CN1852711A - 使用免疫响应调节化合物的传染病预防 - Google Patents

使用免疫响应调节化合物的传染病预防 Download PDF

Info

Publication number
CN1852711A
CN1852711A CNA2004800266033A CN200480026603A CN1852711A CN 1852711 A CN1852711 A CN 1852711A CN A2004800266033 A CNA2004800266033 A CN A2004800266033A CN 200480026603 A CN200480026603 A CN 200480026603A CN 1852711 A CN1852711 A CN 1852711A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chemical compound
irm
administration
infective agent
exposed
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800266033A
Other languages
English (en)
Inventor
大卫·M·哈默贝克
辛蒂亚·A·盖伊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
3M Innovative Properties Co
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of CN1852711A publication Critical patent/CN1852711A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Abstract

本发明涉及向受试者提供对一种传染物预防的方法。该方法通常包括向受试者的呼吸道以有效减少该传染物传染的量局部给药一种IRM化合物。

Description

使用免疫响应调节化合物的传染病预防
背景技术
免疫反应调节剂(“IRMs”)包括具有有效免疫活性的化合物，其包括但不限于抗病毒和抗癌活性。特定的IRMs通过调节细胞因子的产生和分泌进行免疫活动。例如，细胞因子通过特定小分子IRM化合物诱导，其包括但不限于I型干扰素TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、MIP-1和MCP-1。或者，特定IRM化合物可以抑制特定TH2细胞因子的产生和分泌，例如IL-4和IL-5。
通过激发免疫系统的特定方面、抑制其它方面，或进行两者，IRMs可用于治疗多种疾病和病症。例如，IRM化合物可用于治疗病毒病(动物)、肿瘤形成、真菌病、肿瘤疾病、寄生虫病、遗传性疾病、以及机会感染和细胞免疫抑制之后产生的肿瘤。IRM化合物还可用于伤口和手术后伤痕的愈合。使用ICR化合物治疗的疾病包括但不限于由人类乳头瘤病毒引起的外生殖器和肛周疣、基底细胞癌、湿疹、根本的血小板增多、乙型肝炎、多发性硬化、肿瘤疾病、特异性皮炎、哮喘、过敏、牛皮癣、风湿性关节炎、I型单纯性疱疹和II型单纯性疱疹。
小分子咪唑并喹啉IRM化合物的特定制剂已经表明可用于特定癌症或前期癌损伤的治疗(例如参见Geisse等人，J：Am.Acad.Dertraatol.，47(3)：390-398(2002)；Shumack等人，Arch.Dermatol.，138：1163-1171(2002)；US 5,238,944和WO 03/045391)。
通过B细胞激发抗体产生，IRM化合物也可调节体液免疫。多种IRMs已经证明可用作疫苗助剂(例如参见US 6,083,505和6,406,705)。
某些IRM化合物已知为至少一种Toll类受体(TLR)的激动剂。例如，IRM化合物已经已知为TLR6、TLR7、TLR8或其部分组合的激动剂。例如，某些改性的低聚核苷酸IRM化合物还已知为TLR9的激动剂。
发明概述
当将IRMs局部给药到受试者的呼吸道时，现已发现某些IRMs可用于提供传染物的预防。并且不管是在受试者暴露于传染物之前或之后给药IRM，都可提供传染预防。
因此，本发明涉及向受试者提供预防传染物的方法。该方法通常包括向受试者的呼吸道以有效减少该传染物传染的量局部给药IRM化合物。在某些实施方案中，IRM化合物可在暴露于传染物之前约72小时给药，或在暴露于传染物之后约72小时后给药。
本发明的各种其它特点和优点将根据以下详细说明、实施例、权利要求和附图更加明显。在遍布说明书的几个位置中，指导通过实施例说明提供。在每种情况下，所述说明仅仅作为典型的组，而不会解释为单一的说明。
附图简述
图1为在用赋形剂、IFNα或IRM化合物处理4小时后的大鼠中在病毒侵袭之前病毒滴定度的柱形图。
图2为在用赋形剂、IFNα或IRM化合物处理24小时后的大鼠中在病毒侵袭之前4小时比较病毒滴定度的柱形图。
发明实施方案的详细说明
本发明涉及通过向受试者的呼吸系统局部给药IRM化合物提供传染物预防的方法。在本发明某些实施方案中，IRM化合物以相对有限的剂量范围给药，这特别取决于对传染物实际、猜想或预期可能的暴露。因而，本发明某些方法可能特别适于为那些已经、预期或怀疑可能暴露于传染物的人提供传染预防。
对于本发明目的而言，下列术语将具有如下定义：
“激动剂”是指能够与受体(例如TLR)结合以产生细胞活性的化合物。激动剂可为直接与受体相连的配体。作为选择，例如，激动剂与受体的结合可如下进行：(a)可以与另一分子形成与受体直接相连的络合物，或者(b)导致其它化合物的改性以使其它化合物直接与受体相连。激动剂可为特定TLR的激动剂(例如TLR6的激动剂)，或为特定TLR组合的激动剂(例如TLR7/8激动剂-TLR7和TLR8的激动剂)。
“细胞活性”指的是生物活性(例如细胞因子产生)，其调节由激动剂-受体交互作用或拮抗剂-受体交互作用产生。
“暴露于”病原体指的是在受试者和病原体之间的真实或预期接触。“真实暴露”指的是实际上暴露，而不管是已知还是未知。“预期暴露”指的是暴露于病原体任何水平的预计可能性。
“诱导”及其变异指的是细胞活性任何可测增加量。因而此处使用的术语“诱导”可以指的是正常活性水平的百分数。在例如细胞因子、趋化因子或共促进标记物的细胞产品的情况下，“诱导”还指的是细胞产品响应于刺激所产生的任何可测增加量。
“预防”指的是限制传染物传染的任何程度，包括(a)防止或限制原发传染，(b)防止或限制现有传染的传播，或其组合。“预防”可与“减少传染”或其变化交换使用。
“呼吸道”通常涉及在环境和人体肺部之间允许或限定气流的主体结构和通道。“上呼吸道”通常指的是鼻腔、鼻窦、鼻咽、口腔、咽和喉。“下呼吸道”通常指的是气管和肺，包括支气管、细支气管和肺泡。
“TLR调节”指的是由TLR功能直接或间接产生的生物学或生化活性。特定的生物学或生化活性可以称为通过特定TLR的调节(例如“TLR6调节”或“TLR7调节”)。
“局部”指的是将IRM化合物给药到呼吸道的表面。在呼吸道的局部给药可通过但不限于以下制剂进行：气溶胶、非气溶胶喷雾剂、乳剂、膏剂、凝胶、洗剂、漱口药等。
本发明方法可提供由传染物引起的传染的全面预防。本发明某些方法的一个特征在于，IRM化合物的局部给药可提供一种或多种已知或未知传染物的传染预防。没有必要知道人们已经或可能遭受的已知甚至怀疑的特定传染物的本性。因此，当暴露于已经存在、怀疑存在或预期存在的传染物，而特定传染物的本性未知时，本发明方法特别有用。由此本发明方法特别有用的情况包括但不限于，初见或以前未确认传染物的爆发、生物战、生物恐怖事件，以及暴露于具有大量的多种不同传染物的环境(例如保健所、托儿中心等等)。
