DE102005017777A1

DE102005017777A1 - Preparation of high fine particle suspension comprises dissolving solid in a solvent, freezing, lyophilizing solid matrix, withdrawing solid matrix from solvent and dispersing in an external phase and applying high power on the dispersion

Info

Publication number: DE102005017777A1
Application number: DE200510017777
Authority: DE
Inventors: Jan Peter Möschwitzer; Andreas Lemke
Original assignee: Pharmasol GmbH
Current assignee: Pharmasol GmbH
Priority date: 2005-04-13
Filing date: 2005-04-13
Publication date: 2006-10-19

Abstract

Safe preparation of highly fine particle suspension comprises dissolving a solid in a solvent, freezing the solution, lyophilizing the solid matrix in a solvent, withdrawing the solid matrix from the solvent by lyophilization and/or directly extracting the solid matrix in frozen condition, dispersing the solid matrix in an external phase and applying average or high power on the dispersion to form particle suspension; whose average particle size measured with photon-correlation-spectroscopy (PCS) is below 1000 (preferably below 100) nm. ACTIVITY : Pesticide. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Kurzbeschreibung der ErfindungSummary the invention

Die vorliegende Erfindung beschreibt einen mehrstufigen Prozess, bei der ein schwer wasserlöslicher bzw. wasserunlöslicher Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst wird, die entstandene Lösung anschließend eingefroren wird, die entstandene gefrorene feste Matrix in einer ersten Ausführungsvariante anschließend durch Gefriertrocknung (Lyophilisation) vom verwendeten Lösungsmittel ganz oder teilweise befreit wird bzw. in einer zweiten Ausführungsvariante die gefrorene feste Matrix ohne Trocknung weiterverarbeitet wird. Die erhaltene feste Matrix, gefroren oder lyophilisiert, wird in einer äußeren Phase dispergiert, auf diese Dispersion werden Kräfte (z.B. Ultraschall, Kavitations- und/oder Scherkräfte) angewendet, so dass eine Suspension mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich von 50 nm bis 1000 nm entsteht, die entweder selbst als Produkt dient oder weiterverarbeitet wird.The The present invention describes a multi-stage process the one hardly soluble in water or water-insoluble Active ingredient in a suitable solvent disbanded will, the resulting solution subsequently is frozen, the resulting frozen solid matrix in one first embodiment subsequently by freeze-drying (lyophilization) of the solvent used completely or partially freed or in a second embodiment the frozen solid matrix is processed without drying. The resulting solid matrix, frozen or lyophilized, is dissolved in an external phase dispersed, forces (for example ultrasound, cavitation and / or shear forces) applied, leaving a suspension with a mean particle size in the range from 50 nm to 1000 nm, either as a product itself serves or is further processed.

Beschreibungdescription

Gebiet der ErfindungField of the invention

Die Erfindung beschreibt ein Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Suspensionen im Nanometerbereich für Bereiche der Pharmazie, Kosmetik, Lebensmittelherstellung, Agrar.The Invention describes a process for the gentle production of very fine suspensions in the nanometer range for areas of pharmacy, cosmetics, Food production, agrarian.

Aufgrund der heute angewendeten Techniken zur Findung neuer Arzneistoffkandidaten (z.B. high-throughput-screening, molecular modelling, receptor-fit-techniques) (B. Rabinow, Nanosuspensions in drug delivery, Nat. Rev. Drug Discov. 9/2004, 3(9), 785-796), sind immer mehr Wirkstoffe, die aus der pharmazeutischen Entwicklung kommen, zwar besonders gut wirksam, besitzen dabei aber häufig eine sehr geringe Löslichkeit bzw. sind praktisch unlöslich (Merisko-Liversidge E. Nanocrystals: Resolving Pharmaceutical Formulation Issues associated with poorly water-soluble Compounds. In: Marty JJ, editor, Particles; 2002; Orlando: Marcel Dekker; 2002). Dadurch wird ihre Bioverfügbarkeit, besonders nach oraler oder topischer Applikation, deutlich limitiert. Eine parenterale Anwendung wird durch die schlechte Löslichkeit und die damit verbundenen erforderlichen großen Injektionsvolumina ebenfalls erschwert. Die Verwendung von injizierbaren Lösungsmittelmischungen (z.B. Wasser-Ethanol-Gemischen) oder organischen Lösungsmitteln (z.B. Polyethylenglycol), auch unter Zuhilfenahme von Lösungsvermittlern führt häufig zu schmerzhaften Injektionen und ist deshalb ebenfalls negativ zu bewerten.by virtue of the techniques used today to find new drug candidates (e.g., high-throughput screening, molecular modeling, receptor-fit techniques) (B. Rabinow, Nanosuspensions in drug delivery, Nat. Rev. Drug Discov. 9/2004, 3 (9), 785-796), are more and more active substances from the pharmaceutical development come, although particularly effective, But they often have one very low solubility or are practically insoluble (Merisko-Liversidge E. Nanocrystals: Resolving Pharmaceutical Formulation Issues associated with poorly water-soluble compounds. In: Marty JJ, editor, Particles; 2002; Orlando: Marcel Dekker; 2002). Thereby will their bioavailability, especially after oral or topical application, clearly limited. A parenteral application is due to the poor solubility and the associated large injection volumes required as well difficult. The use of injectable solvent mixtures (e.g. Water-ethanol mixtures) or organic solvents (e.g., polyethylene glycol), also with the help of solicitors often leads to painful injections and is therefore also negative.

Einen möglichen Ansatz zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit aufgrund einer gesteigerten Auflösungsgeschwindigkeit und einer erhöhten Sättigungslöslichkeit bietet die Nanonisierung, das heißt die Verringerung der Partikelgröße in einen Bereich kleiner als 1000 nm. (Merisko-Liversidge E, Liversidge GG, Cooper ER. Nanosizing: a formulation approach for poorly-water-soluble compounds. European Journal of Pharmaceutical Sciences 2003; 18(2):113-120.) Die kleine Partikelgröße führt einerseits zu einer stark vergrößerten Gesamtoberfläche und andererseits zu einer stärkeren Krümmung der Partikeloberfläche. Dadurch kommt es zu einem gesteigerten Lösungsdruck entsprechend der Kelvin-Gleichung und einer damit verbundenen Steigerung der Sättigungslöslichkeit. Die Steigerung der Sättigungslöslichkeit und die stark vergrößerte Oberfläche führen entsprechend der Noyes-Whitney-Gleichung zu einer erhöhten Auflösungsgeschwindigkeit. Dementsprechend stehen durch Nanonisierung von Arzneistoffen verglichen mit mikronisiertem Arzneistoff in kürzerer Zeit größere Mengen an gelöstem Wirkstoff zur Verfügung, wodurch im Falle von BSC (engl.: biopharmaceutical specification class (BSC)) Klasse II Arzneistoffen, die Bioverfügbarkeit deutlich verbessert werden kann.a potential Approach to improving bioavailability due to increased dissolution rate and an elevated one saturation provides nanonization, that is, reducing particle size into one Range less than 1000 nm. (Merisko-Liversidge E, Liversidge GG, Cooper ER. Nanosizing: a formulation approach for poorly-water-soluble compounds. European Journal of Pharmaceutical Sciences 2003; 18 (2):. 113-120) The small particle size leads on the one hand to a greatly enlarged overall surface and on the other hand, to a stronger one curvature the particle surface. This leads to an increased solution pressure according to the Kelvin equation and an associated increase in saturation solubility. The increase in saturation solubility and the greatly enlarged surface lead accordingly the Noyes-Whitney equation at an increased rate of dissolution. Accordingly stand by nanonization of drugs compared with micronized Drug in shorter Time larger quantities dissolved agent to disposal, whereby in the case of BSC (biopharmaceutical specification class (BSC)) class II drugs, bioavailability can be significantly improved.

Klasse II (BSC II) Arzneistoffe, sind solche, die nach peroaler Gabe zwar leicht permieren, deren Bioverfügbarkeit aber aufgrund einer langsamen Auflösungsgeschwindigkeit/geringen Sättigungslöslichkeit deutlich limitiert ist.class II (BSC II) drugs, are those after peroal administration though easily permeable, their bioavailability but due to a slow dissolution rate / low saturation is clearly limited.

Es sind verschiedenste Methoden beschrieben, um Wirkstoffe mit einer Partikelgröße im Nanometerbereich herzustellen. Prinzipiell unterscheidet man zwischen „bottom-up" und „top-down" Technologien. Bei den „top-down"-Technologien geht man von größeren Arzneistoffkristallen aus, die meist in einem ersten Produktionsschritt mit Hilfe von Mahlverfahren (wie z.B. dem Luftstrahlmahlen) mikronisiert werden. Bei der Verwendung von „top-down"-Technologien geht man im Allgemeinen davon aus, dass eine vorherige Mikronisierung des Ausgangsmaterials zu einer besseren Nanonisierung führt. (V.B. Patravale, Nanosuspensions: a promising drug delivery strategy, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 56(7) 827-840).It Various methods are described to provide active ingredients with a Particle size in the nanometer range manufacture. In principle, a distinction is made between "bottom-up" and "top-down" technologies. at the top-down technologies one of larger drug crystals out, usually in a first production step with the help of Milling processes (such as air jet milling). at the use of top-down technologies It is generally assumed that a prior micronization of the starting material leads to a better nanonization. (V.B. Patravale, Nanosuspensions: a promising drug delivery strategy, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 56 (7) 827-840).

Zur eigentlichen Nanonisierung werden verschiedene Techniken beschrieben.to actual nanonization, various techniques are described.

