DE10035891A1 - Medizinischer Haftkleber mit einer zweiphasigen Klebermatrix aus Polyacrylaten und Polyaminsalzen - Google Patents
Medizinischer Haftkleber mit einer zweiphasigen Klebermatrix aus Polyacrylaten und PolyaminsalzenInfo
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Abstract
Ein medizinischer Haftkleber auf der Basis von Polyacrylaten und neutralen Polyaminsalzen ist dadurch gekennzeichnet, daß er eine Haftmatrix aus zwei Polymerkomponenten A und B ausweist, wobei Polymerkomponente A ein carboxylgruppenhaltiger Polyacrylathaftkleber ist, dessen Carboxylgruppen neutralisiert sind; Polymerkomponente B ein neutrales Polyaminsalz ist, welches durch Umsetzung eines aminogruppenhaltigen Polyacrylat-Copolymers mit einer Säure erhalten wurde, und wobei die Polymerkomponente B in der Polymerkomponente A dispergiert ist und die beiden Komponenten ein zweiphasiges System bilden.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Haftkleber auf Polyacry
lat-Basis für medizinische Zwecke, die bei der Herstellung
von Heftpflastern, transdermalen therapeutischen Systemen
(TTS) und anderen auf der Haut klebenden Vorrichtungen ver
wendet werden. Sie betrifft insbesondere wirkstoffhaltige
Haftkleber für den Einsatz in transdermalen therapeutischen
Systemen.
Des weiteren umfaßt die Erfindung auch die Verwendung sol
cher Haftkleber zur Herstellung von Vorrichtungen, die für
therapeutische oder diagnostische Anwendungszwecke dauer
haft auf der Haut befestigt werden.
Haftkleber sind hochviskose, elastische Klebstoffe, die
nach einem kurzen, leichten Anpreßdruck sofort und dauer
haft auf dem jeweiligen Substrat, beispielsweise auf der
Haut, kleben bleiben. Aus diesem Grund werden sie auch oft
als "druckempfindliche Haftkleber" ("pressure sensitive ad
hesives" = PSA) bezeichnet. Sie können sich aufgrund ihrer
Viskoelastizität sehr gut auf die Haut verschiedener Kör
perzonen anpassen und sind deshalb für eine Vielfalt von
medizinischen Anwendungszwecken geeignet. Außerdem lassen
sie sich in den meisten Fällen zu einem späteren Zeitpunkt
wieder vom Substrat ablösen, ohne daß dieses dadurch zer
stört wird.
Bei transdermalen therapeutischen Systemen können Haftkle
ber sowohl die Funktion eines Wirkstoffreservoirs in Form
einer Polymermatrix, in welche der Wirkstoff eingebracht
ist, als auch die Funktion der haftklebenden Befestigung
des Systems auf der Haut besitzen.
Die derzeit am häufigsten eingesetzten Haftkleber basieren
auf synthetischen Kautschukpolymeren, Polyacrylaten oder
Silikonen. Haftkleber auf der Basis von synthetischen Kau
tschukpolymeren erfordern in der Regel den Zusatz von soge
nannten "Klebrigmachern", z. B. klebrigmachenden Harzen auf
der Basis von Kolophoniumderivaten, damit eine ausreichende
bioadhäsive Haftung auf der menschlichen Haut erreicht wer
den kann. Im Gegensatz dazu sind Haftkleber auf der Basis
von Polyacrylatpolymeren oder Silikonen aufgrund ihrer che
mischen Struktur und den daraus resultierenden physiko
chemischen Eigenschaften selbstklebend, ohne daß ein Zusatz
von klebrigmachenden Stoffen nötig ist.
Bei Haftklebern auf der Basis von synthetischen Kautschuk
polymeren und klebrigmachenden Harzen wird oft eine man
gelnde Hautverträglichkeit beobachtet. Hingegen ist das
Problem der Hautverträglichkeit bei Polyacrylat- oder Sili
konhaftklebern weitestgehend gelöst.
Jedoch erfüllen auch die derzeit bekannten Polyacrylatpoly
mere und Silikone nicht alle Anforderungen, die an medizi
nische Hochleistungskleber, beispielsweise zur Verwendung
in transdermalen therapeutischen Systemen, gestellt werden.
Hervorzuheben ist dabei vor allem, daß die Hauthaftung des
Haftklebers auch unter Extrembedingungen erhalten bleiben
muß, z. B. auch bei extremen klimatischen Bedingungen oder
bei erhöhter und anhaltender Hautfeuchtigkeit, wie sie z. B.
durch starkes Schwitzen hervorgerufen wird. Eine ver
mehrte Feuchtigkeitsbildung der Haut kann auch durch den
Okklusiveffekt hervorgerufen werden, der durch ein auf die
Haut appliziertes TTS bewirkt wird.
