CN1836159A - 生物传感器及其制造方法 - Google Patents

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E·R·迪伊博德
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Abstract

一种电化学生物传感器，具有电极元件，电极元件具有平滑且高质量的边缘。这些平滑的边缘限定了电极、电极迹线和接触垫片之间的间隙。由于利用本发明可实现极好的边缘平滑度，因此间隙可以非常小，这就在测试精度、速度和可集成到单个生物传感器中的功能数量等方面提供了显著的优点。另外，本发明还提供了新颖的生物传感器的生产方法，在该方法中，用于本发明的生物传感器的完整电极图形可在纳秒级的时间内同时形成，而不管电极图形的复杂程度或者在形成电极图形时必需烧蚀掉的导电材料量如何。

Description

生物传感器及其制造方法
               相关申请的交叉引用
本申请是于2001年4月24日提交的美国专利申请(序列号为)No.09/840,843的部分继续；是于2002年10月4日提交的美国专利申请(序列号为)No.10/264,891的部分继续；是于2003年6月20日提交的美国专利申请(序列号为)No.10/601,144的部分继续；并且要求享有于2003年6月20日提交的美国专利申请(序列号为)No.60/480,397的权益，上述各申请通过引用而完整地结合于本文中。
                      发明领域
本发明涉及一种制造生物传感器的方法，更具体地说，涉及一种具有通过激光烧蚀而形成的电极组的生物传感器。
                        背景
电化学生物传感器是众所周知的，并已用于确定来自生物样品、特别是来自血液中的各种分析物的浓度。在美国专利Nos.5,413,690；5,762,770和5,798,031以及6,129,823中描述了这类电化学生物传感器的示例；这些专利通过引用而结合在本文中。
电化学生物传感器能够使用尽可能少的样品来分析分析物是比较理想的，因此需要尽可能地最大程度地减小其零部件、包括电极的尺寸。如下所述，丝网印刷、激光划线和光刻技术可用于形成微型化的电极。
由丝网印刷技术形成的电极是由导电且可进行丝网印刷的成分组成的。此外，丝网印刷是一种湿式化学技术，其通常允许可靠地形成具有大约75μm或更大的间隙宽度或特征尺寸的结构和图形。这种技术对于本领域中的普通技术人员是众所周知的。
激光划线是一种通常使用大功率准分子激光器、例如照射波长为248nm的氟化氪准分子激光器在导电导电表面材料上蚀刻或刻划出单独的线路，并在形成电极的余下导电材料和其它所需元件之间提供绝缘间隙的技术。通过在表面上移动激光束进行烧蚀，来实现这种划线。划线射束通常具有比产品所需特征尺寸要小的聚焦尺寸和形状，因此产品的成形要求光栅技术。如果需要在表面上形成复杂的电极图形，那么这种技术可能相当费时。另外，最终边缘的精度是相当有限的。这种划线技术已用于烧蚀金属、聚合物和生物材料。这种系统对于本领域的普通技术人员是普遍已知的，并在美国专利No.5,287,451、6,004,441、6,258,229、6,309,526、WO00/73785、WO00/73788、WO01/36953、WO01/75438和EP1152239中进行了描述，上述各专利通过引用而结合在本文中。需要一种形成电极的新方法，它可实现精确的电极边缘和多种特征尺寸，并且可在不使用光栅的条件下，以高速度/高产量的方式来形成电极。
                      发明概要
本发明提供了一种带电极元件的电化学生物传感器，这种电极元件具有平滑的高质量边缘。这些平滑边缘限定了在电极、电极迹线和接触垫片之间的间隙。由于利用本发明可实现相当好的边缘平滑度，因此间隙可以相当小，以下将介绍其优点。另外，本发明提供了一种新颖的生物传感器的生产方法，其中用于本发明的生物传感器的完整电极图形可在纳秒级的时间内一次性形成，而不管电极图形的复杂程度或必需被烧蚀掉以形成电极图形的导电材料的量如何。
在其一种形式中，本发明提供了一种生物传感器，其包括具有形成于其上的第一和第二电极元件的基体衬底。第一和第二电极元件各自具有第一和第二边缘，在这两边缘之间限定了间隙。该间隙具有一定的宽度和长度。第一边缘与对应于第一边缘的预期或理想形状和位置的第一″理论线″间隔开第一距离。该第一距离沿间隙的长度而变化，因为实际形成的边缘并不是如同理想的理论线一样平滑或完美。第一距离的标准偏差在间隙的整个长度上小于大约6μm。生物传感器还包括至少部分地覆盖基体衬底的试剂以及一个或多个层叠并粘合在基体衬底上的层。该一个或多个层相互配合，以形成用于生物传感器的样品接受腔和盖子，并且试剂和电极这两者的至少一部分都定位在该腔内。
在上述新颖生物传感器的一种相关形式中，边缘与理论线的实际或真实偏差沿间隙的整个长度小于大约6μm。换句话说，不论沿间隙何处来测量该距离，在实际形成的边缘和理论线(如果边缘是完美的)之间的距离都小于6μm。更优选的是，真实偏差小于大约4μm，最好小于大约2μm。在这种最优选的形式中，在不会使电动元件接触并因而短路的同时，可将电极间隔开大约5μm那样地紧密。同样，电气特征、例如电极的宽度可小到大约10μm。如下详述，本发明所允许的电极元件的紧密间距又可允许在更小的区域内集成更多数量的电极元件，并因而集成更多的功能。
边缘的平滑程度或质量在其中相邻边缘相互靠近的生物传感器区域中，例如在两个电极之间的间隙中是最重要的。在本发明的一个优选方面，如同上面所讨论的第一边缘一样，第二边缘与第二理论线间隔开第二距离，第二距离沿间隙的长度而变化。第一和第二理论线因而在它们两者之间限定了″理论间隙″。如果生产过程是完美的，并且如果边缘是平直且彼此平行的，那么理论间隙的宽度将沿其长度是恒定的。然而在实践中，实际间隙宽度离理论间隙宽度的偏差将沿间隙的长度有所变化。第一和第二边缘离理论边缘的偏差可能组合在一起，从而在实际间隙宽度上的变化将比任何单个边缘上所产生的变化更大。在本发明的一种优选形式中，第二距离在间隙的整个长度上的标准偏差小于大约6μm。更优选的是，第一和第二距离的标准偏差都小于大约2μm，甚至更优选小于大约1μm。
在本发明的另一优选形式中，本方法包括去除至少10％的导电材料，更优选去除至少50％的导电材料，最好去除至少90％的导电材料。导电材料最好通过宽域激光烧蚀技术来去除，其允许从基体衬底中非常迅速地去除相对较大百分比的导电层，以形成电极图形。例如，在优选的形式中，可在不到大约0.25秒、优选不到大约50纳秒、最好不到大约25纳秒的时间内，通过宽域激光烧蚀技术来形成用于生物传感器的完整电极图形。
如上所述，这种新颖的方法还允许在同一生物传感器中设置具有不同特征尺寸的两个或多个电极组。此外，如上所述，特征尺寸可以相当小，并紧密地间隔开。
在另一形式中，本发明提供了一种用于大量生产生物传感器的高效且快速的方法，这种生物传感器具有带非常理想的上述平滑边缘的电极图形。在这种方法中，提供了基体衬底材料卷，其上形成了金属导电层。电极图形的图像利用激光装置而投射到金属导电层上，使得可通过激光烧蚀在基体衬底材料卷上形成对应于这种图像的电极图形。激光装置或基体衬底材料卷(或这两者)移动，并且重覆这个过程，以便沿基体衬底材料卷间隔地生产出多个电极图形。试剂沉积在基体衬底材料卷上，并至少部分地覆盖了多个电极图形的各个电极图形。覆盖层或间隔层的至少一个材料卷层压在基体衬底材料卷上，从而形成了用于各生物传感器的盖子和样品接受腔。然后，将这些层的所得层叠卷切成单个的生物传感器。
在一种优选形式中，由激光装置投射的图像具有用于其中一个生物传感器的完整电极图形，使得利用单一的激光图像就可一步形成用于各生物传感器的该完整电极图形。在另一优选形式中，可同时形成一个以上的电极图形；即，图像包括用于两个或多个生物传感器的图形。
在另一优选形式中，电极图形包括至少两个具有不同特征尺寸的电极组。这种示例可包括一组用于测量分析物浓度的电极，以及用于检测生物传感器是否及何时接受了足够剂量样品流体的另一组电极。本发明的生物传感器还包括提供了其它特征的电极元件，例如提供生物传感器识别、校准或与生物传感器相关的其它信息。
本发明的大批量生产工艺的一个优势在于，它比要求通过丝网印刷、光刻、光栅等形成电极图形的现有技术工艺更加快速。利用本发明所使用的激光烧蚀工艺，可在仅仅纳秒级的时间内单步地同时形成用于生物传感器的完整电极图形。这就允许可以每分钟60米或更快的速度来处理连续的材料卷，最终将从这种连续的材料卷中切出单个的生物传感器。
这种新颖的工艺不仅比现有技术工艺更加快速，而且它所提供的生物传感器带有其边缘比现有技术生物传感器的边缘质量更好的电极图形。随着电极间距变得越紧密，边缘质量就变得愈来愈重要。紧密的电极间距是必需的，因为它通常会提高测试结果的精度，减小样本尺寸，并产生更快的测试。另外，它允许更大数量的电极元件及相关功能集成到单个生物传感器中。
这种新颖的生产方法的另一优点在于，它允许从基体衬底一次性去除较大百分比的导电层。相比而言，现有技术的光栅工艺使用准直的激光束，它慢慢地划线并只去除导电材料的细线，同本发明相比，这是一种时间长得多并且不是多功能的工艺。
与刚才所述相关的另一优势在于，本发明的制造工艺在新颖生物传感器上所生产的电极图形的形状和变化方面提供了较大的自由度。不对称或各向异性的电极图形不会给本发明的制造工艺带来问题。另外，由于电极图形优选通过掩模成形的激光图像而投射在基体衬底上，因此就减少了现有技术工艺中所遇到的关于电极图形的尺寸、形状、数量以及间隙宽度等方面的限制。比较而言，光栅过程通常限于聚焦的激光束沿着彼此定位成90度的轴线而运动。所得的图形通常限于相互平行或垂直地定向的相同宽度的细线。另外，用于携带器件中单独信号的分开但相邻的导电金属平面在这些平面之间的间隔距离变得非常小时会发生电容耦合，从而造成信号衰减以及这些平面之间的干涉。因此，可允许去除绝缘迹线之间的更多导电材料的方法可以有利地用于减小这种干涉。
以下定义在整个说明书和权利要求中使用：
此处所用用语″导电材料″指电导体材料制成的层，其非限制性的示例包括纯金属或合金。
此处所用用语″电绝缘材料″指非电导体材料。
此处所用用语″电极″意指收集或发射电荷并控制电子运动的导体。电极可包括连接在公共电气迹线和/或接触垫片上的一个或多个元件。
此处所用术语″电气元件″意指具有电功能性的生物传感器的构成部分。
此处所用用语″电极系统″指包括至少一个电极、电气迹线和触点的电气元件，触点将元件与测量仪器相连。
此处所用术语″电极元件″指电极系统的构成部分。电极元件的非限制性的具体示例包括电极、接触垫片和电极迹线。
此处所用用语″电极组″是至少两个电极的组合，它们相互配合以测量生物传感器的响应。
此处所用术语″图形″意指一个或多个故意形成的间隙的设计，该间隙的非限制性示例是具有恒定宽度的单个线性间隙。无意的自然缺陷不包括在术语″图形″中。
此处所用用语″绝缘图形″意指定位在电绝缘材料之中或之间的一个或多个故意形成的间隙的设计。可以理解，导电材料可形成所述的一个或多个间隙。
