m，1H)，5.13(m，1H)，7.14-7.40(m，10H)，9.25(宽带，2H，H+)。
方法-f-
实施例I-4a-2-羟基-2，2--二噻吩-2-基乙酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基酯的制备.
从在15ml的THF中的220mg(9mmols)的镁和0.86ml(9mmols)的2-溴代噻吩，制备溴化2-噻吩基镁的溶液。把该溶液加入到溶于20ml的THF中的1.95g(7mmols)的氧代噻吩-2-基-乙酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基酯(中间体1-4b)中。在室温下，搅拌混合物1小时，回流1小时，冷却，用饱和氯化铵溶液处理，并用乙醚提取。除去溶剂后，把得到的固体从乙腈中重结晶，得到1.45g白色固体(56％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.80-2.0(m，6H)，2.80-3.0(m，6H)，7.0(m，2H)，7.13(m，2H)，7.18(s，1H)，7.51(m，2H)；MS[M+1]：350；mp：174℃。
实施例I-4b-氧代噻吩-2-基-乙酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基酯的制备.
在0℃下，将草酰氯(1.5ml，0.017mol)加入到氧代噻吩-2-基-乙酸(2.24g，0.014mol)和二甲基甲酰胺(1滴)在30ml的氯仿(不含乙醇)中的溶液中。搅拌混合物并使之在室温下温热。1小时后，蒸发溶剂。把残余物溶于氯仿中，再次蒸发。将该方法重复两次。把得到的产物溶于CHCl3(30ml)中并在70℃下加入到1.1g(0.009mols)的4-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、1.8ml的三乙胺(0.013mols)、0.6g(0.9mmols)的N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶的悬浮液中。回流混合物1小时，冷却，过滤，用水洗涤。用稀HCl溶液提取标题产物，用CHCl3洗涤，用K2CO3碱化，并用CHCl3再次提取。除去溶剂后，得到1.47g(45％)的固体。1H-NMR(dmso)：δ2.0(m，6H)，2.9(m，6H)，7.35(m，1H)，8.05(m，1H)，8.3(m，1H)。
实施例I-4c-(呋喃-2-基)羟基苯基乙酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3(R)-基酯的制备.
在-70℃、于氮气氛下，将溴化苯基镁0.0057mol(5.7ml的1M溶液在THF中)加入到15ml THF中的1.3g(0.0052mol)的氧代呋喃-2-基乙酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3(R)-基酯(中间体I-4e-)溶液中。在该温度下搅拌混合物10分钟，然后温热至室温。1小时后，用饱和氯化铵溶液处理反应混合物，用乙酸乙酯提取三次。合并有机相，用水洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂后，用乙醚处理得到的固体，过滤，得到0.67g(40％)的产物，经1H-NMR证实其结构。如在实施例I-1a(方法C)中描述的那样，也制备该化合物。经从乙腈中结晶分离非对映体并经1H-NMR鉴别。
实施例I-4d-2-羟基-2，2-二呋喃-2-基-乙酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3(R)-基酯的制备.
如在实施例I-4c中那样，从中间体I-4e-和2-呋喃基锂合成标题化合物，按照标准方法，用呋喃和丁基锂制备2-呋喃基锂。得量为380mg(8％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.2-1.4(m，1H)，1.4-1.8(m，3H)，2.0(m，1H)，2.6-2.85(m，5H)，3.2(m，1H)，5.0(m，1H)，6.4(m，3H)，7.3(m，1H)，7.5(m，2H)。MS[M+1]+：318。
实施例I-4e-氧代呋喃-2-基-乙酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3(R)-基酯的制备.
在0℃下，将草酰氟(9.75ml，0.112mol)加入到氧代呋喃-2-基乙酸(10g，0.071mol)和二甲基甲酰胺(1滴)在150ml的氯仿(不含乙醇)中的溶液中。搅拌混合物并使之在室温下温热。5小时后，蒸发溶剂。把残余物溶于氯仿中，再次蒸发。将该方法重复两次。把得到的产物溶于CHCl3(150ml)中并在0℃下向其中加入3(R)-奎宁环醇(10.90g，0.086mol)在CHCl3(150ml)中的溶液。搅拌混合物并使之在室温下温热。在室温下15h后，用10％碳酸钾水溶液洗涤混合物，然后用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到为深色油的标题化合物9.34g(52.5％)。经NMR证实结构。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.40-1.60(m，1H)，1.60-1.80(m，2H)，1.80-2.05(m，1H)，2.20(m，1H)，2.70-3.10(m，5H)，3.30-3.45(m，1H)，5.10(m，1H)，6.7(m，1H)，7.7(m，1H)，7.8(m，1H)。
实施例I-4f-2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3(R)-基酯的制备.
如在实施例I-4c中所述，从中间体I-4g制备标题化合物。得到3g(33％)为非对映体的混合物。在将1.5g的该混合物从沸腾的异丙醇中结晶5次后，得到0.200g纯的非对映体(1)。从第一份结晶母液中富集另一种非对映体(2)。将非对映体(1)水解，得到为纯的对映体的(+)-2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酸，[α]25 D＝+25.4(c＝2，EtOH)。该值指定为R构型，条件是在文献(A.I.Meyers等.J.Org.Chem.(1980)，45(14)，2913)中，2(S)对映体已被描述具有[α]25 D＝-20(c＝2，EtOH)。非对映体1：2(R)-2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3(R)-基酯1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.1-1.25(m，1H)，1.3-1.6(m，3H)，1.83(m，1H)，2.4-2.7(m，5H)，3.1(m，1H)，4.8(m，1H)，7.0(m，2H)，7.05(m，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.4-7.45(m，2H)，7.5(m，1H)。
非对映体2：2(S)-2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3(R)-基酯1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.1-1.25(m，1H)，1.4-1.6(m，3H)，1.9(m，1H)，2.3-2.7(m，5H)，3.05(m，1H)，4.8(m，1H)，7.0(m，2H)，7.05(m，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.4-7.45(m，2H)，7.5(m，1H)。
实施例I-4g-氧代噻吩-2-基-乙酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3(R)-基酯的制备.
在0℃下，将草酰氯(1.34ml，0.0154mol)加入到氧代噻吩-2-基-乙酸(2g，0.0128mol)和二甲基甲酰胺(1滴)在30ml氯仿(不含乙醇)中的溶液中。搅拌混合物并使之在室温下温热。1小时后，蒸发溶剂。将残余物溶于氯仿中，再次蒸发。把该方法重复两次。将得到的产物溶于CHCl3(30ml)中，并在0℃下向其中加入3(R)-奎宁醇(1.95g，0.0154mol)在CHCl3(30ml)中的溶液。搅拌混合物并使之在室温下温热。在室温下1.5h后，用10％碳酸钾水溶液洗涤该混合物，然后用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到3.14g(92.6％)为黄色油的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ1.40-1.50(m，1H)，1.50-1.70(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)，1.90-2.0(m，1H)，2.15(m，1H)，2.70-3.05(m，5H)，3.30-3.40(m，1H)，5.05(m，1H)，7.20(m，1H)，7.85(m，1H)，8.10(m，1H)。
如在以下参考文献中描述的那样，可制备式B-C(O)OH的其它羧酸，它们在方法c、d、e或在实施例I-1e、I-1f和I-1g中尚未描述其制备(或它们的衍生物甲酯、氯化物或imidazolide的合成)，且其在市场上是不能得到的。
FR 2012964
M.A.Davis等；J.Med.Chem.(1963)，6，513-516.
T.Kumazawa等；J.Med.Chem.(1994)，37(6)，804-810.
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Burtner，R.；J.Am.Chem.Soc.，(1943)，65，1582-1585
Heacock R.A.等；Ann.Appl.Biol.，(1958)，46(3)，352-365.
Rigaudy J.等；Bull.Soc.Chim.Franee，(1959)，638-43.
Ueda I.等；Bull.Chem.Soc.Jpn；(1975)，48(8)，2306-2309.
E.L.May等；J.Am.Chem.Soc.，(1948)，70，1077-9.
药用组合物也包括在本发明范围内，组合物包含与药学上可接受的载体或稀释剂混合的作为活性成分的至少一种通式(I)奎宁环衍生物。优选以适于口服给药的形式制备组合物。
可与一种或多种活性化合物混合以形成本发明组合物的药学上可接受的载体或稀释剂为本领域所熟知的且所使用的实际赋形剂特别依组合物预定的给药方法而定。
本发明组合物优选适用于口服给药。在这种情况下，用于口服给药的组合物可采用片剂、簿膜包衣片剂、液体吸入剂、粉末吸入剂和吸入气溶胶的形式，所有形式包含一或多种本发明化合物；通过本领域熟知的方法可制备这样的制剂。
可用于组合物制备的稀释剂包括那些液体和固体稀释剂，如果需要，其与同着色剂和矫味剂一起的活性成分相适配。片剂或簿膜包衣片剂可便利地包含500-1mg，优选5-300mg的活性成分。吸入组合物可包含1μg-1,000μg，优选10-800μg的活性成分。在人的治疗中，通式(I)化合物的剂量依治疗所需的作用和治疗的持续时间而定；成人剂量一般每天为3mg-300mg片剂和为每天10μg-800μg吸入组合物。
药理作用
以下实施例证实本发明化合物的优良药理活性。如以下描述的那样，得到人毒蕈碱性受体结合及豚鼠支气管痉挛试验中的结果。
人毒蕈碱性受体研究
按照Waelbroek等(1990)(1)的方法，进行[3H]-NMS对人毒蕈碱性受体的结合。在25℃下进行试验。使用来自表达人毒蕈碱性受体Hm3的基因的稳定转染的中国仓鼠卵巢-K1细胞(CHO)的膜制备液。
为测定IC50，将膜制备液悬浮于DPBS中以达到Hm3亚型的最终浓度89μg/ml。将膜悬浮液与含氚化合物一起孵育60分钟。孵育后，经过滤分离膜部分并测定结合的放射活性。经加入10-4M阿托品测定非特异性结合。重复测定至少6个浓度以生成各自的置换(displacement)曲线。
| 化合物号 | 对受体M3的结合(IC50nM) |
| 阿托品 | 3.2 |
| IPRATROPIUM | 3.0 |
| 1 | 31 |
| 2 | 15 |
| 7 | 22 |
| 8 | 4.8 |
| 17 | 14 |
| 18 | 6.6 |
| 20 | 6.8 |
| 35 | 13 |
| 36 | 2.7 |
| 39 | 3.8 |
| 44 | 4.4 |
| 53 | 5.6 |
| 71 | 8.2 |
| 74 | 16 |
| 77 | 3.1 |
| 78 | 5 |
| 84 | 9.9 |
| 89 | 5.4 |
| 99 | 31 |
| 100 | 14 |
| 101 | 7.6 |
| 109 | 31 |
| 114 | 14 |
| 116 | 23 |
| 126 | 13 |
| 127 | 16 |
| 128 | 8.8 |
| 129 | 6.3 |
| 136 | 11 |
| 137 | 6.9 |
| 138 | 19 |
| 146 | 13 |
(1)M.Waelbroek，M.Tastenoy，J.Camus，J Christophe.选择性拮抗剂对大鼠前脑四种毒蕈碱性受体(M1-M4)的结合.Mol.Pharmacol.(1990)38：267-273
我们的结果显示本发明化合物对M3受体具有亲和性，其与参比化合物非常相似。
本发明的化合物优选对毒蕈碱性M3受体(HM3)，优选对人毒蕈碱性受体具有高亲和性。经例如以上描述的体外试验一般能够测量亲和水平。
本发明的优选化合物对M3受体具有低于35，优选低于25、20或15，更优选低于10、8或5的IC50(nM)。豚鼠支气管痉挛试验
按照Konzett和Rssler(2)的方法，进行研究。将受试药物的等分试样溶液雾化且由麻醉通风换气使雄性豚鼠(Dunkin-Hartley)吸入。给药前和给药后及几个时间点的肺气道阻力的百分比变化，测定支气管对静脉乙酰胆碱攻击的应答。
2.Konzett H.，Rssler F.Versuchsanordnung zu Untersuchungen anderbronchialmuskulatur.Arch.Exp.Path.Pharmaco1.195，71-74(1940)
本发明的化合物抑制对乙酰胆碱的支气管痉挛应答，具有高效和长效作用。
从以上描述的结果，本领域的普通技术人员能够易于理解本发明化合物具有优良的抗毒蕈碱性活性(M3)，因此可用于治疗其中涉及毒蕈碱性M3受体的疾病，包括：呼吸疾病例如慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘和鼻炎、泌尿性疾病例如尿失禁和神经缺乏性尿频中的尿频、神经原性膀胱、夜间遗尿症、不稳定性膀胱、膀胱痉挛和慢性膀胱炎及胃肠道疾病例如应激性肠道综合征、痉挛性结肠炎和憩室炎。
本发明另外提供式(I)化合物或药学上可接受的组合物，组合物包含用于经疗法治疗人或动物体特别是治疗呼吸、泌尿或胃肠道疾病的方法的式(I)化合物。
本发明另外提供式(I)化合物或药学上可接受的组合物的用途，用途包括式(I)化合物用于制备治疗呼吸、泌尿或胃肠道疾病的药物。
另外，式(I)化合物和包含式(I)化合物的药用组合物可用于治疗呼吸、泌尿或胃肠道疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的人或动物患者有效量的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药用组合物。
通过以下实施例将进一步阐明本发明。实施例仅作为说明给出并不构成一种限制。
实施例1
3(R)-二苯基乙酰氧基-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法d和a合成标题化合物。最终步骤的产量为500mg，81％。1H-NMR(CDCl3)：δ1.72-2.18(m，6H)，2.35(m，1H)，3.0(m，1H)，3.23(m，1H)，3.59-3.88(m，5H)，4.0(m，2H)，4.30(m，1H)，5.1(s，1H)，5.25(m，1H)，6.8-6.9(m，2H)，6.9-7.0(m，1H)，7.2-7.4(m，12H)；MS[M-Br]-：456；mp 129℃。
实施例2
3(R)-(2-羟基-2，2-二苯基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a合成标题化合物。最终步骤的产量为280mg，42％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.5-1.7(m，2H)，1.9-2.1(m，4H)，2.3(m，1H)，3.1(m，1H)，3.2-3.5(m，6H)，3.9-4.1(m，3H)，5.25(m，1H)，6.8(bs，OH)，6.95(m，3H)，7.2-7.5(m，12H)；MS[M-Br]+：472；mp 199℃。
实施例3
3(R)-[2，2-双(4-氟苯基)-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a合成标题化合物。最终步骤的产量为400mg，85％。1H-NMR(pMSO-d6)：δ1.5-1.65(m，1H)，1.7-1.8(m，1H)，1.85-2.0(m，2H)，2.05-2.2(m，2H)，2.3(m，1H)，3.1-3.2(m，1H)，3.3-3.5(m，6H)，3.95(m，1H)，4.05(m，2H)，5.25(m，1H)，6.9-7.0(m，4H)，7.1-7.5(m，10H)；MS[M-Br]+：508；mp 253℃。
实施例4