在某些实施方案中，如果这些传染物已知，通过单独给药IRM化合物或共同给药一种或多种传染物组分，可能提高针对特定传染物的传染预防。然而使用本发明方法的传染预防无须如上所述的这种组合，甚至无须知道传染物的本性。本发明特定实施方案的另一特点在于，减轻并相对限制与IRM化合物给药相关的不适。对呼吸道的局部给药包括气溶胶或非气溶胶制剂，吸入制剂沉积在上呼吸道、下呼吸道或两者的结构表面。
或者，IRM化合物在呼吸道的局部给药将包括使呼吸道的表面，特别是上呼吸道与乳剂、凝胶、漱口药等接触。给药后制剂可留在原地(例如施加到口腔或鼻腔的乳剂或凝胶)或排除(例如漱口药)。IRM化合物的给药可最低限度地为入侵式的，特别是当与皮下给药、肌肉注射或穿过表皮的相比较时。
本发明某些方法的另一特色在于，IRM化合物的给药可临时应用于突发事件，而无论是接触事件已经发生、怀疑已经发生或预计将要发生。并且，传染预防的提供无须连续几个星期或几个月治疗的给服预防剂。例如在某些实施方案中，通过在预期暴露于传染物之前72小时或更短时间给药1剂或2剂IRM化合物，可提供传染预防。在某些实施方案中，在暴露于传染物之前4小时给药单一计量的IRM化合物可提供传染预防。
或者，在已经暴露于传染物或怀疑已经暴露于传染物之后给药IRM化合物可提供传染预防。例如，在某些实施方案中，在实际或怀疑接触事件约72小时或更短时间后给药1剂或2剂IRM化合物可提供传染预防。在特定实施方案中，在接触事件24小时内给药单一计量的IRM化合物可提供传染预防。在许多实施方案中，传染预防的提供可无须连续几个星期或几个月给服预防或治疗剂。
在特定实施方案中，预期接触事件发生前的IRM化合物给药可以与实际或怀疑接触事件后的IRM化合物给药相结合。
本发明某些实施方案的特色可特别适于某些应用。例如：(a)临时应用于接触事件，(b)易于给服，和(c)相对短的给药时间，其单个或多个结合，分别增加适用可能性和程度，由此增加预防效果。
在另一实施方案中，即便是传染物的种类和本性未知，传染预防通常通过给药IRM化合物进行，以使得在某些实施方案中用于提供传染预防。因此本发明的方法特别适于以下的情况，当人们接触的传染物还不清楚，必须给出标准的疫苗以提供传染预防时。因此使用本发明方法的传染预防可产生所需的预防，由此减少不必要的疫苗接种次数。
另外，单次给药IRM化合物至少可提供更大范围的传染预防，在有些时候甚至可如几种疫苗一样，产生更大范围的传染预防，以及降低成本(例如较少的开发成本、对比个体给药，等等)、减少不适，并且没有与标准疫苗接种相关的固有风险。与传统疫苗接种相比，上述所有因素将有助于增加顺应性，这也将在处理的人群中产生有效传染预防的更高个体百分数。
使用本发明方法IRM化合物可产生免疫预防的传染物包括但不限于：(a)病毒，例如天花、艾滋病病毒、巨细胞病毒、VZV、鼻病毒、腺病毒、冠状病毒(例如包括SARS)、流感、异常流感、埃博拉病毒、乙型肝炎、丙型肝炎和西方尼罗河病毒；(b)细菌，例如可产生肺结核、炭疽、李氏杆菌病和麻风病的细菌；(c)其它传染物，例如蛋白感染素和寄生虫(例如利什曼原虫种)。
例如，本发明某些方法可特别适于已经或易于暴露于传染物的托儿所或保健所工人。因此，其次本发明某些方法可减少某些行业雇员的发病次数。
作为另一实施例，本发明某些方法特别适于为生物战或生物恐怖事件提供预防。军方人员可或(a)在预期暴露于生物战剂(b)在进入已经使用生物战剂的区域之前或(c)在暴露于怀疑或已知的生物战剂后使用这些方法。本发明的某些方法将特别适用于遭受生物恐怖剂的事件。有时，包括警察、医疗人员、消防队员的应急人员可使用该方法。在其他情况下，该方法也可被全部人群或全部人群的一部分使用。无论是在哪种情况下，当在(a)遭受生物恐怖剂或(b)警告生物恐怖事件将发生期间或之后，特定方法可提供传染预防。
在另一实施例中，本发明可为那些必须或选择到传染物爆发的区域旅行的人们提供传染预防。例如，卫生保健者可到达传染物爆发的区域或照顾来自受传染物影响区域的人群。其它的人还可选择不取消业务或愉快的旅行计划。这样的话，实施本发明可以为进入传染物爆发区域的人提供传染免疫，利于感染者的卫生保健，减小经济和社会成本，或两者同时实现。
例如IFN-α的I型干扰素已经显示出具有抗病毒活性，或许通过非特异性抗病毒状态的诱导产生。作为硫化物，IFN-α的给药可以有效预防某些病毒感染。然而IFN-α硫化物没有得到广泛接受，这或许至少在某种程度上是因为相关的副作用，例如鼻子不通气、增加打喷嚏、流血和鼻部糜烂。
图1和2为表明本发明在产生抗病毒感染预防效果的汇总数据。即便是与IFN-α治疗相比，在鼻部受流感病毒感染之前IRM化合物的给药能够在感染后24小时内降低肺部和鼻腔的病毒滴定度。
表3为表明IRM化合物防止各种病毒复制效果的概括数据。IRM化合物直接或间接抑制病毒复制。当IRM化合物用于刺激外周血单核细胞(PBMCs)时，产生病毒复制的间接抑制。收集PBMCs分泌到培养物上清液的因子并测试其抑制病毒复制的能力。
发生在PMBC上清液中的病毒复制抑制在约0.17μM的EC50值(抗冠状病毒)、小于0.0015μM的EC50值(抗流感A/Panama/2007/99)、小于0.0015μM的EC50值(抗流感A/New Caledonia/20/99)，和0.15μM的EC50值(抗SARS)。
当测试IRM化合物本身的抑制病毒复制的能力时，产生病毒复制的直接抑制。单独加入到培养基中的IRM化合物能够在约3μM的EC50值抑制SARS。
这些研究结果表明，IRM化合物显著激发了从PBMCs到上清液的抗病毒因子的分泌。当考虑到图1和2中的数据时，与实施本发明相关的抗病毒性质大于IFN-α硫化物的抗病毒性质。这些数据证明了使用IRM化合物在提供病毒感染的非特异性预防和/或治疗的能力。
免疫反应调节剂化合物(“IRMs”)包括具有有效免疫调节活性(包括但不限于抗病毒和抗癌活性)的化合物。某些IRMs调节细胞因子的产生和分泌。例如，某些IRMs诱导细胞因子的产生和分泌，例如I型干扰素、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、MIP-1和/或MCP。作为另一实例，某些IRMs化合物可以抑制某些TH2细胞因子(例如IL-4和IL-5)的产生和分泌。另外，部分IRM化合物据说可抑制IL-1和TNF(U.S.Patent No.6,518,265)。
某些IRMs为有机小分子(例如分子量在约1000道尔顿以下，优选在约500道尔顿以下，与例如蛋白质、肽等等的大生物分子相对应)，例如公开在以下文献中的那些：US 4,689,338；4,929,624；4,988,815；5,037,986；5,175,296；5,238,944；5,266,575；5,268,376；5,346,905；5,352,784；5,367,076；5,389,640；5,395,937；5,446,153；5,482,936；5,693,811；5,741,908；5,756,747；5,939,090；6,039,969；6,083,505；6,110,929；6,194,425；6,245,776；6,331,539；6,376,669；6,451,810；6,525,064；6,541,485；6,545,016；6,545,017；6,558,951；6,573,273；6,656,938；6,660,735；6,660,747；6,664,260；6,664,264；6,664,265；6,667,312；6,670,372；6,677,347；6,677,348；6,677,349；6,683,088；6,756,382；EP 0 394 026；美国专利申请号2002/0016332；2002/0055517；2002/0110840；2003/0133913；2003/0199538；和2004/0014779；以及WO 01/74343；WO 02/46749；WO 02/102377；WO 03/020889；WO03/043572；WO 03/045391；WO 03/103584；和WO 04/058759。