Patent US 5,145,684 beschreibt die Naßmahlung von Arzneistoffen mit Kugelmühlen, um die Größe von Arzneistoffkristallen dispergiert in Tensidlösungen zu reduzieren. Die Partikelgröße der „Makrosuspension" wird durch die Mahlkugeln und deren Bewegung reduziert. Ein Nachteil dieser Technologie ist die Notwendigkeit der Verwendung von mikroniserten Ausgangsmaterialien, eine mögliche Kontamination des Produktes durch Abrieb von den Mahlkugeln (Buchmann S, Fischli, W., Thiel, F. P., Alex, R. Aqueous microsuspension, an alternative intravenous formulation for animal studies. In: 42 nd Annual Congress of the International Association for Pharmaceutical Technology (APV); 1996; Mainz; 1996, p. 124) und die deutliche Abhängigkeit des Mahlergebnisses und der erforderlichen Mahldauer von der Stoffeigenschaften des Ausgangsmaterials. Die erzielbaren Partikelgrößen sind in Abhängigkeit des Mahlgutes typischerweise unter 400 nm, häufig kann eine Partikelgröße von 200-300 nm erreicht werden. Um Partikelgrößen im Bereich von 100 nm oder darunter zu erzielen, sind jedoch sehr lange Mahlzeiten und spezielle Techniken (z.B. Wechseln der Kugelgröße) erforderlich, was die Prozessführung erschwert und deutlich verlängert.patent US 5,145,684 describes the wet milling of drugs with ball mills to reduce the size of drug crystals dispersed in surfactant solutions. The particle size of the "macrosuspension" is reduced by the milling balls and their movement A disadvantage of this technology is the need to use micronized starting materials, possible contamination of the product by abrasion from the grinding chamber In: 42nd Annual Congress of the International Association for Pharmaceutical Technology (APV); 1996; Mainz; Buchmann S, Fischli, W., Thiel, FP, Alex, R. Aqueous microsuspension, to alternative intravenous formulation for animal studies. 1996, p. 124) and the clear dependence of the grinding result and the required grinding time on the material properties of the starting material. The achievable particle sizes are typically below 400 nm, depending on the material to be ground, frequently a particle size of 200-300 nm can be achieved. To achieve particle sizes in the range of 100 nm or below, however, very long meals and special techniques (eg changing the ball size) are required, which complicates the process and significantly prolongs.

Eine alternative Herstellungsmethode ist die Verwendung von Hochdruckhomogenisatoren, also Methoden, die auf Kolben-Spalt-Prinzip oder dem Jet-Stream-Prinzip (Microfluidizer-Technologie, Microfluidics Inc. ( US 6,018,080 )) beruhen. Prinzip des Microfluidizers ist das frontale Aufeinanderprallen zweier Strahlen mit sehr großer Geschwindigkeit, wobei die Kollision der Partikel zu deren Zerkleinerung führt. Nachteile dieser Methode sind die erforderliche Zyklenzahl (häufig mehr als 50 Zyklen) und eine potentielle Kontamination mit zurückbleibenden Mikropartikeln. Bei der Verwendung von Kolben-Spalt-Homogenisatoren wird die Makrosuspension durch einen sehr engen Spalt gepresst, der abhängig vom aufgewendeten Druck und von der Viskosität des Dispersionsmediums eine Größe von 5-20 μμm aufweist (Rainer H. Müller, Jan Möschwitzer and Faris Nadiem Bushrab, Manufacturing of nanoparticles by milling and homogenization techniques, eds. Gupta, Kompella, Publisher: Marcel Dekker, submitted for printing). Dabei führt die hohe Strömungsgeschwindigkeit zu Kavitationskräften, zusätzlich führen Partikelkollision sowie auftretende Scherkräfte ebenfalls zu einer Partikelzerkleinerung. Patent US 5,858,410 beschreibt die Verwendung von Kolben-Spalt-Homogenisatoren zur Zerkleinerung von Partikeln dispergiert in reinen Wasser/Tensid-Mischungen. Patent WO 0103670 beschreibt dagegen die Verwendung dieser Technik um Partikel, die in nichtwässrigen Medien oder in Mischungen von Wasser mit wassermischbaren Flüssigkeiten dispergiert sind, zu homogenisieren. Die mit Kolben-Spalt-Homogenisatoren erzielbaren Partikelgrößen liegen dabei an Abhängigkeit von der Größe und Eigenschaften der verwendeten Ausgangsmaterialien sowie den verwendeten Dispersionsmedien und der eingebrachten Leistungsdichte im Bereich von ca. 200-600 nm und im Fall von sehr harten Materialien im Bereich von ungefähr 700-900 nm (Muller RH, Jacobs C, Kayser O. Nanosuspensions as particulate drug formulations in therapy: Rationale for development and what we can expect for the future. Advanced Drug Delivery Reviews 2001;47(1):3-19;).An alternative production method is the use of high-pressure homogenizers, ie methods based on the piston-gap principle or the jet-stream principle (Microfluidizer technology, Microfluidics Inc. (US Pat. US 6,018,080 )). The principle of the microfluidizer is the frontal collision of two beams at very high speed, whereby the collision of the particles leads to their comminution. Disadvantages of this method are the required number of cycles (often more than 50 cycles) and potential contamination with residual microparticles. When using piston-gap homogenizers, the macrosuspension is forced through a very narrow gap which, depending on the applied pressure and on the viscosity of the dispersion medium, has a size of 5-20 μm (Rainer H. Müller, Jan Möschwitzer and Faris Nadiem Bushrab Gupta, Kompella, Publisher: Marcel Dekker, submitted for printing), Manufacturing of nanoparticles by milling and homogenization techniques, eds. In this case, the high flow velocity leads to cavitation forces, in addition particle collision and occurring shear forces also lead to particle size reduction. patent US 5,858,410 describes the use of piston-gap homogenizers for the comminution of particles dispersed in pure water / surfactant mixtures. However, patent WO 0103670 describes the use of this technique to homogenize particles dispersed in non-aqueous media or in mixtures of water with water-miscible liquids. The particle sizes achievable with piston-gap homogenizers depend on the size and properties of the starting materials used and the dispersion media used and the power density introduced in the range of about 200-600 nm and in the case of very hard materials in the range of about 700 -900 nm (Muller RH, Jacobs C, Kayser O. Nanosuspensions as particulate drug formulations in therapy: Rational for development and what we can expect for the future., Advanced Drug Delivery Reviews 2001; 47 (1): 3-19;).

Mit den oben beschriebenen „top-down"-Techniken ist es bis heute kaum bzw. unmöglich, bei vertretbarem Aufwand Nanosuspensionen mit einer mittleren Partikelgröße von weit unter 100 nm und einer maximalen Partikelgröße im Bereich von 100-200 nm herzustellen.With It is the "top-down" techniques described above until today hardly or impossible, at reasonable cost nanosuspensions with a mean particle size of far below 100 nm and a maximum particle size in the range of 100-200 nm manufacture.

Bei der Verwendung der sogenannten „bottom-up"-Technologien geht man von Arzneistofflösungen aus, also molekular feinstverteilten Arzneistoffmolekülen. Gibt man diese Lösung entsprechend schnell zu einem Nichtlösungsmittel, in dem aber das verwendete Lösungsmittel des ersten Schrittes mischbar ist, fallen sehr kleine Wirkstoffkristalle aus, die aber mit der Zeit zu stabileren, größeren Kristallen anwachsen. Diese Methode ist schon sehr alt und wird als „via humida paratum" (auf flüssigem Wege bereitet) bezeichnet.at The use of so-called "bottom-up" technologies is based on drug solutions, So molecularly finely divided drug molecules. Do you give this solution accordingly quickly becoming a non-solvent, but in which the solvent used the first step is miscible, fall very small drug crystals which, however, grow to more stable, larger crystals over time. This method is already very old and is called "via humida paratum" (in a fluid way prepares).

