DE102007054309A1 - Highly dispersive matrix interaction length increasing method for determining concentration of e.g. blood, involves, involves detecting electromagnetic radiation, where amount of detected radiation is different from noise of detectors - Google Patents

Highly dispersive matrix interaction length increasing method for determining concentration of e.g. blood, involves, involves detecting electromagnetic radiation, where amount of detected radiation is different from noise of detectors Download PDF

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Abstract

The method involves detecting an electromagnetic radiation at a detection area, which lies in a defined distance to an irradiation place. The distance is selectively defined by a calculation instruction so that interactive length in a highly dispersive matrix is maximal. An amount of the electromagnetic radiation detected by detectors is different from noise of the detectors in consideration of changes, at the electromagnetic radiation, attainable at a substance. The changes are caused by another substance quantitatively provided at detection limit. An independent claim is also included for a device for increasing interaction length in a highly dispersive matrix.

Description

Aufgabenstellungtask

Auf einem (optisch stark streuenden) Festkörpersubstrat befindliche Substanz, die ihre optischen Eigenschaften bei Hinzukommen einer zweiten zu analysierenden Substanz verändert, soll hochempfindlich detektiert werden, um auch geringste Konzentrationen dieser Substanz noch zu quantifizieren.On a (visually strongly scattering) solid substrate located Substance that adds its optical properties to a second substance to be analyzed, should be highly sensitive be detected to even the lowest concentrations of this substance yet to quantify.

Stand der TechnikState of the art

Unter bestimmten Umständen ist es erwünscht, sehr niedrige Konzentrationen bestimmter organischer oder anorganischer Verbindungen zu messen. In der Medizin ist es beispielsweise sehr nützlich, die Konzentration einer, zumeist in Lösung befindlichen, gegebenen Molekülart zu bestimmen, welche entweder von Natur aus in physiologischen Fluiden (wie z. B. Blut, Speichel oder Urin) vorliegen, oder welche in das lebende System eingeführt wurde (wie z. B. Medikamente oder Toxine, bzw. Kontaminate). Aufgrund des rasch fortschreitenden Wissenstandes der molekularen Grundlage sowohl normaler als auch krankhafter Zustände lebender Systeme, gibt es einen steigenden Bedarf nach Detektionsverfahren, welche quantitativ, spezifisch für das interessierende Molekül, hochempfindlich und relativ einfach zu implementieren sind. Zu Beispielen interessierender Moleküle in einem medizinischen und/oder biologischen Zusammenhang zählen, sind aber nicht darauf beschränkt, Medikamente, Rauschmittel, Sexual- und Adrenalin-Hormone, biologisch aktive Peptide, zirkulierende Hormone und Antigene in Verbindung mit Tumoren oder infektiösen Wirkstoffen. Im Falle von Medikamenten erfordert beispielsweise die sichere und wirksame Anwendung eines speziellen Medikaments, dass dessen Konzentration im Kreislaufsystem innerhalb relativ enger Grenzen gehalten wird, was als der therapeutische Bereich bezeichnet wird.Under In certain circumstances, it is desired to be very low Concentrations of certain organic or inorganic compounds to eat. In medicine, for example, it is very useful the concentration of one, mostly in solution, given type of molecule, either from Nature from in physiological fluids (such as blood, saliva or Urine), or which are introduced into the living system was (such as drugs or toxins, or contaminants). by virtue of the rapidly progressing level of knowledge of the molecular basis both normal and morbid conditions more alive Systems, there is an increasing need for detection methods, which are quantitative, specific to the one of interest Molecule, highly sensitive and relatively easy to implement are. Examples of molecules of interest in one medical and / or biological context, but are not limited to medicines, intoxicants, Sexual and adrenaline hormones, biologically active peptides, circulating Hormones and antigens associated with tumors or infectious Agents. In the case of drugs, for example, requires the safe and effective use of a special drug, that its concentration in the circulatory system within relatively narrow Limits what is called the therapeutic area.

Es ist bekannt, dass die Nutzung von spezifisch bindenden, strahlungsemittierenden Partikeln diese Aufgabe erfüllen kann (Radionuklid-Assay). Nachteile solcher Verfahren sind der hohe Aufwand bei der Abschirmung der Strahlung und die aufwändige Entsorgung solcher Proben, sowie der technische Aufwand zur Erzeugung kurzlebiger Radionuklide, die in der Regel zur Bindung an die genannten Analyte genutzt werden. Zudem kann eine Kontamination in der näheren Umgebung des Messplatzes die gesamte Messung hinfällig machen, da durch die verwendeten Detektoren die Richtung, aus der die Strahlung stammt, nicht gut unterschieden werden kann. In den meisten Anwendungsfällen wird daher die Nutzung des nicht-ionisierenden Anteils der elektromagnetischen Strahlung angestrebt.It It is known that the use of specific binding, radiation-emitting Particles can accomplish this task (radionuclide assay). disadvantage Such methods are the high cost of shielding the Radiation and the time-consuming disposal of such samples, and the technical complexity of generating short-lived radionuclides, the usually be used for binding to the analytes mentioned. In addition, contamination in the vicinity of the Measuring station make the entire measurement obsolete, as by the detectors used are the direction from which the radiation originates can not be distinguished well. In most cases Therefore, the use of the non-ionizing portion of the electromagnetic Radiation sought.

