DE10141651B4 - Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit dem Wirkstoff Fentanyl und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit dem Wirkstoff Fentanyl und Verfahren zu seiner Herstellung Download PDF

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Abstract

Transdermales Therapeutisches System (TTS) umfassend
a) eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht,
b) eine wirkstoffhaltige Schicht, die ein Polymer oder eine Polymermischung mit darin dispergierten flüssigen Mikroreservoiren umfasst und wobei der Wirkstoff Fentanyl, Sulfentanyl, Carfentanyl, Lofentanyl oder Alfentanyl ist, und
c) eine vor Gebrauch zu entfernende Schutzschicht,
dadurch gekennzeichnet, dass sich an die wirkstoffhaltige Schicht hautseitig eine Membran anschließt.

Description

  • Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit dem Wirkstoff Fentanyl.
  • Fentanyl und fentanylanaloge Derivate wie Sulfentanyl, Carfentanyl, Lofentanyl und Alfentanyl sind außerordentlich wirksame Analgetika. Ihre geringe Dosierung und ihre physiko-chemischen Eigenschaften wie z. B. der n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizient, der Schmelzpunkt und das Molekulargewicht machen die transdermale Zufuhr dieser Substanzen in wirksamer Menge möglich, und ihre pharmakokinetischen Eigenschaften wie die schnelle Metabolisierung und der relativ enge therapeutische Index die transdermale Zufuhr wünschenswert.
  • In der Tat ist seit einigen Jahren ein Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit Fentanyl als Wirkstoff auf dem Markt. Dieses System ist ein sogenanntes Reservoirsystem. Unter einem Reservoirsystem wird ein Transdermales Therapeutisches System verstanden, das den Wirkstoff in einer flüssigen oder gelförmigen Zubereitung in einem aus einer undurchlässigen Folie und einer wirkstoffdurchlässigen Membran geformten Beutel enthält. Die undurchlässige Folie dient als Rückschicht, um ein Auslaufen der flüssigen bzw. gelförmigen Wirkstoffzubereitung zur hautabgewandten Seite des Beutels zu verhindern. Die Membran dient zur Kontrolle der Geschwindigkeit der Freisetzung des Wirkstoffs aus der hautzugewandten Seite des Beutels. Auf dieser Seite besitzt die Membran zusätzlich eine Kleberschicht zur Befestigung des gesamten Transdermalen Therapeutischen Systems auf der Haut.
  • In diesem speziellen Fall (Durogesic®-TTS) ist Fentanyl in einem Gemisch aus Ethanol und Wasser gelöst. Weitere Einzelheite dieses Systems können der US-Patentschrift 4,588,58 A bzw. der DE 35 26 339 A1 entnommen werden, die beide eine detaillierte Beschreibung enthalten.
  • Reservoirsysteme haben aber einen großen Nachteil, daß nämlich im Falle einer Leckage (z. B. einer einfachen mechanisch bedingten Beschädigung, ein Schnitt oder Riß, ein Aufplatzen der Schweißnaht, etc.) des die wirkstoffhaltige Zubereitung enthaltenden Beutels der Wirkstoff großflächig mit der Haut in Kontakt kommen kann und als Folge davon in zu hohen Dosen resorbiert wird. Dies ist speziell bei Fentanyl und den fentanylanalogen Derivaten lebensgefährlich, da eine Überdosierung sehr schnell zu Atemdepression und damit tödlichen Zwischenfällen führt. Mehrere solcher tödlichen bzw. beinah tödlichen Zwischenfälle sind beschrieben in Clinical Pharmacokinet. 2000, 38 (1), 59–89.
    •
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Transdermales Therapeutisches System mit dem Wirkstoff Fentanyl und/oder fentanylanalogen Derivaten bereitzustellen, das dem Benutzer eine erhöhte Sicherheit bezüglich der versehentlichen Aufnahme von Überdosen bietet.
  • Die Aufgabe wird gelöst durch ein Transdermales Therapeutisches System, welches eine Rückschicht, eine wirkstoffhaltige Schicht und eine vor Gebrauch zu entfernende Schutzschicht umfaßt. Die wirkstoffhaltige Schicht ist aus einem Polymer aufgebaut, in das eine Vielzahl von flüssigen Mikroreservoiren eingearbeitet ist. Diese Mikroreservoire enthalten den Wirkstoff.