Insbesondere bei Silikonklebern ist außerdem das Problem
des "kalten Flusses" noch nicht befriedigend gelöst. Man
versteht darunter - im Zusammenhang mit TTS oder Heftpflastern
- ein seitliches Auseinanderfließen gestanzter Pfla
ster-Flächen an den Schnittkanten aufgrund unzureichender
Kohäsion. Dies kann insbesondere beim Konfektionieren zu
großen Problemen führen, beispielsweise durch irreversibles
Verkleben der Haftmatrix mit dem Verpackungsmaterial. Eine
weitere unerwünschte Auswirkung des "kalten Flusses" be
steht darin, daß der Haftkleber bei der Applikation auf der
Haut unerwünscht tief in die Poren der Haut eindringt, wo
durch die spätere Wiederablösung des Pflasters bzw. des TTS
erschwert wird oder mit Schmerzen verbunden ist.
Haftkleber auf der Basis von Polyacrylatpolymeren weisen
häufig das Problem auf, daß sie den Zusatz von Klebkraftmo
dulatoren, z. B. von sogenannten Weichmachern, erfordern,
damit auch unter den oben beschriebenen extremen Bedingun
gen eine ausreichende Klebwirkung gewährleistet werden
kann. Dazu müssen die Polyacrylat-Haftkleber sehr weich
eingestellt werden, was häufig zur Folge hat, daß ein Zu
rückbleiben von Kleberresten auf der Haut nach dem Wieder
ablösen des Pflasters nicht vermieden werden kann.
Speziell bei Haftklebern, die saure Polyacrylate enthalten,
ergeben sich weitere Probleme dadurch, daß sie eine geringe
Toleranz gegen Feuchtigkeit aufweisen, was Nachteile bezüg
lich der Hauthaftung nach sich zieht, und daß sie eine che
mische Affinität zu basischen Wirkstoffen aufweisen. Letz
teres ist nachteilig, weil infolge einer irreversiblen Säu
ra-Base-Reaktion zwischen den sauren Polyacrylaten und den
basischen Wirkstoffen die Freisetzung und damit die Biover
fügbarkeit des betreffenden Arzneistoffes erniedrigt wird.
Deshalb sollte ein Haftkleber, um für den Einsatz in trans
dermalen therapeutischen Systemen geeignet zu sein, idea
lerweise in physiko-chemischer Hinsicht kompatibel mit den
verschiedensten Arzneiwirkstoffen sein und keine ungünsti
gen Wechselwirkungen mit diesen eingehen.
Ferner sollte ein Haftkleber folgende vorteilhafte Klebei
genschaften aufweisen: er sollte über eine gewisse Mindest
klebrigkeit verfügen, ohne daß hierfür ein Weichmacherzu
satz erforderlich ist. Diese Mindestklebrigkeit sollte erst
unter Einwirkung der Hautfeuchtigkeit in eine aggressive
Klebrigkeit übergehen, aber dennoch wasserresistent sein.
Des weiteren ist zu fordern, daß sich der Haftkleber nach
Beendigung der Applikation rückstandsfrei von der Haut ent
fernen läßt.
In DE 44 29 791 A1 wird eine Haftkleberzusamtensetzung be
schrieben, die zwei Polymerkomponenten enthält, nämlich ein
selbstklebendes, carbosylgruppenhaltiges Polyacrylatpolymer
und ein basische Aminogruppen enthaltendes Polymer. Auf
diese Weise soll durch Wechselwirkungen zwischen den sauren
und basischen Gruppen eine Vernetzung herbeigeführt werden.
Unter dem Einfluß der Hautfeuchtigkeit werden diese Wech
selwirkungen geschwächt, was eine erwünschte Zunahme der
Klebrigkeit während der Applikationsdauer zur Folge hat.
Allerdings ist die Anfangsklebrigkeit eines solchen Haft
klebers sehr gering, weshalb zusätzlich Weichmacher beige
fügt werden müssen, um die erforderliche Mindest- oder
Grundklebrigkeit zu erreichen. Die zugesetzten Weichmacher
können allerdings zu den oben beschriebenen Nachteilen füh
ren.
Da die beschriebene Wechselwirkung zwischen den sauren und
basischen Gruppen unter dem Einfluß von Feuchtigkeit rever
sibel ist, kann es bei Verwendung in einem TTS zu uner
wünschten Wechselwirkungen mit den gegebenenfalls anwesen
den sauren oder basischen Wirkstoffen kommen, mit nachtei
ligen Auswirkungen auf deren Freisetzung an die Haut und
somit auf die Bioverfügbarkeit.