其它小分子IRMs化合物的例子包括特定嘌呤衍生物(例如US6,376,501和6,028,076中公开的那些)；特定咪唑并喹啉酰胺衍生物(例如US 6,069,149中公开的那些)；特定咪唑并吡啶衍生物(例如US6,518,265中公开的那些)；特定苯并咪唑衍生物(例如US 6,387,938中公开的那些)；稠合到5元含氮杂环的4-氨基嘧啶衍生物(例如公开在US 6,376,504、6,028,076和6,329,381；和WO 02/08905中的腺嘌呤衍生物)；以及特定3-β-D-呋喃核糖噻唑并[4，5-d]嘧啶衍生物(例如公开在美国公开号2003/0199461中的那些)。
其它IRMs包括例如低聚核苷酸序列的大生物分子。某些IRM低聚核苷酸序列中含有胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸(CpG)，并且例如公开在US 6,194,388；6,207,646；6,239,116；6,339,068和6,406,705中。某些含CpG的低聚核苷酸中可含有合成免疫调节结构单元，例如公开在US 6,426,334和6,476,000中的那些。其它IRM低聚核苷酸序列不含CpG，并且例如公开在WO 00/75304中。
其它IRMs包括例如氨基烷基氨基葡糖苷磷酸盐(AGPs)的生物分子，并公开在例如US 6,113,918；6,303,347；6,525,028和6,649,172中。
IRM化合物可为任何合适的IRM化合物。在本发明一些实施方案中，IRM化合物可包括稠合到5元含氮杂环的2-氨基吡啶，或稠合到4元含氮杂环的2-氨基嘧啶。在一些实施方案中，合适的IRM化合物包括但不限于如上所述的小分子(例如分子量小于约1000道尔顿)IRM化合物。
具有稠合到5元含氮杂环的2-氨基吡啶的小分子IRM化合物例如包括咪唑并喹啉胺，包括但不限于取代的咪唑并喹啉胺；四氢咪唑并喹啉胺，包括但不限于酰胺取代的四氢咪唑并喹啉胺、磺酰胺取代的四氢咪唑并喹啉胺、脲取代的取代的四氢咪唑并喹啉胺、芳基醚取代的四氢咪唑并喹啉胺、杂环醚取代的四氢咪唑并喹啉胺、酰胺基醚取代的四氢咪唑并喹啉胺、醚取代的四氢咪唑并喹啉胺、脲取代的四氢咪唑并喹啉醚，以及硫醚取代的四氢咪唑并喹啉胺；咪唑并吡啶胺，包括但不限于酰胺取代的咪唑并吡啶胺、磺酰胺取代的咪唑并吡啶胺、脲取代的咪唑并吡啶胺、芳基醚取代的咪唑并吡啶胺、杂环醚取代的咪唑并吡啶胺、酰胺基醚取代的咪唑并吡啶胺、氨磺酰基醚取代的咪唑并吡啶胺、脲取代的咪唑并吡啶醚，以及硫醚取代的咪唑并吡啶胺；1，2-桥连咪唑并喹啉胺；6，7-稠合环烷基咪唑并嘧啶胺；咪唑并萘啶胺；四氢咪唑并萘啶胺；唑并喹啉胺；噻唑并喹啉胺；唑并吡啶胺；噻唑并吡啶胺；唑并萘啶胺；噻唑并萘啶胺；以及稠合到吡啶胺、喹啉胺、四氢喹啉胺、萘啶胺或四氢萘啶胺的1H-咪唑并二聚体。
在特定实施方案中，IRM化合物可为咪唑并萘啶胺、四氢咪唑并萘啶胺、唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、唑并萘啶胺或噻唑并萘啶胺。
在特定实施方案中，IRM化合物可为取代的咪唑并喹啉胺、四氢咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、1，2-桥连咪唑并喹啉胺、6，7-稠合环烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并萘啶胺、四氢咪唑并萘啶胺、唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、唑并吡啶胺、噻唑并吡啶胺、唑并萘啶胺或噻唑并萘啶胺。
此处使用的取代的咪唑并喹啉胺指的是酰胺取代的咪唑并喹啉胺、磺酰胺取代的咪唑并喹啉胺、磺酰胺取代的咪唑并喹啉胺、脲取代的咪唑并喹啉胺、芳基醚取代的咪唑并喹啉胺、杂环醚取代的咪唑并喹啉胺、酰胺基醚取代的咪唑并喹啉胺、氨磺酰基醚取代的咪唑并喹啉胺、脲取代的咪唑并喹啉醚、硫醚取代的咪唑并喹啉胺，或6-、7-、8-或9-芳基或杂芳基取代的咪唑并喹啉胺。此处所用的取代的咪唑并喹啉胺具体并且特别不包括1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇。
在特定实施方案中，IRM化合物可为磺酰胺取代的咪唑并喹啉胺。在特定实施方案中，IRM化合物可为N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺。
合适的IRM化合物还可包括嘌呤衍生物、咪唑并喹啉酰胺衍生物、苯并咪唑衍生物、腺嘌呤衍生物和如上所述的低聚核苷酸序列。
在某些实施方案中，IRM化合物可为确定为一种或多种TLRs激动剂的化合物。在本发明一些实施方案中，IRM化合物至少为一种TLR的激动剂，优选为TLR6、TLR7或TLR8的激动剂。在一些情况下，IRM化合物可为TLR9的激动剂。在某些实施方案中，IRM化合物可至少为TLR7的激动剂，例如可为TLR7/8激动剂或TLR7选择性激动剂。
此处使用的术语“TLR7/8激动剂”指的是同时作为TLR7和TLR8的激动剂的化合物。“TLR7选择性激动剂”指的是作为TLR7激动剂而并不作为TLR8激动剂的化合物。因而“TLR7选择性激动剂”指的是作为TLR7激动剂而不作为其它TLR激动剂的化合物，或者其可指的是作为TLR7和除TLR8之外(例如TLR6)的激动剂的化合物。
TLR激动剂的特定化合物的可以任何合适的方式评价。例如，测试化合物TLR激动性的检测试验例如公开在2003年12月10日提交的美国专利申请号10/732,563中，并且适用于这些实验的重组细胞系例如公开在2003年12月10日提交的美国专利申请号10/732,796中。
不考虑使用的特定实验，如果使用化合物的试验至少产生通过特定TLR介导的某种生物活性阙值的增加，则可确认该化合物为特定TLR的激动剂。相反，如果当进行实验以检测通过特定TLR介导的生物活性时，该化合物没有引起生物活性的阙值增加，则该化合物不能被认定为特定TLR的激动剂。除非另有说明，生物活性的增加指的是与合适的对照组相比相同生物活性的增加。试验可以与合适的对照组一起进行，也可不与合适的对照组一起进行。本领域技术人员可使用特定实验(例如，在合适的对照组中在特定分析条件下观察数值范围)，其在特定试验中进行的对照实验并不总是为特定化合物TLR激动性能所需。
在给定试验中用于确定特定化合物是否为特定TLR激动剂的TLR介导的生物活性的准确阙值增加可根据本领域已知的因素不同，其包括但不限于在试验终点观察的生物活性、用于测试或检测试验终点的方法、试验的信噪比、实验的精确度，以及在确定化合物对于全部TLRs的激动性中是否使用了相同的试验。因此，对于需要确定化合物是否为特定TLR的激动剂所有可能的试验来说，规定通用的TLR介导的生物活性阙值增加是不现实的。然而适当考虑这些因素，本领域熟练技术人员可以很容易地确定适当的阙值。
为确定化合物是否为TLR的激动剂转染进入细胞，当化合物以例如约1μM-约10μM的浓度提供时，使用可表达TLR的结构基因转染的HEK293细胞的试验可使用例如TLR介导的生物活性的至少三倍(例如NFkB活化)。然而在某些情况下，不同的阙值和/或不同的浓度范围可能合适。不同的阙值也可适于不同的分析。
