DE102005038252A1 - Plastic substrate for carrying out chemical and biological reactions in liquid droplets, comprises even flat surface, and reaction points formed as disk-shaped and/or circular hydrophilic surface intended on the uniform flat surface - Google Patents

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Abstract

Plastic substrate for carrying out chemical and biological reactions, comprises an even flat surface, and reaction points formed as disk-shaped and/or circular hydrophilic surface intended on the uniform flat surface. The exceptional or remaining surface of the reaction points is formed as hydrophobic points. The reaction points have a diameter of 0.5-3 mm and are applied on the plastic surface by plasma treatment. The reaction points are surrounded by a stop ring, which is concentrically arranged to a reaction point and formed as a strong lipophobic ring. Plastic substrate for carrying out chemical and biological reactions, comprises an even flat surface, and reaction points formed as disk-shaped and/or circular hydrophilic surface intended on the uniform flat surface. The exceptional or remaining surface of the reaction points is formed as hydrophobic points. The reaction points have a diameter of 0.5-3 mm and are applied on the plastic surface by plasma treatment. The reaction points are surrounded by stop ring, which is concentrically arranged to a reaction point and formed as a strong lipophobic ring. A protective film is arranged on the substrate for the protection of the reaction points, and an adhesive layer is provided at the lower surface of the substrate. Independent claims are included for: (1) device for carrying out chemical and biological reactions; and (2) protective sheet for protecting a substrate.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Substrat zum Durchführen von chemischen und biologischen Reaktionen und eine Vorrichtung zum Durchführen von entsprechenden Reaktionen auf einem solchen Substrat.The The present invention relates to a substrate for performing chemical and biological reactions and a device for Carry out of corresponding reactions on such a substrate.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Substrat aus Kunststoff, das vorbereitete Probenpunkte zum Aufnehmen von Flüssigkeitströpfchen aufweist, in welchen anhand thermischer Einwirkung chemische und biologische Reaktionen ausgeführt werden, insbesondere bilden die Flüssigkeitstropfen einen PCR-Ansatz zum Ausführen eines PCR-Verfahrens. Weiterhin betrifft die Erfindung eine Vorrichtung zum kontaminationsfreien Ausführen von chemischen und biologischen Reaktionen in Flüssigkeitströpfchen unter thermischer Einwirkung.The The invention relates in particular to a plastic substrate which prepared sample points for receiving liquid droplets, in which by thermal action, chemical and biological reactions accomplished In particular, the liquid drops form a PCR approach to run a PCR method. Furthermore, the invention relates to a device for contamination-free execution of chemical and biological reactions in liquid droplets under thermal action.

Ein biegsames Substrat aus Kunststoff für DNA-Arrays ist aus der US 2004/0086871 A1 bekannt, bei welchem Oligonukleotide mittels Linker-Molekülen an die Oberfläche des Substrates an vorbestimmten Punkten gebunden sind. Die Substrate können mit den darin angebundenen Molekülen in einem Inkubator einer thermischen Behandlung unterzogen werden. Vorzugsweise sind die Substrate als sogenannte Composite-Folien ausgebildet, die aus mehreren Lagen unterschiedlicher Folien zusammengesetzt sind.One Flexible plastic substrate for DNA arrays is from the US 2004/0086871 A1, in which oligonucleotides by means of linker molecules to the Surface of the Substrates are bound at predetermined points. The substrates can with the molecules attached to it be subjected to a thermal treatment in an incubator. Preferably, the substrates are so-called composite films formed, composed of several layers of different films are.

Aus der US 2005/0032061 A1 geht ein Verfahren zum Speichern von Oligomeren und/oder Polymeren hervor, bei welchem zumindest ein Oligomer und/oder Polymer auf einem biegsamen Substrat gespeichert wird. Das Substrat ist ein dünner Bogen, der vorzugsweise mit Chitin und/oder Chitosan beschichtet ist. Zum Ausführen von chemischen und/oder biologischen Reaktionen mit den auf dem Substrat vorgesehenen Oligomeren und Polymeren werden diese vom Substrat gelöst und in ein geeignetes Reaktionsgefäß überführt.Out US 2005/0032061 A1 discloses a method for storing oligomers and / or polymers in which at least one oligomer and / or Polymer is stored on a flexible substrate. The substrate is a thin one Bow, preferably coated with chitin and / or chitosan is. To run of chemical and / or biological reactions with those on the substrate provided oligomers and polymers, these are from the substrate solved and transferred to a suitable reaction vessel.

Die Firmen Advalytix AG und Alopex GmbH vertreiben unter dem Handelsnamen AmpliGridTM ein Glassubstrat mit einer chemisch speziell behandelten Oberfläche, die hydrophile Punkte aufweist und von einer hydrophoben Oberfläche umgeben ist. Die hydrophilen Punkte sind jeweils von einem schmalen hydrophilen Ring umgeben, der konzentrisch zu dem jeweiligen Punkt angeordnet ist. Die hydrophilen Punkte innerhalb der hydrophoben Oberfläche sind vorgesehen, um zu verhindern, dass hieran aufgetragene Flüssigkeitströpfchen auf der Oberfläche des Substrates verlaufen. Sie bilden somit einen Tropfen in der Form etwa eines Kugelsegmentes, dessen Grundfläche den hydrophilen Punkten entspricht. Diese Tröpfchen werden mit jeweils einer Ölschicht abgedeckt. Durch das Vorsehen der hydrophilen Ringe wird verhindert, dass die Ölschicht aus dem Ring heraus über die Oberfläche des Substrates verläuft. Dieses Substrat hat sich in der Praxis sehr bewährt. Es ist jedoch in der Herstellung aufgrund der aufwendigen chemischen Beschichtung der Glasoberfläche zur Erzeugung der hydrophilen und hydrophoben Bereiche sehr teuer. Mit diesem Substrat können chemische und biologische Reaktionen in den darauf örtlich festgelegten Flüssigkeitströpfchen ausgeführt werden, da ein Verdampfen der Flüssigkeitströpfchen durch die Ölschicht sicher vermieden wird. Dieses Substrat eignet sich daher zum Durchführen einer Vielzahl von chemischen und biologischen Reaktionen unter Temperatureinwirkung.The companies Advalytix AG and Alopex GmbH market under the trade name AmpliGrid TM a glass substrate with a chemically specially treated surface, which has hydrophilic points and is surrounded by a hydrophobic surface. The hydrophilic points are each surrounded by a narrow hydrophilic ring, which is arranged concentrically to the respective point. The hydrophilic points within the hydrophobic surface are provided to prevent liquid droplets applied thereto from running on the surface of the substrate. They thus form a drop in the form of about a spherical segment whose base corresponds to the hydrophilic points. These droplets are covered with one oil layer each. The provision of the hydrophilic rings prevents the oil layer from passing out of the ring over the surface of the substrate. This substrate has proven very successful in practice. However, it is very expensive to produce due to the complex chemical coating of the glass surface to produce the hydrophilic and hydrophobic areas. With this substrate, chemical and biological reactions can be carried out in the localized liquid droplets, since evaporation of the liquid droplets through the oil layer is reliably avoided. This substrate is therefore suitable for performing a variety of chemical and biological reactions under the influence of temperature.

Das Vorsehen des Ölfilmes ist jedoch arbeitsaufwändig. Bei PCR-Verfahren, bei welchen PCR-Ansätze mit größeren Volumen verwendet werden, hat sich in der Praxis durchgesetzt, geschlossene Reaktionsgefäße zu verwenden, so dass die Abdeckung des PCR-Ansatzes mit einem Ölfilm nicht mehr notwendig ist. Für derart kleine Probenvolumen, wie sie auf dem Substrat des AmpliGridTM verwendet werden, ist das Vorsehen von separaten, verschließbaren Probengefäßen aufwändiger als das Abdecken mit Öl.However, the provision of the oil film is laborious. In PCR methods in which larger volume PCR approaches are used, it has become common practice to use closed reaction vessels so that the coverage of the PCR approach with an oil film is no longer necessary. For sample volumes as small as used on the AmpliGrid substrate, the provision of separate, sealable sample vessels is more expensive than capping with oil.

Aus der DE 103 39 996 A1 geht ein Analyseverfahren hervor, bei welchem auf einem Analysechip Probelösungstropfen mittels einer Ölschicht abgedeckt werden, um ein Verdampfen der Probenlösung zu verhindern. Hierin sind auch relativ komplexe Mittel zum Aufbringen der Ölschicht beschrieben.From the DE 103 39 996 A1 shows an analysis method in which sample solution drops are covered on an analysis chip by means of an oil layer in order to prevent evaporation of the sample solution. Herein also relatively complex means for applying the oil layer are described.

Weiterhin hat die Firma PlasmaTreat GmbH diverse Vorrichtungen und Verfahren zur Plasmabehandlung von Oberflächen entwickelt ( EP 0 986 939 B1 ; DE 296 24 481 U1 , DE 102 23 865 A1 , EP 0 761 415 B1 ). Diese Plasmabehandlung von Oberflächen können hydrophob-wasserabweisende oder hydrophil-benetzende Kunststoff-Oberflächen erzeugen.Furthermore, the company PlasmaTreat GmbH has developed various devices and processes for the plasma treatment of surfaces ( EP 0 986 939 B1 ; DE 296 24 481 U1 . DE 102 23 865 A1 . EP 0 761 415 B1 ). This plasma treatment of surfaces can produce hydrophobic-water-repellent or hydrophilic-wetting plastic surfaces.

