DE10142416A1

DE10142416A1 - Process for the preparation of solutions

Info

Publication number: DE10142416A1
Application number: DE2001142416
Authority: DE
Inventors: Ralph E Eckert
Original assignee: Molecular and Clinical Drug Research
Current assignee: Molecular and Clinical Drug Research
Priority date: 2001-08-31
Filing date: 2001-08-31
Publication date: 2003-03-20
Also published as: AU2002340848A1; WO2003017975A2; WO2003017975A3

Abstract

Verfahren zur Herstellung wäßriger Lösungen wasserunlöslicher Substanzen durch Lösung mindestens einer Reinsubstanz in mindestens einem mit Wasser lösbaren Lösungsvermittler und wäßriger Verdünnung der so hergestellten Lösung durch Zugabe von Wasser und/oder einer wäßrigen Pufferlösung.Process for the preparation of aqueous solutions of water-insoluble substances by dissolving at least one pure substance in at least one water-soluble solubilizer and aqueous dilution of the solution thus prepared by adding water and / or an aqueous buffer solution.

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung wäßriger Lösungen schwer wasserlöslicher oder im wesentlichen wasserunlöslicher Substanzen. Die Erfindung betrifft ferner wäßrige Lösungen, welche auf Basis eines solchen Verfahrens hergestellt werden sowie die Verwendung solcher Lösungen. The invention relates to processes for the preparation of aqueous solutions difficult water-soluble or essentially water-insoluble substances. The The invention further relates to aqueous solutions based on such Process are made and the use of such solutions.

Ein Schwerpunkt bei der Arzneimittelherstellung ist die Frage der arzneilichen Formulierung pharmakologisch aktiver Wirkstoffe. Hierbei ist neben der Haltbarkeit des Wirkstoffes und der Minimierung möglicher wirkstoffbedingter Nebenwirkungen vor allem auch die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes von entscheidender Bedeutung: So muß durch die Art der Darreichungsform und der galenischen Formulierung gewährleistet sein, daß der einzusetzende Wirkstoff über einen definierten Zeitraum auf ein definiertes Wirkungsgebiet (z. B. auf ein bestimmtes Organ oder das gesamte Blutkreislaufsystem) einwirkt. Gleichzeitig wird darauf abgezielt, durch die verwendeten galenischen Formulierungs- und Zusatzstoffe möglichst geringe Nebenwirkungen zu erzielen. A focus in drug manufacturing is the question of medicinal Formulation of pharmacologically active ingredients. In addition to the Shelf life of the active ingredient and the minimization of possible drug-related Side effects especially the bioavailability of the active ingredient of crucial importance: The type of pharmaceutical form and the galenical formulation be guaranteed that the active ingredient to be used over a defined period of time on a defined area of activity (e.g. on a specific organ or the entire blood circulation system). simultaneously is aimed through the galenical formulation and Additives to achieve the least possible side effects.

Die Formulierung wasserlöslicher Arzneistoffe bereitet dabei in der Regel keine größeren Probleme, da ihre Bioverfügbarkeit auch bei Gabe in fester Form (z. B. als Dragee oder Tablette) gewährleistet ist und andererseits flüssige Formulierungen solcher Arzneistoffe auf wäßriger Basis mit dem menschlichen oder tierischen Organismus biokompatibel sind, so daß bei ihrer Applikation keine lösungsmittelbedingten Nebenwirkungen (z. B. Venotoxizität bei Injektion) zu erwarten sind. The formulation of water-soluble drugs does not usually prepare any major problems, since their bioavailability even when administered in solid form (e.g. as a dragee or tablet) and liquid Formulations of such drugs on an aqueous basis with human or animal organism are biocompatible so that when applied no solvent-related side effects (e.g. venotoxicity when injected) are to be expected.

Ein Großteil der bekannten arzneilich wirksamen Substanzen ist jedoch im Wasser im wesentlichen unlöslich oder so gering in Wasser löslich, daß wäßrige Lösungen solcher Stoffe keine ausreichende Stoffkonzentration aufweisen, um eine ausreichende arzneiliche Wirkung im Zielorganismus zu erhalten. However, a large part of the known active substances is in the Water essentially insoluble or so slightly soluble in water that aqueous Solutions of such substances do not have a sufficient concentration to to obtain a sufficient medicinal effect in the target organism.

Solche Substanzen werden daher meistens in fester Form eingesetzt. Auch sind flüssige Formulierungen auf Basis organischer Lösungsmittel oder Lösungsvermittler bekannt, z. B. in Ethanol, Ölen oder Fetten oder in organischen Lösungsvermittlern. Auch ist bekannt, Mischungen verschiedener organischer Lösungsmittel und/oder Lösungsvermittler einzusetzen, um flüssige oder visköse Formulierungen wasserunlöslicher Wirksubstanzen herzustellen. Solche Formulierungen können jedoch vorwiegend oral verabreicht werden (z. B. in Gelatinekapseln). Die orale Verabreichung eignet sich jedoch nicht für alle Indikationen. Such substances are therefore mostly used in solid form. Also are liquid formulations based on organic solvents or Solubilizers known, e.g. B. in ethanol, oils or fats or in organic solubilizers. It is also known to mix different ones use organic solvents and / or solubilizers to liquid or to produce viscous formulations of water-insoluble active substances. However, such formulations can predominantly be administered orally (e.g. in gelatin capsules). However, oral administration is not suitable for all indications.

