DE10157745A1 - Transdermal therapeutic system for the administration of 17alpha-estradiol - Google Patents

Transdermal therapeutic system for the administration of 17alpha-estradiol

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Hermann Mucke
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Werner Wessling
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Abstract

Ein transdermales therapeutisches System, bestehend aus einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht, einem mindestens einschichtigen wirkstoffhaltigen Reservoir, und einer wiederablösbaren Schutzschicht, ist dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 17alpha-Estradiol oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Derivate enthält.A transdermal therapeutic system, consisting of an active substance-impermeable backing layer, an at least one-layer active substance-containing reservoir, and a removable protective layer, is characterized in that it contains 17alpha-estradiol as an active substance or one of its pharmaceutically acceptable derivatives.

Description

Die Erfindung betrifft ein wirkstoffhaltiges Pflaster zur kontrollierten Abgabe von 17α-Estradiol oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Derivate über die Haut des menschlichen Körpers. The invention relates to an active substance-containing plaster for controlled delivery of 17α-estradiol or one of its pharmaceutically acceptable derivatives over the skin of the human body.

β-Estradiol (Estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol) ist ein natürliches weibliches Sexualhormon. Es dient der Ausbildung der primären und sekundären Geschlechtsmerkmale und hat einen Einfluß auf das Wachstum und den Körperaufbau. Ferner prägt es den Ablauf des menstruellen Zyklus bei der Frau mit. β-estradiol (Estra-1,3,5 (10) -triene-3,17-diol) is a natural female sex hormone. It serves the Training of primary and secondary sexual characteristics and has an impact on growth and the Body composition. It also shapes the course of menstrual Cycle with the woman.

Die natürlichen Sexualhormone, deren Derivate sowie Strukturanaloga werden zur hormonellen Kontrazeption, zur Substitutionstherapie oder zur Behandlung verschiedener Erkrankungen eingesetzt. The natural sex hormones, their derivatives as well Structural analogues are used for hormonal contraception Substitution therapy or to treat various Diseases used.

Estradiol existiert in zwei Konformationen, die sich lediglich in der Konfiguration der Hydroxylgruppe an der Position 17 des Steroid-Grundgerüstes voneinander unterscheiden. Bei der als "α" bezeichneten Konformation (17α-Estradiol) liegt die Hydroxylgruppe unterhalb der durch das Steroid-Grundgerüst gebildeten Ebene, bei der anderen Konformation (17β-Estradiol) ragt die Hydroxylgruppe darüber hinaus. Die bekannten hormonellen Wirkungen des natürlichen Estradiols sind weitestgehend dem 17β- Isomer zuzuschreiben. In tierexperimentellen und biochemischen Studien übt das 17α-Isomer weniger als ein Prozent der Hormonwirkung der 17β-Form aus. Estradiol exists in two conformations, which are only in the configuration of the hydroxyl group on the Position 17 of the steroid framework from each other differ. With the conformation called "α" (17α-estradiol) the hydroxyl group is below the level formed by the steroid framework at which other conformation (17β-estradiol) protrudes Hydroxyl group in addition. The known hormonal effects of natural estradiol are largely the 17β- Attributed to isomer. In animal experiments and The 17α isomer does less than biochemical studies Percent of the hormonal action of the 17β form.

Jedoch ist 17α-Estradiol nicht biologisch inaktiv, wie ursprünglich vermutet worden war. Erkenntnisse aus der Steroidbiologie der jüngeren Vergangenheit zeigen vielmehr, daß 17α-Estradiol eine Reihe von physiologischen Vorgängen beeinflußt, die von der am Zellkern angreifenden hormonellen Wirkung des 17β-Isomers völlig unabhängig sind. However, 17α-estradiol is not biologically inactive like was originally suspected. Findings from the Steroid biology of the recent past rather show that 17α-estradiol a number of physiological processes influenced by that attacking the cell nucleus hormonal effects of the 17β-isomer are completely independent.

17α-Estradiol hemmt beispielsweise die Ausschüttung von Katecholaminen aus den Nebennieren und bewirkt eine direkte Relaxation von Arterien, die unabhängig von den durch Stickoxid-vermittelten Endothelmechanismen ist. So hat 17α- Estradiol eine der 17β-Form vergleichbare antiatherogene Wirkung in Kaninchen gezeigt, die über längere Zeiträume extrem cholesterinreiches Futter erhalten haben, d. h. eine Verminderung der Bildung atherosklerotischer Plaques an den Gefäßwänden. For example, 17α-estradiol inhibits the release of Catecholamines from the adrenal glands and causes a direct Relaxation of arteries that are independent of those by Nitric oxide-mediated endothelial mechanisms. So 17α- Estradiol an antiatherogenic comparable to the 17β form Effect shown in rabbits over prolonged periods have received cholesterol-rich feed, d. H. a Reduction of the formation of atherosclerotic plaques on the Vessel walls.

Darüberhinaus konnte gezeigt werden, daß 17α-Estradiol ein neuroprotektives Potential hat. In diesen Studien wurde eine Schutzwirkung des 17α-Estradiols gegen die neurotoxischen Wirkungen von Beta-Amyloid, das als histopathologisches Kennzeichen der Alzheimer'schen Krankheit dient, auf kultivierte Neuroblastomzellen nachgewiesen. Die Schutzwirkung ist ebenso ausgeprägt wie diejenige des 17β- Isomers. Vergleichbare Ergebnisse wurden ebenfalls bezüglich der Schutzwirkung beider Isomere gegenüber Nährstoffentzug gefunden. Auch bei Ratten, deren kognitive Fähigkeiten durch selektive Zerstörung zentraler cholinerger Leitungsbahnen signifikant beeinträchtigt sind, zeigen das 17α-Isomer und die 17β-Form die gleiche Wirksamkeit. Weitere Experimente zeigten, daß beide Isomere des Estradiols sowie deren direkte Derivate nicht nur gegen die cytotoxische Wirkung von Beta-Amyloid schützen, sondern auch gegen Peroxide, Glutamat und Buthioninsulfoximin. In addition, it could be shown that 17α-estradiol has neuroprotective potential. In these studies a protective effect of 17α-estradiol against the neurotoxic effects of beta amyloid, which as histopathological hallmark of Alzheimer's disease, detected on cultured neuroblastoma cells. The Protective effect is as pronounced as that of the 17β- Isomer. Comparable results have also been found regarding the protective effect of both isomers against Nutrient deprivation found. Even in rats, their cognitive Skills through selective destruction more central cholinergic conduits are significantly impaired, show the 17α isomer and the 17β form the same Effectiveness. Further experiments showed that both isomers of estradiol and their direct derivatives not only against protect the cytotoxic effects of beta-amyloid, but also against peroxides, glutamate and buthioninsulfoximine.