Bei diesen Verfahren ist man bestrebt, die Oberfläche einer Kunststofffolie möglichst großflächig zu behandeln, damit man wirtschaftlich sinnvoll größere Folien entsprechend veredeln kann. Prinzipbedingt ist es jedoch einfacher, dünne Plasmastrahlen mit derartigen Düsen zu erzeugen, mit welchen sehr präzise kleinste Flächen individuell plasmabehandelt werden können.at This method is aimed at the surface of a plastic film as possible over a large area treat, so that economically meaningful larger films refine accordingly can. Due to the principle, however, it is easier to thin plasma jets with such Nozzles too produce, with which very precise smallest areas can be treated individually plasma.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein Substrat zum Durchführen von chemischen und biologischen Reaktionen zu schaffen, mit welchen Flüssigkeitstropfen örtlich festlegbar sind und das kostengünstig herstellbar ist. Weiterhin liegt der Erfindung die Aufgabe zu Grunde, eine Vorrichtung zu schaffen, mit welcher chemische und biologische Reaktionen mittels Temperatureinwirkung auf einem solchen Substrat sicher, zuverlässig und kontaminationsfrei und möglichst ohne Verwendung einer Ölschicht durchführbar sind.The invention is based on the object to provide a substrate for performing chemical and biological reactions, with which liquid drops are fixed locally and the is inexpensive to produce. Furthermore, the invention is based on the object to provide a device with which chemical and biological reactions by means of temperature on such a substrate safely, reliably and contamination-free and possible without using an oil layer are feasible.

Die Erfindung wird durch ein Substrat mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst. Die Erfindung wird weiterhin durch eine Vorrichtung mit den Merkmalen des Anspruchs 9, 10 oder 11 gelöst. Vorteilhafte Ausführungen der Erfindung sind in den jeweiligen Unteransprüchen angegeben.The Invention is achieved by a substrate having the features of the claim 1 solved. The invention is further achieved by a device having the features of claim 9, 10 or 11 solved. Advantageous versions The invention are specified in the respective subclaims.

Das erfindungsgemäße Substrat zum Durchführen von chemischen und biologischen Reaktionen ist aus Kunststoff ausgebildet. Es weist eine ebenflächige Oberfläche auf, auf der Reaktionspunkte vorgesehen sind, die durch einen kreisscheibenförmigen bzw. kreisringförmigen hydrophilen Bereich ausgebildet sind.The inventive substrate to perform of chemical and biological reactions is formed of plastic. It has a flat surface surface on, are provided on the reaction points, which by a circular disc-shaped or annular hydrophilic region are formed.

Derartige aus Kunststoff ausgebildete Substrate können kostengünstig hergestellt werden. Sie sind in der Handhabung sehr einfach, insbesondere wenn das Substrat aus einer dünnwandigen Folie ausgebildet ist. Das Substrat kann entsprechend dem Bedarf an Reaktionspunkten zugeschnitten werden.such made of plastic substrates can be produced inexpensively become. They are very easy to use, especially if the substrate of a thin-walled Foil is formed. The substrate can according to the needs be cut at reaction points.

Das Substrat kann mit einer Schutzfolie zum Schutz der Reaktionspunkte versehen sein.The Substrate may be covered with a protective film to protect the reaction points be provided.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform ist das Substrat an der Unterseite mit einer Klebeschicht versehen. Mit dieser Klebeschicht kann das Substrat unmittelbar auf eine Heiz-/Kühlplatte aufgeklebt werden, wodurch ein hervorragender Wärmeübergang erzielt wird. Es ist jedoch auch möglich, das Substrat auf einen weiteren Träger, wie z.B. eine Glas- oder Keramikplatte aufzukleben.To a preferred embodiment the substrate is provided on the bottom with an adhesive layer. With this adhesive layer, the substrate can directly on a heating / cooling plate be glued, whereby an excellent heat transfer is achieved. It is but also possible the substrate onto another support, e.g. a glass or ceramic plate to stick.

Die Vorrichtung nach Anspruch 9 zeichnet sich dadurch aus, dass in der Heiz-/Kühlplatte Saugöffnungen vorgesehen sind, mit welchen ein Unterdruck zum Fixieren des Substrates an die Heiz-/Kühlplatte erzeugt werden kann. Hierdurch wird das Substrat mit einem guten Wärmekontakt an der Heiz-/Kühlplatte fixiert.The Apparatus according to claim 9, characterized in that in the Heating / cooling plate suction ports are provided, with which a negative pressure for fixing the substrate to the heating / cooling plate can be generated. As a result, the substrate with a good thermal contact at the heating / cooling plate fixed.

Die Vorrichtung nach Anspruch 10 weist ein Deckelmodul auf, das gegen ein auf einer Heiz-/Kühlplatte aufliegendes Substrat gedrückt werden kann, um über den Substrat Reaktionskammern zu begrenzen. Das Deckelmodul ist austauschbar an der Vorrichtung angeordnet, weshalb es nach einem Reaktionsvorgang einfach durch ein anderes, sauberes Deckelmodul ersetzt werden kann. Ein benutztes Deckelmodul kann einfach gereinigt werden, so dass es für einen neuen Reaktionsvorgang zur Verfügung steht.The Device according to claim 10 has a cover module, the against one on a heating / cooling plate pressed on resting substrate can be over to to limit the substrate reaction chambers. The cover module is interchangeably arranged on the device, which is why it after a Reaction process simply by another, clean cover module can be replaced. A used cover module can be easily cleaned so be it for a new reaction process is available.

Die Vorrichtung nach Anspruch 11 zeichnet sich dadurch aus, dass es ein Deckelmodul mit Ausnehmungen zur Begrenzung von Reaktionskammern aufweist, wobei das Deckelmodul mit Mitteln zum Erhöhen des Druckes und/oder der Temperatur in den Reaktionskammern ausgebildet ist. Hierdurch ist es möglich, den Tau- bzw. Siedepunkt zu erhöhen, wodurch dem Verdampfen einer wässrigen Probenlösung entgegengewirkt wird und die biologischen und chemischen Reaktionen innerhalb eines kleinen Flüssigkeitstropfens ausgeführt werden können.The Apparatus according to claim 11, characterized in that it has a cover module with recesses for limiting reaction chambers, wherein the cover module with means for increasing the pressure and / or the Temperature is formed in the reaction chambers. This is it is possible to increase the dew point or boiling point, whereby the evaporation of an aqueous sample solution counteracted and the biological and chemical reactions within a small drop of liquid accomplished can be.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand der Zeichnungen beispielhaft erläutert. Die Zeichnungen zeigen in:The Invention will be explained by way of example with reference to the drawings. The Drawings show in:

1 eine Draufsicht auf ein erfindungsgemäßes Substrat, in der die hydrophilen Punkte markiert sind, 1 a top view of a substrate according to the invention, in which the hydrophilic dots are marked,

2 einen Ausschnitt des Substrates aus 1 mit einem Tropfen Reaktionsflüssigkeit, 2 a section of the substrate 1 with a drop of reaction liquid,

3 einen Ausschnitt eines weiteren Substrates in der Draufsicht mit einem Reaktionspunkt, 3 a section of another substrate in plan view with a reaction point,

4 den Ausschnitt des Substrates aus 3 in einer Schnittdarstellung zusammen mit einem Tropfen Reaktionsflüssigkeit und einer die Reaktionsflüssigkeit abdeckenden Ölschicht, 4 the section of the substrate 3 in a sectional view together with a drop of reaction liquid and an oil layer covering the reaction liquid,

5 ein erfindungsgemäßes Substrat mit einer oberen und unteren Schutzfolie in einer Seitenansicht, 5 a substrate according to the invention with an upper and lower protective film in a side view,

6 eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Substrates mit einer integrierten Metallschicht, 6 a further embodiment of the substrate according to the invention with an integrated metal layer,

7 eine Inkubationseinrichtung zum Heizen und Kühlen des erfindungsgemäßen Substrates, 7 an incubation device for heating and cooling the substrate according to the invention,

8 ein Deckelmodul für eine Inkubationseinrichtung in einer Schnittdarstellung, 8th a cover module for an incubation device in a sectional view,

9 das Deckelmodul aus 8 bei Verwendung in einer Inkubationsvorrichtung, 9 the cover module off 8th when used in an incubation device,

10 eine weitere Inkubationsvorrichtung mit einem weiteren Deckelmodul in einer Schnittdarstellung, 10 a further incubation device with a further cover module in a sectional view,

11 eine weitere Inkubationsvorrichtung mit einem weiteren Deckelmodul, 11 a further incubation device with a further cover module,

12 ein Substrat und eine Abdeckfolie zum Abdecken des Substrates, und 12 a substrate and a cover sheet for covering the substrate, and

13 eine weitere Inkubationsvorrichtung zum Inkubieren des Substrates 1 und der Abdeckfolie aus 12. 13 another incubation device for incubating the substrate 1 and the cover off 12 ,

Das erfindungsgemäße Substrat 1 zum Durchführen von chemischen und biologischen Reaktionen weist eine Vielzahl von Reaktionspunkten 2 auf, die zur örtlichen Festlegung von Flüssigkeitstropfen dienen (1).The substrate according to the invention 1 for performing chemical and biological reactions has a variety of reaction points 2 which are used to localize liquid drops ( 1 ).