Es ist bekannt, dass geringe Konzentrationen an Analyt in Lösungen optisch spektroskopisch mit größerer Empfindlichkeit erfasst werden können, wenn die optische Weglänge durch die Probe lang ist. Wenn die Probenmenge, wie dies häufig der Fall ist, begrenzt ist, weist die optimale Messzelle einen geringen Querschnitt und eine große Länge auf. Dies nutzt beispielsweise die in EP 0 523 680 dargestellte Lösung, wo unter Nutzung eines Kapillarrohres, entlang dessen Achse die flüssige Probe durchstrahlt wird, ein kleines, nicht-streuendes Probenvolumen hochempfindlich erfasst wird.It is known that low concentrations of analyte in solutions can be detected optically spectroscopically with greater sensitivity if the optical path length through the sample is long. When the amount of sample is limited, as is often the case, the optimum measuring cell has a small cross-section and a long length. This uses for example the in EP 0 523 680 represented solution, where using a capillary tube, along the axis of which the liquid sample is irradiated, a small, non-scattering sample volume is detected highly sensitive.

Es ist bekannt, dass mit der Verwendung von lumineszierenden Bindungspartnern, die an den zu detektierenden Substanzen haften und sonst ausgewaschen werden, eine empfindliche Detektionsmethode existiert, die jedoch durch die zusätzlichen Applikations- und Waschschritte einen Handhabungsnachteil mit Fehlerquellen und einen hohen Verbrauch an Zusatzstoffen hat. Zudem ist die Detektion an eine zuverlässig abgedunkelte Zelle geknüpft, um die gewünschte Empfindlichkeit zu realisieren. Dies kollidiert jedoch mit der Handhabung, da die Einzel-Testelemente entweder schnell gewechselt werden sollen (z. B. in einem klinischen Labor) oder von unerfahrenen Personen bedient werden.It it is known that with the use of luminescent binding partners, which adhere to the substances to be detected and otherwise washed out a sensitive detection method exists, however through the additional application and washing steps a handling disadvantage with sources of error and high consumption has additives. In addition, the detection of a reliable darkened cell linked to the desired Sensitivity to realize. However, this conflicts with handling, because the single test elements should either be changed quickly (eg in a clinical laboratory) or by inexperienced people to be served.

Eine wachsende Anzahl von Probenformaten (Probenträgern) verwendet einen Wegwerf-Teststreifen, eine strömungstechnische Vorrichtung oder -karte. Herkömmliche Wegwerf-Testelemente, die bei photometrischen Tests verwendet werden, haben meist die Form der im Stand der Technik bekannten Teststreifen, auf denen ein Testfeld aufgebracht ist. Zusätzlich kann auch ein Kontrollfeld aufgebracht sein, welches die ordnungsgemäße Funktion (Probenaufgabe) überprüft. Das Testfeld nimmt die zu prüfende Probe auf und enthält typischerweise Reagenzien, die für die vorzunehmende Prüfung erforderlich sind. Das im Testfeld verwendete Reagenzsystem kann unterschiedliche Funktionen erfüllen. Die Probe wird entweder direkt auf das Testfeld aufgegeben oder auf ein spezielles Feld auf dem Teststreifen aufgegeben und dem Testfeld zugeführt. Nach Ablauf einer erforderlichen Reaktionszeit werden zur Analyse der Probe charakteristische Farbänderungen mit Hilfe einer Analyseeinheit reflexionsphotometrisch vermessen. Das Auswertegerät, das zur Auswertung eines Analyseergebnisses vorgesehen ist, ist in der Regel für einen ganz bestimmten Typ von Testelementen eines bestimmten Herstellers geeignet. Die Testelemente und das Auswertegerät bilden somit wechselseitig aufeinander abgestimmte Bestandteile und werden üblicherweise insgesamt als Analysesystem bezeichnet. Derartige Analysesysteme werden beispielsweise in der US 5,281,395 und US 5,424,035 beschrieben.An increasing number of sample formats (sample carriers) use a disposable test strip, a fluidic device or card. Conventional disposable test elements used in photometric tests usually take the form of the prior art test strips on which a test pad is applied. In addition, a control field can be applied, which checks the proper function (sample task). The test field receives the sample to be tested and typically contains reagents that are required for the test to be performed. The reagent system used in the test field can perform different functions. The sample is either applied directly to the test field or placed on a special field on the test strip and delivered to the test field. After a required reaction time characteristic color changes are measured reflection analysis by means of an analysis unit for the analysis of the sample. The evaluation device, which is intended to evaluate an analysis result, is usually suitable for a very specific type of test element of a particular manufacturer. The test elements and the evaluation device thus form mutually matched components and are commonly referred to collectively as an analysis system. Such analysis systems are used for example in the US 5,281,395 and US 5,424,035 described.

Verschiedene Ansätze zur Verbesserung der photometrischen Messung sind bereits im Stand der Technik dargelegt. In der DE 199 38 839 wird das Problem einer optischen Detektion durch den Einsatz eines optisch durchlässigen Mediums mit reflektierendem Hintergrund beschrieben, welches auf die Verwendung von im Computerbereich üblichen CD-ROM-Lesegeräten als Messgerät abzielt. Durch die Reflexion wird die Detektionsschicht mindestens zweimal durchstrahlt, was auch eine Erhöhung der Empfindlichkeit bewirkt.Different approaches to improve the Photometric measurement are already set forth in the prior art. In the DE 199 38 839 describes the problem of optical detection by the use of an optically transmissive medium with a reflective background, which aims at the use of common in the computer field CD-ROM readers as a measuring device. Due to the reflection, the detection layer is irradiated at least twice, which also causes an increase in sensitivity.

