DE10041478A1

DE10041478A1 - Neue pharmazeutische Zusammensetzung

Info

Publication number: DE10041478A1
Application number: DE10041478A
Authority: DE
Inventors: Stephan Rimpler; Sabine Grapatin; Cliff Krein; Markus Thelen
Original assignee: UCB Pharma GmbH; Schwarz Pharma AG
Current assignee: UCB Pharma GmbH
Priority date: 2000-08-24
Filing date: 2000-08-24
Publication date: 2002-03-14
Also published as: EP1313510B1; JP2004506697A; WO2002015937A2; US7309497B2; AU2002214953A1; SI1313510T1; ATE279209T1; DK1313510T3; US20030180332A1; EP1313510A2; PT1313510E; JP4491193B2; ES2227301T3; WO2002015937A3; DE50104138D1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen zur systemischen Verabreichung pharmakologisch aktiver Wirkstoffe. DOLLAR A Insbesondere betrifft die Erfindung eine injizierbare pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend DOLLAR A (a) einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff in fester Phase, DOLLAR A (b) ein Vehikel, das im wesentlichen aus Polyol-Fettsäure-Estern mit einem Veresterungsgrad von über 80% besteht, DOLLAR A (c) ein Netzmittel, das im wesentlichen aus Polyol-Fettsäure-Estern mit einem Monoester-Anteil von über 60% besteht. DOLLAR A Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist zur systemischen Verabreichung zahlreicher pharmakologisch aktiver Wirkstoffe geeignet, wobei die Wirkstoffe über einen Zeitraum von mindestens 12, bevorzugt mindestens 24, Stunden aus der pharmazeutischen Zusammensetzung freigesetzt werden.

Description

Kurzbeschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen zur sy stemischen Verabreichung pharmakologisch aktiver Wirkstoffe.

Insbesondere betrifft die Erfindung injizierbare pharmazeutische Zusammensetzung um fassend

a) einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff in fester Phase,
b) ein Vehikel, das im wesentlichen aus Polyol-Fettsäure-Estern mit einem Ver esterungsgrad von über 80% besteht
c) ein Netzmittel, das im wesentlichen aus Polyol-Fettsäure-Estern mit einem Mono ester-Anteil von über 60% besteht.

Technischer Hintergrund

Zahlreiche biologisch aktive Substanzen wie bestimmte niedermolekulare pharmazeuti sche Wirkstoffe, Peptide, Nucleinsäuren, Vaccine oder Hormone werden bevorzugt pa renteral verabreicht.

Der Grund ist vielfach ein starker mechanischer, chemischer oder enzymatischer Abbau in Magen, Darm oder Leber von Patienten nach oraler Verabreichung oder aber eine ge ringe Bioverfügbarkeit wegen unzureichender Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt.

Ein Beispiel für einen Wirkstoff mit starkem Abbau ist N-0923 (S(-)-2-(N-propyl-N-2- thienylethylamino)-5-hyroxytetralin), ein Dopamin D2 Agonist zur Behandlung von Morbus Parkinson. Wegen eines ausgeprägten First-Pass-Effekts liegt die Bioverfügbarkeit nach oraler Dosierung nur bei etwa 0,5% (Swart and Zeeuw, Pharmazie 47 (1992) 613), so daß orale Verabreichungsformen für N-0923 nicht in Frage kommen.

Weitere Beispiele für Wirkstoffe mit schlechter gastrointestinaler Resorption sind Peptide, Proteine, Enzyme oder Nucleinsäuren, die im allgemeinen oral nicht oder nur zu einer therapeutisch irrelevanten Menge resorbiert werden.

Für diese Wirkstoffe besteht ein großer Bedarf an parenteralen Arzneiformen. Zahlreiche Wirkstoffe haben jedoch auch nach Injektion eine geringe Halbwertzeit, da sie rasch aus dem Körper eliminiert werden.

Auch hierfür ist N-0923 ein Beispiel. Die Halbwertszeit nach Gabe wässriger Lösungen von N-0923 lag in Tierversuchen nach intravenöser Gabe bei 52 Minuten (Walters et al, J Pharmac Sci 83 (1994) 758) und nach subkutaner Gabe bei 60-70 Minuten (Belluzzi, Mo vement Disorders, 9.2 (1994) 147), was bei einer Dauertherapie zur Notwendigkeit einer für die Patienten inakzeptabel häufigen Verabreichung führen würde.

Insbesondere die Eliminations-Halbwertszeit zahlreicher Peptide und Enzyme ist sehr gering. Beispielsweise hat Insulin nach Injektion in wässriger Lösung eine Halbwertszeit von etwa 6 Minuten und Proinsulin C-Peptid von etwa 30 Minuten.

Ähnliches gilt für die Pharmakokinetik von Nucleinsäuren, Oligonucleotiden oder Nucleo sid-Analoga. So hat das in der Krebstherapie eingesetzte 5-Fluorouracil eine Halbwerts zeit von nur 10-20 Minuten, ist oral unwirksam und muß in Dauerinfusionen verabreicht werden.

Daher besteht für derartige Substanzen mit niedriger oraler Bioverfügbarkeit und rascher Elimination ein starker Bedarf an systemischen Arzneiformen, durch die die therapeuti sche Applikationsfrequenz oder Verabreichungsdauer signifikant gesenkt wird.

Eine Methode zur Retardierung injizierter Wirkstoffe ist die Verabreichung in Form von Suspensionen. Bei der Suspendierung von Substanzen in wässrigen Lösungen wird der Wirkstoff beispielsweise mit Metallionen oder geladenen Substanzen ausgefällt, wobei der Wirkstoff reversibel an das Ion gebunden wird.

Ein Beispiel hierfür sind wässrige Zink-Insulin oder Zink-Insulin-Protamin-Suspensionen die seit den 30er Jahren bekannt sind. Das Verhältnis von gebundenem zu ungebundenem Wirkstoff ist dabei ein Maß für die zu erwartende Depotwirkung. Ein Beispiel für sei ne solche Insulin-Zink-Kristallsuspension wird in EP-A-0 025 868 beschrieben.

