DE10104367A1 - Medicinal compositions containing betamimetics with fewer side effects - Google Patents

Medicinal compositions containing betamimetics with fewer side effects

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DE10104367A1
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Karl-Heinz Bozung
Michel Pairet
Richard Reichl
Alexander Walland
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Abstract

The invention relates to novel medicament compositions based on long-term effective beta2 agonists and ipratropium salts. The invention also relates to a method for the production of said compositions and to the use of the same for treating diseases of the respiratory tract.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von langwirksamen Beta2-Agonisten und Ipratropiumsalzen, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.The present invention relates to novel pharmaceutical compositions based on long-acting beta 2 agonists and ipratropium salts, processes for their preparation and their use in the therapy of respiratory diseases.

Hintergrund der ErfindungBackground of the Invention

Aus dem Stand der Technik ist bekannt, daß Betamimetika zur Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen erfolgreich eingesetzt werden können. Eine besondere Bedeutung kommt dabei den langwirksamen Betamimetika Salmeterol und Formoterol zu. Diese Verbindungen können wirkungsvoll zur Therapie von beispielsweise COPD oder Asthma eingesetzt werden.From the prior art it is known that betamimetics for treatment obstructive airway diseases can be used successfully. A The long-acting betamimetics salmeterol are of particular importance and formoterol too. These compounds can be effective for the therapy of for example COPD or asthma.

Allerdings kann die Verabreichung dieser Verbindungen am Menschen mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden sein. Als zentrale Nebenwirkungen können allgemeine Unruhe, Erregung, Schlaflosigkeit, Angst, Fingerzittern, Schweißausbrüche und Kopfschmerzen auftreten. Dabei schließt die inhalative Anwendung diese Nebenwirkungen nicht aus, auch wenn sie dabei im allgemeinen in etwas geringerem Ausmaß als nach peroraler oder parenteraler Anwendung zu beobachten sind. Von wesentlich größer Bedeutung bei der Anwendung der vorstehend genannten Verbindungen z. B. als Asthmamittel sind allerdings die teilweise stark ausgeprägten, stimulierenden Wirkungen dieser Verbindungen am Herzen. Sie erzeugen Tachycardie, Herzklopfen, Angina-pectoris-artige Beschwerden sowie Arrhytmien. Je nach physischer Konstitution des Patienten können letztgenannte Nebenwirkungen am Herzen bedrohliche Ausmaße annehmen. Es wurde nun beobachtet, daß die durch Salmeterol und Formoterol verursachten Nebenwirkungen am Herzen insbesondere zu Beginn der Wirkdauer dieser Arzneimittel in ernstzunehmender Stärke auftreten können. Die Applikation von Salmeterol und Formoterol erfolgt in der Therapie üblicherweise zweimal pro Tag. Auch bei einem durch die Applikation von Salmeterol oder Formoterol erfolgreichen Verlauf der Therapie von obstruktiven Lungenerkrankungen wie Astma oder COPD muß nach jeder Applikation dieser beiden Wirkstoffe mit einem Auftreten vorstehend beschriebener Nebenwirkungen gerechnet werden.However, the administration of these compounds to humans can unwanted side effects. As central side effects may cause general restlessness, arousal, insomnia, anxiety, tremors, Sweating and headaches occur. The inhalative closes Do not apply these side effects, even if they do so in general to a somewhat lesser extent than after oral or parenteral use are watching. Of much greater importance when using the above compounds z. B. as an asthma agent, however, are the some strongly pronounced, stimulating effects of these compounds on Heart. They produce tachycardia, palpitations, angina-like Discomfort and arrhythmias. Depending on the physical constitution of the patient The latter side effects can be of threatening proportions on the heart accept. It has now been observed that those caused by salmeterol and formoterol caused side effects on the heart, especially at the beginning of the duration of action these medicines can occur in serious strength. The application Salmeterol and formoterol are usually administered twice per therapy Day. Even with the application of salmeterol or formoterol successful course of therapy for obstructive pulmonary diseases such as asthma or COPD must occur after each application of these two active ingredients Side effects described above can be expected.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittelkombinationen bereitzustellen, durch die das Auftreten der vorstehend genannten Nebenwirkungen nach der Applikation von langwirksamen Betamimetika vermindert wird. Es ist ferner Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittelkombinationen bereitzustellen, durch die das Auftreten der vorstehend genannten Nebenwirkungen, insbesondere im Zeitraum kurz nach der Applikation der langwirksamen Betamimetika, vermindert wird. Es ist ferner Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittelkombinationen bereitzustellen, durch die das Auftreten der vorstehend genannten Nebenwirkungen, insbesondere im Zeitraum kurz nach der Applikation der langwirksamen Betamimetika, vermindert wird, ohne dem durch die Applikation der Betamimetika erwünschten therapeutischen Effekt entgegenzuwirken.It is an object of the present invention to drug combinations to provide, by the occurrence of the aforementioned side effects is reduced after the application of long-acting betamimetics. It is further Object of the present invention to provide drug combinations,  due to the occurrence of the aforementioned side effects, in particular in the period shortly after the application of the long-acting beta mimetics becomes. It is also an object of the present invention to drug combinations to provide, through which the occurrence of the aforementioned side effects, especially in the period shortly after the application of the long-acting Betamimetics, is reduced without the application of the Betamimetics counteract the desired therapeutic effect.

Es ist ferner Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittelkombinationen bereitzustellen, durch die das Auftreten der vorstehend genannten Nebenwirkungen nach der mehrmals täglichen, bevorzugt zweimal täglichen Applikation von langwirksamen Betamimetika vermindert wird. Es ist ferner Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittelkombinationen bereitzustellen, durch die das Auftreten der vorstehend genannten Nebenwirkungen, insbesondere im Zeitraum kurz nach der mehrmals täglichen, bevorzugt zweimal täglichen Applikation der langwirksamen Betamimetika, vermindert wird. Es ist ferner Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittelkombinationen bereitzustellen, durch die das Auftreten der vorstehend genannten Nebenwirkungen, insbesondere im Zeitraum kurz nach der mehrmals täglichen, bevorzugt zweimal täglichen Applikation der langwirksamen Betamimetika, vermindert wird, ohne dem durch die Applikation der Betamimetika erwünschten therapeutischen Effekt entgegenzuwirken.It is also an object of the present invention to drug combinations to provide, by the occurrence of the aforementioned side effects after multiple daily, preferably twice daily application of long-acting beta mimetics is reduced. It is also the task of present invention to provide drug combinations by which the Occurrence of the above-mentioned side effects, especially in the period shortly after the application several times a day, preferably twice a day long-acting betamimetics, is reduced. It is also the task of present invention to provide drug combinations by which the Occurrence of the above-mentioned side effects, especially in the period shortly after the application several times a day, preferably twice a day long-acting beta mimetics, is reduced without the application of Betamimetics counteract the desired therapeutic effect.

Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description of the invention

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die vorstehend genannten Aufgaben gelöst werden können, wenn gemeinsam mit den langwirksamen Betamimetika 2 ein oder mehrere Ipratropiumsalze 1 zur Anwendung gelangen.Surprisingly, it has been found that the above objects can be solved if together with the long-acting beta mimetics 2 or more ipratropium salts 1 are used.

Die Verbindung Ipratropiumbromid, ein Salz des Ipratropiums, ist im Stand der Technik bekannt. Sie wird bereits sehr erfolgreich z. B. als Atrovent® zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzt. Ipratropiumsalze 1 weisen die folgende chemische Struktur auf:
The compound ipratropium bromide, a salt of ipratropium, is known in the prior art. It is already very successful. B. used as Atrovent® for the treatment of respiratory diseases. Ipratropium salts 1 have the following chemical structure:

Im Falle von Ipratropiumbromid steht X für Brom. Diese Verbindung kann auch auch durch den chemischen Namen (endo,syn)-(±)-3-(3-Hydroxy-1-oxo-2-phenylpropoxy)- 8-methyl-8-(1-methylethyl)-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-bromid bezeichnet werden. Die Bezeichnung Ipratropium ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung als Bezugnahme auf das freie Kation 1' zu verstehen.In the case of ipratropium bromide, X stands for bromine. This connection can also by the chemical name (endo, syn) - (±) -3- (3-hydroxy-1-oxo-2-phenylpropoxy) -  8-methyl-8- (1-methylethyl) -8-azoniabicyclo [3.2.1] octane bromide. The term ipratropium is in the context of the present invention as To understand reference to the free cation 1 '.

Es wurde gefunden, daß Ipratropiumsalze 1 geeignet sind, den durch die Betamimetika 2 verursachten, teilweise äußerst bedrohlichen Nebenwirkungen wirksam entgegenzuwirken. Es wurde ferner gefunden, daß Ipratropiumsalze 1 geeignet sind, den durch die Betamimetika 2 verursachten, insbesondere im Zeitraum kurz nach deren Applikation besonders stark auftretenden Nebenwirkungen, wirksam entgegenzuwirken. Es wurde ferner gefunden, daß Ipratropiumsalze 1 nicht nur zur Verminderung der insbesondere im Zeitraum kurz nach der Applikation der Betamimetika auftretenden Nebenwirkungen beitragen, sondern daß diese ferner in synergistischer Art und Weise die von den Betamimetika 2 erwünschte therapeutische Wirkung deutlich verstärken.It has been found that ipratropium salts 1 are suitable, which by the Betamimetics 2 caused, sometimes extremely dangerous side effects counteract effectively. It was also found that ipratropium salts 1 are suitable, caused by the Betamimetika 2, especially in Period shortly after their application particularly strongly occurring Side effects to counteract effectively. It was also found that Ipratropium salts 1 not only to reduce the short period in particular side effects that occur after the application of the beta-mimetics, but that these also synergistically that of beta mimetics  2 Significantly increase the desired therapeutic effect.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher langwirksame Betamimetika 2 enthaltende Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß diese ferner Ipratropiumsalze 1 enthalten, um die durch die Applikation der Betamimetika verursachten Nebenwirkungen zu vermindern.The present invention therefore relates to long-acting betamimetics 2 containing Medicament, characterized in that it also contains ipratropium salts 1 included to those caused by the application of beta-mimetics Reduce side effects.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner langwirksame Betamimetika 2 enthaltende Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß diese ferner Ipratropiumsalze 1 enthalten, um die durch die Betamimetika verursachten Nebenwirkungen im Zeitraum kurz nach der Applikation der Betamimetika 2 zu vermindern.The present invention further relates to long-acting betamimetics 2 containing Medicament, characterized in that it also contains ipratropium salts 1 contained to the side effects caused by the Betamimetika in Reduce the time period shortly after the application of the beta mimetics 2.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner langwirksame Betamimetika 2 enthaltende Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß diese ferner Ipratropiumsalze 1 in ausreichend hoher Dosis enthalten, um die durch die Applikation der Betamimetika verursachten Nebenwirkungen zu vermindern.The present invention further relates to long-acting betamimetics 2 containing Medicament, characterized in that it also contains ipratropium salts 1 in contain a sufficiently high dose to prevent the application of betamimetics reduce side effects caused.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher langwirksame Betamimetika 2 enthaltende Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß diese ferner Ipratropiumsalze 1 enthalten, um die durch die mehrfach tägliche, bevorzugt zweimal tägliche Applikation der Betamimetika verursachten Nebenwirkungen zu vermindern.The present invention therefore relates to long-acting betamimetics 2 containing Medicament, characterized in that it also contains ipratropium salts 1 included to the by the multiple daily, preferably twice daily Application of beta-mimetics to reduce side effects caused.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner langwirksame Betamimetika 2 enthaltende Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß diese ferner Ipratropiumsalze 1 enthalten, um die durch die Betamimetika verursachten Nebenwirkungen im Zeitraum kurz nach der mehrfach täglichen, bevorzugt zweimal täglichen Applikation der Betamimetika 2 zu vermindern.The present invention further relates to long-acting betamimetics 2 containing Medicament, characterized in that it also contains ipratropium salts 1 contained to the side effects caused by the Betamimetika in  Period shortly after the multiple daily, preferably twice daily application to reduce the beta mimetics 2.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner langwirksame Betamimetika 2 enthaltende Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß diese ferner Ipratropiumsalze 1 in ausreichend hoher Dosis enthalten, um die durch die mehrfach tägliche, bevorzugt zweimal tägliche Applikation der Betamimetika verursachten Nebenwirkungen zu vermindern.The present invention further relates to long-acting betamimetics 2 containing Medicament, characterized in that it also contains ipratropium salts 1 in contain sufficiently high dose to be preferred by the multiple daily side effects caused twice a day by application of the beta mimetics Reduce.

Bei den vorstehend genannten Arzneimittelkombinationen können die Wirkstoffe entweder gemeinsam in einer einzigen Darreichungsform oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sein. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Arzneimittel, die die Wirkstoffe 1 und 2 in einer einzigen Darreichungsform enthalten.In the case of the above-mentioned pharmaceutical combinations, the active substances either together in a single dosage form or in two separate Dosage forms may be included. Pharmaceuticals which are preferred according to the invention are which contain the active ingredients 1 and 2 in a single dosage form.