3(R)-[2，2-双(4-氟苯基)-2-羟基乙酰氧基]-1-苯乙基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a合成标题化合物。最终步骤的产量为300mg，67％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.5-1.65(m，1H)，1.7-1.85(m，1H)，1.85-2.1(m，2H)，2.3(m，1H)，2.9-3.1(m，2H)，3.15-3.25(m，1H)，3.3-3.6(m，6H)，3.95-4.05(m，1H)，5.25(m，1H)，6.95(s，OH)，7.1-7.5(m，13H)；MS[M-Br]+：478；mp 182℃。
实施例5
3(R)-(2-羟基-2，2-二-对-甲苯基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a合成标题化合物。最终步骤的产量为500mg，54％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.55-1.8(m，2H)，1.85-2.0(m，2H)，2.05-1.15(m，2H)，2.3(s，7H)，3.05-3.15(m，1H)，3.25-3.5(m，6H)，3.95(m，1H)，4.05(t，2H)，5.2(m，1H)，6.8(s，OH)，6.95(m，3H)，7.1-7.2(m，4H)，7.2-7.35(m，6H)；MS[M-Br]+：500；mp 183℃。
实施例6
3(R)-(2-羟基-2，2-二-对-甲苯基乙酰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a合成标题化合物。最终步骤的产量为650mg，74％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.55-1.8(m，2H)，1.85-2.05(m，2H)，2.25(s，7H)，2.9-3.05(m，2H)，3.1-3.25(m，1H)，3.3-3.55(m，6H)，3.95(m，1H)，5.25(m，1H)，6.8(s，OH)，7.1-7.2(m，4H)，7.2-7.35(m，9H)；MS[M-Br]+：470；mp 144℃。
实施例7
3(R)-(2，2-二苯基丙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法e和a合成标题化合物。最终步骤的产量为250mg，61％。1H-NMR(CDCl3)：δ1.47-1.60(m，1H)，1.8-2.0(m，1H)，2.0(s，3H)，2.0-2.15(m，4H)，2.39(s，1H)，2.6(m，1H)，2.92(d，1H)，3.6(m，1H)，3.7-3.9(m，4H)，4.0(m，2H)，4.3(m，1H)，5.25(m，1H)，6.85(m，2H)，7.0(m，1H)，7.3(m，12H)；MS[M-Br]+：470；mp 186℃。
实施例8
3(R)-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a合成为非对映体混合物的标题化合物。最终步骤的产量为520mg，62％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.5-1.95(m，4H)，2.1(m，2H)，2.3(m，1H)，3.1(m，1H)，3.3-3.5(m，6H)，3.9(m，1H)，4.05(t，2H)，5.2(m，1H)，7.0(m，4H)，7.15(m，2H)，7.35(m，5H)，7.5(m，3H)；MS[M-Br]+：478；mp 220℃。
实施例9
3(R)-[2(R)-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氧基)]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法f和b，从中间体I-4f，非对映体1合成标题化合物。最终步骤的产量为10mg，23％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.5-1.6(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，1.8-2.0(m，2H)，2.05-2.1(m，2H)，2.3(m，1H)，3.05-3.2(m，1H)，3.25-3.55(m，6H)，3.85-3.95(m，1H)，4.0(t，2H)，5.2(m，1H)，6.95(m，3H)，7.03(m，1H)，7.15(dd，1H)，7.2(s，OH)，7.3-7.5(m，5H)，7.45-7.55(m，3H)；MS[M-CF3COO]+：478。
实施例10
3(R)-[2(S)-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氧基)]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法f和b，从中间体I-4f，非对映体2合成标题化合物。最终步骤的产量为3mg，11％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.6-1.75(m，2H)，1.8-2.0(m，4H)，2.25(m，1H)，2.8(t，2H)，2.95-3.1(m，1H)，3.15-3.5(m，6H)，3.8-3.95(m，1H)，5.2(m，1H)，6.92(m，1H)，6.96-7.03(m，2H)，7.1(dd，1H)，7.18(s，OH)，7.3-7.4(m，4H)，7.43-7.5(m，2H)，7.51(dd，1H)；MS[M-CF3COO]+：478。
实施例11
3(R)-[2(R)-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氧基)]-1-苯基乙基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法f和b，从中间体I-4f，非对映体1合成标题化合物。最终步骤的产量为9mg，22％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.45-1.55(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，1.85-2.05(m，2H)，2.3(m，1H)，2.9-3.1(m，2H)，3.1-3.25(m，1H)，3.25-3.55(m，6H)，3.9-4.0(m，1H)，5.25(m，1H)，7.05(m，1H)，7.15(m，1H)，7.2(m，1H)，7.25-7.4(m，8H)，7.45(m，2H)，7.55(m，1H)；MS[M-CF3COO]-：448。
实施例12
3(R)-[2(R)-(2羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氧基)]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法f和b，从中间体I-4f，非对映体1合成标题化合物。最终步骤的产量为11mg，26％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.45-1.55(m，1H)，1.6-1.75(m，1H)，1.8-2.0(m，4H)，2.25(m，1H)，2.55(t，2H)，3.0-3.1(m，1H)，3.15-3.55(m，6H)，3.8-3.9(m，1H)，5.2(m，1H)，7.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.15-7.4(m，9H)，7.45(m，2H)，7.5(m，1H)；MS[M-CF3COO]-：462。
实施例13
3(R)-[2(R)-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氧基)]-1-(2-噻吩-2-基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法f和b，从中间体I-4f，非对映体1合成标题化合物。最终步骤的产量为10mg，24％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.45-1.55(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，1.8-2.0(m，2H)，2.3(m，1H)，3.1-3.6(m，9H)，3.9-4.0(m，1H)，5.25(m，1H)，7.0(m，3H)，7.15(dd，1H)，7.2(s，OH)，7.3-7.4(m，3H)，7.45-7.55(m，4H)；MS[M-CF3COO]+：454。
实施例14
3(R)-[2(R)-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氧基)]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法f和b，从中间体I-4f，非对映体1合成标题化合物。最终步骤的产量为8mg，19％。1H-MR(DMSO-d6)：δ1.45-1.6(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，1.8-2.05(m，4H)，2.25(m，1H)，2.8(t，2H)，3.0-3.15(m，1H)，3.2-3.5(m，6H)，3.8-3.95(m，1H)，5.2(m，1H)，6.92(m，1H)，6.96-7.03(m，2H)，7.13(dd，1H)，7.2(s，OH)，7.3-7.4(m，4H)，7.45-7.5(m，2H)，7.52(dd，1H)；MS[M-CF3COO]+：468。
实施例15
3(R)-[2(S)-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氧基)]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法f和b，从中间体I-4f，非对映体2合成标题化合物。最终步骤的产量为7mg，26％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.6-1.75(m，2H)，1.8-2.0(m，4H)，2.25(m，1H)，2.8(t，2H)，2.95-3.1(m，1H)，3.15-3.5(m，6H)，3.8-3.95(m，1H)，5.2(m，1H)，6.92(m，1H)，6.96-7.03(m，2H)，7.1(dd，1H)，7.18(s，OH)，7.3-7.4(m，4H)，7.43-7.5(m，2H)，7.51(dd，1H)；MS[M-CF3COO]+：468。
实施例16
3(R)-[2(2)-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氧基)]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法f和b，从中间体I-4f，非对映体1合成标题化合物。最终步骤的产量为11mg，26％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.5-1.6(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，1.8-2.0(m，2H)，2.25(m，1H)，3.15-3.6(m，5H)，3.7(m，2H)，4.0(m，2H)，4.4(m，2H)，5.25(m，1H)，6.95-7.03(m，4H)，7.12(dd，1H)，7.2(s，OH)，7.3-7.4(m，5H)，7.4-7.5(m，3H)；MS[M-CF3COO]+：464。
实施例17
3(R)-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成为非对映体混合物的标题化合物。最终步骤的产量为240mg，77％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.55-2.0(m，4H)，2.27(m，1H)，3.05-3.55(m，5H)，3.88-3.98(m，1H)，4.0-4.10(m，2H)，5.21(m，1H)，6.23-6.31(双峰dd，1H)，6.36-6.48(m，2H)，6.83-6.90(dd，1H)，6.95(d，OH)，7.26-7.66(m，11H)；MS[M-Br]+：444；mp 99℃。
实施例18
3(R)-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成为非对映体混合物的标题化合物。最终步骤的产量为210mg，66％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.50-2.05(m，4H)，2.27(m，1H)，3.20(m，1H)，3.37-3.65(m，4H)，3.65-3.75(m，2H)，4.04(m，1H)，4.40(m，2H)，5.21(m，1H)，6.23-6.32(双峰dd，1H)，6.44(m，1H)，6.94-7.04(m，4H)，7.33-7.50(m，7H)，7.64(m，1H)；MS[M-Br]+：448；mp 163℃。
实施例19
3(R)-[2(*)-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，从中间体I-1a，非对映体1，合成标题化合物。最终步骤的产量为11mg，23％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-1.80(m，2H)，1.80-2.10(m，2H)，2.27(m，1H)，3.15-3.65(m，5H)，3.68(m，2H)，4.0(m，1H)，4.40(t，2H)，5.20(m，1H)，6.23(d，1H)，6.42(m，1H)，6.92-7.04(m，4H)，7.30-7.38(m，5H)，7.44-7.50(m，2H)，7.64(m，1H)；MS[M-CF3COO]+：448。
实施例20
3(R)-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
标题化合物已描述在方法-a-中。
实施例21
3(R)-[2(*)-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，从中间体I-1a，非对映体1，合成标题化合物。最终步骤的产量为1.15g，99％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.60-2.20(m，6H)，2.25(m，1H)，3.10(m，1H)，3.20-3.60(m，6H)，3.95(m，1H)，4.05(m，2H)，5.20(m，1H)，6.25(dd，1H)，6.45(m，1H)，6.95(m，4H)，7.30-7.50(m，7H)，7.70(m，1H)；MS[M-Br]+：462；mp 156℃。
实施例22
3(R)-[2(*)-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，从中间体I-1a，非对映体2，合成标题化合物。最终步骤的产量为10mg，20％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.50-2.20(m，6H)，2.25(m，1H)，3.10(m，1H)，3.20-3.60(m，6H)，3.95(m，1H)，4.05(m，2H)，5.20(m，1H)，6.35(dd，1H)，6.45(m，1H)，6.95(m，4H)，7.30-7.50(m，7H)，7.70(m，1H)；MS[M-CF3COO]+：462。
实施例23
3(R)-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成为非对映体混合物的标题化合物。最终步骤的产量为12mg，13％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.5(m，1H)，1.7(m，1H)，1.9-2.05(m，2H)，2.3(m，1H)，2.95(m，2H)，3.15(m，1H)，3.25-3.55(m，6H)，3.95(m，1H)，5.25(m，1H)，6.3(d，1H)，6.45(m，1H)，6.95(d，1H)，7.25-7.45(m，8H)，7.5(m，2H)，7.7(m，1H)；MS[M-CF3COO]+：432。
实施例24
3(R)-[2(*)-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)]-1-苯乙基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，从中间体I-1a，非对映体1，合成标题化合物。最终步骤的产量为16mg，40％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-1.80(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.3(m，1H)，2.95(m，2H)，3.15(m，1H)，3.25-3.55(m，6H)，3.95(m，1H)，5.25(m，1H)，6.26(dd，1H)，6.46(m，1H)，6.95(s，1H，OH)，7.25-7.45(m，8H)，7.5(m，2H)，7.7(m，1H)；MS[M-CF3COO]+：432。
实施例25