Die Entwicklung derartiger Depotarzneiformen ist jedoch schwierig und hängt stark von den Charakteristika und individuellen physikochemischen Eigenschaften des jeweiligen Wirkstoffs ab. Die Ergebnisse, die mit einem Wirkstoff wie Insulin gewonnen werden, las sen sich daher nicht oder nur sehr schlecht auf andere Wirkstoffe übertragen.

Ölige Suspensionen wässriger Wirkstoffe sind ebenfalls lange bekannt, haben jedoch in der Regel den Nachteil, dass die Suspensionen so viskos sind, dass sie entweder nicht durch übliche Applikationskanülen gängig oder aber instabil sind, so dass sich schon nach kurzer Lagerung Sedimentkuchen bilden aus denen die Suspensionen nicht mehr voll ständig aufgeschüttelt werden können.

Ein Beispiel zur Herstellung stabiler injizierbarer öliger Peptidpräparate wird in der OS DE 2,306,075 vorgeschlagen. Dabei werden die Peptide zunächst mit einem Aluminiumfett säuresalz gemischt und das resultierende Adsorbat sodann in Öl suspendiert oder aber die Peptide werden in einem öligen Gel, welches ein Fettsäurealuminiumsalz als Gelbild ner enthält, suspendiert. Die vorgeschlagene Formulierung hat jedoch den Nachteil, dass sie mit Aluminium ein giftiges Metall enthält, was inbesondere bei wiederholter Verabrei chung aus toxikologischer Sicht sehr problematisch ist. Weiterhin ist die Wirkstofffreiset zung aus Gelen schlecht kontrollierbar, die Applikation für den Patienten häufig unange nehm und die Gefahr systemischer Nebenwirkungen bei etwaigen Fehlinjektionen groß.

US 5,013,713 offenbart injizierbare Peptidpräparate. Zur Retardierung wird die Überfüh rung der Peptide in schwer lösliche Salze vorgeschlagen, die dann in einem öligen Vehi kel suspendiert werden sollen. Bevorzugt sollen weiterhin Dehydrierungsreagenzien wie z. B. Magnesiumstearat oder Fettsäure-Metallsalze zugesetzt werden, die zur Gelbildung führen. Ein Nachteil der vorgeschlagenen Methode ist jedoch, dass die pharmakokineti schen und pharmakologischen Eigenschaften der jeweiligen Metallsalze nur schwer vor hersagbar sind. Zudem neigen die Feststoffpartikel in den vorgeschlagenen pharmazeuti schen Formulierungen zur Aggregation und Sedimentation und zur Bildung unlöslicher Sedimentkuchen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, eine stabile, aus möglichst wenig Komponenten aufgebaute pharmazeutische Formulierung bereitzustellen, die als injizier bare Depotform für eine Vielzahl von Wirkstoffen geeignet ist.

Die Formulierung sollte die Wirkstoffe über einen Zeitraum von mindestens 12, vorzugs weise über mehr als 24 Stunden kontinuierlich abgeben, und sollte möglichst lagerfähig, gut verträglich, untoxisch, vollständig bioabbaubar und einfach herzustellen sein.

Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch die Bereitstellung einer injizierbaren pharmazeutischen Formulierung umfassend einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff in fester Phase, ein flüssiges Vehikel, das im wesentlichen aus Polyol-Fettsäureestern mit hohem Veresterungsgrad besteht, und ein Netzmittel, welches im wesentlichen aus Po lyol-Fettsäure-Estern besteht, die überwiegend als Monoester vorliegen.

Überraschenderweise gelingt es mit dieser sehr einfach aufgebauten pharmazeutischen Formulierung einen über 48 Stunden therapeutisch relevanten Wirkstoff-Plasmaspiegel zu erreichen. Dabei ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung überraschend einfach und kostengünstig herzustellen, lagerstabil, hitzesterilisierbar und leicht resuspendierbar.

Zudem enthält besagte Zusammensetzung in besonders vorteilhafterweise nur wenige, gut charakterisierte, gut verträgliche und bioabbaubare Hilfsstoffe.

Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist die breite Anwendbarkeit. Die erfin dungsgemäße pharmazeutische Zubereitung ist für die Verabreichung zahlreicher Wirk stoffe geeignet. So ist es durch individuelle Einstellung des Injektionsvolumens, des Ap plikationsintervalls und der Wirkstoffkonzentration der erfindungsgemäßen Formulierun gen sehr leicht möglich, die Dosierung an die Bedürfnisse, Symptomatik und Verfassung des jeweiligen Patienten anzupassen.

Weiterhin haben die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen gegenüber in den Körper verbrachten Langzeitdepots, die zur Verabreichung von Wirkstoffen über 1, 3 oder sogar 6 Monate konzipiert sind, den Vorteil der besseren Steuerbarkeit. So ist es bei manchen Patienten wünschenswert, dass der Wirkstoff in einem überschaubaren Zeit raum wieder aus dem Körper entfernt ist. Dies ist besonders für Therapeutika mit niedri ger therapeutischer Breite von Bedeutung.

Abbildungen

Abb. 1 zeigt Plasmakonzentrationen von N-0923 nach subkutaner Verabreichung vier verschiedener Dosen N-0923 in öliger Kristallsuspension in der Ratte. Die Verabrei chung erfolgte alle 48 Stunden über mehrere Wochen. Abb. 1A zeigt gemittelte Meßwerte nach der 2. Applikation, Abb. 1B nach der 46. Applikation.

Abb. 2 zeigt Plasmakonzentrationen von N-0923 nach subkutaner Verabreichung von 12,5 mg N-0923 pro kg Körpergewicht in der Ratte. Die Verabreichung erfolgte alle 48 Stunden. Wiedergegeben wurden Plasmaspiegel einzelner Tiere jeweils 2, 4, 8, 24, 32 und 48 Stunden nach der 22. Applikation.