此处所用用语″导电图形″意指定位在导电材料之中或之间的一个或多个故意形成的间隙的设计。可以理解，裸露的电绝缘材料可形成这种一个或多个间隙。
此处所用用语″微电极阵列″意指具有主要为球状扩散特征的微电极组。
此处所用用语″大电极阵列″意指具有主要为径向扩散特征的大电极组。
此处所用用语″电极图形″意指具体为电极组或一般为生物传感器中的电极元件之间的故意形成的间隙的相对结构。″电极图形″的非限制性示例包括用于测量生物传感器响应的微电极阵列、大电极阵列或其组合的任何构造。″电极图形″也可指形成于生物传感器上的所有电气元件的形状和构造。
此处所用用语″特征尺寸″是指图形中存在的间隙或空间的最小尺寸。例如，在绝缘图形中，特征尺寸是在电绝缘材料之中或之间存在的导电间隙的最小尺寸。然而，当图形是导电图形时，特征尺寸是指在导电材料之中或之间存在的电绝缘间隙的最小尺寸。所以，在导电图形中，特征尺寸表示相邻元件的对应边缘之间的最短距离。
此处所用用语″交错的″意指其中电极元件彼此交织在一起的电极图形。在一个特殊的实施例中，交错的电极图形包括具有互相交叉元件的电极。在最简单的形式中，交错的元件包括具有一对元件的第一电极和具有单个元件的第二电极，所述单个元件容纳在第一电极的一对元件之中。
此处所用术语″烧蚀″意指去除材料。术语″烧蚀″并不包含使材料松散、弱化或部分去除，而是与之区别开。
此处所用用语″宽域激光烧蚀技术″意指利用激光从衬底中去除材料，这种激光具有比所形成图形的特征尺寸更大尺寸的激光束。宽域烧蚀技术包括使用掩模、图形或介于激光源和衬底中间的其它器件。激光经由掩模进行投射，掩膜形成了投射和撞击在衬底上的电极图形的图像，以便在衬底上形成全部或部分的电极图形。宽域激光烧蚀技术在衬底的极大区域上同时地产生图形。宽域激光烧蚀技术的使用可避免需要光栅或其它类似技术，这些技术通过相对聚焦的激光束相对于衬底的连续运动来刻划出或以其它方式形成图形。以下将参照生物传感器210来描述用于宽域激光烧蚀技术的工艺的非限制性示例。
此处所用术语″线″意指由点沿着预定的直线或弯曲路径在第一方向上以及沿相同路径在相反方向上移动而形成的几何图形。在本文中，电极图形包括各种元件，其具有由形成导电材料周边的线所限定的边缘。这类校准边缘的线具有所需的形状，并且本发明的特征在于，这些边缘的平滑度同所需的形状相比而言是非常高的。
此处所用的″理论线″意指如果制造工艺过程完美的话，可获得的电极元件边缘的预期或理想的形状和位置。在大多数情况下，如果边缘是平直的，那么理论线将与该边缘的平均位置相符。
此处所用术语″点″意味着除了位置以外没有属性的无尺寸的几何物体。
电极元件边缘的平滑度或质量可通过边缘与代表完美或理想边缘的理论线相差的位置距离来定义。也就是说，边缘将与理论线间隔开一段沿边缘长度变化的距离。该距离的范围从零到最大值。一种用于限定边缘质量或平滑度的有用方式是简单地指定边缘在边缘的所规定长度上与理论线间隔开的最大距离。
边缘的平滑度或质量也可在规定长度的边缘上根据边缘和理论线之间的″标准偏差″来指定。如本文详细所述，为了计算标准偏差，必须沿着长度以不连续的间隔来测量距离。如果变化距离表示为″d″并且数据点的数量表示为n，那么距离的标准偏差就计算为{∑(di)2/(n-1)}1/2。因此，上述方程精确地接近其可从中推导出的积分方程，数据点的采样间隔应该紧密间隔在一起。这里所表述的所有标准偏差都是通过采集间隔开小于大约20μm、优选更紧密地间隔开的数据点来测量的。
此处所用术语″平滑度的标准偏差″在指电极元件的边缘时，意指在规定长度的边缘上，该边缘与理论线间隔开的距离的标准偏差。电极元件之间的间隙的质量可根据形成间隙的两边缘与对应于两边缘的理论线的单独偏差或标准偏差来表达。
此处所用用语″生物流体″包括其中可测量分析物的任何体液，例如，间质液、皮腺流体、汗水、泪水，尿液、羊膜液、脊髓液和血液。
此处所用术语″血液″包括全血及其无细胞的成分，即血浆和血清。
此处所用术语″工作电极″意指其中分析物或产品在具有或没有氧化还原介质的条件下进行电氧化或电还原的电极。
此处所用术语″反电极″指与工作电极配对的电极，可通过该电极来传递与流过工作电极的电流大小相等但信号相反的电化学电流。术语″反电极″包括还可用作参考电极的反电极(即，反电极/参考电极或辅助电极)。
此处所用术语″电化学生物传感器″意指配置成可通过在生物传感器中进行的电化学氧化和还原反应来检测分析物的存在和/或测量分析物浓度的器件。这些反应被转换成与分析物的量或浓度相关联的电信号。
通过以下优选实施例的详细描述，本领域中的技术人员可以清楚本发明的另外的特征，这些实施例显示了用于进行本发明的已知的最佳方式。然而应当理解，这些详细描述和具体示例虽然显示了本发明的实施例，但是它们仅仅是用于说明性目的，这是因为本领域的技术人员从本文的详细描述中可以清楚属于本发明精神和范围内的各种变化和修改。
                      附图简介
以下附图构成本说明书的一部分，并包括在本说明书中，以进一步显示本发明的某些方面。通过参照这些附图的其中一个或多个附图并结合本文所提出的具体实施例的详细描述，可以更好地理解本发明：
图1是本发明的生物传感器的透视图；
图2是图1所示生物传感器的分解装配图；
图3是图1所示生物传感器的放大平面图，显示了大电极阵列和微电极阵列；
图4是电极元件的边缘偏离代表边缘预期形状和位置的理论线或理想线的偏差的图；
图5是由于形成间隙的两条单独边缘之偏差所导致的间隙宽度和位置偏差的图；
图6是图3所示微电极的放大图；
图7是电极元件边缘偏离代表边缘预期形状和位置的理论线或理想线的偏差的图；
图8显示了沿着图1的剖面线8-8的剖面；
图9显示了沿着图1的剖面线9-9的剖面；
图10是显示了偏离图3所示微电极阵列的电极边缘的平均或理论偏差的偏差的图表；
图11是根据本发明另一实施例的生物传感器的分解装配图；
图12是根据本发明另一实施例的生物传感器的分解装配图；
图13是根据本发明另一实施例的生物传感器的分解装配图；
图14是根据本发明另一实施例的生物传感器的分解装配图；
图15是根据本发明另一实施例的生物传感器的分解装配图；
图16是根据本发明另一实施例的生物传感器的放大透视图；
图17是适合用于本发明的烧蚀装置的图；
图18是图17所示激光烧蚀装置的视图，显示了第二掩模；
图19是适合于本发明使用的烧蚀装置的图；
图20是本发明的电极组带材的示意图；
图21是显示了最初覆盖有金导电层的生物传感器衬底的照片，其中去除了大约10％的导电材料；
图22是显示了具有一种电气图形的生物传感器衬底的照片，这种电气图形带有大约20μm的间隙宽度，其中去除了大约20％的最初覆盖衬底的导电材料，以形成电气图形；
图23是显示了具有一种电气图形的生物传感器衬底的照片，这种电气图形带有大约20μm的间隙宽度，其中去除了大约50％的最初覆盖衬底的导电材料，以形成电气图形；和
图24是显示了具有一种电气图形的生物传感器衬底的照片，这种电气图形带有大约250μm的间隙宽度，其中去除了大约90％的最初覆盖衬底的导电材料，以形成电气图形。
                  本发明详细描述
为了更好地理解本发明原理，现在将参照图纸中所示的实施例，并利用专用语言来描述实施例。然而可以理解，这并非意味着限制本发明的范围。所示器件的改型和变型，以及此处所示的本领域中的技术人员通常可想出的本发明原理的其它应用都应该受到保护。
根据本发明的生物传感器提供了其上形成了电极图形的表面，电极图形优选具有平滑的边缘质量。本发明的一个特殊方面在于，位于生物传感器上的电气元件的边缘可获得精确的质量。这些元件具有平滑的或高的边缘质量，从而可有助于测试结果具有更大的精确度、准确性和可重复性。另外，平滑的或高的边缘质量还允许在生物传感器的所限定表面上形成大量的电极阵列。通过提高元件的边缘质量，可以增加电极元件的数量，并因而可在所限定表面上增加可实现的功能。这些功能例如包括：用于对相同或不同的分析物同时进行测量的多对测量电极，包括备选的装置；用于为基本测量电极提供校正系数的电极；用于检测剂量应用或样品充足率的电极；用以监测电极功能或者检测或校正缺陷迹线的多条电极迹线；以及多个接触垫片，其用于连上前述的功能，或用于提供另外的特征，例如识别、校准或其它与生物传感器相关的信息。另外，当高的边缘质量允许电气元件的更紧密设置时，可在较小的空间内为给定生物传感器提供所选择的功能。本发明的特征在于，可以相对快速、可靠且成本高效的方式来实现所有的这些功能和更多的功能。
具体地说，本发明的生物传感器具有其边缘平滑且精确定位的电气元件。平滑边缘的精确定位是很重要的，尤其是相对于另一电气元件的相应边缘的精确定位，特别是对于成对的元件而言。元件边缘的质量和位置的重要性和质量程度随元件的性质而变化。
对于大电极而言，边缘平滑度和位置对于利用大电极所获得的电化学结果的质量而言是很重要的。这种测试精度方面的一个因素是各大电极区域的可重复性。获得精确的边缘平滑度和位置将产生高度准确的区域。大电极使用中的另一因素是其中一个电极相对于另一电极的位置，例如，反元件的位置相对于工作元件的位置。而且，因为生物传感器通常是根据取决于测量电极尺寸和位置的可重复性的校准方法来操作的，因此一致地生产多种这种测试带的能力就可改善利用测试所能达到的结果。
类似地，边缘平滑度和位置有助于由微电极获得的结果。对于微电极而言，由于许多微型元件的数量和相对紧密的位置，这些问题可能会被放大。低劣的边缘质量可能会极大地影响微电极的工作特性，本发明有助于克服这些潜在的问题。而且，紧密接近地放置微型元件的优点在于能迅速地建立稳态操作。高的边缘质量和精确的边缘位置可使元件更紧密地放置，并且更快速地达到稳态操作。另外，这种更紧密的放置允许将更大数量的微型元件放置在给定的空间内。
在第一方面，本发明为生物传感器上的各种电气元件提供了高质量的边缘。边缘的质量与该边缘相对于该边缘理论外形的平滑度或一致性有关。图21-24中显示了根据本发明形成的这种″平滑″边缘的非限制性示例。
在一方面，平滑度只与边缘表面相对于限定了边缘理想形状的理论线的偏差相关。可以理解，生物传感器上的任何电气元件具有不能通过实际实施例精确地复制的预期位置和形状。元件的实际边缘偏离理论边缘的程度是边缘平滑度的测量标准。如同上面所讨论的那样，边缘的这种平滑度或质量可通过在规定长度上边缘与理论线间隔开的变化距离来表达。如下详细所述，可以紧密的间隔来测量这种距离，并可计算出该距离的标准偏差。另外，该距离在指定长度上所达到的最大值也是有意义的参数。例如，在电极将形成具有所需宽度如10μm的间隙的设计中，制造过程必须能够生产在间隙长度上变化并且将小于5μm(最好更小)的边缘。否则，电极可能相互接触，并因而而造成短路。
对于各种电气元件而言，元件给定部分的″平滑″程度是可变的。特别是涉及测量电极时，可以理解，元件的某些边缘比其它边缘更重要。例如，反电极和工作电极的某些边缘是相邻的，并紧密地间隔在一起，但其它边缘则不是。并且，某些边缘定位在样品接受腔内，而其它边缘不是。在第一方面中，本发明涉及为测量电极的所有边缘提供平滑的边缘。在另一方面，本发明特别为设在样品接受腔内的测量电极的边缘、尤其为测量元件的彼此相邻边缘提供了平滑边缘。在该上下文中的″相邻边缘″意指最靠近、即相邻于与反电极配对的工作电极元件的边缘的反元件边缘。
如前所述，本发明一方面涉及提供大电极，其具有紧密限定的区域。所提供区域的所需精度可基于大电极的绝对尺寸而变化，该尺寸由限定电极的边缘的质量来确定。这样，随着边缘平滑度的改善，在实际上由电极占据的区域与所需的区域之间的差异将减小。
大电极的间隔还可能受益于本发明。例如，对于间隔开250μm的大电极而言，形成间隙的边缘最好在边缘的整个长度上具有小于大约4μm的平滑度标准偏差；对于间隔开100μm的元件而言，标准偏差最好小于大约2μm。
对于微电极而言，所需的平滑度可能不同。例如，对于间隔开50μm的微型元件，相邻边缘具有小于大约6μm的平滑度标准偏差，更优选小于大约2μm，最好小于大约1μm。如果微型元件间隔开大约10μm，那么平滑度标准偏差最好小于大约1μm，更优选小于大约0.5μm。总之，用于微电极的平滑度标准偏差最好小于相邻微型元件(即特征尺寸)之间的间隙宽度的大约5％，更优选小于特征尺寸的大约2％。
本发明的又一方面还在于，其它电气元件可设有平滑边缘，以便于更紧密地放置这些元件。这些其它元件最好具有小于大约6μm的平滑度标准偏差，并且最好小于大约2μm。
本发明还提供了电气元件相互之间以及相对于整个生物传感器的准确定位。元件的相对定位至少部分地通过使用宽域激光烧蚀技术来实现，这种技术通过掩模或具有电气元件精确图形的其它器件来执行。因此元件的相对定位并不依赖于光栅激光的受控运动或衬底相对于光栅激光的运动。另外，相邻边缘的这种准确定位还可通过边缘平滑度的紧公差而得以进一步提高。
因此，在又一方面，本发明提供了具有精确受控间隙或特征的电气元件。更具体地说，电气元件将具有用于相邻边缘之间的间隙的所设计出的理论结构，但是实际实施例将有所变化和不规则性。本发明提供了高度一致的相邻边缘之间的间隙。具体地说，本发明提供了″统一间隙″，其被定义为这样的间隙，其中限定该间隙的各边缘的平滑度标准偏差小于大约6μm。限该定间隙的两边缘的平滑度标准偏差优选小于大约2μm，更优选小于大约1μm。
可以理解，本发明的生物传感器适合于在评估样品流体内分析物的系统中使用。除了生物传感器之外，系统还包括计量器(未示出)，并提供用于对样品流体的目标分析物进行评估的方法。评估范围包括从检测分析物的存在至确定分析物的浓度。分析物和样品流体可以是对测试系统所适用的任何分析物和样品。仅仅出于解释的目的，本文描述了分析物是葡萄糖，并且样品流体是血液或间质液的优选实施例。然而，本发明显然并不限于此范围。
在美国专利No.4,963,814；4,999,632；4,999,582；5,243,516；5,352,351；5,366,609；5,405,511和5,438,271中，公开了适用于本发明的生物传感器中以用于确定样品流体中分析物的计量器的非限制性示例，以上各专利的公开内容通过引用而结合在本文中。合适的计量器(未示出)将包括与生物传感器的电极的连接，以及用于评价对应于分析物浓度的电化学信号的电路。计量器还包括用于确定生物传感器是否已接受样品流体以及样品流体量对于测试是否足够的电气元件。计量器一般将储存并显示分析的结果，或可作为备选为单独的装置提供数据。
构成该系统一部分的本发明生物传感器可为分析物提供定性或定量的示数。在一个实施例中，生物传感器与计量器相配合，以简单地指示分析物在样品流体中的存在。生物传感器和计量器还提供分析物在样品流体中的数量或浓度的读数。在一个优选实施例中，本发明的特征在于可获得分析物浓度的高度准确且精确的读数。
生物传感器可用于确定许多种分析物。例如，生物传感器易于适用于可用于评估分析物存在的任何合适的化学处理。更优选的是，生物传感器可配置成并可用于测试生物流体中的分析物。对系统的相当修改对于本领域中的技术人员来说是显而易见的。出于解释的目的，在一个特别优选的实施例中，结合生物流体中葡萄糖的检测来描述本系统。
生物传感器还可用于许多种样品流体，优选用于检测生物流体中的分析物。另外，生物传感器可与参考流体一起使用，这些参考流体以传统方式用于确证用于测试的系统的完整性。
在一个优选实施例中，生物传感器用于测试葡萄糖。在这种情况下，样品流体例如可具体包括从手指尖端或认可的备选部位(例如，前臂、手掌、上臂、小腿和大腿)获得的新鲜毛细管血液、新鲜的静脉血液，以及由系统供应或用于系统的对准溶液。流体可以任何方式来获取，并输送给生物传感器。例如，例如可通过利用柳叶刀切开皮肤然后使生物传感器与存在于皮肤表面的流体接触，从而以传统的方式来获得血液样品。本发明的一方面是生物传感器可适用于非常少的流体样品。因而，这是一个很合适的特征，即只需要轻微切开皮肤即可产生用于测试所需的流体体积，并且可最大程度地减小或消除与这种方法相关的痛苦和其它问题。
根据本发明一个实施例的生物传感器210具有两个电极图形，其具有位于共同表面上的不同特征尺寸，并因而允许对流体中的分析物进行精确测量。如图1中所示，生物传感器210包括基体或基体衬底212，定位在基体212上的导电材料216，隔离片214和盖子218。盖子218及隔离片214与基体212相配合，以限定样品接受腔220(图9)，其具有用于样品流体的样品入口孔221，以及用于在存在测试分析物时产生电化学信号的试剂264。生物传感器210成形为试验条，特别是一种具有层压结构的试验条，其为样品接受腔220提供了边缘或表面开孔。如图2和9中所示，试剂264通过样品接受腔220而暴露，从而为同样位于腔220内的工作电极提供电化学信号。在适当的情形下，例如在用于葡萄糖检测的情况下，这种试剂可包含酶和可选的介质。
基体212的生物传感器210包括边缘222，其限定了相对的末端224，226以及在末端224，226之间延伸的侧边228，230。基体212还具有支撑导电材料216的顶面232以及相对的底面234(图8和图9)。出于说明性目的，基体212具有40mm的长度和10mm的宽度。然而可以理解，这些数据仅仅是示意性的，基体212的尺寸可根据本公开而变化。
基体212是由绝缘材料形成的衬底，所以其不会在导电材料216所形成的电极之间提供电连接。合适绝缘材料的非限制性示例包括玻璃、陶瓷和聚合物。优选的是，基体是柔性的聚合物，并且具有很强的紫外线吸收能力。合适材料的非限制性示例包括聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚萘二酸乙二醇酯(PEN)和聚酰亚胺薄膜。合适的薄膜是可通过商业途径得到的，例如分别来自美国特拉华州Wilmington的E.I.duPont de Nemours公司(″duPont″)的MELINEX、KALADEX和KAPTON，以及来自日本UBE工业有限公司的聚酰亚胺薄膜UPTTFX。优选的材料选自10密耳厚的MELINEX329或KAPTON，其涂覆上由美国康涅狄格州Windsor的Techni-MetAdvanced Depositions，Inc.公司生产的50±4nm的C.V.量＜5％的金。可以理解，基体212可在购买前就预先喷涂了导电材料216，或者根据本公开通过射镀或蒸气沉积而涂覆上导电材料。还可以理解，导电材料的厚度可根据本公开而变化。
作为例证，隔离片214定位在基体212的顶面232上，并且靠近末端224。隔离片214具有上表面236和面向基体212的下表面238(图9)。现在参照图2，隔离片214具有边缘240，242，244，246。作为示例，隔离片214具有大约6mm的长度，大约10mm的宽度和大约4密耳的高度。然而可以理解，这些数据仅仅是示意性的，生物传感器可形成为没有隔离片，并且隔离片214的尺寸可根据本公开而变化。
隔离片214由绝缘的材料形成，所以它不会在导电材料216所形成的电极之间提供电连接。合适绝缘材料的非限制性示例包括玻璃、陶瓷、聚合物、可光学成像的盖层材料和光刻胶，在2002年10月4日提交的美国专利申请(序列号为)No.10/264,891中公开了其非限制性的示例，该专利申请的公开内容通过引用而结合在本文中。作为示例，隔离片214由4密耳的MELINEX聚酯薄膜形成，其优选用于全血样品。然而可以理解，当样品是血浆或血清时，根据本公开，可优选使用1-2密耳的薄膜。然而可以理解，这些数据仅仅是示意性的，并且隔离片214的成分和尺寸可根据样品接受腔的所需高度而变化。
在隔离片214中形成了狭缝或间隙248，其从边缘240向边缘242延伸。狭缝248至少限定了样品接受腔220的长度和宽度，并由边缘249限定。作为示例，狭缝248具有5mm的长度，1mm的宽度和0.1mm的高度，但也可根据本公开具有多种长度和宽度。还可以理解，根据本公开，狭缝的边缘249还可以是弯曲或有角度的。
如图1中所示，盖子218定位在隔离片214的上表面236上。盖子218具有第一表面250和面向基体212的第二表面252(图9)。另外，盖子218具有边缘254，256，258，260。如图1中所示，盖子218具有比狭缝248的长度更小的长度。作为示例，盖子218具有大约4mm的长度，大约10mm的宽度和大约0.1mm的高度。然而可以理解，这些数据仅仅是示例性的，生物传感器可成形为不带盖子，并且盖子218的尺寸可根据本公开而变化。
作为示例，盖子218由纯净材料形成，其在邻近隔离片处具有亲水性粘合层。适用于盖子218的材料的非限制性示例包括聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酰亚胺、玻璃或聚酯。用于盖子218的优选材料是100μm的聚酯。优选的粘合剂是可从Adhesives Research Inc.公司，Glen Rock，PA买到的具有MA-55亲水涂层的ARCare 8586。另外，可以理解，根据本公开，盖子可具有标识。
隔离片214中的狭缝248与盖子218和基体212一起形成样品接受腔220(图9)，其用于将试剂264暴露在来自于生物传感器210使用者的待测试流体中。这种样品接受腔220可用作毛细通道，用于将来自于孔221的待测试流体抽吸到导电材料216的检测区上并通往排放口262。可以理解，根据本公开，生物传感器可形成为不带隔离片，并且根据本公开作为隔离片和盖子的附加或替代，各种介电材料可覆盖基体212，而只露出导电材料的所选部分。另外可以理解，通道220(如果存在的话)的尺寸也可根据本公开而变化。
图2显示了限定电极系统的导电材料216，该系统包括第一电极组266和第二电极组268，以及相应的迹线279，277和相应的接触垫片278，282。导电材料216可包含纯金属或合金，或其它金属导体材料。优选的是，导电材料在用于形成电极的激光的波长下是透明的，并且具有可经受快速精确处理检验的厚度。非限制性的示例包括铝、碳、铜、铬、金、铟锡氧化物(ITO)、钯、铂、银、氧化锡/金、钛、它们的混合物，以及这些元素的合金或金属化合物。导电材料最好包括贵金属或合金，或者它们的氧化物。更优选的是，导电材料包括金、钯、铝、钛、铂、ITO和铬。导电材料的厚度范围为大约10nm到80nm，最好为30nm到70nm。图1-3、图6和图8-9显示了带50nm厚的金薄膜的生物传感器210。可以理解，导电材料的厚度取决于材料的可透射属性以及与生物传感器用途相关的其它因素。
作为示例，导电材料216烧蚀成包括电极组266，268的两电极系统。在形成这些系统时，从基体212的至少大约5％的表面板域，更优选从基体212的至少大约50％的表面板域，最优选从基体212的至少大约90％的表面板域，来去除导电材料216。如图2中所示，在基体212上仅剩下的导电材料216就形成了电极系统的至少一部分。
虽然未显示出，但是可以理解，所得的带图形的导电材料可被涂覆或镀上另外的金属层。例如，导电材料可以是铜，它然后被利用激光烧蚀成电极图形；随后将该铜件镀上钛/钨层，然后镀上金层，以形成所需的电极。优选采用位于基体212上的单层导电层。虽然通常并非必要，但是如同本领域中众所周知的那样，可通过使用晶种层或辅助层如铬镍或钛，来提高导电材料在基体上的粘附力。在优选的实施例中，生物传感器210具有单层的金、钯、铂或ITO层。
如图2和9中所示，生物传感器210包括电极系统，其包括至少一个工作电极以及反电极，其位于样品接受腔220中。样品接受腔220配置成可使进入该腔的样品流体与工作电极和反电极两者都形成电解接触。这允许电流在电极之间流动，以便进行分析物或其产物的电解氧化或电解还原。
现在参照图3，电极系统的第一电极组266包括两个电极270，272。作为示例，电极270是工作电极，而电极272是反电极。电极270，272各具有单个元件或指状体280，其通过连接迹线279而与接触垫片278连通(图2中所示)。电极270，272的电极指状体280相配合，以限定形成为大电极阵列的电极图形。可以理解，如将在后文中所述的那样，各电极270，272根据本公开可包括一个以上的指状体。还可以理解，电极或电极指状体的形状、尺寸和相对构造可根据本公开而变化。
如图2中所示，第二电极组268包括两个电极274，276。作为示例，电极274是工作电极，而电极276是反电极。另外，电极274，276各具有五个电极元件或指状体284，其通过连接迹线277而与接触垫片282连通。现在参照图3，电极指状体284相配合，以限定形成为交错微电极阵列的电极图形。虽然图中显示了五个电极指状体284，然而可以理解，根据本公开，电极274，276的元件也可各自形成为带有多于或少于五个的电极指状体。还可以理解，电极的形状、尺寸和相对构造可根据本公开而变化。
可以理解，用于图2所示电极组266，268的尺寸数值是用于单个特定实施例的，并且这些数值可根据具体用途的需要来选择。例如，电极组的长度可以是长达基体长度的任一长度，这取决于基体上电极组的定向。另外可以理解，与电极组连通的导电迹线的宽度是可变的，该宽度的非限制性示例为大约0.4mm到大约5mm。还可以理解，各个接触垫片的宽度是可变的，该宽度的非限制性示例为大约1mm到大约5mm。图2所示电极图形是对称的，然而这并不是必需的，根据本公开的不规则或不对称的图形(或电极形状)也是可以的。另外，基体212上的电极组的数量是可变的，因此各基体212例如可包含1到1000个电极组，优选为2到20个电极组，最好为2到3个电极组。
再次参看图3的第一电极组266，各个电极指状体280由内边缘281、外边缘283以及相对的第三和第四边缘285，287来限定。各个边缘218，283，285，287具有平滑的边缘质量。如之前所述，电极270，272的边缘质量通过边缘偏离在第一点和第二点之间延伸的理论线的偏差来限定。以下对偏差的描述可适用于生物传感器210的电极270，272的各个边缘。然而，出于清楚起见，后文中将只讨论电极270的边缘281。
如图3中所示，电极270的边缘281在位于基体212上的点289，291之间延伸。点289，291位于内边缘281的相对端上，内边缘281代表了电极280之间的间隙286的整个长度。可以理解，点289，291可根据本公开而定位在多个位置，并根据所需的边缘长度而彼此定位成具有多种相对距离。然而，所关注的长度通常是间隙在其上延伸的整个长度，这是因为相邻边缘的平滑度在这整个长度上通常是最重要的。
图4显示了在点293，291之间精确地延伸的理论线289。也就是说，线293代表了在如果形成电极的工艺过程完美时所获得的理想的或所需的边缘。然而，在沿着线293长度上的任一给定点处，边缘281将在任一方向上与理论线293间隔开一段距离″di″。距离di根据其测量位置而从零变化到最大值，如图所示，例如图4中的距离d1，d2，d3和d4。根据本公开，这种距离在线293长度上的标准偏差小于大约6μm，从而产生了具有平滑边缘质量的边缘。在优选实施例中，边缘281偏离理论线293的标准偏差小于2μm，并且最好小于1.0μm。在图10中显示了这种偏离平均值或理论值的偏差示例。
图10中所示的边缘质量是利用可从德国加尔布森的LPKF LaserElectronic GmbH公司买到的微测量系统和Metric 6.21软件测得的。Metric软件允许在个人电脑上进行视频图像的显示和测量。通过捕获图像，然后允许软件将10μm的栅格置于图像上，来进行测量。通过在测量物镜下移动电极结构来使栅格与边缘对准(通过物理式操纵图像，边缘就可垂直地对准而平行于栅格)。然后利用该软件，采用点到点的处理，沿250μm的线长度以10μm的间隔从栅格线到电极边缘进行测量。对显示屏的有效视频放大倍率是575倍(使用物镜Q750)。视频放大倍率＝在视频屏幕上实际测得的″标度长度″(μm)/标度值(μm)。例如，115000μm/200μm＝575倍。
在使用本发明原理而形成的电气图形的一种分析中，可利用可从依利诺斯州奥罗拉市的Mitutoyo America Corporation公司买到的、有效对显示屏放大倍率为470倍的QVH-606专业目视测量系统(电脑控制的无接触的测量系统)，来测量边缘偏离平均值的偏差。从在至少250μm长度上以平均间隔0.69μm进行的测量中，可计算出标准偏差。其它设置包括：环照明(强度89，位置60)，边缘检测(边缘斜度＝下降，边缘检测TH＝169，THS＝18.5，THR＝0.5，扫描间隔＝1)。偏离平均值的标准偏差小于大约2μm。
再次参照图4，作为示例，线293是一直线。然而，可以理解，线293的形状可以是弯曲的或有角度的，只要边缘281在边缘长度上偏离线293的距离的标准偏差小于大约6μm即可。
如图3中所示，电极指状体280通过电极间隙286而相互间隔开，电极间隙286对应于电极组266的电极图形的特征尺寸。图3所示电极间隙286显示为由两条平直边缘281形成。然而，如刚才所述，边缘281的位置偏离理论数据293(图4)一段沿边缘长度变化的距离。作为示例，在生物传感器210中，顶面232的电绝缘材料沿长度290而暴露于电极指状体280之间。然而，可以理解，如同在2000年11月1日提交的美国专利申请(序列号)No.09/704,145、即现在的美国专利No.6,540,890中所公开的那样，其顶面232不暴露，而是将基体涂上材料，或在电极之间形成凹口，该美国专利的公开通过引用而结合在本文中。
如图3和图5中所示，电极指状体280的内边缘281具有相等的长度(由标号290所示)，并通过电极间隙286而相互间隔开，电极间隙286的长度由长度290表示。由于限定了间隙286的两条边缘281不是完美的，因此实际上间隙286的宽度和位置在其长度上将会发生变化，参见图5中所示的间隙292a-292d。当限定间隙286的两条边缘的偏差处于相同方向上时，那么对于宽度偏差而言，这些偏差将至少部分地相互抵消，并导致间隙位置的总移距，如参照图5中的标号292c和292d所示。理论间隙可由与边缘281相关联的两条理论线293来限定。间隙的质量或其偏离理论间隙的偏差可根据两条限定该间隙的单独边缘的质量来规定。限定了间隙286的两条边缘的平滑度标准偏差最好小于6μm，更优选小于2.0μm，最优选小于1μm。
在图3和6中显示了限定电极元件274，276的电极指状体284。然而，出于清楚起见，后文中将只讨论这些电极指状体284的其中三个，如图6中所示。各个电极指状体284由第一边缘296和第二边缘297来限定。另外，相邻的指状体284分别具有间隔开的第三和第四边缘298，299。指状体284的这些边缘296，297，298，299也可具有平滑的边缘质量。如同以上参见电极270，272所述，电极274，276的边缘质量由相应边缘偏离在第一点和第二点之间延伸的线的偏差来限定。以下对偏差的描述将适用于生物传感器210的电极指状体284的各边缘。然而，为了清楚起见，后文中将只讨论电极指状体284的一条边缘296。
电极指状体284的边缘296在基体212上的第一和第二点301，302之间延伸。如图7所示，理论线300在点301，302之间精确地延伸，其通常是由边缘296和297形成的间隙长度。根据本公开，边缘296偏离线300的可变距离的标准偏差小于大约6μm，从而形成了带平滑边缘质量的边缘。在优选的实施例中，边缘296偏离理论线300的标准偏差小于2μm，并且最好小于1.0μm。作为示例，线300是一直线。然而，可以理解，线300的形状可以是弯曲的或有角度的。还可以理解，第一和第二位置300，301在表面232上的具体位置可根据本公开而变化，然而，最重要的长度通常是在这些紧密间隔开的电极指状体之间的间隙的整个长度。
再次参照图3，电极指状体284由电极间隙288相互间隔开，电极间隙288对应于电极组268的电极图形的特征尺寸。电极间隙288与指状体284的相邻边缘296，297之间的宽度相关。由于限定间隙288的两条边缘并不是完美的，因此间隙288的位置和定向实际上将在其长度上发生变化。作为示例，在生物传感器210中，基体212的电绝缘材料沿长度303暴露于电极指状体284之间。然而，可以理解，如同于2000年11月1日提交的美国专利申请(序列号)No.09/704,145、即现在的题名为“生物传感器”的美国专利No.6,540,890中所公开的那样，其顶面232不暴露，而是将基体涂上材料，或在电极之间形成凹口，该美国专利的公开内容通过引用而结合在本文中。
电极间隙288对应于电极组268的电极图形的特征尺寸，并且不同于电极组266的电极图形的特征尺寸。作为示例，位于电极指状体284之间的特征尺寸或间隙288具有大约100μm或更小的宽度，包括大约1μm到大约100μm的范围，更优选为75μm或更小，包括大约17μm到大约50μm的范围。可以理解，用于微电极阵列的电极间隙是可变的。例如，可以理解，根据本公开，电极间隙可以小于1μm。可实现的间隙的尺寸取决于光学器件的质量、激光波长和掩模场的窗口尺寸。
如图3中所示，间隙288沿着电极指状体284的相对边缘296，297的长度303而具有一定的宽度。如同间隙286一样，间隙286的质量或其偏离理论间隙的偏差可根据限定了间隙的两条单独边缘的质量来规定。限定了间隙286的这两条边缘的平滑度标准偏差优选小于6μm，更优选小于2.0μm，最好小于1μm。