Des weiteren ist vorgeschlagen worden, saure Polyacrylat
haftkleber zur Verbesserung der Klebeigenschaften mittels
Alkalimetallverbindungen zu neutralisieren, jedoch nur in
Verbindung mit sauren pharmazeutischen Wirkstoffen. Durch
die Neutralisation der sauren Polyacrylathaftkleber soll
eine Steigerung der Kohärenz, eine verbesserte Hauthaftung,
eine erhöhte Beladbarkeit mit weichmachenden Hilfsstoffen
sowie eine erhöhte Beständigkeit gegen Feuchtigkeit be
zweckt werden. Derartige Haftkleber haben allerdings den
Nachteil, daß sie als Wirkstoffreservoir für beispielsweise
hydrolyseanfällige oder chemisch instabile pharmazeutische
Wirkstoffe wenig geeignet sind, da das leicht alkalische
Milieu dieses Haftklebersystems die Gefahr einer beschleu
nigten Zersetzung bzw. eines verstärkt ablaufenden Abbaues
der Wirkstoffe mit sich bringt.
Außerdem erwiesen sich neutralisierte Polyacrylatpolymere
wider Erwarten doch zum Teil als feuchtigkeitsempfindlich
und, bedingt durch ihre hohe Kohäsion und der damit verbun
denen geringen Fließfähigkeit, in ihrer Klebkraft nachlas
send.
Aus diesem Grund sind bei Haftklebersystemen auf der Basis
neutralisierter Polyacrylate stark wasserbindende Zusätze
zur Erhöhung der Feuchtigkeitstoleranz erforderlich. Dar
über hinaus ist für die Erzielung einer optimalen Hauthaf
tung der Einsatz von Weichmachern notwendig, oder das Hin
zufügen einer zusätzlichen Haftkleberschicht, die die Ver
klebung des Systems mit der Haut verbessert.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, medizi
nische Haftkleber bereitzustellen, welche für die genannten
Einsatzgebiete, insbesondere für die Verwendung in trans
dermalen therapeutische Systeme, geeignet sind, und
- - die während der Herstellung und Lagerung nicht zu "kaltem Fluß" neigen,
- - die über eine ausreichend druckempfindliche Hauthaftung und gute Anfangsklebrigkeit verfügen,
- - deren Hauthaftung während der gesamten Applikationsdauer unter dem Einfluß von Hautfeuchtigkeit erhalten bleibt oder sich sogar noch steigert,
- - die aufgrund ihrer Wasser- bzw. Feuchtigkeitsresistenz nach Ende der Therapie rückstandsfrei von der Haut abge löst werden können, d. h. ohne daß Kleberreste zurück bleiben, und
- - die zu sauren oder basischen Arzneiwirkstoffen chemisch inert bzw. mit diesen kompatibel sind, und insbesondere keine Wechselwirkungen, beispielsweise durch Salzbildung oder Wasserstoffbrückenbindungen, eingehen.
Überraschenderweise wird diese Aufgabe durch einen Haftkle
ber gemäß Anspruch 1 gelöst, sowie durch die in den Unter
ansprüchen beschriebenen Ausführungsformen. Dies ist vor
allem deshalb unerwartet, da neutrale Polyaminsalze (Kompo
nente B) ein zu großes Wasseraufnahmevermögen und Quellver
mögen aufweisen und deshalb als solche nicht zur Verwendung
als Haftkleber geeignet erscheinen, weil dadurch die Kleb
kraft verschlechtert und die Freisetzung insbesondere von
hydrophilen Wirkstoffen aus einer solchen Klebmatrix beein
trächtigt wird. Eine rückstandsfreie Ablösung derartiger
Kleber von der Haut ist nicht möglich.
Der erfindungsgemäße Haftkleber weist eine Klebmatrix auf,
die eine Kombination aus zwei Polymerkomponenten aufweist,
die als Polymerkomponenten A und B bezeichnet werden.
Bei Polymerkomponente A handelt es sich um einen carboxyl
gruppenhaltigen Polyacrylathaftkleber, dessen Carboxylgrup
pen neutralisiert sind. Dabei wird ein Polyacrylathaftkle
ber bevorzugt, der mindestens 3 Mol-% einpolymerisierte
Acryl- oder Methacrylsäure enthält. Die Neutralisation der
Carboxylgruppen wird vorzugsweise durch Alkalilaugen be
wirkt.
Polymerkomponente B ist ein neutrales Polyaminsalz, welches
durch Umsetzung eines aminogruppenhaltigen Polyacrylat-
Copolymers mit einer Säure erhalten wurde. Bevorzugt ist
das aminogruppenhaltige Polyacrylat ein Poly(meth)acrylat
copolymer aus neutralen Methacrylsäureestern und Dimethyla
minoethylmethacrylat (z. B. Eudragit E 100, Fa. Röhm).