Das Substrat 1 ist aus Kunststoff, wie z.B. Polyolephin (Polypropylen, Polyethylen, Polymethylpenten), Polyetherketone, Polyemit oder einem Fluorkohlenstoffpolymer oder einem anderen geeigneten thermoplastischen Polymer ausgebildet. Das Substrat kann ein starres Kunststoffpäckchen sein. Vorzugsweise ist es jedoch eine dünne, biegsame Kunststofffolie, die zu Lagerzwecken beispielsweise auf eine Rolle gewickelt werden kann.The substrate 1 is formed of plastic such as polyolefin (polypropylene, polyethylene, polymethylpentene), polyether ketones, polyimide or a fluorocarbon polymer or other suitable thermoplastic polymer. The substrate may be a rigid plastic packet. Preferably, however, it is a thin, flexible plastic film that can be wound on a roll for storage purposes, for example.

Das erfindungsgemäße Substrat 1 zeichnet sich durch Reaktionspunkte 2 aus, die kreisscheibenförmige Bereiche auf der ebenflächigen Oberfläche des Substrates 1 sind, die hydrophil ausgebildet sind. Die übrige Oberfläche des Substrates 1 ist vorzugsweise hydrophob ausgebildet. Der Durchmesser a der Reaktionspunkte 2 liegt typischerweise im Bereich von 0,5 mm bis 3 mm und vorzugsweise im Bereich von 0,8 mm bis 1,6 mm bzw. im Bereich von 1,0 mm bis 1,2 mm.The substrate according to the invention 1 characterized by reaction points 2 from, the circular disc-shaped areas on the planar surface of the substrate 1 are, which are hydrophilic. The remaining surface of the substrate 1 is preferably hydrophobic. The diameter a of the reaction points 2 is typically in the range of 0.5 mm to 3 mm and preferably in the range of 0.8 mm to 1.6 mm or in the range of 1.0 mm to 1.2 mm.

Die hydrophile bzw. hydrophobe Ausbildung der Oberfläche des Substrates 1 kann mit einer der eingangs beschriebenen Plasmabehandlungen hergestellt werden. Hierzu wird ein Plasmastrahl auf die Oberfläche des Substrates mittels einer entsprechenden Düse gerichtet. Bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Substrates wird dieses zunächst vollständig hydrophob beschichtet und dann werden die einzelnen Reaktionspunkte 2 durch punktuelles Bestrahlen mit einem Plasmastrahl hergestellt, dessen Durchmesser dem Durchmesser der Reaktionspunkte 2 entspricht, so dass jeder Reaktionspunkt 2 mit einem Strahlpuls erzeugt wird. Hiermit werden die einzelnen Reaktionspunkte 2 mit hoher Präzision auf der Oberfläche des Substrates 1 ausgebildet.The hydrophilic or hydrophobic formation of the surface of the substrate 1 can be prepared with one of the plasma treatments described above. For this purpose, a plasma jet is directed onto the surface of the substrate by means of a corresponding nozzle. In the preparation of the substrate according to the invention this is first coated completely hydrophobic and then the individual reaction points 2 produced by spot irradiation with a plasma jet whose diameter corresponds to the diameter of the reaction points 2 corresponds, so every reaction point 2 is generated with a jet pulse. This will be the individual reaction points 2 with high precision on the surface of the substrate 1 educated.

Grundsätzlich ist es auch möglich, die Reaktionspunkte 2 als ringförmige hydrophile Bereiche auszubilden, was jedoch in der Herstellung aufwendiger als kreisscheibenförmige Bereiche ist.In principle it is also possible to use the reaction points 2 form as annular hydrophilic areas, but this is more expensive to manufacture than circular disc-shaped areas.

2 zeigt einen Ausschnitt des Substrates 1 aus 1 im Schnitt durch einen Reaktionspunkt 2, wobei ein Flüssigkeitstropfen 3 auf dem Reaktionspunkt 2 angeordnet ist. Dieser Flüssigkeitstropfen weist einen Kontaktwinkel α auf, der im vorliegenden Ausführungsbeispiel etwa 40° beträgt. Die Reaktionspunkte 2 sind vorzugsweise derart hydrophil ausgebildet, dass sich je nach aufgetragener Menge an Kontaktflüssigkeit ein Kontaktwinkel zwischen 35° bis 50° einstellt. Dadurch, dass der Bereich außerhalb der Reaktionspunkte 2 hydrophob ausgebildet ist, wird verhindert, dass der Flüssigkeitstropfen 3 aus dem Reaktionspunkt 2 austritt und auf der Oberfläche des Substrates 1 verläuft. 2 shows a section of the substrate 1 out 1 in section through a reaction point 2 , where a drop of liquid 3 on the reaction point 2 is arranged. This drop of liquid has a contact angle α, which is about 40 ° in the present embodiment. The reaction points 2 are preferably formed so hydrophilic that sets a contact angle between 35 ° to 50 °, depending on the applied amount of contact liquid. This makes the area outside the reaction points 2 is formed hydrophobic, prevents the liquid drop 3 from the reaction point 2 emerges and on the surface of the substrate 1 runs.

Der Flüssigkeitstropfen 3 stellt einen Reaktionsansatz für eine chemische und/oder biologische Reaktion dar. Vorzugsweise ist der Flüssigkeitstropfen 3 ein Reaktionsansatz für eine PCR-Reaktion (Polymerase-Kettenreaktion oder andere thermozyklische Reaktionen).The drop of liquid 3 represents a reaction mixture for a chemical and / or biological reaction. Preferably, the liquid drop 3 a reaction mixture for a PCR reaction (polymerase chain reaction or other thermocyclic reactions).

Das Volumen des Flüssigkeitstropfens beträgt typischerweise 0,5 μl bis 5 μl und vorzugsweise 1 μl bis 2 μl.The Volume of liquid drop is typically 0.5 μl to 5 μl and preferably 1 μl to 2 μl.

3 zeigt einen Ausschnitt eines weiteren Substrates 1 mit einem Reaktionspunkt 2. Der Reaktionspunkt 2 ist genauso ausgebildet wie bei dem in 1 gezeigten Substrat. Zusätzlich zu dem Reaktionspunkt 2 ist konzentrisch um den Reaktionspunkt 2 ein Stoppring 4 vorgesehen. Der Stoppring 4 ist ein sehr schmaler Ring, der stark lipophob ausgebildet ist. Der Zwischenbereich zwischen dem Reaktionspunkt 2 und dem Stoppring 4 ist vorzugsweise lipophil und stark hydrophob ausgebildet. Hierdurch wird zum einem verhindert, dass eine wässrige Reaktionsflüssigkeit aus dem Bereich des Reaktionspunktes 2 austritt und zum anderen wird sichergestellt, dass eine Ölschicht 5 (4), die den Flüssigkeitstopfen 3 abdeckt, örtlich festgelegt ist und vom Stoppring 4 abgehalten wird, sich über die Oberfläche des Substrates 1 zu verbreiten. Diese Ölschicht 4 verhindert, dass beim Erhitzen des Flüssigkeitstropfens 3 Flüssigkeit verdampft und Flüssigkeitsmaterial von einem Reaktionspunkt 2 zu einem anderen Reaktionspunkt 2 gelangen kann. Hierdurch wird eine Kontamination der Reaktionsansätze durch andere Reaktionsansätze sicher verhindert. 3 shows a section of another substrate 1 with a reaction point 2 , The reaction point 2 is the same as the one in 1 shown substrate. In addition to the reaction point 2 is concentric around the reaction point 2 a stop-ring 4 intended. The stop-ring 4 is a very narrow ring that is highly lipophobic. The intermediate area between the reaction point 2 and the stop-ring 4 is preferably lipophilic and highly hydrophobic. As a result, it is prevented that an aqueous reaction liquid from the region of the reaction point 2 on the other hand it ensures that an oil layer 5 ( 4 ), the liquid stopper 3 covering, fixed and stop-ring 4 is held over the surface of the substrate 1 to spread. This oil layer 4 prevents heating up of the liquid drop 3 Liquid evaporates and liquid material from a reaction point 2 to another reaction point 2 can get. This reliably prevents contamination of the reaction mixtures by other reaction mixtures.