Die Darstellung des Standes der Technik in der DE 102 10 436 A1 führt weitere Beispiele aus:
[0003] Beispielsweise offenbart die DE-A-692 27 545 ein Analyseverfahren unter Messung des diffusen Reflexionsgrades einzelner Frequenzbereiche. Das mittels einer Faseroptik eingestrahlte Licht wird, je nach verwendeter Wellenlänge und Probe, nach kurzen Distanzen bereits diffus reflektiert. Das reflektierte Licht wird dann mit der gleichen oder weiteren Fasern wie in DE-A-42 42 083 , DE-A-44 15 728 , DE-A-43 37 570 und DE-A-199 34 038 beschrieben gesammelt.
[0004] Die DE-A-43 37 570 offenbart eine Anordnung, die durch Bestimmung der Lichtlaufzeit ermittelt, in welcher Tiefe der Probe das Licht reflektiert wurde. Diese zusätzliche Information ist bei inhomogenen Proben wie z. B. der menschlichen Haut wertvoll, um ein differenziertes Bild über die Konzentrationsverteilungen einzelner Analyte zu gewinnen. Eine Durchleuchtung (Transmission) ist, wie in WO-A-01/01852 dargelegt, für eine IR-Absorptionsbestimmung von Glucose in der menschlichen Haut nicht möglich, weil es dafür keine hinreichend dünne Körperstelle gibt. Die magnetooptische Drehung der Polarisationsebene von polarisiertem Licht in der Wechselwirkung mit den Molekülen einer Probe kann genutzt werden, um Mischungen von z. B. Kohlenwasserstoffen zu analysieren ( E. Hecht "Optik" Addison-Wesley, 1989 ). In diesem Faraday-Effekt-Spektrometer wird die Probe normalerweise durchleuchtet (Transmissionsspektrometer), wobei die Lichtwellenlänge innerhalb der Probe, wie in JP-A-2000111585 und JP-A-63266323 beschrieben, konstant und definiert ist.
[0005] Der Vergleich der beobachteten Absorption mit Absorption an Proben bekannter Konzentration erlaubt gemäß EP-A-94915814 , EP-A-91906149 , EP-A-552300 und DE-A-199 63 561 Rückschlüsse auf deren Analytkonzentration.The representation of the prior art in the DE 102 10 436 A1 executes further examples:
For example, the DE-A-692 27 545 an analysis method with measurement of the diffuse reflectance of individual frequency ranges. The light irradiated by means of a fiber optic is already diffusely reflected, depending on the wavelength and sample used, after short distances. The reflected light is then mixed with the same or wider fibers as in DE-A-42 42 083 . DE-A-44 15 728 . DE-A-43 37 570 and DE-A-199 34 038 described collected.
[0004] The DE-A-43 37 570 discloses an arrangement which determines by determining the light transit time at which depth of the sample the light has been reflected. This additional information is inhomogeneous samples such. As the human skin valuable to gain a differentiated picture of the concentration distributions of individual analytes. A transmittance is as in WO-A-01/01852 is not possible for an IR absorption determination of glucose in human skin, because there is no sufficiently thin body site for it. The magneto-optical rotation of the polarization plane of polarized light in interaction with the molecules of a sample can be used to generate mixtures of e.g. B. to analyze hydrocarbons ( E. Hecht "Optics" Addison-Wesley, 1989 ). In this Faraday effect spectrometer, the sample is normally transilluminated (transmission spectrometer), with the wavelength of light within the sample as in JP-A-2000111585 and JP-A-63266323 described, constant and defined.
The comparison of the observed absorption with absorption on samples of known concentration allows according to EP-A-94915814 . EP-A-91906149 . EP-A-552 300 and DE-A-199 63 561 Conclusions about their analyte concentration.

Sobald allerdings die zu analysierende flüssige oder feste Probe stark streut (im Mittel mehr als ein Streuereignis beim Durchgang durch das betrachtete strahlungsdurchdrungene Volumen), ist diese Probe durch die herausgestreuten Anteile nicht mehr zuverlässig zu analysieren, da die durch Streuung nicht auf den Detektor treffenden Strahlenanteile nicht von den absorbierten Strahlenanteilen unterschieden werden können. Somit ist bei solchen Proben eine einfache Lösung, wie die oben genannten Verfahren, nicht mehr zur Steigerung der Empfindlichkeit anwendbar.As soon as however, the liquid or solid sample to be analyzed scatters heavily (on average more than one scattering event on passage through the considered radiation-penetrated volume), this is Sample no longer reliable due to the scattered parts because the scattering does not hit the detector Radiation components are not differentiated from the absorbed beam components can be. Thus, in such samples is a simple Solution, like the above methods, no longer for Increase in sensitivity applicable.