Überdies ist es bekannt, flüssige Formulierungen auf organischer Lösungsmittelbasis (z. B. Ethanol) als Injektionslösungen zu verwenden. Injektionen solcher Formulierungen sind jedoch aufgrund der durch das Lösungsmittel bedingten Gewebsschädigung mit starken Schmerzen verbunden. Furthermore, it is known to use liquid formulations based on organic Solvent-based (e.g. ethanol) to be used as injection solutions. Injections of such formulations, however, are due to the by the Solvent-related tissue damage with severe pain connected.

Es besteht somit Bedarf an neuartigen flüssigen Formulierungen schwer wasserlöslicher oder im wesentlichen wasserunlöslicher Substanzen, welche ohne die im Stand der Technik bekannten Nachteile zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. There is therefore a severe need for novel liquid formulations water-soluble or essentially water-insoluble substances which without the disadvantages known in the prior art for the production of Medicines can be used.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung wäßriger Lösungen schwer wasserlöslicher und im wesentlichen wasserunlöslicher Substanzen gelöst, bei welchen die Substanz zunächst in mindestens einem mit Wasser mischbarem Lösungsvermittler gelöst und anschließend durch Zugabe von Wasser und/oder einer wäßrigen Pufferlösung in wäßrige Lösung überführt wird. According to the invention, this object is achieved by a method for the production aqueous solutions hardly water-soluble and essentially water-insoluble substances, in which the substance first in solved at least one water-miscible solubilizer and then by adding water and / or an aqueous buffer solution is transferred into aqueous solution.

Die Erfindung beruht auf dem überraschenden Ergebnis, daß unter Einsatz mindestens eines mit H₂O mischbarem Lösungsvermittlers wäßrige, hochkonzentrierte Formulierungen schwer wasserlöslicher oder im wesentlichen wasserunlöslicher Substanzen, welche in dem oder den mit Wasser mischbarem Lösungsvermittlern lösbar sind, erhältlich sind. Überraschenderweise bleiben die schwer wasserlöslichen oder im wesentlichen wasserunlöslichen Substanzen auch nach der wäßrigen Verdünnung des Substanz-Lösungsvermittlergemischs in Lösung und fallen selbst bei starker Verdünnung (und somit geringer Konzentration an Lösungsvermittler in der Endverdünnung) nicht aus. Überdies bleiben die Substanzen auch nach der wäßrigen Verdünnung pharmakologisch aktiv. The invention is based on the surprising result that aqueous, highly concentrated formulations of sparingly water-soluble or essentially water-insoluble substances which are soluble in the water-miscible solubilizer can be obtained using at least one H ₂ O-miscible solubilizer. Surprisingly, the sparingly water-soluble or essentially water-insoluble substances remain in solution even after the aqueous dilution of the substance-solubilizer mixture and do not precipitate out even with strong dilution (and thus low concentration of solubilizer in the final dilution). In addition, the substances remain pharmacologically active even after aqueous dilution.

Die so hergestellten wäßrigen Lösungen können zur Herstellung verschiedenster Arzneimittel auf Basis bekannter und bislang unbekannter Substanzen eingesetzt werden. Dabei ist durch die neuartige Formulierung bekannter Substanzen von einer verbesserten Wirksamkeit bei bekannten Indikationen auszugehen. Überdies können so Arzneimittel auf Basis bekannter Wirksubstanzen hergestellt werden, welche bei einem weitaus größerem Indikationsspektrum zum Einsatz kommen. So ist beispielsweise bei bislang vorwiegend in Festform eingesetzten im wesentlichen wasserunlöslichen oder schwer wasserlöslichen Wirksubstanzen nun auch davon auszugehen, daß diese zur Herstellung von Augentropfen oder Injektionslösungen verwendet werden können. The aqueous solutions thus prepared can be used for production various medicines based on known and previously unknown Substances are used. This is due to the new formulation known substances of improved effectiveness in known Indications. In addition, drugs can be based on known Active substances are produced, which are much larger Range of indications are used. For example, so far used mainly in solid form, essentially water-insoluble or poorly water-soluble active substances now also assume that these are used to make eye drops or injection solutions can be.

Als im wesentlichen wasserunlösliche Substanzen werden dabei Substanzen verstanden, die in Wasser praktisch gar nicht löslich sind (wie z. B. Dihydropyridinderivate) oder so gering in Lösung gehen, daß sich solche wäßrigen Lösungen nicht oder nur sehr eingeschränkt zur Herstellung von Medikamenten auf Basis dieser Substanzen eignen (weil z. B. die arzneiliche Wirkung solcher Lösungen aufgrund der geringen Konzentration an Wirksubstanz zu gering ist). Unter den Begriff "schwer wasserlösliche Substanz" fallen solche Substanzen, die schwach in Wasser und besser in organischen Lösungsmitteln löslich sind (z. B. Moxaverinhydrochlorid). Bei diesen Substanzen ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren erstmals die Herstellung hochkonzentrierter wäßriger Lösungen der jeweiligen Substanz. Substances become essentially water-insoluble substances understood that are practically insoluble in water (such as Dihydropyridine derivatives) or go so low in solution that such aqueous solutions for the production of Medicines based on these substances are suitable (because e.g. the medicinal Effect of such solutions due to the low concentration Active substance is too low). Under the term "poorly water-soluble substance" such substances fall weak in water and better in organic Solvents are soluble (e.g. moxaverin hydrochloride). With these The method according to the invention enables substances for the first time Production of highly concentrated aqueous solutions of the respective substance.