5 zeigt in einer Seitenansicht ein erfindungsgemäßes Substrat 1 mit einer oberen Schutzfolie 6 und einer unteren Schutzfolie 7. Die obere Schutzfolie 6 dient zum Schutz (insbesondere Kontaminationsschutz) der Reaktionspunkte 2 und kann unmittelbar vor Gebrauch des Substrates 1 von diesem abgezogen werden. Die untere Schutzfolie 7 dient zum Schutz einer Klebeschicht, die auf der Unterseite des Substrates 1 aufgetragen ist. Diese Klebeschicht ist eine temperaturstabile Klebeschicht, mit welcher das Substrat 1 auf eine Inkubationsvorrichtung (7) aufgeklebt werden kann. Diese Schutzfolie 7 wird somit auch vor dem Gebrauch des Substrates abgezogen. Will man ein solches Substrat jedoch in aufeinanderfolgenden Arbeitsschritten an unterschiedlichen Vorrichtungen, wie z.B. einem Inkubator, einem Mikroskop oder dergleichen verwenden, so kann es auch zweckmäßig sein, das Substrat 1 auf einen steifen Träger, wie z.B. ein Glas-, Keramik- oder Kunststoffplättchen aufzukleben. Auf dem steifen Plättchen – z.B. einem Objektträger – kann das Substrat somit einfach gehandhabt werden. 5 shows a side view of a substrate according to the invention 1 with an upper protective film 6 and a lower protective film 7 , The upper protective film 6 serves to protect (in particular contamination protection) the reaction points 2 and can immediately before use of the substrate 1 be deducted from this. The lower protective film 7 serves to protect an adhesive layer on the underside of the substrate 1 is applied. This adhesive layer is a temperature-stable adhesive layer, with which the substrate 1 on an incubation device ( 7 ) can be stuck. This protective film 7 is thus removed before the use of the substrate. However, if you want such a substrate in successive steps to un use different devices such as an incubator, a microscope or the like, so it may also be appropriate to the substrate 1 to stick on a stiff carrier, such as a glass, ceramic or plastic tile. On the rigid plate - eg a slide - the substrate can thus be easily handled.

Das Adhäsionsmittel, mit welchem die Schutzfolie 7 auf dem Substrat 1 gehalten wird, ist vorzugsweise ein Mittel, das die Reaktionspunkte 2 nicht beeinträchtigt. Beispielsweise kann die Schutzfolie 6 am Substrat 1 mittels elektrischer Ladung gehalten werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, das Adhäsionsmittel, das auch eine herkömmliche Klebeschicht sein kann, im Bereich der Reaktionspunkte 2 auszunehmen oder ringförmige oder scheibenförmige Abstandselemente vorzusehen, so dass im Bereich der Reaktionspunkte 2 die Schutzfolie 7 nicht mit dem Substrat 1 in Berührung kommt.The adhesive with which the protective film 7 on the substrate 1 is preferably a means that the reaction points 2 not impaired. For example, the protective film 6 on the substrate 1 be held by electrical charge. However, it may be desirable for the adhesive, which may also be a conventional adhesive layer, to be within the range of reaction points 2 exclude or provide annular or disc-shaped spacer elements, so that in the field of reaction points 2 the protective film 7 not with the substrate 1 comes into contact.

6 zeigt eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Substrates 1, das wiederum mit einer oberen Schutzfolie versehen ist. Dieses Substrat 1 ist ein mehrlagiges Composite-Material mit zwei Kunststoffschichten 8, 9 und einer dazwischen angeordneten Metallschicht 10, die vorzugsweise eine Kupfer- bzw. Aluminiumschicht ist. Die Metallschicht 10 weist eine hohe Wärmeleitfähigkeit auf, so dass beim Verwenden des Substrates 1 im Inkubator sicher gestellt ist, dass das gesamte Substrat 1 auf der gleichen Temperatur gehalten wird. 6 shows a further embodiment of the substrate according to the invention 1 , which in turn is provided with an upper protective film. This substrate 1 is a multilayer composite material with two layers of plastic 8th . 9 and a metal layer disposed therebetween 10 , which is preferably a copper or aluminum layer. The metal layer 10 has a high thermal conductivity, so that when using the substrate 1 In the incubator it is ensured that the entire substrate 1 is kept at the same temperature.

7 zeigt schematisch eine einfache Ausführungsform eines Inkubators zum Erhitzen und Kühlen des erfindungsgemäßen Substrates 1. Dieser Inkubator 11 weist eine ebenflächige Heiz-/Kühlplatte 12 auf, an deren Unterseite eine Heiz- und Kühleinrichtung in Form eines Peltierelementes 13 angeordnet ist. Die Heiz-/Kühlplatte 12 ist vorzugsweise eine Metallplatte. Sie kann jedoch auch aus anderen gut wärmeleitenden Materialien bestehen. An der Unterseite des Peltierelementes 13 befindet sich ein Kühlkörper 14 mit Kühlrippen 15. Der Kühlkörper 14, das Peltierelement 13 und die Heiz-/Kühlplatte 12 sind mit einem guten Wärmekontakt zueinander ausgebildet. Das Peltierelement 13 ist an eine Steuereinrichtung 16 angeschlossen, mit welcher das Peltierelement zum Erwärmen bzw. zum Kühlen der Heiz-/Kühlplatte 12 gesteuert werden kann. Der Temperaturbereich beträgt typischerweise 0°C bis 100°C, wo bei auch für spezielle Reaktionen Temperaturbereiche bis 150°C zweckmäßig sein können. Das erfindungsgemäße Substrat wird im Gebrauch auf die ebenflächige Heiz-/Kühlplatte 12 aufgelegt, oder falls eine Klebeschicht vorhanden ist, auf die Heiz-/Kühlplatte 12 aufgeklebt. Das erfindungsgemäße Substrat 1 kann auch bei Verwendung eines steifen Trägers, auf dem das Substrat aufgeklebt ist, mittels dieses Trägers auf der Heiz-/Kühlplatte 12 aufgelegt werden. Wesentlich ist, dass ein guter Wärmeübergang zwischen der Heiz-/Kühlplatte 12 und dem Substrat 1 erzielt wird. Daher ist eine unmittelbare Auflage des Substrates 1, das zudem möglichst dünnwandig ausgebildet ist, bevorzugt. 7 schematically shows a simple embodiment of an incubator for heating and cooling of the substrate according to the invention 1 , This incubator 11 has a flat heating / cooling plate 12 on, at the bottom of a heating and cooling device in the form of a Peltier element 13 is arranged. The heating / cooling plate 12 is preferably a metal plate. However, it can also consist of other good heat conducting materials. At the bottom of the Peltier element 13 there is a heat sink 14 with cooling fins 15 , The heat sink 14 , the Peltier element 13 and the heating / cooling plate 12 are formed with a good thermal contact to each other. The Peltier element 13 is to a controller 16 connected, with which the Peltier element for heating or for cooling the heating / cooling plate 12 can be controlled. The temperature range is typically 0 ° C to 100 ° C, where temperature ranges up to 150 ° C may be useful for special reactions. The substrate according to the invention is in use on the planar heating / cooling plate 12 placed on top, or if an adhesive layer is present, on the heating / cooling plate 12 glued. The substrate according to the invention 1 can also by using a rigid support on which the substrate is adhered, by means of this carrier on the heating / cooling plate 12 be hung up. It is essential that a good heat transfer between the heating / cooling plate 12 and the substrate 1 is achieved. Therefore, an immediate edition of the substrate 1 , which is also formed as thin as possible, preferably.

Weiterhin ist es zweckmäßig, die Metallplatte 12 mit dünnen Saugöffnungen (nicht dargestellt) zu versehen, an welchen Unterdruck zum Fixieren des Substrates 1 an der Heiz-/Kühlplatte 12 angelegt werden kann. Hierdurch kann ein sehr guter Wärmekontakt zwischen der Heiz-/Kühlplatte 12 und dem Substrat 1 hergestellt werden.Furthermore, it is expedient, the metal plate 12 with thin suction openings (not shown), to which negative pressure for fixing the substrate 1 at the heating / cooling plate 12 can be created. This can be a very good thermal contact between the heating / cooling plate 12 and the substrate 1 getting produced.

Mit dem in 7 gezeigten Inkubator wird vorzugsweise ein Substrat 1 verwendet, das Reaktionspunkte 2 mit Stoppringen 4 aufweist, so dass die Flüssigkeitstropfen mit einer Ölschicht 5 beschichtet werden können.With the in 7 The incubator shown is preferably a substrate 1 used, the reaction points 2 with stop jumps 4 so that the liquid drops with an oil layer 5 can be coated.

Nachfolgend werden einige Inkubatoren erläutert, bei welchen keine Ölschicht zum Abdecken der Flüssigkeitstropfen notwendig ist.following some incubators are explained where no oil layer for covering the liquid drops necessary is.

8 und 9 zeigen einen Inkubator 17 mit einem Deckelmodul 18. Der Inkubator 15 weist eine Basiseinheit 19 auf, die dem Inkubator aus 7 im wesentlichen entspricht und eine Heiz-/Kühlplatte 12, eine Heiz-/Kühleinrichtung in Form des Peltierelementes 13 und einen Kühlkörper 14 aufweist. Das Peltierelement 13 ist wiederum mit einer Steuereinrichtung 16 versehen. 8th and 9 show an incubator 17 with a cover module 18 , The incubator 15 has a base unit 19 on, out to the incubator 7 essentially corresponds and a heating / cooling plate 12 , a heating / cooling device in the form of the Peltier element 13 and a heat sink 14 having. The Peltier element 13 is in turn with a control device 16 Mistake.