Zur Umgehung der Probleme bei der Messung an streuenden Medien wurden verschiedene Lösungen vorgeschlagen. Die US 5,962,852 A beschreibt ein konfokal arbeitendes Verfahren in dem Licht in unterschiedliche Tiefen eines biologischen Gewebes fokussiert werden soll, um aus der Rückstreuung aus der Region des Fokus Rückschlüsse auf die Konzentration des gesuchten Analyten zu ziehen. Zur Hilfe bei der Einhaltung der Region des Fokus wird vorgeschlagen ein Niederkohärenz-Meßverfahren zusätzlich zur Konfokaltechnik zu nutzen. Weiterhin ist vorgeschlagen mehrere Wellenlängen zu nutzen, um ausreichende Information über die Absorption des Analyten zu erhalten. Die Bestimmung soll über eine Kalibration mit einer Konzentrationsreihe des Analyten geschehen. Der technische Aufwand ist enorm (n kurzgepulste Emitter mit x Wellenlängen und m zeitabhängig geschaltete Detektoren angeordnet an einem Strahlteiler). Auch ist die technische Realisierung des Strahlteilers nicht klar beschrieben, wofür jedoch bei gleicher Wellenlänge des eingestrahlten und detektierten Lichtes nur die lineare Polarisation in Frage kommt, welche jedoch generell durch Streuprozesse verloren geht. Daher dürfte der detektierte Anteil des gestreuten Lichtes sehr gering sein. Zudem nimmt mit der Tiefe der Fokus-Region die Intensität des auf dem gleichen Wege zurückgestreuten Lichtes stark ab. Eine hochempfindliche Analyse wird durch starke Streuung der Matrix aufgrund der geringen Lichtintensitäten bei größeren optischen Weglängen nicht möglich sein.Various solutions have been proposed to circumvent the problems of measurement on scattering media. The US 5,962,852 A describes a confocal-based method in which light is to be focused into different depths of a biological tissue in order to draw conclusions about the concentration of the analyte sought from the backscatter from the region of the focus. To help maintain the region of focus, it is proposed to use a low-coherence measurement method in addition to the confocal technique. Furthermore, it is proposed to use several wavelengths in order to obtain sufficient information about the absorption of the analyte. The determination is to be made via a calibration with a concentration series of the analyte. The technical complexity is enormous (n short-pulse emitter with x wavelengths and m time-dependent connected detectors arranged on a beam splitter). Also, the technical realization of the beam splitter is not clearly described, for which, however, at the same wavelength of the incident and detected light only the linear polarization comes into question, which is generally lost by scattering processes. Therefore, the detected proportion of the scattered light should be very low. In addition, with the depth of the focus region, the intensity of the light backscattered in the same way decreases sharply. Highly sensitive analysis will not be possible due to strong matrix scattering due to low light intensities at longer optical path lengths.

US 6,534,012 B1 beschreibt ein Verfahren welches durch kontrollierte Kompression des Testkörpers, bzw. des Testfluids die Streuung moduliert (der Abstand der Streuzentren wird verändert) und so den Einfluss getrennt von der Absorption, die sich durch die Kompression nicht ändert, erfassen kann. Dieses Verfahren ist für eine hochempfindliche Auswertungsvorrichtung für biologisch (durch den Analyten) kontaminierte Substrate jedoch wegen der möglichen Kreuzkontamination zwischen nacheinander gemessenen Einzel-Testelementen nicht einsetzbar. US 6,534,012 B1 describes a method which modulates the scattering by controlled compression of the test body or of the test fluid (the distance of the scattering centers is changed) and thus can detect the influence separately from the absorption which does not change due to the compression. However, this method is not applicable to a highly sensitive biological (analyte) contaminated substrate analyzer because of the possible cross contamination between successively measured single test elements.

Bei festen Testsubstraten ist das Problem einer Steigerung der Empfindlichkeit nur durch Aufkonzentration der Probe – was vielfach nicht reproduzierbar und ohne Verfälschungen möglich ist – und durch die Erhöhung der Quote der chemischen Umsetzung der Analyten an der im Testsubstrat gebundenen Substanz zu erreichen. Damit ist die hochempfindliche Detektion nur in engen Grenzen möglich.at solid test substrates is the problem of increasing sensitivity only by concentration of the sample - which is often not reproducible and without distortions possible is - and by increasing the quota of chemical Reaction of the analytes on the substance bound in the test substrate to reach. Thus, the highly sensitive detection is only in tight Borders possible.

Erfindungsgemäße Lösunginvention solution

Die Verlängerung der optischen Weglänge kann in streuenden Medien durch eine Einstrahlung an einer definierten Stelle und die Detektion an einer benachbarten, in definiertem Abstand (d) dazu liegenden Stelle erfolgen. Die Weglänge des Lichts (s) nimmt hierbei näherungsweise linear mit dem Abstand d zu ( R. A. Bolt, K. R. Rinzema, J. J. ten Bosch, Pure Appl. Opt. 4, 1995 ). Bei kleiner Absorption beträgt die Verlängerung des Weges s/d ≈ 4,5. Hierdurch werden vor allem diejenigen Anteile der Strahlung erfasst, die in der Tiefe des Substrats durch Streuung in einiger Entfernung wieder an die Oberfläche gelangen. Insgesamt gesehen führt dies zu einer Verlängerung des durch das Licht zurückgelegten optischen Weges und damit zur Erfassung eines größeren Anteils von chemischer Umsetzung der Analyten an der im Testsubstrat gebunden Substanz.The extension of the optical path length can be done in scattering media by irradiation at a defined location and the detection at an adjacent, at a defined distance (d) lying to point. The path length of the light (s) increases approximately linearly with the distance d ( RA Bolt, KR Rinzema, JJ ten Bosch, Pure Appl. Opt. 4, 1995 ). With small absorption, the extension of the path is s / d ≈ 4.5. As a result, in particular those portions of the radiation are detected, which come in the depth of the substrate by scattering at some distance back to the surface. Overall, this leads to an extension of the optical path traveled by the light and thus to the detection of a greater proportion of chemical conversion of the analytes to the substance bound in the test substrate.

