CN1906193A - 肟取代的咪唑环化合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开在2－位带有肟取代基的咪唑环化合物(例如，咪唑并喹啉，6，7，8，9－四氢咪唑并喹啉，咪唑并萘啶，咪唑并吡啶)，含有该化合物的药物组合物，中间体，使用这些化合物作为免疫调节剂来诱导动物中细胞因子生物合成及治疗疾病(包括病毒性和肿瘤性转化疾病)的方法。

Description

肟取代的咪唑环化合物

相关申请的交叉参考

本发明要求在2003年11月14日提交的美国临时申请60/520,418的优先权，在此引入该申请作为参考。

背景

在20世纪50代，1H-咪唑并[4，5-c]喹啉环系被研发，并公开了合成可能用作抗疟药的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。随后，合成各种取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉被报道。例如，合成了可能用作抗痉挛和心血管药的化合物1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。此外，报道了几种2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉。

某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物后来发现可用作抗病毒药，支气管扩张剂和免疫调节剂。随后，合成了某些取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，喹啉-4-胺，四氢喹啉-4-胺，萘啶-4-胺，和四氢萘啶-4-胺化合物及某些相似的噻唑并和唑并化合物，并发现它们可用作免疫反应调节剂(IRM)，这使它们可用于治疗各种疾病。

这样持续需要能够通过诱导细胞因子生物合成或其他机理来调节免疫反应的化合物，并对其持续产生兴趣。

概述

本发明提供一类用于诱导动物中细胞因子生物合成的新化合物。这种化合物具有如下通式I：

更具体而言是下式II的化合物：

其中：R′，R″，R_A，R_B，R_A1，R_B1，R₁，R₂，和X按如下所定义的。

由于式I和式II的化合物当给药至动物时具有诱导细胞因子生物合成的能力(例如，诱导一种或多种细胞因子的生物合成或制备)，并且具有调节免疫反应的能力，因此被用作免疫反应调节剂(IRM)。这使得它们可用于治疗各种病症，如病毒性疾病和肿瘤性转化疾病，这些病症都响应于免疫反应中的变化。

在另一方面中，本发明提供含有免疫反应调节剂化合物的药物组合物，及通过将有效量的一种或多种式I和/或式II化合物和/或其药物可接受的盐给予至动物，来诱导动物中细胞因子生物合成，治疗动物中病毒性疾病和治疗动物中肿瘤性转化疾病的方法。

在另一方面中，本发明提供合成式I和式II化合物及用于合成这些化合物的中间体的方法。

本文中，″一种(a)″、″一种(an)″、″这种(the)″、″至少一种″及″一种或多种″可互换使用。

说明书和权利要求书中的术语″包括″及其变体不具有限制意义。

本发明的上面概述不意图说明本发明每个公开的实施方案或每个实施方式。下面的说明书更具体地阐明了这些示例性实施方案。实施例也提供了指导作用，可以按各种组合方式使用。在每个例子中，列出的内容仅是代表性的，不应该解释为限制内容。

发明示例性实施方案详细说明

本发明提供下式I至VI的化合物：

及下式VII至VIII的中间体(其中一些是活性化合物)：

其中：R，R′，R″，R，R_A，R_B，R_A1，R_B1，R_A2，R_B2，R_A3，R_B3，R₁，R₂，R₃，n，m，p，和X按如下所定义的。

在一个方面中，本发明提供下式I的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R_A和R_B每一个独立地选自：

氢，

卤素，

烷基，

烯基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

或当连接在一起时，R_A和R_B形成稠合芳环或含有选自N和S的一个杂原子的杂芳环，其中芳环或杂芳环是未取代的或被一个或多个R基团所取代；

或当连接在一起时，R_A和R_B形成稠合5～7元饱和环，可选择地含有选自N和S的一个杂原子，是未取代的或被一个或多个R基团所取代；

R₂和R″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

氨基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基(即，腈)，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₂和R″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

R选自：

卤素，

羟基，

烷基，

烯基，

卤代烷基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

R′是氢或非干扰取代基；

R是非干扰取代基；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₆选自＝O和＝S；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-。

在一个方面中，本发明提供下式II的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R_A1和R_B1每一个独立地选自：

氢，

卤素，

烷基，

烯基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

或当连接在一起时，R_A1和R_B1形成稠合芳环或含有选自N和S的一个杂原子的杂芳环，其中芳环或杂芳环是未取代的或被一个或多个R基团所取代，或被一个R₃基团所取代，或被一个R₃基团和一个R基团所取代；

或当连接在一起时，R_A1和R_B1形成稠合5～7元饱和环，可选择地含有选自N和S的一个杂原子，是未取代的或被一个或多个R基团所取代；

R选自：

卤素，

羟基，

烷基，

烯基，

卤代烷基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

R₁选自：

-R₄，

-X′-R₄，

-X′-Y-R₄，

-X′-Y-X′-Y-R₄，

-X′-R₅，

-X″-O-NR_1a-Y′-R_1b，和

-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)；

R₂，R″，R_1a，R_1b，R₁′，和R₁″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

氨基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₂和R″和/或R₁′和R₁″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

或R_1a和R_1b可以与它们键合的氮原子和Y′一起形成选自如下的环系：

R₃选自：

-Z-R₄，

-Z-X′-R₄，

-Z-X′-Y-R₄，

-Z-X′-Y-X′-Y-R₄，和

-Z-X′-R₅；

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

X″选自-CH(R₁₃)-亚烷基-和-CH(R₁₃)-亚烯基-，其中亚烷基和亚烯基可选择地插入有一个或多个-O-基团；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

Y′选自：

键，

-C(O)-，

-C(S)-，

-S(O)₂-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，

-C(O)-N(R₈)-，

-C(S)-N(R₈)-，

-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，

-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-O-，和

-C(＝NH)-N(R₈)-；

Z是键或-O-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

在一个方面中，本发明提供下式III的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R₂和R″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₂和R″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₆选自＝O和＝S；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

n是0～4的整数；

R是非干扰取代基；和

R′是氢或非干扰取代基。

在一个方面中，本发明提供下式IIIa的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R选自：

卤素，

羟基，

烷基，

烯基，

卤代烷基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

R₁选自：

-R₄，

-X′-R₄，

-X′-Y-R₄，

-X′-Y-X′-Y-R₄，

-X′-R₅，

-X″-O-NR_1a-Y′-R_1b，和

-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)；

R₂，R″，R_1a，R_1b，R₁′，和R₁″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

氨基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₂和R″和/或R₁′和R₁″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

或R_1a和R_1b可以与它们键合的氮原子和Y′一起形成选自如下的环系：

R₃选自：

-Z-R₄，

-Z-X′-R₄，

-Z-X′-Y-R₄，

-Z-X′-Y-X′-Y-R₄，和

-Z-X′-R₅；

n是0～4的整数；

m是0或1；条件是当m为1时，n是0或1；

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

X″选自-CH(R₁₃)-亚烷基-和-CH(R₁₃)-亚烯基-，其中亚烷基和亚烯基可选择地插入有一个或多个-O-基团；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

Y′选自：

键，

-C(O)-，

-C(S)-，

-S(O)₂-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，

-C(O)-N(R₈)-，

-C(S)-N(R₈)-，

-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，

-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-O-，和

-C(＝NH)-N(R₈)-；

Z是键或-O-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

在一个方面中，本发明提供下式IIIa的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R选自：

卤素，

羟基，

烷基，

烯基，

卤代烷基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

R₁选自：

-R₄，

-X′-R₄，

-X′-Y-R₄，

-X′-Y-X′-Y-R₄，

-X′-R₅，

-X″-O-NH-Y′-R₁′，和

-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)；

R₂，R″，R₁′，和R₁″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-(CO)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₂和R″和/或R₁′和R₁″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

R₃选自：

-Z-R₄，

-Z-X′-R₄，

-Z-X′-Y-R₄，

-Z-X′-Y-X′-Y-R₄，和

-Z-X′-R₅；

n是0～4的整数；

m是0或1；条件是当m为1时，n是0或1；

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

X″是-CH(R₁₃)-亚烷基-或-CH(R₁₃)-亚烯基-；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

Y′选自：

键，

-C(O)-，

-C(S)-，

-S(O)₂-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，

-C(O)-N(R₈)-，

-C(S)-N(R₈)-，

-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，

-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-O-，和

-C(＝NH)-N(R₈)-；

Z是键或-O-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

在一个方面中，本发明提供下式IV的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R₂和R″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₂和R″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₆选自＝O和＝S；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R选自：

卤素，

羟基，

烷基，

烯基，

卤代烷基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

n是0～4的整数；和

R′是氢或非干扰取代基。

在一个方面中，本发明提供下式IVa的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R选自：

卤素，

羟基，

烷基，

烯基，

卤代烷基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

n是0～4的整数；

R₁选自：

-R₄，

-X′-R₄，

-X′-Y-R₄，

-X′-Y-X′-Y-R₄，

-X′-R₅，

-X″-O-NR_1a-Y′-R_1b，和

-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)；

R₂，R″，R_1a，R_1b，R₁′，和R₁″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

氨基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₂和R″和/或R₁′和R₁″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

或R_1a和R_1b可以与它们键合的氮原子和Y′一起形成选自如下的环系：

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

X″选自-CH(R₁₃)-亚烷基-和-CH(R₁₃)-亚烯基-，其中亚烷基和亚烯基可选择地插入有一个或多个-O-基团；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

Y′选自：

键，

-C(O)-，

-C(S)-，

-S(O)₂-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，

-C(O)-N(R₈)-，

-C(S)-N(R₈)-，

-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，

-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-O-，和

-C(＝NH)-N(R₈)-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

在一个方面中，本发明提供下式IVa的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R选自：

卤素，

羟基，

烷基，

烯基，

卤代烷基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

n是0～4的整数；

R₁选自：

-R₄，

-X′-R₄，

-X′-Y-R₄，

-X′-Y-X′-Y-R₄，

-X′-R₅，

-X″-O-NH-Y′-R₁′，和

-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)；

R₂，R″，R₁′，和R₁″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₂和R″和/或R₁′和R₁″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

X″是-CH(R₁₃)-亚烷基-或-CH(R₁₃)-亚烯基-；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

Y′选自：

键，

-C(O)-，

-C(S)-，

-S(O)₂-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，

-C(O)-N(R₈)-，

-C(S)-N(R₈)-，

-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，

-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-O-，和

-C(＝NH)-N(R₈)-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

在一个方面中，本发明提供下式V的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R选自：

卤素，

羟基，

烷基，

烯基，

卤代烷基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

R₁选自：

-R₄，

-X′-R₄，

-X′-Y-R₄，

-X′-Y-X′-Y-R₄，

-X′-R₅，

-X″-O-NR_1a-Y′-R_1b，和

-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)；

R₂，R″，R_1a，R_1b，R₁′，和R₁″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

氨基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₂和R″和/或R₁′和R₁″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

或R_1a和R_1b可以与它们键合的氮原子和Y′一起形成选自如下的环系：

R₃选自：

-Z-R₄，

-Z-X′-R₄，

-Z-X′-Y-R₄，

-Z-X′-Y-X′-Y-R₄，和

-Z-X′-R₅；

p是0～3的整数；

m是0或1，条件是当m为1时，p是0或1；

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

X″选自-CH(R₁₃)-亚烷基-和-CH(R₁₃)-亚烯基-，其中亚烷基和亚烯基可选择地插入有一个或多个-O-基团；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

Y′选自：

键，

-C(O)-，

-C(S)-，

-S(O)₂-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，

-C(O)-N(R₈)-，

-C(S)-N(R₈)-，

-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，

-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-O-，和

-C(＝NH)-N(R₈)-；

Z是键或-O-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

在一个方面中，本发明提供下式VI的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R_A2和R_B2每一个独立地选自：

氢，

卤素，

烷基，

烯基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

R₁选自：

-R₄，

-X′-R₄，

-X′-Y-R₄，

-X′-Y-X′-Y-R₄，

-X′-R₅，

-X″-O-NR_1a-Y′-R_1b，和

-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)；

R₂，R″，R_1a，R_1b，R₁′，和R₁″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

氨基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₂和R″和/或R₁′和R₁″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

或R_1a和R_1b可以与它们键合的氮原子和Y′一起形成选自如下的环系：

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

X″选自-CH(R₁₃)-亚烷基-和-CH(R₁₃)-亚烯基-，其中亚烷基和亚烯基可选择地插入有一个或多个-O-基团；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

Y′选自：

键，

-C(O)-，

-C(S)-，

-S(O)₂-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，

-C(O)-N(R₈)-，

-C(S)-N(R₈)-，

-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，

-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-O-，和

-C(＝NH)-N(R₈)-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

在一个方面中，本发明提供下式VII的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R_A3和R_B3，当连接在一起时，形成稠合芳环或含有选自N和S的一个杂原子的杂芳环，其中芳环或杂芳环是未取代的或被一个或多个R基团所取代，或被一个R₃基团所取代，或被一个R₃基团和一个R基团所取代；

或当连接在一起时，R_A3和R_B3形成稠合5～7元饱和环，可选择地含有选自N和S的一个杂原子，是未取代的或被一个或多个R基团所取代；

R选自：

卤素，

羟基，

烷基，

烯基，

卤代烷基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

R₁选自：

-R₄，

-X′-R₄，

-X′-Y-R₄，

-X′-Y-X′-Y-R₄，

-X′-R₅，

-X″-O-NR_1a-Y′-R_1b，和

-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)；

R_1a，R_1b，R₁′，和R₁″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

氨基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₁′和R₁″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

或R_1a和R_1b可以与它们键合的氮原子和Y′一起形成选自如下的环系：

R₃选自：

-Z-R₄，

-Z-X′-R₄，

-Z-X′-Y-R₄，

-Z-X′-Y-X′-Y-R₄，和

-Z-X′-R₅；

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

X″选自-CH(R₁₃)-亚烷基-和-CH(R₁₃)-亚烯基-，其中亚烷基和亚烯基可选择地插入有一个或多个-O-基团；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

Y′选自：

键，

-C(O)-，

-C(S)-，

-S(O)₂-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，

-C(O)-N(R₈)-，

-C(S)-N(R₈)-，

-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，

-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-O-，和

-C(＝NH)-N(R₈)-；

Z是键或-O-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

在一个方面中，本发明提供下式VIIa的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R选自：

卤素，

羟基，

烷基，

烯基，

卤代烷基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

R₁选自：

-R₄，

-X′-R₄，

-X′-Y-R₄，

-X′-Y-X′-Y-R₄，

-X′-R₅，

-X″-O-NH-Y′-R₁′，和

-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)；

R₁′和R₁″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₁′和R₁″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

n是0～4的整数；

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

X″是-CH(R₁₃)-亚烷基-或-CH(R₁₃)-亚烯基-；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

Y′选自：

键，

-C(O)-，

-C(S)-，

-S(O)₂-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，

-C(O)-N(R₈)-，

-C(S)-N(R₈)-，

-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，

-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-O-，和

-C(＝NH)-N(R₈)-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

在一个方面中，本发明提供下式VIIb的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R选自：

卤素，

羟基，

烷基，

烯基，

卤代烷基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

n是0～4的整数；

R₁选自：

-R₄，

-X′-R₄，

-X′-Y-R₄，

-X′-Y-X′-Y-R₄，

-X′-R₅，

-X″-O-NH-Y′-R₁′，和

-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)；

R₁′和R₁″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₁′和R₁″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

X″是-CH(R₁₃)-亚烷基-或-CH(R₁₃)-亚烯基-；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

Y′选自：

键，

-C(O)-，

-C(S)-，

-S(O)₂-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，

-C(O)-N(R₈)-，

-C(S)-N(R₈)-，

-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，

-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-O-，和

-C(＝NH)-N(R₈)-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

在一个方面中，本发明提供下式VIII的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R_A2和R_B2每一个独立地选自：

氢，

卤素，

烷基，

烯基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R₁选自：

-R₄，

-X′-R₄，

-X′-Y-R₄，

-X′-Y-X′-Y-R₄，

-X′-R₅，

-X″-O-NR_1a-Y′-R_1b，和

-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)；

R₂，R″，R_1a，R_1b，R₁′，和R₁″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

氨基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₂和R″和/或R₁′和R₁″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

或R_1a和R_1b可以与它们键合的氮原子和Y′一起形成选自如下的环系：

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

X″选自-CH(R₁₃)-亚烷基-和-CH(R₁₃)-亚烯基-，其中亚烷基和亚烯基可选择地插入有一个或多个-O-基团；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

Y′选自：

键，

-C(O)-，

-C(S)-，

-S(O)₂-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，

-C(O)-N(R₈)-，

-C(S)-N(R₈)-，

-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，

-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-O-，和

-C(＝NH)-N(R₈)-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

本发明的某些实施方案包括非干扰取代基。例如，在某些实施方案中，R′是氢或非干扰取代基，在某些实施方案中，R是非干扰取代基。

本文中，″非干扰″指包括非干扰取代基的化合物或盐调节(例如，诱导或抑制)一种或多种细胞因子生物合成的能力不会被非干扰取代基破坏。示例性非干扰R′基团包括对R₁所述的那些。示例性非干扰R基团包括对R和R₃所述的那些。

本文中，术语″烷基″、″烯基″、″炔基″及前缀″烷-″包括直链和支链基团及环状基团，即环烷基和环烯基。除非另有所指，这些基团含有1～20个碳原子，其中烯基含有2～20个碳原子，炔基含有2～20个碳原子。在某些实施方案中，这些基团总共有10个碳原子，8个碳原子，6个碳原子，或4个碳原子。环状基团可以是单环或多环的，优选具有3-10个环碳原子。示例性的环状基团包括环丙基，环丙基甲基，环戊基，环己基，金刚烷基，取代和未取代的冰片基，降冰片基和降冰片烯基。

除非另有所指，″亚烷基(alkylene)″、″亚烯基(alkenylene)″和″亚炔基(alkynylene)″是上述定义的″烷基″、″烯基″和″炔基″的二价形式。当″亚烷基″，″亚烯基″，和″亚炔基″分别被取代时，使用术语″亚烷基(alkylenyl)″，″亚烯基(alkenylenyl)″，″亚炔基(alkynylenyl)″。例如，芳基亚烷基包括与芳基相连的亚烷基部分。

术语″卤代烷基″包括被一个或多个卤素原子所取代的烷基，包括全氟化基团。对于包括前缀″卤代-″的其他基团也是如此。适当卤代烷基的实例是氯甲基，三氟甲基等。

本文中，术语″芳基″包括碳环芳香环或环系。芳基实例包括苯基，萘基，联苯基，芴基和茚基。

除非另有所指，术语″杂原子″指原子O，S或N。

术语″杂芳基″包括含有至少一个环杂原子(例如，O，S，N)的芳香环或环系。适当杂芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，唑基，噻唑基，苯并呋喃基，苯并硫代苯基，咔唑基，苯并唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹喔啉基，苯并噻唑基，二氮杂萘基，异唑基，异噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基，吡嗪基，1-氧化吡啶基，哒嗪基，三嗪基，四嗪基，二唑基，噻二唑基，咪唑并喹啉等。

术语″杂环基″包括含有至少一个环杂原子(例如，O，S，N)的非芳香环或环系，包括上述杂芳基的所有完全饱和及部分不饱和的衍生物。示例性的杂环基团包括吡咯烷基，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑烷基，咪唑烷基，异噻唑烷基，四氢吡喃基，奎宁环基，高哌啶基(吖潘基(azepanyl))，高哌嗪基(二吖潘基(diazepanyl))，1，3-二氧戊环，吖啶基，二氢异喹啉-(1H)-基，八氢异喹啉-(1H)-基，二氢喹啉-(2H)-基，八氢喹啉-(2H)-基，二氢-1H-咪唑基等。当″杂环基″含有氮原子时，杂环基的连接点可以是氮原子。

术语″亚芳基(arylene)″、″亚杂芳基(heteroarylene)″和″亚杂环基(heterocyclylene)″是上述定义的″芳基″、″杂芳基″和″杂环基″的二价形式。当″亚芳基″，″亚杂芳基″，和″亚杂环基″分别被取代时使用术语″亚芳基(arylenyl)″，″亚杂芳基(heteroarylenyl)″和″亚杂环基(heterocyclylenyl)″。例如，烷基亚芳基包括与烷基相连的亚芳基部分。

当在任何式中，基团(或取代基或变体)出现多于一次时，每个基团(或取代基或变体)独立地被选择，不论是否被具体说明。例如，对于式-C(O)-N(R₈)₂，每个R₈独立地被选择。在另一例子中，当R₁和R₃都含有R₄时，每个R₄独立地被选择。在另一个例子中，当存在多于一个Y基团时(即R₁和R₃都含有Y)，且每个Y都含有一个或多个R₇，那么每个Y基团独立地被选择，每个R₇也独立地被选择。

本发明包括化合物，任何其药物可接受的形式，包括异构体(例如，非对映异构体和对映异构体)，盐，溶剂化物，多晶型等。特别地，如果化合物是光学活性的，那么本发明具体包括每个化合物的对映异构体及对映异构体的外消旋混合物。应该理解，不论是否明确指出(尽管有时，明确指出″盐″)，术语″化合物″包括这些形式中的任一种或所有形式。

本领域所属技术人员可以理解，对于所述的任何化合物而言，在任何实施方案中的下面变体(例如，R，R′，R″，R₁，R₂，R₃，R_A，R_B，R_A1，R_B1，R_A2，R_B2，R_A3，R_B3，n，m，p，X，Y，Y′，Z等)中的每一个都可以与任何实施方案中的任何一个或多个其他变化组合。变体的每种组合也是本发明的实施方案。

在某些实施方案中，R选自卤素，羟基，烷基，烯基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂。在某些实施方案中，R选自卤素和羟基。

在某些实施方案中，R′是氢或非干扰取代基。在某些实施方案中，R′选自-R₄，-X-R₄，-X′-Y-R₄，-X′-Y-X′-Y-R₄，-X′-R₅，-X″-O-NH-Y′-R₁′，和-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)。在某些实施方案中，R′选自-R₄，-X′-R₄，-X′-Y-R₄，-X′-Y-X′-Y-R₄，-X′-R₅，-X″-O-NR_1a-Y′-R_1b，和-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)。

在某些实施方案中，R₁选自-R₄，-X′-R₄，-X′-Y-R₄，-X′-Y-X′-Y-R₄，-X′-R₅，-X″-O-NR_1a-Y′-R_1b，和-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)。

在某些实施方案中，R₁选自-R₄，-X′-R₄，-X′-Y-R₄，-X′-Y-X′-Y-R₄，-X′-R₅，-X″-O-NH-Y′-R₁′，和-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)

在某些实施方案中，R₁选自烷基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，羟烷基，烷基磺酰基亚烷基，-X′-Y-R₄，和-X′-R₅。在某些实施方案中，R₁是2-甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，或-X′-Y-R₄。在某些实施方案中，R₁是2-甲基丙基或-X′-Y-R₄。在某些实施方案中，R₁是C_1-6烷基或羟基-C_1-6烷基。在某些实施方案中，R₁是2-甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，或丁基。在某些实施方案中，R₁是2-甲基丙基或2-羟基-2-甲基丙基。在某些实施方案中，R₁是2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基或4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基。

在某些实施方案中，R_1a，R_1b，R₁′，和R₁″独立地选自氢，烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，杂环基亚烷基，以及可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自羟基，烷基，卤代烷基，羟烷基，烷氧基，氨基，二烷基氨基，-S(O)_0-2-烷基，-S(O)_0-2-芳基，-NH-S(O)₂-烷基，-NH-S(O)₂-芳基，卤代烷氧基，卤素，氰基，硝基，芳基，杂芳基，杂环基，芳氧基，芳基亚烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R₈)₂，-N(R₈)-C(O)-烷基，-O-(CO)-烷基，和-C(O)-烷基。

在某些实施方案中，R_1a，R_1b，R₁′，和R₁″独立地选自氢，烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，杂环基亚烷基，以及可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自羟基，烷基，卤代烷基，羟烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)_0-2-烷基，-S(O)_0-2-芳基，-NH-S(O)₂-烷基，-NH-S(O)₂-芳基，卤代烷氧基，卤素，氰基，硝基，芳基，杂芳基，杂环基，芳氧基，芳基亚烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R₈)₂，-N(R₈)-C(O)-烷基，-O-(CO)-烷基，和-C(O)-烷基。

在某些实施方案中，R₁′和R₁″与R₂和R″相同(如下讨论)。

在某些实施方案中，R₁′和R₁″可以连接在一起形成选自如下的环系：

在某些实施方案中，R₁′和R₁″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9。

在某些实施方案中，R_1a和R_1b可以与它们键合的氮原子和Y′一起形成选自如下的环系：

在某些实施方案中，R_1a是氢。

在某些实施方案中，R₂和R″独立地选自氢，烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，杂环基亚烷基，以及可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自羟基，烷基，卤代烷基，羟烷基，烷氧基，氨基，二烷基氨基，-S(O)_0-2-烷基，-S(O)_0-2-芳基，-NH-S(O)₂-烷基，-NH-S(O)₂-芳基，卤代烷氧基，卤素，氰基(即，腈)，硝基，芳基，杂芳基，杂环基，芳氧基，芳基亚烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R₈)₂，-N(R₈)-C(O)-烷基，-O-(CO)-烷基，和-C(O)-烷基。对于某些实施方案而言，当R₂或R″基团称作取代的或可选择地取代时，引用上述取代基列表。

在某些实施方案中，R₂和R″独立地选自氢，烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，杂环基亚烷基，以及可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自羟基，烷基，卤代烷基，羟烷基，烷氧基，二烷基氨基，-S(O)_0-2-烷基，-S(O)_0-2-芳基，-NH-S(O)₂-烷基，-NH-S(O)₂-芳基，卤代烷氧基，卤素，氰基(即，腈)，硝基，芳基，杂芳基，杂环基，芳氧基，芳基亚烷氧基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-N(R₈)₂，-N(R₈)-C(O)-烷基，-O-(CO)-烷基，和-C(O)-烷基。对于某些实施方案而言，当R₂或R″基团称作取代的或可选择地取代时，引用上述取代基列表。

在某些实施方案中，R₂和R″可以连接在一起形成环系。在某些实施方案中，环系选自：

优选地，环系选自：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9。

在某些实施方案中，环系是

在某些实施方案中，R″或R₂选自烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，和杂环基亚烷基，其中烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，和杂环基亚烷基可选择地是取代的(这意味着被对于R₂和R″而言可能的取代基所取代)。在某些实施方案中，R″或R₂中的至少一个是烷基或取代的烷基。在某些实施方案中，R″或R₂中的至少一个是烯基或取代的烯基。在某些实施方案中，R″或R₂中的至少一个是芳基，芳基亚烷基，取代的芳基，或取代的芳基亚烷基。在某些实施方案中，R″或R₂中的至少一个是杂芳基，杂芳基亚烷基，取代的杂芳基，或取代的杂芳基亚烷基。在某些实施方案中，R″或R₂中的至少一个是杂环基，杂环基亚烷基，取代的杂环基，或取代的杂环基亚烷基。

在某些实施方案中，R₂选自烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，和杂环基亚烷基，其中烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，和杂环基亚烷基是可选择地取代的(这意味着被对于R₂而言可能的取代基所取代)。在某些实施方案中，R₂是烷基或取代的烷基。在某些实施方案中，R₂是烯基或取代的烯基。在某些实施方案中，R₂是芳基，芳基亚烷基，取代的芳基，或取代的芳基亚烷基。在某些实施方案中，R₂是杂芳基，杂芳基亚烷基，取代的杂芳基，或取代的杂芳基亚烷基。在某些实施方案中，R₂是杂环基，杂环基亚烷基，取代的杂环基，或取代的杂环基亚烷基。

在某些实施方案中，R″或R₂中的至少一个选自甲基，乙基，环丙基，2-(乙氧基羰基)环丙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，叔丁基，环戊基，2-环戊基乙基，乙酰氧基甲基，(乙氧基羰基)甲基，呋喃基，糠基，环己基，四氢呋喃基，2-(甲基硫)乙基，苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2，6-二甲氧基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，4-(二甲基氨基)苯基，3-羟基-4-甲氧基苯基，4-乙酰氨基苯基，4-(甲氧基羰基)苯基，4-三氟甲基苯基，苯基甲基，苯氧基甲基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，2-苯基乙烯基，联苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，1-甲基吡咯-2-基，1-甲基咪唑-2-基，1-甲基咪唑-4-基，3-环己烯-1-基，3，4-二氢-2H-吡喃-2-基，2-噻吩基，3-噻吩基，噻吩-2-基甲基，噻唑-2-基，5-异唑基，喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，1-甲基吲哚-2-基，1-甲基吲哚-3-基，羟甲基，3，4-二氟苯基，3-氯-4-氟苯基，3，4-二氯苯基，4-羟基苯基，2-羟基乙基，1-羟基乙基，2-羟基-2-甲基丙基，庚基，和吡咯-3-基。