Um das Wachstum der Partikel zu verlangsamen werden im Allgemeinen Tenside oder polymere Stabilisatoren verwendet. Diese Technik wird als Hydrosol-Technik bezeichnet und im Patent US 5,389,382 beschrieben. Später wurden einige Modifikationen dieses Präzipitationsprinzipes beschrieben ( US 6,251,945 ). Das Hauptproblem ist, die präzipitierten Kristalle in Nanometerbereich zu stabilisieren. Die Nanokristalle versuchen zu wachsen und Mikrokristalle zu bilden. Um dies zu verhindern, kann man die sofortige Trocknung der hergestellten Suspension, z.B. durch Lyophilisation (Sucker, H., Hydrosole – eine Alternative für die parenterale Anwendung von schwer wasserlöslichen Wirkstoffen, in: Müller, R. H., Hildebrand, G. E., (Hrsg.), Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen, 2. Auflage, 1998, WVG, Stuttgart)) anwenden. Ein alternativer Ansatz ist die Fällung der Partikel mit anschließendem Eintrag von Energie (z.B. durch Scherkräfte oder Ultraschall ( US 6,607,784 ). Diese Kräfte können z.B. durch Hochgeschwindigkeitsmischer oder verschiedene Hochdruckhomogenisatoren (z.B. Geräte der Firmen APV Gaulin, NiroSoavi, Avestin) oder im Fall der Ultraschallverwendung durch Geräte der Fima Sonics aufgebracht werden. Durch die Behandlung der ausgefällten Partikel mit Kräften wird eine Stabilisierung der Partikelgröße erreicht, die Kristalle verändern ihre Größe während der Lagerung nicht oder nur unwesentlich, im Gegensatz zu den Kristallen, die nicht mit Scherkräften behandelt wurden. Ein Nachteil dieser Technik ( US 6,607,784 ) ist, dass es – zumindest in den meisten Fällen – erforderlich ist, dass Lösungsmittel zu entfernen. Außerdem können nur Wirkstoffe prozessiert werden, für die es mindestens ein gutes Lösungsmittel und ein Nichtlösungsmittel gibt, das mit dem Lösungsmittel mischbar ist. Ein weiterer Nachteil ist, dass im Allgemeinen jedes Lösungsmittel zumindest in einem bestimmten Umfang in dem Nicht-Lösungsmittel (z.B. Wasser) löslich ist, das bedeutet, dass bei nachträglicher Entfernung des verwendeten Lösungsmittels immer ein gewisser Restgehalt desselben im Wasser zurückbleibt. Im Gegensatz zu Patent US 6, 607, 784 , bei dem die Ausfällung des schwerlöslichen Wirkstoffs vor dem Aufbringen von Kraft erfolgt, wird in der Patentanmeldung US 20040266890 eine Technik beschrieben, bei der der Mischvorgang der Flüssigkeiten und das Aufbringen der Kraft in einem speziell dafür konstruiertem Gerät erfolgt. Dafür ist es erforderlich, das die verwendeten Flüssigkeitsströme in einer besonderen Anordnung zueinander stehen. Die bei der Verwendung dieser neuen Technologie, speziell in der gleichzeitigen Variante (4.Prozesskategorie), erzielbaren Partikelgrößen wurden nicht bestimmt. Es werden aber Partikelgrößen im Bereich von 10 nm bis 10 μm angegeben, ohne spezielle Bespiele für die beanspruchten 10 nm aufzuführen.In order to slow down the growth of the particles, surfactants or polymeric stabilizers are generally used. This technique is called the hydrosol technique and patent US 5,389,382 described. Later, some modifications of this precipitation principle have been described ( US 6,251,945 ). The main problem is to stabilize the precipitated crystals in the nanometer range. The nanocrystals try to grow and form microcrystals. To prevent this, the immediate drying of the prepared suspension, for example by lyophilization (Sucker, H., hydrosols - an alternative for the parenteral use of poorly water-soluble drugs, in: Müller, RH, Hildebrand, GE, (ed.) , Pharmaceutical Technology: Modern Pharmaceutical Forms, 2nd edition, 1998, WVG, Stuttgart)) apply. An alternative approach is the precipitation of the particles with subsequent input of energy (eg by shear forces or ultrasound ( US 6,607,784 ). These forces can be applied, for example, by high-speed mixers or various high-pressure homogenizers (eg APV Gaulin, NiroSoavi, Avestin) or, in the case of ultrasound use, by Sonics. By treating the precipitated particles with forces, a stabilization of the particle size is achieved, the crystals do not or only insignificantly change their size during storage, in contrast to the crystals which have not been sheared. A disadvantage of this technique ( US 6,607,784 ) is that, at least in most cases, it is necessary to remove the solvent. In addition, only active ingredients for which there is at least one good solvent and one nonsolvent that is miscible with the solvent can be processed. Another disadvantage is that, in general, each solvent is at least to a certain extent soluble in the non-solvent (eg, water), which means that upon subsequent removal of the solvent used, there is always some Residual content of the same remains in the water. Unlike patent US Pat. No. 6,607,784 in which the precipitation of the sparingly soluble active substance takes place before the application of force is disclosed in the patent application US 20040266890 a technique is described in which the mixing of the liquids and the application of the force takes place in a specially designed device. For this it is necessary that the liquid streams used are in a particular arrangement to each other. The particle sizes that can be achieved when using this new technology, especially in the simultaneous variant (4th process category), have not been determined. However, particle sizes in the range of 10 nm to 10 microns are given without listing specific examples for the claimed 10 nm.

Aus den aufgeführten Beispielen wird deutlich, dass mit den bis dato bekannten Methoden eine rationelle Herstellung von lager-und langzeitstabilen, hochfeinen Nanosuspensionen mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich von 50 nm bis 1000 nm, bevorzugt 50 nm bis 600 nm, besonders bevorzugt von 50 nm bis 200 nm derzeit nur relative schwer und unter hohem Kraft- bzw. energieaufwand erreicht werden kann. Die vorliegende Erfindung beschreibt Methoden, mit deren Hilfe die oben aufgeführten Probleme gelöst werden können.Out the listed Examples become clear that with the hitherto known methods a rational production of storage and long-term stable, high-grade Nanosuspensions with an average particle size in the range of 50 nm to 1000 nm, preferably 50 nm to 600 nm, particularly preferably 50 nm to 200 nm currently only relatively heavy and under high force or energy expenditure can be achieved. The present invention describes methods with their help those listed above problem solved can be.

Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description the invention

Die vorliegende Erfindung beschreibt einen mehrstufigen Prozess, bei der ein schwer wasserlöslicher bzw. wasserunlöslicher Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst wird, die entstandene Lösung anschließend eingefroren wird, die entstandene gefrorene feste Matrix in einer ersten Ausführungsvariante anschließend durch Gefriertrocknung (Lyophilisation) vom verwendeten Lösungsmittel ganz oder teilweise befreit wird bzw. in einer zweiten Ausführungsvariante die gefrorene feste Matrix ohne Trocknung weiterverarbeitet wird. Die feste Matrix, die je nach Ausführungsvariante gefroren oder lyophilisiert vorliegt, wird anschließend in einer äußeren Phase dispergiert, auf diese Dispersion werden Kräfte angewendet, so dass eine Suspension mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich von 50 nm bis 1000nm entsteht.The The present invention describes a multi-stage process the one hardly soluble in water or water-insoluble Active ingredient in a suitable solvent disbanded will, the resulting solution subsequently is frozen, the resulting frozen solid matrix in one first embodiment subsequently by freeze-drying (lyophilization) of the solvent used completely or partially freed or in a second embodiment the frozen solid matrix is processed without drying. The solid matrix which, depending on the variant, is frozen or lyophilized is present, then in an outer phase dispersed, forces are applied to this dispersion, so that a Suspension having an average particle size in the range of 50 nm to 1000 nm arises.

Beispiele für Lösungsmittel sind: N-Methyl-2-pyrrolidinon, 2-Pyrrolidon, Dimethylacetamid, Milchsäure, Ethanol, Methanol, Isopropanol, Aceton, Chloroform, Dichlormethan, Dimethylsulfoxid, N-Propanol, Glycerol, Ethylenglycol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, organische Säuren (z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Fumarsäure).Examples for solvents are: N-methyl-2-pyrrolidinone, 2-pyrrolidone, Dimethylacetamide, lactic acid, Ethanol, methanol, isopropanol, acetone, chloroform, dichloromethane, Dimethyl sulfoxide, N-propanol, glycerol, ethylene glycol, dimethylformamide, dimethylacetamide, organic acids (e.g., acetic acid, formic acid, Fumaric acid).

Typische Tenside oder stabilisierende Substanzen, die dem Lösungsmittel zugesetzt werden können, sind z.B. Verbindungen aus der Reihe der Poloxamere, Poloxamine, ethoxylierten Mono- und Diglyceride, ethoxylierten Lipide und Lipoide, ethoxylierten Fettalkohole und Alkylphenole, ethoxylierten Fettsäureester, Polyglycerinether und -ester, Lecithine, Ester und Ether von Zuckern oder Zuckeralkoholen mit Fettsäuren oder Fettalkoholen, Phospholipide und Sphingolipide, Sterine, deren Ester oder Ether sowie deren Mischungen dieser Verbindungen. Daneben kommen auch Eilecithin, Sojalecithin oder hydrierte Lecithine, deren Mischungen oder Mischungen aus einem oder beiden Lecithinen mit einer oder mehreren Phopholipidkomponenten, Cholesterin, Cholesterinpalmitat, Stigmasterin oder andere Sterine in Frage, um der Lösung zugesetzt zu werden.typical Surfactants or stabilizing substances that are the solvent can be added are e.g. Compounds from the series of poloxamers, poloxamines, ethoxylated mono- and diglycerides, ethoxylated lipids and lipids, ethoxylated fatty alcohols and Alkylphenols, ethoxylated fatty acid esters, polyglycerol ethers and esters, lecithins, esters and ethers of sugars or sugar alcohols with fatty acids or fatty alcohols, phospholipids and sphingolipids, sterols whose Esters or ethers and their mixtures of these compounds. Besides also include egg lecithin, soy lecithin or hydrogenated lecithins whose Mixtures or mixtures of one or both lecithins with one or more phospholipid components, cholesterol, cholesterol palmitate, Stigmasterol or other sterols in question added to the solution to become.

Unter Umständen kann es erforderlich sein, der Lösung weitere Substanzen zuzusetzen, um die Eigenschaften der Lösung selbst oder die Eigenschaften der aus der Lösung hergestellten festen Matrix zu beeinflussen. Dazu kommen unter anderem in Frage: Diacetylphosphat, Phosphatidylglycerol, gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren, Natriumcholat, Peptisatoren oder Aminosäuren, sowie Celluloseether und -ester, Polyvinylderivate, Alginate, Xanthane, Pektine, Polyacrylate, Poloxamere und Poloxamine, Polyvinlyalkohol, Polyvinylpyrrolidon oder Glucose, Mannose, Trehalose, Mannit und Sorbit, Fructose, Natriumcitrat, Natriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Glycerin. Wenn erforderlich können dem Lösungsmittel auch Farbstoffe, entweder in gelöster Form oder in unlöslicher Form als Pigmente, zugesetzt werden.Under circumstances It may be necessary for the solution add more substances to the properties of the solution itself or the properties of the solid matrix prepared from the solution to influence. These include: diacetyl phosphate, Phosphatidylglycerol, saturated or unsaturated fatty acids, Sodium cholate, peptizers or amino acids, as well as cellulose ethers and esters, polyvinyl derivatives, alginates, xanthans, pectins, polyacrylates, Poloxamers and poloxamines, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone or glucose, mannose, trehalose, mannitol and sorbitol, fructose, sodium citrate, Sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium chloride, Potassium chloride, glycerin. If necessary, dyes, either in dissolved form or in insoluble Form as pigments, be added.