Als Säuren, mit welchen das aminogruppenhaltige Polyacrylat
bzw. das aminogruppenhaltige Poly(meth)acrylatcopolymer um
gesetzt wird, werden bevorzugt Fettsäuren und/oder Dicar
bonsäuren verwendet, wobei auch ein Gemisch von Säuren ein
gesetzt werden kann. Als Fettsäuren werden bevorzugt unge
sättigte Fettsäuren verwendet, besonders bevorzugt mit ei
ner Kettenlänge von 6 bis 20 C-Atomen. Als Dicarbonsäuren
werden vorzugsweise gesättigte Dicarbonsäuren mit 4 bis 10
C-Atomen verwendet.
Die aus den beiden Komponenten gebildete Klebmatrix stellt
ein zweiphasiges System dar, bei welchem die Polymerkompo
nente B in der Polymerkomponente A dispergiert ist, ähnlich
wie bei einer Wasser-in-Öl-Emulsion. Dies beruht darauf,
daß die Polymerkomponente A wasserunlöslich ist, während
die Polymerkomponente B (Polyaminsalz) wasserlöslich ist.
Das quaternäre Polymethacrylat (Polyaminsalz) ist hydrophil
und ionisch, und damit sehr gut wasserlöslich.
Die Polymerkomponente B ist in der Komponente A disper
giert, wobei sich Bereiche ausbilden, die als "Mikro-
Reservoire" betrachtet werden können. Wird der erfindungs
gemäße Haftkleber, wie vorgesehen, in beiden Komponenten
mit Wirkstoffen beladen, so verteilt sich der Wirkstoff
zwischen der Komponenten A und den Mikro-Reservoirs B, die
in der Polymerkomponenten A dispergiert sind. Die Vertei
lung des Wirkstoffs zwischen den beiden Polymerkomponenten
gestaltet sich entsprechend dem Verteilungskoeffizienten
des betreffenden Arzneimittelwirkstoffes, beispielsweise
bezogen auf das System Octanol/Wasser.
Die beiden Polymerkomponenten können in unterschiedlichen
Gewichtsanteilen vermischt bzw. dispergiert werden, um das
erwähnte zweiphasige System zu erhalten. Bevorzugt wird da
bei ein Verhältnis der Komponente A zur Komponente B von
0,5 : 1 bis 50 : 1, bezogen auf Gewichtsanteile. Besonders
bevorzugt ist ein Verhältnis von 1 : 1 bis 10. 1.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen medizinischen
Haftkleber ist darin zu sehen, daß auf die Verwendung von
Weichmachern, die sonst aus technologisch bedingten Gründen
oft üblich ist, verzichtet werden kann.
Das erfindungsgemäß vorgeschlagene Klebersystem verfügt
über hervorragende Hauthaftungseigenschaften auch unter
schwierigsten Bedingungen und weist keinen "kalten Fluß"
auf. Ferner kann ein Pflaster oder TTS, welches mit dem er
findungsgemäßen Haftkleber ausgestattet ist, bei Beendigung
der Applikationsdauer völlig rückstandsfrei von der Haut
entfernt werden. Gegenüber Haftklebern, die ausschließlich
auf dar Basis von Polyacrylaten oder von Polyaminsalzen
hergestellt sind, besitzt ein erfindungsgemäßer Haftkleber
auch bessere Freisetzungseigenschaften für die darin gelö
sten oder dispergierten Wirkstoffe (siehe Fig. 2).
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Haftkleber be
steht darin, daß für ihre Herstellung Polyacrylate als Aus
gangsstoffe verwendet werden können, die in der pharmazeu
tischen Technologie bereits gut bekannt und kommerziell er
hältlich sind, und die von der FDA zugelassen sind (siehe
Beispiel 1).
Der erfindungsgemäße medizinische Haftkleber kann, wie er
wähnt, mit pharmazeutischen Wirkstoffen beladen werden, so
daß zumindest eine der beiden Polymerkomponenten einen
Wirkstoffgehalt aufweist. Die erzielbare Beladungskapazität
ist dabei vergleichbar mit derjenigen von Polyacrylatpoly
meren nach dem Stand der Technik. Jedoch kann bei den er
findungsgemäßen Haftklebern auf die sonst benötigten Lö
sungsvermittler für den Arzneiwirkstoff, deren Funktion
auch von Weichmachern übernommen werden kann, verzichtet
werden.
Vorzugsweise enthalten die beiden Polymerkomponenten A und
B denselben pharmazeutischen Wirkstoff. In besonderen Fäl
len kann es auch vorteilhaft sein, wenn die Komponenten A
und B jeweils mit unterschiedlichen Wirkstoffen beladen
werden.
Eine zusätzliche Quervernetzung des Polyacrylatpolymer-
Gerüsts zur Vermeidung des "kalten Flusses" ist bei den er
findungsgemäßen Haftklebern nicht nötig. Falls gewünscht,
kann eine solche Vernetzung durch Zusatz von Metallchela
ten, z. B. von Aluminiumacetylacetonat, bewirkt werden.