Aufgrund der Tatsache, daß 17α-Estradiol über einige der therapeutisch potentiell wertvollen Eigenschaften der 17β- Form verfügt, ohne jedoch mit ihm die in diesem Zusammenhang oft unerwünschten hormonellen Effekte wie z. B. Förderung der Entstehung und des Wachstums estrogenabhängiger Tumore oder Feminisierung beim Mann zu teilen, wurden in der US-Patentschrift US 5,554,601 nicht hormonell wirksame Estradiole als Therapeutikum für die Alzheimer'sche Krankheit vorgeschlagen. Due to the fact that 17α-estradiol has some of the therapeutically potentially valuable properties of the 17β- Form without, however, with it in this Often related undesirable hormonal effects such. B. Promotion of emergence and growth share estrogen-dependent tumors or feminization in men, were not hormonal in US Pat. No. 5,554,601 effective estradiol as a therapeutic agent for the Alzheimer's disease proposed.

In der WO 98/22113 wird 17α-Estradiol mittels subkutan implantierter Silikonschläuche im Rahmen tierexperimenteller Untersuchungen verabreicht und als für die Therapie und Vorbeugung ischämischer Ereignisse wie Schlaganfall und Herzinfarkt geeignet bezeichnet. In WO 98/22113 17α-estradiol is subcutaneously implanted silicone tubes in the frame animal experiments and administered as for the Therapy and prevention of ischemic events such as Stroke and heart attack appropriately labeled.

WO 99/42108 beschreibt die Verwendung ausgewählter Steroide, die sich im Gegensatz zu systemisch wirksamen natürlichen und synthetischen Estrogenen, inklusive 17α- Estradiol, durch selektive neurotrope estrogen-ähnliche Transkriptionswirkung im Zentralnervensystem auszeichnen. Die ausgewählten Steroide werden zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur gezielten Substitution des Estrogenmangels im Zentralnervensystem ohne Beeinflussung anderer Organe oder Systeme beansprucht. WO 99/42108 describes the use of selected ones Steroids, which are contrary to systemically effective natural and synthetic estrogens, including 17α- Estradiol, by selective neurotropic estrogen-like Characterize transcription effects in the central nervous system. The selected steroids are used to manufacture pharmaceutical preparations for targeted substitution of the Central nervous system deficiency without estrogen other organs or systems.

Die Offenlegungsschrift DE-195 24 937 und die darauf basierende EP-0 753 300 nehmen insbesondere auf die antioxidative Wirkung des 17α-Estradiol bezug sowie auf die Eignung zur Behandlung übergewichtiger Männer. So erhielten in einer klinischen Studie 12 stark übergewichtige Männer (Body Mass Index > 35) täglich 2 mg 17α-Estradiol über einen Zeitraum von 6 Monate hinweg oral verabreicht. Hormonale Nebenwirkungen wie subjektive Beschwerden und ein Anstieg des sexualhormon-bindenden Globulins wurden nicht beobachtet, jedoch ergab sich am Ende der Studie eine signifikante Abnahme von Gesamt-Cholesterol, LDL- Cholesterol und Triglyceriden. The published patent application DE-195 24 937 and those on it based EP-0 753 300 particularly take on the antioxidant effect of 17α-estradiol as well as on the Suitability for the treatment of overweight men. So got in a clinical study, 12 very overweight men (Body Mass Index> 35) 2 mg 17α-estradiol daily via one Orally administered for a period of 6 months. hormonal Side effects such as subjective complaints and an increase of the sex hormone-binding globulin were not observed, however, there was one at the end of the study significant decrease in total cholesterol, LDL Cholesterol and triglycerides.

Mit Ausnahme des Hinweises auf Hartgelatinekapseln, die bei der in DE-195 24 937/EP-0 753 300 zitierten Studie verwendet wurden, in den Druckschriften jedoch nicht näher beschrieben werden, ist dem Stand der Technik kein geeignetes, konkretes Mittel zur Verabreichung von 17α- Estradiol zu entnehmen, so daß eine klinisch praktikable Form einer Einsatzmöglichkeit des 17α-Estradiol bislang nicht zur Verfügung steht. With the exception of the reference to hard gelatin capsules, which at the study cited in DE-195 24 937 / EP-0 753 300 were used, but not in the publications are not described in the prior art suitable, concrete means for the administration of 17α- To remove estradiol, making it a clinically practical Form of application of 17α-estradiol so far is not available.

Oestrogenhaltige Wirkstoffpflaster sind dem Grunde nach bekannt. Basically, active substance patches containing estrogen are known.

Aus der DE-OS 32 05 258 und der EP 0 285 563 ist bekannt, Estradiol und Ethanol gleichzeitig in einer Pflasterformulierung zu verabreichen. Die Herstellung dieses Pflasters ist jedoch sehr aufwendig und der Tragekomfort nach Applikation aufgrund der fehlenden Flexibilität gering. It is known from DE-OS 32 05 258 and EP 0 285 563 Estradiol and ethanol in one Administer patch formulation. The production However, this patch is very complex and Comfort after application due to the lack of Low flexibility.