Dieser Lösung, die einen oder mehrere Wirkstoffe und einen oder mehrere Hilfsstoffe enthalten kann, wird dann in einem schnellen Schritt Temperatur entzogen, so dass eine vollständig durchgefrorene Matrix entsteht. Dies kann z.B. durch Einbringen dieser Lösung in flüssigen Stickstoff geschehen, was aufgrund der niedrigen Temperatur von ca. minus 195°C zu einem sofortigen Gefrieren der Lösung führt.This Solution, the one or more active ingredients and one or more excipients can then be in a quick step temperature deprived, leaving a complete frozen matrix emerges. This can e.g. by introducing this solution in liquid Nitrogen happen, due to the low temperature of about minus 195 ° C leads to an immediate freezing of the solution.

Die zu verarbeitenden Feststoffe können aus verschiedensten Bereichen stammen, d.h. es können pharmazeutische Wirkstoffe, kosmetische Wirkstoffe, aber auch Zusatzstoffe für die Nahrungsmittelindustrie sowie Materialen für andere technische Bereiche verarbeitet werden, die bevorzugt als nanokristallines Material vorliegen sollen, wie z.B. Farbstoffe und Farbstoffpigmente für Farben und Lacke oder für kosmetische Anwendungen.The can be processed solids come from different areas, i. it can be pharmaceutical active substances, cosmetic active ingredients, but also additives for the food industry as well as materials for Other technical areas are processed which are preferred as nanocrystalline material, e.g. dyes and dye pigments for Paints and varnishes or for cosmetic applications.

Pharmazeutische Wirkstoffe können aus den nachfolgend aufgeführten therapeutischen Gebieten stammen (ggf. in Form ihrer wenig wasserlöslichen Form, z. B. als Base anstelle des Hydrochlorids):
Beispiele für in Form einer Nanosuspension zu verarbeitende Arzneistoffgruppen sind:

1. Analgetika/Antirheumatika z. B. Morphin, Codein, Piritramid, Fentanyl, Levomethadon, Tramadol, Diclofenac, Ibuprofen, Dexibuprofen, Ketoprofen, Dexketoprofen, Meloxicam, Indometacin, Naproxen, Piroxicam, Rofecoxib, Celecoxib,,
2. Antiallergika z. B. Pheniramin, Dimetinden, Terfenadin, Astemizol, Loratidin, Desloratadin, Doxylamin, Meclozin, Fexofenadin, Mizolastin
3. Antibiotika/Chemotherapeutika z. B. Rifamoicin, Ethambutol, Thiazetazon, Buparvaquon, Atovaqon, Tarazepid
4. Antiepileptika z. B. Carbamazepin, Clonazepam, Mesuximid, Phenytoin, Valproinsäure
5. Antimykotika a) intern: z. B. Natamycin, Amphotericin B, Miconazol, Itraconazol b) extern ausserdem: z. B. Clotrimazol, Econazol, Fenticonazol, Bifonazol, Ketoconazol, Tolnaftat
6. Corticoide (Interna) z. B. Aldosteron, Fludrocortison, Betametason, Dexametason, Triamcinolon, Triamcinolonacetonid, Fluocortolon, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Prednisolon, Prednyliden, Cloprednol, Budesonid, Methylprednisolon
7. Dermatika a) Antibiotika: z. B. Tetracyclin, Erythromycin, Framycetin, Tyrothricin, Fusidinsäure b) Virustatika wie oben, ausserdem: z. B. Vidarabin c) Corticoide wie oben, ausserdem: z. B. Amcinonid, Flupredniden, Alclometason, Clobetasol, Halcinonid, Fluocinolon, Clocortolon, Flumetason, Diflucortolon, Fludroxycortid, Halometason, Desoximetason, Fluocinolid, Fluocortinbutyl, Flupredniden, Prednicarbat, Desonid
8. Hypnotika, Sedativa z. B. Cyclobarbital, Pentobarbital, Methaqualon, Benzodiazepine (Flurazepam, Midazolam, Nitrazepam, Lormetazepam, Flunitrazepam, Triazolam, Brotizolam, Temazepam, Loprazolam)
9. Immuntherapeutika und Zytokine z. B. Azathioprin, Ciclosporin
10. Lokalanaesthetika a) intern: z. B. Butanilicain, Mepivacain, Bupivacain, Etidocain, Lidocain, Articain b) extern ausserdem: z. B. Oxybuprocain, Tetracain, Benzocain
11. Migränemittel z. B. Lisurid, Methysergid, Dihydroergotamin, Ergotamin, Triptane (wie z.B. Zolmitriptan, Sumatriptan, Rizatriptan)
12. Narkosemittel z. B. Methohexital, Propofol, Etomidat, Ketamin, Thiopental, Droperidol, Fentanyl
13. Nebenschilddrüsenhormone, Calciumstoffwechselregulatoren z. B. Dihydrotachysterol
14. Ophthalmika z. B. Cyclodrin, Cyclopentolat, Homatropin, Tropicamid, Pholedrin, Edoxudin, Aciclovir, Acetazolamid, Diclofenamid, Carteolol, Timolol, Metipranolol, Betaxolol, Pindolol, Bupranolol, Levobununol, Carbachol
15. Psychopharmaka z. B. Benzodiazepine (Lorazepam, Diazepam), Clomethiazol
16. Sexualhormone und ihre Hemmstoffe z. B. Anabolika, Androgene, Antiandrogene, Gestagene, Estrogene, Antiestrogene
17. Zytostatika und Metastasehemmer a) Alkylantien wie Melphalan, Carmustin, Lomustin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Trofosfamid, Chlorambucil, Busulfan, Prednimustin, Thiotepa b) Antimetabolite wie Fluorouracil, Methotrexat, Mercaptopurin, Tioguanin c) Alkaloide wie Vinblastin, Vincristin, Vindesin d) Antibiotoka wie Dactinomycin e) Taxol und verwandte bzw. analoge Verbindungen f) Dacarbazin, Estramustin, Etoposid

Pharmaceutical agents may be derived from the therapeutic areas listed below (optionally in the form of their sparingly water-soluble form, eg as the base instead of the hydrochloride):
Examples of drug groups to be processed in the form of a nanosuspension are:

1. analgesics / antirheumatics z. Morphine, codeine, piritramide, fentanyl, levomethadone, tramadol, diclofenac, ibuprofen, dexibuprofen, ketoprofen, dexketoprofen, meloxicam, indomethacin, naproxen, piroxicam, rofecoxib, celecoxib ,,
2. Antiallergic z. Pheniramine, dimetinden, terfenadine, astemizole, loratidine, desloratadine, doxylamine, meclocine, fexofenadine, mizolastine
3. Antibiotics / chemotherapeutics z. Rifamoicin, ethambutol, thiazetazone, buparvaquone, atovaqone, tarezepide
4. antiepileptic drugs z. Carbamazepine, clonazepam, mesuximide, phenytoin, valproic acid
5. Antifungals a) internal: z. B. natamycin, amphotericin B, miconazole, itraconazole b) externally also: z. Clotrimazole, econazole, fenticonazole, bifonazole, ketoconazole, tolnaftate
6. Corticoids (internals) z. Aldosterone, fludrocortisone, betametasone, dexametasone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocortolone, hydrocortisone, hydrocortisone acetate, prednisolone, prednylidene, cloprednol, budesonide, methylprednisolone
7. Dermatics a) Antibiotics: eg. As tetracycline, erythromycin, framycetin, tyrothricin, fusidic acid b) antivirals as above, also: z. B. Vidarabine c) Corticoids as above, also: z. Amcinonide, flupredniden, alclometasone, clobetasol, halcinonide, fluocinolone, clocortolone, flumetasone, diflucortolone, fludroxycortide, halomethasone, deoxymethasone, fluocinolide, fluocortinebutyl, flupredniden, prednicarbate, desonide
8. Hypnotics, sedatives z. Cyclobarbital, pentobarbital, methaqualone, benzodiazepines (flurazepam, midazolam, nitrazepam, lormetazepam, flunitrazepam, triazolam, Brotizolam, temazepam, loprazolam)
9. Immunotherapeutics and cytokines z. Azathioprine, cyclosporin
10. Local anesthetics a) internal: z. Butanilicain, mepivacaine, bupivacaine, etidocaine, lidocaine, articaine b) externally also: z. B. oxybuprocaine, tetracaine, benzocaine
11. Migraine remedies z. Lisuride, methysergide, dihydroergotamine, ergotamine, triptans (such as zolmitriptan, sumatriptan, rizatriptan)
12. anesthetic z. Methohexital, propofol, etomidate, ketamine, thiopental, droperidol, fentanyl
13. Parathyroid hormones, calcium metabolism regulators z. B. dihydrotachysterol
14. Ophthalmics z. Cyclodynol, cyclopentolate, homatropine, tropicamide, pholedrine, edoxudine, acyclovir, acetazolamide, diclofenamide, carteolol, timolol, metipranolol, betaxolol, pindolol, bupranolol, levobununol, carbachol
15. Psychotropic drugs z. Benzodiazepines (lorazepam, diazepam), clomethiazole
16. Sexual hormones and their inhibitors z. As anabolic steroids, androgens, antiandrogens, progestogens, estrogens, antiestrogens
17. Cytostatic agents and metastasis inhibitors a) alkylating agents such as melphalan, carmustine, lomustine, cyclophosphamide, ifosfamide, trofosfamide, chlorambucil, busulfan, prednimustine, thiotepa b) antimetabolites such as fluorouracil, methotrexate, mercaptopurine, tioguanine c) alkaloids such as vinblastine, vincristine, vindesine d) Antibiotoka as dactinomycin e) taxol and related or analogous compounds f) dacarbazine, estramustine, etoposide

Pharmazeutische Wirkstoffe von besonderem Interesse sind Amphotericin B, Ciclosporin A, Aciclovir, Ritonavir, Paclitaxel, Taxane, Ketoconazol, Itraconazol, Ibuprofen, Naproxen, Omeprazol, Pantoprazol, Loratadin, Desloratadin, Loperamid, Daglutril.pharmaceutical Active substances of particular interest are amphotericin B, cyclosporin A, acyclovir, ritonavir, paclitaxel, taxanes, ketoconazole, itraconazole, Ibuprofen, naproxen, omeprazole, pantoprazole, loratadine, desloratadine, Loperamide, daglutril.