IRM化合物可以适于受试者呼吸道局部给药的制剂提供。IRM化合物可以以任何合适的形式给药，包括但不限于溶液、悬浮液、乳剂、干粉，或任何混合物的形式。IRM化合物可在制剂中与药物可接受的赋形剂、载体一起给药。制剂可以以适于局部给药到呼吸道表面的任何剂型给药。这些剂型包括但不限于气雾剂、非气溶胶喷雾剂、乳剂、膏剂、凝胶、洗剂、漱口药等。合适的气雾剂例如公开在美国专利号6,126,919中。其它制剂公开在例如US 5,238,944；EP 0 394 026；US6,365,166和US 6,245,776中。制剂中还可包括一种或多种添加剂，其包括但不限于助剂、渗透增强剂、着色剂、香精、补湿剂、增稠剂等等。
在某些实施方案中，本发明方法包括向受试者以约0.001％-通常约10％(除非另有说明，此处提供的所有百分比以制剂总重的重量/重量给出)的制剂给药IRM化合物，然而在一些实施方案中，IRM化合物可使用以该范围之外的浓度提供IRM化合物的制剂给药。在某些实施方案中，该方法包括向受试者给药含有约0.01％-约1.0％IRM化合物制剂，例如含有约0.375％IRM化合物的制剂、
有效提供传染预防的IRM化合物的量为足以预防或限制(a)初始传染或(b)现有传染传播或两者的量。确定产生传染预防的有效量的方法将在(a)暴露于传染物或(b)给药IRM化合物后24小时后，确定鼻部或肺部传染物滴定度降低到统计学上显著的程度的量。
IRM化合物在制剂中的精确量可根据本领域已知的因素很大不同，这些因素包括但不限于IRM化合物的物理化学性质、载体的性质、预期给药方案、受试者免疫系统的状态(例如抑制、折中、受激)、IRM化合物的给药方式、给药的制剂种类、如果已知的话，受试者已经或预期遭受的传染物的种类。因此，对于所有可能的应用，设定产生传染预防的IRM化合物的通用有效量是不现实的。然而适当考虑这些因素，本领域熟练技术人员可以很容易地确定合适的量。
在一些实施方案中，本发明方法包括给药足够的IRM化合物以向受试者提供约100ng/千克-约50毫克/千克的剂量，然而在一些实施方案中，本发明方法也可通过在这些范围外的浓度给药IRM化合物进行。在一些实施方案中，本发明方法包括向受试者给药足够的IRM化合物，以提供约10微克/千克-约5毫克/千克的剂量，例如约100微克-约1毫克/千克的剂量。
剂量方案至少部分取决于本领域已知的多种因素，这些因素包括但不限于IRM化合物的物理化学性质、载体的性质、给药的IRM化合物的量、受试者免疫系统的状态(例如抑制、折中、受激)、IRM化合物的给药方式、给药的制剂种类，如果已知的话，受试者已经或预期遭受的传染物的种类。因此，对于所有可能应用设定产生传染预防的通用剂量方案是不现实的。然而适当考虑这些因素，本领域熟练技术人员可以很容易地确定合适的量。
例如，在本发明某些实施方案中，IRM化合物可在整个疗程期间给药1-12次，然而在本发明某些实施方案中IRM化合物可在此范围之外的频率给药。在本发明某些实施方案中，IRM化合物可在整个疗程期间给药1-4次。在一个特定实施方案中，IRM化合物可以给药1次。在另一特定实施方案中，IRM化合物可以给药2次。
IRM化合物可在预期暴露于传染物之前给药。在某些实施方案中，在预期暴露于传染物之前，IRM化合物可以每天给药1次一段时间。在某些实施方案中，IRM化合物可以在两天内每天给药1次。在其它实施方案中，IRM化合物可以单次剂量给药。在某些实施方案中，至少一次剂量的IRM化合物在预期暴露于传染物之前72小时或72小时内给药。例如在一特定实施方案中，IRM化合物在暴露于传染物之前约4小时以单次剂量给药。
在可供选择的实施方案中，IRM化合物在怀疑或证实暴露于传染物之后给药。在这些实施方案中，IRM化合物在怀疑或证实暴露于传染物之后一段时间每天给药1次。在某些实施方案中，IRM化合物可以在两天内每天给药2次。在其它实施方案中，IRM化合物可以单次剂量给药。在某些实施方案中，至少一次剂量的IRM化合物在真实或怀疑暴露于传染物之后72小时或72小时内给药。例如在一特定实施方案中，IRM化合物在暴露于传染物之后约4小时以单次剂量给药。
在真实或怀疑暴露于传染物之后给药IRM化合物的实施方案中，IRM化合物的给药可在检测到由传染物引起的感染所产生的症状发作之前开始。在这种实施方案中，疗程可在所有症状发作之前结束。或者在某些实施方案中，疗程可在症状发作之前开始，并且即便是在受试者忍受由传染物传染产生的症状之后仍然继续。在这种情况下可以预期的是，通过实施本发明方法感染程度将显著降低，由此限制了严重度、范围和/或症状持续时间。
在其它可供选择的实施方案中，IRM化合物可在预期暴露于传染物之前给药，并且在已经暴露于传染物或怀疑暴露于传染物之后再次给药。并且在这些实施方案中，疗程可在由感染物感染产生的所有症状发作之前结束，或者在发作之后仍然继续。
本发明方法可在任何合适的受试者上进行。合适的受试者包括但不限于动物，例如但不局限于人、非人灵长动物、啮齿类动物、狗、猫、马、猪、绵羊、山羊或牛。
实施例
以下实施例仅仅用于进一步说明本发明的特色、优点以及其它细节。然而应当明确地理解，虽然实施例用于这些目的，使用的特定材料及其量以及其它条件和细节不应被视为本发明范围过度的限制。除非另有规定，所有百分比以w/w％给出。
实施例中使用的IRM化合物为N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺，其合成已经公开在US 6,677,349的实施例268中。
实施例1
IRM化合物制备成能够通过喷射泵经鼻给药的0.375％溶液制剂。制剂赋形剂如下制备：
表1
  w/w％
  羧甲基纤维素钠，低粘度，USP(Spectrum Chemicalsand Laboratory Products，Inc.，Gardena，CA，)   0.1
  苯扎氯铵，ph.Eur.(Fluka，Buchs Switzerland)   0.02
  EDTA钠，USP(Spectrum Chemicals)   0.1
  L-乳酸，Purac(Lincolnshire，IL)   1.53
  PEG 400，NF(Spectrum Chemicals)   15
  1N氢氧化钠，NF(Spectrum Chemicals)   适量
  水   适量
  总共   100.00
  pH   4.0
低粘度羧甲基纤维素钠(CMC)在搅拌下在水(约总量的50％)中水合20分钟。加入EDTA并溶解。CMC/EDTA溶液与苯扎氯铵混合以形成CMC/EDTA/BAC溶液。将乳酸和PEG 400与水分别混合。对于IRM制剂，IRM化合物溶解于乳酸/PEG 400溶液中。CMC/EDTA/BAC溶液与乳酸/PEG 400溶液混合以制备赋形剂溶液。CMC/EDTA/BAC溶液与乳酸/PEG 400/IRM溶液混合以制备IRM制剂。根据需要加入1N氢氧化钠，以将各个制剂调解到4.0的pH值。最后向各个制剂中加入水以调解到最终制剂重量。
实施例2
Fisher 344大鼠(Charles River Laboratories，Raleigh，NC)被分成六个试验组。每组大鼠使用人化、非致死的流感病毒鼻内感染。感染后24小时，在鼻内灌洗液体和所有肺部匀浆中测量病毒滴定度。流感病毒和病毒滴定度测试方法公开在Burleson，Gary L，“Influenza VirusHost Resistance Model for Assessmentof Immunotoxicity，Immunostimulation，and AntiviralCompounds，”Methods inImntunology2：181-202，Wiley-Liss Inc.，1995中。
六个试验组中的每组接受不同的预先感染治疗。接受治疗的每组大鼠如表2所示。结果见图1和图2。
表2
  组   治疗
  1   赋形剂制剂(表1)，50微升(每个鼻孔25微升)，1x*