Abb. 3 zeigt Plasmakonzentrationen von N-0923 nach 85maliger Applikation von 1 mg/kg N-0923 (Abb. 3A) und 4 mg/kg N-0923 (Abb. 3B) in Form öliger N-0923 Kristall suspension im Affen.

Abb. 4 zeigt die Korrelation zwischen applizierter Dosis N-0923 in Form öliger Kri stallsuspensionen und dem maximalen Plasmaspiegel nach 3maliger und 85maliger tägli cher Applikation im Affen.

Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend

a) wenigstens einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff in fester Phase,
b) ein Vehikel, das im wesentlichen aus Polyol-Fettsäure-Estern mit einem Vereste rungsgrad von über 80%, bevorzugt über 90% besteht sowie
c) ein Netzmittel, das im wesentlichen aus Polyol-Fettsäure-Estern besteht, die einen Monoester-Anteil von mindestens 60%, bevorzugt über 90% aufweisen.

Unter dem Ausdruck "feste Phase" wird in dieser Patentanmeldung das Vorliegen des Wirkstoffs in fester Form verstanden. Dabei kann der Wirkstoff in freier fester Form z. B. als Kristalle oder als amorphe Partikel vorliegen oder aber auch an ein geeignetes Trägermaterial gebunden sein. Bevorzugt werden freie Wirkstoff-Kristalle oder amorphe Wirkstoff-Partikel. Besonders bevorzugt werden freie Wirkstoff-Kristalle, in denen die Wirkstoffe als Salze vorliegen.

Unter dem Ausdruck "im wesentlichen" wird in dieser Patentanmeldung über 90% ver standen.

Unter dem Ausdruck "Vehikel" wird in dieser Patentanmeldung eine bei Raumtemperatur flüssige kontinuierliche Phase verstanden, in der die feste Phase suspendiert vorliegt.

Das Vehikel besteht erfindungsgemäß zu mindestens 90% aus Polyol-Fettsäure-Estern mit einem Veresterungsgrad von über 80%, kann jedoch bis zu 10%, bevorzugt weniger als 5% und besonders bevorzugt weniger als 3% andere Bestandteile, wie z. B. pflanzliche Öle oder Fettsäuren als Beimengungen enthalten.

Unter dem Ausdruck "Polyol-Fettsäure-Ester" werden in dieser Patentanmeldung auch Gemische verschiedener Polyol-Fettsäure-Ester subsumiert.

Unter dem Ausdruck "Netzmittel" wird in dieser Patentanmeldung ein Stoff verstanden, der die Grenzflächenspannung zwischen Vehikel- und Wirkstoffoberfläche herabsetzt.

Das Netzmittel besteht erfindungsgemäß zu mindestens 90% aus Polyol-Fettsäure- Estern, die einen Monoester-Anteil von mindestens 60%, bevorzugt 90% aufweisen. Er findungsgemäß kann das Netzmittel jedoch bis zu 10%, bevorzugt weniger als 5% und besonders bevorzugt weniger als 3% andere Bestandteile, wie z. B. Polyol-Alkohol- Kondensate als Beimengungen enthalten.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind zur parenteralen oder nasalen Verabreichung geeignet.

Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Formulierungen zur Verabreichung durch In jektion geeignet, wobei die Injektion sowohl durch herkömmliche Spritzen als auch durch nadellose Injektionssysteme erfolgen kann. Beispiele für solche nadellosen Injektionssy steme sind in den Patentschriften US 5,840,062 und US 4,913,699 beschrieben. Die In jektion kann auf einem der im Stand der Technik bekannten Applikationswege für Depotformen, wie subkutan, intrakutan, intramuskulär oder intrakranial, z. B. intraventrikulär, erfolgen.

Besonders bevorzugt wird die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung.

Da das Verhältnis des in der Formulierung gelösten Wirkstoffs zu ungelöstem Wirkstoff sowohl Einluß auf die Retardierungswirkung als auch auf die Stabilität der Formulierung hat, betrifft die Erfindung insbesondere solche Zusammensetzungen, die Wirkstoffe ent halten, die in der pharmazeutischen Zusammensetzung weitgehend unlöslich sind.

Unter dem Ausdruck "in der pharmazeutischen Formulierung weitgehend unlöslich" wird verstanden, dass weniger als 10% des eingesetzten pharmakologisch aktiven Wirkstoffs in der pharmazeutischen Formulierung in gelöster Form vorliegt.

Bevorzugt werden solche pharmazeutischen Formulierungen, in denen der zu verabrei chende pharmakologisch aktive Wirkstoff zu weniger als 5%, besonders bevorzugt zu weniger als 3% in gelöster Form vorliegen.

Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind daher pharmazeutische Zusammenset zungen, die wasserfrei sind.

Unter dem Ausdruck "wasserfrei" wird hier ein Wasseranteil unter 3%, bevorzugt unter 1% verstanden.

Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff in fester Phase, ein im wesentlichen aus Polyol- Fettsäure-Estern aufgebautes Vehikel und ein im wesentlichen aus Polyol-Fettsäure- Monoestern aufgebautes Netzmittel, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung fer ner dadurch gekennzeichnet ist, das sie eine Depotform darstellt und besagten Wirkstoff über einen Zeitraum von mindestens 12 Stunden, bevorzugt mindestens 24 oder 36 Stun den, besonders bevorzugt über mindestens 48 Stunden in therapeutisch wirksamer Men ge freisetzt.

Vorteilhafterweise kann dadurch die Verabreichungsfrequenz des Wirkstoffs auf eine ein zelne Applikation pro Tag oder eine Verabreichung alle zwei oder drei Tage gesenkt wer den.