Der Begriff "Substanz" umfaßt dabei die jeweilige Wirksubstanz in Reinform, z. B. als freie Base, freie Säure oder auch als pharmazeutisch verträgliches Salz, Esther oder Amid. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind Salze, die aus pharmazeutisch verträglichen, nicht toxischen Säuren der jeweiligen Wirksubstanz hergestellt werden. The term "substance" includes the respective active substance in pure form, z. B. as a free base, free acid or as a pharmaceutically acceptable Salt, esther or amide. Pharmaceutically acceptable salts are salts that are made from pharmaceutically acceptable, non-toxic acids of the respective Active substance can be produced.

Lösungsvermittler sind Stoffe, die die Löslichkeit anderer Stoffe verbessern. Die Lösungsvermittlung kann dabei auf Grundlage der Komplexierung, durch Molekülvariation und Salzbildung, durch Mizellenbildung (Solubilisation) oder durch Verbesserung der Lösungsbedingungen in Folge struktureller Änderungen des Lösungsmittels (Cosolvatisierung) erfolgen. Erfindungsgemäß werden als Lösungsvermittler vorzugsweise Cosolventien von Wasser (d. h. mit Wasser beliebig mischbare organische Lösungsmittel) mit Ausnahme des Ethanols eingesetzt. Als Lösungsvermittler können dabei grundsätzlich alle zur Herstellung von Arzneimitteln geeigneten Lösungsvermittler eingesetzt werden, in denen die wasserunlöslichen Substanzen gut lösbar sind (d. h. besser lösbar als in Wasser) und die mit Wasser mischbar sind. Solubilizers are substances that improve the solubility of other substances. The Solution mediation can be done on the basis of complexation Molecular variation and salt formation, through micelle formation (solubilization) or by improving the solution conditions as a result of structural changes of the solvent (cosolvation). According to the invention Solubilizers preferably cosolvents of water (i.e. with water any miscible organic solvent) with the exception of ethanol used. As a solution broker, everyone can in principle Suitable drug mediators are used in the manufacture of pharmaceuticals, in which the water-insoluble substances are readily soluble (i.e. more soluble than in water) and which are miscible with water.

Gemäß einer weiteren zweckmäßigen Ausführungsform können als Lösungsvermittler auch wäßrige Lösungen von Polyvinylpyrrolidon (PVP) mit zur Herstellung von Arzneimitteln geeigneten PVP-Konzentrationen eingesetzt werden. According to a further expedient embodiment, as Solubilizers also aqueous solutions of polyvinylpyrrolidone (PVP) with Production of medicinal products suitable PVP concentrations used become.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird durch Zugabe von Wasser oder einer wäßrigen Pufferlösung der Gehalt an Lösungsvermittler in der fertigen wäßrigen Lösung so weit heruntergesetzt, daß er maximal 50 Vol.-%, vorzugsweise weniger als 30%, besonders bevorzugt weniger als 20% und insbesondere weniger als 10 Vol.-% beträgt. Wäßrige Lösungen mit einem Gehalt von 30 Vol.-% oder mehr an Lösungsvermittler sind dabei als Stammlösungen zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet, welche weiter verdünnt werden müssen, da in fertigen Arzneimitteln nur geringe Konzentrationen an Lösungsvermittlern (z. B. maximal 30 Vol.-% an Polyethylenglykolen) erlaubt sind. Wäßrige Verdünnungen mit weniger als 30 Vol.-% an Lösungsvermittler können ohne weitere Verdünnung als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt werden. According to a preferred embodiment, by adding water or an aqueous buffer solution the content of solubilizer in the finished aqueous solution so far that it has a maximum of 50 vol .-%, preferably less than 30%, particularly preferably less than 20% and is in particular less than 10% by volume. Aqueous solutions with one Content of 30 vol .-% or more of solubilizers are as Stock solutions suitable for the manufacture of pharmaceuticals, which further must be diluted, since only small amounts in finished medicinal products Concentrations of solubilizers (e.g. a maximum of 30% by volume Polyethylene glycols) are allowed. Aqueous dilutions with less than 30 vol .-% of solubilizers can be used as Medicines or used to manufacture medicines.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden als Lösungsvermittler ein oder eine Mischung verschiedener Polyalkylenglykole eingesetzt. Insbesondere eignen sich hierbei aufgrund ihrer physiologischen Verträglichkeit Polypropylenglykole oder Polyethylenglykole. Hierbei ist der Einsatz von Polyethylenglykolen, besonders bevorzugt. Polyethylenglykole zeichnen sich durch gutes Lösungsvermögen bei unbeschränkter Mischbarkeit mit Wasser und gute Verträglichkeit aus. According to a further preferred embodiment, as Solubilizer one or a mixture of different polyalkylene glycols used. In particular, due to their physiological nature, Compatibility Polypropylene glycols or polyethylene glycols. Here is the Use of polyethylene glycols, particularly preferred. polyethylene glycols are characterized by good dissolving power with unlimited miscibility with water and good tolerance.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kommen dabei insbesondere Polyethylenglykole mit mittlerem Molekulargewicht (Gewichtsmittel) zwischen 200 und 2000 in Frage, da diese bei Raumtemperatur im wesentlichen flüssig sind. Überdies zeichnen sich Polyethylenglykole dieses Molekulargewichtsbereiches dadurch aus, daß sie zur Herstellung hochkonzentrierter Lösungen schwer wasserlöslicher Substanzen besonders geeignet sind. Dabei sind mit Polyethylenglykolen mit einem mittleren Molekulargewicht im Bereich von 200 (PEG 200) bis 1000 (PEG 1000) die Herstellung besonders hochkonzentrierter Substanzlösungen möglich. Die Verwendung von PEG 400 als Lösungsvermittler besonders bevorzugt. In the method according to the invention come in particular Polyethylene glycols with average molecular weight (weight average) between 200 and 2000 in question, since these are essentially liquid at room temperature are. In addition, this is characterized by polyethylene glycols Molecular weight range in that they are used for the production highly concentrated solutions of poorly water-soluble substances in particular are suitable. Are with polyethylene glycols with a medium Molecular weight in the range from 200 (PEG 200) to 1000 (PEG 1000) Production of particularly highly concentrated substance solutions possible. The Use of PEG 400 as a solubilizer is particularly preferred.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt das erfindungsgemäße Verfahren einen Verfahrensschritt ein, bei welchem ein gewünschter pH-Wert eingestellt wird. Die Art des gewünschten pH-Wertes richtet sich dabei nach der Art des Einsatzzweckes der herzustellenden wässrigen Lösung. Die Einstellung des pH-Wertes erfolgt dabei zweckmäßigerweise durch Zusatz eines geeigneten Puffers (gewöhnlich in Form der Base einer schwachen Säure oder der Säure einer schwachen Base) und Einstellung des gewünschten pH-Wertes durch Zugabe einer geeigneten Säure oder Base (z. B. HCl, NaOH oder KOH). Da sich das erfindungsgemäße Verfahren besonders zur Herstellung von Injektionslösungen eignet, ist die Einstellung eines im wesentlichen physiologischen pH-Wertes (also im Bereich von 7,0 bis 8,0, vorzugsweise zwischen 7,3 und 7,5) und insbesondere eines physiologischen pH-Wertes von ca. 7,4 besonders bevorzugt. According to a further preferred embodiment, this excludes a method step in which a desired pH is set. The type of pH you want depends on the type of application of the to be manufactured aqueous solution. The pH is adjusted expediently by adding a suitable buffer (usually in Form of weak acid base or weak base acid) and setting the desired pH by adding a suitable one Acid or base (e.g. HCl, NaOH or KOH). Since the invention The process is particularly suitable for the production of injection solutions Setting an essentially physiological pH (i.e. in the range from 7.0 to 8.0, preferably between 7.3 and 7.5) and in particular one physiological pH of about 7.4 is particularly preferred.