Die EP 0 285 563 beschreibt ein transdermales therapeutisches System für die kombinierte Applikation von Oestrogenen und Gestagenen. Das Reservoir erhält die Wirkstoffformulierung und gegebenenfalls eine Membran sowie Ethanol als perkutanes absorptionsverbesserndes Mittel. Da die Freisetzung des Wirkstoffs hauptsächlich von der Membran gesteuert wird, unterscheidet sich dieses transdermale therapeutische System grundsätzlich von dem Wirkstoffpflaster gemäß der vorliegenden Erfindung. Der Kleber hat bei dem dort beschriebenen Pflaster lediglich die Funktion, das Pflaster auf der Haut zu befestigen. Daß er einen Beitrag zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung zu leisten vermag, ist nicht seine Hauptaufgabe, sondern lediglich ein - möglicherweise sogar unerwünschter - Nebeneffekt. Es handelt sich hierbei um ein sogenanntes "Beutelpflaster", da sich die Wirkstoffzubereitung in einem Beutel, bestehend aus undurchlässiger Rückschicht und Membran mit Kleberschicht befindet. Infolge seines komplizierten Aufbaues ist die Herstellung des Pflasters sehr aufwendig, da die Einzelkomponenten separat hergestellt und dann in einem weiteren Arbeitsgang zu einem Pflaster zusammengefügt werden müssen. EP 0 285 563 describes a transdermal therapeutic system for the combined application of Estrogens and progestogens. The reservoir receives the Active ingredient formulation and optionally a membrane as well Ethanol as a percutaneous absorption enhancing agent. There the release of the active substance mainly from the Membrane controlled, this differs transdermal therapeutic system basically from that Drug patches according to the present invention. The Glue only has in the patch described there the function of attaching the patch to the skin. That he contributes to the control of drug release able to perform is not his main task, but only one - possibly even undesirable - Side effect. It is a so-called "Pouch plasters" because the preparation of the active ingredient is in one Pouch consisting of impermeable backing and Membrane with adhesive layer is located. As a result of his complicated construction is the manufacture of the patch very complex because the individual components are separate manufactured and then in a further operation to a Plasters must be put together.

Die EP 0 275 716 beschreibt ein zweischichtiges transdermales System zur simultanen Verabreichung von einem oder mehreren Oestrogenen, die in der Polymerschicht gelöst oder mikrodispergiert sind. Die Haftschicht enthält dabei außer den Wirkstoffen Substanzen, die die transdermale Absorption verbessern. Polymer- und Haftschichten können aus Polyacrylaten, Silikonen oder Polyisobutylenen bestehen. EP 0 275 716 describes a two-layer transdermal system for the simultaneous administration of one or several estrogens dissolved in the polymer layer or are microdispersed. The adhesive layer contains in addition to the active substances that transdermal Improve absorption. Polymer and adhesive layers can made of polyacrylates, silicones or polyisobutylenes consist.

Die EP 0 328 806 beschreibt ein membranfreies transdermales therapeutisches System, dessen Matrix aus einem Polyacrylatkleber, einem Lösemittel, einem Penetrationsverbesserer und Oestrogenen, dessen Derivaten und Kombinationen davon besteht. EP 0 328 806 describes a membrane-free transdermal therapeutic system, the matrix of which consists of one Polyacrylate adhesive, a solvent, a Penetration enhancers and estrogens, their derivatives and combinations thereof.

In der WO 87/07138 ist ein Estradiol-Pflaster mit einer Rückschicht, einer den Wirkstoff enthaltenden Matrix und einem Haftkleber, der mit einer wiederablösbaren Schutzschicht abgedeckt ist, beschrieben. Die Herstellung von Matrix und Haftkleber erfolgen in technologisch sehr aufwendigen Arbeitsvorgängen durch Homogenisieren, Entgasen, Beschichten, Trocknen und Vereinzeln. In einer Ausführungsform muß die Rückschicht sogar mit einem Haftkleber beschichtet werde, was einen weiteren Arbeitsgang bedingt. Das Zusammenfügen der einzelnen Teile erfolgt in einem separaten Arbeitsgang. Die Herstellung des Pflasters ist also insgesamt sehr aufwendig und kompliziert. In WO 87/07138 is an estradiol patch with a Backing layer, a matrix containing the active ingredient and a pressure sensitive adhesive that comes with a removable Protective layer is described. The production of matrix and pressure sensitive adhesive are done in technologically very complex work processes through homogenization, Degassing, coating, drying and separating. In a Embodiment must even with a backing Pressure sensitive adhesive gets coated, which is another Operation conditional. The assembly of the individual parts takes place in a separate operation. The production of the Overall, patches are very complex and complicated.

Aus der US 4 624 665 sind Systeme bekannt, die im Reservoir den Wirkstoff in mikroverkapselter Form enthalten. Das Reservoir ist eingebettet zwischen Rückschicht und einer Membran. Der äußere Rand des Systems ist mit einem Haftkleber ausgerüstet. Der Aufbau und die Herstellung dieses Systems ist sehr kompliziert, da der Wirkstoff mikroverkapselt und in einer flüssigen Phase homogen verteilt werden muß, die dann in weiteren Arbeitsgängen zwischen Rückschicht und Membran eingebettet wird. Zusätzlich muß das System dann mit einem klebenden Rand versehen und mit einer Schutzschicht abgedeckt werden. Systems are known from US Pat. No. 4,624,665 which are in the reservoir contain the active ingredient in microencapsulated form. The The reservoir is embedded between the back layer and one Membrane. The outer edge of the system is one Pressure sensitive adhesive equipped. The construction and manufacture This system is very complicated because of the active ingredient microencapsulated and homogeneous in a liquid phase must be distributed, which then in further operations is embedded between the backing layer and the membrane. In addition, the system must then have an adhesive edge provided and covered with a protective layer.

Es sind weiterhin aus der EP 0 186 019 Wirkstoffpflaster bekannt, bei denen einer Kautschuk/Klebharzmasse in Wasser quellbare Polymere zugesetzt sind und aus denen Estradiol freigesetzt werden kann. Es hat sich jedoch gezeigt, daß die Freisetzung von Estradiol aus diesen Wirkstoffpflastern viel zu gering ist und nicht den therapeutischen Erfordernissen entspricht. Active ingredient plasters are also known from EP 0 186 019 known in which a rubber / adhesive resin composition in water swellable polymers are added and from which estradiol can be released. However, it has been shown that the release of estradiol from these patches is far too low and not therapeutic Meets requirements.