Bevorzugt werden weiterhin Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeuti schen Formulierungen, deren Wirkstoffgehalt nach spätestens 7 Tagen aus dem in den Körper des Patienten verbrachten Depot entfernt ist. Nach 7 Tagen liegen im Körper vor zugsweise nur noch höchstens 5%, besonders bevorzugt weniger als 1% des Wirkstoffs in Depotform im Körper vor.

Im Gegensatz zu Langzeitdepots, die nach Applikation in Patienten über mehrere Wochen pharmakologisch aktiven Wirkstoff freisetzen, haben die erfindungsgemäßen pharmazeu tischen Zusammensetzungen somit den Vorteil der besseren Steuerbarkeit: der Wirkstoff kann bei Bedarf in einem überschaubaren Zeitraum an- und abgeflutet werden.

Bevorzugt besteht die kontinuierliche Phase der erfindungsgemäßen Zusammensetzun gen im wesentlichen aus Polyol-Fettsäure-Estern, die als Polyol-Komponente Polyole mit zwei bis vier C-Atomen und einer variablen Anzahl an Hydroxygruppen enthalten. Bei spiele hierfür sind 1,3-Propandiol, Glycerol, 1,2,3-Butantriol, 1,2,4-Butantriol oder 1,3- Butandiol.

Ganz besonders geeignet sind Glycerol, 1,3-Propandiol und 1,3-Butandiol.

Der Gesamt-Veresterungsgrad der im Vehikel enthaltenen Polyole beträgt erfindungsge mäß 80-100%, bevorzugt 90-100%.

Durch die Wahl der Kettenlänge und die Zahl der Doppelbindungen der Fettsäure im Ve hikel können in besonders einfacher Weise die gewünschten physikochemischen Eigen schaften der Formulierung (z. B. die Viskosität) eingestellt werden.

Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind dabei pharmazeutische Zusammen setzungen, in denen das Vehikel im wesentlichen aus Polyol-Fettsäure-Estern aufgebaut ist, die Fettsäuren einer Kettenlänge zwischen 6 und 22 C-Atomen, besonders bevorzugt zwischen 6 und 14 C-Atomen und ganz besonders bevorzugt zwischen 8 und 10 C- Atomen enthalten.

Bevorzugt ist das Vehikel dabei aus Polyol-Fettsäure-Estern aufgebaut, die zu über 60% gesättigte, besonders bevorzugt zu über 90% gesättigte Fettsäuren enthalten.

Ganz besonders bevorzugt werden mittelkettige Triglyceride (MKTs), die hauptsächlich gesättigte Fettsäuren mit Kettenlängen von 8-10 C-Atomen enthalten und die in Pharma kopöen beschrieben sind.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht das Vehikel da her im wesentlichen aus MKTs.

MKTs sind gut charakterisierte Substanzen, die sich für systemische Verabreichungsfor men bewährt haben. Vorteilhafterweise sind MKTs bioabbaubar, nicht reizend und haben exzellente physikochemische Eigenschaften für die Verwendung auch in injizierbaren Arzneiformen. MKTs eignen sich daher ganz besonders als Vehikel für die erfindungsge mäßen pharmazeutischen Zubereitungen.

Beispielhaft genannt sei ein kommerziell erhältlicher Triglycerid-Caprylsäure/Caprinsäure ester, der unter dem Handelsnamen Miglyol 812® (Fa. Condea) erhältlich ist.

Der Anteil der kontinuierlichen Phase (des Vehikels) an der pharmazeutischen Zusam mensetzung ergibt sich im wesentlichen aus den Konzentrationen von Wirkstoff, Netzmit tel und etwaigen übrigen Hilfsstoffen und ist üblicherweise über 70%, bevorzugt 88-99,8%; ganz besonders geeignet ist eine Konzentration von 94-99%.

Als weitere Komponente umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammenset zung mindestens ein Netzmittel. Die Netzmittel haben die wichtige Aufgabe die Grenzflä chenspannung zwischen Vehikel- und Wirkstoffoberfläche herabzusetzen und so die Ag gregation der Feststoffpartikel zu vermeiden. Gleichzeitig wird mit dem Zusatz des Netz mittels die Viskosität der pharmazeutischen Zusammensetzung und das Sedimentations verhalten gesteuert.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten als Netzmittel im wesentlichen Polyol-Fettsäure-Ester, deren Monoesteranteil höher als 60%, bevorzugt höher als 90% ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform besteht das Netzmittel im wesentlichen aus Fett säure-Estern von Polyolen mit zwei bis sechs C-Atomen, wie z. B. Glycerol, 1,3-Butandiol, 1,3-Propandiol, 1,2,3-Butantriol, 1,2,4-Butantriol, Isopropanol, Saccharose oder Sorbitan.

Besonders bevorzugt werden im Fettsäureester von Glycerol oder 1,2,3-Butantriol als Netzmittel eingesetzt.

Die bevorzugte Kettenlänge der Fettsäuren in den Polyol-Fettsäure-Monoestern des Netzmittels ist von 6 bis 22 C-Atomen, besonders bevorzugt von 6 bis 14 C-Atomen.

Besagte Polyol-Fettsäure-Monoester beeinhalten dabei vorzugsweise über 60%, beson ders bevorzugt über 90% gesättigte Fettsäuren.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht das Netzmittel im wesentlichen aus Polyol-Fettsäure-Estern, die mit gesättigten Fettsäuren mit 6-14 C- Atomen verestertes Glycerol oder 1,2,3-Butantriol enthalten.

Ganz besonders bevorzugt werden in Pharmakopoen beschriebene Handelsprodukte verwendet, wie Glycerolmonolaurat, das z. B. unter dem Handelsnamen Imwitor 312® oder Glycerolmonocaprylat, das unter dem Handelsnamen Imwitor 308® (Fa Condea) käuflich erhältlich ist.

Glycerolmonolaurat ist eine gut charakterisierte Substanz, die in Deutschland als Nah rungsmittelzusatz zugelassen ist und die sich als besonders geeignet zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Depotformen herausgestellt haben.

In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht das Netz mittel daher im wesentlichen aus Glycerolmonolaurat und/oder Glycerolcaprylat.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die pharmazeutische Zusammenset zung frei von Phosphatiden. Überraschenderweise stellte der Erfinder fest, dass der Zu satz des in der Literatur als Netzmittel beschriebenen Lecithins die Retardwirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung aufhebt. Ein Aspekt der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Zusammensetzung, die frei von Lecithin ist.

Der Konzentrationsbereich für das Netzmittel richtet sich nach der Menge des Wirkstoffs. Die Netzmittelkonzentration muß ausreichend sein, um eine Benetzung der Wirkstoffparti kel zu gewährleisten. Dies kann mit geeigneten Tests, die dem Fachmann bekannt sind, in einfacher Weise bestimmt werden. Andererseits muß darauf geachtet werden, dass das gewählte Netzmittel in einer Konzentration eingesetzt wird, in der das Netzmittel noch nicht auskristallisiert.

Ein möglicher Konzentrationsbereich (w/w) für die Netzmittel ist 0,02-10%, bevorzugt 0,1-5%, besonders bevorzugt ist eine Konzentration von 0,5-2,5%, wobei die Konzentration des Netzmittels jeweils der Konzentration des Wirkstoffs sowie den Löslichkeitseigen schaften des Netzmittels angepasst wird.

Die erfindungsgemäße Suspension kann gegebenenfalls weitere Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Galenik bekannt sind. So ist der Zusatz lipidlöslicher Antioxidanzien, wie z. B. Vitamin E sinnvoll, wenn das Vehikel und/oder das Netzmittel ungesättigte Fettsäuren enthalten. Ferner kann die pharmazeutische Zusam mensetzung gegebenenfalls Verdickungsmittel enthalten.

Als pharmakologisch aktive Wirkstoffe kommen prinzipiell alle Wirkstoffe sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze in Frage, die bei Raumtemperatur in fester Phase vor liegen und die keine oder nur schwache Löslichkeit in aliphatischen Lösungsmitteln, ins besondere in Triglyceriden zeigen und somit in der erfindungsgemäßen pharmazeuti schen Formulierung weitgehend unlöslich sind. Beispiele hierfür sind dem Fachmann be kannt und werden in gängigen Pharmakopöen wiedergegeben.

Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Wirkstoff-Salze" werden Salze verstan den, die die gewünschten pharmakologischen Eigenschaften der Wirkstoffe weitgehend erhalten und keine unerwünschten toxischen Effekte auslösen. Beispiele hierfür sind (a) Additionssalze anorganischer oder organischer Säuren, wie z. B. Hydrogenchlorid, Hydro genbromid, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure sowie Salze deren Anionen (b) Salze mit Metallkationen wie z. B. Natrium, Zink, Calcium, Magnesium, Mangan.

Bevorzugt werden Substanzen oder Substanzklassen mit niedriger oraler Bioverfügbar keit, z. B. unter 30%, und relativ kurzer Eliminationshalbwertszeit, z. B. unter 3 Stunden. Besonders bevorzugt werden weiterhin Wirkstoff-Kristalle.

Geeignete Wirkstoffe oder Wirkstoffsalze können wasserlöslich sein, können jedoch auch grundsätzlich zum Zwecke der stärkeren Retardierung in schwerlösliche Salze überführt werden. Beispiele sind Pamoat oder Tannat-Salze von Peptiden oder Metallsalzkomplexe niedermolekularer Wirkstoffe.

Beispiele für geeignete Wirkstoffe sind insbesondere

- β-Lactam-Antibiotika, z. B. Mezlocillin-Natrium-Monohydrat, Ticarcillin-Dinatrium, Pi peracillin-Natrium, Cefoxitin-Natrium, Cefotaxim-Natrium, Moxalactam-Dinatrium oder Imipenem;
- Aminoglycoside, z. B. Amikacin-Sulfat, Neomycin, Netilmycin oder Gentamycin;
- Antivirale Wirkstoffe, wie Aciclovir-Natrium; Azathioprin-Natrium; Zidovudin, Didanosin, Ganciclovir oder Foscarnet;
- Antitumor Wirkstoffe, wie Bleomycin, Plicamycin, Mitomycin, Paclitaxel, Cisplatin und Carboplatin sowie Nucleosid-Analoga wie 5-Fluorouracil, Cytarabin, Gemcitabin- Hydrochlorid, 5-Azacytidin;
- Anti-Parkinsonmittel, wie N-0923, Levodopa, Methyldopa, Scopolamin-Hydrobromid, Tolterodin-Tartrat oder Propargylaminderivate, deren Metaboliten und Prodrugs dieser Metaboliten, wie in WO 99/03817 und WO 99/48858 beschrieben
- Anti-Alzheimer Wirkstoffe und Cholinesterasehemmer, wie Neostigmin-Bromid, Edro phonium, Demecarium-Bromid und Tacrin-Hydrochlorid;
- Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer oder nicht-diabetischer Neuropathien wie Metformin und Dextrometorphan
- Narkotika, wie Morphium-Hydrochlorid, Tramadol-Hydrochlorid, Alfentanyl- Hydrochlorid, Fentanyl-Zitrat, Naloxon-Hydrochlorid und Ketamin-Hydrochlorid,
- Tyrosinkinase-Hemmstoffe, insbesondere trk-Inhibitoren wie Indolocarbazole und Staurosporine
- Muskarin-Rezeptor-Antagonisten, wie Trihexyphenidyl-Hydrochlorid, Dicyclomin- Hydrochlorid, Oxybutinin-Chlorid
- Antiepileptika, wie Phenytoin-Natrium oder Harkoserid
- Serotonin-Antagonisten, wie Sumatriptan
- Heparine und Derivate, wie z. B. Heparin, Enoxaparin, Fraxiparin und Dalteparin
- Wirkstoffe zur Behandlung der Inkontinenz, wie Oxybutinin-Hydrochlorid oder Derivate der 3,3-Diarylpropylamine wie in der internationalen Anmeldung PCT/EP99/03212 be schrieben
- Peptide, wie Oxytocin; Vasopressin; adrenocorticotropes Hormon (ACTH); Wachs tumsfaktoren wie z. B. epidermale Wachstumsfaktoren (EGF), Fibroblasten- Wachstumsfaktoren (a-FGF, b-FGF, FGF-9 etc), vascular endothelial growth factor (VEGF), Tumor Nekrose Faktor (TNF), Plättchen-Wachstumsfaktor (PDGF), Neuro trophine (NT 1-3, BDNF, NGF), Erythropoetin oder Insulin-ähnliche Wachstumsfakto ren (IGF); Releasing Faktoren wie z. B. luteinisierendes hormon releasing Hormon (LHRH), Wachstumshormon-releasing Faktor (GRF), Gonadotropin-releasing Hormon (GnRH), Gastrin-releasing factor oder Tyrosin-releasing Hormon (TRH); Thyroid stimulierendes Hormon (TSH); Parathyroid Hormon (PTH), luteinisierendes Hormon (LH); Follikel-stimulierendes Hormon (FSH); Somatostatin und Analoga; Somatotropin; Gastrin; Prolactin; Motilin; Kallikrein; Amylin; Glucagon; glucagon like peptide (GLP); Calcitionin; calcitonin-related peptide; natriuretische Proteine; Angiotensine; Renin; Brandykinin; Enkephaline; Endorphine; Interferone (Alpha, Beta, Gamma); Chemoki ne; Hematopoetische Wachstumsfaktoren wie z. B. Erythropoetin; Stammzellen wachstumsfaktor (SCF), Interleukine (z. B. IL-1 bis IL12), Granulozytenwachstumsfak toren (G-CSF und GM-CSF) oder Monozytenwachstumsfaktoren (M-CSF); Peptidantibiotika wie z. B. Tyrocidin, Gramicidin, Bacitracin oder Nisin; Angiopeptin; Hirudin; Thrombopoetin, Urogastrone; Knochen-bildende Proteine wie das bone morphogenic protein, Antikörper sowie deren Fragmente und Abkömmlinge (Fab, (Fab)₂, Diabodies, scFVs etc.); Transkriptionsfaktoren; Peptidnucleinsäuren; Vaccin-Peptide viraler oder mikrobieller Herkunft; tumor-basierte Peptide wie z. B. PSA, PSMA, PSCA; HLA- Peptide bzw. MHC-Antigene; Leukozyten-Marker (z. B. CD3, CD11a-c, CD28, CD30, Cdw52) und ihre Liganden (z. B. B7); T-Zell-Rezeptoren und deren Fragmente; an giostatische Peptide wie Angiostatin oder Endostatin; Onconase; Integrine und Inte grin-inhibierende Peptide (RGDS-Peptide); Lektine wie z. B. Mistel-Lektin; Calmodulin; vacoactive intestinal peptide (VIP); Fertilization Promoting Peptide (FPP); Cocaine and amphetamine regulated transcript peptide (CART); Leptin und Derivate; Lösliche Re zeptoren; Endothelin; Insulin; Proinsulin und C-Peptid sowie deren biologisch aktive Varianten und Fragmente.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann einen oder mehrerer solcher Wirkstoffe enthalten. Wesentlich für den Retardierungseffekt ist dabei, dass die zu retardierten Wirkstoffe in fester Phase und im Vehikel weitgehend ungelöst vorliegen.

Ein im Vehikel gelöster Wirkstoff wird hingegen im Körper rasch aus der Formulierung freigesetzt. Durch die Kombination eines Vehikel-unlöslichen Wirkstoffs in fester Phase und eines Wirkstoffs, der im Vehikel gelöst vorliegt, kann somit eine rasche Wirkstoffan flutung mit einer Retardwirkung verbunden werden.

Besonders bevorzugte pharmakologisch aktive Wirkstoffe sind Wirkstoffe zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen wie Parkinson Syndrom, Morbus Alzheimer, Neuropa thien oder Epilepsie.

Beispiele sind N-0923, Levodopa und das Proinsulin-C-Peptid.

Unter dem Ausdruck "Proinsulin C-Peptid" wird sowohl das 31 Aminosäuren Verbin dungsprotein aus nativem humanem C-Peptid, als auch Fragmente und Varianten davon verstanden, wie sie in der OS WO 98/13384 offenbart sind, sofern diese Fragmente und Varianten zur Behandlung diabetischer Komplikationen, insbesondere zur Behandlung diabetischer Neuropathien geeignet ist.

Gerade bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen kann eine parenterale Depot-Applikation besonders vorteilhaft sein, da eine häufige orale Selbstmedikation der Patienten krankheitsbedingt nur schwer sicherzustellen ist. Andererseits sind nicht hospitalisierten Patienten längere Infusionen unretardierter Injektabilia mit kurzer Halb wertszeit kaum zuzumuten.

Beim Parkinson Syndrom ist zudem ein häufiges und charakteristisches Symptom der morgendliche Rigor der Patienten, der durch das nächtliche behandlungsfreie Intervall hervorgerufen wird. Daher ist auch aus diesem Grund die Verabreichung von Anti- Parkinson-Mittel durch die erfindungsgemäße Depotformulierung besonders vorteilhaft, da durch die konstante Wirkstofffreisetzung aus den erfindungsgemäßen Depots eine nächt liche Untertherapierung des Patienten vermieden wird.

Ein bevorzugter Wirkstoff zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Formulierungen ist Levodopa. Die Halbwertszeit im Plasma ist mit 1-3 Stunden recht gering. Nach oraler Gabe muß zudem mit beträchtlichem Abbau durch Enzyme der gastrointestinalen Mukosa gerechnet werden. Durch Zugabe von Carbidopa oder anderer MAO-Hemmstoffe kann zwar die Abbaurate von Levodopa durch die Monoaminoxidase (MAO) reduziert werden, dennoch besteht ein großer Bedarf an Formulierungen mit verlängerter Wirkung.