Der Zusatz weiterer Stoffe, welche nicht als Wirkstoffe dienen, ist ebenfalls zweckmäßig, so können beispielsweise neben den genannten Stoffen auch weitere übliche Formulierungs- und Zusatzstoffe (abhängig von der jeweiligen Bestimmung der wäßrigen Lösung) zugesetzt werden. Da der Einsatz einer möglichst geringen Anzahl von Zusatzstoffen, die Gefahr von Nebenwirkungen minimiert, wird die Anzahl an Zusatzstoffen möglichst gering gehalten. Diesem Zweck kommt es ebenso zugute, wenn die erfindungsgemäße wäßrige Lösung nur einen einzigen Lösungsvermittler, vorzugsweise Polyethylenglykol (insbesondere PEG 400) enthält. Gegebenenfalls kann der Zusatz von Wirkstoff-Stabilisatoren erforderlich sein, um die Stabilität der im wesentlichen wasserunlöslichen oder schwer wasserlöslichen Stoffe zu erhöhen (zum Beispiels physiologisch verträgliche Farbstoffe bei lichtempfindlichen Stoffen). Die Art solcher Formulierungs- und Zusatzstoffe sind dem Fachmann allgemein bekannt. The addition of other substances that do not serve as active ingredients is also useful, for example, in addition to the substances mentioned other common formulations and additives (depending on the particular Determination of the aqueous solution) are added. Because the use of a the lowest possible number of additives, the risk of side effects minimized, the number of additives is kept as low as possible. this Purpose also benefits if the aqueous solution of the invention only a single solubilizer, preferably polyethylene glycol (especially PEG 400) contains. If necessary, the addition of Drug stabilizers may be required to maintain the stability of the substance increase water-insoluble or poorly water-soluble substances (to For example, physiologically compatible dyes for light-sensitive substances). The type of such formulations and additives is general to the person skilled in the art known.

Auch kann es zweckmäßig sein, der wäßrigen Lösung ein oder mehrere Elektrolyte zuzusetzen. Die Art der zugesetzten Elektrolyte und ihre Konzentration in der fertigen wässrigen Lösung hängt dabei von der jeweiligen Bestimmung der wässrigen Lösung ab. Diese können sich bei wässrigen Lösungen, welche als oral zu applizierende Tropfen zum Einsatz kommen oder als Grundlage eines wässrigen Wirkstoffgels dienen von denen wässriger Lösungen unterscheiden, welche für intravenöse Injektionslösungen zweckmäßig sind. Gemäß einer besonders zweckmäßigen Ausführungsform weist die fertige wäßrige Lösung eine im wesentlichen isotonische und vorzugsweise isotonische Einstellung auf (d. h. eine zumindest im wesentlichen isotonische Elektrolytkonzentration und/oder eine zumindest im wesentlichen isotonische Elektrolytzusammensetzung. Bei wäßrigen Lösungen, welche als zu verdünnende Stammlösungen zum Einsatz kommen ist es dagegen zweckmäßig, wenn diese einen entsprechend höher konzentrierten Elektrolytgehalt aufweisen). Dies kann beispielsweise durch Einstellung mit Kochsalz, mit herkömmlichen Tyrode-Puffer oder anderen, zur Herstellung arzneilicher Lösungen geeigneter Puffern erfolgen, wie dies dem Fachmann bekannt ist. It may also be appropriate to add one or more of the aqueous solution Add electrolytes. The type of electrolytes added and their Concentration in the finished aqueous solution depends on the particular one Determination of the aqueous solution. These can become watery Solutions which are used as drops to be administered orally the basis of an aqueous active ingredient gel is used by those more aqueous Differentiate solutions for intravenous injection solutions are appropriate. According to a particularly expedient embodiment the finished aqueous solution has a substantially isotonic and preferably isotonic adjustment to (i.e., at least substantially isotonic electrolyte concentration and / or at least essentially isotonic electrolyte composition. In the case of aqueous solutions, which are considered too on the other hand, diluting stock solutions are used expedient if these have a correspondingly higher concentration Have electrolyte content). This can be done, for example, by setting Cooking salt, with conventional Tyrode buffers or others, for production medicinal solutions of suitable buffers are carried out, as is the case for the person skilled in the art is known.