3(R)-[2(*)-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)]-1-苯乙基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，从中间体I-1a，非对映体2，合成标题化合物。最终步骤的产量为14mg，35％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.50-1.80(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.3(m，1H)，2.95(m，2H)，3.15(m，1H)，3.25-3.55(m，6H)，3.95(m，1H)，5.25(m，1H)，6.32(dd，1H)，6.46(m，1H)，6.95(s，1H，OH)，7.25-7.45(m，8H)，7.5(m，2H)，7.7(m，1H)；MS[M-CF3COO]+：432。
实施例26
3(R)-[2(*)-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，从中间体I-1a，非对映体1，合成标题化合物。最终步骤的产量为10mg，21％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.60-1.75(m，2H)，1.80-2.0(m，4H)，2.25(m，1H)，2.50-2.60(m，2H)，3.0(m，1H)，3.10-3.50(m，6H)，3.83(m，1H)，5.17(m，1H)，6.25(d，1H)，6.45(m，1H)，6.95(s，1H)，7.20-7.40(m，8H)，7.46-7.48(m，2H)，7.66(m，1H)；MS[M-CF3COO]+：446。
实施例27
3(R)-[2(*)-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)]-1-(2-噻吩-2-基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，从中间体I-1a，非对映体1，合成标题化合物。最终步骤的产量为9mg，19％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-1.80(m，2H)，1.85-2.05(m，2H)，2.30(m，1H)，3.10-3.40(m，3H)，3.40-3.60(m，6H)，3.95(m，1H)，5.24(m，1H)，6.27(d，1H)，6.47(m，1H)，6.96(s，1H)，7.0-7.04(m，2H)，7.36-7.48(m，4H)，7.49-7.54(m，2H)，7.70(m，1H)；MS[M-CF3COO]+：438。
实施例28
3(R)-[2(*)-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，从中间体I-1a，非对映体1，合成标题化合物。最终步骤的产量为9mg，19％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.60-1.75(m，2H)，1.80-2.05(m，4H)，2.26(m，1H)，2.81(t，2H)，3.02(m，1H)，3.10-3.45(m，6H)，3.85(m，1H)，5.18(m，1H)，6.25(d，1H)，6.45(m，1H)，6.90-7.0(m，3H)，7.32-7.42(m，4H)，7.45-7.51(m，2H)，7.66(m，1H)；MS[M-CF3COO]+：452。
实施例29
3(R)-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成为非对映体混合物的标题化合物。最终步骤的产量为18mg，20％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.05(m，4H)，2.3(m，1H)，3.0(m，2H)，3.15-3.6(m，7H)，3.95(m，1H)，5.25(m，1H)，6.35(dd，1H)，6.45(m，1H)，7.05(m，1H)，7.2(dd，1H)，7.25-7.5(m，6H)，7.55(m，1H)，7.65(m，1H)；MS[M-CF3COO]+：438。
实施例30
3(R)-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成为非对映体混合物的标题化合物。最终步骤的产量为22mg，23％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.65-2.05(m，4H)，2.3(m，1H)，3.15-3.65(m，7H)，4.05(m，1H)，4.4(m，2H)，5.15(m，1H)，6.35(dd，1H)，6.45(m，1H)，6.95-7.05(m，4H)，7.15(d，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.5(dd，1H)，7.65(d，1H)；MS[M-CF3COO]+：454。
实施例31
3(R)-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4-氧代-4-苯基丁基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成为非对映体混合物的标题化合物。最终步骤的产量为15.4mg，15％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.1(m，6H)，7.05-7.55(m，9H)，3.95(m，1H)，5.1(m，1H)，6.35(dd，1H)，6.5(m，1H)，7.05(m，1H)，7.15(m，1H)，7.3(d，1H)，7.55(m，3H)，7.7(dd，2H)，8.0(d，2H)；MS[M-CF3COO]+：480。
实施例32
1-(3-苯氧基丙基)-3(R)-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成为非对映体混合物的标题化合物。最终步骤的产量为100mg，41％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.05(m，4H)，2.1-2.0(m，2H)，2.3(m，1H)，3.15(m，1H)，3.25-3.6(6H)，3.9-4.1(m，3H)，5.1(m，1H)，6.35(d，1H)，6.45(s，1H)，6.95(m，3H)，7.05(m，1H)，7.2(d，1H)，7.3(m，3H)，7.55(d，1H)，7.7(s，1H)；MS[M-Br]+：520；mp 173℃。
实施例33
1-(3-苯氧基丙基)-3(R)-(2，2-二呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法f和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为200mg，60％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.6-2.20(m，6H)，2.3(m，1H)，2.95-3.65(m，7H)，3.80-4.10(m，3H)，5.2(m，1H)，6.3-6.6(m，4H)，6.8-7.0(m，3H)，7.1(s，OH)，7.3(m，2H)，7.7(m，2H)；MS[M-Br]+：452。
实施例34
3(R)-(2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为240mg，60％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.85-2.10(m，4H)，2.30(s，1H)，3.40(m，1H)，3.44-3.80(m，6H)，4.10(m，1H)，4.45(m，2H)，5.20(m，1H)，5.90(s，1H)，6.95-7.05(m，5H)，7.05-7.15(m，2H)，7.30-7.40(m，2H)，7.45(m，2H)；MS[M-Br]+：454；mp 98℃。
实施例35
3(R)-(2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为280mg，83％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.80-2.06(m，4H)，2.06-2.20(m，2H)，2.20-2.30(m，1H)，3.20-3.65(m，7H)，3.90-4.10(m，3H)，5.20(m，1H)，5.90(s，1H)，6.95-7.05(m，5H)，7.05-7.20(m，2H)，7.30-7.35(m，2H)，7.50(m，2H)；MS[M-Br]+：468；mp 148℃。
实施例36
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为180mg，59％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.0(4H，m)，2.35(m，]H)，3.0(m，2H)，3.2-3.6(m，7H)，3.95(m，1H)，5.25(m，1H)，7.0(m，2H)，7.2(m，2H)，7.35(m，5H)，7.55(m，3H)；MS[M-Br]+：454；mp 216℃。
实施例37
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为450mg，58％。1H-NMR(CDCl3)：δ1.8-2.1(m，6H)，2.4(m，1H)，2.6(m，2H)，3.4-3.8(m，7H)，4.2(m，1H)，5.25(m，1H)，6.1(bs，OH)，6.9(m，2H)，7.1-7.3(m，9H)；MS[M-Br]+：468；mp 64℃。
实施例38
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为260mg，34％。1H-NMR(CDCl3)：δ1.8-2.05(m，4H)，2.4(m，1H)，3.55-3.95(m，5H)，4.15-4.5(m，3H)，5.25(m，1H)，5.9(s，OH)，6.15(m，1H)，6.85(t，1H)，6.9-7.05(m，3H)，7.15(m，1H)，7.2-7.45(m，7H)；MS[M-Br]+：466；mp 124℃。
实施例39
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4-苯基丁基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为320mg，40％。1H-NMR(CDCl3)：δ1.6-2.0(m，8H)，2.4(m，1H)，2.6(m，2H)，3.4-3.8(m，7H)，4.2(m，1H)，5.25(m，1H)，6.05(bs，OH)，6.95(m，2H)，7.1-7.3(m，9H)；MS[M-Br]+：482；mp 64℃。
实施例40
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4-氧代-4-苯基丁基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为16mg，15％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.7-2.0(m，6H)，2.15(m，1H)，3.1(t，2H)，3.15-3.55(m，7H)，3.95(m，1H)，5.25(m，1H)，7.0(d，2H)，7.15(d，2H)，7.55(m，5H)，7.65(t，1H)，8.0(d，2H)；MS[M-CF3COO]+：496。
实施例41
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯基氨基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为14mg，14％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.7-2.0(m，5H)，2.3(m，1H)，3.0-3.5(m，9H)，3.9(m，1H)，5.25(m，1H)，5.65(t，1H)，6.55(m，3H)，7.0(d，2H)，7.1(t，2H)，7.15(m，2H)，7.5(m，3H)；MS[M-CF3COO]+：483。
实施例42
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(甲基苯基氨基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为20mg，19％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.0(m，6H)，2.9(s，3H)，3.1(m，1H)，3.2-3.45(m，8H)，3.95(m，1H)，5.2(m，1H)，6.65(t，1H)，6.75(d，2H)，7.0(m，2H)，7.2(m，4H)，7.5(m，3H)；MS[M-CF3COO]+：497。
实施例43
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯硫基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为800mg，83％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.6-1.9(m，6H)，2.3(m，1H)，2.95(t，2H)，3.05(m，1H)，3.2-3.5(m，6H)，3.9(m，1H)，5.2(m，1H)，7.0(m，2H)，7.15(m，2H)，7.2(m，1H)，7.35(m，4H)，7.5(m，2H)；MS[M-Br]+：500。
实施例44
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为490mg，90％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.7(m，2H)，1.95(m，2H)，2.1(m，2H)，2.3(m，1H)，3.2(m，1H)，3.45(m，6H)，4.0(m，3H)，5.15(m，1H)，6.9(m，3H)，7.0(m，2H)，7.2(m，2H)，7.3(t，2H)，7.5(m，3H)；MS[M-Br]+：484；mp 227℃。
实施例45
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-邻-甲苯基氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为19mg，18％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.7-2.0(m，4H)，2.1-2.2(m，5H)，2.3(m，1H)，3.15-3.5(m，7H)，3.9-4.05(m，3H)，5.05(m，1H)，6.85(t，1H)，6.9(d，1H)，7.0(m，2H)，7.15(m，4H)，7.5(m，3H)；MS[M-CFCCOO]+：498。
实施例46
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(2，4，6-三甲基苯氧基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为22mg，20％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.7(m，2H)，1.95(m，2H)，2.1(m，2H)，2.2(s，9H)，2.35(m，1H)，3.2-3.5(m，7H)，3.7(t，2H)，3.95(m，1H)，5.25(m，1H)，6.8(s，2H)7.0(m，2H)，7.2(m，2H)，7.5(m，3H)；MS[M-CF3COO]+：526。
实施例47
1-[3-(2-叔丁基-6-甲基苯氧基)丙基]-3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为18mg，16％。1H-NMRR(DMSO-d6)：δ1.3(s，9H)，2.7(m，2H)，2.9(m，2H)，2.1(m，2H)，2.2(s，3H)，2.3(m，1H)，3.2-3.5(m，7H)，3.8(t，2H)，3.95(m，1H)，5.2(m，1H)，6.9-7.15(m，7H)，7.5(m，3H)；MS[M-CF3COO]+：554。
实施例48
1-[3-(联苯基-4-基氧基)丙基]-3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为22mg，19％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.7(m，2H)，1.9(m，2H)，2.15(m，2H)，2.3(m，1H)，3.2-3.5(m，7H)，3.95(m，1H)，4.1(t，2H)，5.25(m，1H)，7.0(m，4H)，7.2(m，2H)，7.3(t，1H)，7.45(t，2H)，7.5(m，3H)，7.6(m，4H)；MS[M-CF3COO]+：560。
实施例49
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)-丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为23mg，21％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.7(m，6H)，1.9-2.1(m，4H)，2.3(m，1H)，2.65(m，4H)，3.15-3.5(m，7H)，3.95(m，2H)，5.25(m，1H)，6.65(m，2H)，6.95(d，1H)，7.0(m，2H)，7.2(m，2H)，7.5(m，3H)；MS[M-CF3COO]+：538。