在某些实施方案中，R″或R₂中的至少一个选自甲基，乙基，环丙基，2-(乙氧基羰基)环丙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，叔丁基，环戊基，2-环戊基乙基，乙酰氧基甲基，(乙氧基羰基)甲基，呋喃基，糠基，环己基，四氢呋喃基，2-(甲基硫)乙基，苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2，6-二甲氧基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，4-(二甲基氨基)苯基，3-羟基-4-甲氧基苯基，4-乙酰氨基苯基，4-(甲氧基羰基)苯基，4-三氟甲基苯基，苯基甲基，苯氧基甲基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，2-苯基乙烯基，联苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，1-甲基吡咯-2-基，1-甲基咪唑-2-基，1-甲基咪唑-4-基，3-环己烯-1-基，3，4-二氢-2H-吡喃-2-基，2-噻吩基，3-噻吩基，噻吩-2-基甲基，噻唑-2-基，5-异唑基，和喹啉-2-基。

在某些实施方案中，R₂和R″独立地是C_1-10烷基。在某些实施方案中，R″或R₂中的至少一个是甲基，乙基，丙基，丁基，或2-甲基丙基。在某些实施方案中，R₂是甲基，乙基，丙基，丁基，或2-甲基丙基。在某些实施方案中，R₂和R″每一个是甲基。

在某些实施方案中，R″或R₂中的至少一个是氢。在某些实施方案中，尤其是式IIIa和IVa的实施方案，R″是氢。

在某些实施方案中，R₂是C_1-4烷基。在某些实施方案中，R″是氢或C_1-4烷基。在某些实施方案中，R″是C_1-4基。在某些实施方案中，R₂是氢或C_1-4烷基。

在某些实施方案中，R是非干扰取代基。在某些实施方案中，R是R₃。在某些实施方案中，尤其是式III的实施方案，当n是1时R是R或R₃，当n是2时是R或一个R和一个R₃，或当n是3～4时是R。

在某些实施方案中，R₃选自-Z-R₄，-Z-X′-R₄，-Z-X′-Y-R₄，-Z-X′-Y-X′-Y-R₄，和-Z-X′-R₅。在某些实施方案中，R₃选自-Z-R₄和-Z-X′-Y-R₄。

在某些实施方案中，R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的。

在某些实施方案中，R₄是氢，烷基，烯基，芳基，或杂芳基。在某些实施方案中，R₄是氢，烷基，烯基，芳基，或杂芳基，其中烷基和烯基可选择地被芳基或芳氧基所取代，其中芳基可选择地可以被一个或多个取代基取代，该取代基选自烷基，烷氧基，氰基，和卤素。在某些实施方案中，R₄是烷基或芳基亚烷基。在某些实施方案中，R₄选自芳基或杂芳基，每一个是未取代的或可以被一个或多个取代基取代，该取代基选自烷基，羟基，氰基，羟烷基，二烷基氨基，和烷氧基。

在某些实施方案中，R₅选自

在某些实施方案中，R₅选自

在某些实施方案中，R₆选自＝O和＝S。在某些实施方案中，R₆是＝O。

在某些实施方案中，R₇是C_2-7亚烷基。在某些实施方案中，R₇是亚乙基。在某些实施方案中，R₇是亚丙基。

在某些实施方案中，R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基。在某些实施方案中，R₈是氢或甲基。在某些实施方案中，R₈是氢。

在某些实施方案中，R₉选自氢和烷基。

在某些实施方案中，R₁₀是C_3-8亚烷基。在某些实施方案中，R₁₀是亚戊基。

在某些实施方案中，R₁₁是C_3-9亚烷基或C_3-9亚烯基，可选择地插入有一个杂原子。在某些实施方案中，R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子。在某些实施方案中，R₁₁是C_1-2亚烷基。在某些实施方案中，R₁₁是亚甲基；在某些实施方案中，R₁₁是亚乙基。

在某些实施方案中，R₁₂是C_2-7亚烷基或C_2-7亚烯基，可选择地插入有一个杂原子。在某些实施方案中，R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子。在某些实施方案中，R₁₂是亚乙基。

在某些实施方案中，R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团。在某些实施方案中，R₁₃是氢。

在某些实施方案中，R_A和R_B每一个独立地选自氢，卤素，烷基，烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或当连接在一起时，R_A和R_B形成稠合芳环或含有选自N和S的一个杂原子的杂芳环，其中芳环或杂芳环是未取代的或被一个或多个R基团所取代。可选择地，当连接在一起时，R_A和R_B形成稠合5～7元饱和环，可选择地含有选自N和S的一个杂原子，是未取代的或被一个或多个R基团所取代。

在某些实施方案中，尤其是式I的实施方案，R_A和R_B每一个独立地选自氢，卤素，烷基，烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂。

在某些实施方案中，尤其是式I的实施方案，R_A和R_B形成稠合芳环或杂芳环。

在某些实施方案中，尤其是式I的实施方案，R_A和R_B形成稠合5～7元饱和环。

在某些实施方案中，R_A1和R_B1每一个独立地选自氢，卤素，烷基，烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_A1和R_B1形成稠合芳环或含有选自N和S的一个杂原子的杂芳环，其中芳环或杂芳环是未取代的或被一个或多个R基团所取代，或被一个R₃基团所取代，或被一个R₃基团和一个R基团所取代。可选择地，当连接在一起时，R_A1和R_B1形成稠合5～7元饱和环，可选择地含有选自N和S的一个杂原子，是未取代的或被一个或多个R基团所取代。

在某些实施方案中，尤其是式II的实施方案，R_A1和R_B1形成未取代的稠合苯环。

在某些实施方案中，尤其是式II的实施方案，R_A1和R_B1形成未取代的稠合吡啶环。

在某些实施方案中，尤其是式II的实施方案，R_A1和R_B形成稠合5～7元饱和环，可选择地含有选自N和S的一个杂原子，其中环是未取代的。在这些实施方案的一些中，稠合的饱和环是环己烯环。

在某些实施方案中，R_A2和R_B2每一个独立地选自氢，卤素，烷基，烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂。在这些实施方案的一些中，R_A2和R_B2每一个独立地是烷基。在某些实施方案中，R_A2和R_B2每一个是甲基。

在某些实施方案中，R_A3和R_B3，当连接在一起时，形成稠合芳环或含有选自N和S的一个杂原子的杂芳环，其中芳环或杂芳环是未取代的或被一个或多个R基团所取代，或被一个R₃基团所取代，或被一个R₃基团和一个R基团所取代；或当连接在一起时，R_A3和R_B3形成稠合5～7元饱和环，可选择地含有选自N和S的一个杂原子，是未取代的或被一个或多个R基团所取代。

在某些实施方案中，R_A3和R_B3形成未取代的稠合苯环。

在某些实施方案中，R_A3和R_B3形成未取代的稠合吡啶环。

在某些实施方案中，R_A3和R_B3形成稠合5～7元饱和环，可选择地含有选自N和S的一个杂原子，其中环是未取代的。在这些实施方案的一些中，稠合的饱和环是环己烯环。

在某些实施方案中，R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环。在某些实施方案中，R_c或R_d中的至少一个是芳基。

在某些实施方案中，A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-。在某些实施方案中，A选自-CH₂-和-O-。

在某些实施方案中，A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-。在某些实施方案中，A′是-CH₂-，-O-，或-N(-Q-R₄)-。在某些实施方案中，A′是-CH₂-或-N(-Q-R₄)-。在某些实施方案中，A′是-CH₂-。

在某些实施方案中，Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-。在某些实施方案中，Q是键或-C(O)-。在某些实施方案中，Q选自-C(O)-，-S(O)₂-，和-C(O)-N(R₈)-W-。

在某些实施方案中，V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-。在某些实施方案中，V是-N(R₈)-C(O)-。

在某些实施方案中，W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-。在某些实施方案中，W选自键和-C(O)-。

在某些实施方案中，X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基。优选地，X是C_1-10亚烷基或C_3-10亚烯基。在某些实施方案中，尤其是式IIIa和IVa的实施方案，X是C_1-4亚烷基。在某些实施方案中，X是亚甲基。

在某些实施方案中，尤其是式IIIa和IVa的实施方案，X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团。在某些实施方案中，X′是亚烷基。在某些实施方案中，X′是亚乙基，亚丙基，或亚丁基(包括亚异丁基)。

在某些实施方案中，X″选自-CH(R₁₃)-亚烷基-和-CH(R₁₃)-亚烯基-，其中亚烷基和亚烯基可选择地插入有一个或多个-O-基团。在某些实施方案中，尤其是式IIIa和IVa的实施方案，X″是-CH(R₁₃)-亚烷基-或-CH(R₁₃)-亚烯基-。

在某些实施方案中，Y选自-S(O)_0-2-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-，-C(R₆)-O-，-O-C(R₆)-，-O-C(O)-O-，-N(R₈)-Q-，-C(R₆)-N(R₈)-，-O-C(R₆)-N(R₈)-，-C(R₆)-N(OR₉)-，

在某些实施方案中，Y选自-S(O)_0-2-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-，-C(R₆)-O-，-O-C(R₆)-，-O-C(O)-O-，-N(R₈)-Q-，-C(R₆)-N(R₈)-，-O-C(R₆)-N(R₈)-，-C(R₆)-N(OR₉)-，

在某些实施方案中，Y是-N(R₈)-C(O)-，-N(R₈)-S(O)₂-，-N(R₈)-S(O)₂-N(R₈)-，-N(R₈)-C(O)-N(R₈)-，-N(R₈)-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

在某些实施方案中，Y是-NH-C(O)-，-NH-S(O)₂-，-NH-S(O)₂-N(R₈)-，-NH-C(O)-N(R₈)-，-NH-C(O)-NH-C(O)-，或

在某些实施方案中，Y′选自键，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)₂-，-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，-C(O)-N(R₈)-，-C(S)-N(R₈)-，-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，-C(O)-N(R₈)-C(O)-，-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，-C(O)-C(O)-O-，和-C(＝NH)-N(R₈)-。

在某些实施方案中，Y′选自-C(O)-，-S(O)₂-，和-C(O)-N(R₈)-。

在某些实施方案中，Z是键或Z是键或-O-。在某些实施方案中，Z是键。在某些实施方案中，Z是-O-。

在某些实施方案中，a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。在某些实施方案中，a和b每一个是2。

在某些实施方案中，n是0～4的整数。在某些实施方案中，n是0或1。在某些实施方案中，尤其是IVa的实施方案，n是0。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3或4。

在某些实施方案中，m是0或1。在某些实施方案中，m是0。在某些实施方案中，m是1。

在某些实施方案中，p是0～3的整数。在某些实施方案中，p是0或1。在某些实施方案中，p是0。

在某些实施方案中，尤其是式IIIa的实施方案，m和n是0。在某些实施方案中，尤其是式V的实施方案，p和m都是0。

在某些实施方案中，n是0，m是0，或m和n都是0。

在某些实施方案中，尤其是的实施方案式IIIa，m是0或1；条件是当m为1时，n是0或1。

在某些实施方案中，尤其是式V的实施方案，m是0或1，条件是当m为1时，p是0或1。

在某些实施方案中，X是C_1-4亚烷基；R₂是C_1-4烷基；R″是氢或C_1-4烷基；和R₁是C_1-6烷基或羟基-C_1-6烷基。

在某些实施方案中，X是C_1-4亚烷基；R″是C_1-4烷基；R₂是氢或C_1-4烷基；和R₁是C_1-6烷基或羟基-C_1-6烷基。

在某些实施方案中，X是亚甲基；R″或R₂中的至少一个是甲基，乙基，丙基，丁基，或2-甲基丙基；和R₁是2-甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，或丁基。

在某些实施方案中，X是亚甲基；R″和R₂是甲基；和R₁是2-甲基丙基或2-羟基-2-甲基丙基。

在某些实施方案中，X是C_1-4亚烷基；R″是C_1-4烷基；R₂是氢或C_1-4烷基；R₁是C_1-6烷基或羟基-C_1～6烷基；和n和m是0。

在某些实施方案中，尤其是式IIIa的实施方案，X是C_1-4亚烷基；R″是氢或C_1-4烷基；R₂是C_1-4烷基；R₁是C_1-6烷基或羟基-C_1-6烷基；和n和m是0。

在某些实施方案中，尤其是式VI的实施方案，X是C_1-4亚烷基；R₂是C_1-4烷基；R″是氢或C_1-4烷基；R₁是C_1-6烷基或羟基-C_1-6烷基；和R_A2和R_B2每一个是甲基。

在某些实施方案中，尤其是式VI的实施方案，X是C_1-4亚烷基；R″是C_1-4烷基；R₂′是氢或C_1-4烷基；R₁是C_1-6烷基或羟基-C_1-6烷基；和R_A2和R_B2每一个是甲基。

在某些实施方案中，尤其是式V的实施方案，X是C_1-4亚烷基；R₂是C_1-4烷基；R″是氢或C_1-4烷基；R₁是C_1-6烷基或羟基-C_1-6烷基；p和m是0。

在某些实施方案中，X是C_1-4亚烷基；R₂是C_1-4烷基；R″是氢或C_1-4烷基；R₁是C_1-6烷基或羟基-C_1-6烷基；和n是0。

在某些实施方案中，尤其是式V的实施方案，X是C_1-4亚烷基；R″是C_1-4烷基；R₂是氢或C_1-4烷基；R₁是C_1-6烷基或羟基-C_1-6烷基；和p和m是0。

在某些实施方案中，X是C_1-4亚烷基；R″是C_1-4烷基；R₂是氢或C_1-4烷基；R₁是C_1-6烷基或羟基-C_1-6烷基；和n是0。

在某些实施方案中，X是亚甲基；R″或R₂中的至少一个是甲基，乙基，丙基，丁基，或2-甲基丙基；R₁是2-甲基丙基；2-羟基-2-甲基丙基，或丁基；和n和m是0。

在某些实施方案中，尤其是式V的实施方案，X是亚甲基；R″或R₂中的至少一个是甲基，乙基，丙基，丁基，或2-甲基丙基；R₁是2-甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，或丁基；和p和m是0。

在某些实施方案中，尤其是式V的实施方案，X是亚甲基；R″和R₂是甲基；R₁是2-甲基丙基或2-羟基-2-甲基丙基；和p和m是0。

在某些实施方案中，尤其是式VI的实施方案，X是亚甲基；R₂是甲基，乙基，丙基，丁基，或2-甲基丙基；R₁是2-甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，或丁基；和R_A2和R_B2每一个是甲基。

在某些实施方案中，尤其是式VI的实施方案，X是亚甲基；R″和R₂是甲基；R₁是2-甲基丙基或2-羟基-2-甲基丙基；和R_A2和R_B2每一个是甲基。

在某些实施方案中，尤其是式IIIa的实施方案，X是亚甲基；R₂是甲基，乙基，丙基，丁基，或2-甲基丙基；R₁是2-甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，或丁基；和n和m是0。

在某些实施方案中，X是亚甲基；R″和R₂是甲基；R₁是2-甲基丙基或2-羟基-2-甲基丙基；和n和m是0。

在某些实施方案中，尤其是式IIIa的实施方案，X是亚甲基；R″和R₂是甲基；R₁是2-甲基丙基；和n和m是0。

在某些实施方案中，R₁选自烷基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，羟烷基，烷基磺酰基亚烷基，-X′-Y-R₄，和-X′-R₅；其中X′是亚烷基；Y是Z-N(R₈)-C(O)-，-N(R₈)-S(O)₂-，-N(R₈)-S(O)₂-N(R₈)-，-N(R₈)-C(O)-N(R₈)-，-N(R₈)-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

R₄是氢，烷基，烯基，芳基，或杂芳基，其中烷基和烯基可选择地被芳基或芳氧基所取代，其中芳基可选择地可以被一个或多个取代基取代，该取代基选自烷基，烷氧基，氰基，和卤素；和R₅是

在某些实施方案中，尤其是式IIIa和IVa的实施方案，R₁选自烷基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，羟烷基，烷基磺酰基亚烷基，-X′-Y-R₄，和-X′-R₅；其中X′是亚烷基；Y是-N(R₈)-C(O)-，-N(R₈)-S(O)₂-，-N(R₈)-S(O)₂-N(R₈)-，-N(R₈)-C(O)-N(R₈)-，-N(R₈)-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

R₄是氢，烷基，烯基，芳基，或杂芳基，R₅是

在某些实施方案中，R₁是2-甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，或-X′-Y-R₄；X′是亚乙基，丙烯，或亚丁基；Y是-NH-C(O)-，-NH-S(O)₂-，-NH-S(O)₂-N(R₈)-，-NH-C(O)-N(R₈)-，-NH-C(O)-NH-C(O)-，或

R₈是氢或甲基。

在某些实施方案中，R₁是2-甲基丙基或-X′-Y-R₄；X′是亚乙基，亚丙基，或亚丁基；Y是-NH-C(O)-，-NH-S(O)₂-，-NH-S(O)₂-N(R₈)-，-NH-C(O)-N(R₈)-，-NH-C(O)-NH-C(O)-，或

R₈是氢或甲基。

在某些实施方案中，尤其是式III的实施方案，R′选自：

-R₄，

-X′-R₄，

-X′-Y-R₄，

-X′-Y-X′-Y-R₄，

-X′-R₅，

-X″-O-NH-Y′-R₁′，和

-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)；

其中：

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

X″是-CH(R₁₃)-亚烷基-或-CH(R₁₃)-亚烯基-；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

Y′选自：

键，

-C(O)-，

-C(S)-，

-S(O)₂-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，

-C(O)-N(R₈)-，

-C(S)-N(R₈)-，

-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，

-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-O-，和

-C(＝NH)-N(R₈)-；

R₁′和R₁″与R₂和R″相同；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

在某些实施方案中，尤其是式III的实施方案，当n是1时R是R或R₃，当n是2时是R或一个R和一个R₃，或当n是3～4时是R：

R选自：

卤素，

羟基，

烷基，

烯基，

卤代烷基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

R₃选自：

-Z-R₄，

-Z-X′-R₄，

-Z-X′-Y-R₄，

-Z-X′-Y-X′-Y-R₄，和

-Z-X′-R₅；

n是0～4的整数；

Z是键或-O-；

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

在某些实施方案中，尤其是式IIIa和IVa的实施方案，R₂选自烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，和杂环基亚烷基，其中烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，和杂环基亚烷基可选择地被R₂定义中所述的一个或多个取代基所取代。

在某些实施方案中，尤其是式IIIa和IVa的实施方案，R₂是烷基或取代的烷基，和R″是氢。

在某些实施方案中，尤其是式IIIa和IVa的实施方案，R₂和R″独立地是烷基。

在某些实施方案中，尤其是式IIIa和IVa的实施方案，R₂是烯基或取代的烯基，和R″是氢。

在某些实施方案中，尤其是式IIIa和IVa的实施方案，R₂是芳基，芳基亚烷基，取代的芳基，或取代的芳基亚烷基，和R″是氢。

在某些实施方案中，尤其是式IIIa和IVa的实施方案，R₂是杂芳基，杂芳基亚烷基，取代的杂芳基，或取代的杂芳基亚烷基，和R″是氢。

在某些实施方案中，尤其是式IIIa和IVa的实施方案，R₂是杂环基，杂环基亚烷基，取代的杂环基，或取代的杂环基亚烷基，和R″是氢。

在某些实施方案中，R″或R₂中的至少一个是烷基或取代的烷基，和R″或R₂中的至少一个是氢。

在某些实施方案中，R″或R₂中的至少一个是烯基或取代的烯基，和R″或R₂中的至少一个是氢。

在某些实施方案中，R″或R₂中的至少一个是芳基，芳基亚烷基，取代的芳基，或取代的芳基亚烷基，和R″或R₂中的至少一个是氢。

在某些实施方案中，R″或R₂中的至少一个是杂芳基，杂芳基亚烷基，取代的杂芳基，或取代的杂芳基亚烷基，和R″或R₂中的至少一个是氢。

在某些实施方案中，R″或R₂中的至少一个是杂环基，杂环基亚烷基，取代的杂环基，或取代的杂环基亚烷基，和R″或R₂中的至少一个是氢。

在某些实施方案中，尤其是式IIIa和IVa的实施方案，R₂选自甲基，乙基，环丙基，2-(乙氧基羰基)环丙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，叔丁基，环戊基，2-环戊基乙基，乙酰氧基甲基，(乙氧基羰基)甲基，呋喃基，糠基，环己基，四氢呋喃基，2-(甲基硫)乙基，苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2，6-二甲氧基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，4-(二甲基氨基)苯基，3-羟基-4-甲氧基苯基，4-乙酰氨基苯基，4-(甲氧基羰基)苯基，4-三氟甲基苯基，苯基甲基，苯氧基甲基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，2-苯基乙烯基，联苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，1-甲基吡咯-2-基，1-甲基咪唑-2-基，1-甲基咪唑-4-基，3-环己烯-1-基，3，4-二氢-2H-吡喃-2-基，2-噻吩基，3-噻吩基，噻吩-2-基甲基，噻唑-2-基，5-异唑基，和喹啉-2-基。

在某些实施方案中，R₂和R″和/或R₁′和R₁″连接在一起形成环系。

在某些实施方案中，R₂和R″和/或R₁′和R₁″形成的环系选自：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；其中R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；和A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-。

在某些实施方案中，特别是对于R₂和R″而言，环系是

其中R₁₁是C_1-2亚烷基；A′是-CH₂-，-O-，或-N(-Q-R₄)-；Q是键或-C(O)-；和R₄是烷基或芳基亚烷基。在这些实施方案的一些中，尤其是式IIIa和IVa的实施方案，R₁₁是C_1-2亚烷基；A′是-CH₂-或-N(-Q-R₄)-；Q是键或-C(O)-；和R₄是烷基或芳基亚烷基。

在某些实施方案中，R₂和R″和/或R₁′和R₁″形成的环系选自：

其中R₁₁是C_3-9亚烷基或C_3-9亚烯基，可选择地插入有一个杂原子；R₁₂是C_2-7亚烷基或C_2-7亚烯基，可选择地插入有一个杂原子；R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；和A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-。

制备化合物

本发明的化合物可根据反应方案I制备，其中R₁，R₂，R，R″，X，和n按如上所定义的，Hal是氯，溴，或碘。在反应方案I的步骤(1)中，式X的喹啉-3，4-二胺与羧酸或其等效物反应，以提供式XI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。适当羧酸等效物包括原酸酯，和1，1-二烷氧基烷基链烷酸酯。选择羧酸或等效物，使得其可在式XI的化合物中提供所需的-X-Hal取代基。例如，Hal-X-CO₂H或Hal-X-C(O-烷基)₃将提供在2-位具有所需的-X-Hal取代基的化合物。反应可以在没有溶剂或在惰性溶剂如甲苯中进行。反应需要在足够热量下进行，以除去作为反应副产物形成的醇或水。可选择地，可以加入催化剂如吡啶盐酸盐。

可选择地，步骤(1)可以按如下进行：(i)式X的化合物与式Hal-X-C(O)Cl或Hal-X-C(O)Br的酰卤反应，然后(ii)环化。在部分(i)中，将酰卤加到式X的化合物在惰性溶剂如乙腈，吡啶或二氯甲烷的溶液中。反应可以在环境温度下进行。可以加入催化剂如吡啶盐酸盐。可选择地，反应在三乙胺存在下进行。在部分(ii)中，在吡啶中加热部分(i)的产物。当反应在三乙胺存在下，在吡啶或溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中进行时，这两个步骤可以结合成一个步骤。

许多式X的化合物是已知的，并可容易地使用公知的合成路线制备；参见例如，美国专利4,689,338(Gerster)，4,929,624(Gerster等人)，5,268,376(Gerster)，5,389,640(Gerster等人)，6,331,539(Crooks等人)，6,451,810(Coleman等人)，6,541,485(Crooks等人)，6,660,747(Crooks等人)，6,670,372(Charles等人)，6,683,088(Crooks等人)，6,656,938(Crooks等人)，和6,664,264(Dellaria等人)。

在反应方案I的步骤(2)中，使用能够形成N-氧化物的常规氧化剂氧化式XI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，以提供式XII的N-氧化物。通过在环境温度下用3-氯过氧化苯甲酸处理式XI的化合物在适当溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶液，进行反应。

在反应方案I的步骤(3)中，氨化式XII的N-氧化物，以提供式XIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。反应分两部进行。在部分(i)中，式XII的化合物与酰化剂反应。适当酰化剂包括烷基-或芳基磺酰氯(例如，苯磺酰氯，甲烷磺酰氯，或对甲苯磺酰氯)。在部分(ii)中，部分(i)的产物与过量氨化剂反应。适当氨化剂包括氨水(例如氢氧化铵形式)和铵盐(例如，碳酸铵，碳酸氢铵，磷酸铵)。通过将式XII的化合物溶解在适当溶剂如二氯甲烷或氯仿中，将氢氧化铵加到溶液中，然后加入对甲苯磺酰氯，来进行反应。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

在反应方案I的步骤(4)中，用N-羟基邻苯二甲酰亚胺处理式XIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，以提供式VIIa的N-邻苯二甲酰亚胺保护的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羟胺。通过将碱如三乙胺加到N-羟基邻苯二甲酰亚胺在适当溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中；然后将在适当溶剂(例如，DMF)中的式XIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺加到生成的混合物中，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

在反应方案I的步骤(5)中，使式VIIa的N-邻苯二甲酰亚胺保护的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羟胺转化成式XIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羟胺。通过将肼加到式VIIa的N-邻苯二甲酰亚胺保护的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羟胺在适当溶剂如乙醇中的悬浮液中，可方便地除去N-邻苯二甲酰亚胺保护基。反应可以在环境温度下进行。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

在反应方案I的步骤(6)中，式XIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羟胺与式R₂C(O)R″的醛或酮反应，以提供式IIIb的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟，其是式I，II，III和IIIa的亚类。许多式R₂C(O)R″的醛和酮是商业上可得到的；其它的可以使用公知的合成方法制备。通过将式R₂C(O)R″的醛或酮加到式XIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺在适当溶剂如甲醇中的溶液中，可以方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。可以在步骤(6)中使用酮，如丙酮，四氢-4H-吡喃-4-酮，1-乙酰基-4-哌啶酮，1-苄基-4-哌啶酮，和1-甲基-4-哌啶酮，用于制备本发明的优选化合物。

                          反应方案I

本发明的化合物可根据反应方案II制备，其中R₂，R₄，R₈，R，R″，Q，X，X′，Hal，和n按如上所定义的，Boc是叔丁氧羰基，R_5a是

其中V是-N(R₈)-C(R₆)-。在反应方案II的步骤(1)中，用N-羟基邻苯二甲酰亚胺处理式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基叔丁基氨基甲酸酯，以提供式XVI的N-邻苯二甲酰亚胺保护的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羟胺，其是式VII和VIIa的亚类。通过将碱如三乙胺加到N-羟基邻苯二甲酰亚胺在适当溶剂如DMF中的溶液中；然后将适当溶剂(例如，DMF)中的式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基叔丁基氨基甲酸酯加到生成的混合物中，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。可以使用公知的合成路线容易地制备式XV的化合物；参见例如，美国专利6,451,485(Crooks等人)，和6,660,747(Crooks等)，可根据反应方案I的步骤(1)～(3)处理制备喹啉-3，4-二胺。

在反应方案II的步骤(2)中，使式XVI的N-邻苯二甲酰亚胺保护的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羟胺转化成式XVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羟胺。通过将肼加到式XVI的N-邻苯二甲酰亚胺保护的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羟胺在适当溶剂如乙醇中的悬浮液中，可方便地除去N-邻苯二甲酰亚胺保护基。反应可以在环境温度下进行。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

在反应方案II的步骤(3)中，式XVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羟胺与式R₂C(O)R″的醛或酮反应，以提供式XVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟，其是式I，II，III和IIIa的亚类。许多式R₂C(O)R″的醛和酮是商业上可得到的；其它的可以使用公知的合成方法制备。通过将式R₂C(O)R″的醛或酮加到式XVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺在适当溶剂如甲醇中的溶液中，可以方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。可以在此步骤中使用酮，如丙酮，四氢-4H-吡喃-4-酮，1-乙酰基-4-哌啶酮，1-苄基-4-哌啶酮，和1-甲基-4-哌啶酮，用于制备本发明的优选化合物。

在反应方案II的步骤(4)中，使式XVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟脱保护，以提供在1-位具有氨基的式XIX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟。通过将式XVIII的化合物溶液在三氟乙酸和适当溶剂如二氯甲烷的混合物中，可以方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行。产物或其药物可接受的盐，包括三氟乙酸盐，可以使用常规方法分离。