DE-OS 195 00 662 beschreibt ein transdermales therapeutisches System mit einem estradiolhaltigen Wirkstoffreservoir auf der Basis von Ethylcellulose mit einem hohen Anteil an Kolophonium-Estern als klebrigmachendem Harz, zusammen mit bis zu 20 Gew.-% Laurinsäure, die einer Rekristallisation des Wirkstoffs und damit Minderung seiner Freisetzungsrate entgegenwirken soll. DE-OS 195 00 662 describes a transdermal therapeutic system with an estradiol-containing Active ingredient reservoir based on ethyl cellulose a high proportion of rosin esters as tackifying resin, together with up to 20% by weight Lauric acid, which is a recrystallization of the active substance and thus counteracting a decrease in its release rate should.

In der Literatur sind verschiedene weitere Substanzen beschrieben worden, welche als Kristallisationsinhibitoren wirken und die Kristallisation insbesondere von Estradiol verhindern sollen, beispielsweise Siliciumdioxid (US-Patent 5,676,968) oder wasserfreies Glycerin (WO 96/05814). Der Zusatz derartiger Stoffe ist häufig mit Nachteilen verbunden, z. B. können dadurch die mechanischen Eigenschaften (Kohäsion) des Pflasters beeinträchtigt werden, oder es treten Probleme bei der Herstellung dieser Pflaster auf. Various other substances are in the literature which have been described as crystallization inhibitors act and the crystallization of estradiol in particular prevent, for example silicon dioxide (US Pat. No. 5,676,968) or anhydrous glycerin (WO 96/05814). The addition of such substances is often disadvantageous connected, e.g. B. can thereby mechanical Properties (cohesion) of the patch impaired or there are problems in making them Pavement on.

In der DE-OS 20 06 969 ist ein Pflaster oder ein Haftverband mit Systemwirkung beschrieben, bei dem empfängnisverhütende Substanzen in der Klebstoffkomponente oder dem Klebstoffilm eingearbeitet sind. Der Klebstoffilm kann ein Acrylat sein. In DE-OS 20 06 969 is a plaster or Adhesive bandage with systemic effect described in the contraceptive substances in the adhesive component or the adhesive film are incorporated. The adhesive film can be an acrylate.

Es war daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein transdermales therapeutischen System (TTS) zu entwickeln, das sich zur Verabreichung von 17α-Estradiol oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Derivate an eine einer solchen Behandlung bedürfenden Person eignet. It was therefore an object of the present invention to develop transdermal therapeutic system (TTS) which is for the administration of 17α-estradiol or one of its pharmaceutically acceptable derivatives to one person in need of such treatment.

Die gestellte Aufgabe wird durch ein wirkstoffhaltiges Pflaster gemäß Hauptanspruch gelöst. Die Unteransprüche betreffen besonders bevorzugte Ausführungsformen des Erfindungsgegenstandes. The task is achieved by an active ingredient Patches solved according to main claim. The subclaims relate to particularly preferred embodiments of the The subject matter.

Die Erfindung betrifft somit ein wirkstoffhaltiges Pflaster zur kontrollierten Abgabe von 17α-Estradiol oder seinen pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten, bestehend aus einer Rückschicht, einem damit verbundenen wirkstoffhaltigen Reservoir, das unter Verwendung von Haftklebern hergestellt ist, und einer wiederablösbaren Schutzschicht. The invention thus relates to an active substance-containing plaster for the controlled release of 17α-estradiol or its pharmaceutically acceptable derivatives consisting of a backing, an associated one drug-containing reservoir using Pressure sensitive adhesives is made, and a removable Protective layer.

Als pharmazeutisch unbedenkliche Derivate des 17α- Estradiol, welche ebenfalls die therapeutisch potentiell wertvollen Eigenschaften des 17α-Estradiols haben, ohne die unerwünschten hormonellen Effekte des 17β-Estradiols zu verursachen, können auch das 8-Dehydro-17α-Estradiol und das 14α,15α-Methylen-estra-1,3,5(10),8-3-17α-diol als Wirkstoff verwendet werden. As pharmaceutically acceptable derivatives of 17α- Estradiol, which is also the therapeutically potentially have valuable properties of 17α-estradiol, without that undesirable hormonal effects of 17β-estradiol can also cause 8-dehydro-17α-estradiol and the 14α, 15α-methylene-estra-1,3,5 (10), 8-3-17α-diol as Active ingredient can be used.

Weiterhin kann das wirkstoffhaltige Reservoir einen Gehalt an mindestens einem Enhancer aufweisen, wobei als Enhancer ein Stoff verstanden wird, der die Hautpermeation der zu verabreichenden Wirkstoffe verbessert. Der bzw. die Enhancer wird/werden in einer Konzentration von 0,5 bis 50 Gew.-% zugesetzt, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reservoir. Furthermore, the active substance-containing reservoir can have a content have at least one enhancer, being an enhancer a substance is understood that the skin permeation to administering active substances improved. The or the Enhancer is / are in a concentration of 0.5 to 50 wt .-% added, based on the active ingredient Reservoir.

Der bzw. die Enhancer kann/können aus der Gruppe ausgewählt werden, die folgende Stoffe enthält: Laurinsäurediethanolamid (z. B. Comperlan LD), Ölsäurediethanolamid (z. B. Comperlan OD), Kokosfettsäurediethanolamid (z. B. Comperlan COD), D-α-Tocopherol (z. B. Copherol), Laurinsäure, Laurinsäurehexylester (z. B. Cetiol A), 2-Octyldodecanol (z. B. Eutanol) und Dexpanthenol, Ethanol, Glycerol und auf der 1,4-Dioxan-2,5-dion-Grundstruktur basierende Zusatzstoffe der allgemeinen Formel


wobei die Reste R1 und R2 Kohlenwasserstoffgruppen oder substituierte Kohlenwasserstoffgruppen oder funktionelle Gruppen sind. The enhancer (s) can be selected from the group that contains the following substances: lauric acid diethanolamide (e.g. Comperlan LD), oleic acid diethanolamide (e.g. Comperlan OD), coconut fatty acid diethanolamide (e.g. Comperlan COD), D -α-tocopherol (e.g. copherol), lauric acid, lauric acid hexyl ester (e.g. cetiol A), 2-octyldodecanol (e.g. eutanol) and dexpanthenol, ethanol, glycerol and on the 1,4-dioxane-2 , 5-dione basic structure-based additives of the general formula


wherein the radicals R 1 and R 2 are hydrocarbon groups or substituted hydrocarbon groups or functional groups.