Der Inkubator 17 weist weiterhin einen Deckel auf, der aus dem Deckelmodul 18 und einer Deckelbetätigungseinrichtung 20 ausgebildet ist. Die Deckelbetätigungseinrichtung 20 ist in 9 lediglich schematisch durch einen Stempel dargestellt, in dem das Deckelmodul 18 lösbar befestigt ist und der angehoben und derart abgesenkt werden kann, dass das Deckelmodul 18 mit einem vorbestimmten Druck gegen die Basiseinheit 19 bzw. gegen ein auf der Basiseinheit 19 aufliegendes Substrat 1 gedrückt wird.The incubator 17 also has a lid, which consists of the cover module 18 and a lid actuator 20 is trained. The lid actuator 20 is in 9 only schematically represented by a stamp, in which the cover module 18 is releasably secured and can be raised and lowered so that the cover module 18 with a predetermined pressure against the base unit 19 or against one on the base unit 19 resting substrate 1 is pressed.

Das Deckelmodul 18 umfasst eine Grundplatte 21 und einen Druckstempel 22. Die Grundplatte 21 ist eine Metallplatte mit einer Dicke von etwa 1 cm bis 2 cm. In der Grundplatte 21 sind im Raster der Reaktionspunkte 2 auf dem Substrat 1 zylindrische Durchgangsbohrungen 23 eingebracht. Der Durchmesser der Durchgangsbohrungen 23 ist ein Stück größer als der Durchmesser der Reaktionspunkte 2 bzw. der Stoppringe 4. Der Druckstempel 22 ist aus einer dünnen Metallplatte 24 ausgebildet, an deren Unterseite eine Vielzahl von nach unten vorstehenden Stempelstiften 25 angeordnet sind. Zu jeder Durchgangsbohrung 23 der Grundplatte 21 ist ein korrespondierender Stempelstift 25 vorgesehen, wobei die Stempelstifte 25 mit geringem Spiel in die Durchgangsbohrung 23 passen. An der Oberseite der Metallplatte 24 des Druckstempels 22 ist ein Ansatz 25a ausgebildet, um das Deckelmodul 18 mit der Deckelbetätigungseinrichtung 20 lösbar zu verbinden.The cover module 18 includes a base plate 21 and a printing stamp 22 , The base plate 21 is a metal plate with a thickness of about 1 cm to 2 cm. In the base plate 21 are in the grid of the reaction points 2 on the substrate 1 cylindrical through-holes 23 brought in. The diameter of the through holes 23 is a fraction larger than the diameter of the reaction points 2 or the stop ring 4 , The printing stamp 22 is made of a thin metal plate 24 formed on the underside of a plurality of downward projecting punch pins 25 are arranged. To every through hole 23 the base plate 21 is a corresponding stamping pin 25 provided, with the stamp pins 25 with little play in the through hole 23 fit. At the top the metal plate 24 of the printing stamp 22 is an approach 25a trained to cover the module 18 with the lid actuator 20 releasably connect.

Am Umfangsbereich der Grundplatte 21 erstreckt sich eine umlaufende, dünnwandige Wandung 26 nach oben, die den Druckstempel 22 umschließt. Zwischen dem Umfangsbereich des Druckstempels 22 und der Wandung 26 ist ein O-Ring 27 angeordnet, der eine gasdichte Abdichtung bewerkstelligt.At the peripheral area of the base plate 21 extends a circumferential, thin-walled wall 26 to the top, which is the plunger 22 encloses. Between the peripheral region of the plunger 22 and the wall 26 is an O-ring 27 arranged, which accomplishes a gas-tight seal.

Am oberen Randbereich der Wandung 26 sind nach innen vorstehende Vorsprünge 28 ausgebildet, die derart schwenkbar an der Wandung 26 befestigt sind, so dass sie nach außen weggeklappt werden können. Durch die Vorsprünge 28 wird verhindert, dass der Druckstempel 22 beim Anheben des Deckelmoduls 18 aus dem Bereich innerhalb der Wandung 26 herausgezogen wird und sich die Stempelstifte 25 vollständig aus den Durchgangsbohrungen 23 bewegen. D.h., wenn der Druckstempel 22 an den Vorsprüngen 28 anschlägt, befinden sich die Stempelstifte 25 mit ihren unteren Enden im oberen Randbereich der Durchgangsbohrung 23 der Grundplatte 21.At the upper edge of the wall 26 are inwardly projecting tabs 28 formed, which is pivotally mounted on the wall 26 are fixed so that they can be folded outward. Through the projections 28 will prevent the plunger 22 when lifting the cover module 18 from the area inside the wall 26 is pulled out and the stamp pins 25 completely out of the through holes 23 move. Ie, if the plunger 22 at the projections 28 strikes, are the stamp pins 25 with their lower ends in the upper edge region of the through hole 23 the base plate 21 ,

Wird dieses Deckelmodul 18 auf ein an der Basiseinheit 19 aufliegendes Substrat 1 abgesenkt, so liegt zunächst der Druckstempel 22 mit seiner Oberseite an den Vor sprüngen 28 an, bis die Grundplatte 21 das Substrat 1 berührt. Beim weiteren Absenken des Druckstempels 22 wird die Grundplatte 21 gegen das Substrat 1 gedrückt, wodurch die Grundplatte 21 gasdicht gegenüber dem Substrat 1 abgedichtet wird. Dies hat zur Folge, dass der Innenraum der Durchgangsbohrungen 23 und die Zwischenräume zwischen dem Druckstempel 22 und der Grundplatte 21 ein geschlossenes System bilden. Durch weiteres Absenken des Druckstempels wird das Volumen dieses Systems verringert (89), wodurch sich der darin befindliche Gasdruck erhöht. Bei einer Verringerung des Volumens auf ein Drittel des Ausgangsvolumens wird der Druck auf das Dreifache des normalen Umgebungsdruckes erhöht. Die Reaktionspunkte 2 des Substrates mit den darauf befindlichen Reaktionsansätzen befinden sich somit in durch die Durchgangsbohrung 23 und die untere Stirnfläche der Stempelstifte 25 begrenzten Reaktionskammern 29 mit erhöhtem Druck. Diese Druckerhöhung bewirkt, dass der Siedepunkt der Reaktionsansätze gegenüber normalen Umgebungsbedingungen wesentlich erhöht wird, wodurch sicher verhindert wird, dass die Reaktionsansätze bzw. Reaktionsgemische bis in die Nähe Ihrer Siede- bzw. Taupunkte erwärmt werden. Hierdurch wird ein Sieden und übermäßiges Verdampfen der Reaktionsflüssigkeit verhindert, so dass die Reaktionsflüssigkeiten ohne Verwendung eines Ölfilms auf die für PCR-Reaktionen üblichen Temperaturen erhitzt werden können.Will this cover module 18 on one at the base unit 19 resting substrate 1 lowered, so first is the plunger 22 with its top on the front cracks 28 on until the base plate 21 the substrate 1 touched. On further lowering of the plunger 22 becomes the base plate 21 against the substrate 1 pressed, causing the base plate 21 gastight against the substrate 1 is sealed. This has the consequence that the interior of the through holes 23 and the spaces between the plunger 22 and the base plate 21 form a closed system. Further lowering of the plunger reduces the volume of this system ( 8th 9 ), which increases the gas pressure therein. By reducing the volume to one-third of the initial volume, the pressure is increased to three times the normal ambient pressure. The reaction points 2 of the substrate with the reaction mixtures thereon are thus in through the through hole 23 and the lower end surface of the stamping pins 25 limited reaction chambers 29 with increased pressure. This increase in pressure causes the boiling point of the reaction mixtures is substantially increased over normal ambient conditions, which is sure to prevent the reaction mixtures or reaction mixtures are heated to near their boiling or dew point. This prevents boiling and excessive evaporation of the reaction liquid, so that the reaction liquids can be heated to the usual temperatures for PCR reactions without the use of an oil film.

Nach dem Durchführen der biologischen oder chemischen Reaktionen wird das Deckelmodul wieder angehoben und das Substrat 1 kann zur weiteren Bearbeitung entfernt werden.After performing the biological or chemical reactions, the lid module is raised again and the substrate 1 can be removed for further processing.

Es kann nicht vollständig ausgeschlossen werden, dass Moleküle in die Dampfphase treten, mit dem Deckelmodul 8 in Berührung kommen und dort verbleiben.It can not be completely ruled out that molecules enter the vapor phase with the lid module 8th come in contact and stay there.

Das Deckelmodul kann deshalb von der Deckelbetätigungseinrichtung 20 gelöst werden. Die Vorsprünge 28 können nach außen geklappt werden und dann kann der Druckstempel 22 von der Grundplatte 21 abgehoben und von der Grundplatte 21 getrennt werden. Diese beiden Teile können beispielsweise mittels Alkohol oder Perchlorat oder einem andern starken Oxidationsmittel für einen erneuten Gebrauch gereinigt werden. Vorzugsweise sind für einen solchen Inkubator 17 mehrere De ckelmodule 18 vorgesehen, die in aufeinanderfolgenden Reaktionsvorgängen abwechselnd verwendbar sind, so dass jeder Reaktionsvorgang mit einem sauberen Deckelmodul 18 ausgeführt wird.The cover module can therefore be from the lid actuator 20 be solved. The projections 28 can be folded outward and then the plunger can 22 from the base plate 21 lifted off and from the base plate 21 be separated. These two parts can be cleaned, for example, by means of alcohol or perchlorate or another strong oxidizing agent for reuse. Preferably, for such an incubator 17 several lid modules 18 provided, which are used alternately in successive reactions, so that each reaction process with a clean cover module 18 is performed.