在反应方案II的步骤(5)和(5a)中，使用常规方法使式XIX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟转化成式XX或XXI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟，其是式I，II，III和IIIa的亚类。例如，可以通过使式XIX的化合物与式R₄S(O)2Cl的磺酰氯反应制备式XX的磺酰胺。通过在惰性溶剂如氯仿或二氯甲烷中，在碱如N，N-二异丙基乙基胺，三乙胺或吡啶存在下，将磺酰氯加到式XIX的化合物中，可以在环境温度下进行反应。通过使式XIX的化合物与式R₄(R₈)NS(O)₂Cl的氨磺酰氯反应，或者通过使式XIX的化合物与磺酰氯反应以原位产生氨磺酰氯，然后使生成的氨磺酰氯与式HN(R₈)R₄的胺反应，可以制备式XX的磺酰胺。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。一些式R₄(R₈)NS(O)₂Cl的氨磺酰氯和许多式R₄S(O)₂Cl的磺酰氯和式HN(R₈)R₄的胺是商业上可得到的；其它的可以使用其他合成方法制备。

在反应方案II步骤(5a)所示的另一个例子中，式XIX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟与式Cl-R₇-S(O)₂Cl的氯烷烃磺酰氯反应，以提供式XXI的化合物，其中R_5a是如下结构的环

优选地，在碱如三乙胺存在下，通过将氯烷烃磺酰氯加到式XIX的化合物在适当溶剂如二氯甲烷中的溶液中来进行反应。可选择地，在环境温度下用强碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)处理之前，分离中间体氯烷烃磺酰胺。如果分离出中间体氯烷烃磺酰胺，与DBU的反应可以在适当溶剂如DMF中进行。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

可以使用常规方法从式XIX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟制备式XX和XXI的酰胺。例如，式XIX的化合物可以与式R₄C(O)Cl的酰氯反应，以提供式XX的化合物。可选择地在碱如N，N-二异丙基乙基胺，三乙胺或吡啶存在下，通过将酰氯加到式XIX的化合物在适当溶剂如氯仿中的溶液中，可以在环境温度下进行反应。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

在步骤(5a)所示的另一个例子中，式XIX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟与式Cl-R₇-C(O)Cl的氯烷酰氯化合物反应，以提供式XXI的化合物，其中R_5a是如下结构的环

优选地，在碱如N，N-二异丙基乙基胺存在下，通过将氯烷酰氯化合物加到式XIX的化合物在适当溶剂如二氯甲烷中的溶液中来进行反应。可选择地，在环境温度下用强碱如DBU处理之前，分离中间体氯烷酰胺。如果分离出中间体氯烷酰胺，与DBU的反应可以在适当溶剂如DMF中进行。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

使用常规方法可以从式XIX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟制备式XX和XXI的脲和硫脲。例如，式XIX的化合物可以与式R₄N＝C＝O的异氰酸酯反应。可选择地在碱如N，N-二异丙基乙基胺或三乙胺存在下，通过将异氰酸酯加到式XIX的化合物在适当溶剂如氯仿中的溶液中，可以在环境温度下进行反应。可选择地，式XIX的化合物可以与例如式R₄N＝C＝S的硫代异氰酸酯，式R₄S(O)₂N＝C＝O的磺酰基异氰酸酯，或式R₄N(R₈)C(O)Cl的氨基甲酰氯反应。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

                      反应方案II

本发明的化合物可根据反应方案III制备，其中R₂，R″，和n按如上所定义的；X_c是C_1-10亚烷基；P是可除去的保护基，如烷酰氧基(例如，乙酰氧基)或芳酰氧基(例如，苯甲酰氧基)；R_B选自羟基，烷基，烷氧基，-N(R₉)₂；和R_1c是如上所定义的R₁的子集，不包括本领域技术人员认为在步骤(5)中易于还原的那些基团。这些基团包括例如烯基，炔基和芳基，和带有硝基和-S-取代基的基团。

在反应方案III的步骤(1)中，式Xa的喹啉-3，4-二胺与式HO-X-CO₂H的羧酸，式HO-X-C(O-C_1-4烷基)₃的原酸三烷基酯，或与其组合(其中″烷基″是直链或支链的)反应，以提供式XXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基醇。反应需要在足够热量下进行，以除去作为反应副产物形成的醇或水。可选择地，可以加入催化剂如吡啶盐酸盐。式Xa的化合物是反应方案I所示的式X的化合物的子集。

在反应方案III的步骤(2)中，用可除去的保护基如烷酰氧基(例如，乙酰氧基)或芳酰氧基(例如，苯甲酰氧基)保护式XXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的羟基，以提供式XXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。适当的保护基和以及它们取代和除去的位置对于本领域所属技术人员而言是众所周知的。参见，例如，美国专利4,689,338(Gerster)，实施例115和120，以及美国专利5,389,640(Gerster等人)，实施例2和3。

对于某些实施方案而言，当在步骤(1)的反应条件下使用式PO-X-CO₂Cl的酰氯时，可以合并步骤(1)和(2)。一些类型的酰氯，例如，乙酰氧基乙酰氯是商业上可得到的。

在反应方案III的步骤(3)中，使用能够形成N-氧化物的常规氧化剂氧化式XXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，以提供式XXIV的N-氧化物。通过在环境温度下用3-氯过氧化苯甲酸处理式XXIII的化合物在适当溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶液，进行反应。

在反应方案III的步骤(4)中，氨化式XXIV的N-氧化物，除去保护基，以提供式XXV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。氨化反应分两部进行。在部分(i)中，式XXIV的化合物与酰化剂反应。适当的酰化剂包括烷基-或芳基磺酰氯(例如，苯磺酰氯，甲烷磺酰氯，或对甲苯磺酰氯)。在部分(ii)中，部分(i)的产物与过量氨化剂反应。适当氨化剂包括氨水(例如氢氧化铵形式)和铵盐(例如，碳酸铵，碳酸氢铵，磷酸铵)。通过将式XXIV的化合物溶解在适当溶剂如二氯甲烷或氯仿中，将氢氧化铵加到溶液中，然后加入对甲苯磺酰氯，来进行反应。可以使用公知的方法除去保护基。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

在反应方案III的步骤(5)中，还原式XXV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，以提供式XXVI的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。通过将式XXV的化合物悬浮或溶解在乙醇中，加入催化量的铑炭，并氢化，可以方便地进行反应。可选择地，通过将式XXV的化合物悬浮或溶解在三氟乙酸中，加入铂(IV)氧化物，并氢化，可以进行反应。反应可以在Parr装置中进行。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

在反应方案III的步骤(6)中，在Mitsunobu反应条件下用N-羟基邻苯二甲酰亚胺处理式XXVI的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，以提供式VIIc的N-邻苯二甲酰亚胺保护的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羟胺。通过将三苯基膦和N-羟基邻苯二甲酰亚胺加到式XXVI的化合物在适当溶剂如四氢呋喃或DMF中的溶液中，然后缓慢加入偶氮二羧酸二乙基酯或偶氮二羧酸二异丙基酯，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行或在高温如60℃下进行。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

可选择地，步骤(6)可以分成两步进行：(i)使式XXVI的化合物中的羟基转化成离去基团，和(ii)在碱存在下用N-羟基邻苯二甲酰亚胺置换离去基团。通过在适当溶剂如1，2-二氯乙烷中用亚硫酰氯处理式XXVI的羟基-取代的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉4-胺，可以方便地进行步骤(6)的部分(i)。反应可以在环境温度下进行，使用常规方法分离产物。步骤(6)的部分(ii)可以在反应方案I步骤(4)的条件下进行，可以使用常规方法分离式VIIc的产物或其药物可接受的盐。

在反应方案III的步骤(7)中，使式VIIc的N-邻苯二甲酰亚胺保护的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羟胺转化成式XXVII的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羟胺。通过将肼加到式VIIc的N-邻苯二甲酰亚胺保护的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羟胺在适当溶剂如乙醇中的悬浮液中，可方便地除去N-邻苯二甲酰亚胺保护基。反应可以在环境温度下进行。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

在反应方案III的步骤(8)中，按照反应方案II的步骤(3)，式XXVII的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基羟胺与式R₂C(O)R″的醛或酮反应，以提供式IVb的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

                       反应方案III

本发明的化合物可根据反应方案IV制备，其中R₁，R₂，R，R″，和X按如上所定义的，hal是溴或碘，p是0～3，和R_3a是-R_4b，-X′_a-R₄，-X′_b-Y-R₄，或-X′_b-R₅；其中X′a是亚烯基；X′_b是被亚芳基或亚杂芳基间隔或终止的亚芳基，亚杂芳基，和亚烯基；R_4b是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基可以是未取代的或按上面R₄中所定义的被取代；R₄，R₅和Y按如上所定义的。在反应方案IV的步骤(1)中，使用Suzuki偶联条件，使式IIIc的卤素取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟与式R_3a-B(OH)₂的硼酸(或其相应的酸酐或酯R_3a-B(O-烷基)₂)偶联，以提供式IIId的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟。在醋酸钯(II)，三苯基膦和碱如碳酸钠水溶液存在下，在适当溶剂如正丙醇或正丙醇和水中，使式IIIc的化合物与式R_3a-B(OH)₂的硼酸或其酯或其酸酐化合。反应可以在高温(例如，80℃-100℃)下进行。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。式IIIc的卤素取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基肟可以按反应方案I的步骤(1)-(6)或步骤(1)-(5)或(5a)或反应方案II来制备，其中一个R是Hal。许多式R_3a-B(OH)₂的硼酸，其酸酐，和式R_3a-B(O-烷基)₂的硼酸酯是商业上可得到的；其它的可以使用公知的合成方法容易地制备。

                        反应方案IV

本发明的化合物可根据反应方案V制备，其中R₁，R₂，R″，R，X，和Hal按如上所定义；E是碳(咪唑并喹啉环)或氮(咪唑并萘啶环)；n是0～4的整数(咪唑并喹啉环)或0～3(咪唑并萘啶环)，条件是当m为1时，n是0或1；和D是-Br，-I，或-OCH₂Ph；其中Ph是苯基。在反应方案VI的步骤(1)中，用从2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(Meldrum酸)和原甲酸三乙酯产生的缩合物处理式XXVIII的苯胺或氨基吡啶，以提供式XXIX的亚胺。式XXVIII的苯胺或氨基吡啶的溶液加到Meldrum酸和原甲酸三乙酯的加热混合物中，并在高温下加热反应，可以容易地进行反应。使用常规方法分离产物。许多式XXVIII的苯胺和氨基吡啶是商业上可得到的；其它的可以使用公知的合成方法制备。例如，可以使用Holladay等人，Biorg.Med.Chem.Lett.，8，pp.2797-2802，(1998)的方法制备式XXVIII的苄氧基吡啶。

在反应方案V的步骤(2)中，式XXIX的亚胺发生热解和环化，以提供式XXX的化合物。反应可以在200～250℃下在介质如DOWTHERM A传热流体中方便地进行。使用常规方法分离产物。也可以合成式XXVIII或式XXX的化合物的异构体，其中E是氮，并用于制备本发明的化合物。

在反应方案V的步骤(3)中，在常规硝化条件下硝化式XXX的化合物，以提供式XXXI的化合物。通过将硝酸加到在适当溶剂如丙酸中的式XXX的化合物中，并在高温下加热混合物可方便地进行反应。使用常规方法分离产物。

在反应方案V的步骤(4)中，使用常规氯化方法氯化式XXXI的3-硝基[1，5]萘啶-4-醇或3-硝基喹啉-4-醇，以提供式XXXII的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶或4-氯-3-硝基喹啉。通过在适当溶剂DMF中用三氯氧磷处理式XXXI的化合物，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行或在高温如100℃下进行，使用常规方法分离产物。

其中m和n都是0的式XXXII的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶是已知的，并易于通过已知的相关路线制备；参见例如，美国专利6,194,425(Gerster等人)。

在反应方案V的步骤(5)中，用式R₁-NH₂的胺处理式XXXII的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶或4-氯-3-硝基喹啉，以提供式XXXIII的化合物。多种式R₁-NH₂的胺是商业上可得到的；其它的可以使用公知的合成方法制备。在叔胺如三乙胺存在下，通过将式R₁-NH₂的胺加到式XXXII的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶或4-氯-3-硝基喹啉在适当溶剂如二氯甲烷的溶液中，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行或在低于环境温度例如0℃下进行。使用常规方法分离反应产物。

在反应方案V的步骤(6)中，还原式XXXIII的化合物，以提供式XXXIV的二胺。使用多相氢化催化剂如钯炭或铂炭通过氢化进行反应。通过在适当溶剂如甲苯，甲醇，乙腈，或乙酸乙酯中在Parr装置中方便地进行氢化。对于其中m是1和D是-OCH₂Ph的式XXXIII的化合物，优选的催化剂是铂炭。反应可以在环境温度下进行，使用常规方法分离产物。

可选择地，步骤(6)的还原可以使用从硼氢化钠和氯化镍(II)原位制备的硼化镍来进行。通过将式XXXIII的化合物在适当溶剂或溶剂混合物如二氯甲烷/甲醇中的溶液加到在甲醇中的过量硼氢化钠和催化性氯化镍(II)的混合物中，可方便地进行还原。反应可在环境温度下进行。使用常规方法分离产物。

在反应方案V的步骤(7)中，式XXXIV的二胺与羧酸等效物反应，以提供式XXXV的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。选择羧酸或等效物，从而在式XXXV的化合物中提供所需的-X-Hal取代基，反应可以按反应方案I的步骤(1)所述的进行。当酰氯例如氯乙酰氯用作羧酸等效物时，反应分两步进行。通过将酰氯加到式XXXIV的二胺在适当溶剂如二氯甲烷，氯仿，或乙腈的溶液中方便地进行步骤(7)的部分(i)。可选择地，可以加入叔胺如三乙胺，吡啶或4-二甲基氨基吡啶。反应可以在环境温度下进行。可以使用常规技术分离酰胺产物或其盐，并可选择地纯化。步骤(7)的部分(ii)包括在碱存在下加热部分(i)中制备的酰胺，以提供式XXXV的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。在适当溶剂如乙醇中，在碱如氢氧化钠水溶液，碳酸钾水溶液，或三乙胺存在下，在高温下可方便地进行反应。在一些例子中，式XXXV的产物可以直接从部分(i)得到。可选择地，用氯乙酰亚酰乙基酯盐酸盐作为羧酸等效物处理式XXXIV的二胺，以提供其中X是亚甲基的化合物。反应在适当溶剂如氯仿中在环境温度下进行，可以使用常规方法分离式XXXV的产物。氯乙酰亚酰乙基酯盐酸盐是已知的化合物，可根据文献方法制备：Stillings，M.R.等人，J.Med.Chem.，29，页2280-2284(1986)。

在反应方案V的步骤(8)-(10)中，使用反应方案I步骤(2)-(4)所述的化学方法，可以将式XXXV的氯-取代的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉转化成式XXXVIII的邻苯二甲酰亚胺-取代的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。可选择地可以合并步骤(8)和(9)，按一锅法进行，通过将3-氯过氧化苯甲酸加到式XXXV的化合物在溶剂如二氯甲烷或氯仿的溶液中，并加入氢氧化铵和对甲苯磺酰氯，而不用分离出式XXXVI的N-氧化物。可以使用常规方法分离式XXXVI，XXXVII，和XXXVIII的化合物或其药物可接受的盐。

在反应方案V的步骤(11)和(12)中，相继使用反应方案I步骤(5)和(6)所述的化学方法，使式XXXVIII的邻苯二甲酰亚胺-取代的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺转化成式XXXIX的羟胺-取代的1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，并与醛或酮缩合形成式XL的肟。可以使用常规方法分离式XXXIX和XL的化合物或其药物可接受的盐。

对于某些实施方案，可以使用常规合成方法进一步修饰反应方案V中的化合物。例如，在反应方案V的步骤(5)中所用的式R₁-NH₂的胺可含有保护官能团，如叔丁氧基羰基保护的氨基。可以在反应方案V的步骤(12)之后除去保护基，从而在R₁基上露出胺。使用反应方案II的步骤(5)和(5a)所述的化学方法，可以进一步官能化按这种方式引入的氨基，以提供式XL的化合物，其中R₁是-X′-N(R₈)-Q-R₄或-X′-R_5a。可选择地，可以在反应方案V的步骤(7)之后除去保护基，在步骤(8)之前可以官能化得到的氨基。生成的式XXXV的化合物可进行反应方案V的步骤(8)-(12)，以提供式XL的化合物，其中R₁是-X′-N(R₈)-Q-R₄或-X′-R_5a。

可选择地，在反应方案V的步骤(5)中所用的式R₁-NH₂的胺可含有适当受保护的羟基，例如，叔丁基二甲基甲硅烷基保护的羟基。可以在反应方案V的步骤(12)之后除去保护基，从而在R₁基上提供醇。使用反应方案III步骤(6)所述的Mitsunobu反应条件用N-羟基邻苯二甲酰亚胺处理，然后用乙醇中的肼使得到的邻苯二甲酰亚胺保护的羟胺脱保护，从而将按这种方式引进式XL的化合物中的醇转化成羟胺。使用反应方案I步骤(6)所述的反应条件，R₁基团上的羟胺可以与式R₁′C(O)R₁″的酮或醛反应，形成肟，得到式XL的化合物，其中R₁是-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)，其中X″，R₁′，和R₁″按如上所定义的。

分别使用酰氯，磺酰氯或磺酸酐；异氰酸酯；酰基异氰酸酯，异硫代氰酸酯，磺酰基异氰酸酯，氨基甲酰氯，或氨磺酰氯，上述制备的式XL的化合物R₁基团上的羟胺也可以进一步官能化成式XL的化合物，其中R₁是-X″-O-NR_1a-Y′-R_1b，其中Y′是-C(O)-，-S(O)₂-，-C(O)-N(R₈)-，-C(S)-N(R₈)-，-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，-C(O)-N(R₈)-C(O)-，-S(O)₂-N(R₈)-；R_1a是氢，R_1b按如上所定义的。使用反应方案II步骤(5)所述的条件进行反应。上述大多数试剂是商业上可得到的；其他的可以使用公知的合成方法制备。

式XL的化合物，其中R₁是-X″-O-NR_1a-Y′-R_1b，其中Y′是键，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)₂-，或-C(O)-C(O)-；R_1b按上面定义的，和R_1a是氢，用在Mitsunobu反应条件下(反应方案III的步骤(6))从式R_1a-OH的醇原位产生的烷化剂进行处理，或在适当溶剂如DMF中，在碱如碳酸铯存在下，用式R_1a-Br或R_1a-I的烷化剂进行处理，进一步衍生。对于反应性烷化剂如碘甲烷，苄基溴和取代的苄基溴而言，反应可以在环境温度下进行，或在高温下进行。可选择地，可以加入催化性四丁基硫酸氢铵。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。本领域技术人员可以理解，烷化步骤所述的反应对于难于通过生物分子亲核取代反应引入的R_1a基团可能不成功。这些基团包括，例如空间受阻烷基。

式XL的化合物(其中R₁是-X″-O-NR_1a-Y′-R_1b)，可用反应方案I的步骤5a所述的方法，从式XL的化合物(其中R₁是-X″-O-NH₂)以两步法制备，其中R_1a和R_1b与它们键合的氮原子和Y′连接到一起形成下式的环：

可选择地，式P-O-R₇C(O)Cl(其中P是保护基)的试剂可以与式XL的化合物(其中R₁是-X″-O-NH₂)反应，产生可分离的中间体，然后脱保护，得到羟基烷酰胺。在Mitsunobu条件下，按反应方案III步骤(6)所述，使可分离的羟基烷酰胺环化。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

                         反应方案V

本发明的化合物可根据反应方案VI制备，其中D，E，R，R₁，R₂，R″和hal按如上所定义的，m是1，n是0或1，和R_3b和R_3c按如下所定义。在反应方案VI中，当D是-Br或-I时，按反应方案V步骤(12)，用步骤(1)使式XXXIX的羟胺取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺转化成式XLI的肟-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺，其是式I和II的亚类。

在反应方案VI的步骤(2)中，式XLI的溴-或碘-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺可以发生公知的钯-催化偶联反应，如Suzuki偶联和Heck反应。例如，根据反应方案IV所述的方法，式XLI的溴或碘-取代的化合物与式R_3a-B(OH)₂的硼酸，其酸酐，或式R_3a-B(O-烷基)₂的硼酸酯发生Suzuki偶联，其中R_3a按如上所定义的。使用常规方法分离式XLII的产物(式I和II的亚类)或其药物可接受的盐，其中R_3b与R_3a相同。

在反应方案VI的步骤(2)也可以使用Heck反应，以提供式XLII的化合物，其中R_3b是-X′_a-R_4b和X′_a-Y-R₄，其中X′_a，Y，R_4b和R₄按如上所定义的。通过使式XLI的化合物与式H₂C＝C(H)-R_4b或H₂C＝C(H)-Y-R₄的化合物偶联来进行Heck反应。几种乙烯基取代的化合物是商业上可得到的；可以通过公知方法制备其他的。在醋酸钯(II)，三苯基膦或三-邻甲苯基膦，和碱如三乙胺存在下，在适当溶剂如乙腈或甲苯中，通过使式XLI的化合物和乙烯基取代的化合物混合，可方便地进行反应。反应可在惰性气氛中在高温如100-120℃下进行。使用常规方法分离式XLII的产物或其药物可接受的盐。

式XLII的化合物，其中R_3b是-X′_c-R₄，X′c是亚炔基，和R₄按如上所定义的，也可以通过钯催化的偶联反应来制备，如Stille偶联或Sonogashira偶联。可通过使式XLI的化合物与式(烷基)₃Sn-C≡C-R₄，(烷基)₃Si-C≡C-R₄，或H-C≡C-R₄的化合物偶联来进行这些反应。

通过上述钯介导的偶联反应制备的式XLII的化合物，其中R_3b是-X′_a-R₄，-X′_a-Y-R₄，-X′_b2-Y-R₄，-X′_b2-R₅，或-X′_c-R₄，其中X′b₂是被亚芳基或亚杂芳基间隔或终止的亚烯基，和X′_a，X′_c，Y，R₄，和R₅按如上所定义的，其中存在的亚烯基或亚炔基可发生还原，以提供式XL的化合物，其中R_3b是-X′_d-R₄，-X′_d-Y-R₄，-X′_eY-R₄，或-X′_e-R₅，其中X′_d是亚烷基；X′_e是被亚芳基或亚杂芳基间隔或终止的亚烷基；和R₄，R₅和Y按如上所定义的。可通过使用常规多相催化剂如钯炭氢化进行还原。通过在适当溶剂如乙醇，甲醇或其混合物中，在Parr装置上可方便地进行反应。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

其中D是-OCH₂Ph的式XXXIX的化合物可以在反应方案VI中转化成式XLV的化合物，其中R_3c是-O-R_4b，-O-X′-R₄，-O-X′-Y-R₄，或-O-X′-R₅；其中R₄，R_4b，R₅，X′，和Y按如上所定义的。在反应方案VI的步骤(1a)中，式XXXIX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺中的苄基被解离，以提供羟基，其中D是-OCH₂Ph。使用适当的多相催化剂如钯碳或铂炭，在溶剂如乙醇中，在氢解条件下，在Parr装置上，这种解离可方便地进行。可选择地，在适当氢化催化剂存在下通过转移氢化进行反应。在催化剂如钯炭存在下，通过将甲酸铵加到式XXXIX的化合物在适当溶剂如乙醇的溶液中，转移氢化方便地进行。反应在高温下进行，例如，在溶剂的回流温度下。使用常规方法分离式XLIII的产物或其药物可接受的盐。

在反应方案VI的步骤(1b)中，根据反应方案V步骤(12)的方法，使式XLIII的羟胺-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺转化成式XLIV的肟-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺，其是式I和II的亚类。

在反应方案VI的步骤(2a)中，使用Williamson型醚合成将式XLIV的羟基-取代的肟转化成式XLV的化合物，其是式I和II的亚类，其中R_3c是-O-R_4b，-O-X′-R₄，-O-X′-Y-R₄，或-O-X′-R₅。在碱存在下，通过用式卤化物-R_4b，卤化物-亚烷基-R₄，卤化物-亚烷基-Y-R₄或卤化物-亚烷基-R₅的芳基，烷基，或芳基亚烷基卤化物处理式XLIV的羟基-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺来进行反应。这些式的多种烷基，芳基亚烷基，和芳基卤化物是商业上可得到的，包括取代的苄基溴和氯，取代或未取代的烷基或芳基亚烷基溴和氯，和取代的氟苯。使用常规合成方法可以制备这些式的其他卤化物。在适当碱如碳酸铯存在下，在溶剂如DMF中，通过混合烷基，芳基亚烷基，或芳基卤化物与式XLIV的羟基-取代的化合物，可方便地进行反应。可选择地，可以加入催化性四丁基溴化铵。反应可以在环境温度下进行或在高温下进行，例如65℃或85℃，这取决于卤化物的反应活性。可选择地，使用Ullmann醚合成进行步骤(2a)，其中在铜盐存在下，从式XLIV的羟基-取代的化合物制备的碱金属芳基氧化物与芳基卤化物反应，以提供式XLV的化合物，其中R_3c是-O-R_4b，-O-X′f-R₄，或-O-X′_f-Y-R₄，其中X′f是亚芳基或亚杂芳基。多种取代的和未取代的芳基卤化物是商业上可得到的；其它的可以使用常规方法制备。可以使用常规方法分离用这些方法中任一种制备的式XLV的产物或其药物可接受的盐。

                          反应方案VI

对于某些实施方案，根据反应方案VII制备本发明的化合物，其中R₁，R₂，R″，R_A2，R_B2，X，和Hal按如上所定义的，和Ph是苯基。在反应方案VII的步骤(1)中，式XLVI的2，4-二氯-3-硝基吡啶与式H₂N-R₁的胺反应，以形成式XLVII的2-氯-3-硝基吡啶。在碱如三乙胺存在下，在惰性溶剂如DMF中，通过将式H₂N-R₁的胺和式XLVI的2，4-二氯-3-硝基吡啶混合，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行，使用常规方法从反应混合物中分离产物。式H₂N-R₁的多种胺是商业上可得到的；其它的可以使用公知的合成方法制备。多种式XLVI的2，4-二氯-3-硝基吡啶是公知的，并可使用公知合成方法容易地制备(参见，例如，Dellaria等人，美国专利6,525,064以及其中引述的文献)。

在反应方案VII的步骤(2)中，式XLVII的2-氯-3-硝基吡啶与碱金属叠氮化物反应，以提供式XLVIII的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-胺。在适当溶剂中如乙腈/水中，优选90/10乙腈/水，在氯化铈(III)存在下，优选氯化铈(III)七水合物，通过使式XLVII的化合物与碱金属叠氮化物例如叠氮化钠混合，来进行反应。可选择地，通过加热，例如，在回流温度下进行反应。可选择地，通过使式XLVII的化合物与碱金属叠氮化物例如叠氮化钠在适当溶剂如DMF中混合，并加热至例如约50-60℃，来进行反应，可选择地在氯化铵存在下。使用常规方法从反应混合物中分离产物。

在反应方案VII的步骤(3)中，还原式XLVIII的8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-胺，以提供式XLIX的化合物。使用多相氢化催化剂如钯炭或铂炭通过氢化进行反应。通过在适当溶剂如甲苯，甲醇，乙腈，或乙酸乙酯中在Parr装置中方便地进行氢化。反应可以在环境温度下进行，使用常规方法分离产物。

在反应方案VII的步骤(4)中，式XLIX的四唑并[1，5-a]吡啶-7，8-二胺与羧酸或其等效物反应，以提供式L的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶。选择羧酸或等效物，使得其可在式L的化合物中提供所需的-X-Hal取代基。按反应方案V的步骤(7)进行反应。可以使用常规方法分离产物。

在反应方案VII的步骤(5)中，用N-羟基邻苯二甲酰亚胺处理式L的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶，以提供式LI的化合物，其含有N-邻苯二甲酰亚胺保护的羟胺。按反应方案I步骤(4)所述可方便地进行反应。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。

在反应方案VII的步骤(6)中，用适当溶剂如乙醇中的肼处理式LI的N-邻苯二甲酰亚胺保护的羟胺，以提供式LII的羟胺。反应可以在环境温度下进行，使用常规方法从反应混合物中分离产物。

在反应方案VII的步骤(7)中，式LII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶中的羟胺基团与式R₂C(O)R″的醛或酮反应，以提供式VIII的肟。使用反应方案I步骤(6)所述的条件进行反应，使用常规方法从反应混合物中分离产物。

在反应方案VII的步骤(8)中，通过与三苯基膦反应形成式LIII的N-三苯基膦基中间体，从式VIII的7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶中除去四唑并环。可以在适当溶剂如甲苯或1，2-二氯苯中，在氮气下，例如在回流温度下加热，来进行与三苯基膦的反应。