In einer Ausführungsvariante wird die so erhaltene gefrorene Matrix in einem gekühlten Nichtlösemittel mittels herkömmlicher Rührmethoden bzw. Dispergiermethoden in gefrorenem Zustand dispergiert, so dass eine Mischung aus Eis und äußerer Phase entsteht.In an embodiment variant The frozen matrix thus obtained is kept in a cooled non-solvent by means of conventional stirring methods or dispersing dispersed in the frozen state, so that a mixture of ice and outer phase arises.

Wenn notwendig, können der äußeren Phase Tensiden, Antiflokkulantien (z.B. Natriumcitrat) und polymere Stabilisatoren zugegeben werden.If necessary, can the outer phase Surfactants, anti-flocculants (e.g., sodium citrate) and polymeric stabilizers be added.

Auf die so hergestellte Dispersion werden dann unmittelbar und vor dem Schmelzen der gefrorenen dispergierten Matrix mittlere oder hohe Scher- und/oder Kavitationskräfte angewendet. Mittlere Scherkräfte können durch Rotor-Stator-Rührsysteme (Leistungsdichte: 10⁶/10⁷ W/m³) oder alternative Geräte wie z.B. Zahnscheiben aufgebracht werden. Alternativ können Geräte mit höherer Leistungsdichte im Bereich von 10⁹/10¹³ W/m³ verwendet werden, mit deren Hilfe dann hohe Kräfte auf die Suspensionen aufgewendet werden können. Beispiele für solche Geräte sind Strahl-Homogenisatoren oder Kolben-Spalt-Homogenisatoren (z.B. Geräte der Serien Avestin, APV Gaulin, Niro Soavi) oder Ultraschallerzeuger der Firma Sonics. Beispiel 1 zeigt die Ausführung der oben beschriebenen Variante des Patentes unter Verwendung des Arzneistoffs Amphotericin B. Bereits nach 5 Homogenisationszyklen wurde eine Suspension mit einer mittleren Partikelgröße, die mit Hilfe der Photonenkorrelationsspektroskopie bestimmt wurde, von 143 nm erhalten werden. Nach sieben Tagen Lagerung nahm die mittlere Partikelgröße nur um 64 nm auf 207 nm zu, obwohl das verwendete Lösungsmittel Dimethylsulfoxid nicht aus dem System entfernt wurde. Dieses Beispiel zeigt, das bei Anwendung der erfinderischen Methode Nanosuspensionen mit im vergleich zu Hydrosolen deutlich verbesserten Lagerstabilitäten erzielt werden können.Medium or high shear and / or cavitation forces are then applied to the dispersion thus prepared immediately prior to melting of the frozen dispersed matrix. Average shear forces by the rotor-stator agitator systems (power density: 10 ^6/10 ⁷ W / m ^3), such as toothed disks are applied or alternative devices. Alternatively, devices with higher power density in the range of 10 ^9/10 ¹³ W / m ³ can be used, with the help of which then high forces can be applied to the suspensions. Examples of such devices are jet homogenizers or piston-gap homogenizers (eg Avestin, APV Gaulin, Niro Soavi) or ultrasound producer of the company Sonics. Example 1 shows the embodiment of the variant of the patent described above using the drug amphotericin B. Already after 5 Homogenisationszyklen a suspension with an average particle size, which was determined by means of photon correlation spectroscopy, of 143 nm can be obtained. After seven days of storage, the mean particle size only increased by 64 nm to 207 nm, although the solvent used, dimethylsulfoxide, was not removed from the system. This example shows that nanosuspensions with significantly improved storage stabilities compared to hydrosols can be achieved using the inventive method.

In einer anderen Ausführungsvariante wird die nach dem Einfrieren erhaltene Matrix vor dem Dispergieren in der äußeren Phase in einem Gefriertrocknungsvorgang (Lyophilisation) schonend und langsam getrocknet, um das verwendete Lösungsmittel zu entfernen. Diese Ausführungsvariante bietet sich vor allem bei der Verwendung relativ toxischer Lösungsmittel an, oder wenn das verwendete Lösungsmittel mit der gewünschten äußeren Phase nicht mischbar ist. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird die erhaltene Matrix analog zur ersten Ausführungsvariante weiterverarbeitet.In another embodiment For example, the matrix obtained after freezing before dispersing in the outer phase gently and slowly in a freeze-drying process (lyophilization) dried to the solvent used to remove. This variant is especially useful when using relatively toxic solvents on, or if the solvent used not with the desired outer phase is miscible. After removal of the solvent, the resulting Matrix analogous to the first embodiment further processed.

Beispiel 2 zeigt die Ausführung dieser Variante. Zum Einfrieren des Amphotericin B-Lösung wurde eine Gefriertruhe mit einer Temperatur von –20°C benutzt, was zu einem schnellen, aber nicht plötzlichem Einfrieren der Lösung führte. Nach 5 Homogenisationszyklen betrug die mittlere Partikelgröße bestimmt mit PCS 186 nm. Im Gegensatz dazu wurde im Beispiel 3 die Amphotericin B-Lösung in flüssigem Stickstoff schockgefroren. Nach 5 Homogenisationszyklen betrug die mittlere Partikelgröße bestimmt mit PCS 62 nm. Man kann also feststellen, dass die Einfriergeschwindigkeit einen deutlichen Einfluss auf die später erreichbare Partikelgröße hat. Dies kann dadurch begründet werden, dass schnelleres Einfrieren zu kleineren Kristallen führt (Rudolf Voigt, Pharmazeutische Technologie für Studium und Beruf, Ullstein Mosby, Seite 59-60), die durch die anschließend aufgewendete Energie besser stabilisiert werden können.example 2 shows the embodiment this variant. To freeze the amphotericin B solution was used a freezer with a temperature of -20 ° C, resulting in a fast, but not suddenly Freezing the solution led. After 5 Homogenisationszyklen the mean particle size was determined with PCS 186 nm. In contrast, in Example 3, the amphotericin B solution in liquid Nitrogen flash frozen. After 5 Homogenisationszyklen was the mean particle size determined with PCS 62 nm. So you can see that the freezing rate has a significant influence on the later achievable particle size. This can be justified by this that faster freezing leads to smaller crystals (Rudolf Voigt, Pharmaceutical technology for Studium und Beruf, Ullstein Mosby, page 59-60), which was subsequently spent Energy can be better stabilized.

In Beispiel 4 wurde der Arzneistoff Ciclosporin A entsprechend der ersten Ausführungsvariante prozessiert, nach 15 Homogenisationszyklen wurde eine mittlere Partikelgröße mit PCS von 630 nm ermittelt. Im Gegensatz dazu wurde in Beispiel 5 die zweite Ausführungsvariante des Patentes, also mit Lyophilisation, angewendet. Es wurden nach 15 Homogenisationszyklen Partikel mit einem mittleren PCS-Durchmesser von 440 nm erhalten. Es zeigt sich also, dass die Anwendung der zweiten Ausführungsvariante im Allgemeinen zu einer kleineren Partikelgröße führt, allerdings muss dafür auch zusätzliche Energie in Form der Lyophilisation aufgebracht werden.In Example 4 was the drug Ciclosporin A according to the processed first variant, after 15 homogenization cycles, an average particle size was measured with PCS determined from 630 nm. In contrast, in Example 5, the second variant of the patent, so with lyophilization applied. It was after 15 Homogenization Cycles Particles with an average PCS diameter of 440 nm received. It turns out that the application of the second variant generally leads to a smaller particle size, but it also requires additional Energy can be applied in the form of lyophilization.

Um die hergestellten Partikel großtechnisch nutzen zu können, ist neben einer ausreichenden Stabilität in Form der Suspension auch eine Möglichkeit der Überführung in ein trocknes, lagerfähiges Produkt erforderlich. Beispiel 6 zeigt die Lyophilisation der für Beispiel 3 hergestellten Nanosuspension. Die Lyophilisation führte zu einem lockeren, trockenen Produkt, aus dem durch Rekonstitution mit destilliertem Wasser wieder eine Nanosuspension mit annähernd derselben Partikelgröße, wie in Beispiel 3 erwähnt, erhalten werden konnte. Beispiel 7 zeigt die Lyophilisation der für Bespiel 5 hergestellten Nanosuspension. Auch hier führte die Lyophilisation mit anschließender Rekonstitution zu einer vergleichbaren Partikelgröße.Around use the produced particles on an industrial scale to be able to is in addition to a sufficient stability in the form of the suspension as well a possibility the transfer into a dry, storable product required. Example 6 shows the lyophilization of the example 3 nanosuspension prepared. Lyophilization resulted a loose, dry product from which by reconstitution with distilled water again a nanosuspension with approximately the same Particle size, like mentioned in Example 3, could be obtained. Example 7 shows the lyophilization of for example 5 prepared nanosuspension. Again, the lyophilization followed by reconstitution to a comparable particle size.