Besonders zum Durchführen von biologischen Reaktionen ist es zweckmäßig eine Heizeinrichtung vorzusehen, mit welcher das Deckelmodul auf Temperaturen von mehr als 130°C, vorzugsweise 150°C bis 200°C, erhitzt wird, wodurch eventuell am Deckelmodul haftendes biologisches Material vollständig zerstört wird und das Deckelmodul wieder ohne Kontaminationsgefahr bei weiteren Reaktionsvorgängen eingesetzt werden kann.Especially to perform of biological reactions, it is expedient to provide a heating device, with which the cover module to temperatures of more than 130 ° C, preferably 150 ° C to 200 ° C, heated is, thereby possibly adhering to the cover module biological material Completely destroyed is and the cover module again without risk of contamination in another reaction procedures can be used.

Durch die Verwendung eines Deckels, der gegen das Substrat 1 gedrückt wird, wird auch sichergestellt, dass das Substrat 1 in gutem thermischen Kontakt mit der Heiz-/Kühlplatte 12 steht.By using a lid against the substrate 1 is pressed, it also ensures that the substrate 1 in good thermal contact with the heating / cooling plate 12 stands.

Vorzugsweise ist das Deckelmodul 18 mit Heizelementen (nicht dargestellt) versehen, die die Grundplatte 21 und/oder den Druckstempel 22 auf eine vorbestimmte Temperatur, beispielsweise bis 100°C–150°C erhitzen. Durch das Erhitzen können auf der Oberfläche des Deckelmoduls 18 befindliche Moleküle abgedampft bzw. biologische Moleküle denaturiert werden. Dies stellt eine alternative Form der Reinigung dar.Preferably, the lid module 18 provided with heating elements (not shown), the base plate 21 and / or the plunger 22 to a predetermined temperature, for example, to 100 ° C-150 ° C heated. By heating can on the surface of the cover module 18 molecules are evaporated or denatured biological molecules. This represents an alternative form of cleaning.

Es kann zweckmäßig sein, während der einzelnen Reaktionsvorgänge das Deckelmodul auf einer vorbestimmten Temperatur von z.B. 80°C bis 120°C zu halten. Es kann auch sinnvoll sein, das Deckelmodul lediglich am Ende der Reaktionsvorgänge auf eine hohe Temperatur zu erhitzen.It may be appropriate while the individual reaction processes the lid module at a predetermined temperature of e.g. 80 ° C to 120 ° C to keep. It may also be useful, the cover module only at the end of Reactions on to heat a high temperature.

10 zeigt einen weiteren Inkubator 30. Dieser Inkubator 30 weist wiederum eine Basiseinheit 19 auf, die identisch zu der Basiseinheit des Inkubators 17 ist. Das hierbei verwendete Deckelmodul 31 ist ein plattenförmiger Körper, der an seiner Unterseite zylinderförmige Ausnehmungen 32 aufweist, die im Raster der Reaktionspunkte 2 des Substrates 1 angeordnet sind und jeweils eine Reaktionskammer bilden. Die Reaktionskammern 32 sind, über in dem Deckelmodul 31 ausgebildeten Leitungen 33, mit einem Gasanschluss 34 verbunden. Im vorliegenden Ausführungsbeispiel ist der Gasanschluss 34 an einem sich nach oben erstreckenden Ansatz des Deckelmoduls angeordnet, so dass dieser mit einer Gasleitung, die durch den Stempel der Deckelbetätigungseinrichtung 20 verläuft, in Verbindung bringbar ist. Die Gasleitung führt zu einem Gasreservoir 35. Das Gasreservoir kann ein Gasdruckbehälter sein, in dem inertes Schutzgas, wie z.B. Helium oder Argon gespeichert ist. Das Gasreservoir 35 kann jedoch auch durch einen Kompressor ausgebildet sein, der Luft mit Überdruck in die Reaktionskammern 32 pumpt. 10 shows another incubator 30 , This incubator 30 again has a base unit 19 identical to the base unit of the incubator 17 is. The cover module used here 31 is a plate-shaped body, on its underside cylindrical recesses 32 that is in the grid of reaction points 2 of the substrate 1 are arranged and each form a reaction chamber. The reaction chambers 32 are over in the lid module 31 trained lines 33 , with a gas connection 34 connected. In the present embodiment, the gas connection 34 arranged on an upwardly extending approach of the cover module, so that this with a gas line passing through the punch of the lid actuator 20 runs, is connectable. The gas line leads to a gas reservoir 35 , The gas reservoir may be a gas pressure vessel in which inert shielding gas, such as helium or argon, is stored. The gas reservoir 35 However, it can also be formed by a compressor, the air with positive pressure in the reaction chambers 32 inflated.

Nach dem Aufdrücken des Deckelmoduls 31 auf das Substrat 1 wird den Reaktionskammern 32 Gas (Luft, Schutzgas, etc.) mit Überdruck zugeführt, wodurch eine Erhöhung des Siede- bzw. Taupunktes der in den Reaktionskammern befindlichen Reaktionsgemische herbeigeführt wird. Auch hier wird ein übermäßiges Verdampfen der Reaktionsflüssigkeit während des Erhitzens auf Temperaturen bis zu 100°C sicher vermieden. Dieses Reaktionsmodul ist wiederum einfach von der Deckelbetätigungseinrichtung lösbar und austauschbar. Zu Reinigungszwecken kann es in eine Reinigungsflüssigkeit, wie z.B. Alkohol, eingetaucht werden und/oder mittels einer integrierten oder externen Heizeinrichtung erhitzt werden.After pressing the cover module 31 on the substrate 1 becomes the reaction chambers 32 Gas (air, inert gas, etc.) fed with overpressure, whereby an increase in the boiling or dew point of the reaction chambers located in the reaction chambers is brought about. Again, excessive evaporation of the reaction liquid during heating to temperatures up to 100 ° C is avoided. Again, this reaction module is easily releasable and replaceable by the lid actuator. For cleaning purposes, it may be immersed in a cleaning fluid, such as alcohol, and / or heated by an integrated or external heater.

11 zeigt einen weiteren Inkubator 36, der wiederum eine Basiseinheit 19 aufweist, das genauso ausgebildet ist, wie bei den Inkubatoren 17 und 30. Dieser Inkubator 36 weist ein Deckelmodul 37 auf, das aus einem plattenförmigen, gut wärmeleitenden Körper, vorzugsweise einem Metallkörper, ausgebildet ist. An der Unterseite des Deckelmoduls 37 sind wiederum Ausnehmungen zur Ausbildung von Reaktionskammern 38 eingebracht. Dieses Deckelmodul 37 weist ein Heizelement 39 auf. An der Oberseite des Deckelmoduls 37 sind Kühlrippen 40 und ein Ansatz 41 zum Befestigen des Deckelmoduls an der Deckelbetätigungseinrichtung 20 vorgesehen. Das Heizelement 39 des Deckelmoduls 37 ist auch mit der Steuereinrichtung 16 verbunden. 11 shows another incubator 36 which in turn is a base unit 19 has the same design as in the incubators 17 and 30 , This incubator 36 has a cover module 37 on, which is formed from a plate-shaped, good heat-conducting body, preferably a metal body. At the bottom of the cover module 37 in turn are recesses for the formation of reaction chambers 38 brought in. This cover module 37 has a heating element 39 on. At the top of the cover module 37 are cooling fins 40 and an approach 41 for attaching the lid module to the lid actuating device 20 intended. The heating element 39 of the cover module 37 is also with the control device 16 connected.

Im Betrieb wird das Deckelmodul 37 auf eine vorbestimmte Temperatur von beispielsweise 70°C bis 100°C erwärmt, wodurch ein Kondensieren von Flüssigkeit an den Innenflächen der Reaktionskammern 38 verhindert, die Temperatur der sich in den Reaktionskammern 38 befindlichen Luft hoch gehalten wird, wodurch der Druck und damit der Tau- bzw. Siedepunkt etwas erhöht wird.In operation, the cover module 37 heated to a predetermined temperature of, for example, 70 ° C to 100 ° C, whereby a condensation of liquid on the inner surfaces of the reaction chambers 38 prevents the temperature in the reaction chambers 38 held high air, whereby the pressure and thus the dew or boiling point is slightly increased.