在反应方案VII的步骤(9)中，水解式LIII的N-三苯基膦基中间体，以提供式VI的肟-取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。可使用本领域技术人员公知的常用方法进行水解，例如，可通过在酸如三氟乙酸，乙酸，或盐酸存在下，在低级烷醇或烷醇/水溶液中加热来进行。使用常规方法从反应混合物中分离产物，得到式VI的化合物或其药物可接受的盐。

对于某些实施方案，可以使用常规合成方法进一步修饰反应方案VII中的化合物。例如，在反应方案VII的步骤(1)中所用的式R₁-NH₂的胺可以含有受保护的官能团，如叔丁氧基羰基保护的氨基。可以在反应方案VII中步骤(4)之后除去保护基，从而在式L的化合物的R₁上露出胺。使用反应方案II的步骤(5)和(5a)所述的化学方法，可以进一步官能化按这种方式引入的氨基，以提供式L的化合物，其中R₁是-X′-N(R₈)-Q-R₄或-X′-R_5a，并分别可以使用反应方案VII步骤(5)-(9)所述的化学方法，转化成式VI的化合物。可选择地，可以在反应方案VII的步骤(7)之后除去保护基，从而在式VIII的化合物的R₁基上露出胺。可以进一步官能化氨基，以提供式VIII的化合物，其中R₁是-X′-N(R₈)-Q-R₄或-X′-R_5a，使用反应方案VII步骤(8)和(9)所述的化学方法可将其转化成式VI的化合物。

使用反应方案V所述的化学方法，可以从反应方案VII所示的化合物合成式VI的化合物，其中R₁是-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)或-X″-O-NR_1a-Y′-R_1b。

                 反应方案VII

药物组合物和生物活性

本发明的药物组合物含有治疗有效量的本发明上述化合物或盐及药物可接受的载体。

术语″治疗有效量″和″有效量″是指化合物或盐的量足以诱导治疗或预防作用，如细胞因子诱导，免疫调节，抗肿瘤活性，和/或抗病毒性活性。尽管用于本发明药物组合物中的活性化合物或盐的精确量会根据本领域所属技术人员公知的因素改变，如化合物或盐的物理和化学性能，载体的性能及给药方案，但是可以预料的是，本发明组合物应含有足量的活性成分，以将约100纳克/千克(ng/kg)～约50毫克/千克(mg/kg)，优选约10微克/千克(μg/kg)～约5mg/kg的化合物或盐提供给受试者。可以使用各种剂量形式，如片剂、止咳糖、胶囊、肠胃外制剂、糖浆、霜剂、油膏、喷剂、经皮贴剂、经粘膜贴剂等。

在治疗方案中，本发明的化合物或盐可按单一治疗药剂给药，或者本发明的化合物或盐可以与另一种或与其他活性剂一起给药，包括其它的免疫反应调节剂，抗病毒性，抗生素，抗体，蛋白，肽，寡核苷酸等。

在根据下面测试进行的实验中，本发明的化合物或盐表现出可以诱导某些细胞因子的制备，且本发明的化合物或盐表现出可以抑制某些细胞因子的制备。这些结果表明化合物或盐可以用作免疫反应调节剂，能够以多种不同的方式调节免疫反应，从而使它们可用于治疗各种病症。

其制备可通过给予本发明的化合物或盐诱导的细胞因子通常包括干扰素-α(IFN-α)和/或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及某些白介素(IL)。可以通过本发明的化合物或盐诱导其生物合成的细胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12及各种其他细胞因子。在其他作用中，这些和其他的细胞因子能够抑制病毒制备和肿瘤细胞生长，从而使化合物或盐可用于治疗病毒性疾病和肿瘤性转化疾病。因此，本发明提供诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括将有效量的本发明化合物或盐或组合物给予至动物。给予化合物或盐或组合物以诱导细胞因子生物合成的动物可能患有下述疾病，例如病毒性疾病或肿瘤性转化疾病，给予所述化合物或盐可以提供治疗性治疗。可选择地，可以在动物患有所述疾病之前，将所述化合物或盐给予至动物，从而给予化合物或盐可提供预防性治疗。

本发明的化合物或盐除了具有诱导细胞因子制备的能力外，还可影响先天性免疫反应的其他方面。例如，由于细胞因子诱导的作用可以刺激自然杀伤细胞活性。化合物或盐也可以活化巨噬细胞，然后刺激氮氧化物的分泌并制备额外的细胞因子。此外，化合物或盐可以引起B-淋巴细胞的增殖和分化。

本发明的化合物或盐对后天的免疫反应也有影响。例如，经给予化合物或盐可间接诱导T辅助型1(T_H1)细胞因子IFN-γ的制备，并抑制T辅助型2(T_H2)细胞因子IL-4，IL-5和IL-13的制备。

可以通过给予本发明的化合物或盐抑制其制备的其他细胞因子包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。在其他作用中，抑制TNF-α制备可预防或治疗性治疗TNF-α介导的动物疾病，从而使所述化合物或盐可用于治疗例如自体免疫疾病。由此，本发明提供抑制动物中TNF-α生物合成的方法，包括将有效量的本发明化合物或盐或组合物给予至动物。给予化合物或盐或组合物以抑制TNF-α生物合成的动物可能患有下述疾病，例如自体免疫疾病，给予所述化合物或盐可以提供治疗性治疗。可选择地，可以在动物患有所述疾病之前，将所述化合物或盐给予至动物，从而给予化合物或盐可以提供预防性治疗。

不论是对于疾病的预防或治疗性治疗，和对于影响先天或后天免疫性而言，化合物或盐或组合物都可以单独给予，或与一种或多种活性成分一起给予，例如，疫苗佐剂。当与其他成分一起给予时，化合物或盐和其他成分或成分可以单独给予；一起给予，但分别在例如溶液中；或一起给予，并且彼此相关，如(a)共价连接或(b)非共价连接，例如，在胶体悬浮液中。

本文中所述的IRM的条件可用于治疗，包括但不限于：

(a)病毒性疾病，例如，因如下病毒传染所患的疾病：腺病毒，疱疹病毒(例如，HSV-I，HSV-II，CMV或VZV)，痘病毒(例如，正痘病毒，如天花或牛痘，或传染性软疣)，小核糖核酸病毒(例如，鼻病毒或肠道病毒)，正粘病毒(例如，流感病毒)，副粘病毒(例如，副流感病毒，腮腺炎，麻疹病毒和呼吸道合胞病毒(RSV))，冠状病毒(例如，SARS)，乳多空病毒(例如，乳突瘤病毒，如引起性病疣，普通疣，或足底疣的那些)，嗜肝DNA病毒(例如，B型肝炎病毒)，黄病毒(例如，C型肝炎病毒或登革热病毒)，或逆转录酶病毒(例如，慢病毒如HIV)；

(b)细菌性疾病，例如，因如下细菌传染所患的疾病，例如，大肠杆菌(Escherichia)，肠杆菌(Enterobacter)，沙门菌(Salmonella)，葡萄球菌(Staphylococcus)，志贺菌(Shigella)，利斯特菌(Listeria)，气杆菌属(Aerobacter)，螺杆菌(Helicobacter)，克雷伯菌属(Klebsiella)，变形杆菌(Proteus)，绿脓杆菌(Pseudomonas)，链球菌(Streptococcus)，衣原体(Chlamydia)，支原体(Mycoplasma)，肺炎球菌(Pneumococcus)，奈瑟球菌(Neisseria)，梭杆菌(Clostridium)，芽孢杆菌属(Bacillus)，棒状杆菌属(Corynebacterium)，分枝杆菌属(Mycobacterium)，弧形杆菌(Campylobacter)，弧菌属(Vibrio)，沙雷氏菌属(Serratia)，普罗威登斯菌(Providencia)，色杆菌属(Chromobacterium)，布氏杆菌属(Brucella)，鼠疫杆菌(Yersinia)，嗜血杆菌(Haemophilus)，或包特氏菌属(Bordetella)；

(c)其他传染性疾病，如衣原体疾病，真菌疾病(包括但不限于念珠菌病，曲霉病，组织胞浆菌病，隐球菌脑膜炎)，或寄生性疾病(包括但不限于疟疾，卡氏肺囊虫肺炎，利什曼病，隐孢子虫病，弓形体病和锥体虫传染)；

(d)肿瘤性转化疾病，如上皮肉瘤形成，子宫颈细胞病变，光化性角化病，基底细胞癌，鳞状细胞癌，肾细胞癌，Kaposi氏肉瘤，黑素瘤，白血病(包括但不限于骨髓性白血病，慢性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，B细胞淋巴瘤和多毛细胞白血病和其他癌症)；及

(e)T_H2-介导的疾病，遗传性过敏性疾病，如异位性皮炎或湿疹，嗜酸粒细胞增多症，哮喘，敏感症，过敏性鼻炎，Ommen综合症；和

(f)某些自体免疫疾病，如全身红斑性狼疮，原发性血小板增生症，多发性硬化症，盘状红斑狼疮，斑秃；和

(g)与伤口复原相关的疾病，如疤痕增长症形成和其他型疤痕的抑制(例如，增强伤口愈合，包括慢性创伤)。

此外，本发明的IRM化合物或盐可与能引起体液和/或细胞介导的免疫反应的任何材料一起用作疫苗佐剂，例如，活性病毒性、细菌性或寄生性免疫原；非活性病毒性、源于肿瘤的、原生动物的、源于有机体的、真菌性或细菌性免疫原、类毒素、毒素；自抗原；多糖；蛋白质；醣蛋白；肽；细胞疫苗；DNA疫苗；自体同源型疫苗；重组蛋白等；一起用作如下疾病的佐剂，例如，BCG，霍乱，瘟疫，伤寒症，肝炎A，肝炎B，肝炎C，流感A，流感B，副流感，小儿麻痹，狂犬病，麻疹，腮腺炎，风疹，黄热病，破伤风，白喉，b型流行感冒嗜血杆菌感染，肺结核，脑膜炎双球菌性疾病和肺炎疫苗，腺病毒，HIV，水痘，细胞巨化病毒，登革热，猫白血病，真性鸡瘟，HSV-1和HSV-2，猪瘟，日本脑炎，呼吸道合胞病毒，轮状病毒，刺瘤病毒，黄热病和Alzheimer疾病。

本发明的某些IRM化合物或盐特别适合于免疫功能受损的个体。例如，某些化合物或盐可用于治疗细胞介导的免疫性受抑制后产生的机会性传染和肿瘤，例如在移植患者，癌患者和HIV患者中。

因此，一种或多种上述疾病或上类疾病，例如病毒性疾病或肿瘤性转化疾病，可通过将治疗有效量的本发明化合物或盐或给予至动物来治疗需要的动物(患有这种疾病)。

可以有效地诱导或抑制细胞因子生物合成的化合物或盐的量是指足以引起一种或多种细胞类型(如单核细胞，巨噬细胞，枝状细胞和B-细胞)产生一定量的一种或多种细胞因子(例如，IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12)的量，产生的细胞因子相对于背景水平升高(被诱导)或降低(被抑制)。精确的量根据本领域中公知的因素变化，但预期剂量约100ng/kg～约50mg/kg，优选约10μg/kg～约5mg/kg。本发明也提供治疗动物中病毒性传染的方法和治疗动物中肿瘤性转化疾病的方法，包括将有效量的本发明化合物或盐或组合物给予至动物。有效地治疗或抑制病毒性传染的量是指与未受治疗的对照动物相比可降低病毒性传染(如病毒性损害)、病毒量、病毒制备速率和死亡率中的一个或多个的量。有效治疗的精确量根据本领域中公知的因素变化，但预期剂量约100ng/kg～约50mg/kg，优选约10μg/kg～约5mg/kg。有效地治疗肿瘤性转化疾病的化合物或盐的量是指使肿瘤尺寸或肿瘤焦距量减小的量。同样，精确量根据本领域中公知的因素变化，但预期剂量为约100ng/kg～约50mg/kg，优选约10μg/kg～约5mg/kg。

本发明的目的和优点由下面实施例进一步阐明，但在这些实施例中所述的特定材料及其用量、其他条件和细节不应被解释为不适当地限制本发明。

实施例

实施例1

丙-2-酮O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}肟

部分A

混合N⁴-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺(41g)，二氯甲烷(550mL)，三乙胺(40mL，1.5eq)，和氯乙酰氯(16.7mL，1.1eq)，然后在环境温度下搅拌过周末。反应混合物用1，2-二氯乙烷稀释(75mL)，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(3×400mL)。有机层用硫酸镁干燥，用一层CELITE过滤助剂过滤，然后浓缩减压，以提供52.81g 2-氯甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，棕色固体。

部分B

3-氯过氧化苯甲酸(mCPBA)(16.4g 77％max，73.1mmol)加到2-氯甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(10g，36.5mmol)在氯仿(250mL)中的溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌过夜。加入氢氧化铵(100mL)，反应剧烈搅拌15分钟。在10分钟内分次加入对甲苯磺酰氯(8.4g，43.8mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后过滤除去沉淀。滤液转移至分液漏斗，分离各层。水层用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并有机物，用硫酸镁干燥，用一层CELITE过滤助剂过滤，然后浓缩减压，以提供16g粗产物，黄色泡沫。泡沫溶解在二氯甲烷(20mL)中的10％甲醇中。分开溶液，装填到两个FLASH 40+M硅胶柱上(90g)，(可从Biotage，Inc，Charlottesville，Virginia，USA得到)。柱子相继用1L 1∶1的乙酸乙酯∶己烷，1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的2％甲醇，和1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的5％甲醇洗脱。合并含有产物的馏份，然后浓缩减压，以提供6.4g 2-氯甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，橙色泡沫。

部分C

将三乙胺(536mg，5.19mmol)加到N-羟基邻苯二甲酰亚胺(678mg，4.16mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中；5分钟后，加入2-氯甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1g)在DMF(10mL)中的溶液。反应混合物在环境温度下搅拌2小时。反应混合物用二氯甲烷稀释(50mL)，然后用水洗涤(1×100mL)。水层用二氯甲烷(2×50mL)和乙酸乙酯(1×50mL)萃取。合并有机物，用硫酸镁干燥，用一层CELITE过滤助剂过滤，然后浓缩减压，以提供1.8g粗产物，黄色固体。固体溶解在氯仿(10mL)中的5％甲醇中，装填到FLASH 40+M硅胶柱中(90g)。柱子相继用1L氯仿中的1％甲醇和氯仿中的3％甲醇洗脱。合并含有所需产物的馏份，然后浓缩减压，以提供950mg黄色固体。材料用乙腈重结晶，过滤分离，相继用乙腈和乙醚洗涤，然后在65℃真空炉中干燥过夜，以提供640mg 2-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}异吲哚-1，3-二酮，黄色结晶固体，mp221-222℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(s，4H)，7.63(dd，J＝8.3Hz，1.2 Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.32(m，1H)，6.69(br s，2H)，5.51(s，2H)，4.73(d，J＝7.6Hz，2H)，2.35(m，1H)，1.01(d，J＝6.6Hz，6H)；

MS(APCI)m/z 448.0(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₃H₂₁N₅O₃·0.5CH₃CN·0.5H₂O：C，64.78；H，5.32；N，17.31。测量值：C，64.87；H，5.28；N，17.63。

部分D

水合肼(9mL)加到2-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}异吲哚-1，3-二酮(3.9g)在乙醇(90mL)中的悬浮液中。得到的溶液在环境温度下搅拌3小时。过滤反应混合物，除去沉淀，滤饼用乙醇和二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液，用1N盐酸水溶液(100mL)稀释，然后相继用二氯甲烷(2×50mL)和乙酸乙酯(1×50mL)洗涤。用LCMS分析有机洗液，表明不含产物。用固体碳酸钠将酸层水溶液调节成碱性(～pH 9)，然后相继用二氯甲烷(1×100mL)，乙酸乙酯(1×100mL)，和二氯甲烷(1×100mL)萃取。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，以提供2.07g O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}羟胺，棕褐色泡沫。

部分E

将丙酮(3.5mL)加到O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}羟胺(1g)在甲醇(30mL)中的溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌4小时，然后减压浓缩。残渣在高真空下放置过夜，以提供1.07g粗产物，棕色泡沫。泡沫溶解在二氯甲烷中(9mL)，然后装填到FLASH 40+S硅胶柱中(40g)(可从Biotage，Inc，Charlottesville， Virginia，USA得到)。柱子相继用500mL 1∶1的乙酸乙酯∶己烷，1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的2％甲醇，和1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的5％甲醇洗脱。合并含有产物的馏份，减压浓缩，以提供690mg黄色固体。材料用乙酸乙酯重结晶，过滤分离，用乙醚洗涤，然后高真空下干燥，以提供430mg丙-2-酮O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}肟，浅黄色结晶固体，mp 194-195℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.2Hz，0.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.29(m，1H)，6.65(br s，2H)，5.30(s，2H)，4.48(d，J＝7.6Hz，2H)，2.25(m，1H)，1.82(s，3H)，1.81(s，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ156.2，152.4，149.4，145.6，133.3，127.2，127.0，126.7，121.5，121.0，115.1，67.3，52.2，29.0，21.6，19.6(2)，15.8；

MS(APCI)m/z 326.2(M+H)⁺；

分析：计算值：C₁₈H₂₃N₅O：C，66.44；H，7.12；N，21.52。测量值：C，66.44；H，7.14；N，21.37。

实施例2

乙醛O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}肟

将乙醛(3.5mL)加到O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}羟胺(1g)在甲醇(30mL)中的冷冻(0℃)溶液中。反应混合物升至环境温度，搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，残渣在高真空下放置过夜，以提供1.37g粗产物，棕色泡沫。尝试用快速色谱纯化，但是不成功，余下1.16g粗产物。材料溶解在二氯甲烷中(6mL)，然后装填到FLASH 40+S硅胶柱中(40g)。柱子相继用500mL 1∶1的乙酸乙酯∶己烷，1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的2％甲醇，1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的5％甲醇，和1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的6％甲醇洗脱。合并含有产物的馏份，然后减压浓缩，以提供570mg黄色固体。材料进行快速色谱纯化，使用4mm板，用己烷中的1％，3％，5％和10％甲醇洗脱，以提供480mg黄色固体。材料用乙腈重结晶；过滤分离；相继用乙腈，乙酸乙酯，和乙醚洗涤；然后，高真空下干燥，以提供115mg乙醛O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}肟，浅黄色结晶固体，mp 155-156℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.2Hz，0.8Hz，1H)，7.52(少量异构体，q，J＝5.8Hz，0.33H)，7.44(ddd，J＝8.0，7.1，0.9Hz，1H)，7.27(ddd，J＝8.2，7.0，1.1Hz，1H)，6.94(大量异构体，q，J＝5.5Hz，0.67H)，6.64(br s，2H)，5.37(大量异构体，s，1.33H)，5.30(少量异构体，s，0.67H)，4.48-4.44(m，2H)，2.3 1-2.17(m，1H)，1.79-1.76(m，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，6H)；

MS(APCI)m/z 312.2(M+H)⁺；

分析：计算值：C₁₇H₂₁N₅O：C，65.57；H，6.80；N，22.49。测量值：C，65.29；H，7.04；N，22.46。

实施例3

苯甲醛O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}肟

将苯甲醛(0.94mL)加到O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}羟胺(2.2g)在甲醇(50mL)中的溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌。2小时后，再加入1mL苯甲醛，反应搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。得到的残渣溶解在氯仿(10mL)中的10％甲醇中，然后装填到FLASH 40+M硅胶柱中(90 g)。柱子相继用1L 1∶1的乙酸乙酯∶己烷，500mL 1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的2％，3％，4％和5％甲醇洗脱。合并含有产物的馏份，减压浓缩，以提供1.14g棕褐色固体。材料用乙腈重结晶，过滤分离，用乙腈洗涤，然后，高真空下干燥，以提供708mg苯甲醛O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}肟，桃红色结晶固体，mp 180-181℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.35(s，1H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65-7.61(m，3H)，7.48-7.41(m，4H)，7.31-7.25(m，1H)，6.68(br s，2H)，5.52(s，2H)，4.54(d，J＝7.6Hz，2H)，2.35-2.20(m，1H)，0.95(d，J＝6.6Hz，6H)；

MS(APCI)m/z 374.2(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₂H₂₃N₅O：C，70.76；H，6.21；N，18.75。测量值：C，70.53；H，6.20；N，18.75。

实施例4

吡啶-3-甲醛O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}肟二盐酸盐

将O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}羟胺(2.2 g)在甲醇(50mL)中的溶液与3-吡啶甲醛(3.6mL)混合，在环境温度下搅拌，直到LCMS分析表明反应完全。减压浓缩反应混合物，残渣装填到FLASH 40+M硅胶柱中(90g)。柱子相继用1L乙酸乙酯，乙酸乙酯中的2.5％，5％和10％甲醇洗脱。合并含有产物的馏份，然后减压浓缩。生成的残渣溶解在二氯甲烷中(50mL)，然后与二烷中的4M盐酸(30mL)混合。析出白色固体。浓缩混合物，然后溶解在热乙醇中。在冷冻室中冷冻乙醇溶液过周末。过滤分离生成的沉淀；相继用乙醇，乙腈和乙醚洗涤；然后，高真空下干燥，以提供230mg吡啶-3-甲醛O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}肟二盐酸盐，棕褐色结晶固体，mp 213-215℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.97(s，1H)，8.83(m，1H)，8.58(s，1H)，8.42(d，J＝8.1Hz，1H)，8.26(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.74(dd，J＝7.3，7.3Hz，1H)，7.61(m，1H)，5.72(s，2H)，4.65(d，J＝7.6Hz，2H)，2.26(m，1H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)；

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ151.9，149.7，147.5，146.6，144.3，138.8，135.7，134.3，130.3，129.7，126.4，125.4，125.3，122.6，118.9，112.9，68.1，52.6，29.1，19.5(2)；

MS(APCI)m/z 375.1(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₁H₂₂N₆O·2HCl·0.5H₂O：C，56.17；H，5.79；N，17.87。测量值：C，56.04；H，5.75；N，17.90。

实施例5

N-[3-(4-氨基-2-异亚丙基氨基氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]甲烷磺酰胺

部分A

将三乙胺(9mL，64.7mmol)加到叔丁基[3-(3-氨基喹啉-4-基氨基)丙基]氨基甲酸酯(13.65g，43.1mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中。在10分钟内滴加氯乙酰氯(3.8mL，47.5mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌过周末，然后减压浓缩。残渣在乙酸乙酯(100mL)和1∶1的水∶饱和碳酸氢钠水溶液间分配。有机层用盐水(100mL)洗涤。合并水层，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，以提供14.1g粗产物，棕色泡沫。泡沫溶解在二氯甲烷(15mL)和甲醇(0.5mL)的混合物中。分开溶液，装填到两个FLASH40+M硅胶柱上(90g)。柱子相继用1L 1∶1的乙酸乙酯∶己烷，1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的5％甲醇，和1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的10％甲醇洗脱。合并含有产物的馏份，减压浓缩，以提供8.96g叔丁基[3-(2-氯甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸酯，浅棕色泡沫。

部分B

在5分钟内将3-氯过氧化苯甲酸(13.3g 77％max，59.4eq.)分次加到叔丁基[3-(2-氯甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸酯(8.9g，23.7mmol)在氯仿(200mL)中的溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌过夜。加入氢氧化铵(50mL)，剧烈搅拌反应混合物。在5分钟内加入对甲苯磺酰氯(5.43g，28.5mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌2小时；再加入1g对甲苯磺酰氯，反应混合物再搅拌1小时。过滤反应混合物以除去固体。滤液转移至分液漏斗中，分离各层。有机层用1∶1的水∶饱和碳酸氢钠水溶液(2×150mL)洗涤。合并水层，用二氯甲烷(2×150mL)和乙酸乙酯(1×100mL)萃取。合并有机萃取物，减压浓缩，以提供13.6g粗产物，棕色泡沫。泡沫溶解在二氯甲烷中(20mL)。分开溶液，装填到两个FLASH 40+M硅胶柱上(90g)。第一个柱相继用1L 1∶1的乙酸乙酯∶己烷，1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的5％甲醇，和1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的10％甲醇洗脱。第二个柱相继用1L1∶1的乙酸乙酯∶己烷，1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的7％甲醇，和1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的7％甲醇洗脱。合并含有产物的馏份，然后减压浓缩，以提供4.3g叔丁基[3-(4-氨基-2-氯甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸酯，浅黄色泡沫。

部分C

将三乙胺(4.6mL，33.1mmol)加到N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.16g，13.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。加入叔丁基[3-(4-氨基-2-氯甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸酯(4.3g，11.0mmol)在DMF(20ml)中的溶液。反应在环境温度下搅拌3.5小时，然后用水稀释(100mL)。过滤分离生成的沉淀，用水洗涤，然后在60℃真空炉中干燥过周末，以提供4.25g叔丁基(3-{4-氨基-2-[(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)氧基甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}丙基)氨基甲酸酯，浅黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.2(d，J＝8.0Hz，1H)，7.9(s，4H)，7.7(m，1H)，7.5(m，1H)，7.3(m，1H)，7.2(m，1H)，6.7(br s，2H)，5.5(s，2H)，4.8(m，2H)，3.2(m，2H)，2.2(m，2H)，1.4(s，9H)；

MS(APCI)m/z 517.3(M+H)⁺。

部分D

将水合肼(8mL，55％)加到叔丁基(3-{4-氨基-2-[(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)氧基甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}丙基)氨基甲酸酯(4.25g，8.23mmol)在乙醇(70mL)中的悬浮液中。约2分钟后反应变均匀。约1小时后开始形成沉淀。在环境温度下搅拌2小时后，过滤反应混合物，滤饼用二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液。残渣与甲苯共沸两次甲苯，以提供3.63g叔丁基[3-(4-氨基-2-氨基氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸酯，白色固体。

部分E

将丙酮(20mL)加到叔丁基[3-(4-氨基-2-氨基氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸酯(3.6g)在甲醇(70mL)中的溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后减压浓缩，以提供4.12g叔丁基[3-(4-氨基-2-异亚丙基氨基氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸酯，浅黄色泡沫。

部分F

将三氟乙酸(7mL)加到叔丁基[3-(4-氨基-2-异亚丙基氨基氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸酯(4.12g)在二氯甲烷(70mL)中的悬浮液中。反应变均匀，在环境温度下搅拌2.5小时。再加入三氟乙酸(10mL)，反应再搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，高真空下放置过夜，以提供7.68g丙-2-酮O-{[4-氨基-1-(3-氨基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}肟，白色固体。按重量计，材料含有5当量三氟乙酸。

部分G

将三乙胺(3.1mL)加到部分F的2g材料在二氯甲烷(20mL)中的悬浮液中，反应变均匀。加入甲烷磺酰氯(0.207mL)，反应在环境温度下搅拌。1小时后，LCMS分析表明反应不完全。再加入甲烷磺酰氯(0.15mL)，反应再搅拌30分钟。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(1×40mL)。水性洗液用二氯甲烷(2×30mL)和乙酸乙酯(1×20mL)萃取。合并有机物，用盐水洗涤，然后减压浓缩，以提供1.5g粗产物，棕褐色固体。固体溶解在氯仿(10mL)中的10％甲醇中，然后装填到FLASH 40+S硅胶柱中(40g)。柱子相继用500mL 1∶1的乙酸乙酯∶己烷，1∶1的乙酸乙酯∶己烷中的5％甲醇，氯仿中的2％甲醇，和氯仿中的5％甲醇(×3)洗脱。合并含有产物的馏份，浓缩。残渣用乙腈重结晶，过滤分离，用乙醚洗涤，然后，高真空下干燥，以提供623mgN-[3-(4-氨基-2-异亚丙基氨基氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]甲烷磺酰胺，白色结晶固体，mp 178-179℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.13(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.3Hz，0.8Hz，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.30-7.25(m，2H)，6.67(brs，2H)，5.33(s，2H)，4.67(t，J＝7.6Hz，2H)，3.17-3.15(m，2H)，2.94(s，3H)，2.08-2.03(m，2H)，1.82(d，J＝7.0Hz，6H)；

MS(APCI)m/z 405.2(M+H)⁺；

分析：计算值：C₁₈H₂₄N₆O₃S：C，53.45；H，5.98；N，20.78。测量值：C，53.35；H，6.22；N，20.78。

实施例6-51

将下表中的醛或酮(1.1当量)加到试管中，试管中含有O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}羟胺(30mg)在甲醇(1mL)中的溶液。盖住试管，并放在摇动器上在环境温度下过夜(约18小时)。通过真空离心除去溶剂。使用Waters Fraction Lynx自动纯化系统通过制备性高效液相色谱(制备性HPLC)纯化化合物。使用MicromassLC-TOFMS分析制备性HPLC的馏份，并离心蒸发适当馏份，以提供所需化合物的三氟乙酸盐。柱：Phenomenex LUNA C18(2)，21.2×50毫米(mm)，10微米粒径，100埃()孔道；流速：25mL/min；在9分中内5-95％B非线性梯度洗脱，然后在95％B时保持2min，其中A是0.05％三氟乙酸/水，B是0.05％三氟乙酸/乙腈；通过质量选择触发器收集馏份。下表表明每个实施例所用的酮或醛，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。