Es kann also festgestellt werden, dass die hier vorgestellte Methode geeignet ist, schwerlösliche Stoffe, insbesondere auch thermolabile und empfindliche Substanzen zu prozessieren. Mit wenigen Homogenisationszyklen bzw. durch die Aufwendung einer relativ geringen Leistungsdichte könne Nanosuspensionen erhalten werden, deren mittlere Partikelgröße teilweise sogar weit unter 100 nm liegt. Außerdem besitzen die erzeugten Nanosuspensionen eine sehr gute Stabilität und können leicht in trockene Produkte bei gleich bleibend kleiner Partikelgröße überführt werden.It So it can be stated that the method presented here is suitable, sparingly soluble Substances, in particular thermolabile and sensitive substances to process. With a few Homogenisationszyklen or through the Applying a relatively low power density could nanosuspensions be obtained, the average particle size sometimes even far below 100 nm. Furthermore The nanosuspensions produced have a very good stability and can easily be converted into dry products with a constant small particle size.

Die Partikelgrößenbestimmung wurde unter Nutzung der Laserdiffraktometrie (LD) und der Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) durchgeführt. Die Laserdiffraktometrie wurde mit einem Coulter LS 230 (Beckman-Coulter, USA) durchgeführt und liefert als Ergebnis einen volumenbezogene Partikelgrößenverteilung. Die zur Bestimmung herangezogenen Parameter waren die Durchmesser 50% (LD 50%), 90% (LD 90%) und 99% (LD 99%). LD 50% bedeutet z. B., dass 50% der Partikel bezogen auf deren Volumen einen Durchmesser unter dem angegebenen Wert besitzen. Die PCS-Analyse wurde mit einem Zetasizer 4 (Malvern Instruments, GB) durchgeführt. Die PCS ergibt einen mittleren Partikeldurchmesser (z-average) der Hauptpopulation und einen Polydisperitätsindex (PI) als Maß für die Breite der Partikelgrößenverteilung. Der PI für relativ enge Verteilungen liegt zwischen 0,1–0,2, Werte größer als 0,5 und mehr weisen auf eine sehr breite Partikelgrößenverteilung hin.The Particle Size Determination was using laser diffractometry (LD) and photon correlation spectroscopy (PCS) performed. The Laser diffractometry was performed with a Coulter LS 230 (Beckman-Coulter, USA) and provides as a result a volume-based particle size distribution. The parameters used for the determination were the diameters 50% (LD 50%), 90% (LD 90%) and 99% (LD 99%). LD 50% means z. B. that 50% of the particles based on their volume has a diameter have less than the specified value. The PCS analysis was done with a Zetasizer 4 (Malvern Instruments, UK). The PCS returns a middle one Particle diameter (z-average) of the main population and a polydispersity index (PI) as a measure of the width the particle size distribution. The PI for relatively narrow distributions is between 0.1-0.2, values greater than 0.5 and more indicate a very broad particle size distribution out.

Ein schwerlöslicher Stoff im Sinne dieser Erfindung besitzt eine maximale Löslichkeit von 1%, bevorzugt kleiner 0,1% und insbesondere weniger als 0,01% im Dispersionsmedium (Angabe in Massenprozenten).One sparingly Fabric according to this invention has a maximum solubility of 1%, preferably less than 0.1% and in particular less than 0.01% in the dispersion medium (in mass percentages).

Die Erfindung ist dadurch charakterisiert, dass partikuläres Material in Nanometerbereich durch Aufwendung einer geringen Anzahl an Homogenisationszyklen bzw. durch eine relativ kurze Einwirkung von Scher- und Kavitationskräften erzielt werden kann. Bereits nach 1-5 Zyklen sind die Partikeldurchmesser normalerweise unter 1000 nm, sehr oft unter 400 nm und im Falle von weicheren Materialen unter 100 nm. Eine Erhöhung der Zyklenzahl ist nur im Falle von harten bis sehr harten Stoffen notwendig, maximal sind jedoch 15 bis 20 Zyklen erforderlich.The Invention is characterized in that particulate material in the nanometer range by the expenditure of a small number of Homogenisationszyklen or by a relatively short action of shear and cavitation forces are achieved can. Already after 1-5 cycles the particle diameters are normal below 1000 nm, very often below 400 nm and in the case of softer ones Materials below 100 nm. An increase in the number of cycles is only in the case of hard to very hard materials necessary, maximum however, 15 to 20 cycles are required.

Die Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen im Nanometerbereich ist für verschiedenste Applikationswege und Anwendungsbeispiele vorteilhaft und vorstellbar. In topischen Zubereitungen für Applikationen auf der Haut erhöhen nanokristalline Formen die Sättigungslöslichkeit, was zu einer verbesserten Penetration in die Haut führt. Bei der peroralen Verabreichung ist die Auflösungsgeschwindigkeit schwerlöslicher Wirkstoffe deutlich verbessert. Die erhöhte Sättigungslöslichkeit führt zu einem erhöhten Konzentrationsgradienten, was wiederum zu erhöhten Blutkonzentrationsspiegeln führt. Auch die parenterale Verabreichung über Injektionen und Infusionen ist möglich, wobei die sich schnell auflösenden Nanokristalle die Eigenschaften einer Lösung imitieren. Eine weitere Anwendung für Arzneistoffnanokristalle wären Opthalmika, z.B. könnte die Verabreichung am oder im Auge zu einer verlängerten Verweildauer des Wirkstoffs am Auge führen Die hergestellten Nanopartikel könnten auch in andere Trägersysteme eingebracht werden und aufgrund ihrer Größe zu Vorteilen führen. Arzneistoffnanokristalle können durch die Verwendung geeigneter Tenside oder Stabilisatoren positiv geladen werden, was zu einer erhöhten Adhäsivität an der Haut und an Hautanhangsprodukten, wie z.B. Haaren, führt. Es sind auch Anwendungen in der Nahrungsmittelindustrie denkbar, schwerlösliche Hilfsstoffe könnten besser dispergiert und portioniert werden. Daneben sind nanokristalline Farbstoffe für die Verwendung in kosmetischen Produkten denkbar, aber auch von Farbpigmente für verschiedene andere Anwendungen. Nanokristallines Material kann auch in der Textilindustrie Anwendung finden.The Production of pharmaceutically active substances in the nanometer range is for various application routes and application examples advantageous and imaginable. In topical preparations for applications on the skin increase nanocrystalline forms the saturation solubility, which leads to an improved penetration into the skin. at peroral administration, the dissolution rate is less soluble Substances significantly improved. The increased saturation solubility leads to an increased concentration gradient, which in turn increased Blood concentration levels leads. Also parenteral administration via injections and infusions is possible, being the fast dissolving ones Nanocrystals mimic the properties of a solution. Another Application for Drug nanocrystals would be Opthalmica, e.g. could the administration on or in the eye to a prolonged residence time of the drug lead on the eye The produced nanoparticles could also in other carrier systems be introduced and lead to advantages due to their size. Drug nanocrystals can by the use of suitable surfactants or stabilizers positive be charged, resulting in an increased Adhesiveness to the Skin and on skin appendages, e.g. Hair, leads. It Also applications in the food industry are conceivable, poorly soluble excipients could be better dispersed and portioned. Next to them are nanocrystalline ones Dyes for the use in cosmetic products conceivable, but also of Color pigments for various other applications. Nanocrystalline material can also find application in the textile industry.

Beispiel 1example 1

400 mg Amphotericin B wurden in 10 mL Dimethylsulfoxid aufgelöst. Auf diese Lösung wurde flüssiger Stickstoff gegeben, was zu einem sofortigen Einfrieren der Arzneistofflösung führte. Nachdem der flüssige Stickstoff abgedampft war, wurde die dabei erhaltene poröse Matrix bestehend aus gefrorenem Dimethylsulfoxid und Amphotericin B mit Hilfe eines Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Germany) 5 Sekunden bei 9500 Umdrehungen pro Minute in 30 g einer wässrigen 1,1% Natriumcholat-Lösung (m/m) dispergiert und sofort in einem Hochdruckhomogenisator MicronLab 40 (APV Gaulin, Deutschland) mit 1500 bar bei einer Gerätetemperatur von 10°C homogenisiert. Nach 5 Homogenisationszyklen betrug der mittlere Partikeldurchmesser, vermessen mit Hilfe der Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS), 143 nm bei einem Polydispersitätsindex (PI) von 0,252. Die mit Hilfe der Laserdiffraktometrie (LD) bestimmten Volumenverteilungen betrugen LD50% 70 nm, LD90% 209 nm und LD99% 279 nm. Nach einer Lagerungszeit von 7 Tagen bei Raumtemperatur (RT) betrug der mittlere Partikeldurchmesser vermessen mit PCS 207,1 nm und die Volumenverteilungen LD50% 136,0 nm, LD 90% 193,0 nm und LD99% 452,0 nm.400 mg of amphotericin B were dissolved in 10 mL of dimethylsulfoxide. On this solution became more fluid Nitrogen, resulting in immediate freezing of the drug solution. After this the liquid Nitrogen was evaporated, the thereby obtained porous matrix consisting of frozen dimethyl sulfoxide and amphotericin B with Help of an Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Germany) 5 seconds at 9500 revolutions per minute in 30 g of an aqueous 1.1% sodium cholate solution (m / m) and immediately in a high pressure MicronLab homogenizer 40 (APV Gaulin, Germany) with 1500 bar at a device temperature of 10 ° C homogenized. After 5 Homogenisationszyklen was the mean Particle diameter, measured by photon correlation spectroscopy (PCS), 143 nm at a polydispersity index (PI) of 0.252. With Help of laser diffractometry (LD) certain volume distributions were LD50% 70 nm, LD90% 209 nm and LD99% 279 nm Storage time of 7 days at room temperature (RT) was the mean Particle diameter measured with PCS 207.1 nm and the volume distributions LD50% 136.0 nm, LD 90% 193.0 nm and LD99% 452.0 nm.