  2   干扰素-α(大鼠重组细胞IFN-α，Cat.No.PRP13 SerotecInc.，Raleigh，NC)，10,000IU，1x
  3   IRM制剂(表1)，50微升(每个鼻孔25微升)，1x
  4   赋形剂制剂(表1)，50微升(每个鼻孔25微升)，2x**
  5   干扰素-α，10,000IU，2x(Day-1：Product No.RR2030U，PierceBiotechnology，Inc.，Rockford，IL；Day 0：Serotec Inc.Cat.No.PRP13)
  6   IRM制剂(表1)，50微升(每个鼻孔25微升)，2x
*1x：在病毒感染之前4小时提供的一次治疗剂量。
*2x：在病毒感染之前24小时(Day-1)的一次治疗，在病毒感染之前4小时(Day 0)的第二次治疗的剂量。
实施例3
在Accuspin管(Sigma Chemical Co.)中，35毫升志愿者血液在15毫升室温Histopaque-1077 Hybri-Max中分层，并在室温下离心15分钟，88×克，(Beckman离心机)。除去PBMC带(第二层)并用Hanks平衡盐溶液(HBSS)洗涤2次。最终的细胞颗粒再悬浮在RPMI-1640中的10％牛胎儿血清和1×青霉素/链霉素中。悬浮液密度使用台盼蓝和血球计确定。在生长培养基中的密度达到1×106细胞/毫升，10毫升置于T25组织培养瓶中，并将悬浮液在37℃在潮湿的培养箱中使用5-7％CO2平衡1小时。
IRM化合物在生物培养基中加入到所需最终浓度。24小时后取上清液并冷冻至测试。制备测试培养基中或作为上清液溶液(sup)的5种浓度的IRM化合物用于测试。
病毒：
人体冠状病毒(HcoV)，菌株OC43：得自American Type CultureCollection(ATCC)，Manassas，Virginia。病毒槽在BSC-1细胞中制成。
流感A/Panama/2007/99(H3N2)：得自Centers for Disease Controland Prevention(CDC)，Atlanta，GA。病毒原料在MDCK细胞中制备。
流感A/New Caledonia/20/99(H1N1)：得自CDC，Atlanta，GA。病毒原料在MDCK细胞中制备。
严重急性呼吸道综合症(SARS)冠状病毒，菌株：Urbani。得自CDC，Atlanta，GA。病毒槽在非洲青猴肾(Vero 76)细胞中制成。
细胞和培养基：
BSC-1细胞(用于人类冠状病毒)。生长培养基为具有5％胎牛血清(FBS)和0.1％碳酸氢钠的MEM。测试培养基为具有2％FBS、0.1％碳酸氢钠和50微克/毫升庆大霉素的MEM。
MDCK细胞(Maden Darby canine kidney，用于流感病毒)得自ATCC。生长培养基为具有5％FBS和0.1％碳酸氢钠的MEM。测试培养基没有血清、0.18％碳酸氢钠、20微克EDTA/毫升和50微克庆大霉素/毫升的MEM。
Vera细胞(用于SARS冠状病毒)得自ATCC。生长培养基为具有5％胎牛血清(FBS)和0.1％碳酸氢钠的MEM。测试培养基为具有2％FBS、0.1％碳酸氢钠和50微克庆大霉素/毫升的MEM。
抗病毒实验方法：
对于所有的病毒，细胞以合适的细胞浓度播种在96孔平底组织培养板(Corning Glass Works，Coming，NY)上，0.2毫升/孔，并且在37℃培养过夜以确定细胞单层。当单层确定后，将生长培养基滗析。每个化合物的稀释液以0.1毫升的体积加入至总共5孔/稀释液；约5分钟后，0.1毫升测试培养基中的病毒加入到3孔/稀释度，并将无菌病毒稀释剂加入到剩余的孔。6个孔暴露于药物稀释剂和病毒作为病毒对照组，并将6个孔暴露于药物稀释剂和无菌病毒稀释剂作为标准细胞对照组。将平板用塑料包装封装，并在具有5％CO2、95％空气的潮湿培养箱中在37℃培养病毒引起细胞病变作用(CPE)所需的时间，以在病毒对照孔中完全生长。
然后在显微镜下研究CPE，由此在0(标准细胞)-4(最高100％，CPE)之间评分。毒性对照孔中的细胞在显微镜下观察由细胞毒性引起的形态变化。细胞毒性分级为T(100％毒性，所有细胞从板上脱落)、PVH(60％细胞毒性)、P(40％细胞毒性)、PS(20％细胞毒性)和0(标准细胞)。通过病毒CPE数据和毒性控制数据的回归分析分别计算50％有效剂量(EC50)和50％细胞毒性剂量(CC50)。通过公式SI＝CC50/EC50计算每个测试化合物的选择指数(SI)。
在视觉读取板的细胞病理学和毒性之后，将细胞用中性红染色以验证视觉测定。为了做到这点，0.1毫升无菌中性红(生理盐溶液中0.034％)加入到各个孔中。将板用铝箔包装以防止裸露于光线，并在37℃放置1-2小时。除去所有培养基，并将细胞用磷酸盐缓冲盐水轻轻洗涤2次(每次洗涤0.2毫升/孔)。将板翻转并在纸巾上排出水分。通过箱每个孔中加入0.2毫升无水乙醇和Sorensen′s柠檬酸盐缓冲剂(pH 4)的等体积混合物并将板在室温下放置于黑暗中30分钟，以从细胞中除去中性红。每个孔中的物品轻轻混合，并使用Model EL309微板读数器在540纳米读板得到每个孔的O.D.值(Bio-Tek Instruments，Inc.，Winooski，VT)。通过回归分析计算出CC50和EC50。通过公式SI＝CC50/EC50再次计算出各个测试孔的SI。
已知活性物质使用上述相同方法分别就每批测试化合物进行试验。对于流感病毒，使用利巴韦林。对于人类冠状病毒(HcoH)和SARS，使用ALFERON(HemispherxBiopharma，Inc.，Philadelphia，PA)。在这些研究中，选定的细胞类型使用得自IRM诱导的PBMC培养物的上清液或含用溶解的药物的培养基预先处理，然后暴露于不同的呼吸性病毒。然后通过病毒引起细胞病变作用(CPE)分析确定病毒复制，并通过中性红(NR)分析验证。
还确定了细胞毒性浓度，并且描述了产生50％细胞死亡的浓度。在CPE试验中，仅仅当50％细胞毒性的浓度大于50％抑制细胞浓度至少3倍时(亦即，SI＞3)，才认为存在抗病毒活性(结果列于表3)。
表3
  病毒   治疗   CC50(μM)   EC50(μM)   SI(CC50/CC50)
  感冒病毒A(H3N2)   PBMC上清液   ＞1.5   ＜0.0015   ＞1000
  IRM   ＞300   ＞300   0
  利巴韦林   ＞450   24   ＞19
  感冒病毒A(H1N1)   PBMC上清液   ＞1.5   ＜0.0015   ＞1000
  IRM   ＞300   ＞300   0
  利巴韦林   ＞450   14   ＞32
  SARS   PBMC上清液   ＞1.5   0.15   ＞10
  IRM   ＞150   ＞3   50
  ALRERON   ＞32,000   ＜32   ＞1000
  HcoV   PBMC上清液   ＞1.5   0.17   ＞9
  IRM   ＞150   ＞150   0
  ALFERON   ＞32,000   32   ＞1000
在得自使用IRM化合物刺激的细胞的PBMC上清液具有明显的抗SARS、测试的流感病毒和人类冠状病毒活性。IRM化合物单独具有明显的直接抗SARS活性。
在专利的整个说明书中，此处引用的专利文件和出版物以其全文引用于此作为参考，就像每篇文献已经分别插入一样。在矛盾的情形，应当对照本申请的说明书，包括定义。
在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本领域熟练技术人员将很明显的对本发明作出各种修饰和改变。说明性实施方案和实施例仅仅用于举例说明，而不意图限制本发明的范围。本发明的范围将通过所附权利要求进行限定。