Dabei kann das erfindungsgemäße transdermale System als sogenanntes "Beutelpflaster" hergestellt werden, bei dem sich die Wirkstoffzubereitung in einem Beutel befindet, der aus einer undurchlässigen Rückschicht und einer wirkstoffdurchlässigen Membran mit Klerberschicht besteht. The transdermal system according to the invention can be used as So-called "pouch plasters" are produced, in which the active substance preparation is in a bag that of an impermeable backing and one active ingredient-permeable membrane with clinker layer.

Ein besonders bevorzugter Aufbau des transdermalen 17α- estradiolhaltigen Pflasters ist ein Matrix-System, d. h. es weist mindestens eine Polymermatrixschicht auf, welche zum einen als Reservoir für den bzw. die Wirkstoffe dient, und zum anderen eine Klebefunktion hat, um das TTS auf der Haut zu befestigen und einen dichten Kontakt zu ermöglichen. Dabei übernimmt bekanntlich die Matrix die Steuerung für die Wirkstofffreisetzung und gehorcht dem √t-Gesetz nach Higuchi. Das bedeutet jedoch nicht, daß nicht in besonderen Fällen auch ein Membran-System von Vorteil ist. Hierbei ist zwischen Reservoir und einer separaten Haftkleberschicht eine die Wirkstofffreisetzung steuernde Membran angebracht. A particularly preferred structure of the transdermal 17α- plasters containing estradiol is a matrix system, i. H. it has at least one polymer matrix layer, which for one serves as a reservoir for the active ingredient (s), and secondly has an adhesive function to the TTS on the skin to attach and allow a tight contact. As is well known, the matrix takes over control for the drug release and obeys the √t law Higuchi. However, that does not mean that not in particular A membrane system is also an advantage. Here is between the reservoir and a separate layer of pressure sensitive adhesive attached a membrane controlling the drug release.

Als wesentliches Polymer für die wirkstoffhaltige Matrix wird vorzugsweise ein Stoff verwendet, der ausgewählt ist aus der Gruppe, welche Derivate der Cellulose, Polymethylmethacrylate und Polyacrylate umfaßt. As an essential polymer for the active ingredient-containing matrix a substance that is selected is preferably used from the group, which derivatives of cellulose, Polymethyl methacrylates and polyacrylates.

Acrylsäurecopolymere sind in diesem Zusammenhang Copolymere, entstanden aus radikalischer Polymerisation von Estern der Acrylsäure und Methacrylsäure mit C1 bis C18- Alkoholen, Dimethylaminoethanol oder anderen geeigneten alkoholischen Reaktionspartnern, Vinylacetat, Vinylpyrrolidon, Styrol, Butadien, Acrylnitril oder anderen geeigneten Monomeren mit einer Vinylgruppe. In this context, acrylic acid copolymers are copolymers which resulted from radical polymerization of esters of acrylic acid and methacrylic acid with C 1 to C 18 alcohols, dimethylaminoethanol or other suitable alcoholic reactants, vinyl acetate, vinyl pyrrolidone, styrene, butadiene, acrylonitrile or other suitable monomers with a vinyl group.

Unter den Cellulose-Derivaten werden Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose besonders bevorzugt. Ethylcellulose ist ein Celluloseether, der durch Reaktion von Ethylchlorid mit Alkalicellulose hergestellt wird. Über die Struktur wird allgemein angenommen, daß ein Cellulosemolekül eine Kette von Anhydroglucose oder Cellobiose-Einheiten ist, die durch Sauerstoffbrücken verbunden sind. Diese langen Ketten von Anhydroglucose mit Sauerstoffbrücken haben eine große Festigkeit bei guter Flexibilität. Diese Eigenschaften werden bei dem erfindungsgemäßen 17α-estradiolhaltigen Pflaster ausgenutzt, um dem Haftkleber eine ausreichende Kohäsion zu verleihen, die Voraussetzung für das rückstandsfreie Entfernen des Pflasters von der Haut nach beendeter Applikation ist. Der Haftkleber kann Ethylcellulose in einem Anteil von 5-25 Gew.-%, bevorzugt 8-14 Gew.-% enthalten. Among the cellulose derivatives are ethyl cellulose, Hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose particularly preferred. Ethyl cellulose is a cellulose ether, by the reaction of ethyl chloride with alkali cellulose will be produced. The structure becomes general assumed that a cellulose molecule had a chain of Anhydroglucose or cellobiose units is made by Oxygen bridges are connected. These long chains of Anhydroglucose with oxygen bridges have a large one Firmness with good flexibility. These properties are in the 17α-estradiol containing invention Patch used to make the pressure sensitive adhesive sufficient Giving cohesion the prerequisite for that residue-free removal of the patch from the skin after completed application. The pressure sensitive adhesive can Ethyl cellulose in a proportion of 5-25 wt .-%, preferred Contain 8-14 wt .-%.

Auch Kombinationen verschiedener Matrixpolymere können eingesetzt werden. Der Anteil des/der Matrixpolymere beträgt vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reservoir. Combinations of different matrix polymers can also be used be used. The proportion of the matrix polymer (s) is preferably 10 to 50 wt .-%, based on the drug-containing reservoir.

Die erfindungsgemäßen TTS können als weiteren Hauptbestandteil des wirkstoffhaltigen Reservoirs mindestens ein die Kristallisation des/der Wirkstoffe(s) verhinderndes Polymer enthalten; der Anteil dieses Polymers bzw. dieser Polymere beträgt 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das wirkstoffhaltige Reservoir. Als kristallisationshemmendes Polymer wird besonders bevorzugt ein Ethylen-Vinylacetat- Vinylpyrrolidon-Copolymer eingesetzt. The TTS according to the invention can be used as a further Main component of the reservoir containing the active ingredient is at least one die Crystallization of the active ingredient (s) preventing polymer contain; the proportion of this polymer or these polymers is 10 to 50 wt .-%, based on the active ingredient Reservoir. As a crystallization-inhibiting polymer particularly preferably an ethylene-vinyl acetate Vinylpyrrolidone copolymer used.