实施例52-59

部分A

使用实施例5部分A的一般方法，使叔丁基[2-(3-氨基喹啉-4-基氨基)乙基]氨基甲酸酯(43.5g，144mmol)与氯乙酰氯(17.72g，158mmol)反应，以提供37.39g叔丁基[2-(2-氯甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸酯。

部分B

使用实施例5部分B的一般方法，用3-氯过氧化苯甲酸(25.6g 77％max，114mmol)处理叔丁基[2-(2-氯甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸酯(27.45g，76.1mmol)在氯仿(500mL)中的溶液，使用氢氧化铵(150mL)和对甲苯磺酰氯(17.4g，91.3mmol)氨化生成的5-氧化物，以提供41.83g粗叔丁基[2-(4-氨基-2-氯甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸酯，棕色固体。部分粗材料(～32g)溶解在二氯甲烷中，然后用1N盐酸(×3)洗涤。有机层静置几天，形成沉淀。过滤分离材料，以提供7.0g叔丁基[2-(4-氨基-2-氯甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸酯，白色固体。

部分C

使用实施例5部分C的一般方法，使叔丁基[2-(4-氨基-2-氯甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸酯(7g，19mmol))与N-羟基邻苯二甲酰亚胺(3.65g，22.3mmol)反应，以提供6.37g叔丁基(2-{4-氨基-2-[(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)氧基甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}乙基)氨基甲酸酯，黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.3(d，J＝8.5Hz，1H)，7.9(s，4H)，7.6(m，1H)，7.5(m，1H)，7.3(m，1H)，7.1(m，1H)，6.6(br s，2H)，5.5(s，2H)，4.9(m，2H)，3.6(m，2H)，1.3(s，9H)；

MS(APCI)m/z 503.2(M+H)⁺。

部分D

使用实施例5部分D的一般方法，从叔丁基(2-{4-氨基-2-[(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)氧基甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}乙基)氨基甲酸酯(6.35g)除去N-邻苯二甲酰亚胺保护基，以提供粗叔丁基[2-(4-氨基-2-氨基氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸酯。

部分E

将丙酮(25mL)加到部分D得到的粗材料在甲醇(100mL)中的悬浮液中。生成的溶液在环境温度下搅拌3小时，然后减压浓缩。残渣与甲苯共沸一次，与乙醇(100mL)形成浆料，然后过滤。滤饼用乙醇洗涤。减压浓缩滤液，以提供3.9g产物，黄色固体。用二氯甲烷萃取滤饼得到另外的产物(0.9g)。合并两次结果，以提供4.8g叔丁基[2-(4-氨基-2-异亚丙基氨基氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸酯。

部分F

将三氟乙酸(10mL)加到叔丁基[2-(4-氨基-2-异亚丙基氨基氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸酯(4.8g)在二氯甲烷(100mL)中的悬浮液中。反应变均匀并在环境温度下搅拌。在2.5小时和3.5小时，加入更多的三氟乙酸(分别是10mL和5mL)。在总反应时间4小时后，减压浓缩反应混合物。残渣与甲苯(×3)共沸，然后高真空下放置过夜，以提供9.97g丙-2-酮O-{[4-氨基-1-(2-氨基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}肟，黄色固体。按重量计，材料含有5当量三氟乙酸。

部分G

将下表中的酰氯，磺酰氯，氨基甲酰氯或异氰酸酯(1.1当量)加到试管中，试管中含有在部分F中制备的丙-2-酮O-{[4-氨基-1-(2-氨基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}肟三氟乙酸酯(～90mg)，N，N-二异丙基乙基胺(350μL，10当量)，和氯仿(2mL)。盖住试管，并放在摇动器上在环境温度下过夜(约18小时)。通过真空离心除去溶剂。按上述实施例6-51所述的，使用Waters Fraction Lynx自动纯化系统通过制备性高效液相色谱(制备性HPLC)纯化化合物。下表表明每个实施例所用的酰氯，磺酰氯，氨基甲酰氯或异氰酸酯，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。

实施例60-83

将下表中的酰氯，磺酰氯，氨基甲酰氯或异氰酸酯(1.1当量)加到试管中，试管中含有丙-2-酮O-{[4-氨基-1-(3-氨基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}肟三氟乙酸酯(90mg)，N，N-二异丙基乙基胺(350μl，10当量)，和氯仿(2mL)。盖住试管，并放在摇动器上在环境温度下过夜(约18小时)。加入水(1滴)，然后通过真空离心除去溶剂。按实施例6-51所述的，使用Waters Fraction Lynx自动纯化系统通过制备性高效液相色谱(制备性HPLC)纯化化合物。下表表明每个实施例所用的酰氯，磺酰氯，氨基甲酰氯或异氰酸酯，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。

实施例84

丙酮O-{[4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}肟

部分A

将三乙胺(50.0mL，360mmol)加到4-氯-3-硝基喹啉(50.0g，240mmol)在DMF(200mL)中的悬浮液中，然后滴加1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(23.5g，264mmol)在DMF(50mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜，加入水(500mL)，继续搅拌30分钟。过滤分离固体，用水洗涤，干燥，得到60.9g 2-甲基-1-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙-2-醇，使用时未进一步纯化。

部分B

将2-甲基-1-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙-2-醇(60.9g，233mmol)，5％铂炭(6.1g)，和乙醇(500mL)的混合物在Parr装置上在30psi(2.1×10⁵Pa)下氢化3小时。混合物用CELITE过滤剂过滤，相继用甲醇和二氯甲烷漂洗。减压浓缩滤液，得到油，用甲苯浓缩两次，以提供56.6g棕色油，在下一步骤中直接使用。

部分C

将三乙胺(49.0mL，350mmol)加到部分B的材料在二氯甲烷(450mL)中的搅拌悬浮液中。45分钟内滴加氯乙酰氯(21.0mL，257mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌约3天。减压浓缩溶液。残渣在乙酸乙酯(500mL)和1∶1的饱和碳酸氢钠水溶液/水(500mL)间分配。水层用乙酸乙酯(3×250mL)和氯仿(250mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。得到的浅棕色固体用二氯甲烷(80mL)结晶，以提供25.7g 1-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，浅黄色晶体。浓缩母液，用二氯甲烷(40mL)结晶，得到另外的3.56g产物。减压浓缩母液，得到的残渣在HORIZONHPFC系统上色谱纯化(自动模块高效快速纯化产品，可从Biotage，Inc，Charlottesville，Virginia，USA得到)(硅胶，用乙酸乙酯中的3-13％甲醇梯度洗脱)，以提供15.5g 1-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇。

部分D

10分钟内将mCPBA(77％纯，36.5g，163mmol)加到1-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(23.6g，81.4mmol)在氯仿(500mL)中的搅拌悬浮液中。得到的溶液在室温下搅拌1.5小时。加入浓氢氧化铵(200mL)。5分钟后，分次加入对甲苯磺酰氯(18.6g，97.7mmol)。混合物在室温下搅拌2.3小时，转移至分液漏斗。分离各层，水层用二氯甲烷萃取(2×100mL，然后3×200mL)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到泡沫。粗产物在HORIZON HPFC系统上分次色谱纯化(硅胶，用氯仿中的5％甲醇洗脱，然后用氯仿中的5-1 5％甲醇梯度洗脱)，得到9.42g 1-[4-氨基-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，浅黄色固体。

部分E

将1-[4-氨基-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(1.00g，3.28mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液加到N-羟基邻苯二甲酰亚胺(642mg，3.94mmol)和三乙胺(0.915mL，6.56mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中。用DMF(3.0mL)漂洗含有1-[4-氨基-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇溶液的烧瓶，将漂洗液加到反应溶液中。溶液在室温下搅拌3小时，形成固体。过滤分离固体，用二氯甲烷洗涤，干燥。白色固体溶解在热DMF中(20mL)。将乙腈(50mL)加到溶液中，然后置于冷冻室中。形成晶体，过滤分离，用乙腈洗涤，干燥，以提供288mg 2-{[4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，橙色晶体，mp270-272℃。

分析：计算值：C₂₃H₂₁N₅O₄：C，64.03；H，4.91；N，16.23。测量值：C，63.65；H，4.65；N，16.50。

部分F

将肼(20mL)加到2-{[4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(14.0g，32.4mmol)在乙醇(100mL)中的搅拌悬浮液中。混合物在室温下搅拌，5分钟后形成溶液。1小时后，开始形成固体，再加入乙醇(100mL)。4.5小时后，过滤分离固体，用二氯甲烷洗涤，干燥，得到9.30g 1-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇，黄色固体，其中一些在下一步使用时未进一步纯化。两次产物(6.63g和1.00g)在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用甲醇/氯仿中的5-15％2 MNH₃梯度洗脱)，以分别提供4.45g和650mg 1-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇，黄色固体。用乙腈结晶一些色谱纯化后的产物(650mg)，得到377mg 1-{4-氨基-2[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇，浅黄色晶体，mp178-179℃。

分析：计算值：C₁₅H₁₉N₅O₂：C，59.79；H，6.36；N，23.24。测量值：C，59.93；H，6.38；N，23.40。

部分G

将1-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇(800mg，2.65mmol)在丙酮(10mL)和甲醇(10mL)中的溶液在室温下搅拌20小时，减压浓缩。生成的黄色固体在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的5-15％甲醇梯度洗脱)，然后用乙腈结晶，得到400mg丙酮O-{[4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}肟，浅黄色晶体，mp 212-216℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.27(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.3，1.3 Hz，1H)，7.41(ddd，J＝8.3，7.0，1.3Hz，1H)，7.21(ddd，J＝8.3，7.0，1.3Hz，1H)，6.61(s，2H)，5.44(br s，2H)，4.93(s，1H)，4.73(br s，2H)，1.80(s，3H)，1.78(s，3H)，1.17(br s，6H)；

MS(APCI)m/z 342.1(M+H)⁺；

分析：计算值：C₁₈H₂₃N₅O₂：C，63.32；H，6.79；N，20.51。测量值：C，63.32；H，7.00；N，20.65。

实施例85

N-{2-[4-氨基-2-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基}-N′-异丙基脲

在室温下将异丙基异氰酸酯(0.262mL，2.66mmol)加到按实施例52-59部分A-F制备的材料(2.42mmol)和三乙胺(1.70mL，12.1mmol)在二氯甲烷(25mL)中的搅拌溶液中。10分钟后，形成固体。1小时后，减压浓缩反应混合物，得到固体，在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的5-25％甲醇梯度洗脱)。合并适宜的馏份，减压浓缩，得到1.73g白色固体，用乙腈结晶，以提供650mg N-{2-[4-氨基-2-({[(1甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基}-N′-异丙基脲，水合物和部分三氟乙酸盐，白色晶体，mp 230.0-231.0℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.17(br s，2H)，8.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.56(m，1H)，6.08(t，J＝5.7Hz 1H)，5.92(d，J＝7.8Hz，1H)，5.32(s，2H)，4.75(t，J＝6.1Hz，2H)，3.61(m，1H)，3.49(m，2H)，1.84(s，3H)，1.80(s，3H)，0.98(d，J＝6.4 Hz，6H)；

MS(APCI)m/z 398.2(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₀H₂₇N₇O₂·0.7CF₃CO₂H·1.0H₂O：C，51.89；H，6.04；N，19.80。测量值：C，51.99；H，5.78；N，19.74。

实施例86

N-{3-[4-氨基-2-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙基}-N′-异丙基脲

使用实施例85所述的方法，将按实施例5部分A-F制备的材料(2.58mmol)转化成440mg N-{3-[4-氨基-2-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙基}-N′-异丙基脲，分离出水合物和部分三氟乙酸盐，白色晶体，mp 184.0-186.0℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.55(br s，2H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.4，1.1Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.49(m，1H)，6.05(t，J＝5.8Hz 1H)，5.86(d，J＝7.7Hz，1H)，5.34(s，2H)，4.65(t，J＝7.8Hz，2H)，3.70(m，1H)，3.20(m，2H)，1.97(m，2H)，1.84(s，3H)，1.81(s，3H)，1.05(d，J＝6.6Hz，6H)；

MS(APCI)m/z 412.2(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₁H₂₉N₇O₂·0.5CF₃CO₂H·1.0H₂O：C，54.31；H，6.53；N，20.15。测量值：C，54.19；H，6.14；N，20.13。

实施例87

N-{4-[4-氨基-6，7-二甲基-2-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲烷磺酰胺

部分A

1小时内通过加料漏斗将叔丁基4-氨基丁基氨基甲酸酯(8.50g，45.2mmol)在DMF(20mL)中的溶液加到2，4-二氯-5，6二甲基-3-硝基吡啶(10.0g，45.2mmol)和三乙胺(9.30mL，67.8mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中。加料漏斗用DMF(17mL)漂洗，溶液加到反应容器中。反应溶液在室温下搅拌过夜后，再加入叔丁基4-氨基丁基氨基甲酸酯(0.1当量)。溶液再搅拌2小时，减压浓缩。生成的油在乙酸乙酯(400mL)和水(100mL)间分配。有机相用水洗涤(4×50mL)，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，用己烷中的33％乙酸乙酯洗脱，然后用己烷中的66％乙酸乙酯洗脱)，以提供9.2g叔丁基4-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸酯。

部分B

将从A得到的纯化的叔丁基4-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸酯与相似实验的粗叔丁基4-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸酯混合，得到38g(约101mmol)材料，与叠氮化钠(13.0g，202mmol)，氯化铈(III)七水合物(19.0g，51.0mmol)，和9∶1的乙腈/水(300mL)混合。反应混合物加热回流3天，冷却至室温，过滤。滤饼用DMF漂洗。减压浓缩滤液，得到油，用快速色谱纯化(硅胶，用2∶1∶1的乙酸乙酯/己烷/氯仿洗脱，然后用4∶1的乙酸乙酯/氯仿洗脱)，以提供23g叔丁基4-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丁基氨基甲酸酯。

部分C

叔丁基4-[(5，6-二甲基-8-硝基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丁基氨基甲酸酯(9.00g，23.7mmol)，10％钯炭(900mg)，和乙腈(100mL)的混合物在Parr装置上氢化5小时。混合物用CELITE过滤剂过滤，随后用甲醇漂洗。减压浓缩滤液，得到6.70g叔丁基4-[(8-氨基-5，6-二甲基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丁基氨基甲酸酯。

部分D

将2-氯乙亚氨酸乙酯盐酸盐(氯乙亚氨酸乙酯盐酸盐)(2.58g，16.4mmol)加到叔丁基4-[(8-氨基-5，6-二甲基四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)氨基]丁基氨基甲酸酯(3.80g，10.9mmol)在氯仿(75mL)中的溶液中。溶液搅拌3天，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)。水相用氯仿萃取(3×40mL)。合并有机相，用水(2×20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，以提供4.3g叔丁基4-[8-(氯甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基氨基甲酸酯，在下一步使用时未纯化。

部分E

将叔丁基4-[8-(氯甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基氨基甲酸酯(4.05g，9.40mmol)溶解在二烷(25mL)中的4M HCl中。几乎立即析出固体，加入甲醇(25mL)。10分钟后，减压浓缩反应混合物，真空干燥残渣。残渣溶解在二氯甲烷中(50mL)，溶液冷却至0℃，加入三乙胺(5.24mL，37.6mmol)，然后加入甲烷磺酸酐(2.46g，14.1mmol)。10分钟后，加入更多三乙胺和甲烷磺酸酐(每种2当量)，继续搅拌50分钟。反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和二氯甲烷(40mL)间分配。水层用二氯甲烷萃取(2×15mL)。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2×20mL)，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体。固体溶解在二氯甲烷/氯仿中，溶液转移至分液漏斗。溶液用饱和碳酸钠水溶液，水，和饱和碳酸钠水溶液洗涤。溶液用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到2.1g N-{4-[8-(氯甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}甲烷磺酰胺。

部分F

将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(64mg，0.39mmol)加到N-{4-[8-(氯甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}甲烷磺酰胺(100mg，0.26mmol)在DMF(2.6mL)中的搅拌溶液中。滴加三乙胺(0.109mL，0.78mmol)，溶液变红。3小时后，加入更多N-羟基邻苯二甲酰亚胺和三乙胺(每种3当量)，继续搅拌过夜。减压除去溶剂。向得到的油中加入乙酸乙酯和水，形成黄色固体。过滤分离固体，用氯仿洗涤，然后用乙酸乙酯研磨，过滤分离，以提供N-[4-(8-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丁基]甲烷磺酰胺，黄色固体。

部分G

将N-[4-(8-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丁基]甲烷磺酰胺(205mg，0.40mmol)，水合肼(0.4mL)，和乙醇(4mL)的混合物搅拌30分钟。减压除去溶剂，残渣在1M HCl水溶液(20mL)和二氯甲烷(10mL)间分配。水相用二氯甲烷洗涤(3×8mL)，用1M氢氧化钠水溶液调节到pH 12，减压浓缩。向残渣中加入丙酮(10mL)和甲醇(10mL)，反应混合物搅拌3小时。减压除去溶剂，残渣在二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸钠水溶液(20mL)间分配。水相用二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并有机层，用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL)，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的20-40％CMA梯度洗脱，其中CMA是80∶1 8∶2的氯仿/甲醇/浓氢氧化铵)，得到91mg N-{4-[5，6-二甲基-8-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}甲烷磺酰胺，白色泡沫。

部分H

将N-{4-[5，6-二甲基-8-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}甲烷磺酰胺(720mg，1.70mmol)，三苯基膦(670mg，2.55mmol)，和1，2-二氯苯(15mL)的混合物在110℃下加热2天。减压除去溶剂，残渣在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的15-45％CMA梯度洗脱)，得到原料和内鎓盐(ylide)产物，混合并在反应条件下维持5天。5天后，温度升至120℃，继续搅拌1天。反应冷却至室温，减压浓缩，得到残渣，用上述条件纯化，以提供N-三苯基膦基内鎓盐产物。材料分开，用甲醇中的1M HCl在室温下处理，或用甲醇和水在60℃下处理。合并两个反应，减压除去甲醇。酸性水层用二氯甲烷洗涤(3×5mL)，用碳酸钠调节至碱性pH。混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的15-35％CMA梯度洗脱)，然后用二氯甲烷/庚烷结晶，以提供104mg N-{4-[4-氨基-6，7-二甲基-2-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲烷磺酰胺，白色粉末，mp157.0-159.0℃。

分析：计算值：C₁₇H₂₈N₆O₃S：C，51.50；H，7.12；N，21.19；测量值：C，51.41；H，7.22；N，21.17。

实施例88

N-{4-[4-氨基-6，7-二甲基-2-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}-N′-环己基脲

部分A

将浓盐酸(10mL)加到叔丁基4-[8-(氯甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基氨基甲酸酯(按实施例87部分A-D制备，1.00g，2.30mmol)在甲醇(23mL)中的悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩，得到残渣。残渣用甲苯浓缩两次，除去残余的水，然后用甲醇研磨。过滤分离固体，真空干燥，以提供0.68g 4-[8-(氯甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁-1-胺盐酸盐。

部分B

将环己基异氰酸酯(0.285mL，2.20mmol)加到含有4-[8-(氯甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁-1-胺盐酸盐(680mg，1.98mmol)，三乙胺(0.311mL，2.2mmol)，和二氯甲烷(20mL)的烧瓶中。反应混合物在室温下搅拌2小时，再加入三乙胺和环己基异氰酸酯(每种1.1当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜，在二氯甲烷(50mL)和2∶1的水/饱和碳酸钠水溶液(30mL)间分配。水层用二氯甲烷萃取(3×20mL)。合并有机层，用0.5M氢氧化钠水溶液(2×30mL)洗涤，减压浓缩。生成白色固体，用乙酸乙酯研磨，过滤分离，用乙酸乙酯和水洗涤，以提供777mg N-{4-[8-(氯甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}-N′-环己基脲。

部分C

将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(5.32g，32.6mmol)和三乙胺(4.54mL，32.6mmol)加到N-{4-[8-(氯甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}-N′-环己基脲(9.00g，23.3mmol)在DMF(1L)中的悬浮液中。反应混合物搅拌过夜，减压浓缩成白色浆料。加入甲醇，过滤分离白色固体，用甲醇洗涤，真空干燥，以提供11.6g N-环己基-N′-[4-(8-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丁基]脲。

部分D

将无水肼(0.50mL，16.1mmol)加到N-环己基-N′-[4-(8-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丁基]脲(3.00g，5.36mmol)在乙醇(36mL)中的搅拌悬浮液中。接下来的1小时内，加入二氯甲烷(40mL)和乙醇(20mL)，防止反应固化。再过1小时后，减压除去溶剂，加入丙酮(27mL)和甲醇(27mL)。混合物在室温下搅拌2小时，过滤分离固体，用甲醇洗涤。向固体中加入1M氢氧化钠水溶液，混合物声波处理1分钟。过滤分离固体，用水洗涤，70℃下真空干燥，以提供2.36g N-环己基-N′-{4-[5，6-二甲基-8-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}脲。

部分E

N-环己基-N′-{4-[5，6-二甲基-8-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}脲(2.30g，4.90mmol)，三苯基膦(2.81g，10.7mmol)，和1，2-二氯苯(50mL)的混合物在120℃下加热1天。反应混合物冷却至室温，搅拌过夜。减压除去溶剂。残渣用甲醇/乙酸乙酯研磨，以在过滤后提供1.5g原料。减压浓缩滤液，残渣与1.5g原料混合。合并材料，在反应条件下再处理2天。反应混合物冷却至室温，减压浓缩，在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的5-30％CMA梯度洗脱)，以提供内鎓盐产物。内鎓盐产物溶解在甲醇/水/乙酸中，在50℃下加热1天。加入更多乙酸，反应在55℃下再加热1天。反应冷却至室温，减压浓缩。残渣在饱和碳酸钠水溶液(100mL)和氯仿(100mL)间分配。水层用氯仿萃取(3×40mL)。合并有机层，用饱和碳酸钠水溶液洗涤(2×20mL)，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。材料色谱纯化，然后用二氯甲烷/乙酸乙酯研磨，然后用2-丙醇/水结晶，以提供固体，用1M HCl水溶液处理，过滤分离，干燥，以提供38mg N-{4-[4-氨基-6，7-二甲基-2-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}-N′-环己基脲，白色粉末，mp 210.0-212.0℃。

分析：计算值：C₂₃H₃₇N₇O₂·1.0HCl·0.2H₂O：C，57.12；H，8.00；N，20.27；测量值：C，57.42；H，8.39；N，20.30。

实施例89

N-{4-[4-氨基-6，7-二甲基-2-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}苯甲酰胺

部分A

0℃下将苯甲酸酐(3.1g，13.8mmol)加到含有4-[8-(氯甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁-1-胺盐酸盐(按实施例88部分A制备，4.30g，12.5mmol)，三乙胺(3.70mL，26.3mmol)，和二氯甲烷(100mL)的烧瓶中。反应混合物在室温下搅拌1天，再加入三乙胺(0.5mL)和苯甲酸酐(0.8g)。反应混合物在室温下搅拌6小时。减压除去挥发物，将水(50mL)然后乙酸乙酯(50mL)加到固体残渣中。混合物声波处理1分钟，过滤分离固体，用水和乙酸乙酯洗涤，真空干燥，以提供4.7g N-{4-[8-(氯甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}苯甲酰胺。

部分B

使用实施例88部分C所述的方法，将4.7g N-{4-[8-(氯甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}苯甲酰胺转化成5.7g N-[4-(8-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丁基]苯甲酰胺。

部分C

将无水肼(0.47mL，15mmol)加到N-[4-(8-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丁基]苯甲酰胺(2.8g，5.0mmol)在乙醇(50mL)中的搅拌悬浮液中。2小时后，过滤分离固体，滤饼用乙醇洗涤。将丙酮(25mL)和甲醇(25mL)加到固体中，混合物搅拌过夜。减压除去挥发物，以提供固体，用1M氢氧化钠水溶液(10mL)和1∶1甲醇/丙酮(4mL)研磨。过滤分离固体，用水洗涤，溶解在氯仿中(100mL)。溶液用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，真空干燥，以提供1.9g N-{4-[5，6-二甲基-8-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}苯甲酰胺，白色固体。

部分D

将N-{4-[5，6-二甲基-8-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}苯甲酰胺(1.9g，4.2mmol)，三苯基膦(2.2g，8.4mmol)，和1，2-二氯苯(40mL)的混合物在125℃下加热2天。反应冷却至室温，减压浓缩。残渣溶解在甲醇(20mL)和1M盐酸水溶液(20mL)中，在40℃下加热6小时。反应在室温下静置过夜，过滤除去形成的白色沉淀。减压浓缩滤液，残渣在1M盐酸水溶液(20mL)和氯仿(10mL)间分配。水层用氯仿萃取(3×10mL)。合并有机层，用饱和碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。固体在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的10-35％CMA梯度洗脱)。合并适宜的馏份，减压浓缩。固体用乙酸乙酯研磨，过滤分离，用乙酸乙酯洗涤，50℃下真空干燥过夜，以提供0.85g N-{4-[4-氨基-6，7-二甲基-2-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}苯甲酰胺，白色粉末，mp 206.0-208.0℃。

分析：计算值：C₂₃H₃₀N₆O₂·0.06CHCl₃：C，64.46；H，7.05；N，19.56；测量值：C，64.31；H，7.06；N，19.55。

实施例90

N-{4-[4-氨基-6，7-二甲基-2-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}-2-甲基丙酰胺

部分A

在0℃下将异丁酸酐(2.28mL，13.8mmol)加到含有4-[8-(氯甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁-1-胺盐酸盐(按实施例88部分A制备，4.30g，12.5mmol)，三乙胺(3.66mL，26.3mmol)，和二氯甲烷(100mL)的烧瓶中。反应混合物在室温下搅拌3小时。减压浓缩溶液，将水(50mL)然后乙酸乙酯(50mL)加到固体残渣中。混合物声波处理1分钟，过滤分离固体，用水和乙酸乙酯洗涤。将甲苯加到固体中，减压浓缩混合物。真空干燥固体，以提供4.12gN-{4-[8-(氯甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}-2-甲基丙酰胺。

部分B

使用实施例88部分C所述的一般方法，将4.10g N-{4-[8-(氯甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}-2-甲基丙酰胺转化成4.92g N-[4-(8-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丁基]-2-甲基丙酰胺。

部分C

将无水肼(0.91mL，29mmol)加到N-[4-(8-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丁基]-2-甲基丙酰胺(4.90g，9.71mmol)在乙醇(100mL)中的搅拌悬浮液中。加入二氯甲烷(50mL)。4小时后，加入丙酮(50mL)，反应混合物搅拌过夜。过滤除去固体，用甲醇洗涤。浓缩滤液，以提供固体，用1∶1的饱和碳酸氢钠水溶液/水研磨。过滤分离固体，用水洗涤，溶解在氯仿中(300mL)。溶液用水洗涤(2×50mL)，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，真空干燥，以提供N-{4-[5，6-二甲基-8-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}-2-甲基丙酰胺，用于接下来的实验中。

部分D

将-{4-[5，6-二甲基-8-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}-2-甲基丙酰胺(部分C，约9.71mmol)，三苯基膦(5.1g，19mmol)，和1，2-二氯苯(97mL)的混合物在125℃下加热2天，在室温下搅拌3天，在130℃下加热5小时。反应冷却至室温，减压浓缩。残渣溶解在甲醇(80mL)和1M盐酸水溶液(40mL)中，在40℃下加热6小时。反应在室温下搅拌过夜，过滤除去形成的白色沉淀。减压浓缩滤液，残渣在1M盐酸水溶液(20mL)和氯仿(10mL)间分配。水层用氯仿萃取(3×10mL)。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。固体在HORIZONHPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的5-55％CMA梯度洗脱)。合并适宜的馏份，减压浓缩。用乙腈研磨生成的固体，然后用乙腈重结晶，以提供N-{4-[4-氨基-6，7-二甲基-2-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}-2-甲基丙酰胺，白色粉末，mp180.0-181.0℃。

分析：计算值：C₂₀H₃₂N₆O₂：C，61.83；H，8.30；N，21.63；测量值：C，61.65；H，8.65；N，21.70。

实施例91

N-{4-[4-氨基-2-({[亚乙基氨基]氧基}甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}苯甲酰胺

部分A

将无水肼(0.481mL，15.3mmol)加到N-[4-(8-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基)丁基]苯甲酰胺(按实施例89部分B制备，2.86g，5.11mmol)在乙醇(50mL)中的搅拌悬浮液中。反应搅拌过夜，然后减压浓缩。加入甲醇(25mL)，混合物冷却至0℃。加入乙醛(2.9mL)，反应混合物搅拌过夜。反应混合物减压下部分浓缩，加入1M氢氧化钠水溶液(50mL)，混合物声波处理1分钟。过滤分离固体，用水洗涤，70℃下真空干燥，以提供3∶1比例的N-{4-[8-({[亚乙基氨基]氧基}甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}苯甲酰胺的肟异构体。