Die Strahlungsverteilung sollte möglichst vollständig innerhalb des Substrats liegen. In der Diffusionsnäherung der Strahlungstransportgleichung kann die Strahlungsverteilung in Abhängigkeit vom Abstand (d) der Orte für die Einstrahlung und Detektion näherungsweise bestimmt werden ( S. Feng, F.-A. Zeng, B. Chance, Appl. Opt. Vol 34 No 19, 1995 ). Für die Lichtausbreitung ergibt sich der Dämpfungskoeffizient zu μeff = (3 μa(μa + μs(1 – g))1/2 The radiation distribution should be as completely as possible within the substrate. In the diffusion approximation of the radiation transport equation, the radiation distribution can be determined approximately as a function of the distance (d) of the locations for the irradiation and detection ( S. Feng, F.-A. Zeng, B. Chance, Appl. Opt. Vol 34 No 19, 1995 ). For the propagation of light, the attenuation coefficient increases μ eff = (3 μ a (μ a + μ s (1 - g)) 1.2

Die Tiefe in der das Maximum der detektierten Strahlungsverteilung liegt erreicht ein Maximum in der Mitte zwischen Einstrahlort und Detektionsort. Diese Tiefe kann für zwei Fälle: starke (μeff d >> 1) und schwache ((μeff d << 1)) Dämpfung bestimmt werden zu: zmax = (2)1/2 d/4 schwache Dämpfung zmax = (d/(2 μeff))1/2 starke Dämpfung The depth at which the maximum of the detected radiation distribution lies reaches a maximum in the middle between the irradiation site and the detection site. This depth can be determined for two cases: strong (μ eff d >> 1) and weak ((μ eff d << 1)) attenuation to: z Max = (2) 1.2 d / 4 weak damping z Max = (d / (2 μ eff )) 1.2 strong damping

Diese Lösungen sind in 2 für eine typische Dämpfung von μeff = 0,5 mm–1 gezeigt.These solutions are in 2 for a typical attenuation of μ eff = 0.5 mm -1 .

Um also die Strahlungsverteilungen möglichst vollständig im Substrat zu halten, sollte zmax gleich oder kleiner der halben Substratdicke betragen.In order to keep the radiation distributions as completely as possible in the substrate, z max should be equal to or less than half the substrate thickness.

Das Messprinzip funktioniert in gleicher Weise unabhängig davon, ob die Einstrahlung und Detektion auf der gleichen Seite des Substrats oder auf gegenüberliegenden Seiten liegt.The Measuring principle works in the same way regardless of whether the irradiation and detection on the same side of the substrate or lying on opposite sides.

Zur technischen Umsetzung sind folgende Punkte zu berücksichtigen:
Durch die Verlagerung der optischen Wegstrecke in die Tiefe des Substrats ist eine chemische Umsetzung des Analyten auch in der Tiefe des Substrates sicherzustellen, bzw. dessen aktive Eindringtiefe bei der Wahl der Abstände zwischen Einstrahlort und Detektionsort zu berücksichtigen.For technical implementation, the following points should be considered:
Due to the displacement of the optical path into the depth of the substrate, a chemical conversion of the analyte must also be ensured in the depth of the substrate, or its active penetration depth should be taken into account when choosing the distances between the irradiation site and the detection site.

Durch die Streuung vermindert sich der Anteil der Einstrahlungsintensität, die am Detektionsort zu erfassen ist. Daher müssen in Abhängigkeit des Testsubstrates, der Absorptionseigenschaften der auf einem (optisch stark streuenden) Festkörpersubstrat gebundenen Substanz, die ihre optischen Eigenschaften bei Hinzukommen einer zweiten zu analysierenden Substanz verändert (im folgenden Farbreaktion genannt, aber nicht auf den sichtbaren Bereich beschränkt) und der Parameter des Detektors der Abstand Einstrahlort zu Detektionsort und die Einstrahlintensität passend gewählt werden.By the scattering reduces the proportion of the radiation intensity, which is to be detected at the detection site. Therefore, depending on of the test substrate, the absorption properties of the on a (optically strongly scattering) solid substrate bound substance, their optical properties when adding a second too altered substance (in the following color reaction called, but not limited to the visible area) and the parameter of the detector is the distance beam location to the detection location and the Einstrahlintensität be chosen appropriately.