  • Wie sich gezeigt hat, ist die wirkstoffhaltige Schicht – obwohl hierin der Wirkstoff in einer flüssigen Zubereitung enthalten ist – selbst bei mechanischer Beschädigung (Schnitte, Risse, Abrieb etc.) absolut auslaufsicher. Der Benutzer ist somit hinsichtlich einer unkontrollierten Freisetzung bzw. einer versehentlichen Überdosierung als Folge einer unbeabsichtigten oder vorsätzlichen Beschädigung der wirkstoffhaltigen Schicht keiner Gefährdung ausgesetzt.
  • Rein äußerlich unterscheidet sich ein solches Transdermales Therapeutisches System nicht von dem zweiten Haupttyp eines Transdermalen Therapeutischen Systems, einem Matrixsystem.
  • Bei dem erfindungsgemäßen Transdermalen Therapeutischen System kann erst unter dem Mikroskop die innere Struktur der wirkstoffhaltigen Schicht erkannt werden. Die flüssigen Mikroreservoire sind in die (bevorzugt selbstklebend ausgerüstete) wirkstoffhaltige Schicht in Form kleiner Tröpfchen eingebettet. (Die Tröpfchen nehmen dabei eine angenähert kugelförmige Gestalt an.) Ein Transdermales Therapeutisches System mit einer derart konstruierten wirkstoffhaltigen Schicht soll im weiteren „Mikroreservoirsystem" genannt werden.
  • Diese flüssigen Mikroreservoire haben einen mittleren Durchmesser von ca. 5–50 μm. Sie müssen aber auf jeden Fall kleiner sein als die Dicke der wirkstoffhaltigen Schicht, da ansonsten die wirkstoffhaltige Flüssigkeit austreten könnte. Die Größe der Mikroreservoire kann durch die Wahl geeigneter Flüssigkeiten und die Steuerung bestimmter Parameter bei der Herstellung beeinflußt werden.
  • Wie ein Matrixsystem besteht das erfindungsgemäße Mikroreservoirsystem im einfachsten Fall also aus drei Schichten: einer für den Wirkstoff undurchlässigen Rückschicht, der wirkstoffhaltigen, selbstklebenden Schicht mit den Mikroreservoiren und einer vor Gebrauch zu entfernenden Schutzschicht. Ein solches System ist in 1 dargestellt.
  • Es kann aber unter Umständen nötig sein, auch bei einem Mikroreservoirsystem die von dem Transdermalen Therapeutischen System über einen bestimmten Zeitraum abzugebende Menge des Wirkstoffs zu begrenzen. Dies kann durch eine sich an die wirkstoffhaltige Schicht hautseitig anschließende Membran errreicht werden, die zur Befestigung auf der Haut zusätzlich mit einer Kleberschicht versehen sein kann. Diese hautseitige Kleberschicht kann bei der Herstellung mit einer begrenzten Menge Wirkstoff versehen werden, die nach Applikation eines solchen Mikroreservoirsystems in einer von der Membran nicht kontrollierbaren Weise an die Haut und damit in den Organismus abgegeben wird. Sinn dieser Maßnahme ist es, die Zeit bis zum Erreichen eines therapeutischen Plasmaspiegels (sog. „lag-time") zu verkürzen. Ein Mikroreservoirsystem mit Membran ist in 2 abgebildet.
  • Als Wirkstoff kommen Fentanyl und/oder fentanylanaloge Derivate, vorzugsweise Sulfentanyl, Carfentanyl, Lofentanyl und Alfentanyl in Frage. Der Wirkstoff liegt vorzugsweise als freie Base vor; er kann aber auch in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder als Gemisch der freien Base mit einem pharmazeutisch annehmbaren Salz dieser Base eingesetzt werden. Als Salze kommen z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hydrogensulfate, Citrate, Tartrate in Frage.
  • Wie schon erwähnt besitzen Fentanyl und die fentanylanalogen Derivate einen engen therapeutischen Index. Das heißt, daß die Wirkstoffabgaberate eines Transdermalen Therapeutischen Systems, welches Fentanyl oder ein fentanylanalogen Wirkstoff enthält, sehr exakt kontrolliert werden muß.