实施例50
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(萘-2-基氧基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为17mg，15％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.7-2.0(m，4H)，2.1(m，1H)，2.35(m，1H)，3.15-3.35(m，7H)，3.95(m，1H)，4.17(t，2H)，5.25(m，1H)，7.0(m，2H)，7.15(m，3H)，7.35(m，2H)，7.5(m，4H)，7.85(m，3H)；MS[M-CF3COO]+：534。
实施例51
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
标题化合物已经被描述于方法-b-中。
实施例52
1-[3-(2-氯代苯氧基)丙基]-3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为20mg，18％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.0(m，6H)，2.35(m，1H)，3.2(m，1H)，3.3-3.55(m，6H)，3.95(m，1H)，4.15(t，2H)，5.25(m，2H)，7.0(m，3H)，7.2(m，3H)，7.35(t，1H)，7.45(d，1H)，7.55(m，3H)；MS[M-CF3COO]+：519。
实施例53
1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；氯化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为180mg，59％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.15(m，6H)，2.25(m，1H)，3.2(m，1H)，3.25-3.55(m，6H)，3.95(m，2H)，4.0(t，2H)，5.25(m，1H)，7.0(m，4H)，7.15(m，4H)，7.55(m，3H)；MS[M-Cl]+：502；mp 160℃。
实施例54
1-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为14mg，13％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.0(m，4H)，2.15(m，2H)，2.35(m，1H)，3.2(m，1H)，3.25-3.35(m，6H)，3.95(m，1H)，4.1(t，2H)，5.15(m，1H)，7.05(m，3H)，7.2(d，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.55(m，3H)；MS[M-CF3COO]+：520。
实施例55
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为19mg，17％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.1(m，6H)，2.35(m，1H)，3.2(m，1H)，3.3-3.55(m，6H)，3.95(m，1H)，4.15(t，2H)，5.25(m，1H)，7.0(m，2H)，7.2(m，2H)，7.25-7.35(m，3H)，7.5-7.6(m，4H)；MS[M-CF3COO]+：552。
实施例56
1-[3-(3-氰基苯氧基)丙基]-3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为18mg，17％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.1(m，6H)，2.35(m，1H)，3.2(m，1H)，3.3-3.55(m，6H)，3.95(m，1H)，4.15(t，2H)，5.25(m，1H)，7.0(m，2H)，7.18(m，2H)，7.3(d，1H)，7.45(m，2H)，7.55(m，4H)；MS[M-CF3COO]+：509。
实施例57
1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为180mg，53％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.2(m，6H)，2.3(m，1H)，3.2(m，1H)，3.3-3.55(m，6H)，3.95(m，1H)，4.15(t，2H)，5.25(m，1H)，7.0(m，2H)，7.1(d，2H)，7.15(m，2H)，7.5(m，2H)，7.8(d，2H)；MS[M-Br]+：509；mp 158℃。
实施例58
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为19mg，18％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.15(m，6H)，2.15(m，1H)，3.2(m，1H)，3.3-3.5(m，6H)，3.75(s，3H)，3.95(m，1H)，4.0(t，2H)，5.25(m，1H)，6.55(m，3H)，7.0(m，2H)，7.2(m，3H)，7.55(m，3H)；MS[M-CF3COO]+：514。
实施例59
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为14mg，13％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.15(m，6H)，2.35(m，1H)，3.2(m，1H)，3.3-3.55(m，6H)，3.7(s，3H)，3.9-4.0(m，3H)，5.25(m，1H)，6.9(s，4H)，7.0(m，2H)，7.15(m，2H)，7.5(m，3H)；MS[M-CF3COO]+：514。
实施例60
1-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基氧基)丙基]-3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为19mg，17％。1H-MR(DMSO-d6)：δ1.65-2.15(m，7H)，2.3(m，1H)，3.15(m，1H)，3.25-3.5(m，6H)，3.9-4.0(m，3H)，5.25(m，1H)，5.95(s，2H)，6.4(d，1H)，6.65(s，1H)，6.85(d，1H)，7.0(m，2H)，7.2(m，2H)，7.5(m，3H)；MS[M-CF3COO]+：528。
实施例61
1-[3-(2-氨基甲酰基苯氧基)丙基]-3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为18mg，16％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.0(m，4H)，2.2(m，2H)，2.3(m，1H)，3.15(m，1H)，3.25-3.55(m，6H)，3.95(m，1H)，4.15(t，2H)，5.25(m，1H)，7.0-7.2(m，6H)，7.4-7.6(m，6H)，7.7(d，1H)；MS[M-CF3COO]+：527。
实施例62
1-[3-(3-二甲基氨基苯氧基)丙基]-3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为19mg，17％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.15(m，6H)，2.3(m，1H)，2.85(s，6H)，3.1-3.5(m，7H)，3.85-4.0(m，3H)，5.25(m，1H)，6.2(m，1H)，6.25(d，1H)，6.35(d，1H)，7.0(m，2H)，7.1(t，1H)，7.2(m，2H)，7.5(m，3H)；MS[M-CF3COO]+：527。
实施例63
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为22mg，20％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.0(m，4H)，2.2(m，2H)，2.3(m，1H)，3.2(m，1H)，3.3-3.5(m，6H)，3.95(m，1H)，4.2(t，2H)，5.25(m，1H)，7.0(m，2H)，7.15(m，4H)，7.5(m，3H)，8.15(d，2H)；MS[M-CF3COO]+：529。
实施例64
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(3-硝基苯氧基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为18mg，16％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.2(m，6H)，2.3(m，1H)，3.15-3.55(m，7H)，3.95(m，1H)，4.2(t，2H)，5.25(m，1H)，7.0(m，2H)，7.2(m，2H)，7.45(dd，1H)，7.55(m，3H)，7.6(t，1H)，7.75(s，1H)，7.85(d，1H)；MS[M-CF3COO]+：529。
实施例65
1-[3-(4-乙酰基氨基苯氧基)丙基]-3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为19mg，17％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.15(m，6H)，2.0(s，3H)，2.3(m，1H)，3.2(m，1H)，3.3-3.55(m，6H)，3.9-4.0(m，3H)，5.25(m，1H)，6.85(d，2H)，7.0(m，2H)，7.2(m，2H)，7.5(m，5H)，9.8(s，1H)；MS[M-CF3COO]+：541。
实施例66
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(3-甲氧基羰基苯氧基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为18mg，16％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.2(m，6H)，2.3(m，1H)，3.2(m，1H)，3.3-3.5(m，6H)，3.85(s，3H)，3.95(m，1H)，4.1(t，2H)，5.25(m，1H)，7.0(m，2H)，7.15(m，2H)，7.25(dd，1H)，7.45-7.6(m，6H)；MS[M-CF3COO]+：542。
实施例67
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-{3-[4-(3-羟基丙基)苯氧基]丙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为14mg，13％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.6-2.15(m，8H)，2.3(m，1H)，2.55(t，2H)，3.2(m，1H)，3.25-3.55(m，9H)，3.85-4.0(m，3H)，4.45(t，OH)，5.25(m，1H)，7.85(d，2H)，7.0(m，2H)，7.1(d，2H)，7.15(m，2H)，7.5(m，2H)；MS[M-CF3COO]+：542。
实施例68
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(2-羟基甲基苯氧基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为16mg，15％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.7-2.2(m，6H)，2.35(m，1H)，3.1-3.5(m，7H)，3.9-4.05(m，3H)，4.5(m，2H)，5.0(t，OH)，5.15(m，1H)，6.9-7.05(m，4H)，7.2(m，2H)，7.4(d，1H)，7.5(m，3H)；MS[M-CF3COO]+：514。
实施例69
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(3-羟基甲基苯氧基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为16mg，15％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.7-2.2(m，6H)，2.35(m，1H)，3.15-3.5(m，7H)，3.9(m，1H)，4.05(t，2H)，4.45(d，2H)，5.25(m，2H)，6.8(d，1H)，6.9(m，2H)，7.2(m，2H)，7.25(t，1H)，7.5(m，3H)；MS[M-CF3COO]+：514。
实施例70
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(4-羟基甲基苯氧基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为17mg，16％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.2(m，6H)，2.3(m，1H)，3.15-3.55(m，7H)，3.9-4.05(m，3H)，4.4(d，2H)，5.1(t，OH)，5.25(t，1H)，6.9(d，2H)，7.0(m，2H)，7.2(m，2H)，7.25(d，2H)，7.5(m，3H)；MS[M-CF3COO]+：514。
实施例71
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(2-羟基苯氧基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为24mg，19％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.15(m，6H)，2.35(m，1H)，3.2(m，1H)，3.25-3.55(m，6H)，3.95(m，1H)，4.0(t，2H)，5.25(m，1H)，6.7-6.85(m，3H)，6.95(d，1H)，7.0(m，2H)，7.2(m，2H)，7.5(m，3H)，8.85(s，OH)；MS[M-CF3COO]+：500。
实施例72
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(4-羟基苯氧基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为16mg，15％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.1(m，6H)，2.3(m，1H)，3.2(m，1H)，3.25-3.5(m，6H)，3.95(m，3H)，5.25(m，1H)，6.7(d，2H)，6.75(d，2H)，7.0(m，2H)，7.2(m，2H)，7.5(t，3H)，9.0(s，OH)；MS[M-CF3COO]+：500。
实施例73
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为16mg，15％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.15(m，6H)，2.3(m，1H)，3.2(m，1H)，3.3-3.55(m，6H)，3.9-4.0(m，3H)，5.25(m，1H)，6.9-6.0(m，3H)，7.0-7.1(m，3H)，7.2(m，2H)，7.5(m，3H)，9.45(s，OH)；MS[M-CF3COO]+：500。
实施例74
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-吡咯-1-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为21mg，22％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-1.8(m，2H)，1.8-2.0(m，2H)，2.0-2.15(m，2H)，2.3(m，1H)，3.05-3.2(m，3H)，3.2-3.5(m，4H)，3.8-3.95(m，3H)，5.2(m，1H)，6.05(t，2H)，6.75(t，2H)，7.0(t，2H)，7.15(d，2H)，7.55(m，3H)；MS[M-CF3COO]+：457。
实施例75
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4-氧代-4-噻吩-2-基丁基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为18mg，17％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.7-1.85(m，2H)，1.9-2.1(m，4H)，2.3(m，1H)，3.1(t，2H)，3.15-3.55(m，7H)，3.95(m，1H)，5.25(m，1H)，7.0(t，2H)，7.4(d，2H)，7.25(t，1H)，7.55(m，3H)，7.95(d，1H)，8.05(d，1H)；MS[M-CF3COO]+：502。