In Weiterführung des Erfindungsgedankens ist es möglich, die Geometrie der Beleuchtung- und Detektionsflächen an die von der Testreaktion vorgegebenen Spezifika anzupassen. Insbesondere kann bei einer linienförmigen oder rechteckigen Form der an das Testsubstrat gebundenen Substanz die Form der Flächen so gewählt werden, dass durch die optische Integration über die Beleuchtungsfläche das Rauschen minimiert wird. Zur Verdeutlichung sei als eine mögliche Ausführung die Gestaltung eines rechteckigen Detektors und einer linienförmigen Beleuchtung genannt, wobei das durchstrahlte Volumen die gesamte Breite des Testsubstrats/Probenträgers umfasst und nicht auf eine beispielsweise kreisförmige Fläche beschränkt ist, welche zu einer fehlenden Ausnutzung der Randbereiche führen würde. Ohne Beschränkung der Erfindung sind ebenfalls andere denkbare Anordnungen, wie kreisförmige oder dreidimensionale Gestaltungen des Testsubstrates eingeschlossen.In Continuation of the inventive idea, it is possible the geometry of the illumination and detection surfaces adjust the specifics given by the test reaction. Especially can be at a linear or rectangular shape of the test substrate bound substance the shape of the surfaces be chosen so that through the optical integration over the lighting surface noise is minimized. to Clarification is as a possible execution the design of a rectangular detector and a linear one Called lighting, the irradiated volume the entire Width of the test substrate / sample carrier includes and not limited to an example circular area is, which lead to a lack of utilization of the edge areas would. Without limitation of the invention are also other conceivable arrangements, such as circular or three-dimensional Designs of the test substrate included.

Ebenfalls in Weiterführung des Erfindungsgedankens kann die Erfassung einer nicht für die Farbreaktion vorgesehenen Fläche des Testsubstrats/Probenträgers erfolgen, um einen verbesserten Nullabgleich zu erreichen und darüber die Sensitivität und Robustheit der Messung zu erhöhen.Also in continuation of the inventive concept, the detection a surface not intended for the color reaction of the test substrate / slide, for improved zero balance to achieve and above that the sensitivity and Increase robustness of the measurement.

Ebenfalls in Weiterführung des Erfindungsgedankens kann an zwei oder mehr räumlich getrennten Orten auf dem Probeträger eine unterschiedliche Konzentration der fest gebundenen ersten Substanz erfolgen, die über einen Vergleich die Messung robuster und damit sensitiver machen. Hierzu liegt die Aufgabestelle symmetrisch zwischen den Testfeldern, wobei sich das Analyt in alle Richtungen gleichmäßig zu den Testfeldern bewegt.Also in continuation of the inventive concept can be attached to two or more spatially separated locations on the sample a different concentration of the tightly bound first substance made the comparison more robust the measurement and make it more sensitive. For this purpose, the task is symmetrical between the test fields, with the analyte moving in all directions moved evenly to the test fields.

Ebenfalls in Weiterführung des Erfindungsgedankens können mehrere gleichartige Tests parallel auf dem Substrat an räumlich getrennten Orten durchgeführt werden, deren Testergebnis sequentiell durch eine der beschriebenen Lichtquellen-Detektor-Anordnungen erfasst wird oder teilweise oder ganz zeitlich parallel durch eine Mehrzahl der beschriebenen Lichtquellen-Detektor-Anordnungen erfasst wird.Also in continuation of the inventive concept, a plurality of similar tests can be performed in parallel on the substrate in spatially separated locations, the test result is sequentially detected by one of the described light source detector assemblies or partially or completely parallel in time by a plurality of be written light source detector arrangements is detected.

Beschreibung der ZeichnungenDescription of the drawings

1 zeigt das Prinzip der Erhöhung der Wechselwirkungslänge beispielhaft an einer fasergekoppelten Lösung für eine Reflexionsanordnung. Im Freistrahl, d. h. mit einer Lichtquelle, die direkt oder über eine Optik das Substrat beleuchtet, und als Transmissionsanordnung, d. h. Lichtquelle und Detektor bzw. deren jeweilige Fasern befinden sich auf gegenüberliegenden Seiten des Substrats, ist das Prinzip genauso anwendbar. 1 shows the principle of increasing the interaction length by way of example on a fiber-coupled solution for a reflection arrangement. In the free jet, ie with a light source which illuminates the substrate directly or via optics, and as a transmission arrangement, ie light source and detector or their respective fibers are located on opposite sides of the substrate, the principle is equally applicable.

2 zeigt die erreichbare Tiefe des durchstrahlten Volumens in Abhängigkeit vom Abstand zwischen Einstrahlort und Detektionsort bei 2 verschieden stark streuenden Testelementen. 2 shows the achievable depth of the irradiated volume as a function of the distance between the irradiation site and detection site with 2 different strong scattering test elements.

3 zeigt ein Ergebnis eines Chromatographie-Assay, bei dem verschiedene Auswertungen der Zone der Farbreaktion erfolgt sind. Es wurden bei der mit C gekennzeichneten Reihe an der gleichen Stelle beleuchtet und gemessen (lokale Reflexion). In der Reihe B wurde an einer kleinen Fläche beleuchtet und an einer großen, die Beleuchtungsfläche beinhaltenden Fläche detektiert. 3 shows a result of a chromatography assay in which various evaluations of the color reaction zone have been made. The rows marked C were illuminated and measured at the same position (local reflection). In the row B was illuminated on a small area and detected on a large, the illumination surface containing area.