Zweckmäßig ist auch die Verwendung von Puffersubstanzen bzw. Pufferlösungen, welche zur Einstellung eines geeigneten pH-Wertes und einer geeigneten Elektrolytkonzentration gleichermaßen dienen. The use of buffer substances or Buffer solutions which are used to set a suitable pH value and a suitable electrolyte concentration serve equally.

Es hat sich herausgestellt, daß die Lösung der wasserunlöslichen Substanz oder Substanzen im unverdünnten Lösungsvermittler im Temperaturbereich zwischen 15 und 50°C und vorzugsweise zwischen 20 und 40°C, besonders bevorzugt zwischen 35 und 39°C und insbesondere bei ca. 37°C zweckmäßig ist. Bei diesen Temperaturen lösen sich die zu lösenden schwer oder im wesentlichen wasserunlöslichen Substanzen besonders gut im Lösungsvermittler, was insbesondere für Polyethylenglykole und vor allem für Polyethylenglykole im Bereich mittleren Molekulargewichts zwischen 200 und 600 zutrifft. Gleichzeitig sind die Temperaturen niedrig genug, um sich nicht negativ auf die Stabilität der meisten schwer oder im wesentlichen wasserunlöslichen Substanzen auszuwirken, so daß ein Wirksamkeitsverlust im Endprodukt vermieden wird. (Bei Polyethylenglykolen mit mittlerem Molekulargewichten im oberen Bereich der vorstehenden Bereichsangabe ist aufgrund ihrer höheren und temperaturabhängigen Viskosität eine Lösung der wasserunlöslichen Substanzen bei Temperaturen von über 20°C zweckmäßig). It has been found that the solution of the water-insoluble substance or substances in the undiluted solubilizer in the temperature range between 15 and 50 ° C and preferably between 20 and 40 ° C, especially preferably between 35 and 39 ° C and particularly useful at about 37 ° C is. At these temperatures, those that are difficult to solve dissolve or in essential water-insoluble substances particularly well in Solubilizers, especially for polyethylene glycols and especially for Polyethylene glycols in the range of average molecular weight between 200 and 600 applies. At the same time, the temperatures are low enough not to negative to the stability of most heavy or essentially affect water-insoluble substances, so that a loss of effectiveness in End product is avoided. (For polyethylene glycols with medium Molecular weights in the upper range of the above range due to its higher and temperature-dependent viscosity, a solution of the expedient water-insoluble substances at temperatures above 20 ° C).

Das Verfahren eignet sich besonders gut zur Herstellung wäßriger Lösungen schwer oder im wesentlichen wasserunlöslicher Substanzen, welche in Alkoholen, vorzugsweise in Ethanol löslich sind, etwa Alkaloiden und ihren Salzen. Hierbei eignen sich vor allem Isochinolinderivate, insbesondere Moxaverin. Dihydropyridin-Derivate, insbesondere Nifedipin oder Nifedipin-Analoga, vorzugsweise Nitrendipin, Nimodipin, Nisoldipin oder Felodipin sind ebenso besonders geeignet. Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf wäßrige Lösungen schwer oder im wesentlichen wasserunlöslicher Substanzen, welche durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf wäßrige Lösungen von Isochinolinderivaten und/oder Dihydropyridin-Derivaten, insbesondere den vorstehend aufgeführten. The process is particularly suitable for the preparation of aqueous solutions difficult or substantially water-insoluble substances which in Alcohols, preferably soluble in ethanol, such as alkaloids and their Salt. Isoquinoline derivatives are particularly suitable, in particular Moxaverin. Dihydropyridine derivatives, especially nifedipine or Nifedipine analogs, preferably nitrendipine, nimodipine, or nisoldipine Felodipine are also particularly suitable. The invention further relates difficult or essentially water-insoluble on aqueous solutions Substances that are produced by the method according to the invention. According to a preferred embodiment, the invention relates to aqueous solutions of isoquinoline derivatives and / or dihydropyridine derivatives, especially those listed above.

Die Erfindung bezieht sich außerdem auf die Verwendung der erfindungsgemäßen wäßrigen Lösungen zur Herstellung von Arzneimitteln. The invention also relates to the use of the aqueous solutions according to the invention for the production of medicaments.