Claims (14)

1.一种向受试者提供预防感染物的方法，包括以有效减少传染物传染的量向受试者的呼吸道局部给药IRM化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中IRM化合物经鼻给药。
3.如权利要求1所述的方法，其中IRM化合物口服给药。
4.如权利要求1所述的方法，其中IRM化合物在暴露于传染物之前约72小时到暴露于传染物之后约72小时内给药。
5.如权利要求4所述的方法，其中IRM化合物在暴露于传染物之前和暴露于传染物之后给药。
6.如权利要求4所述的方法，其中IRM化合物在暴露于传染物之前给药，而并不是在暴露于传染物之后给药。
7.如权利要求4所述的方法，其中IRM化合物在暴露于传染物之后给药，而并不是在暴露于传染物之前给药。
8.如权利要求4所述的方法，其中IRM化合物以1-约12剂量给药。
9.如权利要求8所述的方法，其中IRM化合物以1-约3剂量给药。
10.如权利要求9所述的方法，其中IRM化合物以1剂量给药
11.如权利要求10所述的方法，其中传染物包括病毒、细菌、寄生虫或蛋白感染素。
12.如权利要求11所述的方法，其中病毒为流感病毒。
13.如权利要求11所述的方法，其中病毒为冠状病毒。
14.权利要求13的方法，其中病毒为SARS冠状病毒。
CNA2004800266033A 2003-08-05 2004-08-05 使用免疫响应调节化合物的传染病预防 Pending CN1852711A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49310903P 2003-08-05 2003-08-05
US60/493,109 2003-08-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1852711A true CN1852711A (zh) 2006-10-25