In der Reihe A wurde an einer kleinen Fläche beleuchtet und räumlich getrennt davon an einer kleinen Fläche detektiert. Alle Bilder sind so in Helligkeit und Kontrast eingestellt, dass jeweils der volle Umfang der 8 Bit-Aufnahme (Scan von Beleuchtungsfläche und Detektionsfläche über den Teststreifen mit beispielsweise einem Laser-Scan-Mikroskop) ausgenutzt wird. Die Variationen in einer Reihe schließen ein, die Variation des lateralen Abstandes der Beleuchtungsfläche von der Detektionsfläche (nur Reihe A), die Größenveränderung der Beleuchtungs-/Detektionsfläche und die Nutzung von gekreuzten Polarisatoren für Beleuchtung und Detektionsstrahlung.In the row A was illuminated on a small area and spatially separated from it on a small area detected. All images are set in brightness and contrast, that in each case the full extent of the 8 bit recording (scan of illumination area and detection surface over the test strip with, for example a laser scan microscope) is exploited. The variations in of a series include the variation of the lateral Distance of the illumination surface from the detection surface (only row A), the size change the illumination / detection area and the use of crossed polarizers for illumination and detection radiation.

4 zeigt die Profile aus den Bildern in 3, wobei alle Pixel der Vertikalen (jede Spalte) gemittelt wurden und jeweils über Gruppen von 8 Pixeln der Horizontalen (Zeilen) der Bilder gemittelt wurde. Das ermittelte Signal zu Rausch-Verhältnis (Signal/Noise) ist neben den Profilen angegeben. Es ist klar zu erkennen, dass mindestens eine Erhöhung der Sensitivität um das Fünffache zu erwarten ist, wenn statt lokaler Reflexion die Reflexion in lateralem Abstand gemessen wird. 4 shows the profiles from the pictures in 3 where all pixels of the vertical (each column) were averaged and averaged over groups of 8 pixels horizontal (lines) of images. The determined signal to noise ratio (signal / noise) is indicated next to the profiles. It can be clearly seen that at least one increase in sensitivity is expected to be five times greater if, instead of local reflection, the reflection is measured laterally.

11
EinstrahlfaserEinstrahlfaser
22
Detektionsfaserdetection fiber
33
zweite Position der Detektionsfasersecond Position of the detection fiber
44
stark streuende Matrix mit Reagenzsystemstrongly scattering matrix with reagent system
55
Trägersubstratcarrier substrate
66
Durch Streuung durchstrahlter Bereich der in 2 detektierten PhotonenBy Scattering radiated area of the photons detected in FIG. 2
77
Durch Streuung durchstrahlter Bereich der in 3 detektierten PhotonenBy Scattering radiated area of the detected in 3 photons

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNGQUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Claims (19)