Als besonders vorteilhaft kann es sich erweisen, wenn die wirkstoffhaltige Matrix aus zwei oder mehreren Schichten aufgebaut ist. In diesem Fall können die einzelnen Schichten unterschiedliche Wirkstoffe oder Wirkstoffkonzentrationen enthalten, oder eine unterschiedliche Polymerzusammensetzung aufweisen, oder sich sonst in ihrer Zusammensetzung unterscheiden. Ferner kann zwischen einzelnen Schichten des wirkstoffhaltigen Reservoirs ein flächenförmiges Gebilde eingebracht sein, bei welchem es sich beispielsweise um eine Membran, eine Folie, ein textiles Gewebe oder einen textilen Stoff handeln kann. Eine weitere Ausgestaltung besteht darin, daß das erfindungsgemäße TTS mit einer zusätzlichen haftklebenden Schicht und/oder einem haftklebenden Rand versehen ist; dies ist insbesondere dann sinnvoll, wenn die Klebrigkeit der wirkstoffhaltigen Matrix nicht ausreichend erscheint. It can prove to be particularly advantageous if the active substance matrix from two or more layers is constructed. In this case, the individual Layers of different active ingredients or Contain drug concentrations, or a different Have polymer composition, or otherwise in their Differentiate composition. Furthermore, between individual layers of the reservoir containing the active ingredient be introduced sheet-like structure, in which it a membrane, a film, for example textile fabric or a textile substance can act. Another embodiment is that the TTS according to the invention with an additional pressure-sensitive adhesive Layer and / or an adhesive edge is provided; this is particularly useful if the stickiness the matrix containing the active ingredient does not appear to be sufficient.

Bei weiteren Ausführungsformen ist vorgesehen, daß dem wirkstoffhaltigen Reservoir klebrigmachende oder die Klebrigkeit verbessernde Harze, und/oder Füllstoffe zugesetzt werden. Hierfür geeignete Stoffe sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt. In Betracht dafür kommen beispielsweise Ester des unhydrierten und/oder hydrierten Kolophoniums. In further embodiments it is provided that the drug-containing reservoir tackifying or the Tackifying resins and / or fillers be added. Suitable substances for this are Basically known to a person skilled in the art. Consider this for example esters of unhydrogenated and / or hydrogenated Rosin.

Zu den Estern des Kolophoniums gehören z. B. der Methylester, der Glycerinester, der Pentaerythritester, der maleinsäuremodifizierte Pentaerythritester, der maleinsäuremodifizierte Glycerinester und der Triethylenglycolester. Der Anteil an Estern des Kolophoniums in dem estrogenhaltigen Haftkleber beträgt 50-90 Gew.-%, vorzugsweise 60-80 Gew.-%. The rosin esters include e.g. B. the Methyl ester, the glycerol ester, the pentaerythritol ester, the maleic acid-modified pentaerythritol ester, the maleic acid modified glycerol ester and the Triethylene. The proportion of rosin esters in the pressure sensitive adhesive containing estrogen is 50-90% by weight, preferably 60-80% by weight.

Der Haftkleber kann Ester des hydrierten Kolophoniums alleine oder gemeinsam mit Ester des nicht hydrierten Kolophoniums enthalten. The pressure sensitive adhesive can be esters of hydrogenated rosin alone or together with esters of the non-hydrogenated Rosin included.

Besonders bevorzugte Ester des Kolophoniums sind der Triethylenglycolester, der Glycerinester und der Pentaerythritester des hydrierten Kolophoniums. Particularly preferred esters of rosin are Triethylene glycol ester, the glycerol ester and the Pentaerythritol ester of hydrogenated rosin.

Das estradiolhaltige Reservoir kann mindestens einen Bestandteil der Gruppe enthalten, welche Alterungsschutzmittel, Weichmacher, Antioxidantien und Absorptionsverbesserer umfaßt. Diese Bestandteile können in einer Konzentration von bis zu 10 Gew.-% im Reservoir enthalten sein. Geeignete Weichmacher sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise in der DE 37 43 946 beschrieben. Die estradiolhaltige Matrix enthält üblicherweise Weichmacher in einem Anteil bis zu 5 Gew.-%. The estradiol-containing reservoir can have at least one Included in the group which Anti-aging agents, plasticizers, antioxidants and Absorption enhancer includes. These components can be in one Concentration of up to 10 wt .-% contained in the reservoir his. Suitable plasticizers are known to the person skilled in the art and described for example in DE 37 43 946. The estradiol-containing matrix usually contains plasticizers in up to 5% by weight.

Für den Fall, daß das Reservoir keine ausreichende Eigenklebrigkeit zur Haut aufweist, kann dieses mit einer zusätzlichen wirkstofffreien haftklebenden Schicht oder mit einem umlaufenden haftklebenden Rand versehen werden. Auf diese Weise ist gewährleistet, daß das transdermale Pflaster über den gesamten Applikationszeitraum auf der Haut haftet. In the event that the reservoir is insufficient Has inherent stickiness to the skin, this can with a additional active ingredient-free adhesive layer or with be provided with an all-round adhesive border. On this ensures that the transdermal Patch on the skin for the entire application period liable.

Die erfindungsgemäßen TTS zeichnen sich durch eine geringe Schichtdicke aus; vorzugsweise beträgt die Schichtdicke des wirkstoffhaltigen Reservoirs 0,02 mm bis 0,5 mm, besonders bevorzugt 0.03 bis 0,2 mm. The TTS according to the invention are characterized by a low Layer thickness from; the layer thickness is preferably reservoirs containing active substance 0.02 mm to 0.5 mm, especially preferably 0.03 to 0.2 mm.

Das estradiolhaltige Reservoir kann sowohl aus Lösung als auch aus der Schmelze erzeugt werden. The estradiol-containing reservoir can be from solution as well can also be generated from the melt.