Es kann dabei - je nach Indikation - zweckmäßig sein, daß im erfindungsgemäßen Arzneimittel ein Gemisch mehrerer schwer oder im wesentlichen wasserunlöslicher Substanzen oder ein Gemisch einer oder mehrerer schwer oder im wesentlichen wasserunlöslicher Substanzen mit einer oder mehreren wasserlöslichen Substanzen als arzneilich wirksame Bestandteile enthalten sind. Die arzneilich wirksamen Bestandteile können dabei (z. B. im Fall von Gelkapseln, welche unter anderem eine wäßrige Formulierung von schwer oder im wesentlichen wasserlöslichen und/oder wasserlöslichen Substanzen enthalten) in einer anderen als der wäßrigen Formulierung enthalten sein. Vorzugsweise sind alle arzneilichen Bestandteile jedoch in der wäßrigen Formulierung enthalten. Als arzneilich wirksame Bestandteile kommen dabei grundsätzlich alle Substanzen in Frage, welche bei Applikation des oder der schwer oder im wesentlichen wasserlöslichen Wirkstoffe nicht kontraindiziert sind und arzneiliche Wirkungen entfalten, die sich additiv oder synergistisch zur Wirkung des oder der schwer oder im wesentlichen wasserunlöslichen, in der Lösung enthaltenen Wirkstoffe verhalten. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auch auf die Verwendung der erfindungsgemäßen wäßrigen Lösungen zur Herstellung von Injektionslösungen. Depending on the indication, it may be useful for the Medicament according to the invention a mixture of several heavy or in essential water-insoluble substances or a mixture of one or several difficult or substantially water-insoluble substances with one or several water-soluble substances as medicinally effective Components are included. The active pharmaceutical ingredients can (e.g. in the case of gel capsules, which include an aqueous one Formulation of poorly or substantially water-soluble and / or contain water-soluble substances) in a different than the aqueous Wording included. All medicinal components are preferred however contained in the aqueous formulation. As a medicinally effective Constituents are basically all substances that come into question Application of the or the hardly or essentially water-soluble Active ingredients are not contraindicated and can have medicinal effects additive or synergistic to the effect of the heavy or the essential water-insoluble active substances contained in the solution behavior. In particular, the invention also relates to the use of the aqueous solutions according to the invention for the production of Injectables.

Im folgenden soll die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert werden. The invention will be explained in more detail below with the aid of examples.

example 1 Preparation of a solution for injection containing nitrendipine

10 bis 500 mg Nitrendipin (Firma Sigma) wurden in 10 ml PEG 400 (Firma Sigma) unter ständigem Rühren auf einer Heizplatte bei 37°C gelöst. Nach vollständiger Lösung wurden 10 bis 90 ml 10 × konzentrierter Tyrodelösung zugegeben und dann zur pH-Einstellung unter Rühren und ständiger pH-Kontrolle 2M NaOH so lange zugetropft, bis ein pH-Wert von 7,4 erreicht war. Anschließend wurde das Volumen mit H₂O b. d. bis auf eine Konzentration von 1 bis 10 mg/ml aufgefüllt. Die fertige Stammlösung mit 1 bis 10 mg/ml Nitrendipin, pH = 7,4 und isotonischer Elektrolytkonzentration konnte nach Sterilfiltration direkt eingesetzt oder vorher mit 1 × Tyrodelösung auf eine gewünschte Nitrendipinkonzentration weiterverdünnt werden. Klinisch werden 1 bis 10 mg Nitrendipin/ml appliziert. 10 to 500 mg of nitrendipine (Sigma company) were dissolved in 10 ml of PEG 400 (Sigma company) with constant stirring on a hot plate at 37 ° C. After the solution was complete, 10 to 90 ml of 10 × concentrated Tyrode solution were added and 2M NaOH were then added dropwise until the pH was adjusted while stirring and with constant pH control until a pH of 7.4 was reached. The volume was then made up to a concentration of 1 to 10 mg / ml with H ₂ O bd. The finished stock solution with 1 to 10 mg / ml nitrendipine, pH = 7.4 and isotonic electrolyte concentration could be used directly after sterile filtration or further diluted with 1 × Tyrode solution to a desired nitrendipine concentration. Clinically 1 to 10 mg nitrendipine / ml are applied.

Example 2 Solubility of nitrendipine in polyethylene glycol aqueous solutions

Nitrendipin wurde als Reinsubstanz in steigenden Masseanteilen in 10 ml handelssüblichem Polyethylenglykol mit mittlerem Molekulargewicht von 200 bzw. 400 (Firma Sigma, < 1% H₂O) unter ständigem Rühren bei einer Temperatur von 37°C vollständig in Lösung gebracht. Hierbei ließen sich in unverdünntem Polyethylenglykol Nitrendipinkonzentrationen bis zu 60 mg/ml erzielen. (Zum Vergleich: In EtOH lassen sich maximal 5 mg/ml in Lösung bringen. Nitrendipin ist in H₂O praktisch nicht löslich, < 1 mg/ml.) Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Nitrendipine was dissolved as a pure substance in increasing proportions in 10 ml of commercially available polyethylene glycol with an average molecular weight of 200 or 400 (Sigma, <1% H ₂ O) with constant stirring at a temperature of 37 ° C. Nitrendipine concentrations of up to 60 mg / ml could be achieved in undiluted polyethylene glycol. (For comparison: A maximum of 5 mg / ml can be dissolved in EtOH. Nitrendipine is practically insoluble in H ₂ O, <1 mg / ml.) The results are summarized in Table 1.

Anschließend wurde das gelöste Nitrendipin unter ständigem Rühren durch Zugabe von 1 × Tyrodelösung mit normaler extrazellulärer Elektrolytzusammensetzung und Konzentration in wäßrige Lösung überführt. Die Lösungen ließen sich beliebig verdünnen, ohne daß das gelöste Nitrendipin ausfiel. The dissolved nitrendipine was then passed through with constant stirring Add 1 × Tyrode solution with normal extracellular Electrolyte composition and concentration transferred to an aqueous solution. The solutions could be diluted as desired without the dissolved nitrendipine failed.

Zur Feststellung der pH-Abhängigkeit des Lösungsverhaltens von Nitrendipin wurde in einer weiteren Versuchsreihe nach der vollständigen Lösung in unverdünntem PEG durch Zugabe von NaOH ein pH-Wert von 7,4 eingestellt. Es kam zu keinerlei Ausfällungen. To determine the pH dependence of the solution behavior of nitrendipine was in a further series of experiments after the complete solution in undiluted PEG was adjusted to pH 7.4 by adding NaOH. There were no precipitations.