Verfahren und Vorrichtung zur Erhöhung der Wechselwirkungslänge in einer stark streuender Matrix dadurch gekennzeichnet, dass – elektromagnetische Strahlung an einem in definiertem Abstand zum Einstrahlort liegenden Detektionsort erfasst wird, welche über Interaktion mit einer in einer stark streuend Matrix gebundenen ersten Substanz Rückschlüsse auf die Menge einer zu detektierenden zweiten Substanz erlaubt – der Abstand über eine Berechnungsvorschrift derart definiert gewählt ist, dass die Wechselwirkungslänge maximal ist und die mit geeigneten Detektoren erfasste Menge der elektromagnetischen Strahlung vom Rauschen des Detektors zu unterscheiden ist unter Berücksichtigung der über die an der ersten Substanz erreichbaren Veränderungen an der elektromagnetischen Strahlung die durch die mengenmäßig an der Nachweisgrenze vorhandene zweite Substanz ausgelöst werden.Method and apparatus for increasing the interaction length in a strongly scattering matrix characterized in that - electromagnetic radiation is detected at a lying at a defined distance to the Einstrahlort detection site, which on interaction with a bound in a strongly scattering matrix first substance conclusions about the amount of detecting second substance allows - the distance is selected defined by a calculation rule that the interaction length is maximum and the detected with suitable detectors amount of electromagnetic radiation is to be distinguished from the noise of the detector taking into account the achievable over the first substance changes to the electromagnetic radiation which is triggered by the second substance present quantitatively at the detection limit. Verfahren und Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte gebundene erste Substanz durch Reaktion mit der zu analysierenden zweiten Substanz eine Absorptionsveränderung der elektromagnetischen Strahlung erzeugt.Method and device according to claim 1, characterized characterized in that said bound first substance by Reaction with the second substance to be analyzed an absorption change generates the electromagnetic radiation. Verfahren und Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte gebundene erste Substanz die Fortschwemmung der zu analysierenden zweiten Substanz verhindert und so eine Absorptionsveränderung der elektromagnetischen Strahlung erzeugt.Method and device according to claim 2, characterized characterized in that said bound first substance is the lag the second substance to be analyzed prevents and thus an absorption change generates the electromagnetic radiation. Verfahren und Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte gebundene erste Substanz durch eine Umsetzungsreaktion mit der zu analysierenden zweiten Substanz eine Absorptionsveränderung der elektromagnetischen Strahlung erzeugt.Method and device according to claim 2, characterized characterized in that said bound first substance by a reaction of reaction with the second substance to be analyzed an absorption change of the electromagnetic radiation generated. Verfahren und Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte gebundene erste Substanz durch Reaktion mit der zu analysierenden zweiten Substanz bei geeigneter Beleuchtung mit elektromagnetischer Strahlung eine veränderte Streuung erzeugt.Method and device according to claim 1, characterized characterized in that said bound first substance by Reaction with the second substance to be analyzed if appropriate Illumination with electromagnetic radiation changed one Scattering generated. Verfahren und Vorrichtung nach Anspruch 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Reaktion durch mehr als zwei Substanzen erzeugt wird.Method and device according to claim 2 or 5, characterized in that said reaction is more than two substances is generated. Verfahren und Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Detektion der elektromagnetischen Strahlung durch geeigneten gepulsten oder modulierten Betrieb von Lichtquelle und Detektor (Lock-In-Technik) von Störeinflüssen getrennt werden kann.Method and device according to claim 1, characterized characterized in that the detection of the electromagnetic radiation by suitable pulsed or modulated operation of light source and detector (lock-in technique) of disturbing influences can be separated. Verfahren und Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Detektion der elektromagnetischen Strahlung durch plazieren eines geeigneten Filters vor dem Detektor von Störstrahlung unbeeinflusst bleibt.Method and device according to claim 1, characterized characterized in that the detection of the electromagnetic radiation by placing a suitable filter in front of the detector of spurious radiation unaffected. Verfahren und Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Detektion der elektromagnetischen Strahlung durch Detektion eines Untergrundsignals von Störeinflüssen bereinigt wird.Method and device according to claim 1, characterized characterized in that the detection of the electromagnetic radiation by detecting a background signal of disturbing influences is cleaned up. Verfahren und Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Einstrahlort und Detektionsort auf der gleichen Seite des Teststreifens liegen (Reflexionsanordnung).Method and device according to claim 1, characterized characterized in that Einstrahlort and detection site on the same Side of the test strip lie (reflection arrangement). Verfahren und Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Berechnungsvorschrift für den Abstand d der Beleuchtungs- und Detektionsflächen bei starker Dämpfung (μeff d >> 1) lautet: zmax ≤ ½ Substratdicke, mit zmax = (d/(2 μeff))1/2.A method and apparatus according to claim 10, characterized in that the calculation rule for the distance d of the illumination and detection surfaces at high attenuation (μ eff d >> 1) is: z max ≤ ½ substrate thickness, with z max = (d / (2 μ eff )) 1/2 . Verfahren und Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Berechnungsvorschrift für den Abstand d der Beleuchtungs- und Detektionsflächen bei schwacher Dämpfung (μeff d << 1) lautet: zmax ≤ ½ Substratdicke, mit zmax = (2)1/2 d/4.A method and apparatus according to claim 10, characterized in that the calculation rule for the distance d of the illumination and detection surfaces at low attenuation (μ eff d << 1) is: z max ≤ ½ substrate thickness, with z max = (2) 1 / 2 d / 4. Verfahren und Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Einstrahlort und Detektionsort auf verschiedenen Seiten des Teststreifens liegen (Transmissionsanordnung).Method and device according to claim 1, characterized characterized in that Einstrahlort and detection location on different Pages of the test strip lie (transmission arrangement). Verfahren und Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Berechnungsvorschrift für den Abstand d der Beleuchtungs- und Detektionsflächen bei starker Dämpfung (μeff d >> 1) lautet: zmax ≤ ½ Substratdicke, mit zmax = (di(2 μeff))1/2.A method and apparatus according to claim 13, characterized in that the calculation rule for the distance d of the illumination and detection surfaces at high attenuation (μ eff d >> 1) is: z max ≤ ½ substrate thickness, with z max = (di (2 μ eff )) 1/2 . Verfahren und Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Berechnungsvorschrift für den Abstand d der Beleuchtungs- und Detektionsflächen bei schwacher Dämpfung (μeff d << 1) lautet: zmax ≤ ½ Substratdicke, mit zmax = (2)1/2 d/4.Method and device according to claim 13, characterized in that the calculation rule for the distance d of the illumination and detection surfaces at low attenuation (μ eff d << 1) is: z max ≤ ½ substrate thickness, with z max = (2) 1 / 2 d / 4. Verfahren und Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Form der Beleuchtungsfläche und Detektionsfläche so an die Fläche der nachzuweisenden Substanz angepasst wird, dass eine räumliche Mittelung erzielt wird.Method and device according to one of the claims 10 or 13, characterized in that the shape of the illumination surface and detection surface so to the surface of the substance to be detected adjusted, that a spatial averaging is achieved. Verfahren und Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass eine Anordnungen von mehreren Lichtquellen oder mehreren Detektoren so an die Fläche der nachzuweisenden Substanz angepasst werden, um eine räumliche Mittelung herbeizuführen.Method and device according to one of claims 10 or 13, characterized in that an array of a plurality of light sources or a plurality of detectors to the surface of the substance to be spatially averaged. Verfahren und Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass mehrere Testfelder räumlich getrennt auf dem Substrat angeordnet sind und zeitlich sequentiell abgetastet werden.Method and device according to one of the claims 10 or 13, characterized in that a plurality of test fields spatially are arranged separately on the substrate and temporally sequential be scanned. Verfahren und Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass mehrere Testfelder räumlich getrennt auf dem Substrat angeordnet sind und durch mehrere Lichtquellen-Detektor-Anordnungen zeitlich parallel abgetastet werden.Method and device according to one of the claims 10 or 13, characterized in that a plurality of test fields spatially are arranged separately on the substrate and by a plurality of light source detector assemblies be scanned parallel in time.
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