Als langwirksame Betamimetika 2 kommen erfindungsgemäß bevorzugt Salmeterolsalze oder Formoterolsalze in Betracht. Eine Bezugnahme auf den Begriff Betamimetika 2 schließt eine Bezugnahme auf die jeweiligen Enantiomere oder deren Gemische mit ein. Eine Bezugnahme auf die erfindunsgemäß bevorzugten Verbindungen 2, die Salze des Salmeterols und Formoterols, schließt dementsprechend die jeweiligen enantiomeren Salze des R-Salmeterols, S- Salmeterols, R,R-Formoterols, S,S-Formoterols, R,S-Formoterols, S,R-Formoterols sowie deren Gemische mit ein, wobei den enantiomeren Salzen des R-Salmeterols und R,R-Formoterols eine besondere Bedeutung zukommt. Die Verbindungen 2 können erfindungsgemäß ferner in Form ihrer Hydrate oder Solvate vorliegend.According to the invention, preferred long-acting betamimetics 2 are preferred Salmeterol salts or formoterol salts. A reference to the term Betamimetics 2 includes a reference to the respective enantiomers or their mixtures with a. A reference to those preferred according to the invention Compounds 2, the salts of salmeterol and formoterol, include accordingly the respective enantiomeric salts of R-salmeterol, S- Salmeterols, R, R-formoterols, S, S-formoterols, R, S-formoterols, S, R-formoterols as well as mixtures thereof, the enantiomeric salts of R-salmeterol and R, R-formoterols are of particular importance. The connections 2 can also be present according to the invention in the form of their hydrates or solvates.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist mit der Bezugnahme auf Verbindungen 2 eine Bezugnahme auf physiologisch verträgliche Säureadditionssalze zu verstehen. Als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der Betamimetika 2 werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, 1-Hydroxy-2-naphthalincarbonsäure oder Maleinsäure sind. Gegebenenfalls können zur Herstellung der Salze 2 auch Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden.In the context of the present invention, with reference to compounds 2 to understand a reference to physiologically acceptable acid addition salts. As physiologically acceptable acid addition salts of betamimetics 2 are pharmaceutically acceptable salts according to the invention, selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, Citric acid, tartaric acid, 1-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid or maleic acid are. If necessary, mixtures of the the aforementioned acids are used.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Salze der Betamimetika 2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Fumarat Methansulfonat und Xinafoat. Besonders bevorzugt sind die Salze von 2 im Falle des Salmeterols ausgewählt aus Hydrochlorid, Sulfat und Xinafoat, von denen die Sulfate und Xinafoate besonders bevorzugt sind. Erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung sind Salmeterol × ½H2SO4 und Salmeterolxinafoat. Besonders bevorzugt sind die Salze von 2 im Falle des Formoterols ausgewählt aus Hydrochlorid, Sulfat und Fumarat, von denen das Hydrochlorid und Fumarat besonders bevorzugt sind. Erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung ist Formoterolfumarat.According to the invention, the salts of betamimetics 2 are preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, fumarate methanesulfonate and xinafoate. The salts of 2 in the case of salmeterol are particularly preferably selected from hydrochloride, sulfate and xinafoate, of which the sulfates and xinafoates are particularly preferred. Of outstanding importance according to the invention are salmeterol × ½H 2 SO 4 and salmeterol xinafoate. The salts of 2 in the case of formoterol are particularly preferably selected from hydrochloride, sulfate and fumarate, of which the hydrochloride and fumarate are particularly preferred. According to the invention, formoterol fumarate is of outstanding importance.

Erfolgt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf nicht in der Salzform vorliegende Betamimetika, so wird dies durch eine Bezugnahme auf Verbindungen 2' erkennbar. Beispielsweise wird unter den erfindungsgemäß bevorzugten, nicht in der Salzform vorliegenden Betamimetika 2' die freie Base des Formoterols oder des Salmeterols verstanden, wohingegen es sich bei den erfindungsgemäß besonders bevorzugten Verbindungen 2 beispielsweise um Salmeterolxinafoat, Salmeterol × ½H2SO4 oder Formoterolfumarat handelt.If, within the scope of the present invention, reference is made to beta mimetics not present in the salt form, this can be recognized by a reference to compounds 2 '. For example, the preferred betamimetics 2 'which are not in salt form are understood to mean the free base of formoterol or salmeterol, whereas the compounds 2 which are particularly preferred according to the invention are, for example, salmeterol xinafoate, salmeterol × ½H 2 SO 4 or formoterol fumarate.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden die Betamimetika 2 gegebenenfalls auch bezeichnet als Sympathomimetika oder Beta-2-Agonisten (β2-Agonisten). All diese Bezeichnungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung als äquivalent anzusehen.In the context of the present invention, the betamimetics 2 are optionally also referred to as sympathomimetics or beta- 2 agonists (β 2 agonists). All of these terms are considered equivalent within the scope of the present invention.

Unter den im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Ipratropiumsalzen 1 sind die Verbindungen zu verstehen, die neben Ipratropium als Gegenion (Anion) Chlorid, Bromid, Iodid, Methansulfonat, para-Toluolsulfonat oder Methylsulfat enthalten. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von allen Ipratropiumsalzen das Methansulfonat, Chlorid, Bromid oder Iodid bevorzugt, wobei dem Methansulfonat oder dem Bromid besondere Bedeutung zukommt. Von erfindungsgemäß herausragender Bedeutung ist das Ipratropiumbromid. Die Bezeichnung Ipratropium ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung als Bezugnahme auf das freie Kation 1' zu verstehen.Among the ipratropium salts 1 which can be used in the context of the present invention are to be understood as the compounds which, in addition to ipratropium, as a counter ion Chloride, bromide, iodide, methanesulfonate, para-toluenesulfonate or methyl sulfate contain. Within the scope of the present invention, of all ipratropium salts the methanesulfonate, chloride, bromide or iodide is preferred, the Methanesulfonate or the bromide is of particular importance. Of Ipratropium bromide is of outstanding importance according to the invention. The term ipratropium is in the context of the present invention as To understand reference to the free cation 1 '.

In den erfindungsgemäßen Arzneimitteln kann 1 in Form seiner Enantiomere, Gemische der Enantiomere oder in Form der Racemate enthalten sein. Wenn 1 in Form eines Enantiomers enthalten ist, so sind als Enantiomer die Verbindungen 1 bevorzugt, in denen 1' in Form des (endo,syn)-(-)-3-(3-Hydroxy-1-oxo-2- phenylpropoxy)-8-methyl-8-( 1-methylethyl)-8-azoniabicyclo[3.2.1]octans vorliegt.1 in the form of its enantiomers, Mixtures of the enantiomers or in the form of the racemates may be present. If 1 in Is contained in the form of an enantiomer, the compounds are 1 preferred, in which 1 'in the form of (endo, syn) - (-) - 3- (3-hydroxy-1-oxo-2- phenylpropoxy) -8-methyl-8- (1-methylethyl) -8-azoniabicyclo [3.2.1] octane is present.

Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft vorstehend genannte Arzneimittel, welche neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft vorstehend genannte Arzneimittel, welche neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 keinen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten.One aspect of the present invention relates to the aforementioned medicinal products, which in addition to therapeutically effective amounts of 1 and 2 a pharmaceutical contain compatible carrier. One aspect of the present invention relates  the aforementioned medicinal products, which in addition to therapeutically effective amounts of 1 and 2 contain no pharmaceutically acceptable carrier.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung therapeutisch wirksamer Mengen an Ipratropiumsalzen 1 zur Herstellung eines langwirksame Betamimetika 2 enthaltenden Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD unter geleichzeitiger Reduktion der durch Betamimetika 2 verursachten stimulierenden Wirkungen am Herzen, insbesondere der Tachycardie, des Herzklopfens, der Angina-pectoris- artigen Beschwerden sowie der Arrhytmien.The present invention further relates to the use of therapeutically effective Amounts of ipratropium salts 1 for the production of a long-acting beta mimetic 2 containing drug for the treatment of inflammatory or obstructive Respiratory diseases, especially asthma or COPD at the same time Reduction of the stimulating effects caused by betamimetics 2 on Hearts, especially tachycardia, palpitations, angina pectoris complaints and arrhythmias.

Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die vorstehend genannte Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD unter gleichzeitiger Reduktion der durch Betamimetika 2 im Zeitraum kurz nach deren Applikation verursachten stimulierenden Wirkungen am Herzen, insbesondere der Tachycardie, des Herzklopfens, der Angina-pectoris-artigen Beschwerden sowie der Arrhytmien.The present invention preferably relates to the use mentioned above for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, especially asthma or COPD under simultaneous reduction of beta-mimetics 2 in the period shortly after Application caused stimulating effects on the heart, especially the Tachycardia, palpitations, angina-like complaints and Arrhythmias.

Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die vorstehend genannte Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD unter gleichzeitiger Reduktion der durch die mehrfach tägliche, bevorzugt zweimal tägliche Applikation der Betamimetika 2 verursachten stimulierenden Wirkungen am Herzen, insbesondere der Tachycardie, des Herzklopfens, der Angina-pectoris-artigen Beschwerden sowie der Arrhytmien.The present invention preferably relates to the use mentioned above for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, especially asthma or COPD under simultaneous reduction in the multiple daily, preferably twice daily Application of betamimetics 2 caused stimulating effects on the heart, especially tachycardia, palpitations, angina-like Discomfort and arrhythmias.

Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die vorstehend genannten Verwendungen von Ipratropiumsalzen 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD, unter gleichzeitiger Reduktion der Tachycardie.The present invention preferably relates to those mentioned above Uses of ipratropium salts 1 for the manufacture of a medicament for Treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, especially asthma or COPD, while reducing the Tachycardia.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann die Applikation der Verbindungen 1 und 2 gleichzeitig oder nacheinander erfolgen, wobei die gleichzeitige Gabe der Verbindungen 1 und 2 erfindungsgemäß bevorzugt ist.In the context of the present invention, the application of the compounds 1 and 2 take place simultaneously or in succession, the simultaneous administration of the Compounds 1 and 2 is preferred according to the invention.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung therapeutisch wirksamer Mengen an Ipratropiumsalzen 1 und langwirksamer Betamimetika 2 zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD unter gleichzeitiger Reduktion der durch die Betamimetika 2 verursachten stimulierenden Wirkungen am Herzen, insbesondere der Tachycardie, des Herzklopfens, der Angina-pectoris-artigen Beschwerden sowie der Arrhytmien. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die vorstehend genannte Verwendung zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD unter gleichzeitiger Reduktion der durch Betamimetika 2 im Zeitraum kurz nach deren Applikation verursachten stimulierenden Wirkungen am Herzen, insbesondere der Tachycardie, des Herzklopfens, der Angina-pectoris-artigen Beschwerden sowie der Arrhytmien.The present invention further relates to the use of therapeutically effective Amounts of ipratropium salts 1 and long-acting betamimetics 2 for treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, especially of  Asthma or COPD with simultaneous reduction of beta-mimetics 2 stimulating effects on the heart, especially tachycardia, palpitations, angina-like symptoms and arrhythmias. The present invention preferably relates to the use mentioned above for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, especially of asthma or COPD while reducing through Betamimetics 2 caused shortly after their application stimulating effects on the heart, especially tachycardia, des Palpitations, angina-like symptoms and arrhythmias.

Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die vorstehend genannte Verwendung zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD unter gleichzeitiger Reduktion der durch die mehrfach tägliche, bevorzugt zweimal tägliche Applikation der Betamimetika 2 verursachten stimulierenden Wirkungen am Herzen, insbesondere der Tachycardie, des Herzklopfens, der Angina-pectoris-artigen Beschwerden sowie der Arrhytmien.The present invention preferably relates to the use mentioned above for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, in particular of asthma or COPD while reducing the by application of the betamimetics 2 several times a day, preferably twice a day stimulating effects on the heart, especially tachycardia, palpitations, angina-like symptoms and arrhythmias.

Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die vorstehend genannten Verwendungen von Ipratropiumsalzen 1 zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD, unter gleichzeitiger Reduktion der Tachycardie.The present invention preferably relates to those mentioned above Uses of ipratropium salts 1 for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases, especially asthma or COPD, under simultaneous reduction in tachycardia.

Die Verhältnisse, in denen die beiden Wirkstoffe 1 und 2 in die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen eingesetzt werden können, sind variabel. Die Wirkstoffe 1 und 2 können gegebenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate vorliegen. Je nach Wahl der Salze 1 bzw. 2 variieren die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Gewichtsverhältnisse aufgrund des unterschiedlichen Molekulargewichts der verschiedenen Salzformen. Den nachfolgend angegebenen Gewichtsverhältnissen wurden daher das Ipratropiumkation 1' sowie die freien Basen 2' der erfindungsgemäß bevorzugten Betamimetika Salmeterol und Formoterol zugrunde gelegt.The ratios in which the two active ingredients 1 and 2 in the invention Active ingredient combinations can be used are variable. The active ingredients 1 and 2 may optionally be in the form of their solvates or hydrates. Depending on The choice of salts 1 and 2 vary within the scope of the present invention usable weight ratios due to the different Molecular weight of the various salt forms. The one given below Weight ratios were therefore the ipratropium cation 1 'and the free ones Bases 2 'of the preferred betamimetics salmeterol and Formoterol used as a basis.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen können 1' und 2' im Falle von beispielsweise Formoterol in Gewichtsverhältnissen enthalten, die beispielsweise in einem Bereich von etwa 1 : 5 bis 300 : 1, bevorzugt 1 : 4 bis 200 : 1, bevorzugt 1 : 3 bis 150 : 1, bevorzugt von 1 : 2 bis 100 : 1, bevorzugt von 1 : 1 bis 65 : 1, besonders bevorzugt von 2 : 1 bis 50 : 1 liegen. The active compound combinations according to the invention can be 1 'and 2' in the case of for example formoterol in weight ratios, for example in a range of about 1: 5 to 300: 1, preferably 1: 4 to 200: 1, preferably 1: 3 to 150: 1, preferably from 1: 2 to 100: 1, preferably from 1: 1 to 65: 1, particularly preferably from 2: 1 to 50: 1.  

Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können bevorzugte erfindungsgemäße Kombinationen aus 1 und 2 Ipratropium 1' und Formoterol 2' in den folgenden Gewichtsverhältnissen enthalten: 1 : 3, 1 : 2, 1 : 1, 2 : 1, 3 : 1, 4 : 1, 5 : 1, 6 : 1, 7 : 1, 8 : 1, 9 : 1, 10 : 1, 11 : 1, 12 : 1, 13 : 1, 14 : 1, 15 : 1, 16 : 1, 17 : 1, 18 : 1, 19 : 1, 20 : 1, 21 : 1, 22 : 1, 23 : 1, 24 : 1, 25 : 1, 26 : 1, 27 : 1, 28 : 1, 29 : 1, 30 : 1, 31 : 1, 32 : 1, 33 : 1, 34 : 1, 35 : 1, 36 : 1, 37 : 1, 38 : 1, 39 : 1, 40 : 1, 41 : 1, 42 : 1, 43 : 1, 44 : 1, 45 : 1, 46 : 1, 47 : 1, 48 : 1, 49 : 1, 50 : 1, 51 : 1, 52 : 1, 53 : 1, 54 : 1, 55 : 1, 56 : 1, 57 : 1, 58 : 1, 59 : 1, 60 : 1, 61 : 1, 62 : 1, 63 : 1, 64 : 1, 65 : 1, 66 : 1, 67 : 1, 68 : 1, 69 : 1, 70 : 1, 71 : 1, 72 : 1, 73 : 1, 74 : 1, 75 : 1, 76 : 1, 77 : 1, 78 : 1, 79 : 1, 80 : 1, 81 : 1, 82 : 1, 83 : 1, 84 : 1, 85 : 1.For example, and without limiting the scope of the invention thereto preferred combinations according to the invention of 1 and 2 ipratropium 1 'and Formoterol 2 'contained in the following weight ratios: 1: 3, 1: 2, 1: 1, 2: 1, 3: 1, 4: 1, 5: 1, 6: 1, 7: 1, 8: 1, 9: 1, 10: 1, 11: 1, 12: 1, 13: 1, 14: 1, 15: 1, 16: 1, 17: 1, 18: 1, 19: 1, 20: 1, 21: 1, 22: 1, 23: 1, 24: 1, 25: 1, 26: 1, 27: 1, 28: 1, 29: 1, 30: 1, 31: 1, 32: 1, 33: 1, 34: 1, 35: 1, 36: 1, 37: 1, 38: 1, 39: 1, 40: 1, 41: 1, 42: 1, 43: 1, 44: 1, 45: 1, 46: 1, 47: 1, 48: 1, 49: 1, 50: 1, 51: 1, 52: 1, 53: 1, 54: 1, 55: 1, 56: 1, 57: 1, 58: 1, 59: 1, 60: 1, 61: 1, 62: 1, 63: 1, 64: 1, 65: 1, 66: 1, 67: 1, 68: 1, 69: 1, 70: 1, 71: 1, 72: 1, 73: 1, 74: 1, 75: 1, 76: 1, 77: 1, 78: 1, 79: 1, 80: 1, 81: 1, 82: 1, 83: 1, 84: 1, 85: 1.