Beispiel 2Example 2

400 mg Amphotericin B wurden in 10 mL Dimethylsulfoxid aufgelöst. Diese Lösung wurde dann bei –20°C eingefroren und anschließend in einer Lyophilisationsapparatur Christ alpha I-5 (Christ-Apparatebau, Osterode, Germany) lyophilisiert. Die dabei erhaltene poröse Matrix wurde mit Hilfe eines Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Germany) 10 Sekunden bei 9500 Umdrehungen pro Minute in 39,6 g einer wässrigen 1,1% Natriumcholat-Lösung (m/m) dispergiert und sofort in einem Hochdruckhomogenisator MicronLab 40 (APV Gaulin, Deutschland) mit 1500 bar bei einer Gerätetemperatur von 0°C homogenisiert. Nach 5 Homogenisationszyklen betrug der mittlere Partikeldurchmesser, vermessen mit PCS 186 nm bei einem PI von 0,411. Die Volumenverteilungen betrugen LD50% 78 nm, LD90% 238 nm und LD99% 446 nm.400 mg of amphotericin B were dissolved in 10 mL of dimethylsulfoxide. These solution was then frozen at -20 ° C and subsequently in a lyophilization apparatus Christ alpha I-5 (Christ-Apparatebau, Osterode, Germany) lyophilized. The resulting porous matrix was determined by means of a Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Germany) 10 seconds at 9500 revolutions per minute in 39.6 g of an aqueous 1.1% sodium cholate solution (m / m) and immediately in a high pressure MicronLab homogenizer 40 (APV Gaulin, Germany) with 1500 bar at a device temperature from 0 ° C homogenized. After 5 Homogenisationszyklen was the mean Particle diameter measured with PCS 186 nm at a PI of 0.411. The volume distributions were LD50% 78 nm, LD90% 238 nm and LD99% 446 nm.

Beispiel 3Example 3

400 mg Amphotericin B wurden in 10 mL Dimethylsulfoxid aufgelöst. Auf diese Lösung wurde dann flüssiger Stickstoff gegeben, was zu einem sofortigen Einfrieren der Arzneistofflösung führte. Die gefrorene Lösung wurde anschließend in einer Lyophilisationsapparatur Christ alpha I-5 (Christ-Apparatebau, Osterode, Germany) lyophilisiert. Die dabei erhaltene poröse Matrix wurde mit Hilfe eines Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Germany) 10 Sekunden bei 9500 Umdrehungen pro Minute in 39,6 g einer wässrigen 1,1% Natriumcholat-Lösung (m/m) dispergiert und sofort in einem Hochdruckhomogenisator MicronLab 40 (APV Gaulin, Deutschland) mit 1500 bar bei einer Gerätetemperatur von 0°C homogenisiert. Nach 5 Homogenisationszyklen betrug der mittlere Partikeldurchmesser, vermessen mit PCS 62 nm bei einem PI von 0,555. Die Volumenverteilungen betrugen LD50% 60 nm, LD90% 79 nm und LD99% 98 nm.400 mg of amphotericin B were dissolved in 10 mL of dimethylsulfoxide. On this solution then became more fluid Nitrogen, resulting in immediate freezing of the drug solution. The frozen one solution was subsequently in a lyophilization apparatus Christ alpha I-5 (Christ-Apparatebau, Osterode, Germany) lyophilized. The resulting porous matrix was determined by means of a Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Germany) 10 seconds at 9500 revolutions per minute in 39.6 g of an aqueous 1.1% sodium cholate solution (m / m) and immediately in a high pressure MicronLab homogenizer 40 (APV Gaulin, Germany) with 1500 bar at a device temperature from 0 ° C homogenized. After 5 Homogenisationszyklen was the mean Particle diameter measured with PCS 62 nm at a PI of 0.555. The volume distributions were LD50% 60 nm, LD90% 79 nm and LD99% 98 nm.

Beispiel 4Example 4

400 mg Ciclosporin A wurden in 10 mL Ethanol aufgelöst. Auf diese Lösung wurde flüssiger Stickstoff gegeben, was zu einem sofortigen Einfrieren der Arzneistofflösung führte. Nachdem der flüssige Stickstoff abgedampft war, wurde die dabei erhaltene poröse Matrix aus gefrorenem Ethanol und Ciclosporin in 30 g einer wässrigen 1,1% Poloxamer 188-Lösung (m/m) mit Hilfe eines Spatels grob dispergiert und sofort in einem Hochdruckhomogenisator MicronLab 40 (APV Gaulin, Deutschland) mit 1500 bar bei einer Gerätetemperatur von 0°C homogenisiert. Nach 15 Homogenisationszyklen betrug der mittlere Partikeldurchmesser, vermessen mit PCS 630 nm bei einem PI von 0,302. Die Volumenverteilungen betrugen LD50% 794 nm, LD90% 1717 nm und LD99% 3857 nm.400 mg of cyclosporin A were dissolved in 10 ml of ethanol. On this solution was liquid Nitrogen, resulting in immediate freezing of the drug solution. After this the liquid Nitrogen was evaporated, the thereby obtained porous matrix from frozen ethanol and cyclosporin in 30 g of an aqueous 1.1% poloxamer 188 solution (m / m) Coarsely dispersed with the help of a spatula and immediately in a high pressure homogenizer MicronLab 40 (APV Gaulin, Germany) with 1500 bar at one device temperature from 0 ° C homogenized. After 15 Homogenisationszyklen was the mean Particle diameter measured with PCS 630 nm at a PI of 0.302. The volume distributions were LD50% 794 nm, LD90% 1717 nm and LD99% 3857 nm.

Beispiel 5Example 5

400 mg Ciclosporin A wurden in einer Mischung 10 mL Ethanol und 10 mL Dimethylsulfoxid aufgelöst. Auf diese Lösung wurde flüssiger Stickstoff gegeben, was zu einem sofortigen Einfrieren der Arzneistofflösung führte. Die gefrorene Lösung wurde anschließend in einer Lyophilisationsapparatur Christ alpha I-5 (Christ-Apparatebau, Osterode, Germany) lyophilisiert. Die dabei erhaltene poröse Matrix wurde mit Hilfe eines Ultra-Turrax (Janke & Kunke, Germany) 10 Sekunden bei 9500 Umdrehungen pro Minute in 39,6 g einer wässrigen 1,1% Poloxamer 188-Lösung (m/m) dispergiert und sofort in einem Hochdruckhomogenisator MicronLab 40 (APV Gaulin, Deutschland) mit 1500 bar bei einer Gerätetemperatur von 0°C homogenisiert. Nach 15 Homogenisationszyklen betrug der mittlere Partikeldurchmesser, vermessen mit PCS 440 nm bei einem PI von 0,264. Die Volumenverteilungen betrugen LD50% 405 nm, LD90% 1790 nm und LD99% 2321 nm.400 mg ciclosporin A were mixed in a mixture of 10 mL ethanol and 10 mL Dissolved dimethyl sulfoxide. On this solution became more fluid Nitrogen, resulting in immediate freezing of the drug solution. The frozen solution was subsequently in a lyophilization apparatus Christ alpha I-5 (Christ-Apparatebau, Osterode, Germany) lyophilized. The resulting porous matrix was with the help of an Ultra-Turrax (Janke & Kunke, Germany) 10 seconds 9500 revolutions per minute in 39.6 g of an aqueous 1.1% Poloxamer 188 solution (m / m) dispersed and immediately in a high pressure homogenizer MicronLab 40 (APV Gaulin, Germany) with 1500 bar at a device temperature from 0 ° C homogenized. After 15 Homogenisationszyklen was the mean Particle diameter measured with PCS 440 nm at a PI of 0.264. The Volume distributions were LD50% 405 nm, LD90% 1790 nm and LD99% 2321 nm.

Beispiel 6Example 6

1 mL der bei Beispiel 3 erhaltenen Suspension wurde mit 10 mg Fructose versetzt. Diese Mischung wurde unverzüglich in flüssigem Stickstoff eingefroren. Die gefrorene Mischung wurde anschließend in einer Lyophilisationsapparatur Christ alpha I-5 (Christ-Apparatebau, Osterode, Germany) lyophilisiert. Die dabei erhaltene poröse Matrix wurde in destilliertem Wasser resuspendiert. Der mittlere Partikeldurchmesser, vermessen mit PCS, betrug 61 nm bei einem PI von 0,455.1 mL of the suspension obtained in Example 3 was mixed with 10 mg of fructose added. This mixture was immediately frozen in liquid nitrogen. The frozen mixture was then placed in a lyophilization apparatus Christ alpha I-5 (Christ-Apparatebau, Osterode, Germany) lyophilized. The case obtained porous Matrix was resuspended in distilled water. The middle one Particle diameter measured with PCS was 61 nm for a PI from .455.

Beispiel 7Example 7

1 mL der bei Beispiel 3 erhaltenen Suspension wurde mit 10 mg Fructose versetzt. Diese Mischung wurde unverzüglich in flüssigem Stickstoff eingefroren. Die gefrorene Mischung wurde anschließend in einer Lyophilisationsapparatur Christ alpha I-5 (Christ-Apparatebau, Osterode, Germany) lyophilisiert. Die dabei erhaltene poröse Matrix wurde in destilliertem Wasser resuspendiert. Der mittlere Partikeldurchmesser, vermessen mit PCS, betrug 574 nm bei einem PI von 0,444.1 mL of the suspension obtained in Example 3 was mixed with 10 mg of fructose added. This mixture was immediately frozen in liquid nitrogen. The frozen mixture was then placed in a lyophilization apparatus Christ alpha I-5 (Christ-Apparatebau, Osterode, Germany) lyophilized. The case obtained porous Matrix was resuspended in distilled water. The middle one Particle diameter measured with PCS was 574 nm at one PI of .444.