  • Es wurde gefunden, daß das Polymer bzw. die Polymermischung, welches der wirkstoffhaltigen Schicht ihren innerern Zusammenhalt verleiht und in die die Mikroreservoire eingebettet sind, bestimmte Anforderungen bezüglich der Lösekapazität für den Wirkstoff und der Mischbarkeit mit den die Mikroreservoire bildenden Flüssigkeiten erfüllen muß. So sollte die Lösekapazität für den Wirkstoff klein sein damit sich Hauptmenge des Wirkstoffs in den Mikroreservoiren und nicht im Polymer selbst befindet. Zusätzlich sollte das Polymer mit den die Mikroreservoire ausbildenden Flüssigkeiten weitgehend unmischbar sein. Durch diese Maßnahmen wird gewährleistet, daß einerseits die Ausbildung von Mikroreservoiren überhaupt erst möglich ist, und daß andererseits die Lösekapazität der Polymerphase für den Wirkstoff nicht zu hoch ist.
  • Als geeignete Polymere haben sich hydrophobe Polymere herausgestellt, die vorzugsweise haftklebend sind. Hierzu zählen Polyisobutylene und Silikone (Polysiloxane). Als besonders geeignet haben sich aminresistente Polysiloxane erwiesen. In Löslichkeitsstudien wurde gefunden, daß in solchen Polymeren der Wirkstoff nur eine geringe Löslichkeit besitzt. So besitzt Fentanyl in Form der Base beispielsweise in solchen Polymeren eine Löslichkeit von unter 0,5 Gew.-%.
  • Solche aminresistenten Polymere werden z. B. von der Fa. Dow Corning hergestellt und unter dem Handelsnamen BIO-PSA vertrieben. Die Klebrigkeit dieser Polymere reicht dabei von nicht klebend, mittelstark bis stark klebend, wobei die geeignete Klebrigkeit auch durch Abmischen der einzelnen Typen bzw. durch Zusatz von niedermolekularen Substanzen wie z. B. Silikonöl eingestellt werden kann.
  • Der Vorteil der aminresistenten Polysiloxanen ist, daß sie über keine freien Siloxanolgruppen vertilgen und deshalb in Gegenwart von basischen Wirkstoffen bzw. Salzen von basischen Wirkstoffen nicht zu Kondensationsreaktionen mit negativen Folgen für die Klebkraft neigen. Zudem ist die Wechselwirkung mit den polaren Gruppen der Wirkstoffmoleküle vermindert.
  • Als Lösemittel für das Polymer können wenig polare und/oder hydrophobe Lösemittel verwendet werden. Aminresistente Polysiloxane werden in verschiedenen Lösemittelsystemen angeboten. Für die Herstellung von Transdermalen Therapeutischen Systemen im Sinne dieser Erfindung eignet sich als Lösemittel am besten n-Heptan bzw. vergleichbare Kohlenwasserstoffe, da die Flüssigkeiten, die für die Mikroreservoire vorgesehen sind, mit diesen Lösemittel nur schlecht mischbar sind.
  • Dadurch kann während der Herstellung die Lösung des Wirkstoffs in der Mikroreservoirflüssigkeit in der Lösung des Polysiloxans dispergiert werden und damit schon in der zu beschichtenden Masse die Größe der Mikroreservoire durch die Rührbedingungen eingestellt werden. Im Sinne der vorliegenden Beschreibung ist unter einer Dispersion ein System zu verstehen, welches eine zusammenhängende Phase (die aus dem Polymer aufgebaut wird) und aus den nicht miteinander zusammenhängenden Mikroreservoiren (die aus den Flüssigkeitströpfchen aufgebaut wird) besteht.
  • Die Flüssigkeit, die einen wichtigen Bestandteil der Mikroreservoire darstellt, sollte sowohl mit Wasser als auch mit organischen Lösemitteln zumindest teilweise mischbar sein. Sie kann deshalb auch als ambiphil bezeichnet werden.
  • Außerdem sollte die Flüssigkeit über ein gutes Lösevermögen für den Wirkstoff verfügen, um in für Transdermale Therapeutische Systeme üblichen Dicken der wirkstoffhaltigen Schichten von ca. 30 bis 300 μm, entsprechend einem Beschichtungsgewicht von 30–300 g/m2, die nötige Menge Wirkstoff unterzubringen.
  • Als besonders geeignet erweisen sich Dipropylenglykol, Diethylenglykolmonoethylether, Diethylenglykoldiethylether, Diethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykoldimethylether, 1,3-Butandiol, 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan, 2-Pyrrolidon und N-Methylpyrrolidon. Anstelle der Reinsubstanzen können natürlich auch deren Abmischungen genommen werden.