Family

ID=34193164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800266033A Pending CN1852711A (zh) 2003-08-05 2004-08-05 使用免疫响应调节化合物的传染病预防

Country Status (7)

Country Link
US (2) US8221771B2 (zh)
EP (2) EP1651216A2 (zh)
JP (2) JP2007501251A (zh)
CN (1) CN1852711A (zh)
AU (2) AU2004264330A1 (zh)
CA (2) CA2534313C (zh)
WO (2) WO2005016273A2 (zh)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
US20040214851A1 (en) * 2003-04-28 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
WO2005018556A2 (en) 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds
WO2005020912A2 (en) * 2003-08-25 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
RU2006105101A (ru) 2003-08-27 2007-10-10 3М Инновейтив Пропертиз Компани (US) Арилокси и арилалкиленокси замещенные имидазохинолины
AU2004270201A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
AU2004315876B2 (en) 2003-10-03 2011-05-26 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
KR101154101B1 (ko) 2003-10-03 2012-06-11 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 알콕시 치환된 이미다조퀴놀린
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
JP2007511527A (ja) 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー オキシム置換イミダゾ環化合物
CN1906192A (zh) * 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 羟胺取代的咪唑环化合物
NZ547467A (en) 2003-11-25 2010-06-25 3M Innovative Properties Co Substituted imidazo ring system and methods
EP1701955A1 (en) 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
EP1699788A2 (en) 2003-12-30 2006-09-13 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
US8697873B2 (en) * 2004-03-24 2014-04-15 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) * 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US20090270443A1 (en) * 2004-09-02 2009-10-29 Doris Stoermer 1-amino imidazo-containing compounds and methods
EP1819364A4 (en) * 2004-12-08 2010-12-29 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS, IMMUNOMODULATORY COMBINATIONS AND ASSOCIATED METHODS
US20080119508A1 (en) * 2004-12-30 2008-05-22 3M Innovative Properties Company Multi-Route Administration Of Immune Response Modifier Compounds
AU2005326708C1 (en) 2004-12-30 2012-08-30 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
JP5543068B2 (ja) 2004-12-30 2014-07-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
WO2006084251A2 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
WO2006086449A2 (en) * 2005-02-09 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
AU2006338521A1 (en) 2005-02-09 2007-10-11 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
US7968563B2 (en) 2005-02-11 2011-06-28 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2006091394A2 (en) 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
AU2006223634A1 (en) 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
US8846710B2 (en) 2005-02-23 2014-09-30 3M Innovative Properties Company Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
CA2598639A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
AU2006216798A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
EP1863814A1 (en) 2005-04-01 2007-12-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
WO2006107853A2 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
AU2006287270A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
KR20080083270A (ko) * 2005-11-04 2008-09-17 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법
EP3085373A1 (en) 2006-02-22 2016-10-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007106854A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
US8178539B2 (en) 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
US7833527B2 (en) 2006-10-02 2010-11-16 Amgen Inc. Methods of treating psoriasis using IL-17 Receptor A antibodies
US20110229437A1 (en) * 2009-09-17 2011-09-22 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Method of Treating Asthma with Antiviral Agents
ES2753216T3 (es) 2010-01-15 2020-04-07 Amgen K A Inc Formulación de anticuerpos anti-IL17RA y regímenes terapéuticos para el tratamiento de la psoriasis
EP3222621B1 (en) 2010-08-17 2023-03-08 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound and its medical use
AU2012261959B2 (en) 2011-06-03 2015-12-03 Solventum Intellectual Properties Company Hydrazino 1H-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom
WO2012167088A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
WO2017040233A1 (en) * 2015-08-31 2017-03-09 3M Innovative Properties Company GUANIDINE SUBSTITUTED IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS
JP6956071B2 (ja) * 2015-08-31 2021-10-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換グアニジン基を含有するイミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
KR102590454B1 (ko) 2016-07-07 2023-10-17 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 항체-애쥬번트 접합체
EP3728255B1 (en) 2017-12-20 2022-01-26 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
CA3130794A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting her2