Bei den oben erläuterten Ausführungsformen, bei welchen mittels einer Druck- und/oder Temperaturerhöhung in den Reaktionskammern eine Erhöhung des Tau- bzw. Siedepunktes bewirkt wird, wird diese Erhöhung des Druckes bzw. der Temperatur zweckmäßigerweise vor Beginn des Reaktionsvorgangs eingestellt, d.h., dass zuerst der Tau- bzw. Siedepunkt erhöht wird und danach der Reaktionsvorgang durch Heizen und Kühlen der Heiz-/Kühlplatte ausgeführt wird.at the above explained Embodiments, in which by means of a pressure and / or temperature increase an increase in the reaction chambers the dew or boiling point is effected, this increase the pressure or the temperature expediently before the start of the reaction process set, that is, first, the boiling point is increased and then the reaction process by heating and cooling the Heating / cooling plate accomplished becomes.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform nach 11 ist an Stelle des Heizelementes 39 ein Heiz-/Kühlelement vorgesehen, das z.B. als Peltierelement ausgebildet ist. Bei einer solchen Ausführungsform kann das Deckelmodul 37 und die Heiz-/Kühlplatte 12 der Basiseinheit 19 immer auf der gleichen Temperatur gehalten werden, so dass eine absolut perfekte Temperatureinstellung erzielt wird.In a further preferred embodiment according to 11 is in place of the heating element 39 a heating / cooling element is provided which is formed, for example, as a Peltier element. In such an embodiment, the cover module 37 and the heating / cooling plate 12 the base unit 19 always be kept at the same temperature, so that an absolutely perfect temperature setting is achieved.

12 zeigt ein erfindungsgemäßes Substrat 1, das genauso ausgebildet ist, wie das in 1 gezeigte Substrat. Auf dem Substrat 1 befinden sich an den Reaktionspunkten 2 Flüssigkeitstropfen 3 einer wässrigen Probenlösung. Über dem Substrat 1 ist eine Abdeckfolie 42 (12) dargestellt. Diese Abdeckfolie 42 weist an der zum Substrat 1 weisenden Unterseite Ausnehmungen 43 auf, die in einem zu den Reaktionspunkten 2 korrespondierendem Raster in der Abdeckfolie 42 angeordnet sind. Die Abdeckfolie 42 ist vorzugsweise eine Kunststofffolie mit einer Dicke von 2 mm bis 3 mm. sie kann jedoch auch als Kunststoffplatte mit einer höheren Dicke von beispielsweise 3 mm bis 5 mm oder aus einem anderen Material ausgebildet sein. Die Abdeckfolie 42 ist an der Unterseite vollständig hydrophob beschichtet. 12 shows a substrate according to the invention 1 that is designed just like the one in 1 shown substrate. On the substrate 1 are at the reaction points 2 liquid drops 3 an aqueous sample solution. Above the substrate 1 is a cover foil 42 ( 12 ). This cover film 42 points to the substrate 1 pointing bottom recesses 43 that in to the reaction points 2 corresponding grid in the cover 42 are arranged. The cover foil 42 is preferably a plastic film with a thickness of 2 mm to 3 mm. However, it may also be formed as a plastic plate with a higher thickness of for example 3 mm to 5 mm or of another material. The cover foil 42 is coated completely hydrophobic at the bottom.

Durch Auflegen der Abdeckfolie 42 auf das Substrat 1, werden durch die Ausnehmungen 43 über den Reaktionspunkten 2 jeweils eine Reaktionskammer begrenzt (13). Diese „Sandwich-Anordnung" wird vorzugsweise mit einem Inkubator 44 erwärmt und gekühlt, der zwei Basiseinheiten 19 mit jeweils einer Heiz-/Kühlplatte 12, einem Heiz-/Kühleelement 13 und einem Kühlkörper 14 umfasst. Die Heiz-/Kühleelemente 13 sind mit einer Steuereinrichtung 16 verbunden. Die Steuerein richtung steuert, bzw. regelt beide Basiseinheiten 19 jeweils auf die gleiche Temperatur.By placing the cover 42 on the substrate 1 , be through the recesses 43 above the reaction points 2 each limited to a reaction chamber ( 13 ). This "sandwich arrangement" is preferably done with an incubator 44 heated and cooled, the two base units 19 each with a heating / cooling plate 12 , a heating / cooling element 13 and a heat sink 14 includes. The heating / cooling elements 13 are with a control device 16 connected. The Steuerein direction controls, or regulates both base units 19 each at the same temperature.

Die Sandwich-Anordnung umfasst das Substrat 1 und die Abdeckfolie 42, welche zwischen den Heiz-/Kühlplatten der Basiseinheiten 19 angeordnet sind, und wird vorzugsweise von den Basiseinheiten 19 mit Druck beaufschlagt.The sandwich arrangement comprises the substrate 1 and the cover foil 42 , which between the heating / cooling plates of the base units 19 are arranged, and is preferably from the base units 19 pressurized.

Nach dem Durchführen der Reaktionsvorgänge wird die obere Basiseinheit 19 und die Abdeckfolie 42. vom Substrat 1 abgehoben. Da die mit dem Substrat 1 in Berührung stehende Seite der Abdeckfolie 42 hydrophob ausgebildet ist, bleibt keine oder kaum eine Probenlösung an der Abdeckfolie 42 haften.After performing the reactions, the upper base unit becomes 19 and the cover foil 42 , from the substrate 1 lifted. As with the substrate 1 in contact side of the cover 42 is hydrophobic, no or hardly a sample solution remains on the cover 42 be liable.

Wie es oben bereits erläutert ist, ist das Substrat 1 vorzugsweise als eine dünne, biegsame Kunststofffolie ausgebildet, die auf eine Rolle gewickelt werden kann. Ein derartiges Rollenformat erlaubt eine kontinuierliche Durchführung von einer Vielzahl von PCR-Reaktionen, indem die Folie von der Rolle kontinuierlich abgezogen, an einer Pipitierstation, an der auf die Reaktionspunkte Probenlösung pipitiert wird, entlang bewegt wird und dann kontinuierlich durch eine Vorrichtung bewegt wird, die unterschiedliche Temperaturabschnitte aufweist. Durch die Länge der Temperaturabschnitte kann die Verweildauer der Probenlösung in den jeweiligen Temperaturabschnitten festgelegt werden. Eine derartige Vorrichtung erlaubt den Massendurchsatz von PCR-Reaktionen in einem Endlosprozess.As already explained above, the substrate is 1 preferably formed as a thin, flexible plastic film that can be wound on a roll. Such a reel format permits continuous performance of a variety of PCR reactions by continuously withdrawing the film from the roll, moving it along a pipetting station where sample solution is pipetted onto the reaction points, and then moving continuously through a device which having different temperature sections. Due to the length of the temperature sections, the residence time of the sample solution in the respective temperature sections can be determined. Such a device allows the mass flow rate of PCR reactions in a continuous process.

Weiterhin kann es sinnvoll sein, das Substrat 1 an den Reaktionspunkten 2 mit einem PCR-Ansatz vorzubelegen, so dass nur noch das zu amplifizierende Probenmaterial zu den einzelnen PCR-Ansätzen pipitiert werden muss. Ein solcher PCR-Ansatz umfasst die für PCR-Reaktionen notwendige Reaktionsgemische und kann auch bereits geeignet Primer enthalten. Ein solches vorbelegtes Substrat kann über lange Zeit gelagert werden.Furthermore, it may be useful to the substrate 1 at the reaction points 2 vorzubelegen with a PCR approach, so that only the sample material to be amplified must be pipetted to the individual PCR approaches. Such a PCR approach comprises the reaction mixtures necessary for PCR reactions and can also already contain suitable primers. Such a pre-loaded substrate can be stored for a long time.

Die Erfindung ist oben anhand einiger Ausführungsbeispiele erörtert worden. Bei all den oben erläuterten Ausführungsbeispielen ist es zweckmäßig, Temperatursenso ren an der Heiz-/Kühlplatte der Basiseinheiten bzw. an den Deckelmodulen vorzusehen, wenn diese mit einem Heizelement versehen sind.The The invention has been discussed above with reference to some embodiments. In all the above explained embodiments It is expedient to ren Temperatursenso at the heating / cooling plate provide the base units or on the cover modules, if this provided with a heating element.

11
Substratsubstratum
22
Reaktionspunktreaction point
33
Flüssigkeitstropfenliquid drops
44
Stoppringstop ring
55
Ölschichtoil layer
66
Schutzfolieprotector
77
Schutzfolieprotector
88th
KunststoffschichtPlastic layer
99
KunststoffschichtPlastic layer
1010
Metallschichtmetal layer
1111
Inkubatorincubator
1212
Heiz-/KühlplatteHeating / cooling plate
1313
Heiz-/KühlelementHeating / cooling element
1414
Kühlkörperheatsink
1515
Kühlrippecooling fin
1616
Steuereinrichtungcontrol device
1717
Inkubatorincubator
1818
Deckelmodulcover module
1919
Basiseinheitbase unit
2020
DeckelbetätigungseinrichtungCap actuator
2121
Grundplattebaseplate
2222
Druckstempelplunger
2323
DurchgangsbohrungThrough Hole
2424
Metallplattemetal plate
2525
Stempelstiftstamp pin
25a25a
Ansatzapproach
2626
Wandungwall
2727
O-RingO-ring
2828
Vorsprunghead Start
2929
Reaktionskammerreaction chamber
3030
Inkubatorincubator
3131
Deckelmodulcover module
3232
Ausnehmung/ReaktionskammerRecess / reaction chamber
3333
Leitungmanagement
3434
Gasanschlussgas connection
3535
Gasreservoirgas reservoir
3636
Inkubatorincubator
3737
Deckelmodulcover module
3838
Reaktionskammerreaction chamber
3939
Heizelementheating element
4040
Kühlrippecooling fin
4141
Ansatzapproach
4242
Abdeckfoliecover
4343
Ausnehmungrecess
4444
Inkubatorincubator