Die Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltend die Kombinationen aus 1 und 2 erfolgt üblicherweise so, daß Ipratropium 1' und Formoterol 2' gemeinsam in Dosierungen von 5 bis 5000 µg, bevorzugt von 10 bis 2000 µg, besonders bevorzugt von 15 bis 1000 µg, ferner bevorzugt von 20 bis 800 µg, erfindungsgemäß bevorzugt von 30 bis 600 µg, bevorzugt von 40 bis 500 µg, bevorzugt von 30 bis 400 µg, bevorzugt von 40 bis 300 µg, besonders bevorzugt von 50 bis 250 µg pro Einmalgabe.The use of the medicaments according to the invention containing the combinations 1 and 2 usually takes place in such a way that ipratropium 1 'and formoterol 2' together in doses of 5 to 5000 µg, preferably from 10 to 2000 µg, particularly preferably from 15 to 1000 µg, further preferably from 20 to 800 µg, according to the invention preferably from 30 to 600 µg, preferably from 40 to 500 µg, preferably from 30 to 400 µg, preferably from 40 to 300 µg, particularly preferably from 50 to 250 µg per single dose.

Beispielsweise enthalten erfindungsgemäße Kombinationen aus 1 und 2 eine solche Menge an Ipratropium 1' und Formoterol 2', daß die Gesamtdosierung pro Einmalgabe etwa 20 µg, 25 µg, 30 µg, 35 µg, 45 µg, 50 µg, 55 µg, 60 µg, 65 µg, 70 µg, 75 µg, 80 µg, 85 µg, 90 µg, 95 µg, 100 µg, 105 µg, 110 µg, 115 µg, 120 µg, 125 µg, 130 µg, 135 µg, 140 µg, 145 µg, 150 µg, 155 µg, 160 µg, 165 µg, 170 µg, 175 µg, 180 µg, 185 µg, 190 µg, 195 µg, 200 µg, 205 µg, 210 µg, 215 µg, 220 µg, 225 µg, 230 µg, 235 µg, 240 µg, 245 µg, 250 µg, 255 µg, 260 µg, 265 µg, 270 µg, 275 µg, 280 µg, 285 µg, 290 µg, 295 µg, 300 µg, 305 µg, 310 µg, 315 µg, 320 µg, 325 µg, 330 µg, 335 µg, 340 µg, 345 µg, 350 µg, 355 µg, 360 µg, 365 µg, 370 µg, 375 µg, 380 µg, 385 µg, 390 µg, 395 µg, 400 µg, 405 µg, 410 µg, 415 µg, 420 µg, 425 µg, 430 µg, 435 µg, 440 µg, 445 µg, 450 µg, 455 µg, 460 µg, 465 µg, 470 µg, 475 µg, 480 µg, 485 µg, 490 µg, 495 µg, 500 µg, 505 µg, 510 µg, 515 µg, 520 µg oder ähnliches beträgt. Für den Fachmann ist ersichtlich, daß vorstehend genannte Dosierungsvorschläge pro Einmalgabe nicht als auf die explizit angegebenen Zahlenwerte beschränkt anzusehen ist. Schwankungen um etwa ±2,5 µg, insbesondere Schwankungen im Dezimalbereich sind, wie für den Fachmann ersichtlich, ebenfalls umfaßt. Bei diesen Dosierungsbereichen sind die Wirkstoffe 1 ' und 2' in den vorhergehend beschriebenen Gewichtsverhältnissen enthalten.For example, combinations according to the invention from 1 and 2 contain one Amount of Ipratropium 1 'and Formoterol 2' that the total dosage per Single dose about 20 µg, 25 µg, 30 µg, 35 µg, 45 µg, 50 µg, 55 µg, 60 µg, 65 µg, 70 µg, 75 µg, 80 µg, 85 µg, 90 µg, 95 µg, 100 µg, 105 µg, 110 µg, 115 µg, 120 µg, 125 µg, 130 µg, 135 µg, 140 µg, 145 µg, 150 µg, 155 µg, 160 µg, 165 µg, 170 µg, 175 µg, 180 µg, 185 µg, 190 µg, 195 µg, 200 µg, 205 µg, 210 µg, 215 µg, 220 µg, 225 µg, 230 µg, 235 µg, 240 µg, 245 µg, 250 µg, 255 µg, 260 µg, 265 µg, 270 µg, 275 µg, 280 µg, 285 µg, 290 µg, 295 µg, 300 µg, 305 µg, 310 µg, 315 µg, 320 µg, 325 µg, 330 µg, 335 µg, 340 µg, 345 µg, 350 µg, 355 µg, 360 µg, 365 µg, 370 µg, 375 µg, 380 µg, 385 µg, 390 µg, 395 µg, 400 µg, 405 µg, 410 µg, 415 µg, 420 µg, 425 µg, 430 µg, 435 µg, 440 µg, 445 µg, 450 µg, 455 µg, 460 µg, 465 µg, 470 µg, 475 µg, 480 µg, 485 µg, 490 µg, 495 µg, 500 µg, 505 µg, 510 µg, 515 µg, 520 µg or the like. It will be apparent to those skilled in the art that above Dosage suggestions per single dose are not considered to be explicit specified numerical values is to be regarded as limited. Fluctuations around ± 2.5 µg, in particular, fluctuations in the decimal range are, as for the expert evident, also includes. In these dosage ranges, the active ingredients are 1 ' and 2 'in the weight ratios described above.

Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können die erfindungsgemäßen Kombinationen aus 1 und 2 eine solche Menge an Ipratropium 1' und Formoterol 2' enthalten, daß pro Einmalgabe beispielsweise 16,1 µg 1' und 4,9 µg 2', 16,1 µg 1' und 9,8 µg 2', 16,1 µg 1' und 14,7 µg 2', 16,1 µg 1' und 19,6 µg 2', 16,1 µg 1' und 24,4 µg 2', 32,2 µg 1' und 4,9 µg 2', 32,2 µg 1' und 9,8 µg 2', 32,2 µg 1' und 14,7 µg 2', 32,2 µg 1' und 19,6 µg 2', 32,2 µg 1' und 24,4 µg 2', 48,3 µg 1' und 4,9 µg 2', 48,3 µg 1' und 9,8 µg 2', 48,3 µg 1' und 14,7 µg 2', 48,3 µg 1' und 19,6 µg 2', 48,3 µg 1' und 24,4 µg 2', 80,5 µg 1' und 4,9 µg 2', 80,5 µg 1' und 9,8 µg 2', 80,5 µg 1' und 14,7 µg 2', 80,5 µg 1' und 19,6 µg 2', 80,5 µg 1' und 24,4 µg 2', 161 µg 1' und 4,9 µg 2', 161 µg 1' und 9,8 µg 2', 161 µg 1' und 14,7 µg 2', 161 µg 1' und 19,6 µg 2', 161 µg 1' und 24,4 µg 2', 201,5 µg 1' und 4,9 µg 2', 201,5 µg 1' und 9,8 µg 2', 201,5 µg 1' und 14,7 µg 2', 201,5 µg 1' und 19,6 µg 2', 201,5 µg 1' und 24,4 µg 2', 403 µg 1' und 4,9 µg 2', 403 µg 1' und 9,8 µg 2', 403 µg 1' und 14,7 µg 2', 403 µg 1' und 19,6 µg 2', 403 µg 1' und 24,4 µg 2' enthalten sind.For example, and without limiting the scope of the invention thereto the combinations according to the invention from 1 and 2 contain such an amount Ipratropium 1 'and Formoterol 2' contain that per single dose, for example  16.1 µg 1 'and 4.9 µg 2', 16.1 µg 1 'and 9.8 µg 2', 16.1 µg 1 'and 14.7 µg 2', 16.1 µg 1 ' and 19.6 ug 2 ', 16.1 ug 1' and 24.4 ug 2 ', 32.2 ug 1' and 4.9 ug 2 ', 32.2 ug 1' and 9.8 ug 2 ', 32.2 µg 1' and 14.7 µg 2 ', 32.2 µg 1' and 19.6 µg 2 ', 32.2 µg 1' and 24.4 µg 2 ', 48.3 µg 1 'and 4.9 µg 2', 48.3 µg 1 'and 9.8 µg 2', 48.3 µg 1 'and 14.7 µg 2', 48.3 µg 1 ' and 19.6 ug 2 ', 48.3 ug 1' and 24.4 ug 2 ', 80.5 ug 1' and 4.9 ug 2 ', 80.5 ug 1' and 9.8 ug 2 ', 80.5 µg 1' and 14.7 µg 2 ', 80.5 µg 1' and 19.6 µg 2 ', 80.5 µg 1' and 24.4 µg 2 ', 161 µg 1 'and 4.9 µg 2', 161 µg 1 'and 9.8 µg 2', 161 µg 1 'and 14.7 µg 2', 161 µg 1 'and 19.6 µg 2 ', 161 µg 1' and 24.4 µg 2 ', 201.5 µg 1' and 4.9 µg 2 ', 201.5 µg 1' and 9.8 µg 2 ', 201.5 µg 1 'and 14.7 µg 2', 201.5 µg 1 'and 19.6 µg 2', 201.5 µg 1 'and 24.4 µg 2', 403 µg 1 'and 4.9 µg 2', 403 µg 1 'and 9.8 µg 2', 403 µg 1 'and 14.7 µg 2', 403 µg 1 'and 19.6 µg 2 ', 403 µg 1' and 24.4 µg 2 'are included.

Wird als eine erfindungsgemäß bevorzugte Kombination aus 1 und 2 die Wirkstoffkombination verwendet, in der 1 Ipratropiumbromid bedeutet und in der 2 für Formoterolfumarat steht, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von 1' und 2' den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an 1 und 2: 20 µg 1 und 5,7 µg 2, 20 µg 1 und 11,5 µg 2, 20 µg 1 und 17,2 µg 2, 20 µg 1 und 22,9 µg 2, 20 µg 1 und 28,5 µg 2, 40 µg 1 und 5,7 µg 2, 40 µg 1 und 11,5 µg 2, 40 µg 1 und 17,2 µg 2, 40 µg 1 und 22,9 µg 2, 40 µg 1 und 28,5 µg 2, 60 µg 1 und 5,7 µg 2, 60 µg 1 und 11,5 µg 2, 60 µg 1 und 17,2 µg 2, 60 µg 1 und 22,9 µg 2, 60 µg 1 und 28,5 µg 2, 100 µg 1 und 5,7 µg 2, 100 µg 1 und 11,5 µg 2, 100 µg 1 und 17,2 µg 2, 100 µg 1 und 22,9 µg 2, 100 µg 1 und 28,5 µg 2, 200 µg 1 und 5,7 µg 2, 200 µg 1 und 11,5 µg 2, 200 µg 1 und 17,2 µg 2, 200 µg 1 und 22,9 µg 2, 200 µg 1 und 28,5 µg 2, 250 µg 1 und 5,7 µg 2, 250 µg 1 und 11,5 µg 2, 250 µg 1 und 17,2 µg 2, 250 µg 1 und 22,9 µg 2, 250 µg 1 und 28,5 µg 2, 500 µg 1 und 5,7 µg 2, 500 µg 1 und 11,5 µg 2, 500 µg 1 und 17,2 µg 2, 500 µg 1 und 22,9 µg 2, 500 µg 1 und 28,5 µg 2.Is as a preferred combination of 1 and 2 according to the invention Active ingredient combination used in which 1 means ipratropium bromide and in the 2nd stands for formoterol fumarate, correspond to the pro exemplified above Single application applied amounts of active ingredient of 1 'and 2' the following per Single application of applied quantities of 1 and 2: 20 µg 1 and 5.7 µg 2, 20 µg 1 and 11.5 µg 2, 20 µg 1 and 17.2 µg 2, 20 µg 1 and 22.9 µg 2, 20 µg 1 and 28.5 µg 2, 40 µg 1 and 5.7 µg 2, 40 µg 1 and 11.5 µg 2, 40 µg 1 and 17.2 µg 2, 40 µg 1 and 22.9 µg 2, 40 µg 1 and 28.5 µg 2, 60 µg 1 and 5.7 µg 2, 60 µg 1 and 11.5 µg 2, 60 µg 1 and 17.2 µg 2, 60 µg 1 and 22.9 µg 2, 60 µg 1 and 28.5 µg 2, 100 µg 1 and 5.7 µg 2, 100 µg 1 and 11.5 µg 2, 100 µg 1 and 17.2 µg 2, 100 µg 1 and 22.9 µg 2, 100 µg 1 and 28.5 µg 2, 200 µg 1 and 5.7 µg 2, 200 µg 1 and 11.5 µg 2, 200 µg 1 and 17.2 µg 2, 200 µg 1 and 22.9 µg 2, 200 µg 1 and 28.5 µg 2, 250 µg 1 and 5.7 µg 2, 250 µg 1 and 11.5 µg 2, 250 µg 1 and 17.2 µg 2, 250 µg 1 and 22.9 µg 2, 250 µg 1 and 28.5 µg 2, 500 µg 1 and 5.7 µg 2, 500 µg 1 and 11.5 µg 2, 500 µg 1 and 17.2 µg 2, 500 µg 1 and 22.9 µg 2, 500 µg 1 and 28.5 µg 2.