实施例76
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-甚乙酰氧基)-1-[3-(1-甲基-[1H]-咪唑-2-基硫烷基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为26mg，25％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.7(m，2H)，1.85-2.05(m，4H)，2.3(m，1H)，3.25-3.5(m，7H)，3.6(s，3H)，3.9(m，1H)，4.2(t，2H)，5.2(m，1H)，7.0(m，3H)，7.15(m，2H)，7.3(m，1H)，7.5(m，3H)；MS[M-CF3COO]+：504。
实施例77
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(2-噻吩-2-基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为430mg，54％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.6-1.8(m，2H)，2.3(m，1H)，3.15-3.3(m，4H)，3.35-3.55(m，5H)，3.95(m，1H)，5.25(m，1H)，7.0(m，4H)，7.15(m，2H)，7.4-7.5(m，4H)；MS[M-Br]+：460；mp 206℃。
实施例78
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为600mg，77％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.6-1.8(m，2H)，1.85-2.1(m，4H)，2.3(m，1H)，2.8(t，2H)，3.1-3.5(m，7H)，3.9(m，1H)，5.2(m，1H)，6.9-7.05(m，4H)，7.15(m，2H)，7.4(d，1H)，7.5(m，3H)；MS[M-Br]+：474；mp 138℃。
实施例79
1-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基]-3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为23mg，21％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.1(m，6H)，2.3(m，1H)，3.15(m，1H)，3.25-3.5(m，6H)，3.85(m，1H)，4.0(t，2H)，5.2(m，1H)，7.0(t，2H)，7.15(m，2H)，7.25(m，1H)，7.45(m，5H)，7.7(d，1H)；MS[M-CF3COO]+：541。
实施例80
1-(3-苄氧基丙基)-3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为16mg，15％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65(m，2H)，1.9(m，4H)，2.3(m，1H)，3.1-3.4(m，7H)，3.5(t，2H)，3.9(m，1H)，3.9(s，2H)，5.2(m，1H)，7.0(m，2H)，7.15(m，2H)，7.35(m，5H)，7.5(m，3H)；MS[M-CF3COO]+：498。
实施例81
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[6-(4-苯基丁氧基)己基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为560mg，60％。1H-NMR(CDCl3)：δ1.2-1.75(m，16H)，1.8-2.1(m，4H)，2.4(m，1H)，2.6(t，2H)，3.3-3.75(m，11H)，4.2(m，1H)，5.3(m，1H)，6.0(bs，OH)，6.95(m，2H)，7.15-7.3(m，9H)；MS[M-Br]+：582。
实施例82
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4-苯氧基丁基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为240mg，30％。1H-NMR(DMSO-d6/CDCl3)：δ1.8-1.95(m，6H)，2.1(m，2H)，2.45(m，1H)，3.18(m，1H)，3.5-3.8(m，6H)，4.0(t，2H)，4.15(m，1H)，5.15(m，1H)，6.7(s，OH)，6.9(m，5H)，7.15(d，1H)，7.25(m，5H)；MS[M-Br]+：498；mp 161℃。
实施例83
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为380mg，50％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.85(m，2H)，2.05(m，2H)，2.4(m，1H)，3.6-4.1(m，7H)，4.35(m，3H)，5.25(m，1H)，6.0(bs，OH)，6.9(m，4H)，7.0(t，1H)，7.1(dd，2H)，7.2(dd，2H)，7.3(t，2H)；MS[M-Br]-：470；mp 48℃。
实施例84
1-(2-苄氧基乙基)-3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为17mg，17％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.0(m，4H)，2.3(m，1H)，3.2-3.55(m，7H)，3.85(m，2H)，4.5(s，2H)，5.25(m，1H)，7.0(t，2H)，7.15(t，2H)，7.3-7.4(m，4H)，7.5(m，3H)；MS[M-CF3COO]+：484。
实施例85
3(S)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为600mg，54％。1H-NMR(DMSO-d6/CDCl3)：δ1.85-2.3(m，6H)，2.5(m，1H)，3.3(m，1H)，3.4(d，1H)，3.5-3.7(m，5H)，4.05(t，2H)，4.2(m，1H)，5.25(m，1H)，6.85(d，2H)，7.0(m，3H)，7.15(m，2H)，7.2(d，1H)，7.3(m，4H)；MS[M-Br]+：484；mp 230℃。
实施例86
4-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法f和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为290mg，60％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.15(m，2H)，2.35(m，6H)，3.35(m，2H)，3.65(m，6H)，4.05(t，2H)，6.9-7.05(m，5H)，7.1(m，2H)，7.3(m，3H)，7.55(m，2H)；MS[M-Br]+：484；mp 168℃。
实施例87
4-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法f和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为260mg，57％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.35(m，6H)，3.0(m，2H)，3.4(m，2H)，3.75(m，6H)，7.0(m，2H)，7.3-7.5(m，6H)，7.55(m，2H)；MS[M-Br]+：454；mp 195℃。
实施例88
1-(3-苯氧基丙基)-3(R)-(2，2-二噻吩-2-基丙酰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为390mg，92％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.20(m，6H)，2.10(s，3H)，2.30(bs，1H)，3.10(m，1H)，3.30-3.60(m，6H)，3.95-4.10(m，3H)，5.20(m，1H)，6.90-7.05(m，5H)，7.05-7.10(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.50(m，2H)；MS[M-Br]+：482；mp 170℃。
实施例89
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-3-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为300mg，76％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.6(m，1H)，1.75(m，1H)，1.8-2.0(m，2H)，2.0-2.2(m，2H)，2.3(m，1H)，3.15(m，1H)，3.3-3.6(m，6H)，3.9(m，1H)，4.05(t，2H)，5.2(m，1H)，6.75(s，OH)，6.95(m，3H)，7.15(m，2H)，7.3(t，2H)，7.4-7.5(m，4H)；MS[M-Br]+：484；mp 219℃。
实施例90
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-3-基乙酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为300mg，77％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.5-1.6(m，1H)，1.6-1.75(m，1H)，1.8-2.1(m，4H)，2.25(m，1H)，2.8(t，2H)，3.05-3.5(m，7H)，3.8-3.95(m，1H)，5.15(m，1H)，6.75(s，OH)，6.9-7.0(m，2H)，7.1(m，2H)，7.35-7.55(m，5H)；MS[M-Br]+：474；mp 192℃。
实施例91
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为63mg，48％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.5-1.7(m，1H)，1.7-1.85(m，1H)，1.9-2.1(m，2H)，2.3(m，1H)，2.9-3.1(m，2H)，3.15-3.6(m，7H)，3.9-4.0(m，1H)，5.2(m，1H)，6.8(s，OH)，7.1(m，2H)，7.25-7.35(m，5H)，7.4(m，2H)，7.5(m，2H)；MS[M-CF3COO]+：454。
实施例92
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为75mg，55％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.5-2.0(m，6H)，2.25(m，1H)，2.5-2.6(m，2H)，3.05-3.6(m，8H)，3.8-3.9(m，1H)，5.15(m，1H)，6.75(s，OH)，7.1(d，2H)，7.2-7.35(m，5H)，7.4(m，2H)，7.5(m，2H)；MS[M-CF3COO]+：468。
实施例93
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-3-基乙酰氧基)-1-(4-苯基丁基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为68mg，48％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.5-1.8(m，6H)，1.8-2.0(m，2H)，2.25(m，1H)，2.6(m，2H)，3.05(m，1H)，3.15-3.45(m，6H)，3.85(m，1H)，5.15(m，1H)，6.75(s，OH)，7.1(d，2H)，7.2(m，2H)，7.3(m，3H)，7.4(m，2H)，7.5(m，2H)；MS[M-CF3COO]-：482。
实施例94
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-3-基乙酰氧基)-1-(2-噻吩-2-基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为65mg，49％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.5-1.65(m，1H)，1.65-1.78(m，1H)，1.85-2.05(m，2H)，2.3(m，1H)，3.1-3.6(m，9H)，3.95(m，1H)，5.2(m，1H)，6.75(s，OH)，7.0(m，2H)，7.15(m，2H)，7.45(m，3H)，7.5(m，2H)；MS[M-CF3COO]+：460。
实施例95
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-3-基乙酰氧基)-1-(4-苯氧基丁基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为63mg，43％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.5-2.0(m，8H)，2.3(m，1H)，3.1(m，1H)，3.2-3.5(m，6H)，3.85(m，1H)，4.0(m，2H)，5.2(m，1H)，6.75(s，OH)，6.95(m，3H)，7.1(d，2H)，7.2(m，2H)，7.3(t，2H)，7.45(m，2H)，7.5(m，2H)；MS[M-CF3COO]+：498。
实施例96
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-3-基乙酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为72mg，52％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.55-1.65(m，1H)，1.7-1.8(m，1H)，1.85-2.05(m，2H)，2.3(m，1H)，3.2-3.6(m，5H)，3.7(m，2H)，4.05(m，1H)，4.4(m，2H)，5.2(m，1H)，6.75(s，OH)，6.95-7.05(m，3H)，7.1(d，2H)，7.3-7.5(m，6H)；MS[M-CF3COO]+：470。
实施例97
1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-3-基乙酰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为79mg，54％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.55-1.65(m，1H)，1.7-1.8(m，1H)，1.85-2.0(m，2H)，2.05-2.2(m，2H)，2.3(m，1H)，3.1-3.2(m，1H)，3.25-3.55(m，6H)，3.85-3.95(m，1H)，4.0(t，2H)，5.2(m，1H)，6.75(s，OH)，6.95(m，2H)，7.15(m，4H)，7.4(m，2H)，7.5(m，2H)；MS[M-CF3COO]+：502。
实施例98
3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-3-基乙酰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为24mg，17％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.8-2.05(m，4H)，2.3(m，1H)，3.15(m，1H)，3.3-3.5(m，4H)，3.9(m，1H)，4.05(m，2H)，5.25(m，1H)，6.35(m，1H)，6.75(s，OH)，6.85(t，1H)，7.1(m，2H)，7.3-7.5(m，5H)，7.55(m，4H)；MS[M-CF3COO]+：502。
实施例99
1-(3-苯基烯丙基)-3(R)-(9-羟基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为400mg，93％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.35-1.50(m，1H)，1.60-1.75(m，1H)，1.75-1.95(m，2H)，2.10(m，1H)，2.85(m，1H)，3.10(d，1H)，3.20-3.50(m，3H)，3.85(m，1H)，4.0(dd，2H)，5.05(m，1H)，6.40(dd，1H)，6.80-6.90(d，1H)，6.85(s，OH)，7.20-7.50(m，7H)，7.60(m，4H)，7.80(m，2H)；MS[M-Br]+：452；mp 146℃。