部分B

将N-{4-[8-({[亚乙基亚氨基]氧基}甲基)-5，6-二甲基-7H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]吡啶-7-基]丁基}苯甲酰胺(2.0g，4.6mmol)，三苯基膦(2.4g，9.2mmol)，和1，2-二氯苯(50mL)的混合物在125℃下加热2天。反应冷却至室温，减压浓缩。残渣溶解在甲醇(40mL)中，加入1M盐酸水溶液(20mL)。混合物在50℃下加热6小时。混合物在室温下静置过夜，过滤除去形成的白色沉淀。减压除去甲醇，加入氯仿(20mL)。用1M氢氧化钠水溶液将水相调节成pH 12。水相用氯仿萃取(3×10mL)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。材料在HORIZONHPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的10-35％CMA梯度洗脱)。合并适宜的馏份，减压浓缩，以提供固体，用乙腈研磨，用乙腈结晶，再次按上述色谱纯化，使用氯仿中的5-40％CMA作为洗脱剂，以提供32mg N-{4-[4-氨基-2-({[亚乙基氨基]氧基}甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}苯甲酰胺，白色粉末，肟异构体的混合物(约1∶1的混合物)，mp 192.0-194.0℃。

分析：计算值：C₂₂H₂₈N₆O₂·0.07CHCl₃：C，63.59；H，6.79；N，20.16；测量值：C，63.25；H，7.03；N，20.43。

实施例92

N-{3-[4-氨基-2-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}-2-甲基丙酰胺

部分A

在室温下，30分钟内将叔丁基3-氨基丙基氨基甲酸酯(15.7g，90.2mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液滴加到4-氯-3-硝基[1，5]萘啶(18.0g，85.9mmol)和三乙胺(15.6mL，112mmol)在二氯甲烷(235mL)中的溶液中。反应混合物搅拌2.5小时，然后减压浓缩，以提供橙色固体。加入水(300mL)，混合物搅拌1小时。过滤分离固体，用水洗涤(3×50mL)，70℃下真空干燥，以提供29.5g叔丁基3-[(3-硝基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸酯，黄色固体。

部分B

将叔丁基3-[(3-硝基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸酯(20.0g，57.6mmol)，5％铂炭，和乙酸乙酯的混合物在Parr装置上在30psi(2.1×10⁵Pa)下氢化2小时。混合物用CELITE过滤剂过滤，然后用乙酸乙酯漂洗(150mL)。浓缩滤液，以得供叔丁基3-[(3-氨基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸酯，黄色泡沫，所有的都在下一步使用。

部分C

将氯乙酰氯(5.00mL，63.4mmol)滴加到叔丁基3-[(3-氨基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸酯(部分B，约57.6mmol)在二氯甲烷(230mL)中的0℃溶液中。反应升至室温，搅拌1小时。减压除去溶剂，以提供叔丁基3-({3-[(氯乙酰基)氨基]-[1，5]萘啶-4-基}氨基)丙基氨基甲酸酯盐酸盐，固体，所有的都在下一步使用。

部分D

向叔丁基3-({3-[(氯乙酰基)氨基][1，5]萘啶-4-基}氨基)丙基氨基甲酸酯盐酸盐(部分C，约57.6mmol)在3∶1的乙醇/水(240mL)中的溶液中加入6M碳酸钾水溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时，在40℃下搅拌1.5小时，然后在室温下过夜。减压除去挥发物，残渣在二氯甲烷(250mL)和水(150mL)间分配。水层用二氯甲烷萃取(2×75mL)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，以提供18.9g叔丁基3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基氨基甲酸酯。

部分E

将浓盐酸(15mL)加到叔丁基3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基氨基甲酸酯(8.0g，21.3mmol)在甲醇(90mL)中的悬浮液中。生成的溶液在室温下搅拌72小时。过滤分离形成的固体，用最少量的甲醇洗涤，真空干燥，以提供6.11g 3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙-1-胺盐酸盐，浅黄色固体。

部分F

将异丁酸酐(0.850mL，5.11mmol)和三乙胺(1.50mL，10.7mmol)加到3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙-1-胺盐酸盐(1.33g，4.26mmol)在二氯甲烷(25mL)中的悬浮液中。反应混合物搅拌3小时，悬浮液缓慢溶解。溶液在二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)间分配。水层用二氯甲烷萃取(20mL)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，以提供1.41g N-{3-[2-(氯甲基)-IH-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}-2-甲基丙酰胺，使用时未进一步纯化。

部分G

将mCPBA(0.985g，5.71mmol)加到N-{3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}-2-甲基丙酰胺(1.41g，4.08mmol)在氯仿(20mL)中的悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌4小时。加入浓氢氧化铵(5mL)，然后加入对甲苯磺酰氯(0.854g，4.48mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。混合物用氯仿(25mL)和盐水(40mL)稀释，转移至分液漏斗。水层用氯仿萃取(20mL)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，以提供棕褐色固体。用甲醇研磨，过滤分离，提供0.670g N-{3-[4-氨基-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}-2-甲基丙酰胺。

部分H

将三乙胺(0.340mL，2.41mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.333g，2.04mmol)加到N-{3-[4-氨基-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}-2-甲基丙酰胺(0.670g，1.86mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液中。反应在室温下搅拌4小时，减压浓缩。残渣用甲醇研磨，以提供0.848g N-[3-(4-氨基-2-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丙基]-2-甲基丙酰胺，棕褐色固体。

部分I

将无水肼(0.160mL，5.22mmol)加到N-[3-(4-氨基-2-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]-[1，5]萘啶-1-基)丙基]-2-甲基丙酰胺(0.848g，1.74mmol)在乙醇(10mL)中的悬浮液中。混合物在室温下搅拌2.5小时，减压浓缩，得到粗N-(3-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基}丙基)-2-甲基丙酰胺，黄色固体，所有的都在下一步使用。

部分J

将丙酮(1mL)加到部分I的N-(3-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基}丙基)-2-甲基丙酰胺在甲醇(10mL)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去挥发物，残渣在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，氯仿中的0-25％CMA)，以提供0.495g N-{3-[4-氨基-2-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}-2-甲基丙酰胺，白色针状体，mp195-197℃。

MS(APCI)m/z 398(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₀H₂₇N₇O₂：C，60.44；H，6.85；N，24.67。测量值：C，60.28；H，7.14；N，24.34。

实施例93

N-{3-[4-氨基-2-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]-1，5-萘啶-1-基]丙基}-N′-环己基脲

部分A

将环己基异氰酸酯(0.70mL，5.50mmol)和三乙胺(1.74mL，12.5mmol)加到3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙-1-胺盐酸盐(按实施例92部分A-E制备，1.56g，5.00mmol)在二氯甲烷(25mL)中的搅拌悬浮液中。最终形成溶液，从中析出固体。混合物在室温下静置过夜，过滤分离固体，用最少量二氯甲烷洗涤，以提供1.52gN-3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}-N′-环己基脲，白色固体。

部分B

将mCPBA(0.982g，5.69mmol)加到N-{3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}-N′-环己基脲(1.52g，3.79mmol)在氯仿(20mL)中的悬浮液中。反应混合物搅拌4小时，再加入mCPBA(1当量)。2小时后，反应混合物用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2×40mL)。合并水层，用氯仿反萃取(20mL)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，以提供1.61g浅黄色固体。固体悬浮在氯仿中(20mL)，加入浓氢氧化铵(5mL)和对甲苯磺酰氯(0.795g，4.17mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，过滤分离产物，以提供0.972g N-{3-[4-氨基-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}-N′-环己基脲，白色固体。

部分C

使用实施例92部分H所述的一般方法，将N-{3-[4-氨基-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}-N′-环己基脲(0.972g，2.34mmol)转化成0.738g N-[3-(4-氨基-2-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丙基]-N′-环己基脲，分离出白色固体。

部分D

使用实施例92部分I所述的一般方法，将N-[3-(4-氨基-2-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丙基]-N′-环己基脲(0.738g，1.36mmol)转化成0.561g N-(3-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基}丙基)-N′-环己基脲，分离得白色固体，在下一步中使用时未纯化。

部分E

使用实施例92部分J所述的一般方法的改进，将N-(3-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基}丙基)-N′-环己基脲(部分D，约1.36mmol)转化成0.403g N-{3-[4-氨基-2-({(1-甲基亚乙基)氨基}氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5c][1，5]萘啶-1-基}丙基}-N′-环己基脲。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，氯仿中的0-30％CMA)。分离出N-{3-[4-氨基-2-({(1-甲基亚乙基)氨基}氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]-1，5-萘啶-1-基]丙基}-N′-环己基脲，白色针状体，mp207-208℃。

MS(APCI)m/z 453(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₃H₃₂N₈O₂：C，61.04；H，7.13；N，24.76。测量值：C，60.98；H，7.27；N，24.80。

实施例94

叔丁基3-[4-氨基-2-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]-1，5-萘啶-1-基]丙基氨基甲酸酯

部分A

将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.06g，12.7mmol)和三乙胺(2.40mL，17.3mmol)加到叔丁基3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基氨基甲酸酯(按实施例92部分A-D制备，11.5mmol)在DMF(60mL)中的溶液中。反应在室温下搅拌过夜。生成橙色悬浮液，用水稀释(40mL)，过滤分离固体，用水洗涤(2×30mL)，70℃下真空炉中干燥，以提供4.86g叔丁基3-(2-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丙基氨基甲酸酯，白色固体。材料在下一步使用时未进一步纯化。

部分B

将mCPBA(2.33g，13.5mmol)加到叔丁基3-(2-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基)丙基氨基甲酸酯(4.86g，9.67mmol)在氯仿(50mL)中的悬浮液中。反应混合物搅拌4小时，加入浓氢氧化铵(27mL)和对甲苯磺酰氯(2.03g，10.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和用氯仿萃取(2×40mL)稀释。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，以提供棕色固体，在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的0-30％CMA梯度洗脱)，以提供1.00g叔丁基3-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基}丙基氨基甲酸酯，黄色固体，含有微量杂质。

部分C

使用实施例92部分J所述的一般方法的改进，将叔丁基3-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基}丙基氨基甲酸酯(1.00g，2.58mmol)转化成1.11g粗叔丁基3-[4-氨基-2-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]-1，5-萘啶-1-基]丙基氨基甲酸酯。一些产物(0.709g)在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的0-25％CMA梯度洗脱)，以提供0.271g叔丁基3-[4-氨基-2-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基氨基甲酸酯，白色针状体，mp 148-150℃。

MS(APCI)m/z 428(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₁H₂₉N₇O₃：C，59.00；H，6.84；N，22.93。测量值：C，58.69；H，6.86；N，22.80。

实施例95

丙酮O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]-1，5-萘啶-2-基]甲基}肟

部分A

将异丁基胺(15.6mL，157mmol)滴加到4-氯-3-硝基[1，5]萘啶(15.0g，71.6mmol)在二氯甲烷(300mL)中的5℃溶液中。反应在室温下搅拌4小时，减压浓缩，以提供残渣，用水处理(300mL)。混合物搅拌30分钟，过滤分离固体，用水漂洗(100mL)，在50℃真空炉中干燥过夜，以提供17.25g N-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺，黄色固体。

部分B

使用实施例92部分B所述的一般方法，将N-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺(17.25g，70.0mmol)转化成N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺，分离出粘性黄色油，在下一步骤中直接使用未纯化。

部分C

使用实施例92部分C所述的一般方法，将N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺(部分B)转化成2-氯-N-{4-[(2-甲基丙基)氨基][1，5]萘啶-3-基}乙酰胺盐酸盐，分离出浅黄色固体，在下一步骤中直接使用未纯化。

部分D

向2-氯-N-{4-[(2-甲基丙基)氨基][1，5]萘啶-3-基}乙酰胺盐酸盐(部分C，约70mmol)在3∶1乙醇/水(280mL)中的溶液中加入6M碳酸钾水溶液(17.5mL)。反应混合物在室温下搅拌过周末。减压除去挥发物，残渣在二氯甲烷(200mL)和盐水(100mL)间分配。水层用二氯甲烷萃取(2×50mL)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，以提供19.5g 2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶，含有少量二氯甲烷，在下一步使用时未进一步纯化。

部分E

将mCPBA(70％纯，9.85g，40.0mmol)加到2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶(5.49g，20.0mmol)在氯仿(80mL)中的溶液中。反应混合物搅拌1.5小时，用二氯甲烷稀释(150mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2×75mL)。合并水层，用二氯甲烷反萃取(2×30mL)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，以提供黄色半固体，在下一步使用时未进一步纯化。

部分F

部分E的材料溶解在甲醇中(70mL)，溶液冷却到0℃。加入浓氢氧化铵(6.7mL)，然后滴加苯磺酰氯(5.25mL，42.0mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1小时。减压除去挥发物，残渣在二氯甲烷(150mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)间分配。水层用二氯甲烷萃取(50mL)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的0-25％CMA梯度洗脱)，以提供4.14g约85％纯2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺，在下一步使用时未进一步纯化。

部分G

使用实施例92部分H所述的一般方法将部分F的材料(85％纯，4.14g，14.3mmol)转化成2.81g 2-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-2-基]甲氧基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。

部分H

将无水肼(0.640mL，20.2mmol)加到2-[4-(氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-2-基]甲氧基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(2.81g，6.75mmol)在乙醇(40mL)中的悬浮液中。逐渐形成溶液，开始沉淀出固体。反应混合物在室温下搅拌过夜，减压浓缩。残渣用1M盐酸水溶液研磨(50mL)。混合物用声波处理，过滤分离固体。固体碳酸钠将滤液调节到pH 8，用二氯甲烷萃取(3×25mL)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，以提供黄色固体。固体用甲醇研磨，以提供0.863g 2-[(氨基氧基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺，白色粉末。

部分I

使用实施例92部分J所述的一般方法，将2-[(氨基氧基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺(0.555g，1.94mmol)转化成丙酮 O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-2-基]甲基}肟。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的0-30％CMA梯度洗脱)，用甲醇结晶，以提供0.262g丙酮 O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-2-基]甲基}肟，黄色晶体，在85℃下真空炉中干燥过夜，mp 173-175℃。

MS(ESI)m/z 327(M+H)⁺；

分析：计算值：C₁₇H₂₂N₆O：C，62.56；H，6.79；N，25.75。测量值：C，62.49；H，7.08；N，26.01。

实施例96

丙酮O-{[4-氨基-7-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]-1，5-萘啶-2-基]甲基}肟

部分A

将异丁基胺(16.2mL，163mmol)滴加到7-溴-4-氯-3-硝基[1，5]萘啶(约74.1mmol)在二氯甲烷(350mL)中的0℃溶液中。搅拌反应混合物，升至室温达3小时，用二氯甲烷稀释(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(300mL)。水层用二氯甲烷反萃取(2×75mL)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，以提供23.06g 7-溴-N-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺，黄色固体。

部分B

使用实施例92部分B所述的一般方法，将7-溴-N-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺(23.06g，70.9mmol)转化成7-溴-N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺。混合物在40psi(2.8×10⁵Pa)下氢化2.5小时，按实施例92部分B进行处理。

部分C

使用实施例92部分C所述的一般方法，将部分B材料转化成N-{7-溴-4-[(2-甲基丙基)氨基][1，5]萘啶-3-基}-2-氯乙酰胺盐酸盐，用于下一步中。

部分D

将部分C的材料(约70.9mmol)悬浮在3∶1的乙醇/水(280mL)中，加入6M碳酸钾水溶液(17.7mL，106mmol)。30分钟后，混合物固化，加入乙醇，继续搅拌。反应混合物在室温下搅拌过夜。加入6M碳酸钾水溶液(18mL)，继续再搅拌2天。减压浓缩反应混合物，残渣在二氯甲烷(200mL)和水(100mL)间分配，用2M盐酸水溶液将混合物调节至pH 8。水层用二氯甲烷萃取(2×35mL)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到22.8g 7-溴-2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶，棕褐色固体。

部分E

将mCPBA(70％纯，11.2g，45.2mmol)加到7-溴-2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶(8.00g，22.6mmol)在氯仿(100mL)中的溶液中。反应混合物搅拌3小时，用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)洗涤。合并水层，用二氯甲烷(2×30mL)反萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，以提供油状固体，在下一步使用时未进一步纯化。

部分F

将部分E的材料溶解在甲醇中(100mL)，溶液冷却至0℃。加入浓氢氧化铵(7.5mL)，然后滴加苯磺酰氯(6.10mL，47.5mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时。减压除去挥发物，固体用二氯甲烷研磨。过滤分离出棕褐色固体(4.92g)。浓缩滤液，生成固体，用乙腈研磨。过滤分离出棕褐色固体(3.62g)。合并两次的棕褐色固体，在下一步使用时未进一步纯化。

部分G

将部分F的材料溶解在DMF中，加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.12g，13.0mmol)和三乙胺(2.1mL，15.3mmol)。红色溶液在室温下搅拌过夜，减压除去溶剂。残渣用甲醇研磨，过滤分离棕褐色固体，以提供4.23g 2-{[4-氨基-7-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-2-基]甲氧基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，在下一步使用时未进一步纯化。

部分H

将无水肼(0.80mL，25.6mmol)加到2-[4-氨基-7-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-2-基]甲氧基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(4.23g，8.54mmol)在乙醇(45mL)中的悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌过夜，减压浓缩。残渣用1M盐酸水溶液研磨(50mL)。过滤分离棕褐色固体，用于下一步中。

部分I

将丙酮(10mL)加到部分H的材料在甲醇(80mL)中的悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去挥发物，残渣用二氯甲烷研磨。过滤分离固体，在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的0-30％CMA梯度洗脱)，以提供粘性油，用乙腈结晶。过滤分离晶体，在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液间分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。结晶固体用乙腈研磨，过滤分离，120℃下真空干燥，以提供1.27g丙酮O-{[4-氨基-7-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-2-基]甲基}肟，白色针状体，mp 176.5-177.5℃。

MS(ESI)m/z 406(M+H)⁺；

分析：计算值：C₁₇H₂₁BrN₆O：C，50.38；H，5.22；N，20.74。测量值：C，50.29；H，5.24；N，20.95。

实施例97

丙酮O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]-1，5-萘啶-2-基]甲基}肟

减压抽空含有丙酮O-{[4-氨基-7-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-2-基]甲基}肟(按实施例96制备，1.16g，2.86mmol)，苯基硼酸(0.42g，3.43mmol)，三苯基膦(7mg，0.026mmol)，2M碳酸钠水溶液(4.3mL，8.58mmol)，和5∶1的丙醇/水(18mL)的混合物的烧瓶，反充氮气。加入醋酸钯(II)(2mg，0.009mmol)，再次抽空烧瓶，反充氮气。反应混合物在100℃下加热18小时。反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(40mL)和水(30mL)稀释。水层用二氯甲烷萃取(2×15mL)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，以提供棕褐色固体。固体在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的0-30％CMA梯度洗脱)，以提供粘性油，用乙腈结晶。过滤分离晶体，80℃下真空炉中干燥，得到0.501g丙酮O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-7-苯基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-2-基]甲基}肟，白色粉末，mp 196-197℃。

MS(ESI)m/z 403(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₃H₂₆N₆O：C，68.63；H，6.51；N，20.88。测量值：C，68.56；H，6.62；N，21.04。

实施例98

环戊酮O-{[4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-2-基]甲基}肟

部分A

在室温下，将1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(42.1g，0.472mol)缓慢加到4-氯-3-硝基[1，5]萘啶(99.0g，0.472mol)和三乙胺(132mL，0.945mol)在氯仿(1.98L)中的溶液中。反应混合物搅拌45分钟。反应混合物含有沉淀，分成两份。每份用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(750mL)。过滤从水相分离的沉淀，真空干燥过夜。减压浓缩有机相。残渣用热2-丙醇研磨，然后过滤，得到短的黄色针状体。晶体与上述分离的固体混合，所有材料都用于下一步中，未进一步处理。

部分B

将部分A的材料溶解在2-丙醇(490mL)和乙腈(1.63L)中。向溶液中加入5％铂炭(6.5g)。混合物在Parr装置上氢化过夜，用CELITE过滤剂过滤。减压浓缩滤液，残渣在下一步骤中直接使用。

部分C

将氯乙酰氯(32.2mL，0.404mol)滴加到部分B的材料在氯仿(2.8L)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌。接下来的3小时内再加入氯乙酰氯(9.9mL，0.125mol)，形成沉淀。过滤分离沉淀，用氯仿洗涤。固体用丙酮研磨，过滤分离，干燥。固体分成2份。向每份中加入乙醇(3.7L)和三乙胺(65mL)。得到的溶液在室温下搅拌1周，然后放置1周。减压浓缩溶液，以提供固体，用乙腈研磨，过滤分离，真空干燥，合并，以提供91.1g 1-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]-2-甲基丙-2-醇。

部分D

将三乙胺(4.00mL，28.9mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.36g，14.4mmol)加到1-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]-2-甲基丙-2-醇(4.00g，13.8mmol)在DMF(80mL)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌20分钟，此期间形成沉淀。过滤分离沉淀，在下一步使用时未进一步纯化。

部分E

在室温下将无水肼(1.74mL，55.0mmol)加到部分D的材料在氯仿(115mL)中的搅拌悬浮液中。15分钟后，过滤反应混合物。减压浓缩滤液，在下一步中使用时未纯化。

部分F

将环戊酮(0.62mL，7.1mmol)加到部分E的材料在甲醇(40mL)中的搅拌溶液中。20分钟后，减压除去挥发物，残渣(1.8g)用于下一步中。

部分G

将部分F的残渣溶解在氯仿中(36mL)。接下来的2小时内将mCPBA(总量9.6g，28.0mmol)分次加到搅拌的溶液中。加入浓氢氧化铵(18mL)，然后加入氯仿(30mL)，对甲苯磺酰氯(1.94g，10.2mmol)，和氯仿(100mL)。反应混合物搅拌过夜，过滤。向搅拌的滤液中加入氯仿(400mL)，浓氢氧化铵(10mL)，和对甲苯磺酰氯(1.94g)。1小时后，反应混合物转移至分液漏斗，除去水相。无水氨鼓泡通过有机相达30分钟。再加入对甲苯磺酰氯(1.94g)。无水氨鼓泡通过有机相达2小时。加入更多对甲苯磺酰氯(1.94g)和浓氢氧化铵(40mL)，混合物搅拌过周末。混合物转移至分液漏斗中。分离有机相，减压浓缩。残渣用快速色谱纯化(硅胶，用氯仿中的2.5％甲醇洗脱)，然后使用HORIZON HPFC系统色谱纯化(硅胶，氯仿中的0-20％CMA)。产物用乙醚研磨，过滤分离，真空炉中干燥，得到10mg环戊酮O-{[4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-2-基]甲基}肟，白色固体，mp195-197℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.48(d，J＝4.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.7Hz，1H)，6.90(s，2H)，5.46(br s，2H)，5.01(s，1H)，3.31(s，2H)，2.32(t，J＝6.2Hz，2H)，2.23(t，J＝6.2Hz，2H)，1.64(m，4H)，1.11(br s，6H)；

MS(APCI)m/z 369(M+H)⁺；

分析：计算值：C₁₉H₂₄N₆O₂：C，61.94；H，6.57；N，22.81。测量值：C，61.65；H，6.40；N，22.75。

实施例99

丙酮O-{[4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-2-基]甲基}肟

部分A

将mCPBA(23.7g，68.8mmol)加到实施例98的部分D的粗材料(14.36g，约34.4mmol)在氯仿(360mL)中的悬浮液中。溶液搅拌1小时，转移至分液漏斗，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(150mL)。分离有机相，加入浓氢氧化铵(80mL)，然后加入对甲苯磺酰氯(6.88g，1.05当量)。30分钟后，再加入对甲苯磺酰氯(13.8g)，混合物搅拌过夜。反应混合物用氯仿稀释(125mL)，转移至分液漏斗。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(250mL)，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残渣用快速色谱纯化(硅胶，用氯仿中的4.25％甲醇洗脱)，以提供1.31g 1-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基}-2-甲基丙-2-醇，黄色固体。

部分B

将甲醇(21mL)和丙酮(2.6mL)加到1-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基}-2-甲基丙-2-醇(1.31g，4.3mmol)中。反应搅拌15分钟，减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，用氯仿中的0.7％甲醇洗脱)，用乙腈/水重结晶，得到0.56g丙酮O-{[4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]-1，5-萘啶-2-基]甲基}肟，白色固体，mp 198-200℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.49(d，J＝4.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.7Hz，1H)，6.91(s，2H)，5.46(br s，2H)，5.02(s，1H)，3.32(s，2H)，1.78(d，J＝8.7Hz，6H)，1.12(br s，6H)；

MS(APCI)m/z 343(M+H)⁺；

分析：计算值：C₁₇H₂₂N₆O₂：C，59.63；H，6.48；N，24.54。测量值：C，59.42；H，6.69；N，24.62。

实施例100

丙酮O-{[4-氨基-7-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}肟

部分A

将原甲酸三乙酯(154g，1.04mol)和Meldrum酸(142g，0.983mol)的混合物在55℃下加热4小时。冷却至50℃后，加入3-溴苯胺(162.6g，0.945mol)在乙醇(300mL)的溶液，使得反应温度保持在50-55℃。加入一半3-溴苯胺后，由于形成固体搅拌变难，加入更多乙醇(1L)促进搅拌。加入完成后，反应冷却至室温，过滤收集固体。滤饼用冰冷乙醇洗涤，直到洗液接近无色，产物在65℃下真空干燥，以提供287g5-[(3-溴苯基亚氨基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮，白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ11.19(brd，J＝12.8Hz，1H)，8.60(d，J＝14.0Hz，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18(ddd，J＝8.0，2.2，0.9 Hz，1H)，1.75(s，6H)。

部分B

根据文献方法制备7-溴喹啉-4-醇(D.Dibyendu等人，J.Med.Chem.，41，4918-4926(1998))或通过在DOWTHERM A传热流体中热解5-[(3-溴苯基亚氨基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮来制备，具有如下的光谱性质：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.70(brs，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.74(d，J＝1.9Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，6.05(d，J＝7.5Hz，1H)。

部分C

将7-溴喹啉-4-醇(162g，0.723mol)在丙酸(1500mL)中的搅拌悬浮液加热到110℃。1小时内滴加硝酸(85g 70％)，使得温度保持在110-115℃。加入一半硝酸后，由于形成固体搅拌变难，再加入200mL丙酸。加入完成后，反应在110℃下搅拌1小时，冷却至室温，过滤收集固体。滤饼用冰冷乙醇洗涤，直到洗液接近无色(800mL)，产物在60℃下真空干燥，以提供152g 7-溴-3-硝基-喹啉-4-醇，浅黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ13.0(brs，1H)，9.22(s，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝1.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)。

部分D

将7-溴-3-硝基喹啉-4-醇(42g，156mmol)悬浮在POCl₃(130mL)中，并在N₂气氛中升至102℃。45min后，所有固体溶解，反应冷却至室温。过滤收集生成的固体，用H₂O洗涤，然后在CH₂Cl₂(3L)和2M Na₂CO₃(500mL)间分配。分离有机层，用H₂O洗涤(1×)，用Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，以提供33.7g 7-溴-4-氯-3-硝基喹啉，浅褐色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.26(s，1H)，8.41(d，J＝1.8Hz，1H)，8.30(d，J＝9.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)。

部分E

向7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(25.0g，87.0mmol)在DMF(70mL)中的悬浮液中加入三乙胺(18.2mL，130mmol)。滴加异丁基胺(9.50mL，95.7mmol)在DMF(20mL)中的溶液。粘性反应混合物在环境温度下搅拌过夜。加入水(200mL)，混合物搅拌1小时。过滤分离固体，用水洗涤，在真空炉中干燥过夜，得到26.1g 7-溴-N-(2-甲基丙基)-3-硝基喹啉-4-胺，黄色粉末。

部分F

将7-溴-N-(2-甲基丙基)-3-硝基喹啉-4-胺(25.1g，77.4mmol)和5％铂炭(2.5g)，二氯乙烷(160mL)，和乙醇(80mL)的混合物在Parr装置上在30psi(2.1×10⁵Pa)下氢化2小时。混合物用CELITE过滤剂过滤，减压浓缩滤液，得到23.1g棕色油。