Family Cites Families (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
JPS4931814A (zh) * 1972-07-26 1974-03-22
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
JPS61106509A (ja) * 1984-10-29 1986-05-24 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 鼻腔用医薬組成物
DE3877904D1 (de) * 1987-11-13 1993-03-11 Asta Pharma Ag Azelastin enthaltende arzneimittel zur anwendung in der nase und/oder am auge.
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
WO1992006093A1 (en) 1990-10-05 1992-04-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5389640A (en) * 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) * 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
DE69314318T2 (de) * 1993-04-27 1998-04-09 Agfa Gevaert Nv Verfahren zum Einfügen von einer Wasserumlöslichen Verbindung in eine hydrophile Schicht
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
KR100341341B1 (ko) * 1993-07-15 2002-11-25 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
PT772619E (pt) * 1994-07-15 2006-10-31 Univ Iowa Res Found Oligonucleotidos imunomoduladores
US6207646B1 (en) * 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6239116B1 (en) * 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5693811A (en) 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
KR19990044383A (ko) * 1996-07-03 1999-06-25 나가시마 카쭈시게, 노미야마 아키히코 신규 퓨린 유도체
US6387938B1 (en) * 1996-07-05 2002-05-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
JP4391592B2 (ja) * 1996-10-25 2009-12-24 スリーエム カンパニー Ｔｈ２介在性および関連疾患治療のための免疫応答修飾化合物
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
US6069149A (en) 1997-01-09 2000-05-30 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
US6406705B1 (en) * 1997-03-10 2002-06-18 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
US6426334B1 (en) * 1997-04-30 2002-07-30 Hybridon, Inc. Oligonucleotide mediated specific cytokine induction and reduction of tumor growth in a mammal
US6113918A (en) * 1997-05-08 2000-09-05 Ribi Immunochem Research, Inc. Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6303347B1 (en) * 1997-05-08 2001-10-16 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
ATE370740T1 (de) * 1997-05-20 2007-09-15 Ottawa Health Research Inst Verfahren zur herstellung von nukleinsäurekonstrukten
IS4516A (is) * 1997-07-01 1999-01-02 Gizurarson Sveinbjörn Nýtt lyfjaform
DE69817393T2 (de) * 1997-11-28 2004-06-17 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Neue heterozyklische verbindungen
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
TW572758B (en) * 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US6518280B2 (en) * 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
EP1140091B1 (en) * 1999-01-08 2005-09-21 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating cervical dysplasia
US20020058674A1 (en) * 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) * 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
MXPA02001610A (es) * 1999-08-13 2003-07-21 Hybridon Inc Modulacion de estimulacion inmune mediada por oligonucleotido cpg mediante la modificacion posicional de nucleosidos.
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US20040023870A1 (en) * 2000-01-21 2004-02-05 Douglas Dedera Methods of therapy and diagnosis using targeting of cells that express toll-like receptor proteins
GB0001704D0 (en) * 2000-01-25 2000-03-15 Glaxo Group Ltd Protein
WO2001070663A2 (en) * 2000-03-17 2001-09-27 Corixa Corporation Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6894060B2 (en) * 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US6489338B2 (en) * 2000-06-13 2002-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
AU3249802A (en) * 2000-12-08 2002-06-18 3M Innovative Properties Co Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
UA75622C2 (en) 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
EP2048142A3 (en) * 2001-04-26 2009-04-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof
CA2458876A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 3M Innovative Properties Company Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules
US20030139364A1 (en) 2001-10-12 2003-07-24 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
ATE416771T1 (de) 2001-11-16 2008-12-15 3M Innovative Properties Co N-ä4-(4-amino-2-ethyl-1h-imidazoä4,5-cüchinolin 1-yl)butylümethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und deren verwendung
ES2312659T3 (es) 2001-11-29 2009-03-01 3M Innovative Properties Company Formulaciones farmaceuticas que comprenden un modificador de la respuesta inmune.
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6525028B1 (en) * 2002-02-04 2003-02-25 Corixa Corporation Immunoeffector compounds
JP2005518433A (ja) 2002-02-22 2005-06-23 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｕｖｂ−誘導免疫抑制を軽減し治療する方法
GB0206461D0 (en) * 2002-03-19 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Improvements in vaccination
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
AU2003233519A1 (en) 2002-05-29 2003-12-19 3M Innovative Properties Company Process for imidazo(4,5-c)pyridin-4-amines
JP2005538057A (ja) 2002-06-07 2005-12-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー エーテル置換イミダゾピリジン
AU2003299863B2 (en) 2002-08-15 2009-09-24 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
US6818650B2 (en) 2002-09-26 2004-11-16 3M Innovative Properties Company 1H-imidazo dimers
WO2004053057A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
AU2003287316A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
CA2510375A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
WO2004060319A2 (en) 2002-12-30 2004-07-22 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
WO2004071459A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
JP2006519020A (ja) 2003-02-27 2006-08-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ介在生物活性の選択的調節
WO2004078138A2 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia
US20040176367A1 (en) 2003-03-07 2004-09-09 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
JP4891066B2 (ja) 2003-03-13 2012-03-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 皮膚の質を改善する方法
EP1603476A4 (en) 2003-03-13 2010-01-13 3M Innovative Properties Co PROCESS FOR REMOVING TATTOO
US7699057B2 (en) 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
EP1613956A2 (en) 2003-03-25 2006-01-11 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
WO2004108072A2 (en) * 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US20040214851A1 (en) 2003-04-28 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
RU2006105101A (ru) 2003-08-27 2007-10-10 3М Инновейтив Пропертиз Компани (US) Арилокси и арилалкиленокси замещенные имидазохинолины
KR101154101B1 (ko) 2003-10-03 2012-06-11 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 알콕시 치환된 이미다조퀴놀린
NZ547467A (en) 2003-11-25 2010-06-25 3M Innovative Properties Co Substituted imidazo ring system and methods
AR048289A1 (es) 2003-12-04 2006-04-19 3M Innovative Properties Co Eteres de anillos imidazo sulfona sustituidos.
US8697873B2 (en) 2004-03-24 2014-04-15 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
CA2656687A1 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Aerosol lotion formulations

Also Published As

Publication number Publication date
CA2534625A1 (en) 2005-02-24
EP1651190A2 (en) 2006-05-03
EP1651190A4 (en) 2009-07-15
AU2004264330A1 (en) 2005-02-24
WO2005016275A3 (en) 2005-04-14
US20050070460A1 (en) 2005-03-31
JP2007501252A (ja) 2007-01-25
WO2005016273A3 (en) 2005-12-29
EP1651190B1 (en) 2012-09-19
CA2534313A1 (en) 2005-02-24
WO2005016273A2 (en) 2005-02-24
AU2004264336B2 (en) 2010-12-23
CA2534313C (en) 2013-03-19
AU2004264336A1 (en) 2005-02-24
WO2005016275A2 (en) 2005-02-24
JP2007501251A (ja) 2007-01-25
US20070292456A1 (en) 2007-12-20
US8221771B2 (en) 2012-07-17
EP1651216A2 (en) 2006-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1852711A (zh) 使用免疫响应调节化合物的传染病预防
Lotfi et al. COVID-19: Transmission, prevention, and potential therapeutic opportunities
US20050096259A1 (en) Neutrophil activation by immune response modifier compounds
Hemmink et al. Distinct immune responses and virus shedding in pigs following aerosol, intra-nasal and contact infection with pandemic swine influenza A virus, A (H1N1) 09
JP2008523084A (ja) 免疫賦活用合剤および方法
AU2006210753B2 (en) Method and use of interferon compositions for the treatment of avian influenza
US20230079150A1 (en) Methods for prevention or treatment of virus-induced organ injury or failure with il-22 dimer
Ghosh et al. The emerging roles of silver nanoparticles to target viral life cycle and detect viral pathogens
Feng et al. ALV-J strain SCAU-HN06 induces innate immune responses in chicken primary monocyte-derived macrophages
CN108853106B (zh) 亚胺吩嗪类化合物作为狂犬病病毒抑制剂的用途
Ren et al. Role of innate interferon responses at the ocular surface in herpes simplex virus-1-induced herpetic stromal keratitis
WO2008036747A2 (en) Composition and method for immunomodulation
Krause et al. The post-lockdown period should be used to acquire effective therapies for future resurgence in SARS-Cov-2 infections.
CA3197209A1 (en) Oral rinse, nasal spray and methods for prevention of covid-19 by lowering viral load of covid-19
CN101351218A (zh) 干扰素组合物用于治疗禽流感的方法和用途
CN1247259C (zh) 重组人干扰素α喷雾剂
JP7293225B2 (ja) 組合せ製品を用いるｒｓｖの処置
Chang et al. Influenza breakthrough infection in vaccinated mice is characterized by non-pathological lung eosinophilia
CN113244373B (zh) 麦胚芽凝集素在制备抑制冠状病毒的产品中的应用
WO2023201882A1 (zh) 香菇多糖在治疗新型冠状病毒感染中的应用
Jie et al. [RETRACTED ARTICLE] The rapid and sustained responses of dendritic cells to influenza virus infection in a non-human primate model
Jie et al. Retraction notice to “The rapid and sustained responses of dendritic cells to influenza virus infection in a non-human primate model”[Braz. J. Infect. Dis. 18 (2014) 406–413]
Selcen Recent advances in health biotechnology during pandemic
Yuka et al. Recent advances in health biotechnology during pandemic
Robert-Tissot et al. Induction of a systemic antiviral state in vivo in the domestic cat with a class A CpG oligonucleotide

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication