DE10059020A1 - Parenteral applizierbare Darreichungsformen - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft parenteral applizierbare Darreichungsformen, enthaltend eine Suspension des Salzes aus den Wirkstoffen Tramadol und Diclofenac.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft parenteral applizierbare Darreichungsformen
enthaltend eine Suspension des Salzes aus den Wirkstoffen Tramadol und
Diclofenac.
Der pharmazeutische Wirkstoff Tramadol wird häufig in Form seines Hydrochlorids
- (1RS,2RS)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol
hydrochlorid - als Analgetikum zur Bekämpfung mittelstarker bis starker Schmerzen
eingesetzt.
Bei manchen Patienten ist eine zufriedenstellende Schmerzbekämpfung nur über
eine parenterale Verabreichung der Schmerzmittel zu erreichen, beispielsweise
wenn der Patient aufgrund seiner körperlichen Beeinträchtigung nicht oder nur
schlecht in der Lage ist, ein Schmerzmittel oral einzunehmen.
Ein Nachteil der parenteralen Applikation von Tramadolhydrochlorid ist die relativ
schnelle Metabolisierung des Wirkstoffes aus den bisher bekannten
Darreichungsformen, so daß nach seiner Verabreichung eine länger anhaltende
analgetische Wirkung ohne Erhöhung der Dosierung nicht zu erzielen ist. Eine
solche Erhöhung ist jedoch nicht wünschenswert, da damit auch das Risiko
unerwünschter Begleiterscheinungen zunimmt.
Die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand daher darin,
eine Darreichungsform des Wirkstoffes Tramadol zur parenteralen Verabreichung
zur Verfügung zu stellen, aus der dieser Wirkstoff verzögert metabolisiert wird.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Bereitstellung parenteral
applizierbarer Darreichungsformen gelöst, die eine Suspension des Wirkstoffsalzes
aus Tramadol und Diclofenac enthalten.
Zur Herstellung des Wirkstoffsalzes aus Tramadol und Diclofenac wird bevorzugt
ein sehr gut wasserlösliches Salz des Tramadols mit einem sehr gut
wasserlöslichen Salz des Diclofenacs umgesetzt. Als Salz des Tramadols wird
bevorzugt Tramadolhydrochlorid, als Salz des Diclofenacs bevorzugt dessen
Natriumsalz eingesetzt. Das so erhaltene Wirkstoffsalz aus Tramadol und
Diclofenac kann nach verschiedenen, dem Fachmann bekannten Methoden isoliert
und gegebenenfalls gereinigt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weisen
mindestens 95% der suspendierten Salzpartikel der erfindungsgemäßen,
parenteral applizierbaren Darreichungsformen einen Partikeldurchmesser im
Bereich von ≦ 50 µm, vorzugsweise ≦ 30 µm, besonders bevorzugt ≦ 5 µm auf.
Die Partikeldurchmesser der suspendierten Salzpartikel werden über eine
Streulichtmessung in einem Coulter® LS 230 Laserpartikelanalysator mit HFM- und
MVM-Modul (Beckman-Coulter Electronics GmbH, Krefeld, Germany) bestimmt.
Das Suspensionsmedium der erfindungsgemäßen, parenteral applizierbaren
Darreichungsformen kann hydrophob oder hydrophil sein.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, daß das
Wirkstoffsalz aus Tramadol und Diclofenac in einem hydrophoben pharmazeutisch
verträglichen Suspensionsmedium suspendiert ist. Vorzugsweise kann dieses
hydrophobe Suspensionsmedium auf pharmazeutisch verträglichen synthetischen,
halbsynthetischen oder natürlichen Ölen oder Mischungen aus wenigstens zwei
dieser Öle basieren.
Als synthetische, halbsynthetische oder natürlichen Öle können vorzugsweise
mittelkettige Triglyceride mit einer Kettenlänge von C8 bis C10 im Carbonsäure-Teil,
Sojaöl, Sesamöl, Erdnußöl, Olivenöl, Kokosöl, Rizinusöl, Sonnenblumenöl, Distelöl
oder die entsprechenden, hydrierten Öle oder Mischungen aus wenigstens zwei der
vorstehend genannten Öle eingesetzt werden. Besonders bevorzugt wird Rizinusöl
eingesetzt. Gegebenenfalls können diese Öle auch mit physiologisch verträglichen
Antioxidantien, vorzugsweise Tocopherolen und/oder deren Ester, butyliertem
Hydroxyanisol oder butyliertem Hydroxytoluol ausgerüstet sein, vorzugsweise in
Mengen von 0,001 bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf das Suspensionsmedium.
Für die erfindungsgemäßen, parenteral applizierbaren Darreichungsformen des
Wirkstoffsalzes kann auch ein physiologisch verträgliches hydrophiles
Suspensionsmedium eingesetzt werden. Vorzugsweise basiert das hydrophile
Suspensionsmedium auf Wasser.
Das physiologisch verträgliche hydrophile Suspensionsmedium kann neben
Wasser weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten. Vorzugsweise sind
diese Hilfsstoffe pH-Regulatoren, Regulatoren zur Einstellung der Osmolalität,
grenzflächenaktive Verbindungen, Viskositätsregulatoren, Peptisatoren, Puffer oder
Konservierungsmittel.
Neben einem oder mehreren Regulatoren zur Einstellung der Osmolalität können
die erfindungsgemäßen Darreichungsformen weiterhin einen oder mehrere
Vertreter einer bis aller übrigen genannten Hilfsstoffklassen enthalten.
Sofern die erfindungsgemäßen parenteral applizierbaren Darreichungsformen
physiologisch verträgliche grenzflächenaktive Verbindungen enthalten, werden
bevorzugt Polyalkylenglykole, wie Polyethylenglykole, Polypropylenglykole oder
Ethylenoxid-, Propylenoxid-Blockcopolymere, Phospholipide, Ether oder Ester von
gesättigten oder ungesättigten Fettalkoholen oder Fettsäuren mit
Polyalkylenglykolen, wie Polyethylenglykolen oder Polypropylenglykolen,
Polysorbate, wie Mono-, Di-, oder Triester von gesättigten oder ungesättigten
Fettsäuren, besonders bevorzugt Ölsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure oder
Stearinsäure, und Sorbitol und/oder seinem Anhydrid, die bis zu 20 Mol
Ethylenoxid-Einheiten pro Mol Sorbitol bzw. Anhydrid aufweisen können,
vorzugsweise Polyethoxysorbitanmonolaurat mit 20 Ethylenoxid-Einheiten,
Polyethoxysorbitanmonolaurat mit 4 Ethylenoxid-Einheiten,
Polyethoxysorbitanmonopalmitat mit 20 Ethylenoxid-Einheiten,
Polyethoxysorbitanmonostearat mit 20 Ethylenoxid-Einheiten,
Polyethoxysorbitanmonostearat mit 4 Ethylenoxid-Einheiten,
Polyethoxysorbitantristearat mit 20 Ethylenoxid-Einheiten,
Polyethoxysorbitanmonooleat mit 20 Ethylenoxid-Einheiten,
Polyethoxysorbitanmonooleat mit 5 Ethylenoxid-Einheiten oder
Polyethoxysorbitantrioleat mit 20 Ethylenoxideinheiten, oder ein Gemisch aus
wenigstens zwei der vorstehend genannten grenzflächenaktiven Verbindungen
eingesetzt.
Eine Vielzahl der entsprechenden Polysorbate wird unter dem Handelsnamen
Tween® von der Firma ICI Surfactants (Essen, Deutschland) am Markt geführt.
Um das Risiko von Zell- und Gewebeschädigungen zu minimieren bzw. völlig
auszuschließen, wird die Osmolalität, d. h. die Tonizität der parenteral zu
applizierenden, erfindungsgemäßen Darreichungsformen bevorzugt so eingestellt,
daß sie isotonisch oder zumindest annähernd isotonisch zu der physiologischen
Osmolalität sind.
Bevorzugt wird daher die Osmolalität der erfindungsgemäßen, parenteral
applizierbaren Darreichungsformen so eingestellt, daß sie im Bereich von 250 bis
400 mOsm/kg, besonders bevorzugt im Bereich von 260 bis 320 mOsm/kg und
ganz besonders bevorzugt im Bereich von 280 bis 300 mOsm/kg liegt.
Bevorzugte Regulatoren zur Einstellung der Osmolalität sind wasserlösliche,
physiologisch verträgliche Verbindungen wie anorganische Salze, z. B. Alkalisalze,
bevorzugt Natriumchlorid, Zucker, z. B. Saccharose oder Dextrose, Zuckeralkohole,
z. B. Mannitol, oder Polyalkylenglykole, z. B. Polyethylenglykole, vorzugsweise mit
einem Molekulargewicht von 1000 bis 8000 g/mol. Es kann auch ein Gemisch aus
wenigstens zwei Vertretern aus verschiedenen, vorstehend genannten
Regulatorenklassen oder wenigstens zwei Vertretern aus einer Regulatorenklasse
zur Einstellung der Osmolalität verwendet werden.
Gegebenenfalls kann ein Regulator auch zur Einstellung verschiedener
Eigenschaften der erfindungsgemäßen Darreichungsformen eingesetzt werden.
Beispielsweise kann eine grenzflächenaktive Verbindung auch zur Einstellung der
Osmolalität verwendet werden.
Der pH Wert der erfindungsgemäßen Darreichungsformen sollte vorzugsweise im
Bereich von pH 5 bis pH 8 liegen, um weitere Risiken von Zell- und
Gewebeschädigungen zu vermeiden.
Die erfindungsgemäßen, parenteral applizierbaren Darreichungsformen können
auch physiologisch verträgliche Konservierungsmittel enthalten. Als solche eignen
sich beispielsweise 1,1,1-Trichlor-2-methyl-2-propanol, Phenylethylalkohol,
Sorbinsäure, Benzylalkohol, Alkylbenzyldimethylammoniumchlorid mit einer
Kettenlänge von C8 bis C18 im Alkylteil, m-Kresol oder 4-Hydroxyalkylbenzoat,
vorzugsweise 4-Hydroxymethylbenzoat oder 4-Hydroxypropylbenzoat. Es können
auch Mischungen aus zwei oder mehreren der vorstehend genannten
Konservierungsmittel zum Einsatz kommen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist
das Suspensionsmedium der erfindungsgemäßen Darreichungsformen Wasser,
das als weitere Hilfsstoffe
- a) 0,001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,0015 bis 0,1 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,005 bis 0,015 Gew.-% physiologisch verträgliche, grenzflächenaktive Verbindungen, vorzugsweise Polysorbate, besonders bevorzugt mit Ölsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure oder Stearinsäure einfach verestertes und mit Polyethylenglykol, vorzugsweise mit Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 8000 g/mol, verethertes Sorbitol und/oder seine Anhydride
- b) 3 bis 10 Gew.-% wenigstens eines Osmolalitäts-Regulators ausgewählt aus der Gruppe Monosaccharide, Oligosaccharide und Zuckeralkohole, vorzugsweise Saccharose und/oder Mannitol, oder
- c) eine Mischung aus wenigstens einem der unter b1) genannten Osmolalitäts- Regulatoren in Mengen von 0,5 bis 5 Gew.-% und aus Polyethylenglykolen, vorzugsweise Polyethylenglykolen mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 8000 g/mol, in Mengen von 10 bis 20 Gew.-%,
jeweils bezogen auf das gesamte Suspensionsmedium einschließlich der
Komponenten a) und b1) oder a) und b2), enthält.
Das zu applizierende Volumen der erfindungsgemäßen parenteral applizierbaren
Darreichungsformen beträgt vorzugsweise ≦ 5 ml, besonders bevorzugt ≦ 4 ml und
ganz besonders bevorzugt ≦ 2 ml.
Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen, parenteral applizierbaren
Darreichungsformen zur intramuskulären oder subkutanen Applikation.
Die an den Patienten zu verabreichende Menge des Wirkstoffsalzes in den
erfindungsgemäßen Darreichungsformen kann z. B. in Abhängigkeit vom Gewicht
des Patienten, der Art oder der Stärke der Schmerzen variieren. Dem Fachmann ist
aufgrund der Wirkung der Analgetika bekannt, in welchen Dosierungen das
Wirkstoffsalz einzusetzen ist, damit die gewünschte Wirkung erzielt wird.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen, parenteral applizierbaren
Darreichungsformen kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden
erfolgen.
Vorzugsweise erfolgt die Herstellung der erfindungsgemäßen Darreichungsformen
auf wäßriger Basis nach der nachstehend beschriebenen Methode.
Die zum Einsatz kommenden Hilfsstoffe werden bei Raumtemperatur oder
gegebenenfalls unter Erwärmen in Wasser für Injektionszwecke gelöst. Sofern es
sich um flüssige Hilfsstoffe handelt, werden diese mit Wasser gemischt. Die so
erhaltene Lösung bzw. Mischung wird anschließend unter Verwendung eines
Filters, welcher Mikroorganismen zurückhält, steril filtriert. Üblicherweise beträgt die
Porenweite dieses Filters 0,2 µm. Die Filtration kann gegebenenfalls auch vor der
Zugabe der Hilfsstoffe erfolgen, jedoch sollte dann die weitere Herstellung der
Darreichungsformen unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
Anschließend wird das sterile Wirkstoffsalz aus Tramadol und Diclofenac unter
aseptischen Bedingungen durch Rühren, vorzugsweise homogen in dem so
erhaltenen hydrophilen Suspensionsmedium suspendiert und die so erhaltene
Suspension anschließend in geeignete Behälter, vorzugsweise in Injektionsflaschen
(vials) abgefüllt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Darreichungsformen auf hydrophober
Basis erfolgt vorzugsweise dadurch, daß zunächst das hydrophobe
Suspensionsmedium durch Hitze sterilisiert wird und ggf. weitere Hilfsstoffe
zugegeben werden.
Anschließend wird das sterile Wirkstoffsalz aus Tramadol und Diclofenac unter
aseptischen Bedingungen durch Rühren, vorzugsweise homogen in dem so
erhaltenen hydrophoben Suspensionsmedium suspendiert und die so erhaltene
Suspension anschließend in geeignete Behälter, vorzugsweise in Injektionsflaschen
(vials) abgefüllt.
Sofern die Herstellung der erfindungsgemäßen, parenteral applizierbaren
Darreichungsformen nicht unter aseptischen Bedingungen erfolgt ist, kann ggf eine
Endsterilisation nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden,
beispielsweise durch Autoklavieren, vorgenommen werden. Vorzugsweise werden
bereits die erfindungsgemäßen, parenteral applizierbaren Suspensionen unter
aseptischen Bedingungen hergestellt.
Die erfindungsgemäßen, parenteral applizierbaren Darreichungsformen zeichnen
sich unter anderem auch dadurch aus, daß sie über einen längeren Zeitraum
lagerstabil sind, d. h. applizierbar bleiben. Bei den erfindungsgemäßen
Darreichungsformen tritt auch bei monatelanger Lagerung keine irreversible
Agglomeration auf.
Hierbei kann es vorteilhaft sein, kleine inerte Festkörper, wie z. B. Glaskugeln in das
Suspensionsgefäß zu geben, um dadurch beim Schütteln der gelagerten
Suspension eine homogene Resuspendierung schneller wieder zu erreichen.
Die erfindungsgemäßen parenteral applizierbaren Darreichungsformen haben
ferner den Vorteil, daß der analgetische Wirkstoff Tramadol zur
Schmerzbekämpfung länger zur Verfügung steht als bei einer parenteralen
Arzneiform von Tramadolhydrochlorid. Dies ermöglicht auch bei Patienten, bei
denen eine orale Therapie unter Verwendung dieser Wirkstoffe nicht in Frage
kommt eine effektive Schmerzbekämpfung, ohne daß das Tramadol z. B. mehr als
zweimal täglich an den Patienten verabreicht werden muß. Hierdurch wird für den
Patienten eine effektive Schmerztherapie unter geringerer Belastung erreicht.
Desweiteren ermöglicht die verzögerte Metabolisierung die Einstellung konstanter
Serumspiegel des Wirkstoffes Tramadol im Blutserum. Hohe
Wirkstoffkonzentrationen, wie sie bei herkömmlichen Darreichungsformen mit
schneller Wirkstoffabgabe häufig auftreten sowie die damit gegebenenfalls
verbundenen unerwünschten Begleiterscheinungen können so vollständig
vermieden oder zumindest deutlich reduziert werden.
Die Fig. 1 zeigt die Konzentrationszeitverläufe des (+)-Tramadol-Enantiomeren
für die erfindungsgemäßen Darreichungsformen sowie für eine entsprechende
Tramadolhydrochlorid Darreichungsform im Blutserum von Hunden nach
parenteraler Applikation.
Die Fig. 2 zeigt die Konzentrationszeitverläufe des (-)-Tramadol-Enantiomeren für
die erfindungsgemäßen Darreichungsformen sowie für eine entsprechende
Tramadolhydrochlorid Darreichungsform im Blutserum von Hunden nach
parenteraler Applikation.
5 Hunden (Rasse: Beagle, Züchter: Harlan-Winkelmann, Borchen, Deutschland)
wurde jeweils eine erfindungsgemäße Darreichungsform enthaltend
Tramadol-Diclofenac-Salz bzw. eine entsprechende Tramadolhydrochlorid-Darreichungsform
parenteral verabreicht. Jeweils bei 0; 0,5; 1; 2; 4; 7, bzw. für die
erfindungsgemäßen Darreichungsformen auch bei 24 Stunden nach der Applikation
der jeweiligen Darreichungsform wurde jedem Tier eine Blutprobe entnommen.
Zwischen jeder Applikation der erfindungsgemäßen Darreichungsformen bzw.
zwischen jeder Tramadolhydrochlorid-Darreichungsform wurde eine
behandlungsfreie Zeit von wenigstens 14 Tagen eingehalten.
Die Blutproben wurden nach der Abnahme zentrifugiert, der feste Rückstand
verworfen und das so erhaltene Blutserum bis zur Analyse bei einer Temperatur
unterhalb von -20°C gelagert.
Jede Meßserie bestand aus jeweils acht Kalibrationsproben unterschiedlicher
Konzentration, Qualitätskontrollproben mit jeweils zwei Proben in drei
verschiedenen Konzentrationsstufen und den zu analysierenden Proben
unbekannter Konzentration. Die entsprechenden Kalibrations- und
Qualitätskontrollproben wurden in Serum angesetzt und zusammen mit den
Blutserumproben unbekannten Gehaltes aufgearbeitet.
Die jeweils zum Meßzeitpunkt im Blutserum enthaltenden Mengen der
Tramadolenantiomere und ggf. der Metabolite wurden unter Verwendung von
Diazoethan als Derivatisierungsreagenz aufkonzentriert und die so erhaltenen
Proben anschließend mittels stereoselektiver Gaschromatographie mit
stickstoffselektiver Detektion analysiert.
Die Osmolalität der erfindungsgemäßen Darreichungsformen wurde durch
Gefrierpunktserniedrigung nach Pharm. Eur. 97 gemäß Kapitel 2.2.35 bestimmt.
Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und
gilt somit als Teil der Offenbarung. Die Messung erfolgte mittels eines Meßgerätes
vom Typ M (Dr. H. Knauer KG, Berlin, Deutschland).
Die Kalibrierung wurde mit destilliertem Wasser für 0 mOsmol/kg sowie mit einer
Eichlösung (Dr. H. Knauer KG, Berlin, Deutschland) oder alternativ 12,687 g
Natriumchlorid, gelöst in 1 kg destilliertem Wasser für 400 mOsmol/kg
durchgeführt.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese
Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen
Erfindungsgedanken nicht ein.
Zur Herstellung des Wirkstoffsalzes aus Tramadol und Diclofenac wurden unter
aseptischen Bedingungen äquimolare Mengen von Tramadolhydrochlorid und
Diclofenac-Natrium jeweils in einer möglichst geringen Menge Wasser vollständig
gelöst. Anschließend wurden beide Lösungen unter Rühren miteinander vermischt.
Das Wirkstoffsalz kristallisierte beim Abkühlen aus der wäßrigen Lösung schon
nach kurzer Zeit aus und wurde nach herkömmlichen Methoden isoliert und mit
Ethanol gereinigt.
In einem autoklavierten Becherglas wurden unter Rühren bei Raumtemperatur (20
bis 25°C) in 251,97 g Wasser für Injektionszwecke nach Ph. Eur. (83,99 Gew.-%),
0,03 g Polysorbat 80 nach Ph. Eur. (0,01 Gew.-%), 3,00 g Saccharose nach Ph.
Eur. (1,00 Gew.-%) und 45,00 g Macrogol 4000 nach Ph. Eur. (15,00 Gew.-%)
gelöst. Nach vollständigem Auflösen aller festen Ausgangsstoffe in Wasser wurde
die so erhaltene Lösung zur Entfernung von Verunreinigungen, wie z. B. Flusen
oder nicht sichtbaren Partikeln, über einen Filter mit einer Porenweite von 5 µm
(Millipore SVLP) filtriert. Anschließend wurde die filtrierte Lösung in einem
verschlossenen Gefäß 30 Minuten lang bei einer Temperatur von 121°C und
einem Druck von 2 bar autoklaviert.
Die Osmolalität der so erhaltenen Lösung wurde nach der oben angegebenen
Methode bestimmt und betrug 300 mOsm/kg.
Das gemäß der 1. Stufe erhaltene Wirkstoffsalz wurde unter aseptischen
Bedingungen gemörsert, so daß 98% der Salzpartikel einen Partikeldurchmesser
≦ 30 µm aufwiesen. Anschließend wurden jeweils 293,5 mg des Salzes in je 5 ml des
gemäß der 2. Stufe erhaltenen Suspensionsmediums suspendiert und in eine
Injektionsflasche gefüllt. Zur gegebenenfalls notwendigen Resuspendierung wurden
jeweils auch 3 bis 5 sterilisierte Glaskügelchen zugegeben und die
Injektionsflaschen jeweils mit einem sterilisierten Brombutylgummistopfen
verschlossen und verbördelt.
Die so erhaltene Darreichungsform wurde nach den obenstehend angegebenen
Methode untersucht und die jeweiligen Konzentrationen von (+)-Tramadol und
(-)-Tramadol im Blutserum bestimmt. Das Ergebnis dieser Untersuchungen für
(+)-Tramadol und die Werte für die entsprechende Tramadolhydrochlorid-Dar
reichungsform sind in der Fig. 1 wiedergegeben. Das Ergebnis für
(-)-Tramadol und die entsprechenden Werte für die Tramadolhydrochlorid-Dar
reichungsform sind in Fig. 2 wiedergegeben.
Zur Entfernung von Verunreinigungen, wie beispielsweise Flusen oder
nichtsichtbaren Partikeln, wurde Rizinusöl über einen Filter mit einer Porenweite
von 5 µm (Millipore SVLP) filtriert. Anschließend wurde das filtrierte Öl in einem
verschlossenen Gefäß bei 150°C für eine Stunde sterilisiert.
Das gemäß Beispiel 1, 1. Stufe hergestellte Wirkstoffsalz wurde unter aseptischen
Bedingungen gemörsert, so daß 98% der Salzpartikel einen Partikeldurchmesser
30 µm aufwiesen. Anschließend wurden jeweils 293,5 mg des Salzes in 5 ml des
gemäß der 1. Stufe erhaltenen hydrophoben Suspensionsmediums suspendiert
und in eine Injektionsflasche gefüllt. Zur gegebenenfalls notwendigen
Resuspendierung wurden jeweils auch 3 bis 5 sterilisierte Glaskügelchen
zugegeben, die vials mit sterilisierten Brombutylgummistopfen verschlossen und
anschließend verbördelt.
Die so erhaltene Darreichungsform wurde nach den obenstehend angegebenen
Methode untersucht und die jeweiligen Konzentrationen von (+)-Tramadol und
(-)-Tramadol im Blutserum bestimmt. Das Ergebnis dieser Untersuchungen für
(+)-Tramadol und die Werte für die entsprechende Tramadolhydrochlorid-Dar
reichungsform sind in der Fig. 1 wiedergegeben. Das Ergebnis für
(-)-Tramadol und die entsprechenden Werte für die Tramadolhydrochlorid-Dar
reichungsform sind in Fig. 2 wiedergegeben.
Claims (27)
1. Parenteral applizierbare Darreichungsformen enthaltend eine Suspension des
Satzes aus den Wirkstoffen Tramadol und Diclofenac.
2. Parenteral applizierbare Darreichungsformen gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß mindestens 95% der suspendierten Salzpartikel einen
Partikeldurchmesser im Bereich von ≦ 50 µm, vorzugsweise im Bereich von
30 µm, besonders bevorzugt im Bereich von ≦ 5 µm aufweisen.
3. Parenteral applizierbare Darreichungsformen gemäß Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß das zu applizierende Volumen der
Darreichungsformen ≦ 5 ml, vorzugsweise ≦ 4 ml, besonders bevorzugt ≦ 2 ml
beträgt.
4. Parenteral applizierbare Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis
3, dadurch gekennzeichnet, daß das Suspensionsmedium ein physiologisch
verträgliches hydrophobes Suspensionsmedium ist.
5. Parenteral applizierbare Darreichungsformen gemäß Anspruch 4, dadurch
gekennzeichnet, daß als hydrophobes Suspensionsmedium ein synthetisches,
halbsynthetisches oder natürliches Öl oder ein Gemisch aus wenigstens zwei
der vorstehend genannten Öle vorliegt.
6. Parenteral applizierbare Darreichungsformen gemäß Anspruch 5, dadurch
gekennzeichnet, daß als Öl mittelkettige Triglyceride mit einer Kettenlänge von
C8 bis C10 im Carbonsäure-Teil, Sojaöl, Sesamöl, Erdnußöl, Olivenöl, Kokosöl,
Rizinusöl, Sonnenblumenöl, Distelöl oder die entsprechenden, hydrierten Öle
oder ein Gemisch aus wenigstens zwei der vorstehend genannten
Verbindungen, vorzugsweise Rhinzinusöl, gegebenenfalls in Kombination mit
physiologisch verträglichen Antioxidantien, vorzugsweise Tocopherolen
und/oder Tocopherolestern, butyliertem Hydroxyanisol und/oder butyliertem
Hydroxytoluol vorliegt.
7. Parenteral applizierbare Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis
3, dadurch gekennzeichnet, daß das Suspensionsmedium ein physiologisch
verträgliches hydrophiles Suspensionsmedium ist.
8. Parenteral applizierbare Darreichungsformen gemäß Anspruch 7, dadurch
gekennzeichnet, daß das hydrophile Suspensionsmedium auf Wasser basiert.
9. Parenteral applizierbare Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis
8, dadurch gekennzeichnet, daß als weitere physiologisch verträgliche
Hilfsstoffe pH-Regulatoren, Regulatoren zur Einstellung der Osmolalität,
grenzflächenaktive Verbindungen, Viskositätsregulatoren, Peptisatoren, Puffer,
Konservierungsmittel oder ein Gemisch aus wenigstens zwei Vertretern aus
verschiedenen, vorstehend genannten Regulatorenklassen oder aus wenigstens
zwei Vertretern aus einer Regulatorenklasse vorliegen.
10. Parenteral applizierbare Darreichungsformen gemäß Anspruch 9, dadurch
gekennzeichnet, daß als grenzflächenaktiven Verbindungen Polyalkylenglykole,
Phospholipide, Ether oder Ester von gesättigten oder ungesättigten
Fettalkoholen oder Fettsäuren mit Polyalkylenglykolen, Polysorbate oder
Gemische aus wenigstens zwei Vertretern aus verschiedenen, vorstehend
genannten Verbindungsklassen oder aus wenigstens zwei Vertretern aus einer
Regulatorenklasse vorliegen.
11. Parenteral applizierbare Darreichungsform gemäß Anspruch 10, dadurch
gekennzeichnet, daß als Polyalkylenglykole Polyethylenglykole,
Polypropylenglykole, Ethylenoxid, Propylenoxid-Blockcopolymere oder
Gemische aus wenigstens zwei dieser Polyalkylenglykole vorliegen.
12. Parenteral applizierbare Darreichungsform gemäß Anspruch 10 oder 11,
dadurch gekennzeichnet, daß Ether oder Ester von gesättigten oder
ungesättigten Fettalkoholen oder Fettsäuren mit Polyethylenglykolen und/oder
Polypropylenglykolen vorliegen.
13. Parenteral applizierbare Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 10
bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Polysorbate Mono-, Di-, oder Triester
von gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren und Sorbitol und/oder seinem
Anhydrid, die bis zu 20 Mol Ethylenoxid-Einheiten pro Mol Sorbitol bzw.
Anhydrid aufweisen können oder Gemische aus wenigstens zwei dieser
Polysorbate vorliegen.
14. Parenteral applizierbare Darreichungsformen gemäß Anspruch 13, dadurch
gekennzeichnet, daß als Fettsäure Ölsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure oder
Stearinsäure vorliegt.
15. Parenteral applizierbare Darreichungsformen gemäß Anspruch 13 oder 14,
dadurch gekennzeichnet, daß als Polysorbat Polyethoxysorbitanmonolaurat mit
20 Ethylenoxid-Einheiten, Polyethoxysorbitanmonolaurat mit 4 Ethylenoxid-Einheiten,
Polyethoxysorbitanmonopalmitat mit 20 Ethylenoxid-Einheiten,
Polyethoxysorbitanmonostearat mit 20 Ethylenoxid-Einheiten,
Polyethoxysorbitanmonostearat mit 4 Ethylenoxid-Einheiten,
Polyethoxysorbitantristearat mit 20 Ethylenoxid-Einheiten,
Polyethoxysorbitanmonooleat mit 20 Ethylenoxid-Einheiten,
Polyethoxysorbitanmonooleat mit 5 Ethylenoxid-Einheiten oder
Polyethoxysorbitantrioleat mit 20 Ethylenoxideinheiten oder ein Gemisch aus
wenigstens zwei der vorstehend genannten Verbindungen vorliegt.
16. Parenteral applizierbare Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 9 bis
15, dadurch gekennzeichnet, daß als Regulatoren zur Einstellung der
Osmolalität wasserlösliche physiologisch verträgliche anorganische Salze,
Zucker, Zuckeralkohole oder Polyalkylenglykole oder Gemische aus wenigstens
zwei Vertretern aus verschiedenen, vorstehend genannten Regulatorenklassen
oder aus wenigstens zwei Vertretern aus einer Regulatorenklasse vorliegen.
17. Parenteral applizierbare Darreichungsformen gemäß Anspruch 16, dadurch
gekennzeichnet, daß das anorganische Salz ein Alkalisalz, vorzugsweise
Natriumchlorid ist.
18. Parenteral applizierbare Darreichungsformen gemäß Anspruch 16 oder 17,
dadurch gekennzeichnet, daß der Zucker Saccharose und/oder Dextrose ist.
19. Parenteral applizierbare Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 16
bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Zuckeralkohol Mannitol ist.
20. Parenteral applizierbare Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 16
bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyalkylenglykole Polyethylenglykole,
vorzugsweise Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht von 1000 bis
8000 g/mol, besonders bevorzugt Polyethylenglykole mit einem
Molekulargewicht von 2500 bis 5000 g/mol, sind.
21. Parenteral applizierbare Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 9 bis
20, dadurch gekennzeichnet, daß als Konservierungsmittel
1,1,1-Trichlor-2-methyl-2-propanol, Phenylethylalkohol, Sorbinsäure, Benzylalkohol,
Alkylbenzyldimethylammoniumchlorid mit einer Kettenlänge von C8 bis C18 im
Alkylteil, m-Kresol, 4-Hydroxyalkylbenzoat oder ein Gemisch aus zwei oder
mehr dieser vorstehend genannten Konservierungsmittel vorliegen.
22. Parenteral applizierbare Darreichungsformen gemäß Anspruch 21, dadurch
gekennzeichnet, daß das 4-Hydroxyalkylbenzoat 4-Hydroxymethylbenzoat
und/oder 4-Hydroxypropylbertoat ist.
23. Parenterale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 9 bis 22,
dadurch gekennzeichnet, daß das Suspensionsmedium Wasser ist, das
- a) 0,001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,0015 bis 0,1 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,005 bis 0,015 Gew.-% physiologisch verträgliche grenzflächenaktive Verbindungen, vorzugsweise Polysorbate
- b) 3 bis 10 Gew.-% wenigstens eines physiologisch verträglichen Osmolalitäts-Regulators ausgewählt aus der Gruppe Monosaccharide, Oligosaccharide und Zuckeralkohole, oder
- c) eine Mischung aus wenigstens einem der unter b1) genannten Osmolalitäts-Regulatoren in Mengen von 0,5 bis 5 Gew.-% und aus Polyethylenglykolen in Mengen von 10 bis 20 Gew. -%
24. Parenteral applizierbare Darreichungsform gemäß Anspruch 23, dadurch
gekennzeichnet, daß die Komponente a) als Polysorbate mit Ölsäure,
Laurinsäure, Palmitinsäure oder Stearinsäure einfach verestertes und mit
Polyethylenglykol, vorzugsweise mit Polyethylenglykol mit einem
Molekulargewicht von 1000 bis 6000 g/mol, besonders bevorzugt von 2500 bis
5000 g/mol verethertes Sorbitol und/oder dessen Anhydrid enthält.
25. Parenteral applizierbare Darreichungsform gemäß Anspruch 23 oder 24,
dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente b1) Saccharose und/oder
Mannitol als Osmolalitäts-Regulator enthält.
26. Parenteral applizierbare Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 23 bis
25, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyethylenglykole der Komponente b2)
ein Molekulargewicht von 1000 bis 6000 g/mol, vorzugsweise von 2500 bis
5000 g/mol aufweisen.
27. Parenteral applizierbare Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1
bis 26 zur subkutanen oder intramuskulären Applikation.
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