Die so hergestellten pH-neutralen Nitrendipinlösungen konnten ebenfalls beliebig verdünnt werden. Das Nitrendipin fiel auch bei geringen PEG Konzentrationen von 5% und weniger nicht aus. Das darin gelöste Nitrendipin war aktiv. Die Lösungen blieben über 3 Monate stabil, ohne daß das Nitrendipin ausfiel. The pH-neutral nitrendipine solutions prepared in this way were also able to can be diluted as desired. The nitrendipine also fell at low PEG Concentrations of 5% and less are not sufficient. The nitrendipine dissolved in it was active. The solutions remained stable for 3 months without the nitrendipine failed.

Vergleichsweise wurde versucht, unter gleichen Bedingungen Nitrendipin in mit H₂O bzw. mit Tyrodelösung verdünntem 5-10%igem PEG zu lösen. (D. h. es wurden, analog zu der in Tabelle 1 dargestellten Versuchsreihe, 1 bis 50 mg Nitrendipin (also 1/10 der in unverdünntem PEG gelösten Menge) in 10 ml 10% PEG 400 bzw. 0,5 bis 25 mg Nitrendipin (also 1/20 der in unverdünntem PEG gelösten Menge) in 10 ml 5% PEG 400 gegeben und bei 37°C gerührt). Die direkte Lösung der Reinsubstanz in verdünntem PEG war jedoch weder in verdünntem PEG 400 noch verdünntem PEG 200 möglich. Die Löslichkeit entsprach im wesentlichen der in Wasser. For comparison, attempts were made to dissolve nitrendipine in 5-10% PEG diluted with H ₂ O or with Tyrode solution under the same conditions. (In other words, analogously to the series of tests shown in Table 1, 1 to 50 mg of nitrendipine (i.e. 1/10 of the amount dissolved in undiluted PEG) were in 10 ml of 10% PEG 400 or 0.5 to 25 mg of nitrendipine (i.e. 1/20 of the amount dissolved in undiluted PEG) in 10 ml of 5% PEG 400 and stirred at 37 ° C). However, it was not possible to dissolve the pure substance directly in diluted PEG in either diluted PEG 400 or diluted PEG 200. The solubility essentially corresponded to that in water.

Example 3 Preparation of a solution for injection containing moxaverin

400 mg Moxaverinhydrochlorid wurden in 10 ml PEG 400 (Firma Sigma) unter ständigem Rühren auf einer Heizplatte bei 37°C gelöst. Nach vollständiger Lösung wurden 4 ml 10 × konzentrierter Tyrodelösung zugegeben und dann zur pH-Einstellung unter Rühren und ständiger pH-Kontrolle 2M NaOH so lange zugetropft, bis ein pH-Wert von 7,4 erreicht war. Anschließend wurde das Volumen mit H₂O b.d. auf 40 ml aufgefüllt. Die fertige Stammlösung mit 10 mg/ml Moxaverin-HCl, pH = 7,4 und isotonischer Elektrolytkonzentration konnte nach Sterilfiltration direkt eingesetzt oder vorher mit 1 × Tyrodelösung auf eine gewünschte Moxaverin Konzentration weiterverdünnt werden. 400 mg of moxaverin hydrochloride were dissolved in 10 ml of PEG 400 (Sigma) with constant stirring on a hot plate at 37 ° C. After the solution was complete, 4 ml of 10 × concentrated Tyrode solution were added and then 2M NaOH was added dropwise until the pH was adjusted while stirring and with constant pH control until a pH of 7.4 was reached. The volume was then made up to 40 ml with H ₂ O bd. The finished stock solution with 10 mg / ml Moxaverin-HCl, pH = 7.4 and isotonic electrolyte concentration could be used directly after sterile filtration or further diluted with 1 × Tyrode solution to a desired moxaverin concentration.

Example 4 Solubility of moxaverin hydrochloride in aqueous solutions containing polyethylene glycol

Moxaverin-Hydrochlorid wurde als Reinsubstanz in steigenden Masseanteilen (siehe Tabelle 1) in 10 ml handelssüblichem Polyethylenglykol mit mittlerem Molekulargewicht von 200 bzw. 400 (PEG 200 bzw. PEG 400, Firma Sigma, < 1% H₂O) unter ständigem Rühren bei einer Temperatur von 37°C vollständig in Lösung gebracht. Hierbei ließen sich in unverdünntem Polyethylenglykol Moxaverinkonzentrationen bis zu 40 mg/ml erzielen. (Zum Vergleich: In EtOH lassen sich maximal 200 mg/ml und in H₂O weniger als 1 mg/ml Moxaverinhydrochlorid in Lösung bringen). Moxaverin hydrochloride was used as the pure substance in increasing proportions (see Table 1) in 10 ml of commercially available polyethylene glycol with an average molecular weight of 200 or 400 (PEG 200 or PEG 400, Sigma company, <1% H ₂ O) with constant stirring at Temperature of 37 ° C completely dissolved. Moxaverine concentrations of up to 40 mg / ml could be achieved in undiluted polyethylene glycol. (For comparison: a maximum of 200 mg / ml in EtOH and less than 1 mg / ml moxaverin hydrochloride in H ₂ O).