Neueren Erkenntnissen zufolge sollen gleichmäßige Levodopa Plasmaspiegel, wie sie durch Dauerinfusionen hervorgerufen werden, günstigen Einfluß auf die als "on/off- Phänomen" bekannten individuellen Schwankungen der Levodopa-Wirksamkeit sowie auf die Entstehung von Dyskinesien haben, die offenbar durch die schwankenden Plas maspiegel bei oraler Therpie hervorgerufen werden (Chase, Neurol 44, Suppl 6 (1994) S 15).

Besonders bevorzugt wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923-Hydrochlorid. Ganz besonders bevorzugt wird dabei die Formulierung mit kristallinem N-0923 Hydrochlorid. Letzteres kann beispielsweise hergestellt werden, wie in USP 4,564,628 beschrieben. Die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen pharmazeuti schen Zusammensetzungen beträgt für N-0923 etwa 70% und der Wirkstoff wird für über 48 Stunden in therapeutisch wirksamer Menge aus in den Körper verbrachten Depots freigesetzt. Die erreichten Plasmawirkstoffspiegel stehen dabei in linearer Beziehung zur in den Körper verbrachten Dosis.

Sinnvolle Konzentrationen (w/w) für die pharmakologisch aktiven Wirkstoffe ergeben sich in erster Linie aus der therapeutischen Wirksamkeit und der Verträglichkeit des jeweiligen Wirkstoffs. Bevorzugte Konzentrationsbereiche sind 0,01-20%, besonders bevorzugt 0,02-5%, ganz besonders bevorzugt 0,1-2%.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine wasserfreie pharmazeutische Zusammenset zung, umfassend mindestens einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff in kristalliner Form, der im wesentlichen unlöslich in der pharmazeutischen Zusammensetzung ist, minde stens ein Mittelkettentriglycerid und mindestens einen Polyol-Fettsäure-Monoester.

Bevorzugte Konzentrationen sind in dieser Ausführungsform 0,02-5% für den Wirkstoff, 0,1-5% für den Glycerolmonoester und 88-99,8% für die Mittelkettentriglyceride. Bevor zugter Glycerol Fettsäure Monoester ist Glycerolmonolaurat.

Schließlich betrifft die Erfindung ein Kit, umfassend eine erfindungsgemäße pharmazeuti sche Zubereitung und eine Vorrichtung zur Injektion. Bei der Vorrichtung zur Injektion kann es sich um ein noch mit der pharmazeutischen Zusammensetzung zu beschicken des System oder um ein bereits mit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zuberei tung befülltes Injektionssystem handeln. Das Injektionssystem kann mit einer herkömmli chen Kanüle versehen sein oder alternativ auch als nadelloses Injektionssystem zu ge brauchen sein.

Ein Gegenstand der Erfindung ist auch ein Kit, in dem mehrere Dosierungen der erfin dungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung und mehrere Injektionsvorrichtun gen enthalten sind, z. B. ein Wochen- oder Monatsvorrat.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Kit, umfassend eine pharmazeutische Zusam mensetzung zur injektion eines Antiparkinsonmittels und eine orale oder transdermale Verabreichungsform eines Antiparkinsonmittels. Unter "Antiparkinsonmittel" wird dabei jeder Wirkstoff verstanden, der geeignet ist, einen pathologisch veränderten Dopamin stoffwechsel günstig zu beeinflussen und/oder in anderer Weise das Fortschreiten oder Bestehen von Morbus Parkinson therapeutisch oder prophylaktisch zu vermindern oder zu verhindern und/oder die mit Morbus Parkinson verbundenen Begleitsymptome zu lindern.

Ein Kit, das eine injizierbare Antiparkinsonformulierung und eine orale Antiparkinson- Verabreichungsform enthält, kann beispielsweise günstig sein, um ein zu starkes Absin ken der Plasmaspiegel bei der Erschöpfung eines Depots und vor dem Applizieren oder Anfluten eines neues Depots zu verhindern oder zu überbrücken.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist daher ein Kit aus einer injizierbaren De potform eines Antiparkinsonmittels und einer oralen, schnell anflutenden Formulierung des gleichen oder eines anderen Antiparkinsonmittels. Beispiele für solche schnell anflu tenden oralen Dosierungsformen sind aus dem Stand der Technik bekannt und werden z. B. in der EP A 651 997 beschrieben.

Ausführungsbeispiele 1. Herstellung und Kristallisierung von N-0923

Die Herstellung und Kristallisierung von kristallinem N-0923 erfolgt wie in USP 4,564,628 beschrieben.

2. Herstellung einer N-0923 Suspension enthaltend 1% N-0923 und 1% GML (a) Herstellen der kontinuierlichen Phase

1411,2 g Miglyol 812 wurde in eine Duran Flasche eingewogen. 14,4 g Imwitor 312 wurde dem Miglyol zugegeben und im Anschluß für 30 Minuten unter Rühren auf 80°C erwärmt. Die klare Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und gefiltert.

(b) Herstellen der Suspension

1188 g der unter (b) hergestellten Lösung wurde in einen Glaslaborreaktor überführt, 12 g N-0923 zugesetzt und für 10 Minuten mit einem Ultraturrax bei 10000 UpM unter Stick stoff homogenisiert. Die Suspension wurde bei laufendem Ultraturrax (2000 UpM) in Braunglasflaschen abgefüllt.

3. Herstellung einer N-0923 Suspension enthaltend 0,5, 1,5 und 2% N-0923 und 0,5%, 1% oder 1,5% GML

Die Herstellung erfolgte wie unter 1 beschrieben, mit entsprechend veränderten Einwaa gen.