Wird als eine erfindungsgemäß bevorzugte Kombination aus 1 und 2, die Wirkstoffkombination verwendet, in der 2 für Formoterolfumaratdihydrat steht und als 1 beispielsweise das Ipratropiumbromidmonohydrat eingesetzt wird, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von 1' und 2' den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an 1 und 2: 20,8 µg 1 und 6 µg 2, 20,8 µg 1 und 12 µg 2, 20,8 µg 1 und 18 µg 2, 20,8 µg 1 und 24 µg 2, 20,8 µg 1 und 30 µg 2, 41,7 µg 1 und 6 µg 2, 41,7 µg 1 und 12 µg 2, 41,7 µg 1 und 18 µg 2, 41,7 µg 1 und 24 µg 2, 41,7 µg 1 und 30 µg 2, 62,5 µg 1 und 6 µg 2, 62,5 µg 1 und 12 µg 2, 62,5 µg 1 und 18 µg 2, 62,5 µg 1 und 24 µg 2, 62,5 µg 1 und 30 µg 2, 104,2 µg 1 und 6 µg 2, 104,2 µg 1 und 12 µg 2, 104,2 µg 1 und 18 µg 2, 104,2 µg 1 und 24 µg 2, 104,2 µg 1 und 30 µg 2, 208,3 µg 1 und 6 µg 2, 208,3 µg 1 und 12 µg 2, 208,3 µg 1 und 18 µg 2, 208,3 µg 1 und 24 µg 2, 208,3 µg 1 und 30 µg 2, 260,7 µg 1 und 6 µg 2, 260,7 µg 1 und 12 µg 2, 260,7 µg 1 und 18 µg 2, 260,7 µg 1 und 24 µg 2, 260,7 µg 1 und 30 µg 2, 521,5 µg 1 und 6 µg 2, 521,5 µg 1 und 12 µg 2, 521,5 µg 1 und 18 µg 2, 521,5 µg 1 und 24 µg 2, 521,5 µg 1 und 30 µg 2.Is used as a preferred combination of 1 and 2 according to the invention, the Active ingredient combination used, in which 2 stands for formoterol fumarate dihydrate and as 1 for example, the ipratropium bromide monohydrate is used, correspond to the The amounts of active ingredient applied per one-time administration given above by way of example of 1 'and 2' of the following quantities of 1 and 2 applied per single dose: 20.8 µg 1 and 6 µg 2, 20.8 µg 1 and 12 µg 2, 20.8 µg 1 and 18 µg 2, 20.8 µg 1 and 24 µg 2, 20.8 µg 1 and 30 µg 2, 41.7 µg 1 and 6 µg 2, 41.7 µg 1 and 12 µg 2, 41.7 µg 1 and 18 µg 2, 41.7 µg 1 and 24 µg 2, 41.7 µg 1 and 30 µg 2, 62.5 µg 1 and 6 µg 2, 62.5 µg 1 and 12 µg 2, 62.5 µg 1 and 18 µg 2, 62.5 µg 1 and 24 µg 2, 62.5 µg 1 and 30 µg 2, 104.2 µg 1 and 6 µg 2, 104.2 µg 1 and 12 µg 2, 104.2 µg 1 and 18 µg 2, 104.2 µg 1 and 24 µg 2, 104.2 µg 1 and 30 µg 2, 208.3 µg 1 and 6 µg 2, 208.3 µg 1 and 12 µg 2,  208.3 µg 1 and 18 µg 2, 208.3 µg 1 and 24 µg 2, 208.3 µg 1 and 30 µg 2, 260.7 µg 1 and 6 µg 2, 260.7 µg 1 and 12 µg 2, 260.7 µg 1 and 18 µg 2, 260.7 µg 1 and 24 µg 2, 260.7 µg 1 and 30 µg 2, 521.5 µg 1 and 6 µg 2, 521.5 µg 1 and 12 µg 2, 521.5 µg 1 and 18 µg 2, 521.5 µg 1 and 24 µg 2, 521.5 µg 1 and 30 µg 2.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen können 1' und 2' im Falle von beispielsweise Salmeterol in Gewichtsverhältnissen enthalten, die beispielsweise in einem Bereich von etwa 1 : 30 bis 400 : 1, bevorzugt 1 : 25 bis 200 : 1, bevorzugt 1 : 20 bis 100 : 1, bevorzugt von 1 : 15 bis 50 : 1, bevorzugt von 1 : 13 bis 20 : 1, bevorzugt von 1 : 1 bis 15 : 1, liegen.The active compound combinations according to the invention can be 1 'and 2' in the case of for example contain salmeterol in weight ratios, for example in a range from about 1:30 to 400: 1, preferably 1:25 to 200: 1, preferably 1:20 to 100: 1, preferably from 1:15 to 50: 1, preferably from 1:13 to 20: 1, preferably from 1: 1 up to 15: 1.

Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können bevorzugte erfindungsgemäße Kombinationen aus 1 und 2 Ipratropium 1' und Salmeterol 2' in den folgenden Gewichtsverhältnissen enthalten: 1 : 15, 1 : 14, 1 : 13, 1 : 12, 1 : 11, 1 : 10, 1 : 9, 1 : 8, 1 : 7, 1 : 6, 1 : 5, 1 : 4, 1 : 3, 1 : 2, 1 : 1, 2 : 1, 3 : 1, 4 : 1, 5 : 1, 6 : 1, 7 : 1, 8 : 1, 9 : 1, 10 : 1, 11 : 1, 12 : 1, 13 : 1, 14 : 1, 15 : 1, 16 : 1, 17 : 1, 18 : 1, 19 : 1, 20 : 1.For example, and without limiting the scope of the invention thereto preferred combinations according to the invention of 1 and 2 ipratropium 1 'and Salmeterol 2 'contained in the following weight ratios: 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1: 9, 1: 8, 1: 7, 1: 6, 1: 5, 1: 4, 1: 3, 1: 2, 1: 1, 2: 1, 3: 1, 4: 1, 5: 1, 6: 1, 7: 1, 8: 1, 9: 1, 10: 1, 11: 1, 12: 1, 13: 1, 14: 1, 15: 1, 16: 1, 17: 1, 18: 1, 19: 1, 20: 1.

Die Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltend die Kombinationen aus 1 und 2 erfolgt üblicherweise so, daß Ipratropium 1' und Salmeterol 2' gemeinsam in Dosierungen von 5 bis 5000 µg, bevorzugt von 10 bis 2000 µg, besonders bevorzugt von 15 bis 1000 µg, ferner bevorzugt von 20 bis 800 µg, erfindungsgemäß bevorzugt von 30 bis 700 µg, bevorzugt von 40 bis 600 µg, bevorzugt von 50 bis 550 µg, bevorzugt von 40 bis 500 µg, besonders bevorzugt von 50 bis 400 µg pro Einmalgabe.The use of the medicaments according to the invention containing the combinations from 1 and 2 usually takes place in such a way that ipratropium 1 'and salmeterol 2' together in doses of 5 to 5000 µg, preferably from 10 to 2000 µg, particularly preferably from 15 to 1000 µg, further preferably from 20 to 800 µg, according to the invention preferably from 30 to 700 µg, preferably from 40 to 600 µg, preferably from 50 to 550 µg, preferably from 40 to 500 µg, particularly preferably from 50 to 400 µg per single dose.

Beispielsweise enthalten erfindungsgemäße Kombinationen aus 1 und 2 eine solche Menge an Ipratropium 1' und Salmeterol 2', daß die Gesamtdosierung pro Einmalgabe etwa 35 µg, 45 µg, 50 µg, 55 µg, 60 µg, 65 µg, 70 µg, 75 µg, 80 µg, 85 µg, 90 µg, 95 µg, 100 µg, 105 µg, 110 µg, 115 µg, 120 µg, 125 µg, 130 µg, 135 µg, 140 µg, 145 µg, 150 µg, 155 µg, 160 µg, 165 µg, 170 µg, 175 µg, 180 µg, 185 µg, 190 µg, 195 µg, 200 µg, 205 µg, 210 µg, 215 µg, 220 µg, 225 µg, 230 µg, 235 µg, 240 µg, 245 µg, 250 µg, 255 µg, 260 µg, 265 µg, 270 µg, 275 µg, 280 µg, 285 µg, 290 µg, 295 µg, 300 µg, 305 µg, 310 µg, 315 µg, 320 µg, 325 µg, 330 µg, 335 µg, 340 µg, 345 µg, 350 µg, 355 µg, 360 µg, 365 µg, 370 µg, 375 µg, 380 µg, 385 µg, 390 µg, 395 µg, 400 µg, 405 µg, 410 µg, 415 µg, 420 µg, 425 µg, 430 µg, 435 µg, 440 µg, 445 µg, 450 µg, 455 µg, 460 µg, 465 µg, 470 µg, 475 µg, 480 µg, 485 µg, 490 µg, 495 µg, 500 µg, 505 µg, 510 µg, 515 µg, 520 µg, 525 µg, 530 µg, 535 µg, 540 µg, 545 µg, 550 µg, 555 µg, 560 µg, 565 µg, 570 µg, 575 µg, 580 µg, 585 µg, 590 µg, 595 µg, 600 µg, 605 µg, 610 µg oder ähnliches beträgt. Für den Fachmann ist ersichtlich, daß vorstehend genannte Dosierungsvorschläge pro Einmalgabe nicht als auf die explizit angegebenen Zahlenwerte beschränkt anzusehen ist. Schwankungen um etwa ±2,5 µg, insbesondere Schwankungen im Dezimalbereich sind, wie für den Fachmann ersichtlich, ebenfalls umfaßt. Bei diesen Dosierungsbereichen sind die Wirkstoffe 1' und 2' in den vorhergehend beschriebenen Gewichtsverhältnissen enthalten.For example, combinations according to the invention from 1 and 2 contain one Amount of ipratropium 1 'and salmeterol 2' that the total dose per Single dose about 35 µg, 45 µg, 50 µg, 55 µg, 60 µg, 65 µg, 70 µg, 75 µg, 80 µg, 85 µg, 90 µg, 95 µg, 100 µg, 105 µg, 110 µg, 115 µg, 120 µg, 125 µg, 130 µg, 135 µg, 140 µg, 145 µg, 150 µg, 155 µg, 160 µg, 165 µg, 170 µg, 175 µg, 180 µg, 185 µg, 190 µg, 195 µg, 200 µg, 205 µg, 210 µg, 215 µg, 220 µg, 225 µg, 230 µg, 235 µg, 240 µg, 245 µg, 250 µg, 255 µg, 260 µg, 265 µg, 270 µg, 275 µg, 280 µg, 285 µg, 290 µg, 295 µg, 300 µg, 305 µg, 310 µg, 315 µg, 320 µg, 325 µg, 330 µg, 335 µg, 340 µg, 345 µg, 350 µg, 355 µg, 360 µg, 365 µg, 370 µg, 375 µg, 380 µg, 385 µg, 390 µg, 395 µg, 400 µg, 405 µg, 410 µg, 415 µg, 420 µg, 425 µg, 430 µg, 435 µg, 440 µg, 445 µg, 450 µg, 455 µg, 460 µg, 465 µg, 470 µg, 475 µg, 480 µg, 485 µg, 490 µg, 495 µg, 500 µg, 505 µg, 510 µg, 515 µg, 520 µg, 525 µg, 530 µg, 535 µg, 540 µg, 545 µg, 550 µg, 555 µg, 560 µg, 565 µg, 570 µg, 575 µg, 580 µg, 585 µg, 590 µg, 595 µg, 600 µg, 605 µg, 610 µg or similar. For the One skilled in the art can see that the above dosage suggestions per  Single dose is not limited to the explicitly stated numerical values can be seen. Fluctuations around ± 2.5 µg, especially fluctuations in the Decimal ranges are also included, as will be apparent to those skilled in the art. With these Dosage ranges are the active ingredients 1 'and 2' in the previous described weight ratios included.

Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können die erfindungsgemäßen Kombinationen aus 1 und 2 eine solche Menge an Ipratropium 1' und Salmeterol 2' enthalten, daß pro Einmalgabe beispielsweise 16,1 µg 1' und 25 µg 2', 16,1 µg 1' und 50 µg 2', 16,1 µg 1' und 75 µg 2', 16,1 µg 1' und 100 µg 2', 16,1 µg 1' und 200 µg 2', 32,2 µg 1' und 25 µg 2', 32,2 µg 1' und 50 µg 2', 32,2 µg 1' und 75 µg 2', 32,2 µg 1' und 100 µg 2', 32,2 µg 1' und 200 µg 2', 48,3 µg 1' und 25 µg 2', 48,3 µg 1' und 50 µg 2', 48,3 µg 1' und 75 µg 2', 48,3 µg 1' und 100 µg 2', 48,3 µg 1' und 200 µg 2', 80,5 µg 1' und 25 µg 2', 80,5 µg 1' und 50 µg 2', 80,5 µg 1' und 75 µg 2', 80,5 µg 1' und 100 µg 2', 80,5 µg 1' und 200 µg 2', 161 µg 1' und 25 µg 2', 161 µg 1' und 50 µg 2', 161 µg 1' und 75 µg 2', 161 µg 1' und 100 µg 2', 161 µg 1' und 200 µg 2', 201,5 µg 1' und 25 µg 2', 201,5 µg 1' und 50 µg 2', 201,5 µg 1' und 75 µg 2', 201,5 µg 1' und 100 µg 2', 201,5 µg 1' und 200 µg 2', 403 µg 1' und 25 µg 2', 403 µg 1' und 50 µg 2', 403 µg 1' und 75 µg 2', 403 µg 1' und 100 µg 2', 403 µg 1' und 200 µg 2' enthalten sind.For example, and without limiting the scope of the invention thereto the combinations according to the invention from 1 and 2 contain such an amount Ipratropium 1 'and Salmeterol 2' contain that, for example, per single dose 16.1 µg 1 'and 25 µg 2', 16.1 µg 1 'and 50 µg 2', 16.1 µg 1 'and 75 µg 2', 16.1 µg 1 'and 100 µg 2 ', 16.1 µg 1' and 200 µg 2 ', 32.2 µg 1' and 25 µg 2 ', 32.2 µg 1' and 50 µg 2 ', 32.2 µg 1 'and 75 µg 2', 32.2 µg 1 'and 100 µg 2', 32.2 µg 1 'and 200 µg 2', 48.3 µg 1 ' and 25 µg 2 ', 48.3 µg 1' and 50 µg 2 ', 48.3 µg 1' and 75 µg 2 ', 48.3 µg 1' and 100 µg 2 ', 48.3 µg 1 'and 200 µg 2', 80.5 µg 1 'and 25 µg 2', 80.5 µg 1 'and 50 µg 2', 80.5 µg 1 'and 75 µg 2 ', 80.5 µg 1' and 100 µg 2 ', 80.5 µg 1' and 200 µg 2 ', 161 µg 1' and 25 µg 2 ', 161 µg 1 'and 50 µg 2', 161 µg 1 'and 75 µg 2', 161 µg 1 'and 100 µg 2', 161 µg 1 'and 200 µg 2 ', 201.5 µg 1' and 25 µg 2 ', 201.5 µg 1' and 50 µg 2 ', 201.5 µg 1' and 75 µg 2 ', 201.5 µg 1 'and 100 µg 2', 201.5 µg 1 'and 200 µg 2', 403 µg 1 'and 25 µg 2', 403 µg 1 ' and 50 µg 2 ', 403 µg 1' and 75 µg 2 ', 403 µg 1' and 100 µg 2 ', 403 µg 1' and 200 µg 2 ' are included.

