DE10145910A1 - Ophtalmologische Formulierung mit verlangsamter Freisetzung und langer Verweildauer sowie Herstellungsverfahren hierfür - Google Patents

Ophtalmologische Formulierung mit verlangsamter Freisetzung und langer Verweildauer sowie Herstellungsverfahren hierfür

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DE10145910A1
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copolymer
hydrophobic
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micelles
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Amarnath Maitra
Ajay Kumar Gupta
Dipak Mujumdar
Sumit Madan
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University of Delhi
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Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine ophthalmologische Formulierung mit Langzeitwirkung und langer Verweildauer, welche Eigenschaften der Thermosensivität, Haftbarkeit auf der Schleimhaut und jene eines Hydrogels aufweist und kleine Partikelgrößen aufweist. Die Formulierung besteht aus einer Micellen-Lösung aus statistischen Block-Copolymeren mit einer hydrophoben Komponente und einer hydrophilen Komponente der allgemeinen Formel -(X+Y+Z-)¶m¶, wobei DOLLAR A m eine ganze Zahl über 2 ist, DOLLAR A X ein Monomer ist, welches Hydrogel bildende Eigenschaften des Copolymers liefert, um die Reizbarkeit des Auges zu reduzieren und aus der Vinylgruppe von Bestandteilen ausgewählt ist, DOLLAR A Y ein Monomer ist, welches thermosensitive Eigenschaften des Copolymers liefert, mit der allgemeinen Formel R¶1¶-R¶2¶N-(C=O)-CH=CH¶2¶, wobei R¶1¶ = ein Proton oder C¶n¶H¶2n+1¶, in welcher n einen Wert von 3 bis 6 haben kann und R¶2¶ = eine Alkylgruppe mit einer Kettenlänge von C¶3¶ bis C¶6¶ ist, DOLLAR A Z ein Monomer ist, welches schleimhauthaftende Eigenschaften und pH-Empfindlichkeit des Copolymers liefert und aus Monomeren auf Acrylat-Basis ausgewählt ist, DOLLAR A mindestens einen hydrophoben Wirkstoff mit der Block-Copolymer-Lösung. DOLLAR A Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Formulierung.

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine ophthalmologische Formulierung mit verlangsamter Freisetzung und langer Verweildauer sowie das zugehörige Her­ stellungsverfahren.
Hintergrund der Erfindung
Augen werden aus zwei Gründen mit Wirkstoffen behandelt - um das Äußere der Augen gegen Infektionen wie Bindehautentzündung, Lidrandentzündung, Trocke­ ne-Augen-Syndrom usw. zu behandeln und um das Augeninnere durch die Horn­ haut gegen Krankheiten wie Glaukom oder Uveitis zu behandeln. Die meisten Augenkrankheiten werden durch topisches Aufbringen von Lösungen behandelt, die als Augentropfen verabreicht werden. Eines der Hauptprobleme bei der topi­ schen Verabreichung von ophthalmologischen Wirkstoffen ist der schnelle und weitreichende präcorneale Verlust, welcher durch Entwässerung und hohen Anfall an Tränenflüssigkeit entsteht. Nachdem ein Augen-Tropfen eingeträufelt wurde durchdringt im allgemeinen weniger als 2-3% des angewandten Wirkstoffs die Hornhaut und erreicht das Gewebe des Innenauges, während ein Großteil der ein­ geträufelten Dosis häufig systematisch über die Bindehaut und den nasolakrima­ len Kanal absorbiert werden. Eine weitere Einschränkung stellt die relativ un­ durchdringliche Hornhautbarriere dar, welche die Absorption durch das Auge behindert.
Wegen der inhärenten Probleme, welche mit herkömmlichen Augentropfen auf­ treten, werden bedeutende Anstrengungen unternommen, neue Transportsysteme für Wirkstoffe zur ophthalmologischen Anwendung zu entwickeln, wie z. B. Hy­ drogel, Mikro- und Nanopartikel, Liposome und collagen shields. Der Transport von Wirkstoffen ins Auge ist ein Ansatz zur Kontrolle und letztendlich Optimie­ rung des Transports eines Wirkstoffs direkt in das Zielgewebe im Auge. Der Großteil der Versuche zur Entwicklung einer Formulierung für einen Wirkstoff zielt auf eine Maximierung der Absorption des Wirkstoffs durch eine Verlänge­ rung der Verweilzeit des Wirkstoffs in der Hornhaut und im Tränensack sowie darauf, die Abgabe des Wirkstoffs aus dem Transportsystem zu verlangsamen und den präcornealen Verlust des Wirkstoffs zu minimieren, ab.
Zur Lösung des vorgenannten Problems in Verbindung mit Wirkstoffabgabe ins Auge offenbart WO 9405257 A1 940317 eine Methode zur Herstellung einer biologisch abbaubaren Trägersubstanz zur Abgabe von Wirkstoffen, welche aus einer festen polymeren Matrix, welche aus derivatisierter Zellulose gebildet wird, und einem Methacrylsäure-Copolymer besteht und den ophtalmologischen Wirk­ stoff enthält. Die Erfinder haben gezeigt, dass sich, wenn eine solche Formulie­ rung ins Auge geträufelt wird, die polymeren Materialien biologisch abbauen und der enthaltene Wirkstoff auf der Hornhautoberfläche abgegeben wird. Das mit der Verwendung solcher Substanz enthaltenden Gels verbundene Problem ist jedoch die Verschleierungswirkung und die biologische Verträglichkeit des polymeren Materials. Außerdem wurden noch keine lange Verweildauer und verlangsamte Freisetzung des Wirkstoffs auf der Hornhautoberfläche erzielt.
Es wurde über andere Studien über die Verwendung von copolymeren Materialen als Träger für ophthalmologische Wirkstoffe berichtet; besonders bemerkenswert sind Versuche, hydrophobe Wirkstoffe in den hydrophoben Kern der Copolymer- Micellen einzuarbeiten. Die pharmazeutische Wirksamkeit solcher Formulierun­ gen hängt von der spezifischen Art und den Eigenschaften des Copolymermateri­ als ab.
Beispielsweise offenbart EP 0744938 A1 961204 ein flüssiges, wässriges oph­ thalmologisches Transportsystem mit langsamer Abgabe. Die Methode bietet langsame und verzögerte Abgabe von Behandlungsmitteln. Das verwendete Po­ lymer war Chitosan und wurde als Substanz tragendes Material verabreicht. Für solche sperrigen Polymere ist es jedoch schwierig, die Hornhautmembran zu durchdringen und der flüssige Wirkstoff bleibt sogar bei Körpertemperatur flüs­ sig, so dass es sehr gut möglich ist, dass es durch Tränen fortgespült wird. Diese Formulierung weist auch ein Problem auf. Der saure pH-Wert der Flüssigkeit, pH 3,0 bis 6,2 ist nicht sehr patientenverträglich. Die anderen Patente, welche ver­ wandte Formulierungen mit Chitosan offenbaren, sind WO 9522315 A1 und EP 0594760.