Um die Hautpenetration der in die Haftklebematrix eines TTS
eingebrachten Wirkstoffe zu verbessern, können dem erfin
dungsgemäßen medizinischen Haftkleber, welcher dis genannte
Haftklebematrix des TTS bildet, sogenannte Penetrationsför
derer ("Enhancer") zugesetzt werden, wie z. B. gesättigte
oder ungesättigte Fettsäuren, geradkettige oder verzweigte
Fettalkohole bzw. deren Ester, mehrwertige aliphatische Al
kohole oder Polyethylenglykole, Sorbitanfettsäureester und
deren durch Ethoxylierung erhältlichen Derivate, oder Fett
alkoholethoxylate.
Der Anteil dieser Penetrationsförderer beträgt vorzugsweise
5-20 Gew.-%.
Alle Angaben, welche Gewichtsprozent-Anteile angeben, be
ziehen sich im Zweifelsfalle auf das Gewicht des Haftkle
bers nach Entfernen der bei der Herstellung zugesetzten Lö
sungsmittel.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält der
erfindungsgemäße medizinische Haftkleber 60-95 Gew.-% eines
zweiphasigen, neutralisierten Haftklebers und 1-20 Gew.-%
Wirkstoff, der in dem zweiphasigen Haftkleber gelöst oder
dispergiert vorliegt. Dabei ist die Polymerkomponente A des
zweiphasigen Haftklebers ein neutralisiertes Polyacrylatco
polymer mit mindestens 3 Molprozenten einpolymerisierter
Acryl- oder Methacrylsäure, und die Polymerkomponente B das
zweiphasigen Haftklebers ist ein neutrales Polyaminsalz,
welches durch Umsetzung eines Poly(meth)acrylatcopolymers
aus neutralen Methacrylsäureestern und Dimethylaminoethyl
methacrylat erhalten wurde.
Ein derartiger wirkstoffhaltiger medizinischer Haftkleber
ist vorzugsweise als Wirkstoffmatrix eines transdermalen
therapeutischen Systems geeignet.
Als Wirkstoffe, mit denen die erfindungsgemäßen medizini
schen Haftkleber beladen werden können, und die nachfolgend
während der Applikation an die Haut eines Patienten abgege
ben werden können, werden bevorzugt saure und/oder basische
pharmazeutische Wirkstoffe verwendet, oder deren pharmazeu
tisch akzeptablen Salze.
Unter basischen pharmazeutischen Wirkstoffen sind solche zu
verstehen, die in ihrer Molekülstruktur mindestens eine
Gruppe aufweisen, die chemisch als Lewis-Base reagieren
kann. Vorzugsweise weisen solche Gruppen eine aliphatische
oder aromatische primäre, sekundäre oder tertiäre Aminfunk
tion auf. Beispiele sind natürlich vorkommende Alkaloide
wie Atropin, Scopolamin, Physostiginin, Galanthamin, Pilocarpin,
Morphin oder Ergotamin oder synthetisch hergestell
te Wirkstoffe wie Apomorphin, Moxonidin, Desoxypeganin, Bu
prenorphin, Salbutamol oder Clonidin.
Unter sauren pharmazeutischen Wirkstoffen sind solche zu
verstehen, die in ihrer Molekülstruktur mindestens eine
Gruppe aufweisen, die chemisch als Lewis-Säure reagieren
kann. Vorzugsweise weisen solche Gruppen eine azide Carbo
nylfunktion auf. Beispiele sind die Carbonsäuren Acetylsa
licylsäure, Dehydrocholsäure, Ketoprofen, Lovastatin und
Flurbiprofen.
Abgesehen von sauren oder basischen Wirkstoffen können aber
auch andere Wirkstoffe, die für die transdermale Verabrei
chung geeignet sind, in die erfindungsgemäßen medizinischen
Haftkleber eingearbeitet werden, um Wirkstoffmatrices für
transdermale therapeutische Systeme herzustellen.
Die erfindungsgemäßen medizinischen Haftkleber sind überall
dort einsetzbar, wo ein gutes und zuverlässiges Kleben übe
einen längeren Zeitraum auf der Haut gefordert ist. Sie
eignen sich deshalb besonders zur Herstellung von Wund
schnellverbänden, Fixierpflastern, Heftpflastern, Wundpfla
stern, oder selbstklebenden Elektroden.
Besonders vorteilhaft können diese Haftkleber zur Herstel
lung von transdermalen therapeutischen Systemen in
Pflasterform für die transdermale Verabreichung von pharma
zeutischen Wirkstoffen verwendet werden. Der Aufbau eines
solchen TTS ist in Fig. 1 schematisch dargestellt.