Wird als eine erfindungsgemäß bevorzugte Kombination aus 1 und 2 die Wirkstoffkombination verwendet, in der 1 Ipratropiumbromid bedeutet und in der 2 für Salmeterolxinafoat steht, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von 1' und 2' den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an 1 und 2: 20 µg 1 und 36,3 µg 2, 20 µg 1 und 72,6 µg 2, 20 µg 1 und 108,9 µg 2, 20 µg 1 und 145,2 µg 2, 20 µg 1 und 290,4 µg 2, 40 µg 1 und 36,3 µg 2, 40 µg 1 und 72,6 µg 2, 40 µg 1 und 108,9 µg 2, 40 µg 1 und 145,2 µg 2, 40 µg 1 und 290,4 µg 2, 60 µg 1 und 36,3 µg 2, 60 µg 1 und 72,6 µg 2, 60 µg 1 und 108,9 µg 2, 60 µg 1 und 145,2 µg 2, 60 µg 1 und 290,4 µg 2, 100 µg 1 und 36,3 µg 2, 100 µg 1 und 72,6 µg 2, 100 µg 1 und 108,9 µg 2, 100 µg 1 und 145,2 µg 2, 100 µg 1 und 290,4 µg 2, 200 µg 1 und 36,3 µg 2, 200 µg 1 und 72,6 µg 2, 200 µg 1 und 108,9 µg 2, 200 µg 1 und 145,2 µg 2, 200 µg 1 und 290,4 µg 2, 250 µg 1 und 36,3 µg 2, 250 µg 1 und 72,6 µg 2, 250 µg 1 und 108,9 µg 2, 250 µg 1 und 145,2 µg 2, 250 µg 1 und 290,4 µg 2, 500 µg 1 und 36,3 µg 2, 500 µg 1 und 72,6 µg 2, 500 µg 1 und 108,9 µg 2, 500 µg 1 und 145,2 µg 2, 500 µg 1 und 290,4 µg 2.Is as a preferred combination of 1 and 2 according to the invention Active ingredient combination used in which 1 means ipratropium bromide and in the 2nd stands for Salmeterolxinafoat, correspond to the pro exemplified above Single application applied amounts of active ingredient of 1 'and 2' the following per Single application of applied quantities of 1 and 2: 20 µg 1 and 36.3 µg 2, 20 µg 1 and 72.6 µg 2, 20 µg 1 and 108.9 µg 2, 20 µg 1 and 145.2 µg 2, 20 µg 1 and 290.4 µg 2, 40 µg 1 and 36.3 µg 2, 40 µg 1 and 72.6 µg 2, 40 µg 1 and 108.9 µg 2, 40 µg 1 and 145.2 µg 2, 40 µg 1 and 290.4 µg 2, 60 µg 1 and 36.3 µg 2, 60 µg 1 and 72.6 µg 2, 60 µg 1 and 108.9 µg 2, 60 µg 1 and 145.2 µg 2, 60 µg 1 and 290.4 µg 2, 100 µg 1 and 36.3 µg 2, 100 µg 1 and 72.6 µg 2, 100 µg 1 and 108.9 µg 2, 100 µg 1 and 145.2 µg 2, 100 µg 1 and 290.4 ug 2, 200 ug 1 and 36.3 ug 2, 200 ug 1 and 72.6 ug 2, 200 ug 1 and 108.9 ug 2, 200 µg 1 and 145.2 µg 2, 200 µg 1 and 290.4 µg 2, 250 µg 1 and 36.3 µg 2, 250 µg 1 and 72.6 µg 2, 250 µg 1 and 108.9 µg 2, 250 µg 1 and 145.2 µg 2, 250 µg 1 and 290.4 µg 2, 500 µg 1 and 36.3 µg 2, 500 µg 1 and 72.6 µg 2, 500 µg 1 and 108.9 µg 2, 500 µg 1 and 145.2 µg 2, 500 µg 1 and 290.4 µg 2.

Wird als eine erfindungsgemäß bevorzugte Kombination aus 1 und 2 die Wirkstoffkombination verwendet, in der Ipratropiumbromidmonohydrat bedeutet und in der 2 für Salmeterolxinafoat steht, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von 1' und 2' den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an 1 und 2: 20,8 µg 1 und 36,3 µg 2, 20,8 µg 1 und 72,6 µg 2, 20,8 µg 1 und 108,9 µg 2, 20,8 µg 1 und 145,2 µg 2, 20,8 µg 1 und 290,4 µg 2, 41,7 µg 1 und 36,3 µg 2, 41,7 µg 1 und 72,6 µg 2, 41,7 µg 1 und 108,9 µg 2, 41,7 µg 1 und 145,2 µg 2, 41,7 µg 1 und 290,4 µg 2, 62,5 µg 1 und 36,3 µg 2, 62,5 µg 1 und 72,6 µg 2, 62,5 µg 1 und 108,9 µg 2, 62,5 µg 1 und 145,2 µg 2, 62,5 µg 1 und 290,4 µg 2, 104,2 µg 1 und 36,3 µg 2, 104,2 µg 1 und 72,6 µg 2, 104,2 µg 1 und 108,9 µg 2, 104,2 µg 1 und 145,2 µg 2, 104,2 µg 1 und 290,4 µg 2, 208,3 µg 1 und 36,3 µg 2, 208,3 µg 1 und 72,6 µg 2, 208,3 µg 1 und 108,9 µg 2, 208,3 µg 1 und 145,2 µg 2, 208,3 µg 1 und 290,4 µg 2, 260,7 µg 1 und 36,3 µg 2, 260,7 µg 1 und 72,6 µg 2, 260,7 µg 1 und 108,9 µg 2, 260,7 µg 1 und 145,2 µg 2, 260,7 µg 1 und 290,4 µg 2, 521,5 µg 1 und 36,3 µg 2, 521,5 µg 1 und 72,6 µg 2, 521,5 µg 1 und 108,9 µg 2, 521,5 µg 1 und 145,2 µg 2, 521,5 µg 1 und 290,4 µg 2.Is as a preferred combination of 1 and 2 according to the invention Active ingredient combination used in which means Ipratropium bromide monohydrate  and 2 stands for salmeterol xinafoate, correspond to the examples above mentioned active substance amounts of 1 'and 2' applied per single dose subsequent amounts of 1 and 2 applied per single dose: 20.8 µg 1 and 36.3 µg 2, 20.8 µg 1 and 72.6 µg 2, 20.8 µg 1 and 108.9 µg 2, 20.8 µg 1 and 145.2 µg 2, 20.8 µg 1 and 290.4 µg 2, 41.7 µg 1 and 36.3 µg 2, 41.7 µg 1 and 72.6 µg 2, 41.7 µg 1 and 108.9 ug 2, 41.7 ug 1 and 145.2 ug 2, 41.7 ug 1 and 290.4 ug 2, 62.5 ug 1 and 36.3 µg 2, 62.5 µg 1 and 72.6 µg 2, 62.5 µg 1 and 108.9 µg 2, 62.5 µg 1 and 145.2 µg 2, 62.5 µg 1 and 290.4 µg 2, 104.2 µg 1 and 36.3 µg 2, 104.2 µg 1 and 72.6 µg 2, 104.2 µg 1 and 108.9 µg 2, 104.2 µg 1 and 145.2 µg 2, 104.2 µg 1 and 290.4 µg 2, 208.3 µg 1 and 36.3 ug 2, 208.3 ug 1 and 72.6 ug 2, 208.3 ug 1 and 108.9 ug 2, 208.3 ug 1 and 145.2 µg 2, 208.3 µg 1 and 290.4 µg 2, 260.7 µg 1 and 36.3 µg 2, 260.7 µg 1 and 72.6 µg 2, 260.7 µg 1 and 108.9 µg 2, 260.7 µg 1 and 145.2 µg 2, 260.7 µg 1 and 290.4 µg 2, 521.5 µg 1 and 36.3 µg 2, 521.5 µg 1 and 72.6 µg 2, 521.5 µg 1 and 108.9 µg 2, 521.5 µg 1 and 145.2 µg 2, 521.5 µg 1 and 290.4 µg 2.

In analoger Art und Weise sind die pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen berechenbar, wenn statt des Salmeterolxinafoats als ebenfalls erfindungsgemäße Verbindung 2 das Salmeterol- 1/2-sulfat verwendet wird.In an analogous manner, the amounts of active ingredient applied per single dose are the Medicinal combinations according to the invention can be calculated if instead of Salmeterolxinafoats as compound 2 according to the invention, the salmeterol 1/2 sulfate is used.

Die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2 erfolgt bevorzugt auf inhalativem Wege. Hierzu müssen die Bestandteile 1 und 2 in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden.The active ingredient combinations according to the invention from 1 and 2 are applied preferably by inhalation. For this, components 1 and 2 in inhalable dosage forms are provided.

Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht.Inhalable dosage forms include inhalation powders containing propellants Dosage aerosols or propellant-free inhalation solutions.

Erfindungsgemäße Inhalationspulver enthaltend die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 können allein aus den genannten Wirkstoffen oder aus einem Gemisch der genannten Wirkstoffe mit physiologisch verträglichen Hilfsstoffen bestehen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhaltionslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen können die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 entweder gemeinsam in einer oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten. Diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.Inhalable powder according to the invention containing the active ingredient combination from 1 and 2 can alone from the active ingredients mentioned or from a mixture of active ingredients mentioned with physiologically compatible excipients. in the Within the scope of the present invention, the term propellant gas-free Inhalable solutions also concentrates or sterile, ready-to-use Inhalable solutions included. The dosage forms according to the invention can the combination of active ingredients from 1 and 2 either together in one or in two contain separate dosage forms. This within the scope of the present Dosage forms that can be used according to the invention are described in the following part of the Description described in detail.

A) Inhalationspulver enthaltend die erfindungsgemäßen Wirstoffkombinationen aus 1 und 2A) inhalation powder containing the active ingredient combinations according to the invention from 1 and 2

Die erfindungsgemäßen Inhaltionspulver können 1 und 2 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten. Sind die Wirkstoffe 1 und 2 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gefangen: Monosaccharide (z. B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z. B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z. B. Dextrane), Polyalkohole (z. B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z. B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist.The inhalable powders according to the invention can be 1 and 2 either alone or in Contain a mixture with suitable physiologically safe additives. Are the active ingredients 1 and 2 in a mixture with physiologically harmless Containing auxiliaries can be used to represent this invention Inhalation powder the following physiologically acceptable excipients for Caught use: monosaccharides (e.g. glucose or arabinose), disaccharides (e.g. lactose, sucrose, maltose), oligo- and polysaccharides (e.g. dextrans), Polyalcohols (e.g. sorbitol, mannitol, xylitol), salts (e.g. sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these auxiliaries with one another. Mono- or Disaccharides for use, the use of lactose or glucose, in particular, but not exclusively, in the form of their hydrates.

Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250 µm, bevorzugt zwischen 10 und 150 µm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80 µm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9 µm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver mikronisierter Wirkstoff 1 und 2, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10 µm, besonders bevorzugt von 1 bis 6 µm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhaltionspulver können entweder in Form einer einzigen Pulvermischung, die sowohl 1 als auch 2 enthält oder in Form von separaten Inhalationspulvern, die lediglich 1 und 2 enthalten bereitgestellt und appliziert werden.The auxiliaries in the inhalable powder according to the invention have a maximum average particle size of up to 250 microns, preferably between 10 and 150 µm, particularly preferably between 15 and 80 µm. If necessary, it can appear useful, the above-mentioned excipients finer Add auxiliary fractions with an average particle size of 1 to 9 microns. The latter finer excipients are also selected from the above mentioned group of excipients that can be used. Finally, the manufacture of Inhalable powder according to the invention micronized active ingredient 1 and 2, preferably with an average particle size of 0.5 to 10 microns, particularly preferably from 1 to 6 µm, mixed with the excipient mixture. Process for the preparation of the Inhalable powder according to the invention by grinding and micronizing and by final mixing of the components are known from the prior art. The inhalable powders according to the invention can either be in the form of a single powder Powder mixture containing both 1 and 2 or in the form of separate Inhalation powders that contain only 1 and 2 are provided and applied become.

Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.The inhalable powders according to the invention can be obtained from the prior art Technically known inhalers can be applied.

Erfindungsgemäße Inhalationspulver, die neben 1 und 2 ferner einen physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff enthalten, können beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne Dosis aus einem Vorrat mittels einer Meßkammer, wie er in der US 4570630 A beschrieben wird, oder über andere apparative Vorrichtungen, wie sie in der DE 36 25 685 A beschrieben werden, dosieren. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die 1 und 2 gegebenenfalls in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Hilfsstoff enthalten, können beispielsweise mittels des unter dem Namen Turbuhaler® bekannten Inhalators beziehungsweise mit Inhalatoren wie sie beispielsweise in der EP 237507 A offenbart werden, appliziert werden. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die neben 1 und 2 physiologisch unbedenkliche Hilfsstoff enthalten, allerdings in Kapseln abgefüllt (zu sogenannten Inhaletten), die in Inhalatoren wie beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben, zur Anwendung gelangen.Inhalable powder according to the invention, which in addition to 1 and 2 also has a physiological contain safe auxiliary substance, for example by means of inhalers be applied, the a single dose from a supply by means of a Measuring chamber, as described in US 4570630 A, or through others apparatus as described in DE 36 25 685 A, dosing. The inhalable powders according to the invention, which 1 and 2 optionally in May contain compound with a physiologically acceptable auxiliary for example using the inhaler known as Turbuhaler®  or with inhalers as described, for example, in EP 237507 A. be disclosed, applied. Preferably, the invention Inhalation powder, which in addition to 1 and 2 physiologically acceptable excipient contained, but filled in capsules (to so-called inhalettes), which in Inhalers such as described in WO 94/28958, for use reach.

Ein zur Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination in Inhaletten besonders bevorzugter Inhalator ist Fig. 1 zu entnehmen.An inhaler which is particularly preferred for use of the pharmaceutical combination according to the invention in inhalettes can be seen in FIG. 1.

Dieser Inhalator (Handihaler) für die Inhalation pulverförmiger Arzneimittel aus Kapseln ist gekennzeichnet durch ein Gehäuse 1, enthaltend zwei Fenster 2, ein Deck 3, in dem sich Lufteinlaßöffnungen befinden und welches mit einem über ein Siebgehäuse 4 befestigten Sieb 5 versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene Inhalationskammer 6, an der ein mit zwei geschliffenen Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 beweglicher Drücker 8 vorgesehen ist, sowie ein über eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1, dem Deck 3 und einer Kappe 11 verbundenes Mundstück 12.This inhaler (handihaler) for inhaling powdered pharmaceuticals from capsules is characterized by a housing 1 , containing two windows 2 , a deck 3 , in which there are air inlet openings and which is provided with a sieve 5 fastened via a sieve housing 4 , one with a deck 3 connected inhalation chamber 6 , on which a pusher 8 provided with two ground needles 7 and movable against a spring 8 is provided, as well as a mouthpiece 12 which is hinged to the housing 1 , the deck 3 and a cap 11 via an axis 10 .