Anschließend wurde das gelöste Moxaverin unter ständigem Rühren durch Zugabe von 1 × Tyrodelösung mit normaler extrazellulärer Elektrolytzusammensetzung in wäßrige Lösung überführt. Die Lösungen ließen sich beliebig verdünnen, ohne daß das gelöste Moxaverin ausfiel. The dissolved moxaverin was then stirred through with constant stirring Add 1 × Tyrode solution with normal extracellular Electrolyte composition transferred into aqueous solution. The solutions left dilute as desired without the dissolved moxaverin failing.

Zur Feststellung der pH-Abhängigkeit des Lösungsverhaltens von Moxaverinhydrochlorid wurde in einer weiteren Versuchsreihe nach der vollständigen Lösung in unverdünntem PEG durch Zugabe von NaOH ein pH-Wert von 7,4 eingestellt. To determine the pH dependence of the solution behavior of Moxaverine hydrochloride was used in a further test series after the complete solution in undiluted PEG by adding NaOH pH adjusted to 7.4.

Wie der Tabelle 2 zu entnehmen ist, fiel das in PEG 200 gelöste Moxaverin-HCl bei Konzentrationen von 35 mg/ml und mehr nach Neutralisierung aus. Das in PEG 400 gelöste Moxaverin dagegen blieb selbst bei hohen Konzentrationen auch nach pH-Neutralisierung in Lösung. Die so hergestellten pH-neutralen Moxaverinlösungen konnten ebenfalls beliebig verdünnt werden. Das Moxaverin fiel auch bei geringen PEG Konzentrationen von 5% und weniger nicht aus. Das darin gelöste Moxaverin-HCl war aktiv. Die Lösungen blieben mehr als 6 Monate stabil, ohne daß das Moxaverin ausfiel. As can be seen from Table 2, the moxaverin HCl dissolved in PEG 200 fell at concentrations of 35 mg / ml and more after neutralization. This in In contrast, PEG 400 dissolved moxaverin remained even at high concentrations even after pH neutralization in solution. The pH-neutral produced in this way Moxaverine solutions could also be diluted as desired. The moxaverin did not fail even at low PEG concentrations of 5% and less. The moxaverin HCl dissolved in it was active. The solutions remained more than Stable for 6 months without the moxaverin failing.

Vergleichsweise wurde versucht, unter gleichen Bedingungen Moxaverin-HCl in mit H₂O bzw. mit Tyrodelösung verdünntem 5-10%igem PEG zu lösen. (D. h. es wurden, analog zu der in Tabelle 2 dargestellten Versuchsreihe, 15 bis 40 mg Moxaverin-HCl in 10 ml 10% PEG 400 bzw. 7,5 bis 20 mg Moxaverin-HCl in 10 ml 5% PEG 400 gegeben und bei 37°C gerührt). Die direkte Lösung der Reinsubstanz in verdünntem PEG war jedoch weder in verdünntem PEG 400 noch verdünntem PEG 200 möglich. For comparison, attempts were made to dissolve moxaverin-HCl in 5-10% PEG diluted with H ₂ O or with Tyrode solution under the same conditions. (In other words, analogously to the test series shown in Table 2, 15 to 40 mg of moxaverin HCl in 10 ml of 10% PEG 400 or 7.5 to 20 mg of moxaverin HCl in 10 ml of 5% PEG 400 were added and stirred at 37 ° C). However, it was not possible to dissolve the pure substance directly in diluted PEG in either diluted PEG 400 or diluted PEG 200.

Claims

1. A process for the preparation of aqueous solutions of poorly water-soluble or substantially water-insoluble substances, characterized by the process steps

a) dissolving at least one water-insoluble substance in at least one water-miscible solubilizer and

b) Dilution by adding water and / or an aqueous buffer solution.

2. The method according to claim 1, characterized in that a or more polyalkylene glycols can be used as solubilizers.

3. The method according to claim 2, characterized in that the Polyalkylene glycols are polypropylene glycols and / or polyethylene glycols.

4. The method according to claim 3, characterized in that Polyethylene glycols with an average molecular weight of 200 to 2000 are used become.

5. The method according to claim 4, characterized in that Polyethylene glycol with an average molecular weight of 400 (PEG 400) is used becomes.

6. The method according to any one of the preceding claims 1 to 5, characterized by the step of setting a desired pH.

7. The method according to claim 5, characterized in that the Adjustment of the pH value by adding a suitable buffer and pH adjustments are made by adding a suitable acid or base.

8. The method according to any one of the preceding claims, characterized by setting a desired electrolyte concentration.

9. The method according to any one of the preceding claims, characterized characterized in that the solution of the pure substance in the or Solubilizers at temperatures between 20 and 40, especially preferably between 35 and 39 and in particular at about 37 °.

10. The method according to any one of the preceding claims, characterized characterized in that the sparingly water soluble or essentially water-insoluble substance is a substance soluble in ethanol.

11. The method according to claim 10, characterized in that the Substance is an isoquinoline derivative.

12. The method according to claim 11, characterized in that the water-insoluble substance is moxaverin.

13. The method according to claim 10, characterized in that the Substance is a dihydropyridine derivative.

14. The method according to claim 13, characterized in that the water-insoluble substance nifedipine or a nifedipine analogue, preferably Is nitrendipine, nimodipine, nisoldipine or felodipine.

15. The method according to claim 14, characterized in that the Substance is nitrendipine.

16. Aqueous solution of at least one water-insoluble substance, produced by a method according to any one of the preceding claims.

17. Aqueous solution of at least one isoquinoline derivative by a method according to one of claims 11 or 12.

18. Aqueous solution of at least one dihydropyridine derivative, produced according to one of claims 13 to 15.

19. Use of an aqueous solution according to one of the preceding claims 16 to 18 for the manufacture of medicaments.

20. Use according to claim 19, characterized in that the drugs are solutions for injection.