Der Aufbau der erfindungsgemäßen TTS umfaßt neben einem Wirkstoffreservoir eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht sowie eine ebenfalls wirkstoffundurchlässige, wiederablösbare Schutzschicht. Die Materialien für die undurchlässige Rückschicht und die wiederablösbare Schutzschicht sind dem Fachmann ebenso bekannt (z. B. DE 38 43 239). Als Rückschicht eignen sich vor allem Polyester, welche sich durch besondere Festigkeit auszeichnen, darüber hinaus aber auch nahezu beliebige andere hautverträgliche Kunststoffe, wie z. B. Polyvinylchlorid, Ethylenvinyl-acetat, Vinylacetat, Polyethylen, Polypropylen, Cellulose-derivate oder Kombinationen verschiedener Folien und viele andere mehr. Im Einzelfall kann die Rückschicht mit einer zusätzlichen Auflage versehen werden, z. B. durch Bedampfung mit Metallen oder anderen diffusionssperrenden Zusatzstoffen wie Siliciumdioxid, Aluminiumoxid oder ähnlicher Stoffe, die dem Fachmann bekannt sind. Für die ablösbare Schutzschicht können dieselben Materialien verwendet werden wie für die Rückschicht, vorausgesetzt, daß sie durch geeignete Oberflächenbehandlung, wie z. B. Silikonisierung, ablösbar ist. Es können aber auch andere ablösbare Schutzschichten, wie Polytetrafluorethylen-behandeltes Papier, Cellophan, Polyvinylchlorid, oder ähnliche verwendet werden. The structure of the TTS according to the invention comprises in addition to one Drug reservoir an active substance-impermeable back layer as well as a drug-impermeable, removable protective layer. The materials for the impermeable The backing layer and the removable protective layer are that Those skilled in the art are also known (for example DE 38 43 239). As Backing layer are particularly suitable for polyester, which are characterized by distinguish particular strength, but also beyond almost any other skin-compatible plastics, such as z. B. polyvinyl chloride, ethylene vinyl acetate, vinyl acetate, Polyethylene, polypropylene, cellulose derivatives or Combinations of different foils and many others. In individual cases, the back layer can be combined with an additional one Be provided, z. B. by vapor deposition Metals or other diffusion blocking additives such as silicon dioxide, aluminum oxide or similar substances, that are known to the person skilled in the art. For the removable Protective layer, the same materials can be used as for the backing layer, provided that it is replaced by suitable Surface treatment such as B. siliconization, removable is. However, other removable protective layers, such as polytetrafluoroethylene-treated paper, cellophane, Polyvinyl chloride, or the like can be used.

Um den therapeutischen Erfordernissen Rechnung zu tragen, ist ein 17α-Estradiolhaltiges Pflaster mit ausreichender Wirkstofffreisetzung bereitzustellen. Die tägliche Abgabemenge des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems liegt zwischen 0,05 und 20 mg 17α- Estradiol, bevorzugt zwischen 0,05 und 10 mg und besonders bevorzugt zwischen 1 und 5 mg. In order to take into account the therapeutic requirements, is a plaster containing 17α-estradiol with sufficient To provide drug release. The daily Delivery quantity of the transdermal invention therapeutic system is between 0.05 and 20 mg 17α- Estradiol, preferably between 0.05 and 10 mg and especially preferably between 1 and 5 mg.

Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System eignet sich zur vorbeugenden Behandlung der Atherosklerose und der daraus resultierenden Erkrankungen wie ischämischer Schlaganfall, Herzinfarkt und periphere Verschlußerkrankungen. Ferner ist es zur Therapie neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer'sche oder Parkinson'sche Krankheit und ihrer Prodromalsyndrome, multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose (Motor Neuron Disease) und Chorea (Huntington's Disease) vorgesehen. Es ist auch zur Therapie von Streßzuständen, die zu einer Ausschüttung von Katecholaminen führen, und der rheumatoiden Arthritis geeignet. The transdermal therapeutic system according to the invention is suitable for the preventive treatment of atherosclerosis and the resulting diseases such as ischemic Stroke, heart attack and peripheral Closure disorders. It is also neurodegenerative for therapy Diseases such as Alzheimer's or Parkinson's Disease and its prodromal syndromes, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (Motor Neuron Disease) and Chorea (Huntington's Disease) provided. It is also for Therapy of stressful conditions leading to a release of Catecholamines and rheumatoid arthritis suitable.

Claims (20)