4. Hitzesterilisierung von N-0923

Eine 0,6%ige wässrige Lösung von N-0923 Hydrochlorid (Ansatz I) und eine 1%ige N- 0923 Suspension entsprechend Ausführungsbeispiel 2 (Ansatz II) wurde für 20 Minuten bei 120°C und 0,2 Pa autoklaviert. Zudem wurde eine 0,5%ige wässrige N-0923 Lösung unter Stickstoffbegasung autoklaviert (Ansatz III). Anschließend wurden photometrisch die Abbaumengen bestimmt.

Beim Autoklavieren der wässrigen Lösungen in den Ansätzen I und III zeigte sich, dass jeweils 1,5% des N-0923 thermisch in Abbauprodukte zersetzt wird. In Ansatz II wurden dagegen weniger als 0,5% Abbau nachgewiesen.

5. Freisetzung von N-0923 aus den erfindungsgemäßen Depots in der Ratte

Sprague-Dawley Ratten erhielten subkutane Bolus-Injektionen öliger N-0923 Kristallsus pension der folgenden Zusammensetzung:
N-0923: 0,5 oder 1%ig
Imwitor 312: 1%
Miglyol 812: ad 100%

Die Applikation erfolgte alle 48 Stunden in den folgenden Dosierungen:
1 mg/kg (0,2 ml/kg einer 0,5%igen Suspension)
3 mg/kg (0,6 ml/kg einer 0,5%igen Suspension)
10 mg/kg (1 ml/kg einer 1%igen Suspension)
30 mg/kg (3 ml/kg einer 1%igen Suspension)
6, 24 und 48 Stunden nach der 2. und 46. Verabreichung wurden Plasmaproben ent nommen und die N-0923 Konzentration mittels LC-MS-MS analysiert. Die Werte aus 6 Tieren wurden gemittelt. Die Resultate sind in Abb. 1 dargestellt.

6. Freisetzung von N-0923 aus den erfindungsgemäßen Depots in der Ratte

Die Versuchsanordnung entspricht Ausführungsbeispiel 5, mit dem Unterschied, daß alle 48 Stunden eine Dosis von 12,5 mg N-0923/kg Körpergewicht appliziert wurde.

Meßwerte wurden jeweils 2, 4, 8, 24, 32 und 48 Stunden nach der 22. Applikation ge nommen und quantifiziert. Die Plasmaspiegel der einzelnen Tiere sind in Abb. 2 dar gestellt.

7. Freisetzung von N-0923 aus den erfindungsgemäßen Depots im Affen

Cynomolgus-Affen erhielten tägliche subkutane Bolus-Injektionen öliger N-0923 Kristall suspensionen der folgenden Zusammensetzung:
N-0923: 0,5 oder 1%ig
Imwitor 312: 1%ig
Miglyol 812: ad 100%

Die Applikation erfolgte täglich in Dosen von 0,25, 1 und 4 mg/kg. 2, 6 und 24 Stunden nach der 3. und 85. Applikation wurden Plasmaproben entnommen und per LC-MS-MS analysiert.

Abb. 3 zeigt die Meßwerte in einzelnen Tieren. Abb. 4 zeigt die Beziehung zwi schen eingesetzter Dosis und resultierenden maximalen Plasmakonzentrationen

Claims

1. Injizierbare pharmazeutische Zusammensetzung umfassend

a) wenigstens einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff in fester Phase,
b) ein Vehikel, das im wesentlichen aus Polyol-Fettsäure-Estern mit einem Veresterungsgrad von über 80% besteht
c) ein Netzmittel, das im wesentlichen aus Polyol-Fettsäure-Estern mit einem Monoester-Anteil von über 60% besteht.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach 1, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung wasserfrei ist.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmakologisch aktive Wirkstoff in der pharmazeutischen Zusammensetzung weitgehend unlöslich ist.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmakologisch aktive Wirkstoff über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden in therapeutisch wirksamer Menge aus der pharmazeutischen Zusammensetzung freigesetzt wird.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Vehikel im wesentlichen aus Polyol-Fettsäure- Estern besteht, die 1,3-Propandiol, 1-3-Butandiol oder Glycerol als Polyol-Komponente enthalten.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Vehikel im wesentlichen aus Polyol-Fettsäure- Estern besteht, die zu über 90% gesättigte Fettsäuren enthalten.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Vehikel im wesentlichen aus Polyol-Fettsäure- Estern besteht, die Fettsäuren einer Kettenlänge von 6 bis 14 C-Atomen enthalten.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Vehikel im wesentlichen aus Mittelketten- Triglyceriden besteht.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Netzmittel im wesentlichen aus Polyol-Fettsäure- Estern besteht, die 1,3-Propandiol, Glycerol, 1,2,3-Butantriol, 1,2,4-Butantriol, 1,3- Butandiol, Sorbitan oder Isopropanol als Polyol-Komponente enthalten.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Netzmittel im wesentlichen aus Polyol-Fettsäure- Estern besteht, die zu über 90% gesättigte Fettsäuren enthalten.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Netzmittel im wesentlichen aus Polyol-Fettsäure- Estern besteht, die Fettsäurereste mit einer Kettenlänge von 6 bis 14 C-Atomen enthalten.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Netzmittel im wesentlichen aus Glycerolmonolaurat oder Glycerinmonocaprylat besteht.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Netzmittel in einer Konz. von 0,1-5% vorhanden ist.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung frei von Phosphatiden ist

15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmakologisch aktive Wirkstoff in kristalliner Form vorliegt.

16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmakologisch aktive Wirkstoff in amorpher Form vorliegt.

17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmakologisch aktive Wirkstoff in Salzform vorliegt.

18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 17-18, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Konz von 0,02-5% vorliegt.

19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Antiparkinsonmittel, ein Antiepileptikum oder ein Mittel zur Behandlung von Neuropathien ist.

20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt ist aus N-0923, Levodopa oder Proinsulin C-Peptid.

21. Kit umfassend

a) eine Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche
b) eine Vorrichtung zur Injektion.