现在参照图9，电极指状体284覆盖上试剂264，并用于为专门的分析物提供电化学探头。开始的试剂是这种试剂的反应剂或成分，并且在施加在带材或带卷上之前，或在电极板上的毛细通道中，通常以液体形式而配制在一起。然后液体可蒸发，而留下固体形式的这种试剂。对具体试剂的选择取决于待测量的具体分析物，这对于本发明并不是关键的。各种试剂成分对于本领域的普通技术人员而言是众所周知的。还可以理解，试剂在基体上的位置选择是可变的，并取决于生物传感器的预期用途。另外，可以理解，用于将试剂施加在基体上的技术是可变的。例如，将这种试剂丝网印刷在指状体上也属于本公开的范围之内。
用于测量人体血液样品中葡萄糖的可配制试剂的一种非限制性示例包含62.2mg的聚聚氧化乙烯(100-900千道尔顿的平均分子量)，3.3mg的NATROSOL 250M，41.5mg的AVICEL RC-591F，89.4mg的磷酸二氢钾，157.9mg的磷酸氢二钾，437.3mg的铁氰化钾，46.0mg的丁二酸钠，148.0mg的海藻糖，2.6mg的TRITONX-100表面活化剂，以及每克试剂所含有的2000到9000单位的活性酶。这种酶可制备成由12.5mg的辅酶PQQ和1.21百万单位的醌蛋白葡萄糖脱氢酶的脱辅基酶组成的酶溶液，从而形成醌蛋白葡萄糖脱氢酶的溶液。在美国专利No.5,997,817中进一步描述了这种试剂，该专利的公开通过引用而明确地结合在本文中。
用于测量样品中血细胞比容的可分配试剂的一种非限制性示例包括一种氧化形式以及还原形式的可逆的电活性化合物(分别为亚铁氰化钾(III)(″铁氰化物″)和亚铁氰化钾(II)(″亚铁氰化物″))，电解质(磷酸钾缓冲剂)，和微晶材料(可从FMC公司获取的Acivel RC-591F，即88％的微晶纤维素和12％的羧甲基纤维素钠的混合物)。试剂内成分的浓度在干燥之前如下：400毫摩尔(mM)的铁氰化物，55mM的亚铁氰化物，400mM的磷酸钾，以及2.0％(重量∶体积)的Acivel。在美国专利No.5,385,846中进一步描述了用于血细胞比容化验的试剂，该专利的公开通过引用而明确地结合在本文中。
以下表1中列出了用于在本发明的生物传感器中测量特定分析物的酶和介质的非限制性示例。
                         表1
  分析物   酶   介质(氧化形式)   另外的介质
  葡萄糖   葡萄糖脱氢酶和心   锇的铁氰化物，亚硝
  肌黄酶   基苯胺络合物
葡萄糖   葡萄糖脱氢酶(醌蛋白) 铁氰化物
胆固醇 胆固醇酯酶和胆固醇氧化酶 铁氰化物   2，6-二甲基-1，4苯醌、2，5-二氯-1，4苯醌，或吩嗪硫酸乙酯
HDL胆固醇 胆固醇酯酶和胆固醇氧化酶 铁氰化物   2，6-二甲基-1，4苯醌、2，5-二氯-1，4苯醌，或吩嗪硫酸乙酯
甘油三酸酯   脂蛋白脂肪酶，甘油激酶，甘油-3-磷酸酯氧化酶   铁氰化物或吩嗪硫酸乙酯 吩嗪硫酸甲酯
  乳酸酯   乳酸酯氧化酶   铁氰化物   2，6-二氯-1，4苯醌
乳酸酯   乳酸酯脱氢酶和心肌黄酶   铁氰化物、吩嗪硫酸乙酯，或吩嗪硫酸甲酯
乳酸酯脱氢酶 心肌黄酶 铁氰化物   吩嗪硫酸乙酯，或吩嗪硫酸甲酯
  丙酮酸酯   丙酮酸酯氧化酶   铁氰化物
  酒精   酒精氧化酶   苯二胺
胆红素 胆红素氧化酶   1-甲氧基-吩嗪硫酸甲酯
  尿酸   尿酸酶   铁氰化物
在表1中所示的一些示例中，至少一种另外的酶用作反应催化剂。并且，表1中所示的一些示例可采用另外的介质，其有助于电子传递至氧化形式的介质。这种另外的介质以比氧化形式的介质量更少的量而提供至试剂中。虽然描述了上述化验，但是可以理解，利用根据本公开的生物传感器，可将电流、电荷、阻抗、电导率、电势或样品的其它电化学显示性能与样品中分析物的浓度精确地相关联起来。
另一种用于本发明生物传感器的合适的可分配试剂的非限制性示例是亚硝基苯胺试剂，其包括PQQ-GDH和对-亚硝基苯胺介质。用于制备亚硝基苯胺试剂的规程在所有方面都与2003年10月17日提交的题名为″利用交流相位角度测量进行分析物测量的系统和方法″的美国专利申请(序列号为)No.10/688,312中所公开的规程相同，该申请的公开通过引用而结合在本文中。试剂在分配和干燥之前的物质成分如表2所述。
                                表2
成分 重量％   每千克中的质量
  固体   聚氧化乙烯(300KDa)   0.8054％   8.0539g
  固体   NATROSOL250M   0.0470％   0.4698g
  固体   AVICELRC-591F   0.5410％   5.4104g
  固体   磷酸二氢钾(无水)   1.1437％   11.4371g
  固体   磷酸氢二钾(无水)   1.5437％   15.4367g
  固体   六水合丁二酸钠   0.5876％   5.8761g
  固体   氢氧化钾   0.3358％   3.3579g
固体   醌蛋白葡萄糖脱氢酶(EncC#：1.1.99.17) 0.1646％ 1.6464g
  固体   PQQ   0.0042％   0.0423g
  固体   海藻糖   1.8875％   18.8746g
  固体   介质BM 31.1144   0.6636％   6.6363g
  固体   TRITONX-100   0.0327％   0.3274g
  溶剂   水   92.2389％   922.3888g
％固体                    0.1352687
目标pH值                  6.8
所使用的特定的酶活性(U/mg)    689DCIP
每一生物传感器的分配容量      4.6mg
适合于本公开使用的可施涂试剂如下表3。
                          表3
成分 重量％   每千克中的质量
  Keltrol F，黄原酸胶   0.2136％   2.1358g
  羧甲基纤维素钠(CMC)   0.5613％   5.6129g
  聚乙烯吡咯烷酮，(PVP K25)   1.8952％   18.9524g
  PROPIOFAN，   2.8566％   28.5657g
  GlucDOR   0.3310％   3.3098g
  PQQ   0.0092％   0.0922g
  Sipernat 320DS   2.0039％   20.0394g
  Na-Succinat x 6H2O   0.4803％   4.8027g
  海藻糖   0.4808％   4.8081g
  KH2PO4   0.4814％   4.8136g
  K2HPO4   1.1166％   11.1658g
  介质31.1144   0.6924％   6.9242g
  Mega 8   0.2806％   2.8065g
  GeroponT 77   0.0298％   0.2980g
  KOH   0.1428％   1.4276g
  水   88.4245％   884.2453g
固体％                        11.5755
目标pH值                      7.0
所使用的特定酶活性(U/mg)      2.23DCIP
涂层重量                      55g/m2
作为示例，利用分别如图17-18和19中所示的两个装置10，10′，可制作出生物传感器210。可以理解，除非特别说明，否则装置10，10′以相似的方式操作。首先参照图17，生物传感器210通过将成卷的带材或材料卷20进给到定制宽域激光烧蚀装置10中进行制造，带材具有80nm厚的金层压层，其宽度大约为40mm。装置10包括产生激光射束12的激光源11，镀铬的石英掩模14，以及光学器件16。可以理解，虽然所示的光学器件16是单个透镜，但是光学器件16最好是多种透镜，它们相互配合而使光12形成预定的形状或图像，该图像然后投射在基体衬底20的材料卷上。
合适烧蚀装置10(图17-18)的非限制性示例是一种商业上可从德国加尔布森市的LPKF Laser Electronic GmbH公司获取的定制的MicrolineLaser 200-4激光系统，其包括可从德国Gttingen的LambdaPhysik AG公司买到的LPX-400、LPX-300或LPX-200激光系统，以及可从科罗拉多泉城的International Phototool Company公司买到的镀铬石英掩模。
对于MicrolineLaser 200-4激光系统(图17-18)而言，激光源11是LPX-200KrF-紫外激光。然而可以理解，根据本公开，可使用更高波长的紫外激光。激光源11在248nm下和600mJ的脉冲能量下以及在50Hz的脉冲重覆频率下工作。激光束12的强度可通过介电射束衰减器(未示出)而在3％和92％之间无限地调整。射束的外形是27×15mm2(0.62平方英寸)，并且脉冲持续时间为25ns。掩模14上的设计图像通过光学元件射束扩展器、均化器和物镜(未示出)进行均匀投射。均化器的性能通过测量能线图来确定。成像光学器件16将掩模14的结构传递至带材20上。成像比率是2∶1，从而允许一方面去除较大的区域，另一方面将能量密度保持在镀铬掩模的消融点之下。虽然显示了2∶1的成像比率，但是可以理解，根据本公开，许多备选的比率都是可以的，这取决于所需的设计要求。带材20如箭头25所示移动，从而允许连续地烧蚀出许多布局段。
掩模14的位置，带材20的运动和激光能量是计算机控制的。如图17中所示，激光束12投射到要进行烧蚀的带材20上。穿过掩模14的空白区域或窗口18的光12烧蚀带材20上的金属。掩模14的涂铬区域24阻挡了激光12，并防止那些区域中的烧蚀，从而在带材20的表面上形成金属化结构。现在参照图18，电气元件的完整结构可要求通过第二掩模14′的额外烧蚀步骤。可以理解，根据本公开，根据要进行烧蚀的光学元件和电气元件的尺寸，可能仅仅需要单个烧蚀步骤或需要多于两个的烧蚀步骤。另外，可以理解，除了多个掩模以外，根据本公开，可在同一掩模上形成多个区域。
具体地说，合适烧蚀装置10′的第二非限制性示例(图19)是一种商业上可从德国加尔布森市的LPKF Laser Electronic GmbH公司获取的定制的激光系统，其包括可从德国Gttingen的Lambda Physik AG公司买到的Lambda STEEL(稳定的能量准分子激光器)激光系统，以及可从科罗拉多泉城的International Phototool Company公司买到的镀铬的石英掩模。激光系统的性能特征在于，在308nm波长下可实现高达1000mJ的脉冲能量。另外，激光系统具有100Hz的频率。装置10′可成形为通过双程来生产生物传感器，如图17和18所示，但是其光学器件最好可在25ns时间内单程地形成10×40mm的图形。