Die erfindungsgemäßen medizinischen Haftkleber und ihre
vorteilhaften Eigenschaften werden nachfolgend anhand von
Beispielen und Zeichnungen erläutert.
Ein saurer, freie Carboxylgruppen enthaltender Polyacrylat
kleber (z. B. Durotak® 387-2051; in Ethylacetat/n-Heptan;
52 Gew.-%; Fa. National Starch) wird entsprechend seiner
Säure-Zahl von 37-44 mg KOH pro Gramm Trockengewicht unter
Rühreintrag mit einer 10%igen (Gew.-%) ethanolischen oder
methanolischen Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxid neu
tralisiert. Die dabei auftretende Viskositätserhöhung kann
durch Lösemittelzugabe (Ethylacetat/n-Heptan/Methanol) aus
geglichen werden. Optional kann der so erhaltenen, neutra
lisierten Acrylatklebermasse Aluminiumacetylacetonat (4 Gew.-%
in Ethylacetat) als Quervernetzer in einem Konzen
trationsbereich von 0,005 bis 0,5 Gew.-%, bezogen auf Alu
minium, zugegeben werden.
Eudragit® E 100 (Fa. Röhm; 15,9 Gewichtsteile, entsprechend
57 Gew.-%) wird in Ethanol gelöst und unter Rühreintrag mit
Fettsäuren zu einem Polyaminsalz umgesetzt. Als Fettsäuren
können z. B. Laurinsäure (9,4 Teile, entsprechend 33,5 Gew.-%)
und Adipinsäure (1,86 Teile, entsprechend 6,6 Gew.-
%) eingesetzt werden.
Anschließend werden die so erhaltenen Komponenten A und B
im Verhältnis 1 : 1 (bezogen auf Feststoff-Gewicht) gemischt
und durch Rühren homogenisiert. In 13,03 g der 29,5%igen
vorgemischten Polyacrylat/Polyaminsalz-Kleberlösung wird
unter Rühren portionsweise 0,665 g Morphiniumbenzoat (13,1 Gew.-%)
als Wirkstoff und 0,5 g Ölsäure als Enhancer einge
tragen. Zwecks Erniedrigung dar Viskosität des Masseansatzes
kann Methanol zugesetzt werden. Der Masseansatz wird
insgesamt 30 min bei einer Rührgeschwindigkeit von 350 U/min
homogenisiert. Anschließend erfolgt eine viertelstün
dige Entgasung bei 45°C im Ultraschallbad, um überschüssi
ge Luft aus der Masse zu entfernen.
Die wirkstoffhaltige Kleberlösung wird dann mit Hilfe einer
Ausziehrakel in einer Naßschichtdicke von 300 µm auf einer
silikonisierten Polyethylenterephthalat-Folie ausgestri
chen. Danach werden die Lösemittel durch halbstündiges
Trocknen bei 50°C in einem Trockenschrank mit Abluftfüh
rung entfernt. Der lösemittelfreie, wirkstoffhaltige Klebe
film wird abschließend mit einer 15 µm dicken Polyesterfo
lie durch Aufkaschieran abgedeckt. Der Kleberanteil im La
minat nach Fertigungsende beträgt 76,9 Gew.-%. Das Laminat
weist die Grundstruktur einer zweiphasigen TTS-Haftkleber
matrix auf, wie sie in Fig. 1 schematisch dargestellt ist.
Fig. 1 zeigt im Querschnitt den schematischen Aufbau eines
TTS mit einer erfindungsgemäßen zweiphasigen Haftklebema
trix als Wirkstoffreservoir.
Die einzelnen Bestandteile des TTS sind wie folgt bezeich
net:
- 1. wirkstoffundurchlässige Rückschicht ("backing layer");
- 2. ablösbare Schutzfolie ("protective layer" oder "release liner");
- 3. selbstklebende Polyacrylatmatrix (neutralisierter car boxylgruppenhaltiger Polyacrylathaftkleber; Komponente A), mit Wirkstoff;
- 4. darin dispergiertes Poly(meth)acrylat (neutrales Polya minsalz; Komponente B), ebenfalls mit Wirkstoff. Das dis pergierte Poly(meth)acrylat bildet "Mikro-Reservoirs".
Der gezeigte Aufbau eines TTS soll lediglich als Beispiel
dienen. Die Erfindung erstreckt sich auch auf Ausführungs
varianten von TTS, die von dem gezeigten Schema abweichen.
Als Materialien für die Rückschicht eignen sich vor allem
Polyester, die sich durch besondere Festigkeit auszeichnen,
wie z. B. Polyethylenterephthalat und Polybutylenterephtha
lat, darüber hinaus aber nahezu beliebige andere hautver
trägliche Kunststoffe, wie Polyvinylchlorid, Ethylen-Vinyl
acetat-Copolymere, Polyvinylacetat, Polyethylen, Polypropy
len, Polyurethane, Cellulosederivate und viele andere mehr.