  • Die gemessenen Sättigungslöslichkeiten von Fentanyl in verschiedenen Flüssigkeiten, die für die Mikroreservoire in Frage kommen, sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1: Sättigungslöslichkeit von Fentanyl in verschiedenen Flüssigkeiten
    Figure 00060001
    • *Diethylenglykolmonoethylether
  • Damit ist in den für die Mikroreservoire vorgesehen Flüssigkeiten die Löslichkeit von Fentanyl in Form der Base um etwa den Faktor 20–50 höher als in dem Polysiloxanpolymer. Dies ist mehr als ausreichend um die notwendige Menge Wirkstoff in einer 200 μm Dicke nicht überschreitenden Mikroreservoirmatrix und einem System mit akzeptablen Flächengröße unterzubringen.
  • Die hohe Löslichkeit von Fentanyl in den für die Mikroreservoire vorgesehenen Flüssigkeiten und die zugleich geringe Löslichkeit in dem Silikonpolymer bewirkt zudem, daß sich der weit überwiegende Teil des Fentanyls tatsächlich in den Mikroreservoiren und nicht in der Polymerphase gelöst befindet.
  • Vorzugsweise befindet sich vor der Anwendung eines erfindungsgemäßen TTS mehr als 50% des gesamten im TTS vorhandenen Wirkstoffs in den Mikroreservoiren, da sich ansonsten aufgrund der schlechten Löslichkeit im Polymer zu dicke wirkstoffhaltige Schichten und schlechte Gebrauchseigenschaften für die fertigen Systeme ergeben.
  • Die Gesamtkonzentration des Wirkstoffs in der wirkstoffhaltigen Schicht liegt lediglich zwischen 2 und 5 Gew.-%, wobei dies dann auch in etwa der Sättigungskonzentration des Wirkstoffs im Polymer entspricht. Dies bedeutet, daß trotz der geringen Konzentration die thermodynamische Aktivität des Wirkstoff maximal, d. h. bei oder knapp unterhalb von 1 ist.
  • Der Anteil der Mikroreservoire an der wirkstoffhaltigen Schicht kann bis zu 40 Gew.-% betragen, wobei es allerdings vorteilhaft ist, 30 Gew.-% nicht zu überschreiten.
  • Es hat sich als vorteilhaft erwiesen diesen Flüssigkeiten eine die Viskosität erhöhende Substanz zuzusetzen. Hierbei kann es es sich um Polymere handeln, die befähigt sind, mit der Flüssigkeit ein Gel zu bilden. Beispielhaft genannt und auch in den Beispielen verwendet seien Ethylcellulose und Hydroxypropylcellulose. Durch diese Maßnahme erreicht man eine leichtere Dispergierbarkeit der Flüssigkeit in der Lösung des Polymers und kann auch kleinere Durchmesser der Mikroreservoire erzielen.
  • Für erfindungsgemäße Mikroreservoirsysteme, die mit einer Membran versehen sind, können entweder mikroporöse Membranen oder sogenannte Verteilungsmembranen eingesetzt werden. Mikroporöse Membranen sind Folien, die mit mikroskopisch kleinen Poren bzw. Kanälen versehen sind. Der Wirkstofftransport erfolgt hier im wesentlichen durch diese Poren bzw. Kanäle, die deshalb mit einem für den Wirkstoff diffusiblen Medium (z. B. einer Flüssigkeit, einem Gas, einem Gel oder einer oder sonstigen Masse) gefüllt sein müssen. Die Anzahl, die innere Oberfläche, die Größe der Poren sowie die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Poren- bzw. Kanalfüllung bestimmt dabei die im wesentlichen die Wirkstoffabgabe (Permeationsrate).
  • Verteilungsmembranen besitzen keine Poren, d. h. der Wirkstoff muß durch das Membranmaterial selbst hindurchdiffundieren. Die Dicke der Membran, die Löslichkeit und der Diffusionskoeffizient des Wirkstoffs im Membranmaterial bestimmen bei Verwendung solcher Membranen die Wirkstoffabgabe. Als besonders gut geeignete Verteilungsmembranen haben sich Membranen auf Basis von Copolymeren aus Ethylen und Vinylacetat (EVA) erwiesen. Solche Membranen sind in verschiedenen Dicken und unterschiedlicher Zusammensetzung erhältlich. Übliche Dicken bewegen sich zwischen 20 und 150 μm und der Vinylacetatgehalt (VA-Gehalt) zwischen 2 und 25 Gew.-%.