实施例100
3(R)-(9-羟基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为690mg，83％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.47(m，1H)，1.68(m，1H)，1.87(m，2H)，2.1(m，3H)，2.89(m，1H)，3.15(d，1H)，3.4(m，5H)，3.9(m，1H)，4.0(m，2H)，5.04(m，1H)，6.85(s，OH)，6.97(m，3H)，7.35(m，4H)，7.45(m，2H)，7.65(m，2H)，7.85(m，2H)；MS[M-Br]+：470；mp 108℃。
实施例101
3(R)-(9-羟基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为170mg，74％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.45(m，1H)，1.65(m，1H)，1.85(m，2H)，2.1(m，1H)，2.9(m，3H)，3.15(m，1H)，3.3-3.5(m，5H)，3.85(m，1H)，5.05(m，1H)，6.85(s，OH)，7.2-7.4(m，7H)，7.45(t，2H)，7.55(d，1H)，7.65(d，1H)，7.85(d，2H)；MS[M-Br]+：440；mp 118℃。
实施例102
3(R)-(9-羟基-9[H]-芴-9-羰氧.基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为460mg，96％。1H-MR(DMSO-d6)：δ1.42(m，1H)，1.66(m，1H)，1.80-1.88(m，2H)，2.08(m，1H)，2.93(m，1H)，3.25-3.60(m，4H)，3.65(m，2H)，3.95(m，1H)，4.35(m，2H)，5.02(m，1H)，6.85(s，1H，OH)，6.97(d，2H)，7.04(t，1H)，7.20-7.45(m，6H)，7.55-7.60(t，2H)，7.80(d，2H)；MS[M-Br]+：456；mp 140℃。
实施例103
3(R)-(9-羟基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-(4-氧代-4-苯基丁基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为15mg，15％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.45(m，1H)，1.65(m，1H)，1.7-2.0(m，4H)，2.1(m，1H)，2.75(m，1H)，3.0-3.2(m，4H)，3.25-3.4(m，4H)，3.85(m，1H)，5.05(m，1H)，6.85(s，OH)，7.35(t，2H)，7.45(t，2H)，7.55-7.7(m，5H)，7.85(d，2H)，8.0(d，2H)；MS[M-CF3COO]+：482。
实施例104
1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3(R)-(9-羟基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；氯化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为440mg，94％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.4(m，1H)，1.65(m，2H)，1.7-1.95(m，2H)，2.0-2.1(m，3H)，2.8(m，1H)，3.1(d，1H)，3.2-3.4(m，5H)，3.8(m，1H)，4.0(t，2H)，5.0(m，1H)，6.85(s，OH)，6.95(m，2H)，7.15(t，2H)，7.35(t，2H)，7.45(t，2H)，7.55(d，1H)，7.65(d，1H)，7.85(d，2H)；MS[M-Br]+：488；mp 142℃。
实施例105
1-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-3(R)-(9-羟基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为14mg，13％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.4(m，1H)，1.6-1.9(m，3H)，2.1(m，3H)，2.8(m，1H)，3.1(d，1H)，3.2-3.4(m，5H)，3.85(m，1H)，4.05(t，2H)，5.0(m，1H)，6.85(s，OH)，7.05(t，1H)，7.15-7.4(m，4H)，7.45(t，2H)，7.55(d，1H)，7.65(d，1H)，7.85(d，2H)；MS[M-CF3COO]+：506。
实施例106
3(R)-(9-羟基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-(3-苯基氨基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为14mg，15％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.4(m，1H)，1.6(m，1H)，1.8(m，4H)，2.05(m，1H)，2.7(m，1H)，3.0(m，3H)，3.2-3.4(m，6H)，3.8(m，1H)，5.0(m，1H)，5.6(t，NH)，6.55(m，3H)，6.85(s，OH)，7.1(t，2H)，7.35(dd，2H)，7.45(dd，2H)，7.55(dd，2H)，7.8(d，2H)；MS[M-CF3COO]+：469。
实施例107
3(R)-(9-羟基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-[3-(4-羟基苯氧基)丙基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为15mg，15％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.4(m，1H)，1.6(m，1H)，1.7-1.9(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.1(m，1H)，2.8(m，1H)，3.1(d，1H)，3.25-3.4(m，5H)，3.8-3.9(m，3H)，5.0(m，1H)，6.7(d，2H)，6.75(d，2H)，6.85(s，OH)，7.35(t，2H)，7.45(t，2H)，7.55(d，1H)，7.65(d，1H)，7.85(d，2H)，9.0(s，OH)；MS[M-CF3COO]+：486。
实施例108
1-(2-苄氧基乙基)-3(R)-(9-羟基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为470mg，96％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.4(m，1H)，1.65(m，1H)，1.7-1.9(m，2H)，2.1(m，1H)，2.9(m，1H)，3.15-3.5(m，6H)，3.75(m，2H)，3.85(m，1H)，4.5(s，2H)，5.0(m，1H)，6.85(s，OH)，7.3-7.5(m，9H)，7.55(m，2H)，7.8(d，2H)；MS[M-Br]+：470；mp 86℃。
实施例109
3(R)-(9-羟基-9H-芴-9-羰氧基)-1-(3-噻吩基-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为180mg，70％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.37(m，1H)，1.62(m，1H)，1.75-1.95(m，4H)，2.06(m，1H)，2.72(m，1H)，2.80(m，2H)，3.02-3.06(m，1H)，3.15-3.20(m，2H)，3.25-3.40(m，3H)，3.80(m，1H)，5.0(m，1H)，6.85(s，1H，OH)，6.95-7.0(m，2H)，7.25-7.50(m，5H)，7.55-7.65(m，2H)，7.85(d，2H)；MS[M-Br]+：460；mp 140℃。
实施例110
3(R)-(9-羟基-9H-芴-9-羰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为80mg，40％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.35(m，1H)，1.6(m，1H)，1.7-1.90(m，2H)，2.05(m，1H)，2.5(m，2H)，2.7(m，1H)，3.0(m，1H)，3.15(m，2H)，3.2-3.4(m，3H)，3.75(m，1H)，5.0(m，1H)，6.85(s，OH)，7.20-7.50(m，9H)，7.55(dd，2H)，7.85(d，2H)；MS[M-CF3COO]+：454。
实施例111
3(R)-(9-羟基-9H-芴-9-羰氧基)-1-(4-苯基丁基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为74mg，35％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.35(m，1H)，1.45-1.65(m，5H)，1.7-1.90(m，2H)，2.05(m，1H)，2.55-2.75(m，3H)，3.0(m，1H)，3.15-3.45(m，5H)，3.75(m，1H)，5.0(m，1H)，6.85(s，OH)，7.20(m，3H)，7.25-7.35(m，4H)，7.45-7.5(m，2H)，7.55-7.6(dd，2H)，7.85(d，2H)；MS[M-CF3COO]+：468。
实施例112
3(R)-(9-羟基-9H-芴-9-羰氧基)-1-(2-噻吩-2-基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为79mg，39％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.4(m，1H)，1.65(m，1H)，1.8-1.95(m，2H)，2.1(m，1H)，2.9(m，1H)，3.1-3.25(m，4H)，3.15-3.45(m，5H)，3.85(m，1H)，5.05(m，1H)，6.85(s，OH)，7.0(m，2H)，7.35(t，2H)，7.45-7.5(m，3H)，7.55(d，1H)，7.65(d，1H)，7.85(d，2H)；MS[M-CF3COO]+：446。
实施例113
3(R)-(9-羟基-9H-芴-9-羰氧基)-1-(4-苯氧基丁基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为72mg，33％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.4(m，1H)，1.55-1.9(m，7H)，2.05(m，1H)，2.7(m，1H)，3.0(m，1H)，3.15-3.5(m，7H)，3.8(m，1H)，4.0(m，2H)，5.05(m，1H)，6.85(s，OH)，6.95(m，3H)，7.25-7.35(m，4H)，7.4-7.45(m，2H)，7.6(dd，2H)，7.85(d，2H)，7.85(d，2H)；MS[M-CF3COO]+：484。
实施例114
3(R)-(9-甲基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为200mg，76％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.54(m，1H)，1.70-1.86(m，3H)，1.76(s，3H)，2.13(m，1H)，3.06(m，1H)，3.20-3.50(m，4H)，3.86(m，1H)，4.05(dd，2H)，5.02(m，1H)，6.43(dd，1H)，6.86(d，1H)，7.26-7.46(m，7H)，7.58-7.65(m，3H)，7.70-7.72(m，1H)，7.87-7.90(m，2H)；MS[M-Br]+：450；mp 234℃。
实施例115
3(R)-(9-甲基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为210mg，66％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.55(m，1H)，1.60-2.0(m，3H)，1.76(s，3H)，2.12(m，1H)，3.10-3.25(m，1H)，3.40-3.80(m，6H)，4.0(m，1H)，4.41(m，2H)，4.98(m，1H)，6.98-7.05(m，3H)，7.27-7.46(m，6H)，7.63-7.71(m，2H)，7.87-7.90(m，2H)；MS[M-Br]+：454；mp 202℃。
实施例116
3(R)-(9)-甲基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为210mg，61％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.55(m，1H)，1.60-2.0(m，3H)，1.78(s，3H)，2.0-2.20(m，3H)，3.0-3.10(m，1H)，3.25-3.53(m，6H)，3.86(m，1H)，4.03(m，2H)，4.98(m，1H)，6.95-7.0(m，3H)，7.30-7.48(m，6H)，7.65-7.92(m，4H)；MS[M-Br]+：468；mp 204℃。
实施例117
3(R)-(9-甲基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为18mg，19％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.55(m，1H)，1.65-1.95(m，3H)，1.75(s，3H)，2.15(m，1H)，2.9-3.1(m，4H)，3.25-3.55(m，5H)，3.85(m，1H)，5.05(m，1H)，7.25-7.55(m，9H)，7.65(d，1H)，7.75(d，1H)，7.95(d，2H)；MS[M-CF3COO]+：438。
实施例118
3(R)-(9-甲基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-(4-氧代-4-苯基丁基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为19mg，19％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.55(m，1H)，1.65-2.05(m，5H)，1.75(s，3H)，2.1(m，1H)，3.0(m，1H)，3.1-3.5(m，8H)，3.85(m，1H)，7.35-7.5(m，4H)，7.55(t，2H)，7.65(t，2H)，7.7(d，1H)，7.9(d，2H)，8.0(d，2H)；MS[M-CF3COO]+：480。
实施例119
1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3(R)-(9-甲基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为23mg，23％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.55(m，1H)，1.65-1.95(m，3H)，1.75(s，3H)，2.05-2，15(m，3H)，3.0(m，1H)，3.25-3.5(m，6H)，3.85(m，1H)，4.0(t，2H)，5.0(m，1H)，6.95(m，2H)，7.15(t，2H)，7.35-7.5(m，4H)，7.65(d，1H)，7.75(d，1H)，7.9(d，2H)；MS[M-CF3COO]+：486。
实施例120
1-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-3(R)-(9-甲基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为20mg，19％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.55(m，1H)，1.65-1.95(m，3H)，1.75(s，3H)，2.05-2.2(m，3H)，3.0(m，1H)，3.25-3.55(m，6H)，3.85(m，1H)，4.1(t，2H)，5.0(m，1H)，7.05(t，1H)，7.2-7.5(m，6H)，7.65(d，1H)，7.75/d，1H)，7.9(d，2H)；MS[M-CF3COO]+：504。
实施例121
3(R)-(9-甲基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-(3-苯基氨基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为19mg，19％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.55(m，1H)，1.65-1.95(m，5H)，1.75(s，3H)，2.1(m，1H)，2.95(m，1H)，3.05(m，2H)，3.15-3.45(m，6H)，3.8(m，1H)，5.0(m，1H)，5.65(t，NH)，6.6(m，3H)，7.1(t，2H)，7.35-7.55(m，4H)，7.65(d，1H)，7.75(d，1H)，7.9(d，2H)；MS[M-CF3COO]+：467。