Im Einzelfall kann die Rückschicht mit einer zusätzlichen
Auflage versehen werden, z. B. durch Bedampfung mit Metal
len, insbesondere Aluminium.
Für die ablösbare Schutzschicht können grundsätzlich die
selben Materialien verwendet werden wie für die Rück
schicht, vorausgesetzt, daß sie durch eine geeignete Ober
flächenbehandlung, wie z. B. Silikonisierung, ablösbar aus
gerüstet ist. Es können aber auch andere ablösbaren Schutz
schichten wie z. B. mit Polytetrafluorethylen behandeltes
Papier oder Cellophan® (Cellulosehydrat) verwendet werden.
Entsprechend der in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise
wurde ein erfindungsgemäßer Haftkleber mit einem Polymerge
halt von 86,9 Gew.-% und einem Wirkstoff-Gehalt von 13,1 Gew.-%
hergestellt. Der Haftkleber besteht, wie unter Bei
spiel 1 beschrieben, aus Durotak® 387-2051 (neutralisiert)
und neutralem Polyaminsalz (Eudragit® E 100, versalzt mit
Laurin- und Adipinsäure). Als Wirkstoff wurde Morphinium
benzoat eingesetzt.
Mit dieser wirkstoffhaltigen Haftklebermatrix (Kurzbezeich
nung: "Polyacrylat/Polymethacrylat-TTS") wurde am in-vitro-
Hautmodell (humane Vollhaut, weibliche Brust, Alter: 23
Jahre) die Wirkstoff-Permeation untersucht. Als Akzeptorme
dium wurde 0,9%ige NaCl-Lösung (mit 0,1 Gew.-% NaN3) verwendet.
Die Temperatur während der Dauer des Freisetzungs
experiments betrug 37°C.
Die dabei ermittelten Permeationswerte sind in Fig. 2 gra
phisch dargestellt.
Als Vergleichsbeispiele wurden die folgenden Haftkleber
matrices hergestellt, welche ebenfalls einen Wirkstoffge
halt (Morphiniumbenzoat) von 13,1 Gew.-% aufwiesen:
- a) Haftklebermatrix mit 61,9 Gew.-% saurem Durotak® 387-
2051-Haftkleber (nicht neutralisiert) und 25 Gew.-% Ölsäu
re;
Kurzbezeichnung: "Polyacrylat-TTS" - b) Haftklebermatrix mit 86,9 Gew.-% neutralem Polyaminsalz-
Haftkleber (Eudragit® E 100, versalzt mit Laurin- und Adi
pinsäure);
Kurzbezeichnung: "Polymethacrylat-TTS".
Mit den als Vergleichsbeispielen herangezogenen Haftkleber
matrices "Polyacrylat-TTS" und "Polymethacrylat-TTS" wurde,
wie oben beschrieben, die Wirkstoffpermeation an menschli
cher Vollhaut untersucht. Die Ergebnisse dieser Permeati
onsexperimente sind ebenfalls in Fig. 2 dargestellt.
Es zeigte sich, daß mit dem erfindungsgemäßen Haftkleber
("Polyacrylat/Polymethacrylat-TTS") eine gegenüber den Ver
gleichsbeispielen deutlich verbesserte Hautpermeation er
zielt wurde.
Da die erfindungsgemäßen Haftkleber sich nicht nur durch
eine gesteigerte Wirkstofffreisetzung, sondern auch durch
verbesserte Klebeigenschaften auszeichnen, erfüllen sie die
Anforderungen, die an einen medizinischen Haftkleber zu
stellen sind, in vorzüglicher Weise.
Claims (14)
1. Medizinischer Haftkleber auf der Basis von Polyacryla
ten und neutralen Polyaminsalzen, dadurch gekennzeichnet,
daß er eine Haftmatrix aus zwei Polymerkomponenten A und B
aufweist, wobei
Polymerkomponente A ein carboxylgruppenhaltiger Polyacry lathaftkleber ist, dessen Carboxylgruppen neutralisiert sind;
Polymerkomponente H ein neutrales Polyaminsalz ist, wel ches durch Umsetzung eines aminogruppenhaltigen Polyacry lat-Copolymers mit einer Säure erhalten wurde, und wobei
die Polymerkomponente B in der Polymerkomponente A dis pergiert ist und die beiden Komponenten ein zweiphasiges System bilden.
Polymerkomponente A ein carboxylgruppenhaltiger Polyacry lathaftkleber ist, dessen Carboxylgruppen neutralisiert sind;
Polymerkomponente H ein neutrales Polyaminsalz ist, wel ches durch Umsetzung eines aminogruppenhaltigen Polyacry lat-Copolymers mit einer Säure erhalten wurde, und wobei
die Polymerkomponente B in der Polymerkomponente A dis pergiert ist und die beiden Komponenten ein zweiphasiges System bilden.