Sollen die erfindungsgemäßen Inhalationspulver im Sinne der vorstehend genannten bevorzugten Anwendung in Kapseln (Inhaletten) abgefüllt werden, bieten sich Füllmengen von 1 bis 30 mg pro Kapsel an. Diese enthalten erfindungsgemäß entweder gemeinsam oder jeweils die bereits vorstehend für 1 bzw. 1' und 2 bzw. 2' genannten Dosierungen pro Einmalgabe.The inhalable powders according to the invention in the sense of the above mentioned preferred application are filled into capsules (inhalettes), Fill quantities of 1 to 30 mg per capsule are recommended. These contain according to the invention either together or in each case those already above for 1 or 1 'and 2 or 2' doses per single dose.

B) Treibgashaltige Inhalationsaerosole enthaltend die erfindungsgemäßen Wirstoffkombinationen aus 1 und 2B) propellant-containing inhalation aerosols containing the inventive Active substance combinations from 1 and 2

Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhaltionsaerosole können 1 und 2 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können 1 und 2 in getrennten Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei 1 und 2 entweder beide gelöst, beide dispergiert oder jeweils nur eine Komponente gelöst und die andere dispergiert enthalten sein können.Inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can contain 1 and 2 in the propellant gas dissolved or contained in dispersed form. Here 1 and 2 can be separated Pharmaceutical forms or contained in a common pharmaceutical form, where 1 and 2 either both dissolved, both dispersed or only one each Component dissolved and the other dispersed may be included.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n- Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt chlorierten und fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2- Tetrafluorethan), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben, wobei die Treibgase TG134a, TG227 und Gemische derselben bevorzugt sind.Those that can be used to produce the inhalation aerosols according to the invention Propellants are known from the prior art. Suitable propellants are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n- Butane or isobutane and halogenated hydrocarbons such as chlorinated and preferred fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or Cyclobutane. The above-mentioned propellant gases can be used alone or in Mixtures of the same are used. Particularly preferred propellants Halogenated alkane derivatives are selected from TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2-  Tetrafluoroethane), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures the same, with the propellant gases TG134a, TG227 and mixtures thereof preferred are.

Die erfindungsgemäßem treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.The inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can furthermore be used Ingredients such as cosolvents, stabilizers, surfactants, Contain antioxidants, lubricants and agents for adjusting the pH. All of these components are known in the art.

Die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosole können bis zu 5 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2 enthalten. Erfindungsgemäße Aerosole enthalten beispielsweise 0,002 bis 5 Gew-%, 0,01 bis 3 Gew-%, 0,015 bis 2 Gew-%, 0,1 bis 2 Gew-%, 0,5 bis 2 Gew-% oder 0,5 bis 1 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2.The inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can contain up to 5% by weight. contain active ingredient 1 and / or 2. Aerosols according to the invention contain for example 0.002 to 5% by weight, 0.01 to 3% by weight, 0.015 to 2% by weight, 0.1 to 2% by weight, 0.5 to 2% by weight or 0.5 to 1% by weight of active ingredient 1 and / or 2.

Liegen die Wirkstoffe 1 und/oder 2 in dispergierter Form vor weisen die Wirkstoffteilchen bevorzugt eine mittlere Teilchengröße von bis zu 10 µm, bevorzugt von 0,1 bis 5 µm, besonders bevorzugt von 1 bis 5 µm auf.Are the active ingredients 1 and / or 2 in dispersed form have the Active substance particles preferably have an average particle size of up to 10 μm, preferably from 0.1 to 5 µm, particularly preferably from 1 to 5 µm.

Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgashaltigen Aerosolen in Verbindung mit einem oder mehreren zur Verabreichung dieser Aerosole geeigneten Inhalatoren. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgashaltige Aerosole enthalten.The above-mentioned inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can by means of inhalers known in the prior art (MDIs = metered dose inhalers) can be applied. Accordingly, another aspect relates to the present invention, pharmaceuticals in the form of as described above propellant-containing aerosols in connection with one or more Administration of these aerosols suitable inhalers. Furthermore, the present invention inhalers, characterized in that they protrude contain described propellant-containing aerosols according to the invention.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Kartuschen, die ausgestattet mit einem geeigneten Ventil in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung gelangen können und die eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole enthalten. Geeignete Kartuschen und Verfahren zur Abfüllung dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosolen sind aus dem Stand der Technik bekannt.The present invention further relates to cartridges equipped with a suitable valve can be used in a suitable inhaler and the one of the above-mentioned propellant gas-containing Inhalation aerosols included. Suitable cartridges and filling processes this cartridge with the propellant-containing inhalation aerosols according to the invention are known from the prior art.

C) Treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen enthaltend die erfindungsgemäßen Wirstoffkombinationen aus 1 und 2C) propellant-free inhalable solutions or suspensions containing the Active ingredient combinations according to the invention from 1 and 2

Besonders bevorzugt erfolgt die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhaltionssuspensionen, wenn in den erfindungsgemäßem Arzneimittelkombinationen als Betamimetikum 2 das Salmeterol-1/2-sulfat verwendet wird. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die 1 und 2, getrennt oder gemeinsam enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z. B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.The application of the invention is particularly preferred Active ingredient combination in the form of propellant-free inhalation solutions and Inhalation suspensions if in the invention Drug combinations used as betamimetic 2, the salmeterol 1/2 sulfate  becomes. Aqueous or alcoholic solvents are preferred for this purpose ethanolic solutions. The solvent can only be water be or it is a mixture of water and ethanol. The relative proportion of ethanol there is no limit to water, but the maximum limit is preferred at up to 70 percent by volume, in particular up to 60 percent by volume and particularly preferred at up to 30 percent by volume. The remaining volume percent are filled up by water. 1 and 2, containing separately or together Solutions or suspensions are adjusted to a pH value with suitable acids 2 to 7, preferably from 2 to 5. You can adjust this pH Acids selected from inorganic or organic acids use Find. Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, Hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid. Examples of particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, Citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, Acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others. preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It can also be the acids are used, which already contain an acid addition salt with one of the active ingredients form. Among the organic acids are ascorbic acid, fumaric acid and Citric acid preferred. If necessary, mixtures of the above Acids are used, especially in cases of acids that are in addition to theirs Acidifying properties also other properties, e.g. B. as flavorings, Have antioxidants or complexing agents, such as citric acid or Ascorbic acid. According to the invention, hydrochloric acid is particularly preferred PH adjustment used.

Erfindungsgemäß kann in der vorliegenden Formulierung auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden.According to the invention, the addition of Editic acid (EDTA) or one of the known salts thereof, sodium edetate, as Stabilizer or complexing agent can be dispensed with.

Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung(en).Other embodiments include this connection (s).

In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg / 100 ml, bevorzugt unter 50 mg/ml, besonders beovorzugt unter 20 mg/ml.In such a preferred embodiment, the content is based on Sodium edetate below 100 mg / 100 ml, preferably below 50 mg / ml, particularly preferably below 20 mg / ml.

Generell sind solche Inhaltionslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis 10 mg/100 ml liegt.Inhalation solutions in which the content of Sodium edetate is 0 to 10 mg / 100 ml.

Den erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhaltionslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden.Co-solvents can be used in the propellant-free inhalation solutions according to the invention and / or further auxiliaries are added.

Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester.Preferred co-solvents are those that contain hydroxyl groups or other polar ones Contain groups, for example alcohols - especially isopropyl alcohol, glycols  - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, Glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.

Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z. B. oberflächenaktive Stoffe, wie z. B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien.In this context, everyone under auxiliary and additives understood pharmacologically acceptable substance that is not an active ingredient, however together with the active ingredient (s) in the pharmacologically suitable Solvent can be formulated to match the qualitative properties of the Improve drug formulation. These substances preferably develop none or in the Context with the desired therapy no significant or at least none undesirable pharmacological effects. Auxiliaries and additives include z. B. surfactants such. B. soy lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as Polysorbates, polyvinylpyrrolidone other stabilizers, complexing agents, Antioxidants and / or preservatives that affect the life of the ensure or extend finished pharmaceutical formulation, flavorings, Vitamins and / or other additives known in the art. To the Additives also include pharmacologically acceptable salts such as Sodium chloride as isotonic.

Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.The preferred auxiliaries include antioxidants, for example Ascorbic acid, if not already used to adjust the pH, Vitamin A, Vitamin E, tocopherols and the like in the human organism occurring vitamins or provitamins.

Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50 mg/100 ml, besondersbevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100 ml enthalten.Preservatives can be used to pre-formulate Protect contamination with germs. The are suitable as preservatives known in the art, especially cetylpyridinium chloride, Benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art. The above Preservatives are preferably in concentrations of up to 50 mg / 100 ml, particularly preferably between 5 and 20 mg / 100 ml.

Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und der Wirkstoffkombination aus 1 und 2 nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.Preferred formulations contain water and the solvent Active ingredient combination of 1 and 2 only benzalkonium chloride and sodium edetate. In another preferred embodiment, sodium edetate is dispensed with.

Zur Applikation der erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhaltionslösungen sind besonders solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch-inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 µL, bevorzugt weniger als 50 µL, besonders bevorzugt zwischen 10 und 30 µL Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 µm, bevorzugt weniger als 10 µm, so vernebelt werden können, daß der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch wirksamen Menge entspricht.For the application of the propellant-free inhalation solutions according to the invention especially those inhalers that contain a small amount of a liquid formulation of the therapeutically necessary dosage within a few seconds can nebulize aerosol that is therapeutically suitable for inhalation. As part of the In the present invention, those nebulisers are preferred in which one Amount less than 100 µL, preferably less than 50 µL, particularly preferred  between 10 and 30 µL of active ingredient solution, preferably with a stroke to an aerosol with an average particle size of less than 20 microns, preferred less than 10 microns, can be atomized so that the inhalable portion of the Aerosols already correspond to the therapeutically effective amount.

Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 als auch in der WO 97/12687 (dort insbesondere Fig. 6a und 6b) ausführlich beschrieben. Die dort beschriebenen Vernebler (Devices) sind auch unter der Bezeichnung Respimat® bekannt.Such a device for propellant-free administration of a metered amount of a liquid medicament for inhalation use is described in detail, for example, in international patent application WO 91/14468 and also in WO 97/12687 (there in particular FIGS . 6a and 6b). The nebulizers described there are also known under the name Respimat®.

Dieser Vernebler (Respimat®) kann vorteilhaft zur Erzeugung der erfindungsgemäßen inhalierbaren Aerosole enthaltend die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 eingesetzt werden. Aufgrund seiner zylinderähnlichen Form und einer handlichen Größe von weniger als 9 bis 15 cm in der Länge und 2 bis 4 cm in der Breite kann dieses Device jederzeit vom Patienten mitgeführt werden. Der Vernebler versprüht ein definiertes Volumen der Arzneimittelformulierung unter Anwendung hoher Drücke durch kleine Düsen, so daß inhalierbare Aerosole entstehen.This nebulizer (Respimat®) can advantageously be used to generate the Inhalable aerosols according to the invention comprising the active ingredient combination 1 and 2 are used. Because of its cylinder-like shape and a Handy size less than 9 to 15 cm in length and 2 to 4 cm in length This device can be carried by the patient at any time. The nebulizer sprays a defined volume of the drug formulation using high pressures through small nozzles, so that inhalable aerosols are formed.

Im wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Vorratsbehälter, gekennzeichnet durch
Essentially, the preferred atomizer consists of an upper housing part, a pump housing, a nozzle, a locking mechanism, a spring housing, a spring and a storage container, characterized by

  • - ein Pumpengehäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist, und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit der Düse bzw. Düsenanordnung trägt,- A pump housing, which is fixed in the housing upper part, and the at one end a nozzle body with the nozzle or nozzle arrangement wearing,
  • - einen Hohlkolben mit Ventilkörper,A hollow piston with valve body,
  • - einen Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im Gehäuseoberteil befindet,- An output flange in which the hollow piston is attached, and which is in Housing upper part is located,
  • - ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet,- a locking mechanism, which is located in the upper part of the housing,
  • - ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist,- A spring housing with the spring inside, on the upper part of the housing is rotatably supported by means of a pivot bearing,
  • - ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist.- A lower housing part, which is on the spring housing in the axial direction is attached.

Der Hohlkolben mit Ventilkörper entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtung. Er ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder axial verschiebbar angeordnet. Insbesondere wird auf die Fig. 1-4 - insbesondere Fig. 3 - und die dazugehörigen Beschreibungsteile Bezug genommen. Der Hohlkolben mit Ventilkörper übt auf seiner Hochdruckseite zum Zeitpunkt des Auslösens der Feder einen Druck von 5 bis 60 Mpa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 Mpa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene Wirkstofflösung aus. Dabei werden Volumina von 10 bis 50 Mikroliter bevorzugt, besonders bevorzugt sind Volumina von 10 bis 20 Mikroliter, ganz besonders bevorzugt ist ein Volumen von 15 Mikroliter pro Hub.The hollow piston with valve body corresponds to a device disclosed in WO 97/12687. It projects partially into the cylinder of the pump housing and is arranged axially displaceably in the cylinder. In particular, reference is made to FIGS. 1-4 - in particular FIG. 3 - and the associated parts of the description. The hollow piston with valve body exerts a pressure of 5 to 60 Mpa (about 50 to 600 bar), preferably 10 to 60 Mpa (about 100 to 600 bar) on the fluid, the measured active ingredient solution on its high pressure side at the time the spring is triggered. Volumes of 10 to 50 microliters are preferred, volumes of 10 to 20 microliters are particularly preferred, and a volume of 15 microliters per stroke is very particularly preferred.

Der Ventilkörper ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt ist.The valve body is preferably attached to the end of the hollow piston that the Nozzle body is facing.

Die Düse im Düsenkörper ist bevorzugt mikrostrukturiert, d. h. durch Mikrotechnik hergestellt. Mikrostrukturierte Düsenkörper sind beispielsweise in der WO-94/07607 offenbart; auf diese Schrift wird hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf die dort offenbarte Fig. 1 und deren Beschreibung.The nozzle in the nozzle body is preferably microstructured, that is to say manufactured by micro technology. Microstructured nozzle bodies are disclosed, for example, in WO-94/07607; reference is hereby made to this document, in particular to FIG. 1 and its description disclosed therein.