实施例122
1-[3-(4-羟基苯氧基)丙基]-3(R)-(9-甲基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为22mg，22％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.55(m，1H)，1.65-1.9(m，3H)，1.75(s，3H)，2.0-2.15(m，3H)，3.0(m，1H)，3.25-3.5(m，6H)，3.8-3.95(m，3H)，5.0(m，1H)，6.7(d，1H)，6.75(d，1H)，7.35-7.45(m，4H)，7.65(d，1H)，7.75(d，1H)，7.9(d，2H)，9.0(s，OH)；MS[M-CF3COO]+：484。
实施例123
1-(2-苄氧基乙基)-3(R)-(9-甲基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为17mg，17％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.55(m，1H)，1.65-1.95(m，4H)，1.75(s，3H)，2.15(m，1H)，3.1(m，1H)，3.3-3.55(m，6H)，3.8-3.95(m，3H)，4.5(s，2H)，5.0(m，1H)，7.3-7.5(m，9H)，7.6-7.7(m，2H)，7.9(d，2H)；MS[M-CF3COO]+：468。
实施例124
3(R)-(9，10-二氢蒽-9-羰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法d和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为420mg，89％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.55(m，1H)，1.65-1.95(m，3H)，2.15(m，1H)，2.95(m，2H)，3.15(m，1H)，3.25-3.60(m，6H)，3.85(m，1H)，3.95-4.15(dd，2H，J1＝1.8Hz，J2＝4.2Hz)，5.02(m，1H)，5.25(s，1H)，7.25-7.43(m，11H)，7.48-7.55(m，2H)；MS[M-Br]+：438；mp 216℃。
实施例125
3(R)-(9，10-二氢蒽-9-羰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法d和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为450mg，82％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.56(m，1H)，1.65-1.95(m，3H)，2.05-2.15(m，3H)，3.10(m，1H)，3.20-3.50(m，6H)，3.80(m，1H)，3.94-4.14(m，4H)，5.0(m，1H)，5.22(s，1H)，6.94-7.0(m，3H)，7.25-7.35(m，6H)，7.40(m，2H)，7.54-7.47(m，2H)；MS[M-Br]+：468；mp 157℃。
实施例126
1-(4-苯基丁基)-3(R)-(9[H]-呫吨-9-羰氧基)-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法d和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为83mg，21％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.50-2.0(m，8H)，2.15(m，1H)，2.65(m，2H)，3.05-3.65(m，7H)，3.80(m，1H)，5.0(m，1H)，5.30(s，1H)，7.10-7.45(m，11H)，7.45-7.60(m，2H)；MS[M-Br]+：468；mp 95℃。
实施例127
1-(2-苯氧基乙基)-3(R)-(9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法d和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为300mg，73％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.70-2.0(m，4H)，2.2(m，1H)，3.20-3.80(m，7H)，4.0(m，1H)，4.40(m，2H)，5.05(m，1H)，5.30(s，1H)，7.0-7.10(m，7H)，7.30-7.45(m，4H)，7.45-7.55(m，2H)；MS[M-Br]+：456；mp 200℃。
实施例128
1-(3-苯氧基丙基)-3(R)-(9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法d和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为350mg，83％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.70-2.0(m，4H)，2.0-2.25(m，3H)，3.15-3.65(m，7H)，3.85-3.95(m，1H)，3.95-4.10(m，2H)，5.0(m，1H)，5.30(s，1H)，6.90-7.0(m，3H)，7.10-7.25(m，4H)，7.25-7.40(m，4H)，7.40-7.60(m，2H)；MS[M-Br]+：470；mp 184℃。
实施例129
1-苯乙基-3(R)-(9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法d和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为100mg，44％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.0(m，4H)，2.1(m，1H)，2.9-3.05(m，2H)，3.15-3.6(m，7H)，3.85(m，1H)，5.05(m，1H)，5.3(s，1H)，7.15-7.55(m，13H)；MS[M-Br]+：440。
实施例130
1-(4-氧代-4-苯基丁基)-3(R)-(9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法d和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为16mg，15％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.05(m，6H)，2.1(m，1H)，3.1-3.55(m，9H)，3.8(m，1H)，5.05(m，1H)，5.25(s，1H)，7.1-7.3(m，4H)，7.35(t，2H)，7.45-7.6(m，4H)，7.7(d，1H)，8.0(d，1H)；MS[M-CF3COO]+：482。
实施例131
1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3(R)-(9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法d和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为18mg，18％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.7-2.1(m，6H)，2.15(m，1H)，3.1-3.5(m，7H)，3.8(m，1H)，4.0(t，2H)，5.0(m，1H)，5.3(s，1H)，6.95(m，2H)，7.1-7.3(m，6H)，7.4(t，2H)，7.5(dd，2H)；MS[M-CF3COO]+：488。
实施例132
1-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-3(R)-(9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法d和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为14mg，14％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-1.95(m，4H)，2.05-2.2(m，3H)，3.1-3.55(m，7H)，3.8(m，1H)，4.05(t，2H)，5.0(m，1H)，5.3(s，1H)，7.05(t，1H)，7.1-7.55(m，10H)；MS[M-CF3COO]+：506。
实施例133
1-(3-苯基氨基丙基)-3(R)-(9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法d和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为17mg，17％。1H-MR(DMSO-d6)：δ1.65-2.0(m，6H)，2.15(m，1H)，3.0-3.5(m，9H)，1.75(m，1H)，5.0(m，1H)，5.3(s，1H)，6.65(t，NH)，6.55(m，3H)，7.05-7.3(m，6H)，7.35-7.55(m，4H)；MS[M-CF3COO]+：469。
实施例134
1-[3-(4-羟基苯氧基)丙基]-3(R)-(9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法d和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为21mg，20％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.7-2.1(m，6H)，2.15(m，1H)，3.1-3.5(m，7H)，3.7-3.95(m，3H)，5.0(m，1H)，5.3(s，1H)，6.7(d，2H)，6.75(d，2H)，7.1-7.3(m，4H)，7.35-7.55(m，4H)，9.0(s，OH)；MS[M-CF3COO]+：486。
实施例135
1-(2-苄氧基乙基)-3(R)-(9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法d和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为16mg，16％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-1.95(m，4H)，2.1(m，1H)，3.1-3.9(m，10H)，4.5(s，2H)，5.0(m，1H)，5.3(s，1H)，7.15(m，4H)，7.3-7.5(m，7H)，7.55(t，2H)；MS[M-CF3COO]+：470。
实施例136
3(R)-(9-羟基-9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为340mg，71％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30(m，1H)，1.65(m，1H)，1.70-1.95(m，2H)，1.95-2.10(m，3H)，2.70(m，1H)，2.90(m，1H)，3.2-3.5(m，5H)，3.80(m，1H)，4.0(t，2H)，5.05(m，1H)，6.90-7.0(m，3H)，7.20-7.35(m，7H)，7.40-7.46(m，2H)，7.65-7.70(m，2H)；MS[M-Br]+：486；mp 219℃。
实施例137
3(R)-(9-羟基-9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为290mg，64％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.32(m，1H)，1.65(m，1H)，1.70-1.95(m，2H)，2.1(m，1H)，2.75-2.90(m，3H)，3.05(m，1H)，3.30-3.50(m，5H)，3.82(m，1H)，5.05(m，1H)，7.20-7.40(m，10H)，7.40-7.50(m，2H)，7.65-7.70(m，2H)；MS[M-Br]+：456；mp 221℃。
实施例138
3(R)-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为310mg，97％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30(m，1H)，1.62(m，1H)，1.70-1.90(m，4H)，2.05(m，1H)，2.60(m，1H)，2.75-2.85(m，4H)，3.15(m，2H)，3.25-3.40(m，2H)，3.75(m，1H)，5.0(m，1H)，6.93(m，1H)，7.0(m，1H)，7.14-7.26(m，5H)，7.36-7.45(m，3H)，7.63-7.67(m，2H)；MS[M-Br]+：476；mp111℃。
实施例139
3(R)-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为85mg，41％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30(m，1H)，1.65(m，1H)，1.70-1.95(m，2H)，2.05(m，1H)，2.5-2.6(m，2H)，2.80(m，1H)，3.05-3.75(m，7H)，5.05(m，1H)，7.1-7.45(m，12H)，7.65-7.70(m，2H)；MS[M-CF3COO]+：470。
实施例140
3(R)-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰氧基)-1-(4-苯基丁基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为84mg，38％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30(m，1H)，1.4-1.85(m，7H)，2.05(m，1H)，2.5-2.6(m，2H)，2.80(m，1H)，3.05-3.4(m，6H)，3.7(m，1H)，5.05(m，1H)，7.15-7.35(m，10H)，7.4(m，1H)，7.65(m，2H)；MS[M-CF3COO]+：484。
实施例141
3(R)-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰氧基)-1-(2-噻吩-2-基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为81mg，39％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30(m，1H)，1.6(m，1H)，1.7-1.9(m，2H)，2.05(m，1H)，2.75(m，1H)，3.0(m，1H)，3.1-3.2(m，2H)，3.3-3.6(m，5H)，3.8(m，1H)，5.05(m，1H)，6.95-7.0(m，2H)，7.15-7.3(m，5H)，7.45(m，3H)，7.65(m，2H)；MS[M-CF3COO]+：462。
实施例142
3(R)-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰氧基)-1-(4-苯氧基丁基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为83mg，37％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.3(m，1H)，1.5-1.9(m，7H)，2.05(m，1H)，2.6(m，1H)，2.8(m，1H)，3.1-3.45(m，7H)，3.75(m，1H)，4.0(m，2H)，5.05(m，1H)，6.95-7.0(m，3H)，7.15-7.45(m，9H)，7.65(m，2H)；MS[M-CF3COO]+：500。
实施例143
3(R)-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氟鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为102mg，48％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.3(m，1H)，1.55-1.95(m，3H)，2.05(m，1H)，2.8(m，1H)，3.1(m，1H)，3.35-3.65(m，5H)，3.9(m，1H)，4.35(m，2H)，5.05(m，1H)，6.95(d，2H)，7.0-7.1(m，2H)，7.2(m，4H)，7.3-7.45(m，4H)，7.6(t，2H)；MS[M-CF3COO]+：472。
实施例144