  • Da der VA-Gehalt einen Einfluß auf die Löslichkeit und den Diffusionskoeffizienten der Wirkstoffe in den EVA-Polymeren hat, ist er bei Verwendung von Membranen aus diesem Material eine weitere wichtige Kenngröße zur Membrancharakterisierung. In den Beispielen wurde eine 50 μm dicke Membran mit einem VA-Gehalt von 9 Gew.-% verwendet. Die unter Verwendung dieser Membran erreichten Permeationsraten können durch die Verwendung von dünneren Membranen bzw. Membranen mit einem höheren VA-Gehalt gesteigert werden. Naturgemäß hat die Verwendung von dickeren Membranen und die Verminderung des VA-Gehalts eine gegenteilige Wirkung.
  • Speziell bei Verwendung von Systemen ohne Membransteuerung hängt die Wirkstoffaufnahme, das heißt die über die Haut tatsächlich in den Blutkreislauf aufgenommene Menge des von dem TTS abgegebenen Wirkstoffs auch von der Permeabilität der Haut ab. Speziell die äußere Hautschicht, das Stratum Corneum, bildet dabei die Hauptbarriere gegen eindringende Wirkstoffe. Diese Barrierefunktion kann durch die Verwendung von sogenannten Enhancern erniedrigt und dadurch die Wirkstoffaufnahme gesteigert werden. Enhancer sind dem Fachmann bekannt, z. B. aus der Veröffentlichung „Skin penetration enhancers cited in the technical literature" von David W. Osborne und Jill J. Henke, ViroTex Corporation, die die zur Vermeidung von Wiederholungen vollinhaltlich Teil der Offenbarung dieser Anmeldung sein soll.
  • Besonders vorteilhaft können für die Transdermalen Therapeutischen Systeme der vorliegenden Erfindung Fettsäuren, Fettsäureester, Fettalkohole oder Glycerinester als Enhancer verwendet werden, insbesondere, wenn als Wirkstoff Fentanyl eingesetzt wird.
  • Für die Herstellung der wirkstoffhaltigen Schicht wird der Wirkstoff in der die Mikroreservoire bildenden Flüssigkeit gelöst, und diese Lösung in der Lösung des Polymers dispergiert. Mit dieser Dispersion wird nun ein geeignetes Substrat – üblicherweise eine abhäsiv beschichtete Polyesterfolie – beschichtet und mittels Trocknung das Lösemittel des Polymers entfernt. Die Trocknungsbedingungen sind dabei so zu wählen, daß das Lösemittel der Mikroreservoire nicht oder nur zu einem geringen Teil entfernt wird. Es hat sich gezeigt, daß die Flüssigkeit und das Lösemittel vorzugsweise so ausgewählt werden, daß das Lösemittel eine Siedetemperatur besitzt, die mindestens etwa 30°C, besonders bevorzugt mindestens 50°C unterhalb der Siedetemperatur der Flüssigkeit liegt.
  • Der getrocknete Matrixfilm wird nun mit der Rückschicht des Systems – üblicherweise einer ca. 15–30 μm dicken wirkstoffundurchlässigen Folie – kaschiert und aus dem so rhaltenen Gesamtlaminat dann die einzelnen Transdermalen Therapeutischen Systeme ausgestanzt.
  • Die Herstellung entsprechender Mikroreservoirsysteme mit Membranen ist etwas komplizierter, unterscheidet sich aber bezüglich der Beschichtungs-, Laminier- und Kaschierprozesse ebenfalls nicht von der Herstellung bekannter Systeme mit gleicher Schichtenabfolge. In den Beispielen ist die Herstellung von Mikroreservoirsystemen mit und ohne Membran detailliert beschrieben.
  • Mit drei Transdermalen Therapeutischen Systemen im Sinne dieser Erfindung, d. h. Mikroreservoirsystemen mit und ohne Membran wurden Permeationsstudien unter Verwendung von menschlicher Epidermis und den dem Fachmann bekannten Franz-Diffusionszellen durchgeführt. Die Zusammensetzung und die Ergebnisse sind in den Tabellen 2 bis 5 zusammengefaßt, die Herstellung ist detailliert in den Ausführungsbeispielen beschrieben. Tabelle 2: Zusammensetzung der Mikroreservoirsysteme ohne Membran
    Figure 00100001
    • *aminresistenter Silikonkleber mit hoher Klebkraft
    • **Diethylenglykolmonoethylether
    Tabelle 3: Ergebnisse der Permeationsstudie mit Formulierung A, B und C
    Figure 00110001
    • *Mittelwerte aus n = 3
    Tabelle 4: Zusammensetzung der Systeme mit Steuermembran
    Figure 00110002
    • *aminresistenter Silikonkleber mit hoher Klebkraft
    • **Diethylenglykolmonoethylether
    Tabelle 5: Ergebnisse der Permeationsstudie mit Formulierung D, E und F
    Figure 00120001
    • *Mittelwerte aus n = 3
  • Beim Vergleich der Permeationsergebnisse der Mikroreservoirsysteme mit und ohne Membran ist zu erkennen, daß die nach 72 Stunden permeierte Menge Wirkstoff trotz gleicher Zusammensetzung der wirkstoffhaltigen Schichten bei den Membransystemen deutlich geringer ist. Dies ist auf die steuernde Wirkung der Membran zurückzuführen, die die Wirkstoffabgabe unabhängig von der jeweiligen Beschaffenheit der Haut auf einen Maximalwert begrenzt.