虽然并不希望受到具体理论的约束，但是可以认为，经过掩模14，14′，14″的激光脉冲或射束12被吸收到带材20的表面232中达小于1μm的深度。射束12的光子具有足够的能量来导致光致离解，并快速断开位于金属/聚合体界面处的化学键。可以认为，这种快速的化学键断开将导致在吸收区域内的突然压力增加，并迫使材料(金属薄膜216)从聚合物基体表面排出。因为典型的脉冲持续时间大约为20-25纳秒，所以与材料的相互作用发生非常迅速，并且最大程度地减小了对导电材料216的边缘和周围结构所造成的热损伤。根据本发明的构想，电气元件的所得边缘具有较高的边缘质量和精确的位置。
用于从带材20上去除或烧蚀掉金属的能量流量取决于形成带材20的材料，金属薄膜与基体材料的粘附力，金属薄膜的厚度，以及可能用于将薄膜放在基体材料上的工艺，即支撑和蒸气沉积工艺。在KALADEX上用于金的能量流量水平为大约50到大约90mJ/cm2，在聚酰亚胺上为大约100到大约120mJ/cm2，而在MELINEX上为大约60到大约120mJ/cm2。可以理解，根据本公开，比以上所述更少或更大的能量流量水平可适用于其它基体材料。
通过使用掩模14，14′可实现带材20区域的成像。作为示例，各个掩模14，14′包括掩蔽域22，其包含待形成的电极元件图形的预定部分的精确二维图像。图17显示了包括接触垫片和一部分迹线的掩蔽域22。如图18中所示，第二掩模14′包括迹线的第二对应部分，以及包含指状体的电极图形。如之前所述，可以理解，根据本公开，根据待烧蚀区域的尺寸，掩模14可包含用于各生物传感器的完整电极图形的完整图像(图19)，或与图17和18所示不同的部分图形。本发明的一方面最好构思成，试验条上的电气元件的整个图形是用激光一次性烧蚀而成的，即，该宽域包含试验条的整个尺寸(图19)，或者甚至包含两个或多个试验条(未示出)的整个尺寸。作为备选，如图17和18中所示，整个生物传感器的部分是连续地完成的。
虽然后文中将讨论掩模14，但是可以理解，除非另行指出，否则这种讨论也将适用于掩模14′，14″。参见图17，用铬保护的掩蔽域22的区域24将阻止激光束12投射到带材20上。掩蔽域22中的空白区域或窗口18允许激光束12通过掩模14，并入射在带材20的预定区域上。如图17中所示，掩蔽域22的空白区域18对应于带材20的将要从中去除导电材料216的区域。
另外，掩蔽域22具有由线30所示的长度和由线32所示的宽度。假定LPX-200的成像比率为2∶1，那么可以理解，掩模的长度30是所得图形长度34的两倍，并且掩模的宽度32是带材20上所得图形宽度36的两倍。光学器件16减小了射在带材20上的激光束12的尺寸。可以理解，掩蔽域22和所得图形的相对尺寸可根据本公开而变化。掩模14′(图18)用于完成电气元件的二维图示。
继续参照图17，在激光烧蚀装置10中，准分子激光器源11发射射束12，其穿过镀铬的石英掩模14。掩蔽域22导致一部分激光束12反射，同时允许该射束的其它部分以部分或所有电极图形的图像的形式而通过。激光束12的通过掩模14的图像或部分又在金薄膜上在经受激光束12脉冲的位置处形成图形。可以理解，带材或材料卷20相对于装置10可以是固定的，或在滚筒上连续移动通过装置10。相应地，带材20的非限制性的运动速率可从大约0m/min到大约100m/min，最好为大约30m/min到大约60m/min。可以理解，根据本公开，带材20的运动速率只受到所选装置10的限制，并且可根据激光源11的脉冲持续时间而远远超过100m/min。
一旦在带材20产生了掩模14的图形，就将带材反绕，并再次供给而通过装置10，其带有掩模14′(图18)。可以理解，作为备选，根据本公开可将激光装置10串联地设置。在2003年6月20日提交的题名为″与分析物传感器相关的器件和方法″的美国专利申请(序列号为)No.60/480,397中对此步骤和重覆工艺进行了详细描述，该专利申请的公开通过引用而结合在本文中。因而，通过使用掩模14，14′，在相同掩模区域中采用涉及多个掩蔽域22的步骤和重覆工艺，就可使材料卷或带材20的大区域形成图形，以便可实现在基体衬底上的复杂电极图形和其它电气元件的经济的成形，形成电极元件的精确边缘，并可从基体材料中去除更大量的金属薄膜。
图20是根据本公开而形成的电极组带材124的非限制性示意图，但是它具有与图17和18所示不同的电极图形。带材124包括多个面板(panel)120，各面板120包括多个电极系统116。各个系统包括具有检测区110的两个电极104。图中还显示了经激光烧蚀而形成电极组带材124的原始金属层压带材122。带材122的宽度选择成可容纳激光烧蚀系统10，10′，并且例如可以为40英寸到0.4英寸(1.2m到10.25mm)。带材可以是任意长度，并基于电极组的所需数量和/或带材处理和运输的容易性来进行选择。各个单独面板的尺寸选择成便于配在带材上，因此各个面板可包含1到1000个电极组，最好包含2到20个电极组。
一旦形成了完整的电极图形，可以理解，可利用许多已知的商业上可获取的方法将带材20与隔离片和盖子结合起来。在2003年6月20日提交的题名为″与分析物传感器相关的器件和方法″的美国专利申请(序列号为)No.60/480,397中详细描述了合适制造方法的非限制性示例，该申请的公开通过引用而结合在本文中。然而，总而言之，可以理解，试剂薄膜可定位在带材上，并以传统方式利用在线式干燥系统进行干燥。名义处理速率为每分钟30-38米，并取决于这种试剂的流变性能。以上给出了适用于生物传感器210的试剂，但在表2中阐述了优选的试剂。
材料以连续的卷筒形式进行处理，这样在基体的情况下，电极图形与卷筒的长度正交。一旦基体涂上涂层，就将隔离片层压到带材20上。然而在层压隔离片材料之前，要去除隔离片材料的一部分，从而形成狭缝。冲压过程用于去除隔离片的不需要的部分。模组确定狭缝的形状。所得的带狭缝式隔离片在卷到卷的工艺中定位在基体上。然后利用卷到卷的工艺将盖子层压到隔离片上。之后，可通过切开和切割从所得的成卷材料中生产出生物传感器。
隔离片中的狭缝最好形成处在基体和盖子之间的毛细填充空间。隔离片上的疏水粘合剂可防止测试样品流入隔离片下方的试剂中，因此填充空间限定了测试腔的容积。可以理解，根据本公开，腔的容积可根据生物传感器的应用而变化。在上述美国专利申请(序列号为)No.60/480,397中，可找到对合适填充容积的非限制性的详细描述。
如上所述，生物传感器210具有两个电极图形，其具有位于共同平面上的不同特征尺寸，并因而在该表面上实现多种功能。电极组266最好具有成形成带有第一预定特征尺寸的大电极阵列的电极图形。大电极阵列的合适功能的一个非限制性示例是对血细胞比容水平进行校正，这在2003年10月17日提交的题名为″利用交流相位角度测量进行分析物测量的系统和方法″的美国专利申请(序列号为)No.10/688,312号中对其有所描述，该申请的公开通过引用而结合在本文中。
另外，可以理解，在使用时，如同上述美国专利申请(序列号为)No.10/688,312中所述，测试仪表(未示出)在一个电极上施加电压，并于另一电极测量电流响应，以获得信号。
电极组268具有成形成交错微电极阵列的电极图形，该微电极阵列带有第二预定特征尺寸。微电极阵列的合适功能的一个非限制性示例是葡萄糖评价，在美国专利申请(序列号为)No.10/688,312号中对其也有所描述。另外可以理解，在使用时，如同美国专利申请(序列号为)No.10/688,312号中所述，测试仪表(未示出)向一个电极施加电压，并于另一电极测量电流响应，以获得信号。
在操作中，用户将他或她的切破手指放在生物传感器210的孔221上。液体样品(全血)从手指流入孔221中。液体样品通过毛细作用而传输通过样品接受腔220，并且经过电极组266元件的指状体280。随后，液体样品流过样品接受腔220，流向排放口262，并且与位于电极组268元件的指状体284上的试剂264相结合。如上所述，血细胞比容校正数据由液体样品与指状体280的相互作用来测定，而葡萄糖由液体样品/试剂混合物与指状体284的相互作用来测定。虽然血细胞比容和葡萄糖测定功能是参考生物传感器210进行描述的，但是可以理解，根据本公开，电极图形也可用于多种功能。
所描述的工艺过程和产品包括一次性的生物传感器，特别是用于诊断设备中的生物传感器。然而，它还包括用于非诊断用途的电化学生物传感器，例如测量任何生物、环境或其它样品中的分析物。另外，可以理解，生物传感器的各种用途和可用功能根据本公开而可以是独立的或相互结合的。
如下参照图11-16所述，从用户的观点来看，所公开的生物传感器各自都以与以上针对210所述相似的方式运转。另外，生物传感器的相似元件使用类似的标号。
现在参照图11，除了定位在基体212上的导电材料216的图形以外，生物传感器310是以与生物传感器210相似的方式而形成和制造。生物传感器310的导电材料216限定了第一电极系统366和第二电极系统368。电极系统366，368与生物传感器210的系统是相似的，除了连接迹线377，379的所得图形和基体212上的接触垫片378，383以外。可以理解，根据本公开，迹线377，379和垫片378，383可采用各种形状和尺寸。
如图12中所示，除了定位在基体212上的导电材料216的图形之外，生物传感器510是以与生物传感器210相似的方式形成的。除了电极组268之外，生物传感器510的导电材料216还限定了第一电极组566。除了由电极元件形成的交错电极图形的构造之外，电极组566与组366是相似的。
具体地说，第一电极组566包括具有带一个电极指状体581的元件的工作电极，以及具有带两个电极指状体580的元件的反电极。指状体580，581互相配合，从而形成构造成大电极阵列的交错电极图形，其具有大约250μm的特征尺寸或间隙宽度。电极580，581各具有大约250μm的电极宽度。如上针对组266所述，电极和间隙的宽度可根据本公开而变化。
如同上面关于生物传感器210所述，第一和第二电极组566，268具有不同的特征尺寸，并用于在生物传感器510上形成不同的功能。第一电极组566的合适功能的非限制性示例是用于确定血细胞比容水平的校正系数。测量方法如同上面关于生物传感器210所述。
现在参照图13，除了导电材料216的图形定位在基体212上以外，生物传感器610以与生物传感器210相似的方式而形成。除了上述第一电极组566之外，生物传感器610的导电材料216还限定了与组566间隔开的第二电极组668。
除了电极元件中的交错电极图形之外，电极组668与组268是相似的。具体地说，第二电极组668包括工作电极和反电极，各电极具有带三个电极指状体661的元件。指状体661互相配合，从而限定了构造成微电极阵列的交错电极图形，其具有大约50μm的特征尺寸或间隙宽度，其小于组566的电极图形的特征尺寸。电极661各具有大约50μm的电极宽度。如上针对组268所述，该电极和间隙宽度可根据本公开而变化。
另外，生物传感器610包括试剂664。试剂664与试剂264是相似的，只是在其施加在基体212上的宽度方面有所不同。具体地说，这种试剂664在电极指状体661上延伸。第二电极组668的合适功能的非限制性示例是葡萄糖测定功能。测量方法如同上面关于生物传感器210所述。