部分G

向部分F的材料(23.1g)和三乙胺(16.4mL，118mmol)在二氯甲烷(300mL)的搅拌溶液中滴加氯乙酰氯(6.9mL，86.3mmol)。反应混合物在室温下搅拌7天，减压浓缩。生成的棕色泡沫在乙酸乙酯(400mL)和1∶1的饱和碳酸氢钠水溶液/水(400mL)间分配。水层用二氯甲烷萃取(2×200mL)。合并有机层，减压浓缩。粗产物分成三份，在HORIZONHPFC系统上色谱纯化(硅胶，用己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱)。合并纯化的材料，得到18.32g 7-溴-2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，黄色固体。

部分H

在室温下，10分钟内向7-溴-2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(13.9g，39.4mmol)在氯仿(300mL)中的溶液中加入mCPBA(77％纯，17.7g，78.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时，加入浓氢氧化铵(150mL)，然后加入对甲苯磺酰氯(9.00g，47.3mmol，10分钟内分次加入)。混合物在室温下搅拌1小时，转移至分液漏斗。分离各层，水层用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并有机层，用硫酸镁干燥，用CELITE过滤剂过滤，减压浓缩。粗产物在HORIZONHPFC系统上色谱纯化(硅胶，用己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱)，得到7.69g 7-溴-2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，黄色泡沫。

部分I

通过加料漏斗将7-溴-2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(7.65g，20.8mmol)在DMF(20mL)中的溶液滴加到N-羟基邻苯二甲酰亚胺(4.07g，25.0mmol)和三乙胺(4.3mL，31.2mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。加料漏斗用DMF漂洗(20mL)，将漂洗液加到反应溶液中，在室温下搅拌。30分钟后，形成沉淀。粘性混合物在室温下搅拌过夜，加入乙醚(150mL)。过滤分离固体，用乙醚洗涤，真空干燥，以提供7.44g 2-[4-氨基-7-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲氧基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，含有一些三乙胺盐酸盐。浓缩滤液，得到8.5g棕色油，含有产物，与上面的材料合并用于下一步中。

部分J

在室温下将无水肼(20mL)加到部分I的材料(约20.8mmol)在乙醇(150mL)中的搅拌悬浮液中。2分钟后混合物变均匀。30分钟后，形成沉淀。混合物再搅拌1.5小时，用CELITE过滤剂过滤。减压浓缩滤液，以提供粗2-[(氨基氧基)甲基]-7-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，棕色固体，在下一步使用时未纯化。

部分K

部分J的材料溶解在甲醇(150mL)和丙酮(50mL)中。溶液在室温下搅拌3小时，减压浓缩，得到棕色固体。加入二氯甲烷(100mL)，混合物搅拌30分钟，过滤。减压浓缩滤液，在HORIZON HPFC系统(硅胶)上色谱纯化三次，得到4.11g丙酮O-{[4-氨基-7-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}肟，浅橙色固体。

实施例101

丙酮O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}肟

部分A

将[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲醇(15.2g，56.2mmol，美国专利5,389,640的实施例9)，氧化铂(IV)(7.6g)，和三氟乙酸(75mL)的混合物在Parr装置上在50psi(3.5×10⁵Pa)下氢化2天。混合物用二氯甲烷稀释，用CELITE过滤剂过滤，用二氯甲烷和甲醇漂洗。减压浓缩滤液，残渣在二氯甲烷(250mL)和1∶1的饱和碳酸氢钠水溶液/水(250mL)间分配。形成一些固体，过滤分离。水层用二氯甲烷萃取(2×200mL)。固体溶解在甲醇中，将生成的溶液与有机层合并，减压浓缩，使用HORIZON HPFC系统色谱纯化(硅胶，用甲醇/二氯甲烷中的10％1M NH₃洗脱)，以提供4.98g[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲醇，灰色固体。

部分B

将亚硫酰氯(2.65mL，36.2mmol)滴加到[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲醇(4.97g，18.1mmol)在1，2-二氯乙烷(200mL)中的搅拌悬浮液中。溶解悬浮液，5分钟后形成沉淀。反应混合物在室温下搅拌6小时，减压浓缩，得到粗2-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐，所有的都用于下一步。

部分C

在室温下将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(3.54g，21.7mmol)和三乙胺(7.6mL，54.3mmol)在DMF(25mL)中的溶液加到部分B的材料在DMF(25mL)中的悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌过夜，减压浓缩，在下一步中使用时未纯化。

部分D

将水合肼(8.8mL，181mmol)加到部分C的材料在乙醇(180mL)中的溶液中。反应混合物搅拌过夜，过滤除去形成的固体。减压浓缩滤液，在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用甲醇/二氯甲烷中的5-10％1M NH₃梯度洗脱)，以提供4.52g 2-[(氨基氧基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，浅黄色泡沫。

部分E

在室温下将2-[(氨基氧基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(700mg，2.42mmol)在甲醇(12mL)和丙酮(12mL)中的溶液搅拌1天，减压浓缩，得到油。油用乙腈稀释，减压浓缩，得到固体，用乙腈重结晶。过滤分离晶体，用乙腈洗涤，在真空炉中干燥，得到379mg丙酮O-{[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5c]喹啉-2-基]甲基}肟，白色晶体，mp 176-177℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.87(br s，2H)，5.17(s，2H)，4.15(d，J＝7.7Hz，2H)，2.91(m，2H)，2.67(m，2H)，2.03(m，1H)，1.80(s，3H)，1.79(s，3H)，1.76(m，4H)，0.84(d，J＝6.6Hz，6H)；

MS(APCI)m/z 330.2(M+H)⁺；

分析：计算值：C₁₈H₂₇N₅O：C，65.62；H，8.26；N，21.26。测量值：C，65.53；H，8.43；N，21.45。

实施例102-115

将下表中的醛或酮(1.1当量)加到试管中，试管中含有2-[(氨基氧基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(按实施例101部分A-D制备的，29mg，0.1mmol)在甲醇(1mL)中的溶液。盖住试管，并在环境温度下摇动过夜(约18小时)。通过真空离心除去溶剂。使用Waters FractionLynx自动纯化系统，通过制备性高效液相色谱(制备性HPLC)纯化化合物。使用Waters LC/TOF-MS分析制备性HPLC的馏份，离心蒸发适当馏份，以提供所需化合物的三氟乙酸盐。用5-95％B的非线性梯度洗脱进行逆相制备性液相色谱，其中A是0.05％三氟乙酸/水，B是0.05％三氟乙酸/乙腈。通过质量选择触发器收集馏份。下表表明每个实施例所用的酮或醛，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。

                       实施例102-115

实施例116-164

将下表中的醛或酮(1.2当量)加到试管中，试管中含有1-{4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇(按实施例84部分A-F制备的，30mg，0.1mmol)在甲醇(1mL)中的溶液。盖住试管，并放置在摇动器上在环境温度下过夜(约18小时)。通过真空离心除去溶剂。使用实施例102-115所述的方法纯化化合物。下表表明每个实施例所用的酮或醛，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。

对于实施例116制备1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-甲醛：

将正丁基锂的己烷溶液(2.5M，45.5mL，1.15当量)滴加到1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(按按美国专利4,689,338实施例32制备，25.64g)在四氢呋喃(450mL)中的-78℃搅拌溶液中。溶液搅拌10分钟，加入DMF(20.1mL，2.3当量)。反应混合物升至室温达1小时。减压除去挥发物，残渣在乙酸乙酯(400mL)和盐水(400mL)间分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到棕色固体，用快速色谱纯化(硅胶，用二氯甲烷中的0.5-1％甲醇梯度洗脱)，以提供10.5g 1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-甲醛。

对于实施例117  制备4-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]丁-2-酮：

部分A

向N⁴-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺(2.15g，10mmol)在DMF(40mL)中的冷溶液中加入3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙酸(2.40g，15mmol)，然后加入4-甲基吗啉(1.6mL，15mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(2.9g，15mmol)。生成的悬浮液在室温下搅拌，加入4-二甲基氨基吡啶(0.12g，1mmol)。深黄色溶液在室温下搅拌16小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)。混合物转移至分液漏斗，用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，以提供油，用快速色谱纯化(硅胶，用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)，以提供2.55g N-{4-[(2-甲基丙基)氨基]喹啉-3-基}-3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙酰胺。

部分B

将水(3mL)然后是固体氢氧化钠(0.4g，10.7mmol)加到N-{4-[(2-甲基丙基)氨基]喹啉-3-基}-3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙酰胺(2.55g，7.13mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中。反应混合物加热回流30分钟，冷却至室温，减压浓缩。得到的水性浆料用水(50mL)稀释和用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤(50mL)，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2.3g粗1-(2-甲基丙基)-2-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，透明油。

部分C

在室温下将mCPBA(60％纯，2.3g，7.95mmol)分次加到1-(2-甲基丙基)-2-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-1H-咪唑并[4，5c]喹啉(2.7g，7.95mmol)在氯仿(40mL)中的搅拌溶液中。反应混合物搅拌20分钟，在二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸钠水溶液(50mL)间分配。有机层用饱和碳酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩但不纯化，减压浓缩，得到橙色泡沫，用于下一步中未纯化。

部分D

将浓氢氧化铵(13mL)然后是对甲苯磺酰氯(1.50g，7.95mmol)加到部分C的材料在二氯甲烷(40mL)中的快速搅拌溶液中。分次加入对甲苯磺酰氯。混合物在室温下搅拌10分钟，混合物在氯仿(100mL)和饱和碳酸钠水溶液(50mL)间分配。有机层用盐水洗涤(50mL)，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗固体用乙酸乙酯结晶。过滤分离棕褐色固体，用乙腈洗涤，65℃下真空干燥，以提供1.8g 1-(2-甲基丙基)-2-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。

部分E

将浓盐酸(0.80mL，9.3mmol)加到1-(2-甲基丙基)-2-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.10g，3.10mmol)在水(24mL)中的搅拌悬浮液中。得到溶液，在室温下搅拌30分钟。用20％氢氧化钠水溶液将溶液调节到pH 12。析出白色固体，过滤分离，用水洗涤，用乙酸乙酯重结晶，得到0.6g 4-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]丁-2-酮，一水合物，白色粉末，mp 172-174℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41(t，J＝8.1Hz，1H)，7.26(t，J＝8.1Hz，1H)，6.41(bs，2H)，4.34(d，J＝7.5Hz，2H)，3.08(bs，4H)，2.23(s，3H)，2.23-2。15(m，1H)，0.95(d，J＝6.9Hz，6H)；

MS(APCI)m/z 311(M+H)⁺，

分析：计算值：C₁₈H₂₂N₄O·H₂O：C，65.83；H，7.37：N，17.06。测量值：C，66.03；H，7.34；N，17.10。17.10。

对于实施例118  制备4-{4-氨基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基}丁-2-酮：

部分A

使用下面制备4-[4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]丁-2-酮(实施例119)的部分B中所述的方法，将N⁴-[5-(甲基硫)戊基]喹啉-3，4-二胺(按美国专利2003/0100764 A1实施例11部分A-D制备的，4.20g，15.3mmol)转化成1.7g 2-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-1-[5-(甲基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。

部分B

在室温下将mCPBA(75％纯，3.23g，14.0mmol)分次加到2-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-1-[5-(甲基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.70g，4.25mmol)在氯仿(21mL)中的搅拌溶液中。反应混合物搅拌30分钟，加入浓氢氧化铵(21mL)，然后分批加入对甲苯磺酰氯(0.97g，5.1mmol)。混合物在室温下搅拌10分钟后，混合物在氯仿(100mL)和1％碳酸钠水溶液(50mL)间分配。有机层用1％碳酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。生成的粗固体用快速色谱纯化(硅胶，二氯甲烷中的5％甲醇)，得到1.1g 2-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-1-[5-(甲基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。

部分C

使用上面制备4-(4-氨基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基)丁-2-酮(实施例117)的部分E中所用的一般方法，将2-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-1-[5-(甲基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺转化成4-{4-氨基-1-[5-(甲基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基}丁-2-酮。过滤分离粗固体，在回流乙醇中搅拌1小时，悬浮液冷却至室温，搅拌1小时。过滤分离固体，用乙醇洗涤，干燥，以提供4-{4-氨基-1-[5-(甲基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5c]喹啉-2-基}丁-2-酮，70％产率，白色粉末，mp 179-181℃。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(t，J＝8.1Hz，1H)，7.26(t，J＝8.1Hz，1H)，6.40(bs，2H)，4.52(t，J＝7.5Hz，2H)，3.13-3。09(m，6H)，2.92(s，3H)，2.23(s，3H)，1.89-1.81(m，2H)，1.79-1.67(m，2H)，1.60-1.53(m，2H)；

MS(APCI)m/z 403(M+H)⁺；

分析：计算值：C₂₀H₂₆N₄O₃S：C，59.68；H，6.51：N，13.92。测量值：C，59.59；H，6.54；N，13.82。

对于实施例119制备4-[4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]丁-2-酮：

部分A

将N-羟基琥珀酰胺(0.80g，6.9mmol)然后4-甲基吗啉(0.70g，6.9mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(1.32g，6.9mmol)加到3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙酸(1.00g，6.24mmol)在二氯甲烷(12mL)中的0℃溶液中。溶液升至室温，搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释(10mL)，转移至分液漏斗，用水(2×10mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(2×10mL)，和盐水(10mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，以提供1.1g 1-{[3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙酰基]氧基)吡咯烷-2，5-二酮，白色固体。

部分B

将1-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇(1.00g，4.33mmol)，1-{[3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙酰基]氧基}吡咯烷-2，5-二酮(1.3g，5.2mmol)，和吡啶盐酸盐(0.1g)在甲苯(50mL)中的悬浮液用Dean Stark分水器加热回流6小时，冷却至室温，减压浓缩，以提供油。油溶解在二氯甲烷中(100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，二氯甲烷中的5％甲醇)，以提供0.6g 2-甲基-1-{2-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}丙-2-醇。

部分C

在室温下将mCPBA(75％纯，0.62g，2.7mmol)分次加到2-甲基-1-{2-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}丙-2-醇(0.80g，2.25mmol)在氯仿(12mL)中的搅拌溶液中。反应混合物搅拌20分钟，在氯仿(100mL)和1％碳酸钠水溶液(50mL)间分配。有机层用1％碳酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩但不纯化，减压浓缩，得到橙色固体，在下一步中使用时未纯化。

部分D

将浓氢氧化铵(4mL)然后对甲苯磺酰氯(0.47g，2.48mmol)加到部分C的材料在二氯甲烷(12mL)中的快速搅拌溶液中。分批加入对甲苯磺酰氯。混合物在室温下搅拌10分钟后，混合物在氯仿(100mL)和1％碳酸钠水溶液(50mL)间分配。在水层中形成白色固体，过滤分离，用水洗涤，干燥，得到0.2g 1-{4-氨基-2-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇。有机层用1％碳酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到的粗固体在水中搅拌，加入碳酸钠调节到pH 10。混合物搅拌过夜，过滤分离固体，用水洗涤，干燥，以提供0.1g 1-{4-氨基-2-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇。

部分E

将浓盐酸(0.20mL，2.4mmol)加到1-{4-氨基-2-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇(0.30g，0.81mmol)在水(5mL)中的搅拌悬浮液中。得到溶液，在室温下搅拌3小时。用20％氢氧化钠水溶液将溶液调节到pH 13。形成粘性固体。加入二氯甲烷，但是固体不溶解。将混合物倒进分液漏斗，过滤漏斗的内容物。过滤分离白色固体，用水洗涤，干燥，得到0.17g 4-[4-氨基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]-丁-2-酮，白色粉末，mp181-184℃。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37(t，J＝8.1Hz，1H)，7.19(t，J＝8.1Hz，1H)，6.35(bs，2H)，4.79(s，1H)，4.57(bs，2H)，3.21(t，J＝6.9Hz，2H)，3.05(t，J＝6.9Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.18(bs，6H)；

MS(APCI)m/z 327(M+H)⁺；

分析：计算值：C₁₈H₂₂N₄O₂：C，66.24；H，6.79：N，17.17。测量值：C，65.85；H，6.71；N，17.16。

实施例116-164

实施例165-172

将下表中的醛或酮(1.1当量)加到试管中，试管中含有2-[(氨基氧基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5c][1，5]萘啶-4-胺(按实施例95部分A-H制备，29mg，0.1mmol)在甲醇(1mL)中的溶液。盖住试管，在环境温度下置于摇动器上3小时。通过真空离心除去溶剂。使用实施例102-115所述的方法纯化化合物。下表表明每个实施例所用的酮或醛，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。

                      实施例165-172

实施例173-192

根据公开的方法(Zhang，N.等人，J.Med.Chem.，45，2832-2840(2002))制备3-溴-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶。在氮气气氛中，将3-溴-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶(28.70g，94.94mmol)和硼酸三异丙基酯(26.3mL，114mmol)在干THF中的溶液冷却至-70℃。1.5小时内滴加正丁基锂(45.6mL，114mmol)。反应再搅拌30分钟，然后升至-20℃。加入稀氯化铵水溶液，混合物升至环境温度。分离水层，用乙醚萃取。合并有机馏份，减压浓缩，将甲醇加到生成的油中。形成固体，与水搅拌2天，过滤分离，减压干燥，以提供18.19g 5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-3-硼酸，白色固体。

可根据制备下面的方法制备表中的化合物。将2-[(氨基氧基)甲基]-7-溴-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(按实施例100部分A-J制备，80mg，0.20mmol)在7∶3体积∶体积(v∶v)的氯仿∶甲醇(2mL)中的溶液加到试管中，真空离心除去溶剂。相继加入下表所示的硼酸(0.22mmol)和正丙醇(3.2mL)，试管中充入氮气。反应混合物用声波处理，直到形成溶液。相继加入醋酸钯(II)(0.292mL，在甲苯中的0.018M溶液，0.0053mmol)，2M碳酸钠水溶液(1.2mL)，去离子水(225μL)，和0.15M三苯基膦的丙醇溶液(106μL，0.0159mmol)。试管中充入氮气，盖住，然后在砂浴中加热至80℃过夜。对于实施例183，通过真空离心除去溶剂，将冰醋酸(1mL)，四氢呋喃(1mL)，和去离子水(1mL)加到试管中。反应在60℃下加热过夜。通过真空离心从试管中除去溶剂。

根据下面的过程使每个试管中的内含物通过Waters Oasis样品萃取柱MCX(6cc)。可以加入盐酸(3mL，1N)，调节每个实施例至pH 5-7，可选择地使用轻氮气压力，使得到的溶液通过柱子。可选择地使用轻氮气压力用甲醇洗涤(5mL)柱子，并转移至干净试管中。可选择地使用轻氮气压力，使1％的氨水甲醇溶液(2×5mL)通过柱子，收集碱性溶液，浓缩。

按实施例102-115所述的纯化化合物。下表表明每个实施例所用的硼酸，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。

                       实施例173-192

实施例193

叔丁基2-[4-氨基-7-(苄氧基)-2-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基氨基甲酸酯

部分A

将原甲酸三乙酯(92mL，0.55mol)和2，2-二甲基-[1，3]-二烷-4，6-二酮(75.3g，0.522mol)(Meldrum酸)的混合物在55℃下加热90分钟，然后冷却至45℃。在45分钟内将3-苄氧基苯胺(100.2g，0.5029mol)在甲醇(200mL)中的溶液缓慢加到反应中，同时保持反应温度低于50℃。反应在45℃下加热1小时，冷却至室温，搅拌过夜。反应混合物冷却至1℃，过滤分离产物，用冷乙醇洗涤(～400mL)，直到滤液无色。分离出5-{[(3-苄氧基)苯基亚氨基]甲基}-2，2-二甲基-[1，3]-二烷-4，6-二酮(170.65g)，棕褐色粉末状固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.21(d，J＝14.2Hz，1H)，8.61(d，J＝14.2Hz，1H)，7.49-7.30(m，7H)，7.12(dd，J＝8.1，1.96Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，5.16(s，2H)，1.68(s，6H)。

部分B

将5-{[(3-苄氧基)苯基亚氨基]甲基}-2，2-二甲基-[1，3]-二烷-4，6-二酮(170.65g，0.483mol)和DOWTHERM A传热流体(800mL)的混合物加热到100℃，然后在40分钟内缓慢加到含有DOWTHERM A传热流体(1.3L，在210℃下加热)的烧瓶中。在加入过程中，反应温度不允许低于207℃。加入后，反应在210℃下搅拌1小时，然后冷却至环境温度。形成沉淀，过滤分离，用乙醚(1.7L)和丙酮(0.5L)洗涤，炉中干燥，以提供76.5g 7-苄氧基喹啉-4-醇，棕褐色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ11.53(s，1H)，7.99(dd，J＝2。4，7.4Hz，1H)，7.79(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50-7.32(m，5H)，7.00(s，1H)，6.98(dd，J＝2.5，7.4Hz，1H)，5.93(d，J＝7.5Hz，1H)，5.20(s，2H)。

部分C

剧烈搅拌下将7-苄氧基喹啉-4-醇(71.47g，0.2844mol)和丙酸(700mL)的混合物加热到125℃。30分钟内缓慢加入硝酸(23.11mL，16 M)，保持反应温度为121℃～125℃。加入后，反应在125℃下搅拌1小时，冷却至环境温度。过滤分离生成的固体，用水洗涤，炉中干燥1.5天，以提供69.13g 7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇，浅灰色粉末。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ12.77(s，1H)，9.12(s，1H)，8.17(dd，J＝3.3，6.3Hz，1H)，7.51-7.33(m，5H)，7.21-7.17(m，2H)，5.25(s，2H)。

部分D

将DMF(100mL)冷却至0℃，滴加三氯氧磷(27.5mL，0.295mol)。生成的溶液搅拌25分钟，然后滴加到7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇(72.87g，0.2459mol)在DMF(400mL)中的混合物中。加入后，反应在100℃下加热5分钟，冷却至环境温度，搅拌下倒进冰水中。形成棕褐色沉淀，过滤分离，溶解在二氯甲烷中。生成的溶液用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到72.9g 7-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉，浅棕色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ9.34(s，1H)，8.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.46-7.34(m，3H)，5.40(s，2H)。

部分E

在室温下将叔丁基2-氨基乙基氨基甲酸酯(54.1g，338mmol)加到7-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉(88.6g，282mmol)和三乙胺(58.9mL，422mmol)在DMF(800mL)中的搅拌溶液中。反应混合物搅拌4小时，倒进烧杯中的搅拌热水中，析出黄色固体，过滤分离，65℃下真空干燥，得到123.7g 叔丁基2-{[7-(苄基氧基)-3-硝基喹啉-4-基]氨基}乙基氨基甲酸酯。

部分F

将叔丁基2-{[7-(苄基氧基)-3-硝基喹啉-4-基]氨基}乙基氨基甲酸酯(10.0g，22.8mmol)，5％铂炭(1g)，和乙酸乙酯(100mL)的混合物在Parr装置上在30psi(2.1×10⁵Pa)下氢化过夜。反应混合物用CELITE过滤剂过滤，然后用甲醇漂洗。减压浓缩滤液，在下一步骤中直接使用。

部分G

在室温下将氯乙酰氯(2.00mL，25.1mmol)加到部分F的材料和三乙胺(6.40mL，45.6mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌30分钟，减压浓缩。残渣溶解在乙醇中(200mL)，溶液在室温下搅拌4天。浓缩溶液，得到棕色泡沫，在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，以提供4.87g叔丁基2-[7-(苄氧基)-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基氨基甲酸酯，黄色泡沫。

部分H

在室温下将mCPBA(77％纯，5.84g，26.1mmol)加到叔丁基2-[7-(苄基氧基)-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基氨基甲酸酯(4.87g，10.4mmol)在氯仿(100mL)中的搅拌溶液中。30分钟后，反应混合物转移至分液漏斗，用1％碳酸钠水溶液洗涤(100mL)。有机层用硫酸镁干燥，过滤。滤液用于下一步中。

部分I

在室温下将浓氢氧化铵(50mL)加到部分H的溶液中。混合物搅拌2分钟，然后加入对甲苯磺酰氯(2.39g，12.5mmol)。反应混合物搅拌30分钟，转移至分液漏斗。分离各层，水层用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到棕色泡沫。泡沫在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用5-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)，得到2.71g叔丁基2-[4-氨基-7-(苄氧基)-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基氨基甲酸酯，黄色泡沫。

部分J

在室温下将叔丁基2-[4-氨基-7-(苄基氧基)-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基氨基甲酸酯(2.70g，5.60mmol)在DMF(10mL)中的溶液加到N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.10g，6.72mmol)和三乙胺(1.56mL，11.2mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中。10分钟后形成固体。1.5小时后，加入二氯甲烷(50mL)，过滤分离固体，用二氯甲烷和乙醚洗涤，真空干燥，得到3.15g叔丁基2-(4-氨基-7-(苄氧基)-2-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基氨基甲酸酯，白色固体。

部分K

将水合肼(0.753mL，15.5mmol)加到叔丁基2-(4-氨基-7-(苄氧基)-2-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基氨基甲酸酯(3.15g，5.18mmol)在乙醇(50mL)中的搅拌悬浮液中。悬浮液在室温下搅拌3小时，过滤。减压浓缩滤液，得到2.43g粗叔丁基2-[4-氨基-2-[(氨基氧基)甲基]-7-(苄氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基氨基甲酸酯，在下一步中使用时未纯化。

部分L

将部分K的材料在丙酮(25mL)和甲醇(25mL)中的溶液在室温下搅拌过夜，减压浓缩，得到黄色固体，在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，以提供2.27g叔丁基2-[4-氨基-7-(苄基氧基)-2-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基氨基甲酸酯，泡沫。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.09(d，J＝9.2Hz，1H)，7.29-7。52(m，5H)，7.16(m，1H)，7.14(d，J＝2.6Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.58(br s，2H)，5.24(s，2H)，5.22(s，2H)，4.63(m，2H)，3.39(m，2H)，1.82(s，3H)，1.79(s，3H)，1.36(s，9H)；

MS(APCI)519.2(M+H)⁺。

实施例194-217

向叔丁基2-[4-氨基-7-(苄氧基)-2-({[(1-甲基亚乙基)氨基]氧基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基氨基甲酸酯(按实施例193制备，2.26g，4.36mmol)在二氯甲烷(40mL)中的搅拌溶液中加入二烷(10mL)中的4M HCl，立即形成沉淀。几小时内，加入甲醇(80mL)和另外二烷(10mL)中的4M HCl。减压浓缩混合物，用二氯甲烷(50mL)和三氟乙酸(10mL)稀释。浑浊的悬浮液在室温下搅拌3.5小时，减压浓缩，得到糊状物。用二氯甲烷和乙醚浓缩糊状物，得到3.02g丙酮O-{[4-氨基-1-(2-氨基乙基)-7-(苄氧基)-1H-咪唑并[4，5c]喹啉-2-基]甲基}肟三(三氟乙酸盐)，黄色固体。

将下表中的试剂(1.1当量，0.11mmol)加到试管中，试管中含有丙酮O-{[4-氨基-1-(2-氨基乙基)-7-(苄氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}肟三(三氟乙酸盐)(76mg，0.10mmol)和三乙胺(73L，0.50mmol)在氯仿(1mL)中的溶液，根据实施例60-83所述的过程进行反应并纯化。下表表明每个实施例所用的试剂和得到的化合物的结构。

                      实施例194-217

示例性化合物

某些示例性化合物，包括在上述实施例中所述的一些，具有下式(IIIe，IVc，Va，和VIa)和下面的R″，R₂，和R₁取代基，其中表中的每一行与式IIIe，IVc，Va，和VIa相配合，代表本发明的具体实施方案。

人细胞中的细胞因子诱导

当使用下述方法测试时，发现本发明的化合物可诱导细胞因子生物合成。

体外人血细胞体系被用于分析细胞因子诱导。按Testerman等人在″Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod andS-27609″，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)所述，活性是基于对干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)(分别是IFN-α和TNF-α)的测量，它们分泌进培养基中。

用于培养的血细胞的制备

通过静脉穿刺将健康人捐赠者的全血收集在EDTA真空集血管中。使用HISTOPAQUE-1077通过密度梯度离心从全血中分离出外周血单核细胞(PBMC)。用Dulbecco磷酸缓冲盐(DPBS)或Hank平衡盐溶液(HBSS)将血液稀释至1∶1。收集PBMC层，用DPBS或HBSS洗涤2次，并以4×10⁶细胞/mL再悬浮在RPMI完全培养基中。将PBMC悬浮液加到48孔平底消毒组织培养板上(Costar，Cambridge，MA或BectonDickinson Labware，Lincoln Park，NJ)，其中含有等体积的RPMI完全培养基，培养基中含有测试化合物。

化合物制备

将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。为加到培养孔中，DMSO浓度不应超过1％的最终浓度。化合物通常在浓度30-0.014微摩尔(μM)的范围内测试。

孵育

测试化合物的溶液以60μM加到含有RPMI完全培养基的第一孔中，在各孔中连续稀释3倍。然后将等体积的PBMC悬浮液加到各孔中，将测试化合物的浓度调到所需范围(30-0.014μM)。PBMC悬浮液的最终浓度是2×10⁶细胞/mL。各板用消毒塑料盖盖住，温和混合，然后在37℃下在5％二氧化碳气氛中孵育18～24小时。