Der Düsenkörper besteht z. B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus Glas und/oder Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte Kanäle aufweist, die die Düseneinlaßseite mit der Düsenauslaßseite verbinden. Auf der Düsenauslaßseite ist mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10 Mikrometer Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern Breite, wobei die Tiefe bevorzugt bei 4,5 bis 6,5 Mikrometern und die Länge bei 7 bis 9 Mikrometern beträgt.The nozzle body consists, for. B. from two firmly connected plates Glass and / or silicon, of which at least one plate has one or more has microstructured channels that the nozzle inlet side with the Connect the nozzle outlet side. There is at least one round one on the nozzle outlet side or non-circular opening 2 to 10 microns deep and 5 to 15 microns deep Width, the depth preferably at 4.5 to 6.5 micrometers and the length at 7 is up to 9 micrometers.

Im Fall von mehreren Düsenöffnungen, bevorzugt sind zwei, können die Strahlrichtungen der Düsen im Düsenkörper parallel zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. Bei einem Düsenkörper mit mindestens zwei Düsenöffnungen auf der Auslaßseite können die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60 bis 150 Grad, insbesondere bevorzugt 80 bis 100°.In the case of several nozzle openings, preferably two, the Jet directions of the nozzles in the nozzle body run parallel to each other or they are inclined towards each other in the direction of the nozzle opening. With a nozzle body with At least two nozzle openings on the outlet side can control the jet directions be inclined towards each other at an angle of 20 degrees to 160 degrees, preferably becomes an angle of 60 to 150 degrees, particularly preferably 80 to 100 °.

Die Düsenöffnungen sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet, stärker bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders bevorzugt 30 bis 70 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind 50 Mikrometer.The nozzle openings are preferably at a distance of 10 to 200 micrometers arranged, more preferably at a distance of 10 to 100 microns, particularly preferably 30 to 70 micrometers. Most preferred are 50 Micrometers.

Die Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der Düsenöffnungen.Accordingly, the beam directions meet in the vicinity of the Nozzle openings.

Die flüssige Arzneimittelzubereitung trifft mit einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenkörper und wird über die Düsenöffnungen in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchen- bzw. Tröpfchengrößen des Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt 3 bis 10 Mikrometern. The liquid pharmaceutical preparation hits with an inlet pressure of up to 600 bar, preferably 200 to 300 bar on the nozzle body and is over the Atomized nozzle openings in an inhalable aerosol. The preferred particle or droplet sizes of the aerosol are up to 20 micrometers, preferably 3 up to 10 micrometers.  

Das Sperrspannwerk enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen unteren Anschlag präzise begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z. B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch ein ein- oder mehrgängiges Keilgetriebe.The locking mechanism contains a spring, preferably a cylindrical one helical compression spring, as storage for the mechanical energy. The feather acts on the output flange as a jump piece, its movement through the position a locking member is determined. The path of the output flange is indicated by a upper and a lower stop precisely limited. The spring is preferred over a power transmission gear, e.g. B. a screw-type gearbox, by an external Torque excited when turning the upper housing part against the Spring housing is generated in the lower part of the housing. In this case, include that Upper part of the housing and the output flange of a single or multi-speed wedge gear.

Das Sperrglied mit einrückenden Sperrflächen ist ringförmig um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z. B. aus einem in sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das Entspannen der Feder. Das Sprerrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die Auslösetaste ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein, verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt. Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590 beschrieben.The locking member with engaging locking surfaces is ring-shaped around the output flange arranged. There is e.g. B. from a radially elastically deformable ring made of plastic or metal. The ring is perpendicular to the plane Atomizer axis arranged. After tensioning the spring, they slide Locking surfaces of the locking member in the way of the output flange and prevent relaxing the spring. The locking element is triggered by a button. The Trigger button is connected or coupled to the locking member. To trigger the Locking mechanism, the release button parallel to the ring plane is preferred into the atomizer, shifted; the deformable ring in the Ring plane deformed. Structural details of the locking mechanism are in WO 97/20590 described.

Das Gehäuseunterteil wird in axialer Richtung über das Federgehäuse geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und den Vorratsbehälter für das Fluid.The lower part of the housing is pushed over the spring housing in the axial direction and covers the storage, the drive of the spindle and the storage container for the Fluid.

Beim Betätigen des Zerstäubers wird das Gehäuseobereil gegen das Gehäuseunterteil gedreht, wobei das Gehäuseunterteil das Federgehäuse mitnimmt. Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von 360 Grad, z. B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuse zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird.When the atomizer is actuated, the upper housing part is against the Lower housing part rotated, the lower housing part taking the spring housing with it. The spring is compressed via the screw-type thrust gear excited, and the barrier engages automatically. The angle of rotation is preferably a integer fraction of 360 degrees, e.g. B. 180 degrees. Simultaneously with tensioning the spring becomes the driven part in the upper part of the housing by a predetermined path moved, the hollow piston is inside the cylinder in the pump housing withdrawn, causing a subset of the fluid from the reservoir into the High pressure space is sucked in before the nozzle.

In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare Vorratsbehälter eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße wässerige Aerosolzubereitung.If necessary, several can be added to the atomizer one after the other interchangeable reservoir containing atomizing fluid inserted and  to be used. The storage container contains the aqueous one according to the invention Aerosol formulation.

Der Zerstäubungsvorgang wird durch leichtes Eindrücken der Auslösetaste eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. Das Fluid tritt aus der Düse des Zerstäubers in zerstäubter Form aus.The atomization process is done by gently pressing the trigger button initiated. The barrage clears the way for the stripping section. The tensioned spring pushes the piston into the cylinder of the pump housing. The fluid exits the atomizer nozzle in atomized form.

Weitere konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.Further design details are in PCT applications WO 97/12683 and WO 97/20590 , to which reference is hereby made.

Die Bauteile des Zerstäubers (Verneblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem Material. Das Gehäuse des Zerstäubers und - so weit es die Funktion erlaubt - auch andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z. B. im Spritzgießverfahren, hergestellt. Für medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien verwendet.The components of the atomizer (nebulizer) are of one function according to suitable material. The housing of the atomizer and - as far as it is the function allows - other parts are preferably made of plastic, e.g. B. in Injection molding process. For medical purposes, be physiological harmless materials used.

In den dieser Patentanmeldung beigefügten Fig. 2a/b, die identisch sind mit den Fig. 6a/b der WO 97/12687, ist der Vernebler (Respimat®) beschrieben, mit dem die erfindungsgemäßen wäßrigen Aerosolzubereitungen vorteilhaft inhaliert werden können.In this patent application accompanying Fig. 2a / b, are the same as the Fig. 6a / b of WO 97/12687, show the nebuliser (Respimat®) is described with which the aqueous aerosol preparations according to the invention can advantageously be inhaled.

Fig. 2a zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei gespannter Feder, Fig. 2b zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei entspannter Feder. Fig. 2a shows a longitudinal section through the atomiser with the spring biased while FIG. 2b shows a longitudinal section through the atomiser with the spring relaxed.

Das Gehäuseoberteil (51) enthält das Pumpengehäuse (52), an dessen Ende der Halter (53) für die Zerstäuberdüse angebracht ist. In dem Halter befindet sich der Düsenkörper (54) und ein Filter (55). Der im Abtriebsflansch (56) des Sperrspannwerkes befestigte Hohlkolben (57) ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. An seinem Ende trägt der Hohlkolben den Ventilkörper (58). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung (59) abgedichtet. Innerhalb des Gehäuseoberteils befindet sich der Anschlag (60), an dem der Abtriebsflansch bei entspannter Feder anliegt. Am Abtriebsflansch befindet sich der Anschlag (61), an dem der Abtriebsflansch bei gespannter Feder anliegt. Nach dem Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied (62) zwischen den Anschlag (61) und eine Abstützung (63) im Gehäuseoberteil. Die Auslösetaste (64) steht mit dem Sperrglied in Verbindung. Das Gehäuseobereil endet im Mundstück (65) und ist mit der aufsteckbaren Schutzkappe (66) verschlossen. The upper housing part ( 51 ) contains the pump housing ( 52 ), at the end of which the holder ( 53 ) for the atomizing nozzle is attached. The nozzle body ( 54 ) and a filter ( 55 ) are located in the holder. The hollow piston ( 57 ) fastened in the output flange ( 56 ) of the locking tensioning mechanism partially protrudes into the cylinder of the pump housing. The hollow piston carries the valve body ( 58 ) at its end. The hollow piston is sealed by means of the seal ( 59 ). Inside the upper part of the housing is the stop ( 60 ), against which the output flange rests when the spring is relaxed. The stop ( 61 ) is located on the output flange, against which the output flange rests when the spring is tensioned. After tensioning the spring, the locking member ( 62 ) slides between the stop ( 61 ) and a support ( 63 ) in the upper part of the housing. The release button ( 64 ) is connected to the locking member. The upper housing part ends in the mouthpiece ( 65 ) and is closed with the clip-on protective cap ( 66 ).

Das Federgehäuse (67) mit Druckfeder (68) ist mittels der Schnappnasen (69) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. Über das Federgehäuse ist das Gehäuseunterteil (70) geschoben. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare Vorratsbehälter (71) für das zu zerstäubende Fluid (72). Der Vorratsbehälter ist mit dem Stopfen (73) verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehälter hineinragt und mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflösung) eintaucht.The spring housing ( 67 ) with compression spring ( 68 ) is rotatably mounted on the upper part of the housing by means of the snap lugs ( 69 ) and rotary bearings. The lower housing part ( 70 ) is pushed over the spring housing. The replaceable reservoir ( 71 ) for the fluid ( 72 ) to be atomized is located within the spring housing. The storage container is closed with the stopper ( 73 ) through which the hollow piston protrudes into the storage container and with its end is immersed in the fluid (supply of active substance solution).

In der Mantelfläche des Federgehäuses ist die Spindel (74) für das mechanische Zählwerk angebracht. An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist, befindet das Antriebsritzel (75). Auf der Spindel sitzt der Reiter (76).The spindle ( 74 ) for the mechanical counter is mounted in the outer surface of the spring housing. The drive pinion ( 75 ) is located at the end of the spindle which faces the upper housing part. The rider ( 76 ) sits on the spindle.

Der oben beschriebene Vernebler ist geeignet, die erfindungsgemäßen Aerosolzubereitungen zu einem für die Inhalation geeignetem Aerosol zu vernebeln.The nebulizer described above is suitable, the invention Nebulize aerosol preparations into an aerosol suitable for inhalation.

Wird die erfindungsgemäße Formulierung mittels der vorstehend beschriebenen Technik (Respimat®) vernebelt, sollte die ausgebrachte Masse bei wenigstens 97%, bevorzugt wenigstens 98% aller Betätigungen des Inhalators (Hube) einer definierten Menge mit einem Toleranzbereichs von maximal 25%, bevorzugt 20% dieser Menge entsprechen. Bevorzugt werden pro Hub zwischen 5 und 30 mg Formulierung als definierte Masse ausgebracht, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg.If the formulation according to the invention by means of the above Technology (Respimat®), the applied mass should be at least 97%, preferably at least 98% of all actuations of the inhaler (hub) of a defined one Quantity with a tolerance range of at most 25%, preferably 20% of this quantity correspond. Between 5 and 30 mg of formulation as are preferred per stroke Defined mass applied, particularly preferably between 5 and 20 mg.

Die erfindungsgemäße Formulierung kann jedoch auch mittels anderer als der vorstehend beschriebenen Inhalatoren, beispielsweise Jet-Stream-Inhalatoren oder anderen stationären Verneblern vernebelt werden.However, the formulation according to the invention can also be used by means other than that Inhalers described above, for example jet stream inhalers or other stationary nebulizers.

Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhaltionslösungen oder Suspensionen in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Formulierungen geeigneten Vorrichtung, bevorzugt in Verbindung mit dem Respimat®. Bevorzugt zielt die vorliegende Erfindung auf treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen gekennzeichnet durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination aus 1 und 2 in Verbindung mit der unter der Bezeichnung Respimat® bekannten Vorrichtung. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung vorstehend genannte Vorrichtungen zur Inhalation, bevorzugt den Respimat®, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen enthalten. Accordingly, another aspect of the present invention relates Medicines in the form of propellant-free as described above Inhaled solutions or suspensions combined with one for administration device suitable for these formulations, preferably in conjunction with the Respimat®. The present invention preferably aims at propellant-free Inhaled solutions or suspensions characterized by the Active ingredient combination of 1 and 2 according to the invention in conjunction with the under the device known as Respimat®. Furthermore, the present concerns Invention devices for inhalation mentioned above, preferably the Respimat®, characterized in that it is described above contain propellant-free inhalable solutions or suspensions according to the invention.  

Erfindungsgemäß bevorzugt sind Inhalationslösungen, die die Wirkstoffe 1 und 2 in einer einzigen Darreichungsform enthalten. Als eine Darreichungsform werden auch Darreichungsformen verstanden, die die beiden Bestandteile 1 und 2 in Zweikammer-Kartuschen enthalten, wie sie beispielsweise durch die WO 00/23037 offenbart werden. Auf diese wird an dieser Stelle vollinhaltlich Bezug genommen.Inhalation solutions containing the active ingredients 1 and 2 are preferred according to the invention contained in a single dosage form. As a dosage form, too Dosage forms understood that the two components 1 and 2 in Contain two-chamber cartridges, as described for example by WO 00/23037 be disclosed. At this point, full reference is made to these.

Die erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen oder Suspensionen können neben den vorstehend, zur Applikation im Respimat vorgesehenen Lösungen und Suspensionen auch als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Inhalationslösungen bzw. -suspensionen vorliegen. Aus den Konzentraten lassen sich beispielsweise durch Zugabe von isotonischen Kochsalzlösungen gebrauchsfertige Formulierungen generieren. Sterile gebrauchsfertige Formulierungen können mittels energiebetriebener Stand- oder transportabler Vernebler, die inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugen, appliziert werden.The propellant-free inhalation solutions or suspensions according to the invention can be used in addition to the above, intended for application in the Respimat Solutions and suspensions also as concentrates or sterile ready-to-use Inhalation solutions or suspensions are available. Let out of the concentrates for example by adding isotonic saline solutions Generate ready-to-use formulations. Sterile ready to use Formulations can be made using energy-powered stand or portable Nebulizers that inhale aerosols using ultrasound or compressed air after the Generate the Venturi principle or other principles.

Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhaltionslösungen oder Suspensionen, die als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Formulierungen vorliegen, in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Lösungen geeigneten Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dieser Vorrichtung um einen energiebetriebenen Stand- oder transportablen Vernebler handelt, der inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugt.Accordingly, another aspect of the present invention relates Medicines in the form of propellant-free as described above Inhaled solutions or suspensions, as concentrates or sterile ready-to-use formulations are available in conjunction with a Administration of these solutions suitable device, characterized in that this device is an energy-operated stand or portable nebulizer, the inhalable aerosols using ultrasound or Compressed air generated according to the Venturi principle or other principles.