2. Haftkleber nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß als Säure für die Umsetzung des Polyacrylats eine Säure
oder ein Gemisch von Säuren verwendet wird, die ausgewählt
ist/sind aus der Gruppe der ungesättigten Fettsäuren und
der Dicarbonsäuren.
3. Haftkleber nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn
zeichnet, daß das aminogruppenhaltige Polyacrylat ein Poly-
(meth)acrylatcopolymer aus neutralen Methacrylsäureestern
und Dimethylaminoethylmethacrylat ist.
4. Haftkleber nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß der carboxylgruppenhaltige Polyacrylat
haftkleber mindestens 3 Mol-% einpolymerisierte Acryl- oder
Methacrylsäure enthält.
5. Haftkleber nach einem oder mehreren der Ansprüche 1
bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Carboxylgruppen des
Polyacrylathaftklebers mit Alkalilaugen neutralisiert sind,
vorzugsweise mit NaOH oder KOH.
6. Haftkleber nach einem oder mehreren der Ansprüche 1
bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Komponente A und 8 im
Verhältnis 0,5 : 1 bis 50 : 1 dispergiert sind, bevorzugt
im Verhältnis 1 : 1 bis 10 : 1, jeweils bezogen auf das Ge
wicht.
7. Haftkleber nach einem oder mehreren der Ansprüche 1
bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der neutralisierte car
boxylgruppenhaltige Polyacrylatkleber durch Zusatz von Me
tallchelaten, vorzugsweise von Aluminiumacetylacetonat,
vernetzt ist.
8. Haftkleber nach einem oder mehreren der Ansprüche 1
bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest eine der bei
den Polymerkomponenten, vorzugsweise aber beide Polymerkom
ponenten, wirkstoffhaltig ist bzw. sind, wobei der/die
Wirkstoff(e) in den Polymerkomponenten gelöst oder suspen
diert vorliegen.
9. Haftkleber nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß er
60-95 Gew.-% eines zweiphasigen, neutralisierten Haftkle bers - wobei die Polymerkomponente A ein neutralisiertes Polyacrylatcopolymer mit mindestens 3 Molprozenten einpo lymerisierter Acryl- oder Methacrylsäure ist, und wobei die Polymerkomponente B ein neutrales Polyaminsalz ist, welches durch Umsetzung eines Poly(meth)acrylatcopolymers aus neutralen Methacrylsäureestern und Dimethylaminoe thylmethacrylat erhalten wurde -; und
1-20 Gew.-% Wirkstoff, der in dem zweiphasigen Haftkleber gelöst oder dispergiert vorliegt,
enthält.
60-95 Gew.-% eines zweiphasigen, neutralisierten Haftkle bers - wobei die Polymerkomponente A ein neutralisiertes Polyacrylatcopolymer mit mindestens 3 Molprozenten einpo lymerisierter Acryl- oder Methacrylsäure ist, und wobei die Polymerkomponente B ein neutrales Polyaminsalz ist, welches durch Umsetzung eines Poly(meth)acrylatcopolymers aus neutralen Methacrylsäureestern und Dimethylaminoe thylmethacrylat erhalten wurde -; und
1-20 Gew.-% Wirkstoff, der in dem zweiphasigen Haftkleber gelöst oder dispergiert vorliegt,
enthält.
10. Haftkleber nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekenn
zeichnet, daß er einen oder mehrere penetrationsfördernde
Zusatzstoffe enthält, die in den Polymerkomponenten gelöst
oder suspendiert sind, wobei der Anteil dieser Penetrati
onsförderer vorzugsweise 5-20 Gew.-% beträgt.
11. Transdermales therapeutisches System in Pflasterform,
mit einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht, einem wirk
stoffhaltigen Reservoir auf der Basis einer Polymermatrix
und einer ablösbaren Schutzfolie, dadurch gekennzeichnet,
daß das wirkstoffhaltige Reservoir einen Haftkleber nach
einem der Ansprüche 1 bis 10 enthält.
12. Verwendung eines Haftklebers nach einem oder mehreren
der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von Wundschnellver
bänden, Fixierpflastern, Heftpflastern, Wundpflastern oder
selbstklebenden Elektroden.
13. Verwendung eines Haftklebers nach einem oder mehreren
der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung von wirkstoffhalti
gen Pflastern für die transdermale Verabreichung von phar
mazeutischen Wirkstoffen.
14. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet,
daß die wirkstoffhaltigen Pflaster saure oder basische
pharmazeutische Wirkstoffe oder deren pharmazeutisch akzep
tablen Salze enthalten.
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