A1 940504 offenbart eine Methode zum Einschließen von ophthalmologischen Wirkstoffen in Polyacrylsäure-Polymere um ein flüssiges, wässriges Gel mit ei­ nem pH-Wert zwischen 6,5 und 8 zu erhalten. Die Formulierung soll zur Be­ handlung verschiedener pathologischer Augenleiden dienen. Diese Methode löst somit das mögliche Problem der Haftbarkeit des Polymers auf der Schleimhaut durch die Verwendung von Polyacrylsäure-Gelen verwendet werden. Reine Po­ lyacrylsäure ist jedoch so klebrig, dass eine bleibende Polymerschicht auf der Hornhautoberfläche zu verschwommenem Sehen führen kann. Außerdem weist diese polymere Zusammensetzung als Substanz tragendes Gel möglicherweise nicht genügend Durchdringungskraft und somit weniger biologische Verfügbar­ keit auf. Das selbe gilt für andere Patente: WO 9300887 A1 930121 und WO 9922713 A1 19990514 und WO 9405257 A1 940317.
Es gibt Berichte über Studien mit Formulierungen von nicht-steroidalen entzün­ dungshemmenden Wirkstoffen (NSAID), welche verschiedene Träger verwende­ ten, die insbesondere direkt auf orale Einnahme ausgerichtet sind, um die schädli­ chen Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt zu vermeiden.
Das Patent WO 93/25190 offenbart oberflächenmodifizierte NSAID- Nanopartikel, indem kristallines NSAID mit einem Oberflächenmodifizierer ver­ wendet wurde, welcher an der Oberfläche adsorbiert wurde, und zwar in einer ausreichenden Menge, um eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von we­ niger als ca. 400 nm aufrechtzuerhalten.
Ein Patent, EP 0274870 A2 880720 hat offenbart, dass die Micellen ein polye­ thoxyliertes, nichtionisches Tensid als Träger für bestimmte NSAIDs enthalten. Andere Patente, EP 0818992 A1 980121 und WO 9505166 A1 950223 offenbaren eine ähnliche Art von mizellarer Einschließung von NSAIDs unter Verwendung von zellularem Acetatphthalat und Gelatine.
Ein anderes Patent, WO 9702017 A1 970123 verwendet ein hydrophiles Poloxa­ mer zur Einschließung der NSAIDs. Dieses sind einige der Patente, welche im Wesentlichen auf Formulierungen für Medikamente zur oralen Einnahme ausge­ richtet sind, so dass diese NSAIDs nicht im Magen-Darm-Trakt freigesetzt wer­ den können. Diese Formulierungen für Medikamente haben keinerlei Relevanz für Augentropfenherstellungen.
Um das Problem des verschwommenen Sehens und der schlechten biologischen Verfügbarkeit von Wirkstoffen durch die Verwendung von Substanz tragendem Gel in ophthalmologischen Formulierungen zu überwinden, wurde vorgeschlagen, dass kolloidale Träger einen besseren Effekt erzielen könnten. Kolloidale Träger, welche für die okulare Abgabe untersucht wurden, sind hauptsächlich Liposome und Nanopartikel, da sie eine extrem geringe Größe aufweisen. Die hauptsächli­ che Einschränkung von Liposomen als System zur okularen Aufnahme von Wirk­ stoffen ist die Oberflächenladung. Im Vergleich zu neutralen und negativ gelade­ nen Liposomen werden positiv geladene Liposome scheinbar bevorzugt auf der negativ geladenen Hornhautoberfläche zurückgehalten. Eine weitere Einschrän­ kung von Liposomen ist die Instabilität der Lipidaggregate auf der Muzinoberflä­ che. Die vesikulären Aggregate positiv geladener Lipide werden auf der negativ geladenen Muzinmembranoberfläche komplett aufgelöst.
Nanopartikel als Träger für Wirkstoffe zur okularen Verabreichung haben sich als effizienter als Liposome erwiesen und zusätzlich zu allen positiven Aspekten von Liposomen sind diese Nanopartikel eine ausnehmend stabile Einheit; die Lang­ zeitwirkung von Wirkstoffen kann angepasst werden.
Einige Studien in der Literatur ebenso wie Patente haben die Verwendung von Nanopartikel-Trägern zum Einschließen von wasserunlöslichen Wirkstoffen be­ richtet. Beispielsweise offenbart ein US-Patent 5,510,103 das Einschließen von in Wasser unlöslichen Wirkstoffen, einschließlich NSAIDs, in den hydrophoben Kern von polymeren Micellen verschiedener Blockcopolymere. Ein weiteres US- Patent 5,449,513 offenbart die Verwendung verschiedener amphiphiler Copoly­ mere in Form von Micellen um wasserunlösliche Wirkstoffe einzuschließen. Die weiteren Patente ähnlicher Art sind US 5510103, US 5449513, US 5124151.
All diese Patente beschreiben Methoden zur Herstellung amphiphiler Copolymere statistischer Zusammensetzungen aus zwei oder drei verschiedenen Arten von amphiphilen Monomeren und ihre Aggregation in wässrigen Lösungen und Auf­ lösung der wasserunlöslichen Wirkstoffe innerhalb des hydrophoben Kern dieser polymeren Micellen. Die Eigenschaften dieser Copolymere werden durch ihre Zusammensetzungen bestimmt. Aber keines dieser Polymere konnte den gesam­ ten Anforderungen an eine optimale ophthalmologische Formulierungen - Hydro­ gelbildung, Haftbarkeit auf der Schleimhaut, Thermosensitivität und kleine Parti­ kelgröße - in einer einzelnen Formulierung gerecht werden.
Gegenstand der Erfindung und Zusammenfassung
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, die obigen Rückschläge zu vermeiden und eine Formulierung zu schaffen, welche Wärmeempfindlichkeit, Haftbarkeit auf der Schleimhaut, Hydrogel-Eigenschaften und kleine Partikelgröße in einer einzigen Zusammensetzung vereint.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, eine ophthalmologische Formulierung mit verlangsamter Freisetzung und langer Verweildauer zu schaffen, so dass die Ab­ gabe des eingeschlossenen Wirkstoffs kontrolliert werden kann, sowie die Her­ stellung selbiger.
Um die genannten Ziele zu erreichen, schafft die vorliegende Erfindung eine ophthalmologische Formulierung mit verlangsamter Freisetzung und langer Ver­ weildauer, welche umfasst:
  • - eine Micellen-Lösung eines statistischen Blockcopolymers mit einem hy­ drophoben Bestandteil und einem hydrophilen Bestandteil der allgemeinen Formel -(X+Y+Z-)m, wobei
    m eine ganze Zahl über 2 ist
    X ein Monomer ist, welches Hydrogel bildende Eigenschaften des Copolymers liefert, um die Reizbarkeit des Auges zu reduzieren und aus den Verbindungen der Vinylgruppe ausgewählt ist,
    Y ein Monomer ist, welches Eigenschaften der thermosensitive Eigen­ schaften des Copolymers liefert, mit der allgemeinen Formel R1-R2N- (C=O)-CH=CH2, wobei R1= ein Proton oder CnH2n+1, in welchem n einen Wert von 3 bis 6 haben kann und R2 = eine Alkylgruppe mit ei­ ner Kettenlänge von C3 bis C6 ist,
    Z ein Monomer ist, welches die Eigenschaften der Haftbarkeit auf der Schleimhaut und ph-Empfindlichkeit des Copolymere liefert, und aus Monomeren auf Acrylat-Basis ausgewählt ist
    und
  • - mindestens einen hydrophoben Wirkstoff mit der Block-Copolymer- Lösung.
Die genannten Verbindungen der Vinylgruppe sind aus Vinylpyrrolidon, Vinylal­ kohol, Vinylchlorid oder Vinylacetat ausgewählt.
Y ist ein N-Isopropylacrylamid ist (NIPAAM).
Die Monomere auf Acrylat-Basis sind aus Acrylsäure oder Methylmethacrylat ausgewählt.
"m" liegt zwischen 10 und 4000.
Der genannte Wirkstoff ist ein hydrophober ophthalmologischer Wirkstoff; er ist aus der Familie der nicht-steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffe (NSAID) ausgewählt.
Der NSAID-Wirkstoff ist aus 5-Benzoyl-(2,3-dihydro-1H-pyrrolizon-1- carbonsäure) (Ketorolac); 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3- essigsäure (Indomethacin) oder N-(4-Nitro-2-phenoxyphenyl)-methansulfonamid (Nimesulid) oder einer Mischung aus mindestens zwei davon ausgewählt.
Der einschließende Wirkstoff liegt in Lösungs- oder in Pulverform vor.
Der genannte Wirkstoff ist hydrophob.
Die polymerisierten Micellen, welche den hydrophoben Wirkstoff enthalten, wei­ sen eine Größe zwischen 10 nm und 100 nm Durchmesser auf.
Die polymerisierten Micellen, welche den hydrophoben Wirkstoff enthalten, wei­ sen eine Größe zwischen 10 nm und 50 nm auf.
Die Block-Copolymere, welche aus amphiphilen Monomeren bestehen, sind bio­ logisch verträgliche und nicht-antigenische Materialien.
Das vom Gesichtspunkt der Haftbarkeit auf der Schleimhaut und Thermosensiti­ vität des Copolymers aus optimale Molverhältnis der Kombination der amphiphi­ len Monomere X, Y und Z beträgt 9,5% : 85,7% : 4,8%.
Die vorliegende Erfindung liefert darüber hinaus ein Verfahren zum Herstellen einer ophthalmologische Formulierung mit verlangsamter Freisetzung und langer Verweildauer, umfassend die folgenden Schritte:
  • - Herstellung einer Micellenlösung aus statistischen Blockcopo­ lymeren mit einer hydrophoben Komponente und einer hydro­ philen Komponente der allgemeinen Formel -(X+Y+Z-)m, wo­ bei
    m eine ganze Zahl über 2 ist
    X ein Monomer ist, welches Hydrogel bildende Eigenschaften des Copolymere liefert, um die Reizbarkeit des Auges zu redu­ zieren und aus den Verbindungen der Vinylgruppe ausgewählt ist,
    Y ein Monomer ist, welches Eigenschaften der Thermosensiti­ vität des Copolymers liefert, mit der allgemeinen Formel R1- R2N-(C=O)-CH=CH2, wobei R1= ein Proton oder CnH2n+1, in welcher n einen Wert von 3 bis 6 haben kann und R2 = eine Al­ kylgruppe mit einer Kettenlänge von C3 bis C6 ist,
    Z ein Monomer ist, welches die Eigenschaften der Haftbarkeit auf der Schleimhaut und pH-Empfindlichkeit des Copolymers liefert, und aus Monomeren auf Acrylat-Basis ausgewählt ist
  • - Mischung mindestens eines hydrophoben Wirkstoffs mit der Block-Copolymer-Lösung;
  • - Behandeln der entstehenden Mischung durch Rühren, Erhitzen, Ultraschall, Abdampfen des Lösungsmittels oder Dialyse um den hydrophobe Wirkstoff in den hydrophoben Kern der Block- Copolymer-Micelle einzubringen und
  • - Reinigen der Mischung um die ophthalmologische Formulie­ rung mit verlangsamter Freisetzung und langer Verweildauer zu­ rückzugewinnen.
Die Micellen-Lösung aus Block-Copolymeren wird hergestellt durch:
  • - Auflösung amphiphiler Monomere in einem wässrigen Medium um Micellen zu erhalten,
  • - Hinzufügen wässriger Lösungen aus Vernetzungsmittel, Akti­ vator und Initiator zu den Micellen und
  • - Polymerisation der Mischung in Gegenwart eines inerten Gases bei 30°C bis 40°C bis die Polymerisation der Micellen vollstän­ dig ist.
Die Verbindungen der Vinylgruppe sind aus Vinylpyrrolidon, Vinylalkohol, Vinylchlorid oder Vinylacetat ausgewählt.
Y ist ein N-Isopropylacrylamid.
Das Monomer auf Acrylat-Basis ist aus Acrylsäure oder Methylmethacrylat aus­ gewählt.
m liegt im Bereich 10-4000.
Die Reinigung erfolgt durch Dialyse.
Der Wirkstoff ist ein nicht-steroidaler entzündungshemmender Wirkstoff (NSAID).
Das NSAID-Wirkstoff ist aus 5-Benzoyl-(2,3-dihydro-1H-pyrrolizon-1- carbonsäure) (Ketorolac); 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3- essigsäure (Indomethacin) oder N-(4-Nitro-2-phenoxyphenyl)-methansulfonamid (Nimesulid) oder einer Mischung aus mindestens zwei davon ausgewählt.
Die polymerisierten Micellen, welche den hydrophoben Wirkstoff enthalten, wei­ sen eine Größe zwischen 10 nm und 100 nm Durchmesser auf.
Die polymerisierten Micellen, welche den hydrophoben Wirkstoff enthalten, wei­ sen eine Größe zwischen 10 nm und 50 nm auf.
Die Block-Copolymere, welche aus amphiphilen Monomeren bestehen, sind bio­ logisch verträgliche und nicht-antigenische Materialien.
Der einzuschließende Wirkstoff liegt in Lösungs- oder Pulverform vor.
Das verwendete Lösungsmittel zum Lösen des Wirkstoffs ist aus Dimethylfor­ mamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Dioxan, Chloroform, n-Hexan, Dichlormethan, Ethylacetat, Ethanol, Methanol ausgewählt.
Die Dialyse wird für 2 bis 4 Stunden durchgeführt, um nicht-reagierte Monomere und evtl. vorhandenes freies NSAID aus der wässrigen Phase zu entfernen. Der Wirkstoff liegt in hydrophober Form vor.
Das Vernetzungsmittel ist ein bifunktionales Vinyl-Derivat.
Das bifunktionale Vinyl-Derivat ist N,N'-Methylen-bis-acrylamid.
Die Initiatoren sind Peroxid-Derivate oder 2,2'-Azo-bis-isobutyronitril (AIBN).
Die Peroxid-Derivate sind Benzoylperoxid oder Perdisulfat-Salze wie Ammoni­ umperdisulfat.
Der Aktivator ist Eisenammoniumsulfat (FAS).
Das inerte Gas ist Stickstoff oder Argon.
Die optimale Kombination der amphiphilen Monomere Vinylpyrrolidon (VP), N- Isopropylacrylamid (NIPAAM) und Acrylsäure (AA) beträgt ein Molverhältnis von 9,5% : 85,7% : 4,8%.
Die Temperatur, bei welcher die Polymerisation durchgeführt wird, beträgt 20°C bis 80°C.
Die Temperatur, bei welcher die Polymerisation durchgeführt wird, beträgt 30°C bis 40°C.
Die Block-Copolymer Micellen bestehen aus Polyvinylpyrrolidon (welches aus Hydrogel besteht, um die Reizbarkeit des Auges zu reduzieren), Poly-N- Isopropylacrylamid (pNIPAAM) (welches Thermosensitivität liefen) und Po­ lyacrylsäure (welche die Haftbarkeit auf der Schleimhaut bedingt) zu den polyme­ ren Micellen. Das Copolymer weist einen inneren hydrophoben Kern und eine äußere hydrophile Schale auf. Um die mizellaren Aggregate zu stabilisieren, wur­ de die polymere Kette durch N,N'-Methylen-bis-acrylamid während des Vinyl- Polymerisations-Vorgangs quervernetzt. Das entstehende mizellare Aggregat kann hydrophobe Wirkstoffe wie Ketorolac, Indomethacin und Nimesulid auflö­ sen. Diese mizellaren Aggregate sind von sehr kleiner Größe (<50 nm Durchmes­ ser) und können daher die Muzinmembran des Auges leicht durchdringen, weisen schleimhauthaftende Eigenschaften auf und können daher auf der Hornhautober­ fläche haften, so dass das Durchdringen der Hornhaut ein extrem langsamer Vor­ gang ist. Bei und über 35°C werden diese Nanopartikel aufgelöst und werden durch das Vorhandensein der NIPAAM-Einheit hydrophob. Dies resultiert in der Ablagerung von Partikeln in den Membranporen und führt dort zu verlangsamter Freisetzung des Wirkstoffs.
Die Block-Copolymer Micellen bestehen aus schleimhauthaftenden und thermo­ sensitiven Polymerkomponenten und nach Einträufeln durchdringen sie die Mu­ zinmembran, haften an den Membranporen und werden bei Körpertemperatur hydrophober um den Wirkstoff schneller abzugeben. Diese biologisch abbaubaren Blockcopolymer-mizellaren Nanopartikel haben einen durchschnittlichen Durch­ messer von 20 nm bis 60 nm (bei 25°C) und sind besonders geeignet zur Formu­ lierung einer Zusammensetzung zur okularen Abgabe von NSAIDs, wie Ketoro­ lac, Indomethacin und Nimesulid, welche normalerweise wasserlöslich gemacht werden, indem sie in sauren Medien zu Salzen umgewandelt werden.
Das statistische Blockcopolymer der Micellen nach der vorliegenden Erfindung kann durch Mischen von Monomeren wie Vinylpyrrolidon (VP), N- Isopropylacrylamid (NIPAAM) und Acrylsäure (AA) in Gegenwart von N,N'- Methylen-bis-acrylamid (MBA) und Polymerisation der Mischung durch eine freie radikalische Polymerisationsreaktion unter Verwendung von Ammonium­ persulfat als Katalysator hergestellt werden. Der hydrophobe Teil der polymeren Kette verbleibt in den Micellen, welche zur Auflösung des Wirkstoffs beitragen und der hydrophile Teil, wie Carbonsäuren wird außerhalb der Micellenoberfläche ausgebreitet. Die klare Lösung der mizellaren Dispersion in wässriger Lösung kann effektiver in das Auge eines Patienten eingeträufelt werden und die langsa­ me Freisetzung des Wirkstoffs, welches in den Micellen eingeschlossen ist, erhöht den therapeutischen Effekt des Wirkstoffs.
Das Blockcopolymer, welches in der Wirkstoffzusammensetzung der vorliegen­ den Erfindung verwendet wird, kann ein statistisches Copolymer mit den Be­ standteilen VP, NIPAAM und AA sein.
-(-VP+NIPAAM+AA-)m-
wobei
m eine ganze Zahl über 2 ist, vorzugsweise von 10 bis 4.000.
In diesem Copolymer sind die VP-, NIPAAM- und AA-Bestandteile für die Hy­ drogelbildung, Thermosensitivität bzw. Haftbarkeit auf der Schleimhaut der Micellen verantwortlich.
Die Monomere beschränken sich nicht nur auf diese drei Monomere. Jedes Mo­ nomer, welches diese Eigenschaften aufweist, kann für solche Micellen verwendet werden. Beispielsweise kann anstelle des NIPAAM ein N-Acrylamid der allge­ meinen Formel
R1R2N-(C=O)-CH=CH2
verwendet werden.
Wobei R1 ein Proton oder CnH2n+1 sein kann, wobei n jeden Wert von 3 bis 6 auf­ weisen kann.
Anstelle von VP kann Vinylalkohol verwendet werden.
Geeignete hydrophobe Wirkstoffe, welche in die Block-CopolymerMicellen nach der vorliegenden Erfindung eingebracht werden können, sind nicht-steroidale ent­ zündungshemmende Wirkstoffe wie Ketorolac, Indomethacin und Nimesulid.
Die Kombination amphiphiler Monomere ist bevorzugt VP, NIPAAM und AA im Molverhältnis 9,5% : 85,7% : 4,8%.
Um den oder die genannten Wirkstoffe in die Blockcopolymer-Micellen einbrin­ gen zu können, können verschiedene, untenstehende Methoden allein oder in Kombination verwendet werden.
(i) Rühren
Ein Wirkstoff wird einer wässrigen Lösung eines Blockcopolymers zuge­ fügt und 2 bis 24 Stunden gerührt, um Micellen zu erhalten, welche den Wirkstoff enthalten.
(ii) Erhitzen
Ein Wirkstoff und eine wässrige Lösung eines Blockcopolymers werden gemischt und bei 30°C bis 80°C für 5 Minuten bis zu mehreren Stunden gerührt und dann unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt, um Micel­ len zu erhalten, welche den Wirkstoff enthalten.
(iii) Ultraschallbehandlung
Eine Mischung aus einem Wirkstoff und einer wässrigen Lösung eines Blockcopolymers wird 10 bis 30 Minuten lang einer Ultraschallbehand­ lung unterzogen und dann bei Raumtemperatur gerührt, um Micellen zu erhalten, welche den Wirkstoff enthalten.
(iv) Abdampfen des Lösungsmittels
Ein Wirkstoff wir in einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform gelöst und einer wässrigen Micellenlösung zugefügt. Dann wird das orga­ nische Lösungsmittel langsam unter Rühren abgedampft und dann filtriert um freien Wirkstoff zu entfernen.
(v) Dialyse
Die polymere Micellenlösung wird einer organischen Lösung des Wirk­ stoffs hinzugefügt und die Mischung wird gegen eine Pufferlösung und dann gegen Wasser dialysiert.
Die Micellenlösung der Blockcopolymere wird durch das Auflösen amphiphiler Monomere in einem wässrigen Medium hergestellt, um Micellen zu erhalten, wo­ bei wässrige Lösungen als Vernetzungsmittels, Aktivator und Initiator zu den Micellen zugefügt werden, wobei die genannte Mischung einer Polymerisation in Gegenwart eines inerten Gases bei 30°C-40°C unterzogen werden, bis die Poly­ merisation der Micellen vollständig ist.
Der Reinigungsschritt erfolgt durch Dialyse. Die Dialyse erfolgt für 2-4 Stunden, um nicht-reagierte Monomere und evtl. vorhandenes freies NSAID aus der wäss­ rigen Phase zu entfernen.
Die organischen Lösungsmittel, welche zum Lösen des Wirkstoffs verwendet werden, werden aus Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Di­ oxan, Chloroform, n-Hexan, Dichloromethan, Ethylacetat, Ethanol, Methanol ausgewählt.
Das Vernetzungsmittel ist ein bifunktionales Vinylderivat, wie z. B. N,N'- Methylen-bis-acrylamid.
Die Initiatoren sind Peroxydderivate wie z. B. Benzoylperoxid oder Perdisulfat- Salze wie Ammoniumperdisulfat oder 2,2'-Azo-bis-isobutyronitril (AIBN).
Der Aktivator ist Eisenammoniumsulfat (FAS). Das inerte Gas ist Stickstoff oder Argon. Die Temperaturen, bei welchen die Polymerisation erfolgt, liegt zwischen 20°C-80°C, insbesondere zwischen 30°C-40°C.
Ein hydrophober Wirkstoff kann in die polymeren Micellen nach der vorliegenden Erfindung während der Polymerisationszeit eingebracht werden, wobei der Wirk­ stoff in den Micellen des Monomers in wässriger Lösung gelöst wird, und die Polymerisation unter Vorliegen des Wirkstoffs erfolgt.
Da der Wirkstoff, welcher im hydrophoben Kern der Micellen gehalten ist, kon­ trolliert während einer langen Zeit auf die Hornhautoberfläche abgegeben wird, ist die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zur Formulierung von Wirk­ stoffen geeignet, welche nicht mit konventionellen Formulierungstechniken ver­ arbeitet werden können oder keine schleimhauthaftenden Micellen verwenden.
Die vorliegende Erfindung liefert somit eine Formulierung, welche therapeutisch wirksamer und toxikologisch viel sicherer ist als die herkömmliche Formulierung hydrophober Wirkstoffe.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand der folgenden Beispiele und der zugehö­ rigen Zeichnungen beschrieben.
Fig. 1 typische Größenverteilung von NIPAAM-VP-AA-Copolymer-Micellen durch Messung mit dynamischer Lichtstreuung.
Fig. 2 Transmissions-Elektronenmikroskop-Bild von mit Ketorolac geladenen NIPAAM-VP-AA-Copolymer-Micellen (Maßstab: 1 cm = 50 nm).
Fig. 3 Tränenflüssigkeits-PMN-Anzahl einer Ketorolac-Formulierung eines Wirkstoffs bei PGE2-bedingter Augenentzündung von Kaninchen.
Fig. 1 zeigt stabile Micellen mit einer durchschnittliche Größe von 30 nm bis 60 nm Durchmesser. Micellen dieser Größe werden in Wasser gelöst, um eine durchsichtige Lösung zu erhalten. Die Stabilität der Micellen ist, wie aus der La­ gerfähigkeitsstudie ersichtlich, exzellent. Die Partikelgröße wurde durch ein Ex­ periment mit dynamischer Lichtstreuung gemessen, wobei das mit dem Wirkstoff beladen gefriergetrocknete Pulver in einem wässrigen Puffer gelöst wurde, um eine ca. 5%ige Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde dann durch einen 200 nm- Millipore-Filter filtriert und die Partikelgröße und Größenverteilung der polyme­ ren Micellen unter Verwendung eines Brookhaven BI8000-Instruments mit BI200-SM-Goniometer gemessen. Ein luftgekühlter Argon-Ionen-Laser, welcher bei 488 nm betrieben wurde, wurde als Lichtquelle verwendet. Die Intensität des gestreuten Lichts wurde mit 90°-Winkel zu einem einfallenden Strahl gemessen.
Die Messung wurde mit einen 128-Kanal-Digitalkorrelator, welcher die zeitab­ hängige Autokorrelationsfunktion der gestreuten Lichtintensität bestimmte, durchgeführt. Die Größe der Partikel wurde anhand der Streuung der Partikel un­ ter Verwendung der Stoke-Einstein-Gleichung berechnet. Die Partikelgröße und Größenverteilung von polymeren Micellennanopartikeln, geladen mit Ketorolac, wird in dieser Figur gezeigt.
Fig. 2 zeigt das Bild einer Transmissions-Elektronenmikroskopie (TEM) der gefärbten Proben von polymeren Micellen, geladen mit Ketorolac. Das TEM-Bild der mizellaren Nanopartikel wurde mit einem Philips-EM-300-Instrument unter Verwendung von 14.000-facher Vergrößerung aufgenommen. Ein Tropfen der wässrigen Lösung eines gefriergetrockneten Pulvers (~5 mg/ml) wurde auf eine Gitteroberfläche, beschichtet mit einer Membran, mit einem Filterpapier (What­ man #1) aufgebracht. Ein Tropfen von 1%iger Phosphorwolframsäure wurde so­ fort auf die Oberfläche des Gitters aufgebracht. Nach 1 Minute wurde überschüs­ sige Flüssigkeit entfernt und die Gitteroberfläche wurde bei Raumtemperatur luft­ getrocknet, bevor sie in das Mikroskop geladen wurde. Die Micellennanopartikel sind alle formenmäßig sphärisch und beinahe monodispergiert.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand der folgenden Beispiele beschrieben.
Beispiel 1 Herstellung von polymeren Nanopartikeln mit Ketorolac
100 µl frisch destilliertes VP und 50 µl frisch destilliertes AA in 100 ml Wasser, 300 µl MBA ([MBA]= 0,049 gm/ml) wurden zu 900 mg NIPAAM hinzugefügt um die Polymerkette zu vernetzen. Der gelöste Sauerstoff wurde durch 30-minütiges Einleiten von Stickstoffgas entfernt. 50 µl von 0,5% (w/v) Eisenammoniumsulfat (FAS) und 50 µl gesättigte Ammoniumpersulfat-(APS)-Lösungen wurden dann hinzugefügt, um die Polymerisationsreaktion zu initiieren. Die Polymerisation erfolgte über 24 Stunden bei 30°C in Stickstoffatmosphäre. Die komplette wässri­ ge Polymerlösung wurde dann über Nacht dialysiert, wobei ein Spectrapore- Membrandialysebeutel (12kD ausgeschlossen) verwendet wird. Die dialysierte wässrige Lösung der polymeren Micellen wurde in flüssigem Stickstoff gefroren und sofort gefriergetrocknet, um trockenes Pulver zur weiteren Verwendung zu erzielen. Die Ausbeute an mizellaren Nanopartikeln betrug mehr als 80%. Das gefriergetrocknete Pulver kann in einem wässrigen Puffer leicht wieder gelöst werden. 100 mg des gefriergetrockneten Pulvers an polymeren Micellen wurde in 10 ml Wasser gelöst und gut gerührt, um die Micellen zu lösen. Die freie Säure­ form des Ketorolac wurde in absolutem Ethanol gelöst ([Ketorolac]=50 mg/ml) und die alkoholische Lösung wurde langsam zu polymeren Micellen zugegeben, wobei ständig gerührt wurde. Ketorolac wurde direkt in den hydrophoben Kern der Micellen geladen. Die polymeren, mit dem Wirkstoff geladenen Micellen wurden dann gefriergetrocknet, um trockenes Pulver zur weiteren Verwendung zu erhalten.
Beispiel 2 Herstellung von polymeren Nanopartikeln mit Indomethacin
In 100 mg des gefriergetrockneten Pulvers der polymeren mizellaren Nanopartikel wurde eine alkoholische Lösung aus Indomethacin ([Indomethacin]=33 mg/ml) zugegeben, wobei ständig gerührt wurde, um eine klare Lösung der Polymer- Micellen, welche den Wirkstoff in der gewünschten Konzentration, in Wasser gelöst, enthalten, zu erzielen. Maximal 10% (w/w) des Wirkstoffs konnten bei Raumtemperatur in den polymeren Micellen gelöst werden. Die mit dem Wirk­ stoff geladenen Micellen wurden dann gefriergetrocknet, um ein trockenes Pulver zur weiteren Verwendung zu erhalten.
Beispiel 3 Herstellung von polymeren Micellen mit Nimesulid
Zu 100 mg trockenen Pulvers polymerer Micellen wurde eine alkoholische Lösung von Nimesulid ([Nimesulid]=10 mg/ml) zugefügt, wobei ständig gerührt wurde, um eine klare Lösung zu erhalten. Maximal 8% (w/w) des Nimesulids konnten bei Raumtemperatur in polymeren Micellen gelöst werden. Die mit dem Wirkstoff geladenen Micellen wurden dann gefriergetrocknet, um ein trockenes Pulver zur weiteren Verwendung zu erhalten.
Beispiel 4 Messung der Partikelgröße durch ein Experiment mit dynamischer Licht­ streuung
Das gefriergetrocknete, mit dem Wirkstoff geladene Pulver wurde in einem wäss­ rigen Puffer gelöst, um eine ca. 5%ige Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde dann durch einen 200 nm-Millipore-Filter filtriert und die Partikelgröße und die Größenverteilung der polymeren Micellen wurde unter Verwendung eines Brookhave-BI8000-Instruments mit einem BI200-SM-Goniometer festgestellt. Ein luftgekühlter Argon-Ionen-Laser, welcher mit 488 nm betrieben wurde, wurde als Lichtquelle verwendet. Die Intensität des gestreuten Lichts wurde im 90°- Winkel zu dem einfallenden Strahl gemessen. Die Messung wurde mit einem 128- Kanal-Digitalkorrelator, welcher die zeitabhängige Autokorrelationsfunktion der gestreuten Lichtintensität bestimmte, durchgeführt. Die Größe der Partikel wurde anhand der Streuung der Partikel unter Verwendung der Stoke-Einstein-Gleichung berechnet.
Die Partikelgröße und Größenverteilung der Ketorolac geladenen polymeren mi­ zellaren Nanopartikeln wird in Fig. 1 der beiliegenden Zeichnungen gezeigt.
Beispiel 5 Bild der Transmissions-Elektronenmikroskopie (TEM) der Nanopartikel
Das TEM-Bild der mizellaren Nanopartikel wurde mit einem Philips-EM-300- Instrument unter Verwendung von 14.000-facher Vergrößerung aufgenommen. Ein Tropfen der wässrigen Lösung eines gefriergetrockneten Pulvers (~ 5 mg/ml) wurde auf eine Gitteroberfläche, beschichtet mit einer Membran, mit einem Fil­ terpapier (Whatman #1) aufgebracht. Ein Tropfen von 1%iger Phosphorwolfram­ säure wurde sofort auf die Oberfläche des Gitters aufgebracht. Danach wurde überschüssige Flüssigkeit entfernt und die Gitteroberfläche wurde bei Raumtem­ peratur luftgetrocknet bevor sie in das Mikroskop geladen wurde. Das TEM-Bild einer der gefärbten Proben von polymeren Micellen, geladen mit Ketorolac ist in Fig. 2 der beiliegenden Zeichnungen gezeigt. Die Micellennanopartikel sind alle formenmäßig sphärisch und beinahe monodispergiert.
Beispiel 6 Lagerfähigkeit der polymeren Micellennanopartikel, geladen mit einem Wirkstoff
Die Lagerfähigkeit der mit dem Wirkstoff geladenen polymeren Micellen wurde bestimmt, indem eine bestimmte Menge des gefriergetrockneten, mit dem Wirk­ stoff beladenen Pulvers in Wasser gelöst wurde und indem die Lösung bei 25°C im Inkubator aufbewahrt wurde. Die Lösung war zum Beladungszeitpunkt (Null­ punkt) klar. Der Zeitpunkt, zu dem die Lösung gerade trübe wurde, wurde notiert. Die Lebensdauer von beispielsweise mit Ketorolac geladenen Nanopartikeln ist in Tabelle 1 dargestellt. Die Tabelle zeigt, dass bei 5% (w/w) Ketorolac in polyme­ ren Micellen die Lösung über mehr als 15 Tage klar bleibt, eine Lösung mit 30%ig geladenen Nanopartikeln innerhalb von 24 Stunden eine Trübung zeigt.
Dies zeigt, dass dieser Wirkstoff, eingeschlossen in polymeren Micellen, als wäss­ rige Lösung nicht lange verwendet werden kann und als gefriergetrocknetes Pul­ ver aufbewahrt werden muss.
In-Vitro-Studien zur Durchdringung der Hornhaut
Das Experiment wurde mit frisch abgelösten Kaninchen-Hornhäuten durchge­ führt. Ein Albinokaninchen mit einem Gewicht zwischen 1,5 und 2 kg wurde mit einer intravenösen, tödlichen Dosis einer Natrium-Phenobarbiton-Injektion (200 mg/ml) getötet und die Augäpfel entfernt. Die Hornhäute wurden zusammen mit 2-4 mm umgebenden Lederhautgewebes zerlegt und mit normalem, kaltem Salzwasser gewaschen. Die Hornhaut wurde zwischen den Donator- und Rezep­ torkammern einer modifizierten Ausführung einer komplett gläsernen Diffusions­ zelle nach Franz befestigt. Zur Durchdringung waren 0,64 cm2 Hornhaut verfüg­ bar. Der Rezeptor wurde mit 12 ml Bicarbonat-Ringer-Lösung gefüllt und alle Luftblasen wurden entfernt. 1 ml der Formulierung wurde in die Donatorkammern eingebracht, d. h. auf die Hornhaut aufgebracht. Der gesamte Aufbau wurde bei 37°C konstant gehalten. 2 ml der Probe wurden bei 60 und 120 Minuten durch die Probenöffnung aus der Rezeptorkammer entnommen und mit 0,1 N HCl verdünnt; der Wirkstoffgehalt wurde für Ketorolac, Indomethacin oder Nimesulid jeweils spektrophotometrisch durch Messung der Absorption bei 313 nm, 319 nm bzw. 301 nm bestimmt. Bicarbonat-Ringer-Lösung ersetzte die Probenmenge, welche entnommen worden war. Am Ende wurde die Hornhaut von dem Lederhautgewe­ be befreit und gewogen. Die Hornhaut wurde dann bei 80°C bis zur Gewichtskon­ stanz getrocknet um die Hornhauthydratisierung zu bestimmen. Die Hornhauthy­ dratisierung wurde in Tabelle 2 mit 79% und 80% bestimmt, was anzeigt, dass die Hornhaut während der Zugabe der Ketorolac-Formulierung nicht beschädigt wurde.
In-Vivo-Studien zur Ketorolac-Formulierung bei PGE2-indizierten Augen­ entzündungen bei Kaninchen
Acht Albinokaninchen beiderlei Geschlechts wurden beliebig in zwei Vierergrup­ pen eingeteilt. Jedes Kaninchen erhielt 50 µl Ketorolac-Formulierung in das linke Auge und 50 µl eines Kontroll-Vehikels (destilliertes Wasser) in das gegenüber­ liegende Auge eingeträufelt. Nach zehn Minuten wurden 50 µl von PGE2 in beide Augen eingeträufelt. Alle Augen wurden dann nach Parametern der Entzündung bewertet, d. h. Schließung der Lider und Polymorphonuklearleukozytenwanderung (PMN). Die folgenden Parameter der Lidschließung wurden festgestellt:
0. ganz offen,
1. ein Drittel offen,
2. zwei Drittel offen,
3. ganz geschlossen.
Normale Salzlösung (100ℓ1) wurden in den Blindsack des Kaninchenauges ein­ geträufelt und, nach schnellem und leichtem Mischen, wurden 50 µl der Tränen­ flüssigkeit nach 1, 2, 3, 4 und 5 Stunden nach der PGE2-Eingabe entnommen. PMN der Tränenflüssigkeit wurde im Neubauer-Hämozytometer gemessen. Das Ergebnis nach Fig. 3 der beiliegenden Zeichnungen zeigt, dass die Lidschlie­ ßung nach bis zu 3 Stunden am stärksten war, wonach sie zurückging. Es wurde festgestellt, dass die Lidschließung in allen Kontrollaugen stärker ausfiel als in den Augen, welche mit einer Nanopartikel-Formulierung behandelt worden wa­ ren. Auch war die Lidschließung im Fall von Augen, welche mit der Nanoparti­ kel-Formulierung behandelt worden waren, weniger stark, als jene, die mit Lö­ sungen von Ketorolac der selben Konzentration festgestellt wurde (Tabelle 3). Die PMN-Zahlen in den Tränen der Kaninchen stiegen bis zu 3 Stunden lang an und nahmen dann wieder ab. Im Falle der Nanopartikel-Formulierung wurde festge­ stellt, dass die PMN-Zahlen während der gesamten 5 Stunden des Tests geringer waren als bei den Kontrollen. Die prozentuale Inhibierung der PMN-Wanderung mit Nanopartikel-Formulierung war höher und langandauernder als jene, welche mit wässrigen Lösungen, welche den selben Ketorolac-Gehalt enthielten, beob­ achtet wurde.
Tabelle 1
Studien zur Lagerfähigkeit von polymeren Micellen, geladen mit Wirk­ stoffen, mit variierenden Mengen von Ketorolac

Claims (37)

1. Ophthalmologische Formulierung mit verlangsamter Freisetzung und lan­ ger Verweildauer, umfassend:
eine Micellen-Lösung eines statistischen Blockcopolymers mit einem hydrophoben Bestandteil und einem hydrophilen Bestandteil der all­ gemeinen Formel -(X+Y+Z-)m, wobei
m eine ganze Zahl über 2 ist
X ein Monomer ist, welches Hydrogel bildende Eigenschaften des Copolymers liefert, um die Reizbarkeit des Auges zu reduzieren und aus der Gruppe der Vinylverbindungen ausgewählt ist,
Y ein Monomer ist, welches thermosensitive Eigenschaften des Co­ polymers liefert, mit der allgemeinen Formel R1-R2N-(C=O)- CH=CH2, wobei R1 ein Proton oder CnH2n+1 ist, in welcher n einen Wert von 3 bis 6 haben kann, und R2 eine Alkylgruppe mit einer Ket­ tenlänge von C3 bis C6 ist,
Z ein Monomer ist, welches schleimhauthaftende Eigenschaften und pH-Empfindlichkeit des Copolymers liefert und aus Monomeren auf Acrylat-Basis ausgewählt ist
und
mindestens einen hydrophoben Wirkstoff mit der Block-Copolymer- Lösung.
2. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Vinyl­ verbindungen unter Vinylpyrrolidon, Vinylalkohol, Vinylchlorid oder Vinylacetat ausgewählt sind.
3. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein N-Isopropylacrylamid ist (NIPAAM).
4. Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge­ kennzeichnet, dass das Monomer auf Acrylat-Basis aus Acrylsäure oder Methylmethacrylat ausgewählt ist.
5. Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge­ kennzeichnet, dass m im Bereich 10-4000 liegt.
6. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein nicht-steroidaler entzündungshemmender Wirkstoff ist (NSAID).
7. Formulierung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der NSAID- Wirkstoff aus 5-Benzoyl-(2,3-dihydro-1H-pyrrolizon-1-carbonsäure) (Ke­ torolac); 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-essigsäure (Indomethacin) oder N-(4-Nitro-2-phenoxyphenyl)-methansulfonamid (Nimesulid) oder einer Mischung aus mindestens zwei davon ausgewählt ist.
8. Formulierung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der einge­ schlossene Wirkstoff in Lösungs- oder in Pulverform vorliegt.
9. Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch ge­ kennzeichnet, dass die polymerisierten Micellen, welche den hydrophoben Wirkstoff enthalten, eine Größe zwischen 10 nm und 100 nm Durchmesser aufweisen.
10. Formulierung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die polyme­ risierten Micellen, welche den hydrophoben Wirkstoff enthalten, eine Größe von 10 nm bis 50 nm aufweisen.
11. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeich­ net, dass die Block-Copolymere, welche aus amphiphilen Monomeren be­ stehen, biologisch verträgliche und nicht-antigenische Materialien sind.
12. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeich­ net, dass das optimale Molverhältnis der Kombination der amphiphilen Monomere X, Y und Z 9,5% : 85,7% : 4,8% beträgt.
13. Verfahren zur Herstellung einer ophthalmologischen Formulierung mit verlangsamter Freisetzung und langer Verweildauer, umfassend die fol­ genden Schritte:
  • - Herstellung einer Micellenlösung aus statistischen Blockcopo­ lymeren mit einer hydrophoben Komponente und einer hydro­ philen Komponente der allgemeinen Formel -(X+Y+Z-)m, wo­ bei
    m eine ganze Zahl über 2 ist
    X ein Monomer ist, welches Hydrogel bildende Eigenschaften des Copolymers liefert, um die Reizbarkeit des Auges zu redu­ zieren und aus den Verbindungen der Vinylgruppe ausgewählt ist,
    Y ein Monomer ist, welches thermosensitive Eigenschaften des Copolymers liefert, mit der allgemeinen Formel R1-R2N-(C=O)- CH=CH2, dadurch gekennzeichnet, dass R1= ein Proton oder CnH2n+1, in welcher n einen Wert von 3 bis 6 haben kann, und R2= eine Alkylgruppe mit einer Kettenlänge von C3 bis C6 ist,
    Z ein Monomer ist, welches schleimhauthaftende Eigenschaften und pH-Empfindlichkeit des Copolymers liefert und aus Mono­ meren auf Acrylat-Basis ausgewählt ist
  • - Vermischen mindestens eines hydrophoben Wirkstoffs mit der Block-Copolymer-Lösung;
  • - Behandeln des entstehenden Gemischs durch Rühren, Erhitzen, Ultraschall, Abdampfen des Lösungsmittels oder Dialyse um den hydrophoben Wirkstoff in den hydrophoben Kern der Block-Copolymer-Micelle einzubringen und
  • - Reinigen des Gemischs um die ophthalmologische Formulie­ rung mit verlangsamter Freisetzung und langer Verweildauer zu­ rückzugewinnen.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Micellen- Lösung aus Block-Copolymeren hergestellt wird durch:
Auflösung amphiphiler Monomere in einem wässrigen Medium um Micellen zu erhalten,
Hinzufügen wässriger Lösungen aus Vernetzungsmittel, Akti­ vator und Initiator zu den Micellen und
Polymerisation der Mischung in Gegenwart eines inerten Gases bei 30°C bis 40°C bis die Polymerisation der Micellen vollstän­ dig ist.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Vinylverbindung aus Vinylpyrrolidon, Vinylalkohol, Vinylchlorid oder Vinylacetat ausgewählt sind.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein N-Isopropylacrylamid ist (NIPAAM).
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Monomer auf Acrylat-Basis aus Acrylsäure oder Methyl­ methacrylat ausgewählt ist.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass m im Bereich von 10 bis 4000 liegt.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Reinigung durch Dialyse erfolgt.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass der hydrophobe Wirkstoff ein nicht-steroidaler entzündungshemmen­ der Wirkstoff ist (NSAID).
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass der NSAID-Wirkstoff aus 5-Benzoyl-(2,3-dihydro-1H-pyrrolizon-1- carbonsäure) (Ketorolac); 1-(4-Chlorobenzoyl)-5-Methoxy-2-methyl-1H- indol-3-essigsäure (Indomethacin) oder N-(4-Nitro-2-phenoxyphenyl)- methansulfonamid (Nimesulid) oder einer Mischung aus mindestens zwei davon ausgewählt ist.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die polymerisierten Micellen, welche den hydrophoben Wirkstoff enthalten, eine Größe zwischen 10 nm und 100 nm Durchmesser aufwei­ sen.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die polymeri­ sierten Micellen, welche den hydrophoben Wirkstoff enthalten, eine Größe zwischen 10 nm und 50 nm aufweisen.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Block-Copolymere, welche aus amphiphilen Monomeren beste­ hen, biologisch verträgliche und nicht-antigenische Materialien sind.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass der eingeschlossene Wirkstoff in Lösungs- oder Pulverform vorliegt.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass das zum Lösen des Wirkstoffs verwendete Lösungsmittel aus Dime­ thylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Dioxan, Chloroform, n- Hexan, Dichlormethan, Ethylacetat, Ethanol, Methanol ausgewählt ist.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Dialyse für 2 bis 4 Stunden durchgeführt wird um nicht-reagierte Monomere sowie evtl. vorhandenes freies NSAID aus der wässrigen Phase zu entfernen.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in hydrophober Form vorliegt.
29. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Vernet­ zungsmittel ein bifunktionales Vinyl-Derivat ist.
30. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass das bifunktionale Vinyl-Derivat N,N'-Methylen-bis-acrylamid ist.
31. Verfahren nach Anspruch 14 dadurch gekennzeichnet, dass die Initiatoren Peroxid-Derivate oder 2,2'-Azo-bis-isobutyronitril (AIBN) sind.
32. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass die Peroxid-Derivate Benzoylperoxid oder Perdisulfat-Salze wie Ammoniumperdisulfat sind.
33. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Aktivator Eisenammoniumsulfat ist (FAS).
34. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte Gas Stickstoff oder Argon ist.
35. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die optimale Kombination der amphiphilen Monomere VP, NIPAAM und AA ein Mol­ verhältnis von 9,5% : 85,7% : 4,8% beträgt.
36. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Tempera­ tur, bei welcher die Polymerisation durchgeführt wird, 20°C bis 80°C be­ trägt.
37. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur, bei welcher die Polymerisation durchgeführt wird, 30°C bis 40°C beträgt.
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