Die folgenden Beispiele dienen einer weitergehenden Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne den Umfang der Erfindung allerdings auf die nachfolgenden beispielhaften Ausführungsformen zu beschränken.The following examples serve to further explain the present Invention, but without the scope of the invention to the following to limit exemplary embodiments.

Formulierungsbeispieleformulation Examples

A) Inhaltionspulver A) Inhalable powder

1) 1)

2) 2)

3) 3)

B) Treibgashaltige Inhaltionsaerosole B) Inhalation aerosols containing propellant gas

1) Suspensionsaerosol 1) Suspension aerosol

2) Suspensionsaerosol 2) Suspension aerosol

3) Lösungsaerosol 3) Solution aerosol

C) Treibgasfreie Inhaltionslösungen C) propellant-free inhalation solutions

1) Lösung zur Anwendung im Respimat® 1) Solution for use in Respimat®

Verwendung der Lösung im Respimat führt zu einer Dosierung von etwa 100 µg pro Dosierung 1 und 25 µg/Dosierung 2.Using the solution in the Respimat leads to a dosage of approximately 100 µg per dose 1 and 25 µg / dose 2.

2) Lösung zur Anwendung im Respimat® 2) Solution for use in the Respimat®

Verwendung der Lösung im Respimat führt zu einer Dosierung von etwa 200 µg pro Dosierung 1 und 25 µg/Dosierung 2.Using the solution in the Respimat leads to a dosage of approximately 200 µg per dose 1 and 25 µg / dose 2.

3) Lösung zur Anwendung im Respimat® 3) Solution for use in Respimat®

Verwendung der Lösung im Respimat führt zu einer Dosierung von etwa 100 µg pro Dosierung 1 und 50 µg/Dosierung 2.Using the solution in the Respimat leads to a dosage of approximately 100 µg per dose 1 and 50 µg / dose 2.

4) Lösung zur Anwendung im Respimat® 4) Solution for use in Respimat®

Verwendung der Lösung im Respimat führt zu einer Dosierung von etwa 100 µg pro Dosierung 1 und 100 µg/Dosierung 2.Using the solution in the Respimat leads to a dosage of approximately 100 µg per dose 1 and 100 µg / dose 2.

Claims (37)

1. Langwirksame Betamimetika 2 enthaltende Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß diese ferner Ipratropiumsalze 1 enthalten, um die durch die Applikation der Betamimetika verursachten Nebenwirkungen zu vermindern.1. Long-acting betamimetics 2 containing medicaments, characterized in that they also contain ipratropium salts 1 in order to reduce the side effects caused by the application of the betamimetics. 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe 1 und 2 entweder gemeinsam in einer einzigen Darreichungsform oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sind.2. Medicament according to claim 1, characterized in that the active ingredients 1 and 2 either together in a single dosage form or in two separate dosage forms are included. 3. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß 1 in Form des Chlorids, Bromids, Iodids, Methansulfonats, para- Toluolsulfonats oder Methylsulfats enthalten.3. Medicament according to one of claims 1 or 2, characterized in that that 1 in the form of chloride, bromide, iodide, methanesulfonate, para- Toluene sulfonate or methyl sulfate included. 4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen 2 in Form der Salze der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, 1-Hydroxy-2-naphthalincarbonsäure oder Maleinsäure enthalten sind.4. Medicament according to one of claims 1, 2 or 3, characterized characterized in that the compounds 2 in the form of the salts of hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, Acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, Contain tartaric acid, 1-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid or maleic acid are. 5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Betamimatika 2 ausgewählt sind aus den Salzen des Salmeterols und Formoterols.5. Medicament according to one of claims 1 to 4, characterized in that the beta-2 drugs are selected from the salts of salmeterol and formoterols. 6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Verbindungen 2 um Salmeterolhydrochlorid, ein Salmeterolsulfat, bevorzugt Salmeterol × ½H2SO4, oder Salmeterolxinafoat handelt.6. Medicament according to one of claims 1 to 5, characterized in that the compounds 2 are salmeterol hydrochloride, a salmeterol sulfate, preferably salmeterol × ½H 2 SO 4 , or salmeterol xinafoate. 7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Gewichtsverhältnisse von Ipratropium 1' zu Salmeterol 2', in einem Bereich von etwa 1 : 30 bis 400 : 1, bevorzugt 1 : 25 bis 200 : 1 liegen.7. Medicament according to claim 6, characterized in that the Weight ratios of ipratropium 1 'to salmeterol 2', in one area from about 1:30 to 400: 1, preferably 1:25 to 200: 1. 8. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Verbindungen 2 um Formoterolhydrochlorid, Formoterolsulfat oder Formoterolfumarat handelt. 8. Medicament according to one of claims 1 to 5, characterized in that that the compounds 2 are formoterol hydrochloride, Formoterol sulfate or formoterol fumarate.   9. Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gewichtsverhältnisse von Ipratropium 1' zu Formoterol 2', in einem Bereich von etwa 1 : 5 bis 300 : 1, bevorzugt 1 : 4 bis 200 : 1 liegen.9. Medicament according to claim 8, characterized in that the Weight ratios of ipratropium 1 'to formoterol 2', in one area from about 1: 5 to 300: 1, preferably 1: 4 to 200: 1. 10. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine einmaliger Applikation einer Dosierung der Wirkstoffkombination 1' und 2' von 5 bis 5000 µg, bevorzugt von 10 bis 2000 µg entspricht.10. Medicament according to one of claims 1 to 9, characterized in that a single application of a dosage of the active ingredient combination 1 ' and 2 'corresponds to 5 to 5000 µg, preferably 10 to 2000 µg. 11. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer für die Inhalation geeigneten Darreichungsform vorliegt.11. Medicament according to one of claims 1 to 10, characterized in that that it is in the form of a dosage form suitable for inhalation. 12. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Darreichungsform ausgewählt aus der Gruppe Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole und treibgasfreie Inhalationslösungen handelt.12. Medicament according to claim 11, characterized in that it is a dosage form selected from the group inhalation powder, MDI aerosols and propellant-free inhalation solutions is. 13. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Inhalationspulver ist, welches 1 und 2 im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monosaccharide, Disaccharide, Oligo- und Polysaccharide, Polyalkohole, Salze, oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander enthält.13. Medicament according to claim 12, characterized in that it is a Inhalable powder is 1 and 2 mixed with suitable physiologically safe auxiliary substances selected from the group consisting of monosaccharides, disaccharides, oligo- and polysaccharides, Contains polyalcohols, salts, or mixtures of these auxiliaries with one another. 14. Inhalationspulver nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Hilfsstoff eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250 µm, bevorzugt zwischen 10 und 150 µm aufweist.14. Inhalable powder according to claim 13, characterized in that the Excipient a maximum average particle size of up to 250 microns, preferably has between 10 and 150 microns. 15. Kapseln gekennzeichnet durch einen Gehalt an Inhaltionspulver nach Anspruch 13 oder 14.15. Capsules characterized by a content of inhalable powder after Claim 13 or 14. 16. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Inhalationspulver ist, welches als Bestandteile lediglich die Wirkstoffe 1 und 2 enthält.16. Medicament according to claim 12, characterized in that it is a Inhalation powder is, which only the active ingredients 1 and 2 contains. 17. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein treibgashaltiges Inhalationsaerosol handelt, welches 1 und 2 in gelöster oder dispergierter Form enthält. 17. Medicament according to claim 12, characterized in that it is a Inhalation aerosol containing propellant gas, which 1 and 2 in dissolved or contains dispersed form.   18. Treibgashaltiges Inhalationsaerosol nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß es als Treibgas Kohlenwasserstoffe wie n-Propan, n- Butan oder Isobutan oder Halogenkohlenwasserstoffe wie chlorierte und/oder fluorierte Derivate des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans enthält.18. propellant inhalation aerosol according to claim 17, characterized characterized in that it contains hydrocarbons such as n-propane, n- Butane or isobutane or halogenated hydrocarbons such as chlorinated and / or fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, Contains cyclopropane or cyclobutane. 19. Treibgashaltiges Inhaltionsaerosol nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibgas TG11, TG12, TG134a, TG227 oder Gemische davon, bevorzugt TG134a, TG227 oder ein Gemisch davon darstellt.19. propellant-containing inhalation aerosol according to claim 18, characterized characterized in that the propellant gas TG11, TG12, TG134a, TG227 or Mixtures thereof, preferably TG134a, TG227 or a mixture thereof represents. 20) Treibgashaltiges Inhalationsaerosol nach Anspruch 17, 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß es gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Bestandteile ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel und Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthält.20) propellant gas inhalation aerosol according to claim 17, 18 or 19, thereby characterized in that there may be one or more others Components selected from the group consisting of cosolvents, Stabilizers, surfactants, antioxidants, Contains lubricants and means for adjusting the pH. 21. Treibgashaltiges Inhalationsaerosol nach einem der Ansprüche 17 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß es bis zu 5 Gew-% an Wirkstoff 1' und/oder 2' enthalten kann.21. propellant gas inhalation aerosol according to one of claims 17 to 20, characterized in that it contains up to 5% by weight of active ingredient 1 'and / or 2' may contain. 22. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine treibgasfreie Inhalationslösung handelt, die als Lösemittel Wasser, Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol enthält.22. Medicament according to claim 12, characterized in that it is is a propellant-free inhalation solution that uses water as the solvent, Contains ethanol or a mixture of water and ethanol. 23. Inhaltionslösung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß der pH der Lösung 2-7, bevorzugt 2-5 beträgt.23. inhalation solution according to claim 22, characterized in that the pH the solution is 2-7, preferably 2-5. 24. Inhaltionslösung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß der pH mittels einer Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und Propionsäure oder Gemischen davon, eingestellt wird.24. inhalation solution according to claim 23, characterized in that the pH by means of an acid selected from the group consisting of hydrochloric acid, Hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, ascorbic acid, Citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, Fumaric acid, acetic acid, formic acid and propionic acid or mixtures of which is set. 25. Inhalationslösung nach einem der Ansprüche 22 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß sie gegebenenfalls weitere Co-Solventien und/oder Hilfsstoffe enthalten. 25. Inhalation solution according to one of claims 22 to 24, characterized characterized in that they optionally further co-solvents and / or Contain auxiliaries.   26. Inhalationslösung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Co-Solventien Bestandteile enthalten, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester.26. inhalation solution according to claim 25, characterized in that it as Co-solvents contain ingredients that contain hydroxyl groups or others contain polar groups, for example alcohols - in particular Isopropyl alcohol, glycols - especially propylene glycol, polyethylene glycol, Polypropylene glycol, glycol ether, glycerol, polyoxyethylene alcohols and Polyoxyethylene fatty acid ester. 27. Inhalationslösung nach einem der Ansprüche 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Hilfsstoffe oberflächenaktive Stoffe Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, Geschmackstoffe, pharmakologisch unbedenkliche Salze und/oder Vitamine enthalten.27. Inhalation solution according to one of claims 25 or 26, characterized characterized in that they are surface-active substances as auxiliaries Stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or Preservatives, flavors, pharmacologically harmless Contain salts and / or vitamins. 28. Inhalationslösungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Komplexbildner Editinsäure oder ein Salz der Editinsäure, bevorzugt Natriumedetat, enthalten.28. Inhalation solutions according to claim 27, characterized in that they are as Complexing agent editic acid or a salt of editic acid, preferred Sodium edetate. 29. Inhalationslösungen nach Anspruch 27 oder 28, dadurch gekennzeichent, daß sie als Antioxidantien, Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Vitamin A, Vitamin E und Tocopherole enthalten.29. Inhalation solutions according to claim 27 or 28, characterized in that that they are antioxidants, compounds selected from the group consisting of ascorbic acid, vitamin A, vitamin E and tocopherols contain. 30. Inhalationslösungen nach Anspruch 27, 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Konservierungsmittel Verbindungen ausgewählt aus Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Benzoesäure und Benzoaten enthalten.30. inhalation solutions according to claim 27, 28 or 29, characterized characterized in that they selected compounds as preservatives from cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride, benzoic acid and Benzoates included. 31. Inhalationslösungen nach einem der Ansprüche 25 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben den Wirkstoffen 1 und 2 und dem Lösemittel nur noch Bezalkoniumchlorid und Natriumedetat enthalten.31. inhalation solutions according to any one of claims 25 to 30, characterized characterized in that in addition to active ingredients 1 and 2 and the solvent only contain bezalkonium chloride and sodium edetate. 32. Inhalationslösungen nach einem der Ansprüche 25 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben den Wirkstoffen 1 und 2 und dem Lösemittel nur noch Benzalkoniumchlorid enthalten.32. inhalation solutions according to any one of claims 25 to 30, characterized characterized in that in addition to active ingredients 1 and 2 and the solvent only contain benzalkonium chloride. 33. Inhalationslösungen nach einem der Ansprüche 22 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Inhalationslösungen handelt. 33. inhalation solutions according to any one of claims 22 to 32, characterized characterized that it is concentrates or sterile ready-to-use Inhalation solutions.   34. Verwendung einer Inhalationslösung gemäß einem der Ansprüche 22 bis 32 zur Vernebelung in einem Inhalator gemäß der WO 91/14468 oder einem wie in den Fig. 6a und 6b der WO 97/12687 beschriebenen Inhalator.34. Use of an inhalation solution according to one of claims 22 to 32 for nebulization in an inhaler according to WO 91/14468 or an inhaler as described in FIGS . 6a and 6b of WO 97/12687. 35. Verwendung einer Inhalationslösung gemäß Anspruch 33 zur Vernebelung in einem energiebetriebenen Stand- oder transportablen Vernebler, der inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugt.35. Use of an inhalation solution according to claim 33 for nebulization in an energy-operated standing or portable nebulizer that inhalable aerosols using ultrasound or compressed air after Venturi principle or other principles generated. 36. Verwendung einer Kapsel gemäß Anspruch 15 in einem Inhalator, bevorzugt im Handihaler.36. Use of a capsule according to claim 15 in an inhaler, preferred in the handihaler. 37. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 33 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD unter gleichzeitiger Reduktion der durch die Betamimetika 2 verursachten stimulierenden Wirkungen am Herzen, insbesondere der Tachycardie, des Herzklopfens, der Angina-pectoris-artigen Beschwerden sowie der Arrhytmien.37. Use of a composition according to any one of claims 1 to 33 for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, especially asthma or COPD with a simultaneous reduction of those caused by the beta mimetics 2 stimulating effects on the heart, especially tachycardia, des Palpitations, angina-like complaints and Arrhythmias.
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