如图14中所示，除了定位在基体212上的导电材料216的图形之外，生物传感器710以与生物传感器210相似的方式而形成。生物传感器710的导电材料216限定了上述第一电极组366和第二电极组768。除了由电极元件形成的交错电极图形之外，电极组768与组268是相似的。具体地说，第二电极组768包括工作电极和反电极，其各自具有带五个电极指状体770的元件。指状体770互相配合，以限定构造成微电极阵列的交错电极图形，其具有大约30μm的特征尺寸或间隙宽度，这就小于组366的电极图形的特征尺寸。电极指状体770各自具有大约50μm的电极宽度。如同上面针对组266所述，该电极和间隙的宽度可根据本公开而变化。第二电极组668的合适功能的非限制性示例是葡萄糖测定功能。测量方法如同上面关于生物传感器210所述。
另外，生物传感器710包括利用本领域中技术人员已知的各种方法而分配在指状体770上的试剂364。试剂364最好是表3中所列出的试剂。而且，可以理解，根据本公开可使用在上文中已讨论过其非限制性示例的各种试剂。
图15显示了根据本公开的生物传感器1310。除了定位在基体212上的导电材料216、盖子1118和隔离片1114的构造之外，生物传感器1310以与生物传感器210相似的方式而形成。盖子1118和隔离片1114与盖子218和隔离片214是相似的，除了相对于图15所示基体212的它们的尺寸之外。生物传感器1310的导电材料216限定了第一电极组1366和第二电极组1368。第一电极组1366包括工作电极和反电极，其各自具有五个电极指状体1370。指状体1370互相配合，从而限定了形成微电极阵列的交错电极图形，其具有大约17μm的特征尺寸或间隙宽度。电极指状体1370各具有大约20μm的电极宽度。
第二电极组1368包括工作电极和反电极，其各自具有三个电极指状体1371。电极指状体1371互相配合，以限定形成为微电极阵列的交错电极图形，其具有大约10μm的特征尺寸或间隙宽度。电极指状体1371各具有大约20μm的电极宽度。如同上文中结合组266所述，指状体1370和1371的电极和间隙宽度可根据本公开而变化。
试剂264延伸过电极组1368的电极指状体1371。如同上面关于生物传感器210所述，第一电极组1366的合适功能的非限制性示例包括血细胞比容校正。同样，如同上面关于生物传感器210所述，第二电极组1368的合适功能的非限制性示例是用于估测葡萄糖。用于电极组1366和1368的测量方法也如同上面关于生物传感器210所述。
图16显示了生物传感器1510。除了试剂1564以外，生物传感器1510与生物传感器210是相同的。如同上面关于图14的生物传感器710所述，试剂364被分配在电极指状体284上。
图21-24是利用本发明原理形成的电气图形的照片。图21是基体衬底的照片，其具有通过去除10％的最初覆盖基体衬底的导电材料而形成的电气图形。在这个实施例中，导电材料是金。该图形利用激光的单次脉冲而形成。
图22是基体衬底的照片，其具有通过去除20％的最初覆盖基体衬底的导电材料而形成的电气图形。在这个实施例中，导电材料是金，并且间隙宽度如所示为大约20μm。该图形利用激光的单次脉冲而形成。
图23是基体衬底的照片，其具有通过去除50％的最初覆盖基体衬底的导电材料而形成的电气图形。在这个实施例中，导电材料是金，并且间隙宽度如所示为大约20μm。该图形利用激光的单次脉冲而形成。
图24是基体衬底的照片，其具有通过去除90％的最初覆盖基体衬底的导电材料而形成的电气图形。在这个实施例中，导电材料是金，并且间隙宽度如所示为大约250μm。该图形利用激光的单次脉冲而形成。
本发明提供了几种生产运行过程，其中可非常快速地生产出根据本发明的生物传感器的电气图形。许多这些生产运行过程包括带两个不同特征尺寸的电极图形，如表4中所示。图21-24是对所选出的其中若干电极结构拍摄而成的照片，其也如表4所示。用于形成图形的掩模包括表4中列出的″结构1″和″结构2″。大约25纳秒的单次激光脉冲用于形成该图形。如所示，随着电气图形成形，长的材料卷(大约450m或更长)以受控的速度通过激光烧蚀装置下方。
                                        表4
  运行过程 结构1指状体/间隙(μm) 结构2指状体/间隙(μm) 运行时间(分钟) 每分钟生产的图形 图 卷材长度(m)
  1   20/20   250/200   20   2585   466
  2   250/50   ---   40   1256   453
3 20/250 250/20 13 3873  24(结构1) 454
  4   20/20   250/20   22   2284  图21   453
  (结构2)
  5   50/50   100/100   22   2289   454
  6   100/50   ---   20   2518   454
7 20/20 100/20 23 2363   图23-结构1；图22-结构2 490
  8   50/100   ---   19   2755   472
  9   20/20   50/20   19   2860   490
如同上表4中所见，由本发明实现的方法很适合于快速的大量生产。
虽然已经结合优选实施例详细描述了本发明，但是在如同所附权利要求所述并限定的本发明的精神和范围内，存在各种变型和修改。

Claims (102)

1.一种生物传感器，包括：
具有形成于其上的第一和第二电极元件的基体衬底；
所述第一和第二电极元件具有相应的第一和第二边缘，在所述第一和第二边缘之间限定了间隙，所述间隙具有宽度和长度；
所述第一边缘与第一理论线间隔开沿所述间隙的长度而变化的第一距离，所述第一理论线限定了所述第一边缘的预期形状和位置，所述第一距离的标准偏差在所述间隙的整个长度上小于大约6μm；
至少部分地覆盖所述基体衬底的试剂；和
层叠在并粘合在所述基体衬底上的一个或多个层，所述一个或多个层相互配合以形成用于生物传感器的样品接受腔和盖子，所述试剂的至少一部分和电极定位在所述腔内。
2.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述第一距离的标准偏差小于大约2μm。
3.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述第一距离的标准偏差小于大约1μm。
4.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述第二边缘与第二理论线间隔开沿所述间隙的长度而变化的第二距离，所述第二理论线限定了所述第二边缘的预期形状和位置，所述第二距离的标准偏差在所述间隙的整个长度上小于大约6μm。
5.根据权利要求4所述的生物传感器，其特征在于，所述第一距离和所述第二距离的标准偏差都小于大约2μm。
6.根据权利要求4所述的生物传感器，其特征在于，所述第一距离和所述第二距离的标准偏差都小于大约1μm。
7.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述间隙宽度为大约250μm或更小。
8.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述间隙的宽度小于大约50μm。
9.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述间隙宽度小于大约20μm。
10.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述电极元件通过宽域激光烧蚀技术而形成。
11.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述第一和第二电极元件包括第一电极组，所述电极组中的一个电极是定位在所述样品接受腔内的电极。
12.根据权利要求11所述的生物传感器，其特征在于，所述生物传感器还包括形成于所述基体衬底上的第二电极组，所述第二电极组具有与所述第一电极组不同的特征尺寸。
13.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述第一和第二电极元件包括第一和第二电极迹线。
14.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述第一和第二电极元件包括第一和第二接触垫片。
15.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述间隙的长度为至少0.1mm。
16.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述间隙的长度为至少1mm。
17.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述间隙的长度为至少1cm。
18.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述间隙的长度为所述生物传感器长度的至少三分之一。
19.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述间隙的长度为所述生物传感器长度的至少一半。
20.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述间隙定位在所述样品接受腔内。
21.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述电极元件包括接触垫片，所述间隙在所述接触垫片之间延伸。
22.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述电极元件包括电极迹线，所述间隙在所述电极迹线之间延伸。
23.根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述电极元件包括工作电极和反电极，并且所述间隙在所述工作电极和反电极之间延伸。
24.根据权利要求23所述的生物传感器，其特征在于，所述间隙延伸过所述样品接受腔。
25.一种生物传感器，包括：
具有形成于其上的第一和第二电极元件的基体衬底；
所述第一和第二电极元件具有相应的第一和第二边缘，在所述第一和第二边缘之间限定了间隙，所述间隙具有宽度和长度；
所述第一边缘与第一理论线间隔开沿所述间隙的长度而变化的第一距离，所述第一理论线限定了所述第一边缘的预期形状和位置，所述第一距离在所述间隙的整个长度上小于大约6μm；
至少部分地覆盖所述基体衬底的试剂；和
层叠在并粘合在所述基体衬底上的一个或多个层，所述一个或多个层相配合以形成用于生物传感器的样品接受腔和盖子，所述试剂层的至少一部分和电极定位在所述腔内。
26.根据权利要求25所述的生物传感器，其特征在于，所述第一距离小于大约2μm.
27.根据权利要求25所述的生物传感器，其特征在于，所述第一距离小于大约1μm.