Claims

Process for the gentle production of highly fine particle suspensions, characterized in that - a solid is dissolved in a suitable solvent, - this solution is subsequently frozen, - the resulting solid matrix, the solvent is removed by lyophilization or the resulting solid matrix in the frozen state directly is further processed - the resulting solid matrix is dispersed in an outer phase - and then applied to the prepared dispersion medium to high forces, so that a particle suspension is formed whose average particle size determined by photon correlation spectroscopy (PCS) below 1000 nm, preferably below 800 nm , and in particular below 400, especially below 100 nm.

Method according to claim 1, characterized in that that to be solved Solid a drug, a cosmetic agent, an additive for Food, a dye or a pigment.

Process according to claims 1 to 2, characterized in that the medium to high forces are shear, cavitation, grinding and / or ultrasonic forces, in particular applied by high-pressure homogenizers, jet stream devices, rotor-stator colloid mills, ball mills, High shear mixer or ultrasonic apparatuses, wherein the device used preferably operates with a power density of 10 ⁶ to 10 ¹³ / m ³ , in particular in the range of 10 ⁹ to 10 ¹³ / m ³ .

A method according to claim 1 to 3, characterized in that the solvent used for the dissolution of water, mixtures of water and water completely or partially miscible liquids or hydrophilic liquids, in particular alcohols, preferably methanol, ethanol or isopropanol or other organic solvents, or with water immiscible liquids, in particular chloroform or dichloromethane, preferred solvents being water, N-methyl-2-pyrrolidinone, 2-pyrrolidone, dimethylacetamide, ethanol, acetone, chloroform, dichloromethane, dimethylsulfoxide, N-propanol, glycerol, ethylene glycol, dimethylformamide, dimethylacetamide or Acids and Ba hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, formic acid, triethanolamine, pyridine, ammonia, optionally using a mixture of two or more thereof.

Process according to Claims 1 to 4, characterized that the drug solution to be prepared still one or more may contain other auxiliaries and dispersion-stabilizing substances, such as. Surfactants, stabilizers of the type of antiflocculants and Polymers, as well as inert fillers, wherein the concentrations per component are preferably in the range of 1-90%, in particular 1-20% and preferably less than 10%, ideally below 0.01-5%.

Method according to claim 5, characterized in that that the stabilizing substances compounds from the series the poloxamers, poloxamines, ethoxylated mono- and diglycerides, ethoxylated lipids and lipids, ethoxylated fatty alcohols and Alkylphenols, ethoxylated fatty acid esters, polyglycerol ethers and esters, lecithins, esters and ethers of sugars or sugar alcohols with fatty acids or Fatty alcohols, phospholipids and sphingolipids, sterols, their esters or ethers, as well as their mixtures of these compounds.

Method according to claim 5, characterized in that that the stabilizing substances egg lecithin, soy lecithin or hydrogenated lecithin, their mixtures or mixtures of a or both lecithins with one or more phospholipid components, Cholesterol, cholesterol palmitate, stigmasterol or other sterols includes.

Method according to claim 5, characterized in that that the stabilizers diacetyl phosphate, phosphatidylglycerol, saturated or unsaturated fatty acids, sodium cholate, Peptizers or amino acids include.

Method according to one of claims 5 to 8, characterized that viscosity-increasing substances, such as. Cellulose ethers and esters, polyvinyl derivatives, alginates, Xanthans, pectins, polyacrylates, poloxamers and poloxamines, polyvinyl alcohol, Polyvinylpyrrolidone may be included.

Method according to one of claims 5 to 9, characterized that the solution also excipients, such as sugars or sugar alcohols, in particular glucose, mannose, trehalose, Mannitol and sorbitol, fructose, sodium citrate, sodium hydrogen phosphate, Sodium dihydrogen phosphate, sodium chloride, potassium chloride, glycerin, May contain dyes or pigment.

Process according to Claims 1 to 10, characterized that for The freezing process can be used by which a complete freezing of the currently frozen part of the prepared solution within less than 60 seconds, preferably less than 30 seconds, more preferably less than 10 seconds, especially less than 1 second, takes place.

Process according to Claims 1 to 12, characterized that the solid frozen matrix resulting from temperature deprivation before dispersion in the outer phase by lyophilization the solvent is withdrawn, especially when using for direct Use on humans and animals unsuitable solvents.

Process according to Claims 1 to 12, characterized that drying gently and slowly over several hours, preferably less than 168 hours, more preferably less than 72 hours, in particular less than 24 hours, in special cases less than 12 hours in a suitable lyophilization apparatus lowered pressures, preferably at 0.5 mbar, more preferably at 0.1 mbar, in particular at 0.05 mbar, and at temperatures of preferably less than 20 ° C, in particular less than 0 ° C and especially less than - 20 ° C takes place.

Process according to Claims 1 to 13, characterized that the matrix obtained after the removal of the solvent (s), the substance in crystalline, semi-crystalline or amorphous form contains and a residual solvent content of less than 50 percent, preferably less than 10 percent, especially preferably less than 5 percent, especially less than 1 percent contains.

Process according to Claims 1 to 14, characterized that after the withdrawal of the solvent obtained matrix dispersed in a dispersion medium, e.g. by stirring with leaf stirrers, Rotor-stator systems, static mixers, so that a dispersion is obtained.

Method according to claim 15, characterized in that that as the dispersion medium water, mixtures of water and with Water-miscible liquids, non-aqueous media or organic solvents or lipophilic liquids, especially oils and fatty oils, be used, in which the substance is difficult or insoluble.

Process according to Claims 1 to 16, characterized in that the substance dispersion to be prepared first may still contain one or more further auxiliaries and dispersion-stabilizing substances, such as surfactants, stabilizers of the type of antiflocculants and polymers, and inert fillers, the concentrations per com preferably in the range from 1-90%, in particular from 1-20% and preferably below 10%, ideally below 0.01-5%.

Process according to Claims 1 to 17, characterized that the stabilizing substances according to claim 16 compounds from the series of poloxamers, poloxamens, ethoxylated mono- and Diglycerides, ethoxylated lipids and lipids, ethoxylated fatty alcohols and alkylphenols, ethoxylated fatty acid esters, polyglycerol ethers and esters, lecithins, esters and ethers of sugars or sugar alcohols with fatty acids or fatty alcohols, phospholipids and sphingolipids, sterols whose Esters or ethers and mixtures thereof include these compounds.

Process according to Claims 1 to 18, characterized that the stabilizing substances egg lecithin, soy lecithin or hydrogenated lecithin, their mixtures or mixtures of a or both lecithins with one or more phospholipid components, Cholesterol, cholesterol palmitate, stigmasterol or other sterols includes.

Process according to Claims 1 to 19, characterized that the stabilizers dicetyl phosphate, phosphatidylglycerol, saturated or unsaturated fatty acids, sodium cholate, Peptizers or amino acids include.

Process according to Claims 1 to 20, characterized that viscosity-increasing substances, such as. Cellulose ethers and esters, polyvinyl derivatives, alginates, Xanthans, pectins, polyacrylates, poloxamers and poloxamines, polyvinyl alcohol, Polyvinylpyrrolidone may be included.

Process according to Claims 1 to 21, characterized that the dispersion also Auxiliaries, such as sugars or sugar alcohols, in particular glucose, Mannose, trehalose, mannitol and sorbitol, fructose or excipients such as. Sodium citrate, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, Sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, glycerin can.

Process according to claims 1 to 22, that used Energy is spent by a high-pressure process, in particular homogenizers piston-gap type (e.g., APV Gaulin, Niro Soavi, Avestin), of Jet Stream Type (e.g., Microfluidizer) or French Press (SLM Instruments, Urbana, USA).

Process according to claims 1 to 23, characterized that at Use of high pressure homogenizers according to claim 23 the homogenization pressure is above 100 bar, preferably at or Above 500 bar, especially at or above 1500 bar and am best at or above 2000 bar.

Process according to claims 1 to 24, characterized that waiving the drying of the frozen matrix accordingly the claims 12 and 13 in the frozen state in an outer phase according to claim 15 is dispersed and the forces according to claims 1 to 24 act on the dispersed still frozen matrix, so that a melting of the frozen matrix and an associated Freeing up the unresolved Solid particles immediately at the moment of the first action of the forces to be applied.

Process according to claims 23 or 24, characterized that when using high pressure homogenizers to achieve a mean PCS particle size below of 1000 nm, the number of homogenization cycles less than 10, in particular less than 5, preferably less than 3 and especially only 1.

Process according to Claims 1 to 26, characterized that the resulting particle suspension either directly or after Separation of the particles is used, especially when using this particle suspension in different forms to the pharmaceutical and cosmetic application, preferably in the form of tablets and capsules, creams, ointments or powders for reconstitution the application.

Process according to Claims 1 to 27, characterized that the resulting suspension further processed into intermediate or end products can be.

Method according to Claims 1 to 28, characterized that the obtained suspension e.g. by applying to sugar pellets or further processed by incorporation into matrix pellets.

Method according to Claims 1 to 28, characterized the suspension obtained is spray-dried or lyophilised becomes.

Method according to Claims 1 to 28, characterized that the suspension obtained as granulation and the granules obtained by the granulation step applied directly or after compression to tablets.

Method according to Claims 1 to 28, characterized that the resulting suspension is treated directly or after modification in hard or soft gelatin capsules filled is used.

Process according to claims 1-32, characterized that the resulting particle suspension either directly or after Separation of the particles is used, e.g. for use in food, textile and agricultural sectors, in particular as pesticide suspensions.