1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3(R)-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为99mg，44％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.3(m，1H)，1.6(m，1H)，1.7-2.0(m，4H)，2.05(m，1H)，2.7(m，1H)，2.9(m，1H)，3.2-3.5(m，5H)，3.75-3.85(m，1H)，3.95(m，2H)，5.0(m，1H)，6.95(m，2H)，7.1-7.3(m，7H)，7.45(t，2H)，7.65(t，2H)；MS[M-CF3COO]+：504。
实施例145
3(R)-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为25mg，12％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.30(m，1H)，1.55-1.95(m，3H)，2.10(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，2.9(m，1H)，3.25-3.50(m，2H)，3.75-3.8(m，1H)，3.95(m，2H)，4.2(d，1H)，5.0(m，1H)，6.35(m，1H)，6.80(d，1H)，7.05-7.50(m，8H)，7.60(m，4H)；MS[M-CF3COO]+：468。
实施例146
3(R)-(9-甲基-9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法c和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为110mg。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.4(m，1H)，1.65(m，1H)，1.75-1.95(m，2H)，1.9(s，3H)，2.05-2.15(m，3H)，1.8(m，1H)，3.15(m，2H)，3.25-3.5(m，5H)，3.85(m，1H)，4.0(t，2H)，5.05(m，1H)，6.95-7.0(m，3H)，7.15-7.2(m，4H)，7.3-7.4(m，4H)，7.45(d，1H)，7.55(d，1H)；MS[M-Br]+：484；mp 195℃。
实施例147
3(R)-(9-甲基-9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为19mg，20％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.4(m，1H)，1.65(m，1H)，1.8-1.95(m，2H)，1.9(s，3H)，2.15(m，1H)，2.8-2.95(m，3H)，3.15(d，1H)，3.3-3.5(m，5H)，4.9(m，1H)，5.1(m，1H)，7.15(m，4H)，7.25-7.4(m，7H)，7.45(d，1H)，7.55(d，1H)；MS[M-CF3COO]+：454。
实施例148
3(R)-(9-甲基-9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为24mg，24％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.4(m，1H)，1.65(m，1H)，1.8-1.95(m，2H)，1.9(s，3H)，2.15(m，1H)，2.95(m，1H)，3.25(m，1H)，3.4-3.65(m，5H)，3.85(m，1H)，4.35(t，2H)，5.05(m，1H)，6.95(d，2H)，7.05(t，2H)，7.15(m，3H)，7.25-7.45(m，6H)；MS[M-CF3COO]+：470。
实施例149
3(R)-(9-甲基-9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-(4-氧代-4-苯基丁基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为19mg，19％。1H-MR(DMSO-d6)：δ1.4(m，1H)，1.65(m，1H)，1.75-1.95(m，7H)，2.15(m，1H)，2.8(m，1H)，3.05-3.25(m，4H)，3.3-3.5(m，4H)，3.85(m，1H)，5.05(m，1H)，7.15(m，4H)，7.35(t，2H)，7.45-7.6(m，4H)，7.7(t，1H)，8.0(d，2H)；MS[M-CF3COO]+：496。
实施例150
1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3(R)-(9-甲基-9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为25mg，24％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.4(m，1H)，1.65(m，1H)，1.75-1.95(m，2H)，1.9(s，3H)，1.95-2.1(m，2H)，2.15(m，1H)，2.8(m，1H)，3.1(d，1H)，3.25-3.5(m，5H)，3.8(m，1H)，4.0(t，2H)，5.05(m，1H)，6.95(m，2H)，7.15(m，6H)，7.35(t，2H)，7.5(dd，2H)；MS[M-CF3COO]+：502。
实施例151
1-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-3(R)-(9-甲基-9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为16mg，15％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.4(m，1H)，1.65(m，1H)，1.75-1.95(m，2H)，1.9(s，3H)，2.0-2.15(m，3H)，2.8(m，1H)，3.1(d，1H)，7.05(t，1H)，7.1-7.4(m，8H)，7.5(dd，2H)；MS[M-CF3COO]+：520。
实施例152
3(R)-(9-甲基-9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-(3-苯基氨基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为16mg，15％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.35(m，1H)，1.6(m，1H)，1.7-1.9(m，4H)，1.9(s，3H)，2.1(m，1H)，2.7(m，1H)，2.95-3.05(m，3H)，3.1-3.4(m，6H)，3.75(m，1H)，5.0(m，1H)，5.6(m，1H)，6.55(m，3H)，7.05-7.15(m，6H)，7.3(m，2H)，7.45(t，2H)；MS[M-CF3COO)+：483。
实施例153
1-[3-(4-羟基苯氧基)丙基]-3(R)-(9-甲基-9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为19mg，18％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.4(m，1H)，1.65(m，1H)，2.75-2.05(m，4H)，1.9(s，3H)，2.15(m，1H)，2.8(m，1H)，3.1(d，1H)，3.25-3.5(m，5H)，3.8-3.95(m，3H)，5.05(m，1H)，6.65-6.8(m，4H)，7.2(m，4H)，7.35(t，2H)，7.5(m，2H)，9.0(s，OH)；MS[M-CF3COO]+：500。
实施例154
1-(2-苄氧基乙基)-3(R)-(9-甲基-9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
按照方法c和b，合成标题化合物。最终步骤的产量为14mg，14％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.4(m，1H)，1.65(m，1H)，1.75-1.95(m，2H)，1.9(s，3H)，2.1(m，1H)，2.9(m，1H)，3.2-3.5(m，6H)，3.75-3.95(m，3H)，4.5(s，2H)，5.05(m，1H)，7.15(m，4H)，7.3-7.5(m，9H)；MS[M-CF3COO]+：484。
实施例155
1-(3-苯氧基丙基)-3(R)-(9[H]-噻吨-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法d和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为323mg，50％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.35(m，1H)，1.65(m，1H)，1.70-1.95(m，2H)，2.0-2.2(m，3H)，2.75-2.90(m，1H)，3.12(m，1H)，3.25-3.50(m，5H)，3.80(m，1H)，4.0(t，2H)，5.0(m，1H)，5.6(s，1H)，6.94-7.0(m，3H)，7.22-7.41(m，6H)，7.45-7.64(m，4H)；MS[M-Br]+：486；mp 157℃。
实施例156
1-(3-苯基烯丙基)-3(R)-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法d和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为250mg，94％。1H-NMR(CDCl3)：δ1.50-1.60(m，1H)，1.60-1.80(m，1H)，1.90(m，2H)，2.30(m，1H)，2.65-2.80(m，2H)，2.90-3.20(m，3H)，3.50(d，1H)，3.60-3.90(m，3H)，4.20(m，1H)，4.35-4.60(双dd，2H)，5.10(m，1H)，5.15(s，1H)，6.05(dd，1H)，6.90-7.0(m，2H)，7.0-7.5(m，11H)；MS[M-Br]+：464；mp 132℃。
实施例157
1-(3-苯氧基丙基)-3(R)-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法d和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为290mg，94％。1H-NMR(CDCl3)：δ1.45-1.60(m，1H)，1.65-1.80(m，1H)，1.80-2.0(m，2H)，2.0-2.20(m，3H)，2.80-3.0(m，3H)，3.15-3.30(m，2H)，3.30-3.45(d，1H)，3.45-3.80(m，5H)，3.85-4.0(m，2H)，4.20(m，1H)，5.10(m，1H)，5.20(s，1H)，6.80-6.90(d，2H)，6.90-7.0(t，1H)，7.10-7.30(m，8H)，7.40(m，2H)；MS[M-Br]+：482；mp 182℃。
实施例158
3(R)-(5[H]-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法d和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为180mg，56％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.2(m，1H)，1.6(m，1H)，1.7-1.9(m，2H)，1.95(m，1H)，2.1(m，2H)，2.8(m，1H)，2.95(d，1H)，3.25-3.45(m，5H)，3.8(m，1H)，4.05(t，2H)，4.9(m，1H)，5.45(s，1H)，6.9-7.1(m，5H)，7.3-7.5(m，9H)，7.55(d，2H)；MS[M-Br]+：480；mp 111℃。
实施例159
3(R)-(5[H]-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；溴化物
按照方法d和a，合成标题化合物。最终步骤的产量为210mg，68％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.2(m，1H)，1.7-1.9(m，2H)，2.0(m，1H)，2.85-3.1(m，4H)，3.3-3.5(m，5H)，3.85(m，1H)，4.95(m，1H)，5.45(s，1H)，7.05(m，2H)，7.25-7.5(m，11H)，7.55(m，2H)；MS[M-Br]+：450；mp248℃。
实施例160-164阐明本发明的药用组合物和它们的制备方法。
实施例160
药用组合物的制备：片剂
制剂：
本发明的化合物……………………………… 5.0mg
乳糖…………………………………………… 113.6mg
微晶纤维素…………………………………… 28.4mg
轻二氧化硅…………………………………… 1.5mg
硬脂酸镁……………………………………… 1.5mg
使用混合机，将15g本发明化合物与340.8g乳糖和85.2g微晶纤维素混合。使用滚压机使混合物经受模压，得到饼样压实的物料。使用锤磨机，把饼样压实的物料研磨成粉，通过20目筛筛分粉状物料。将一份4.5g轻二氧化硅和4.5g硬脂酸镁加入到已筛分的物料中，混合。将混合的产物经受配有直径7.5mm冲模/冲压系统的压片机，由此得到3,000片，每片重150mg。
实施例161
药用组合物的制备：包衣片剂
制剂：
本发明组合物 ………………………………… 5.0mg
乳糖 …………………………………………… 95.2mg
玉米淀粉 ……………………………………… 40.8mg
聚乙烯吡咯烷酮K25…………………………… 7.5mg
硬脂酸镁 ……………………………………… 1.5mg
羟基丙基纤维素 ……………………………… 2.3mg
聚乙二醇6000 ………………………………… 0.4mg
二氧化钛 ……………………………………… 1.1mg
纯滑石粉 ……………………………………… 0.7mg
使用流化床制粒机，将15g本发明化合物与285.6g乳糖和122.4g玉米淀粉混合。另外，将22.5g聚乙烯吡咯烷酮溶于127.5g水中，制备粘合溶液。使用流化床制粒机，将粘合溶液喷雾到以上混合物中，得到颗粒。将一份4.5g硬脂酸镁加入到已得到的颗粒中，混合。将得到的混合物经受配有直径6.5mm冲模/冲压两面凹的系统的压片机，结果得到3,000片，每片重150mg。
另外，通过将6.9g羟基丙基甲基纤维素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g二氧化钛和2.1g纯滑石粉悬浮于72.6g水中，制备包衣溶液。使用高速包衣机(High Coated)，用包衣溶液包衣以上制备的3,000片剂，得到薄膜包衣片剂，每片重154.5mg。
实施例162
药用组合物的制备：液体吸入剂
制剂：
本发明组合物………………………………… 400μg
生理盐水……………………………………… 1ml
将40mg份本发明化合物溶于90ml生理盐水中，用相同的盐水溶液将溶液调至总体积100ml，以1ml份分散于1ml容积的安瓿中，然后在115℃下灭菌30分钟，得到液体吸入剂。
实施例163
药用组合物的制备：粉末吸入剂
制剂：
本发明组合物……………………………… 200μg
乳糖………………………………………… 4,000μg
将20g份本发明化合物与400g乳糖均匀混合，将200mg份混合物填充至外用的粉末吸入器中以产生粉末吸入剂。
实施例164
药用组合物的制备：吸入气溶胶
制剂：
本发明组合物 …………………………………… 200μg
脱水(无水)乙醇USP……………………………… 8,400μg
1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134A)……………… 46,810μg
通过将0.0480g本发明化合物溶于2.0160g乙醇中，制备活性成分浓缩液。将浓缩液加入到合适的填充装置中。把活性成分浓缩液分散于气溶胶容器中，用氮气或HFC-134A蒸汽(清洗成分应不含有大于1ppm的氧)清洗容器的液面上空间且用阀密封。然后将11.2344g的HFC-134A抛射剂加压填充到密封容器中。
Claims (8)
1.一种化合物，其为3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；X-或者1-苯乙基-3(R)-(9[H]-呫吨-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷；X-，其中所述X-表示单或多价酸的药学上可接受的阴离子。
2.权利要求1的化合物，其中X-是氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
3.一种药物组合物，它包含与药学上可接受的载体或稀释剂混合的权利要求1或2的化合物。
4.权利要求3的药物组合物，其还包含β2激动剂。
5.权利要求3的药物组合物，其还包含甾体。
6.权利要求3的药物组合物，其还包含抗过敏药。
7.权利要求3的药用组合物，其还包含磷酸二酯酶IV抑制剂。
8.权利要求4-7中任一项的组合物在制备用于治疗慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、支气管过敏反应、哮喘或鼻炎的药物中的用途。
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