  • In der graphischen Darstellung (3 und 4) ist auch zu erkennen, daß durch die Verwendung einer Membran das Permeationsprofil linearer verläuft und damit auch die Wirkstoffaufnahme in vivo über den Anwendungszeitraum gleichmäßiger erfolgt. Besonders gut ist dies zu erkennen bei Formulierung C, die die höchste Permeationsrate zeigt.
  • Das auf dem Markt befindliche TTS (Durogesic®) ist in 4 Stärken erhältlich mit mittleren Abgaberaten von 25, 50, 75 und 100 μm/Stunde. Mit diesen Angaben als Zielvorgabe und den Ergebnissen der Permeationsstudien gemäß Tabelle 3 und 5 können die Systemflächen für die Formulierungen A bis F einfach errechnet werden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefaßt. Tabelle 6: Errechnete Systemflächen der Formulierungen A–F
    Figure 00130001
  • Die errechneten Flächen liegen alle in einem akzeptablen Bereich. Die Größe der Mikroreservoirsysteme mit Membran kann durch die Verwendung von dünneren Membranen bzw. Membranen mit einem höheren VA-Gehalt noch verkleinert werden, wobei allerdings dann auch die Kontrolle der Wirkstoffabgabe durch die Membran weniger wirksam wird.
  • Mikroreservoirsysteme im Sinne dieser Erfindung zeigen also sehr gute Permeationsraten, die ohne Steuermembran zu flächenmäßig kleinen und angenehm zu tragenden TTS führen. Gleichzeitig ist eine Gefährdung des Patienten durch eine zu hohe Wirkstoffaufnahme infolge einer Leckage absolut unmöglich.
  • Bei Mikroreservoirsystemen mit Membranen ergeben sich durch die die Wirkstoffabgabe begrenzende Membransteuerung größere aber immer noch akzeptable Pflastergrößen.
  • Insgesamt stellen damit Mikroreservoirsysteme für Fentanyl und die fentanylanalogen Derivate damit bezüglich des Tragekomforts und der Patientensicherheit einen bedeutenden Fortschritt gegenüber dem bekannten Stand der Technik dar.
  • Die folgenden Herstellungsbeispiele beschreiben die Herstellung von Mikroreservoirsysteme mit und ohne Membranen.
    •
  • Beispiel 1: Mikroreservoirsystem mit 1,3-Butandiol als Flüssigkeit, Formulierung A
  • 1 g Fentanylbase wird in 9 g mit 3% Hydroxypropylcellulose angedicktem 1,3-Butandiol gelöst. Zu dieser Lösung werden 54,8 g einer 73%-igen Lösung eines aminresistenten Silikonklebers in n-Heptan (BIO-PSA 4301, Dow Corning) gegeben und die Wirkstofflösung durch schnelles Rühren in der Lösung des Silikonklebers dispergiert. Die Dispersion wird nun mit einem Rakel auf eine abhäsiv beschichtete Folie, die spätere vor Gebrauch zuentfernende Schutzschicht (Scotchpak 1022, 3M) in einer Dicke beschichtet, die nach der Entfernung des n-Heptans durch 15-minütiges Trocknen bei 30°C ein Beschichtungsgewicht von 135 g/m2 ergibt. Der getrocknete Film wird nun mit der wirkstoffundurchlässigen Rückschicht (Scotchpak 1220, 3M) kaschiert und aus dem resultierenden Gesamtlaminat die fertigen Transdermalen Therapeutischen Systeme ausgestanzt.