Claims (17)

Substrat zum Durchführen von chemischen und biologischen Reaktionen, wobei das Substrat aus Kunststoff ausgebildet ist, eine ebenflächige Oberfläche aufweist, auf der Reaktionspunkte (2) vorgesehen sind, die durch einen kreisscheibenförmigen bzw. kreisringförmigen hydrophilen Bereich ausgebildet sind.A substrate for carrying out chemical and biological reactions, wherein the substrate is formed from plastic, has a planar surface on which reaction points ( 2 ) are provided, which are formed by a circular disk-shaped or annular hydrophilic region. Substrat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche des Substrates (1) mit Ausnahme der Bereiche der Reaktionspunkte (2) hydrophob ausgebildet ist.Substrate according to claim 1, characterized in that the surface of the substrate ( 1 ) with the exception of the areas of the reaction points ( 2 ) is hydrophobic. Substrat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Durchmesser der Reaktionspunkte im Bereich von 0,5 mm bis 3 mm liegt.Substrate according to Claim 1 or 2, characterized that the diameter of the reaction points in the range of 0.5 mm to 3 mm. Substrat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionspunkte (2) mittels Plasmabehandlung auf der Kunststoffoberfläche aufgebracht sind.Substrate according to one of claims 1 to 3, characterized in that the reaction points ( 2 ) are applied by means of plasma treatment on the plastic surface. Substrat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionspunkte (2) jeweils von einem Stoppring (4) umgeben sind, der konzentrisch zu jeweils einem Reaktionspunkt (2) angeordnet und stark lipophob ausgebildet ist.Substrate according to one of claims 1 to 4, characterized in that the reaction points ( 2 ) each from a stop ring ( 4 ) which are concentric with one reaction point each ( 2 ) is arranged and formed highly lipophobic. Substrat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass auf dem Substrat (1) eine Schutzfolie (6) zum Schutz der Reaktionspunkte (2) angeordnet ist.Substrate according to one of claims 1 to 5, characterized in that on the substrate ( 1 ) a protective film ( 6 ) to protect the reaction points ( 2 ) is arranged. Substrat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass an der Unterseite des Substrates (1) eine Klebeschicht vorgesehen ist.Substrate according to one of claims 1 to 6, characterized in that on the underside of the substrate ( 1 ) An adhesive layer is provided. Substrat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Substrat (1) als mehrlagiges Composite-Material mit zumindest zwei Kunststoffschichten (8, 9) und einer dazwischen angeordneten Metallschicht (10) ausgebildet ist.Substrate according to one of claims 1 to 7, characterized in that the substrate ( 1 ) as a multilayer composite material with at least two plastic layers ( 8th . 9 ) and a metal layer ( 10 ) is trained. Vorrichtung zum Durchführen von chemischen und biologischen Reaktionen mit einem Substrat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Vorrichtung (11, 17, 30, 36) eine ebenflächige Heiz-/Kühlplatte (12) aufweist, an deren Unterseite eine Heiz- und Kühleinrichtung (13) angeordnet ist, wobei die Heiz-/Kühlplatte mit Saugöffnungen versehen ist, an welchen ein Unterdruck zum Fixieren des Substrates (1) an der Heiz-/Kühlplatte (12) angelegt werden kann.Device for carrying out chemical and biological reactions with a substrate according to one of Claims 1 to 8, the device ( 11 . 17 . 30 . 36 ) a planar heating / cooling plate ( 12 ), on the underside of which a heating and cooling device ( 13 ), wherein the heating / cooling plate is provided with suction openings, to which a negative pressure for fixing the substrate ( 1 ) on the heating / cooling plate ( 12 ) can be created. Vorrichtung zum Durchführen von chemischen und biologischen Reaktionen mit einem Substrat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Vorrichtung (17, 30, 36) eine Basiseinheit (19) mit einer Heiz-/Kühlplatte (12), die thermisch an eine Heiz-/Kühleinrichtung (13) gekoppelt ist, und ein Deckelmodul (18) aufweist, das an der Unterseite Ausnehmungen (23, 29, 32, 38) aufweist, die jeweils eine Reaktionskammer begrenzen, wobei das Deckelmodul (18) mittels einer Deckelbetätigungseinrichtung (20) mit einem vorbestimmten Druck gegen die Basiseinheit (19) bzw. gegen ein auf der Basiseinheit (19) aufliegendes Substrat gedrückt werden kann, wobei die Ausnehmungen (23, 29, 32, 38) jeweils eine Reaktionskammer begrenzen, und das Deckelmodul (18) lösbar an der Deckelbetätigungseinrichtung (20) angeordnet ist.Device for carrying out chemical and biological reactions with a substrate according to one of Claims 1 to 8, the device ( 17 . 30 . 36 ) a base unit ( 19 ) with a heating / cooling plate ( 12 ), which is thermally connected to a heating / cooling device ( 13 ) and a cover module ( 18 ), which at the bottom recesses ( 23 . 29 . 32 . 38 ), each defining a reaction chamber, wherein the cover module ( 18 ) by means of a lid actuator ( 20 ) with a predetermined pressure against the base unit ( 19 ) or against one on the base unit ( 19 ) lying substrate can be pressed, wherein the recesses ( 23 . 29 . 32 . 38 ) each define a reaction chamber, and the cover module ( 18 ) releasably attached to the lid actuator ( 20 ) is arranged. Vorrichtung zum Durchführen von chemischen und biologischen Reaktionen, insbesondere auf einem Substrat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Vorrichtung (17, 30, 36) eine Basiseinheit (19) mit einer Heiz-/Kühlplatte und einem daran thermisch gekoppelten Heiz-/Kühlelement (13) aufweist und ein Deckelmodul (18) vorgesehen ist, das mittels einer Deckelbetätigungseinrichtung (20) gegen die Heiz-/Kühlplatte (12) gedrückt werden kann, wobei im Deckelmodul (18) Ausnehmungen zur Begrenzung von Reaktionskammern (23, 29, 32, 38) vorgesehen sind, wobei das Deckelmodul (18) mit Mitteln zum Erhöhen des Druckes und/oder der Temperatur in den Reaktionskammern ausgebildet ist.Device for carrying out chemical and biological reactions, in particular on a substrate according to one of Claims 1 to 8, the device ( 17 . 30 . 36 ) a base unit ( 19 ) with a heating / cooling plate and a thermally coupled thereto heating / cooling element ( 13 ) and a cover module ( 18 ) provided by means of a lid actuator ( 20 ) against the heating / cooling plate ( 12 ) can be pressed, wherein in the cover module ( 18 ) Recesses for limiting reaction chambers ( 23 . 29 . 32 . 38 ) are provided, wherein the cover module ( 18 ) is formed with means for increasing the pressure and / or the temperature in the reaction chambers. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Deckelmodul (18) derart ausgebildet ist, dass beim Andrücken desselben an die Basiseinheit (19) das Volumen der Reaktionskammern vermindert wird.Apparatus according to claim 11, characterized in that the cover module ( 18 ) is designed such that when it is pressed against the base unit ( 19 ) the volume of the reaction chambers is reduced. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionskammern mit einem Gasreservoir (35) verbunden sind, von welchen Gas den Reaktionskammern (38) mit Überdruck zuführbar ist.Apparatus according to claim 11, characterized in that the reaction chambers with a gas reservoir ( 35 ), from which gas the reaction chambers ( 38 ) can be supplied with overpressure. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Gasreservoir (35) ein Gasdruckbehälter ist, der vorzugsweise ein inertes Schutzgas enthält.Apparatus according to claim 13, characterized in that the gas reservoir ( 35 ) is a gas pressure vessel, which preferably contains an inert protective gas. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Gasreservoir (35) ein Kompressor zum Komprimieren von Luft ist.Apparatus according to claim 13, characterized in that the gas reservoir ( 35 ) is a compressor for compressing air. Abdeckfolie zum Abdecken eines Substrates nach einem der Ansprüche 1 bis 8, während der Reaktionsvorgänge, wobei die Abdeckfolie an ihrer mit dem Substrat (1) in Berührung bringbaren Seite Ausnehmungen (43) aufweist, die entsprechend den Reaktionspunkten (2) des Substrates (1) angeordnet sind und jeweils eine Reaktionskammer begrenzen, und die Abdeckfolie (42) an der mit dem Substrat (1) in Berührung bringbaren Seite hydrophob ausgebildet ist.A cover film for covering a substrate according to any one of claims 1 to 8, during the reaction processes, wherein the cover film at its with the substrate ( 1 ) contactable side recesses ( 43 ) corresponding to the reaction points ( 2 ) of the substrate ( 1 ) are arranged and each defining a reaction chamber, and the cover ( 42 ) at the with the substrate ( 1 ) is made hydrophobic in contactable side. Verwendung eines Substrates nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 15 zum Ausführen von chemischen und biologischen Reaktionen.Use of a substrate according to one of claims 1 to 8 in a device according to one of claims 9 to 15 for carrying out chemical and biological reactions.
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