28.根据权利要求25所述的生物传感器，其特征在于，所述第二边缘与第二理论线间隔开沿所述间隙的长度而变化的第二距离，所述第二理论线限定了所述第二边缘的预期形状和位置，所述第二距离在所述间隙的整个长度上小于大约6μm。
29.根据权利要求28所述的生物传感器，其特征在于，所述第一距离和第二距离都小于大约4μm。
30.根据权利要求28所述的生物传感器，其特征在于，所述第一距离和第二距离都小于大约2μm。
31.根据权利要求25所述的生物传感器，其特征在于，所述电极元件通过宽域激光烧蚀技术而形成。
32.根据权利要求25所述的生物传感器，其特征在于，所述第一和第二电极元件包括第一电极组，所述电极组中的一个电极是定位在所述样品接受腔的电极。
33.根据权利要求32所述的生物传感器，其特征在于，所述生物传感器还包括在所述基体衬底上形成的第二电极组，所述第二电极组具有与所述第一电极组不同的特征尺寸。
34.根据权利要求25所述的生物传感器，其特征在于，所述第一和第二电极元件包括第一和第二电极迹线。
35.根据权利要求25所述的生物传感器，其特征在于，所述第一和第二电极元件包括第一和第二接触垫片。
36.一种制造生物传感器的方法，包括以下步骤：
提供其上具有导电材料层的基体衬底；
去除一部分所述导电材料，以便在所述基体衬底上形成具有相应第一和第二边缘的第一和第二电极元件，在所述第一和第二边缘之间限定了间隙，所述间隙具有宽度和长度；
所述第一边缘与第一理论线间隔开第一距离，所述第一距离沿所述间隙的长度而变化，所述第一理论线限定了所述第一边缘的预期形状和位置，所述第一距离的标准偏差在所述间隙的整个长度上小于大约6μm；
提供至少部分地覆盖所述基体衬底的试剂；和
将一个或多个层粘合在所述基体上，所述一个或多个层相配合以形成用于生物传感器的样品接受腔和盖子，所述试剂的至少一部分和电极定位在所述腔内。
37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述方法还包括去除至少10％的所述导电材料。
38.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述方法还包括去除至少50％的所述导电材料。
39.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述方法还包括去除至少90％的所述导电材料。
40.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述导电材料通过宽域激光烧蚀技术来去除。
41.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述第一和第二电极元件包括第一电极组。
42.根据权利要求41所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在所述基体衬底上形成第二电极组，其具有与所述第一电极组不同的特征尺寸，所述第一电极组中的一个电极是定位在所述样品接受腔内的电极，所述第二电极组中的一个电极定位在所述样品接受腔内。
43.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述标准偏差小于大约2μm。
44.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述标准偏差小于大约1μm。
45.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在小于大约0.25秒的时间内形成电极元件。
46.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在小于大约50纳秒的时间内形成所述电极元件。
47.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在小于大约25纳秒的时间内形成所述电极元件。
48.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，将一个或多个层粘合在所述基体上的所述步骤包括，将具有空隙的间隔层层压在所述基体衬底上，并将覆盖层层压在所述间隔层上，所述空隙限定了所述样品接受腔的周边。
49.根据权利要求48所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在所述覆盖层上形成排放孔，其与所述样品接受腔相通。
50.一种形成生物传感器的方法，所述生物传感器用于测量流体样品中分析物的存在或浓度，所述方法包括：
(a)在基体上提供导电材料；
(b)通过宽域激光烧蚀技术来去除一部分所述导电材料，从而在所述基体上形成电极组；
(c)提供至少部分地覆盖所述基体的试剂；和
(d)将一个或多个层粘合在所述基体上，所述一个或多个层相配合以形成用于生物传感器的样品接受腔和盖子，所述试剂层和电极组两者的至少一部分都定位在所述腔内。
51.根据权利要求50所述的方法，其特征在于，所述电极组包括具有相应第一和第二边缘的第一和第二电极，在所述第一和第二边缘之间限定了间隙，所述间隙具有宽度和长度，所述第一边缘与第一理论线间隔开第一距离，所述第一距离沿所述间隙的长度而变化，所述第一理论线限定了所述第一边缘的预期形状和位置，所述第一距离的标准偏差在所述间隙的整个长度上小于大约6μm。
52.根据权利要求51所述的方法，其特征在于，所述第一距离的标准偏差小于大约2μm。
53.根据权利要求51所述的方法，其特征在于，所述第一距离的标准偏差小于大约1μm。
54.根据权利要求51所述的方法，其特征在于，所述电极组包括至少两个具有不同特征尺寸的电极组。
55.根据权利要求50所述的方法，其特征在于，所述电极组包括至少两个具有不同特征尺寸的电极组。
56.根据权利要求50所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)包括，利用所述试剂至少部分地覆盖所述电极组。
57.根据权利要求50所述的方法，其特征在于，所述方法还包括去除至少10％的所述导电材料。
58.根据权利要求50所述的方法，其特征在于，所述方法还包括去除至少50％的所述导电材料。
59.根据权利要求50所述的方法，其特征在于，所述方法还包括去除至少90％的所述导电材料。
60.一种形成生物传感器的方法，所述生物传感器用于测量流体样品中分析物的浓度，所述方法包括：
(a)在基体上提供导电材料；
(b)去除至少10％的所述导电材料以便在所述基体上形成至少两个电极组，所述电极组具有不同的特征尺寸；
(c)提供至少部分地覆盖所述基体的试剂；和
(d)将一个或多个层粘合在所述基体上，所述一个或多个层相配合，以形成样品接受腔，其中一个电极组的至少一部分定位在所述腔内。
61.根据权利要求60所述的方法，其特征在于，所述方法还包括去除至少50％的所述导电材料。
62.根据权利要求60所述的方法，其特征在于，所述方法还包括去除至少90％的所述导电材料。
63.根据权利要求60所述的方法，其特征在于，所述导电材料通过宽域激光烧蚀技术来去除。
64.根据权利要求60所述的方法，其特征在于，其中一个所述电极组包括具有相应第一和第二边缘的第一和第二电极，在所述第一和第二边缘之间限定了间隙，所述间隙具有宽度和长度，所述第一边缘与第一理论线间隔开第一距离，所述第一距离沿所述间隙的长度而变化，所述第一理论线限定了所述第一边缘的预期形状和位置，所述第一距离的标准偏差在所述间隙的整个长度上小于大约6μm。
65.根据权利要求64所述的方法，其特征在于，所述第一距离的标准偏差小于大约2μm。
66.根据权利要求64所述的方法，其特征在于，所述第一距离的标准偏差小于大约1μm。
67.根据权利要求60所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)包括，利用所述试剂至少部分地覆盖所述电极组。
68.一种制造多个生物传感器的方法，包括：
(a)提供具有形成于其上的金属导电层的基体衬底材料卷；
(b)利用激光装置将电极图形的图像投射到所述金属导电层上，其中对应于所述图像的电极图形通过激光烧蚀而在所述基体衬底材料卷上成形；
(c)使所述激光装置和所述基体衬底材料卷的其中之一移动，并多次重覆步骤(b)，以便沿着所述基体衬底材料卷以分开的间隔而生产出多个电极图形；
(d)在所述基体衬底材料卷上沉积试剂，并利用所述试剂来至少部分地覆盖所述多个电极图形的各个电极图形；
(e)将覆盖层或间隔层的至少一个材料卷层压在所述基体衬底材料卷上，从而形成用于各生物传感器的盖子和样品接受腔；以及
(f)切开所述覆盖层或间隔层的至少一个材料卷和所述基体衬底材料卷，以形成所述多个生物传感器。
69.根据权利要求68所述的方法，其特征在于，在所述步骤(b)中形成的电极图形包括用于其中一个所述生物传感器的完整电极图形，因此用于各生物传感器的完整电极图形在单个步骤内形成。
70.根据权利要求68所述的方法，其特征在于，在所述步骤(b)中形成的电极图形包括部分电极图形，所述图像包括多个相同或不同的图像，重复步骤(b)和(c)，直到所述多个电极图形包括多个完整电极图形，因此各个完整电极图形在多个步骤内形成。
71.根据权利要求68所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)包括使所述基体衬底材料卷连续地移动。
72.根据权利要求68所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)包括使所述基体衬底材料卷以不连续的递增方式而移动。
73.根据权利要求68所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)包括使所述基体衬底材料卷以每分钟至少60米的速率移动。
74.根据权利要求68所述的方法，其特征在于，所述电极图形包括至少两个具有不同特征尺寸的电极组。
75.根据权利要求68所述的方法，其特征在于，所述电极图形包括具有相应第一和第二边缘的第一和第二电极，在所述第一和第二边缘之间限定了间隙，所述间隙具有宽度和长度，所述第一边缘与第一理论线间隔开第一距离，所述第一距离沿所述间隙的长度而变化，所述第一理论线限定了所述第一边缘的预期形状和位置，所述第一距离的标准偏差在所述间隙的整个长度上小于大约6μm。
76.根据权利要求75所述的方法，其特征在于，所述标准偏差小于大约2μm。
77.根据权利要求75所述的方法，其特征在于，所述标准偏差小于大约1μm。
78.根据权利要求68所述的方法，其特征在于，所述金属导电层包括选自金、铂、钯和铱的至少一种成分。
79.根据权利要求68所述的方法，其特征在于，所述步骤(e)包括：
将所述间隔层层压在所述基体衬底材料上，所述间隔层具有限定了所述腔周边的空隙；以及
将所述覆盖层层压在所述间隔层上。
80.根据权利要求68所述的方法，其特征在于，在所述步骤(b)中形成的各个电极图形在小于1秒的时间内形成。
81.根据权利要求68所述的方法，其特征在于，在所述步骤(b)中形成的各个电极图形在小于0.25秒的时间内形成。
82.根据权利要求68所述的方法，其特征在于，在所述步骤(b)中形成的各个电极图形是一齐形成的
83.根据权利要求68所述的方法，其特征在于，在所述步骤(b)中形成的各个电极图形包括用于其中一个生物传感器的完整电极图形，并且各个完整电极图形是一齐形成的。
84.根据权利要求68所述的方法，其特征在于，所述试剂以基本连续的条带形式来施加。
85.根据权利要求68所述的方法，其特征在于，所述电极图形是各向异性的。
86.根据权利要求68所述的方法，其特征在于，所述电极图形是不对称的。
87.根据权利要求68所述的方法，其特征在于，在所述步骤(b)中形成的电极图形包括用于其中一个生物传感器的完整电极图形，因而用于各生物传感器的完整电极图形在单个步骤中形成，所述方法还包括以每分钟至少500个的速率来形成所述完整电气图形。
88.根据权利要求87所述的方法，其特征在于，形成所述电极图形的步骤包括去除至少20％的所述金属导电层。
89.根据权利要求87所述的方法，其特征在于，形成所述电极图形的步骤包括去除至少50％的所述金属导电层。
90.根据权利要求87所述的方法，其特征在于，形成所述电极图形的步骤包括去除至少90％的所述金属导电层。
91.根据权利要求68所述的方法，其特征在于，在所述步骤(b)中形成的电极图形包括用于其中一个生物传感器的完整电极图形，因而用于各生物传感器的完整电极图形在单个步骤中形成，所述方法还包括以每分钟至少1000个的速率来形成所述完整电气图形。
92.根据权利要求91所述的方法，其特征在于，形成所述电极图形的步骤包括去除至少20％的所述金属导电层。
93.根据权利要求91所述的方法，其特征在于，形成所述电极图形的步骤包括去除至少50％的所述金属导电层。
94.根据权利要求91所述的方法，其特征在于，形成所述电极图形的步骤包括去除至少90％的所述金属导电层。
95.根据权利要求68所述的方法，其特征在于，在所述步骤(b)中形成的电极图形包括用于其中一个生物传感器的完整电极图形，因而用于各生物传感器的完整电极图形在单个步骤中形成，所述方法还包括以每分钟至少2000个的速率来形成所述完整电气图形。
96.根据权利要求95所述的方法，其特征在于，形成所述电极图形的步骤包括去除至少20％的所述金属导电层。
97.根据权利要求95所述的方法，其特征在于，形成所述电极图形的步骤包括去除至少50％的所述金属导电层。
98.根据权利要求95所述的方法，其特征在于，形成所述电极图形的步骤包括去除至少90％的所述金属导电层。
99.根据权利要求68所述的方法，其特征在于，在所述步骤(b)中形成的电极图形包括用于其中一个生物传感器的完整电极图形，因而用于各生物传感器的完整电极图形在单个步骤中形成，所述方法还包括以每分钟至少3000个的速率来形成所述完整电气图形。
100.根据权利要求99所述的方法，其特征在于，形成所述电极图形的步骤包括去除至少20％的所述金属导电层。
101.根据权利要求99所述的方法，其特征在于，形成所述电极图形的步骤包括去除至少50％的所述金属导电层。
102.根据权利要求99所述的方法，其特征在于，形成所述电极图形的步骤包括去除至少90％的所述金属导电层。
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