  • Beispiel 2: Mikroreservoirsystem mit Dipropylenglykol als Flüssigkeit, Formulierung B
  • 1 g Fentanylbase wird in 4,6 g mit 2% Hydroxypropylcellulose angedicktem Dipropylenglykol gelöst. Zu dieser Lösung werden 30,5 g einer 73%-igen Lösung eines aminresistenten Silikonklebers in n-Heptan (BIO-PSA 4301, Dow Corning) gegeben und die Wirkstofflösung durch schnelles Rühren in der Lösung des Silikonklebers dispergiert. Die Dispersion wird nun mit einem Rakel auf eine abhäsiv beschichtete Folie, die spätere vor Gebrauch zu entfernende Schutzschicht (Scotchpak 1022, 3M) in einer Dicke beschichtet, die nach der Entfernung des n-Heptans durch 15-minütiges Trocknen bei 30°C ein Beschichtungsgewicht von 85 g/m2 ergibt. Der getrocknete Film wird nun mit der wirkstoffundurchlässigen Rückschicht (Scotchpak 1220, 3M) kaschiert und aus dem resultierenden Gesamtlaminat die fertigen Transdermalen Therapeutischen Systeme ausgestanzt.
  • Beispiel 3: Mikroreservoirsystem mit Transcutol als Flüssigkeit, Formulierung C
  • 1 g Fentanylbase wird in 3 g mit 4% Ethylcellulose angedicktem Transcutol gelöst. Zu dieser Lösung werden 22 g einer 73%-igen Lösung eines aminresistenten Silikonklebers in n-Heptan (BIO-PSA 4301, Dow Corning) gegeben und die Wirkstofflösung durch schnelles Rühren in der Lösung des Silikonklebers dispergiert. Die Dispersion wird nun mit einem Rakel auf eine abhäsiv beschichtete Folie, die spätere vor Gebrauch zu entfernende Schutzschicht (Scotchpak 1022, 3M) in einer Dicke beschichtet, die nach der Entfernung des n-Heptans durch 15-minütiges Trocknen bei 30°C ein Beschichtungsgewicht von 65 g/m2 ergibt. Der getrocknete Film wird nun mit der wirkstoffundurchlässigen Rückschicht (Scotchpak 1220, 3M) kaschiert und aus dem resultierenden Gesamtlaminat die fertigen Transdermalen Therapeutischen Systeme ausgestanzt.
  • Beispiele 4–6: Mikroreservoirsysteme mit Membranen, Formulierungen D, E und F
  • Die Lösung eines aminresistenten Silikonklebers (BIO-PSA 4301, Dow Corning) wird mit einem Rakel auf eine abhäsiv beschichtete Folie (Scotchpak 1022, 3M) in einer Dicke beschichtet, die nach dem Entfernen des n-Heptans durch 15 minütiges Trocknen bei 30°C ein Beschichtungsgewicht von 20 g/m2 ergibt. Der getrocknete Film wird mit der Membran (EVA, 50 μm, 9%VA, 3M) kaschiert.
  • Von den Laminaten gemäß Beispiel 1–3 wird die Schutzschicht entfernt und das Laminat, bestehend aus wirkstoffhaltiger Schicht und Rückschicht, auf diese Membran kaschiert. Aus dem resultierenden Gesamtlaminat (Formulierungen D, E und F) werden dann die fertigen Transdermalen Therapeutischen Systeme ausgestanzt.
  • In den Figuren haben die dargestellen Elemente folgende Bedeutung:
    • 1
    Rückschicht
    2
    wirkstoffhaltige Schicht mit Mikroreservoiren
    3
    Mikroreservoir
    4
    Steuermembran
    5
    Hautkontaktschicht
    6
    wieder entfernbare Schutzschicht

Claims (26)

  1. Transdermales Therapeutisches System (TTS) umfassend a) eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, b) eine wirkstoffhaltige Schicht, die ein Polymer oder eine Polymermischung mit darin dispergierten flüssigen Mikroreservoiren umfasst und wobei der Wirkstoff Fentanyl, Sulfentanyl, Carfentanyl, Lofentanyl oder Alfentanyl ist, und c) eine vor Gebrauch zu entfernende Schutzschicht, dadurch gekennzeichnet, dass sich an die wirkstoffhaltige Schicht hautseitig eine Membran anschließt.
  2. TTS nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff als freie Base vorliegt.
  3. TTS nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff als pharmazeutisch annehmbares Salz vorliegt.
  4. TTS nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff als Gemisch der freien Base mit einem pharmazeutisch annehmbaren Salz dieser Base vorliegt.