1. Transdermales therapeutisches System, bestehend aus einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht, einem mindestens einschichtigen wirkstoffhaltigen Reservoir, und einer wiederablösbaren Schutzschicht, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 17α-Estradiol oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Derivate enthält. 1. Transdermal therapeutic system, consisting of an active substance-impermeable backing layer, an at least one-layer active substance-containing reservoir, and a removable protective layer, characterized in that it contains 17α-estradiol as an active substance or one of its pharmaceutically acceptable derivatives. 2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch unbedenkliche Derivat des 17α-Estradiol aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 8-Dehydro-17α-Estradiol und 14α,15α-Methylen-estra-1,3,5(10),8-3-17α-diol besteht. 2. Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the pharmaceutical harmless derivative of 17α-estradiol from the group is selected from 8-dehydro-17α-estradiol and 14α, 15α-methylene-estra-1,3,5 (10), 8-3-17α-diol. 3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir einen oder mehrere die Permeation des/der Wirkstoffe(s) durch die Haut verbessernde Stoffe in einer Konzentration von 0,5 bis 50 Gew.-% enthält. 3. Transdermal therapeutic system according to claim 1 or 2, characterized in that the drug-containing reservoir one or more permeation of the active ingredient (s) through the skin improving Substances in a concentration of 0.5 to 50% by weight contains. 4. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir Emulgatoren und/oder Weichmacher und/oder Antioxidantien in einer Konzentration von bis zu 10 Gew.-% enthält, vorzugsweise von 0,1 bis 5 Gew.-%. 4. Transdermal therapeutic system according to one or several of the preceding claims, characterized characterized that the drug-containing reservoir Emulsifiers and / or plasticizers and / or Antioxidants in a concentration of up to 10% by weight contains, preferably from 0.1 to 5 wt .-%. 5. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir die Klebrigkeit verbessernde Harze enthält. 5. Transdermal therapeutic system according to one or several of the preceding claims, characterized characterized in that the drug-containing reservoir Contains tackifying resins. 6. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir Füllstoffe enthält. 6. Transdermal therapeutic system according to one or several of the preceding claims, characterized characterized that the drug-containing reservoir Contains fillers. 7. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir aus zwei oder mehreren Schichten aufgebaut ist. 7. Transdermal therapeutic system according to one or several of the preceding claims, characterized characterized in that the active substance-containing reservoir two or more layers is built up. 8. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Reservoirschichten unterschiedliche Wirkstoffkonzentration enthalten und/oder sich hinsichtlich der Polymerzusammensetzung voneinander unterscheiden. 8. Transdermal therapeutic system according to claim 7, characterized in that the individual Reservoir layers different Contain active ingredient concentration and / or with regard to Differentiate polymer composition from each other. 9. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir eine Schichtdicke von 0,02 mm bis 0,5 mm, vorzugsweise von 0,03 bis 0,2 mm aufweist. 9. Transdermal therapeutic system according to one or several of the preceding claims, characterized characterized that the drug-containing reservoir a layer thickness of 0.02 mm to 0.5 mm, preferably from 0.03 to 0.2 mm. 10. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir mit einer zusätzlichen haftklebenden Schicht und/oder einem haftklebenden Rand versehen ist. 10. Transdermal therapeutic system according to one or several of the preceding claims, characterized characterized in that the drug-containing reservoir with an additional pressure-sensitive adhesive layer and / or is provided with a pressure-sensitive edge. 11. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß dessen tägliche Abgabemenge zwischen 0,05 und 20 mg, bevorzugt zwischen 0,05 und 10 mg und besonders bevorzugt zwischen 1 und 5 mg liegt. 11. Transdermal therapeutic system according to one or several of the preceding claims, characterized characterized in that its daily dispensing amount between 0.05 and 20 mg, preferably between 0.05 and 10 mg and particularly preferably between 1 and 5 mg lies. 12. Verwendung des transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zur vorbeugenden Behandlung der Atherosklerose und daraus resultierender Erkrankungen wie ischämischer Schlaganfall, Herzinfarkt und periphere Verschlusskrankheiten. 12. Use of the transdermal therapeutic system according to one or more of claims 1 to 11 for preventive treatment of atherosclerosis and from it resulting diseases such as ischemic Stroke, heart attack and peripheral Occlusive diseases. 13. Verwendung des transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zur Therapie neurodegenerativer Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Alzheimer'sche oder Parkinson'sche Krankheit und ihrer Prodromalsyndrome, multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose (Motor Neuron Disease) oder Chorea (Huntington's Disease). 13. Use of the transdermal therapeutic system according to one or more of claims 1 to 11 for Therapy of neurodegenerative diseases of the Central nervous system such as Alzheimer's or Parkinson's disease and its prodromal syndromes, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (motor Neuron Disease) or Chorea (Huntington's Disease). 14. Verwendung des transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zur Therapie von Streßzuständen, die zu einer Ausschüttung von Katecholaminen führen. 14. Use of the transdermal therapeutic system according to one or more of claims 1 to 11 for Therapy of stressful conditions leading to a distribution lead from catecholamines. 15. Verwendung des transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zur Therapie der rheumatoiden Arthritis. 15. Use of the transdermal therapeutic system according to one or more of claims 1 to 11 for Therapy for rheumatoid arthritis. 16. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zur vorbeugenden Behandlung der Atherosklerose und daraus resultierender Erkrankungen wie ischämischer Schlaganfall, Herzinfarkt und periphere Verschlusskrankheiten, dadurch gekennzeichnet, daß als wesentlicher Wirkstoff 17α- Estradiol oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Derivate verwendet wird. 16. Process for the production of a transdermal therapeutic system according to one or more of the Claims 1 to 11 for preventive treatment of Atherosclerosis and resulting diseases like ischemic stroke, heart attack and peripheral occlusive diseases, thereby characterized in that the essential active ingredient is 17α- Estradiol or one of its pharmaceutical safe derivatives is used. 17. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zur Therapie neurodegenerativer Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Alzheimer'sche oder Parkinson'sche Krankheit und ihrer Prodromalsyndrome, multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose (Motor Neuron Disease) oder Chorea (Huntington's Disease), dadurch gekennzeichnet, daß als wesentlicher Wirkstoff 17α-Estradiol oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Derivate verwendet wird. 17. Method of making a transdermal therapeutic system according to one or more of the Claims 1 to 11 for the therapy of neurodegenerative Central nervous system disorders such as Alzheimer's or Parkinson's disease and their Prodromal syndromes, multiple sclerosis, amyotrophic Lateral sclerosis (motor neuron disease) or chorea (Huntington's Disease), characterized in that as an essential active ingredient 17α-estradiol or one of its pharmaceutically acceptable derivatives is used. 18. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zur Therapie von Streßzuständen, die zu einer Ausschüttung von Katecholaminen führen, dadurch gekennzeichnet, daß als wesentlicher Wirkstoff 17α-Estradiol oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Derivate verwendet wird. 18. Process for the production of a transdermal therapeutic system according to one or more of the Claims 1 to 11 for the therapy of stressful conditions, which lead to a release of catecholamines, characterized in that as an essential active ingredient 17α-estradiol or one of its pharmaceutical safe derivatives is used. 19. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zur Therapie der rheumatoiden Arthritis, dadurch gekennzeichnet, daß als wesentlicher Wirkstoff 17α-Estradiol oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Derivate verwendet wird. 19. Process for the production of a transdermal therapeutic system according to one or more of the Claims 1 to 11 for the therapy of rheumatoid Arthritis, characterized in that as essential active ingredient 17α-estradiol or one of its pharmaceutically acceptable derivatives is used. 20. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch unbedenkliche Derivat des 17α-Estradiol aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 8-Dehydro-17α-Estradiol und 14α,15α- Methylen-estra-1,3,5(10),8-3-17α-diol besteht. 20. The method according to any one of claims 16 to 19, characterized characterized that the pharmaceutically acceptable Derivative of 17α-estradiol selected from the group which consists of 8-dehydro-17α-estradiol and 14α, 15α- Methylene-estra-1,3,5 (10), 8-3-17α-diol.
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