分离

孵育后，各板在4℃下以1000rpm(约200×g)离心10分钟。用消毒聚丙烯吸管除去不含细胞的培养上清液，并转移到消毒的聚丙烯管中。样品在-30℃～-70℃保持，直到分析。对于干扰素(α)通过ELISA分析样品，对于肿瘤坏死因子(α)通过ELISA或IGEN分析样品。

通过ELISA分析干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)

使用从PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ得到的人多物种试剂盒通过ELISA测定干扰素(α)浓度。结果以pg/mL表示。

使用从Biosource International，Camarillo，CA得到的ELISA试剂盒测定肿瘤坏死因子(α)(TNF)浓度。可替换地，可通过ORIGEN M-系列免疫分析测定TNF浓度，并在IGEN International，Gaithersburg，MD的IGEN M-8分析器上读数。免疫分析使用人TNF捕获器并检测从Biosource International，Camarillo，CA得到的抗体对。结果以pg/mL表示。

当使用下述方法测试时，某些本发明的化合物通过抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)的制备可调节细胞因子生物合成。

小鼠细胞中的TNF-α抑制

通过脂多糖(LPS)刺激，使用小鼠巨噬细胞系Raw 264.7分析化合物抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)制备的能力。

单一浓度分析：

培养基用血细胞制备

通过温和刮擦收集Raw细胞(ATCC)，然后计数。细胞悬浮液调节至在含10％胎牛血清(FBS)的RPMI中为3×10⁵细胞/mL。细胞悬浮液(100μL)加到96-孔平底消毒组织培养板上(Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)。最终细胞浓度为3×10⁴细胞/孔。各板孵育3小时。在加入测试化合物之前，培养基用含有3％FBS的无色RPMI培养基代替。

化合物制备

将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。为加到培养孔中，DMSO浓度应不超过1％的最终浓度。在5μM时测试化合物。根据剂量响应分析，LPS(Salmonella typhimurium，Sigma-Aldrich)用无色RPMI稀释至EC₇₀浓度。

孵育

将测试化合物溶液(1μl)加到各孔中。各板在微量滴定板式摇动器上混合1分钟，然后置于孵育器中。20分钟后，加入LPS溶液(1μL，EC₇₀浓度～10ng/ml)，各板在摇动器上混合1分钟。各板在37℃下在5％二氧化碳气氛中孵育18～24小时。

TNF-α分析

孵育后，用吸管除去上清液。使用小鼠TNF-α试剂盒(从BiosourceInternational，Camarillo，CA)通过ELISA测定TNF-α浓度。结果以pg/mL表示。经单独LPS刺激TNF-α表达被认为是100％响应。

剂量响应分析：

培养基用血细胞制备

通过温和刮擦收集Raw细胞(ATCC)，然后计数。细胞悬浮液调节至在含10％FBS的RPMI中为4×10⁵细胞/mL。细胞悬浮液(250μL)加到48-孔平底消毒组织培养板上(Costar，Cambridge，MA)。最终细胞浓度为1×10⁵细胞/孔。各板孵育3小时。在加入测试化合物之前，培养基用含有3％FBS的无色RPMI培养基代替。

化合物制备

将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。为加到培养孔中，DMSO浓度不超过1％的最终浓度。在0.03，0.1，0.3，1，3，5和10μM时测试化合物。根据剂量响应分析，LPS(购自Salmonella typhimurium，Sigma-Aldrich的Lipopolysaccaride)用无色RPMI稀释至EC₇₀浓度。

孵育

将测试化合物溶液(200μl)加到各孔中。各板在微滴定板式摇动器上混合1分钟，然后置于孵育器中。20分钟后，加入LPS溶液(200μL，EC₇₀浓度～10ng/ml)，各板在摇动器上混合1分钟。各板在37℃下在5％二氧化碳气氛中孵育18～24小时。

TNF-α分析

孵育后，用吸管除去上清液。使用小鼠TNF-α试剂盒(BiosourceInternational，Camarillo，CA)通过ELISA测定TNF-α浓度。结果以pg/mL表示。经单独LPS刺激TNF-α表达被认为是100％响应。

本文中引述的专利、专利文件和出版物引入其全部内容作为参考，好象每个均单独引入。本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内可以对本发明做出各种修改和变化。应该理解，本发明不应被解释为被本文所述的这些示例性实施方案和实施例不适当地限制，这些实施例和实施方案仅代表本发明范围内的实施例，本发明范围仅由下面的权利要求书来限定。

Claims (47)

1.一种式I的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R_A和R_B每一个独立地选自：

氢，

卤素，

烷基，

烯基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

或当连接在一起时，R_A和R_B形成稠合芳环或含有选自N和S的一个杂原子的杂芳环，其中芳基或杂芳环是未取代的或被一个或多个R基团所取代；

或当连接在一起时，R_A和R_B形成稠合5～7元饱和环，可选择地含有选自N和S的一个杂原子，是未取代的或被一个或多个R基团所取代；

R₂和R″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

氨基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₂和R″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

R选自：

卤素，

羟基，

烷基，

烯基，

卤代烷基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

R′是氢或非干扰取代基；

R是非干扰取代基；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₆选自＝O和＝S；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-。

2.一种式II的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R_A1和R_B1每一个独立地选自：

氢，

卤素，

烷基，

烯基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

或当连接在一起时，R_A1和R_B1形成稠合芳环或含有选自N和S的一个杂原子的杂芳环，其中芳环或杂芳环是未取代的或被一个或多个R基团所取代，或被一个R₃基团所取代，或被一个R₃基团和一个R基团所取代；

或当连接在一起时，R_A1和R_B1形成稠合5～7元饱和环，可选择地含有选自N和S的一个杂原子，是未取代的或被一个或多个R基团所取代；

R选自：

卤素，

羟基，

烷基，

烯基，

卤代烷基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

R₁选自：

-R₄，

-X′-R₄，

-X′-Y-R₄，

-X′-Y-X′-Y-R₄，

-X′-R₅，

-X″-O-NR_1a-Y′-R_1b，和

-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)；

R₂，R″，R_1a，R_1b，R₁′，和R₁″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

氨基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₂和R″和/或R₁′和R₁″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

或R_1a和R_1b可以与它们键合的氮原子和Y′一起形成选自如下的环系：

R₃选自：

-Z-R₄，

-Z-X′-R₄，

-Z-X′-Y-R₄，

-Z-X′-Y-X′-Y-R₄，和

-Z-X′-R₅；

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

X″选自-CH(R₁₃)-亚烷基-和-CH(R₁₃)-亚烯基-，其中亚烷基和亚烯基可选择地插入有一个或多个-O-基团；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

Y′选自：

键，

-C(O)-，

-C(S)-，

-S(O)₂-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，

-C(O)-N(R₈)-，

-C(S)-N(R₈)-，

-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，

-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-O-，和

-C(＝NH)-N(R₈)-；

Z是键或-O-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

3.一种式III的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R₂和R″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₂和R″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₆选自＝O和＝S；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

n是0～4的整数；

R是非干扰取代基；和

R′是氢或非干扰取代基。

4.一种式IIIa的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R选自：

卤素，

羟基，

烷基，

烯基，

卤代烷基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

R₁选自：

-R₄，

-X′-R₄，

-X′-Y-R₄，

-X′-Y-X′-Y-R₄，

-X′-R₅，

-X″-O-NR_1a-Y′-R_1b，和

-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)；

R₂，R″，R_1a，R_1b，R₁′，和R₁″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

氨基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₂和R″和/或R₁′和R₁″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

或R_1a和R_1b可以与它们键合的氮原子和Y′一起形成选自如下的环系：

R₃选自：

-Z-R₄，

-Z-X′-R₄，

-Z-X′-Y-R₄，

-Z-X′-Y-X′-Y-R₄，和

-Z-X′-R₅；

n是0～4的整数；

m是0或1；条件是当m为1时，n是0或1；

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

X″选自-CH(R₁₃)-亚烷基-和-CH(R₁₃)-亚烯基-，其中亚烷基和亚烯基可选择地插入有一个或多个-O-基团；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

Y′选自：

键，

-C(O)-，

-C(S)-，

-S(O)₂-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，

-C(O)-N(R₈)-，

-C(S)-N(R₈)-，

-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，

-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-O-，和

-C(＝NH)-N(R₈)-；

Z是键或-O-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R_10是C_3-8亚烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

5.一种式IIIa的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R选自：

卤素，

羟基，

烷基，

烯基，

卤代烷基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

R₁选自：

-R₄，

-X′-R₄，

-X′-Y-R₄，

-X′-Y-X′-Y-R₄，

-X′-R₅，

-X″-O-NH-Y′-R₁′，和

-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)；

R₂，R″，R₁′，和R₁″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₂和R″和/或R₁′和R₁″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

R₃选自：

-Z-R₄，

-Z-X′-R₄，

-Z-X′-Y-R₄，

-Z-X′-Y-X′-Y-R₄，和

-Z-X′-R₅；

n是0～4的整数；

m是0或1；条件是当m为1时，n是0或1；

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

X″是-CH(R₁₃)-亚烷基-或-CH(R₁₃)-亚烯基-；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

Y′选自：

键，

-C(O)-，

-C(S)-，

-S(O)₂-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，

-C(O)-N(R₈)-，

-C(S)-N(R₈)-，

-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，

-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-O-，和

-C(＝NH)-N(R₈)-；

Z是键或-O-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

6.一种式IV的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R₂和R″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NHS(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₂和R″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₆选自＝O和＝S；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R选自：

卤素，

羟基，

烷基，

烯基，

卤代烷基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

n是0～4的整数；和

R′是氢或非干扰取代基。

7.一种式IVa的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R选自：

卤素，

羟基，

烷基，

烯基，

卤代烷基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

n是0～4的整数；

R₁选自：

-R₄，

-X′-R₄，

-X′-Y-R₄，

-X′-Y-X′-Y-R₄，

-X′-R₅，

-X″-O-NR_1a-Y′-R_1b，和

-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)；

R₂，R″，R_1a，R_1b，R₁′，和R₁″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

氨基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₂和R″和/或R₁′和R₁″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

或R_1a和R_1b可以与它们键合的氮原子和Y′一起形成选自如下的环系：

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

X″选自-CH(R₁₃)-亚烷基-和-CH(R₁₃)-亚烯基-，其中亚烷基和亚烯基可选择地插入有一个或多个-O-基团；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

Y′选自：

键，

-C(O)-，

-C(S)-，

-S(O)₂-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，

-C(O)-N(R₈)-，

-C(S)-N(R₈)-，

-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，

-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-O-，和

-C(＝NH)-N(R₈)-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

8.一种式IVa的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R选自：

卤素，

羟基，

烷基，

烯基，

卤代烷基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

n是0～4的整数；

R₁选自：

-R₄，

-X′-R₄，

-X′-Y-R₄，

-X′-Y-X′-Y-R₄，

-X′-R₅，

-X″-O-NH-Y′-R₁′，和

-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)；

R₂，R″，R₁′，和R₁″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₂和R″和/或R₁′和R₁″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

X″是-CH(R₁₃)-亚烷基-或-CH(R₁₃)-亚烯基-；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

Y′选自：

键，

-C(O)-，

-C(S)-，

-S(O)₂-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，

-C(O)-N(R₈)-，

-C(S)-N(R₈)-，

-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，

-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-O-，和

-C(＝NH)-N(R₈)-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

9.一种式V的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R选自：

卤素，

羟基，

烷基，

烯基，

卤代烷基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

R₁选自：

-R₄，

-X′-R₄，

-X′-Y-R₄，

-X′-Y-X′-Y-R₄，

-X′-R₅，

-X″-O-NR_1a-Y′-R_1b，和

-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)；

R₂，R″，R_1a，R_1b，R₁′，和R₁″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

氨基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₂和R″和/或R₁′和R₁″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

或R_1a和R_1b可以与它们键合的氮原子和Y′一起形成选自如下的环系：

R₃选自：

-Z-R₄，

-Z-X′-R₄，

-Z-X′-Y-R₄，

-Z-X′-Y-X′-Y-R₄，和

-Z-X′-R₅；

p是0～3的整数；

m是0或1，条件是当m为1时，p是0或1；

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

X″选自-CH(R₁₃)-亚烷基-和-CH(R₁₃)-亚烯基-，其中亚烷基和亚烯基可选择地插入有一个或多个-O-基团；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

Y′选自：

键，

-C(O)-，

-C(S)-，

-S(O)₂-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，

-C(O)-N(R₈)-，

-C(S)-N(R₈)-，

-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，

-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-O-，和

-C(＝NH)-N(R₈)-；

Z是键或-O-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

10.一种式VI的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R_A2和R_B2每一个独立地选自：

氢，

卤素，

烷基，

烯基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

R₁选自：

-R₄，

-X′-R₄，

-X′-Y-R₄，

-X′-Y-X′-Y-R₄，

-X′-R₅，

-X″-O-NR_1a-Y′-R_1b，和

-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)；

R₂，R″，R_1a，R_1b，R₁′，和R₁″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

氨基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₂和R″和/或R₁′和R₁″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

或R_1a和R_1b可以与它们键合的氮原子和Y′一起形成选自如下的环系：

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

X″选自-CH(R₁₃)-亚烷基-和-CH(R₁₃)-亚烯基-，其中亚烷基和亚烯基可选择地插入有一个或多个-O-基团；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

Y′选自：

键，

-C(O)-，

-C(S)-，

-S(O)₂-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，

-C(O)-N(R₈)-，

-C(S)-N(R₈)-，

-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，

-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-O-，和

-C(＝NH)-N(R₈)-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

11.一种式VII的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R_A3和R_B3，当连接在一起时，形成稠合芳环或含有选自N和S的一个杂原子的杂芳环，其中芳环或杂芳环是未取代的或被一个或多个R基团所取代，或被一个R₃基团所取代，或被一个R₃基团和一个R基团所取代；

或当连接在一起时，R_A3和R_B3形成稠合5～7元饱和环，可选择地含有选自N和S的一个杂原子，是未取代的或被一个或多个R基团所取代；

R选自：

卤素，

羟基，

烷基，

烯基，

卤代烷基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

R₁选自：

-R₄，

-X′-R₄，

-X′-Y-R₄，

-X′-Y-X′-Y-R₄，

-X′-R₅，

-X″-O-NR_1a-Y′-R_1b，和

-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)；

R_1a，R_1b，R₁′，和R₁″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

氨基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₁′和R₁″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

或R_1a和R_1b可以与它们键合的氮原子和Y′一起形成选自如下的环系：

R₃选自：

-Z-R₄，

-Z-X′-R₄，

-Z-X′-Y-R₄，

-Z-X′-Y-X′-Y-R₄，和

-Z-X′-R₅；

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

X″选自-CH(R₁₃)-亚烷基-和-CH(R₁₃)-亚烯基-，其中亚烷基和亚烯基可选择地插入有一个或多个-O-基团；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

Y′选自：

键，

-C(O)-，

-C(S)-，

-S(O)₂-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，

-C(O)-N(R₈)-，

-C(S)-N(R₈)-，

-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，

-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-O-，和

-C(＝NH)-N(R₈)-；

Z是键或-O-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

和

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

12.一种式VIIa的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R选自：

卤素，

羟基，

烷基，

烯基，

卤代烷基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

R₁选自：

-R₄，

-X′-R₄，

-X′-Y-R₄，

-X′-Y-X′-Y-R₄，

-X′-R₅，

-X″-O-NH-Y′-R₁′，和

-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)；

R₁′和R₁″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₁′和R₁″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

n是0～4的整数；

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

X″是-CH(R₁₃)-亚烷基-或-CH(R₁₃)-亚烯基-；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

Y′选自：

键，

-C(O)-，

-C(S)-，

-S(O)₂-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，

-C(O)-N(R₈)-，

-C(S)-N(R₈)-，

-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，

-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-O-，和

-C(＝NH)-N(R₈)-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

和

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

13.一种式VIIb的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R选自：

卤素，

羟基，

烷基，

烯基，

卤代烷基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

n是0～4的整数；

R₁选自：

-R₄，

-X′-R₄，

-X′-Y-R₄，

-X′-Y-X′-Y-R₄，

-X′-R₅，

-X″-O-NH-Y′-R₁′，和

-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)；

R₁′和R₁″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₁′和R₁″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

X″是-CH(R₁₃)-亚烷基-或-CH(R₁₃)-亚烯基-；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

Y′选自：

键，

-C(O)-，

-C(S)-，

-S(O)₂-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，

-C(O)-N(R₈)-，

-C(S)-N(R₈)-，

-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，

-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-O-，和

-C(＝NH)-N(R₈)-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

和

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

14.如权利要求9所述的化合物或盐，其中p是0。

15.如权利要求4，5，9或14所述的化合物或盐，其中m是0。

16.如权利要求3～8或引用权利要求4或5之一的权利要求15中任一项所述的化合物或盐，其中n是0。

17.如权利要求4或5或引用权利要求4，5或15之一的权利要求16中任一项所述的化合物或盐，其中n和m是0。

18.如权利要求7或8或引用权利要求7或8的权利要求16中任一项所述的化合物或盐，其中n是0。

19.如权利要求9或引用权利要求9或14的权利要求15所述的化合物或盐，其中m和p是0。

20.如权利要求10所述的化合物或盐，其中R_A2和R_B2每一个是甲基。

21.如权利要求1，3或6或引用权利要求3或6的权利要求16中任一项所述的化合物或盐，其中R′选自：

-R₄，

-X′-R₄，

-X′-Y-R₄，

-X′-Y-X′-Y-R₄，

-X′-R₅，

-X″-O-NH-Y′-R₁′，和

-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)；

其中：

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

X″是-CH(R₁₃)-亚烷基-或-CH(R₁₃)-亚烯基-；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

Y′选自：

键，

-C(O)-，

-C(S)-，

-S(O)₂-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，

-C(O)-N(R₈)-，

-C(S)-N(R₈)-，

-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，

-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-O-，和

-C(＝NH)-N(R₈)-；

R₁′和R₁″与R₂和R″相同；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

22.如权利要求1或3或引用权利要求1或3之一的权利要求21中任一项所述的化合物或盐，其中：

当n是1时R是R或R₃，当n是2时是R或一个R和一个R₃，或当n是3～4时是R；

R选自：

卤素，

羟基，

烷基，

烯基，

卤代烷基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

R₃选自：

-Z-R₄，

-Z-X′-R₄，

-Z-X′-Y-R₄，

-Z-X′-Y-X′-Y-R₄，和

-Z-X′-R₅；

n是0～4的整数；

Z是键或-O-；

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。

23.如权利要求2，4，5，7～15，17～20，或引用权利要求4，5，7，8或15之一的权利要求16中任一项所述的化合物或盐，其中R₁选自烷基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，羟烷基，烷基磺酰基亚烷基，-X′-Y-R₄，和-X′-R₅；其中X′是亚烷基；Y是-N(R₈)-C(O)-，-N(R₈)-S(O)₂-，-N(R₈)-S(O)₂-N(R₈)-，-N(R₈)-C(O)-N(R₈)-，-N(R₈)-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

或

R₄是氢，烷基，烯基，芳基，或杂芳基，其中烷基和烯基可选择地被芳基或芳氧基所取代，其中芳基可选择地可以被一个或多个取代基取代，该取代基选自烷基，烷氧基，氰基和卤素；和R₅是

24.如权利要求23所述的化合物或盐，其中R₁是2-甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，或-X′-Y-R₄；X′是亚乙基，亚丙基，或亚丁基；Y是-NH-C(O)-，-NH-S(O)₂-，-NH-S(O)₂-N(R₈)-，-NH-C(O)-N(R₈)-，-NH-C(O)-NH-C(O)-，或

R₈是氢或甲基。

25.如权利要求1～10，14～22，或24，或引用权利要求2，4，5，7～10或14～20之一的权利要求23中任一项所述的化合物或盐，其中R″或R₂中的至少一个是氢。

26.如权利要求1～10，14～22，24或25，或引用权利要求2，4，5，7～10或14～20之一的权利要求23中任一项所述的化合物或盐，其中R″或R₂中的至少一个选自烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，和杂环基亚烷基，其中烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基和杂环基亚烷基可选择地被取代。

27.如权利要求26所述的化合物或盐，其中R″或R₂中的至少一个是烷基或取代的烷基，和R″或R₂中的至少一个是氢。

28.如权利要求26所述的化合物或盐，其中R″或R₂中的至少一个是烯基或取代的烯基，和R″或R₂中的至少一个是氢。

29.如权利要求26所述的化合物或盐，其中R″或R₂中的至少一个是芳基，芳基亚烷基，取代的芳基，或取代的芳基亚烷基，和R″或R₂中的至少一个是氢。

30.如权利要求26所述的化合物或盐，其中R″或R₂中的至少一个是杂芳基，杂芳基亚烷基，取代的杂芳基，或取代的杂芳基亚烷基，和R″或R₂中的至少一个是氢。

31.如权利要求26所述的化合物或盐，其中R″或R₂中的至少一个是杂环基，杂环基亚烷基，取代的杂环基，或取代的杂环基亚烷基，和R″或R₂中的至少一个是氢。

32.如权利要求1～10，14～22，或24，或引用权利要求2，4，5，7～10或14～20之一的权利要求23中任一项所述的化合物或盐，其中R₂和R″独立地是C_1-10烷基。

33.如权利要求32所述的化合物或盐，其中R₂和R″每一个是甲基。

34.如权利要求1～10，14～22，或24，或引用权利要求2，4，5，7～10或14～20之一的权利要求23中任一项所述的化合物或盐，其中R″或R₂中的至少一个选自甲基，乙基，环丙基，2-(乙氧基羰基)环丙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，叔丁基，环戊基，2-环戊基乙基，乙酰氧基甲基，(乙氧基羰基)甲基，呋喃基，糠基，环己基，四氢呋喃基，2-(甲基硫)乙基，苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2，6-二甲氧基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，4-(二甲基氨基)苯基，3-羟基-4-甲氧基苯基，4-乙酰氨基苯基，4-(甲氧基羰基)苯基，4-三氟甲基苯基，苯基甲基，苯氧基甲基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，2-苯基乙烯基，联苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，1-甲基吡咯-2-基，1-甲基咪唑-2-基，1-甲基咪唑-4-基，3-环己烯-1-基，3，4二氢-2H-吡喃-2-基，2-噻吩基，3-噻吩基，噻吩-2-基甲基，噻唑-2-基，5-异唑基，喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，1-甲基吲哚-2-基，1-甲基吲哚-3-基，羟基甲基，3，4-二氟苯基，3-氯-4-氟苯基，3，4-二氯苯基，4-羟基苯基，2-羟基乙基，1-羟基乙基，2-羟基-2-甲基丙基，庚基，和吡咯-3-基。

35.如权利要求1～10，14～22，或24，或引用权利要求2，4，5，7～10或14～20之一的权利要求23中任一项所述的化合物或盐，其中R₂和R″连接在一起形成环系。

36.如权利要求35所述的化合物或盐，其中所述环系是

其中R₁₁是C_1-2亚烷基；A′是-CH₂-，-O-，或-N(-Q-R₄)-；Q是键或-C(O)-；和R₄是烷基或芳基亚烷基。

37.如权利要求1～36中任一项所述的化合物或盐，其中X是C_1-4亚烷基。

38.如权利要求37所述的化合物或盐，其中X是亚甲基。

39.如权利要求2，4，5，7～10，14，15，或17～20，或引用权利要求4，5，7，8或15之一的权利要求16中任一项所述的化合物或盐，其中X是C_1-4亚烷基；R₂是C_1-4烷基；R″是氢或C_1-4烷基；和R₁是C_1-6烷基或羟基-C_1-6烷基。

40.如权利要求2，4，5，7～10，14，15，或17～20，或引用权利要求4，5，7，8或15之一的权利要求16中任一项所述的化合物或盐，其中X是C_1-4亚烷基；R″是C_1-4烷基；R₂是氢或C_1-4烷基；和R₁是C_1-6烷基或羟基-C_1-6烷基。

41.如权利要求39或40中任一项所述的化合物或盐，其中X是亚甲基；R″或R₂中的至少一个是甲基，乙基，丙基，丁基，或2-甲基丙基；和R₁是2-甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，或丁基。

42.如权利要求39，40，或41中任一项所述的化合物或盐，其中X是亚甲基；R″和R₂是甲基；和R₁是2-甲基丙基或2-羟基-2-甲基丙基。

43.一种药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求1～42中任一项所述的化合物或盐和药物可接受的载体。

44.一种诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括给予有效量的如权利要求1～42中任一项所述的化合物或盐至所述动物。

45.一种治疗动物中病毒性疾病的方法，包括给予治疗有效量的如权利要求1～42中任一项所述的化合物或盐至所述动物。

46.一种治疗动物中肿瘤性转化疾病的方法，包括给予治疗有效量的如权利要求1～42中任一项所述的化合物或盐至所述动物。

47.一种式VIII的化合物或其药物可接受的盐：

其中：

R_A2和R_B2每一个独立地选自：

氢，

卤素，

烷基，

烯基，

烷氧基，

烷基硫，和

-N(R₉)₂；

X是C_1-10亚烷基或C_2-10亚烯基；

R₁选自：

-R₄，

-X′-R₄，

-X′-Y-R₄，

-X′-Y-X′-Y-R₄，

-X′-R₅，

-X″-O-NR_1a-Y′-R_1b，和

-X″-O-N＝C(R₁′)(R₁″)；

R₂，R″，R_1a，R_1b，R₁′，和R₁″独立地选自：

氢，

烷基，

烯基，

芳基，

芳基亚烷基，

杂芳基，

杂芳基亚烷基，

杂环基，

杂环基亚烷基，和

可以被一个或多个取代基取代的烷基，烯基，芳基，芳基亚烷基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂环基，或杂环基亚烷基，该取代基选自：

羟基，

烷基，

卤代烷基，

羟烷基，

烷氧基，

氨基，

二烷基氨基，

-S(O)_0-2-烷基，

-S(O)_0-2-芳基，

-NH-S(O)₂-烷基，

-NH-S(O)₂-芳基，

卤代烷氧基，

卤素，

氰基，

硝基，

芳基，

杂芳基，

杂环基，

芳氧基，

芳基亚烷氧基，

-C(O)-O-烷基，

-C(O)-N(R₈)₂，

-N(R₈)-C(O)-烷基，

-O-C(O)-烷基，和

-C(O)-烷基；

或R₂和R″和/或R₁′和R₁″可以连接在一起形成选自如下的环系：

其中环中的总原子数是4～9，和

其中环中的总原子数是4～9；

或R_1a和R_1b可以与它们键合的氮原子和Y′一起形成选自如下的环系：

X′选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚烯基，和亚炔基可选择地插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其终止，和可选择地插入有一个或多个-O-基团；

X″选自-CH(R₁₃)-亚烷基-和-CH(R₁₃)-亚烯基-，其中亚烷基和亚烯基可选择地插入有一个或多个-O-基团；

Y选自：

-S(O)_0-2-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(R₆)-，

-C(R₆)-O-，

-O-C(R₆)-，

-O-C(O)-O-，

-N(R₈)-Q-，

-C(R₆)-N(R₈)-，

-O-C(R₆)-N(R₈)-，

-C(R₆)-N(OR₉)-，

和

Y′选自：

键，

-C(O)-，

-C(S)-，

-S(O)₂-，

-S(O)₂-N(R₈)-，

-C(O)-O-，

-C(O)-N(R₈)-，

-C(S)-N(R₈)-，

-C(O)-N(R₈)-S(O)₂-，

-C(O)-N(R₈)-C(O)-，

-C(S)-N(R₈)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-，

-C(O)-C(O)-O-，和

-C(＝NH)-N(R₈)-；

R_c和R_d独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烯基，芳基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R₉)₂；或R_c和R_d可以连接形成稠合芳环或含有1～4个杂原子的稠合5-10元杂芳环；

R₄选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)亚烷氧基，且在烷基，烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇是C_2-7亚烷基；

R₈选自氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基，和芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

R₁₁是C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₂选自键，C_1-5亚烷基，和C_2-5亚烯基，其中亚烷基或亚烯基可选择地插入有一个杂原子；

R₁₃选自氢和烷基，可选择地插入有一个或多个-O-基团；

A选自-CH₂-，-O-，-C(O)-，-S(O)_0-2-，和-N(R₄)-；

A′选自-O-，-S(O)_0-2-，-N(-Q-R₄)-，和-CH₂-；

Q选自键，-C(R₆)-，-C(R₆)-C(R₆)-，-S(O)₂-，-C(R₆)-N(R₈)-W-，-S(O)₂-N(R₈)-，-C(R₆)-O-，和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-，-O-C(R₆)-，-N(R₈)-C(R₆)-，和-S(O)₂-；

W选自键，-C(O)-，和-S(O)₂-；和

a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。