  5. TTS nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem pharmazeutisch annehmbaren Salz um das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat, das Hydrogensulfat, das Citrat oder das Tartrat handelt.
  6. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer oder die Polymermischung haftklebend ist.
  7. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer oder die Polymermischung hydrophob ist.
  8. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer oder die Polymermischung zu den Polyisobutylenen und den Silikonen (Polysiloxanen) zählt.
  9. TTS nach einen oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer oder die Polymermischung zu den aminresistenten Polysiloxanen zählt.
  10. TTS nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in den Mikroreservoiren vollständig gelöst vorliegt.
  11. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens 50 Gew.-% des im TTS enthaltenen Wirkstoffs in den Mikroreservoiren enthalten ist.
  12. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die flüssigen Mikroreservoire einen mittleren Durchmesser von 5 bis 50 μm besitzen.
  13. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikroreservoire eine Flüssigkeit enthalten, die mit Wasser und mit organischen Lösemitteln zumindest teilweise mischbar ist.
  14. TTS nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeit Dipropylenglykol, Diethylenglykolmonoethylether, Diethylenglykoldiethylether, Diethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykoldimethylether, 1,3-Butandiol, 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan, 2-Pyrrolidon oder N-Methylpyrrolidon oder eine Kombination davon ist.
  15. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikroreservoire eine Flüssigkeit mit einem die Viskosität erhöhenden Zusatzstoff enthalten, vorzugsweise Ethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose.
  16. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Mikroreservoire an der wirkstoffhaltigen Schicht weniger als 40 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 30 Gew.-% beträgt.
  17. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Wirkstoffs in der wirkstoffhaltigen Schicht kleiner oder gleich 5 Gew.-% ist.
  18. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Wirkstoffs in der wirkstoffhaltigen Schicht größer oder gleich 2 Gew.-% beträgt.
  19. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Flächengewicht der wirkstoffhaltigen Schicht zwischen 30 und 300 g/m2 liegt.
  20. TTS nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran mit einer Kleberschicht versehen ist.
  21. TTS nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran eine Verteilungsmembran oder eine mikroporöse Membran ist.
  22. TTS nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran eine Verteilungsmembran aus einem Ethylen-Vinylacetat-Copolymer ist, welches zu 2–25 Gew.-% aus Vinylacetat besteht und eine Dicke zwischen 20 und 150 μm aufweist.
  23. TTS nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran eine Verteilungsmembran aus einem Ethylen-Vinylacetat-Copolymer ist, welches zu 9 Gew.-% aus Vinylacetat besteht und eine Dicke von 50 μm aufweist.
  24. TTS gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die wirkstoffhaltige Schicht zusätzlich eine die Permeationsrate durch menschliche Haut verbessernde Substanz (Enhancer) enthält.
  25. TTS gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz zur Gruppe der Fettsäuren, Fettsäureester, Fettalkohole oder Glycerinester gehört.
  26. Verfahren zur Herstellung eines Transdermalen Therapeutischen Systems (TTS) umfassend eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, eine wirkstoffhaltige Schicht, eine Membran, und eine vor Gebrauch zu entfernende Schutzschicht, wobei die wirkstoffhaltige Schicht ein Polymer oder eine Polymermischung mit darin dispergierten flüssigen Mikroreservoiren umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass a) der Wirkstoff Fentanyl, Sulfentanyl, Carfentanyl, Lofentanyl oder Alfentanyl als Base, als Salz oder als Gemisch der Base mit dem Salz dieser Base in einer die Mikroreservoire bildenden Flüssigkeit gelöst wird, b) die Lösung von Schritt a) in der Lösung eines Polymers oder einer Polymermischung dispergiert wird, wobei das Lösemittel des Polymers oder der Polymermischung eine Siedetemperatur besitzt, die mindestens 30°C, bevorzugt mindestens 50°C unterhalb der Siedetemperatur der die Mikroreservoire bildenden Flüssigkeit liegt, c) eine Schutzschicht mit der in Schritt b) erhaltenen Dispersion beschichtet wird, d) mittels Trocknung das Lösemittels des Polymers oder der Polymermischung entfernt wird, so dass die die Mikroreservoire bildende Flüssigkeit nicht oder nur zu einem geringen Teil entfernt wird, e) Kaschieren der in Schritt d) erhaltenen wirkstoffhaltigen Schicht mit einer Rückschicht, und f) Entfernen der Schutzschicht und Kaschieren der in Schritt d) erhaltenen wirkstoffhaltigen Schicht mit einer Membran.
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