DE102008029072A1 - Substance, which inhibits serum and glucocorticoid dependent kinase 3, useful for the prophylaxis and/or treatment or diagnosis of age-related diseases e.g. arteriosclerosis, skin atrophy, myasthenia, infertility, stroke and kyphosis - Google Patents

Substance, which inhibits serum and glucocorticoid dependent kinase 3, useful for the prophylaxis and/or treatment or diagnosis of age-related diseases e.g. arteriosclerosis, skin atrophy, myasthenia, infertility, stroke and kyphosis Download PDF

Info

Publication number
DE102008029072A1
DE102008029072A1 DE102008029072A DE102008029072A DE102008029072A1 DE 102008029072 A1 DE102008029072 A1 DE 102008029072A1 DE 102008029072 A DE102008029072 A DE 102008029072A DE 102008029072 A DE102008029072 A DE 102008029072A DE 102008029072 A1 DE102008029072 A1 DE 102008029072A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
sgk3
substance
diagnosis
activity
expression
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102008029072A
Other languages
German (de)
Inventor
Stefanie Fischer
Daniela S. Kempe
Teresa F. Ackermann
Florian Lang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to DE102008029072A priority Critical patent/DE102008029072A1/en
Publication of DE102008029072A1 publication Critical patent/DE102008029072A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Substance, for the prophylaxis and/or treatment or diagnosis of age-related diseases, is claimed, where the substance: inhibits the expression and/or activity of serum and glucocorticoid dependent kinase 3 (sgK3); and is useful for detecting the expression, activity and/or gene modification of sgk3. Independent claims are included for: (1) a diagnosis kit, for diagnosis of age-related diseases, comprising at least one substance for detecting the expression, activity and/or gene modification of sgk3; and (2) a method for diagnosis of age-related diseases, where the expression, activity and/or gene modification of sgk3 for detecting in body sample of a patient with antibody against sgk3, oligonucleotide (with which specific DNA-fragments of sgk3 are amplified in PCR) and/or polynucleotide (that are hybridized with DNA or mRNA of sgk3 under stringent conditions) is detected. ACTIVITY : Antiarteriosclerotic; Respiratory-Gen.; Dermatological; Muscular-Gen.; Neuroprotective; Immunosuppressive; Immunostimulant; Antiinfertility; Metabolic; Cardiant; Cerebroprotective; Vasotropic; Nootropic; Antidiabetic; Ophthalmological; Cytostatic; Osteopathic; Antiparkinsonian; Antiallergic; Antiinflammatory; Antiarrhythmic; Uropathic. MECHANISM OF ACTION : Kinase inhibitor; Sgk3 inhibitor.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Substanzen zur Prophylaxe und/oder Behandlung sowie zur Diagnose von Alterserkrankungen, ein Diagnoseverfahren sowie ein diesbezügliches Diagnosekit.The The present invention relates to substances for prophylaxis and / or Treatment and diagnosis of geriatric diseases, a diagnostic procedure as well as a related diagnostic kit.

Eine Vielzahl von externen Signalen, denen eine Zelle in ihrer Umwelt ausgesetzt ist, führen zu intrazellulären Phosphorylierungs- bzw. Dephosphorylierungskaskaden, um eine schnelle und reversible Übertragung dieser Signale von der Plasmamembran und ihren Rezeptoren in das Cytoplasma und den Zellkern zu ermöglichen. Die Regulation einzelner Proteine, die an diesen Kaskaden beteiligt sind, ermöglicht erst die hohe Spezifität und Flexibilität der Zellen, die es ihnen erlauben, sehr schnell auf extrazelluläre Signale zu reagieren. An diesen Regulationsprozessen sind insbesondere Kinasen beteiligt. Die Serum- und Glucocorticoid-abhängige Kinase (sgk) wurde ursprünglich aus Rattenmammakarzinomazellen kloniert ( Webster MK, Goya L, Firestone GL. J. Biol. Chem. 268 (16): 11482–11485, 1993 ; Webster MK, Goya L, Ge Y, Maiyar AC, Firestone GL. Mol. Cell. Biol. 13 (4): 2031–2040, 1993 ). Die humane Kinase hsgk wurde als zellvolumenreguliertes Gen aus Leberzellen kloniert ( Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4440–4445, 1997 ). Es zeigte sich, dass die Rattenkinase den epithelialen Na-Kanal (EnaC) stimuliert ( Chen SY, Bhargava A, Mastroberardino L, Meijer OC, Wang J, Buse P, Firestone GL, Verrey F, Pearce D. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 2514–2519, 1999 ; Naray-Fejes-Toth A, Canessa C, Cleaveland ES, Aldrich G, Fejes-Toth G. J. Biol. Chem. 274: 16973–16978, 1999 ). Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass eine gesteigerte Aktivität des ENaC mit Hypertonie einhergeht ( Warnock DG. Kidney Ind. 53 (1): 1824, 1998 ).A variety of external signals to which a cell is exposed in its environment lead to intracellular phosphorylation or dephosphorylation cascades to allow rapid and reversible transfer of these signals from the plasma membrane and its receptors into the cytoplasm and nucleus. The regulation of individual proteins involved in these cascades first allows the high specificity and flexibility of the cells, which allow them to respond very quickly to extracellular signals. In particular, kinases are involved in these regulatory processes. Serum and glucocorticoid-dependent kinase (sgk) was originally cloned from rat breast carcinoma cells ( Webster MK, Goya L, Firestone GL. J. Biol. Chem. 268 (16): 11482-11485, 1993 ; Webster MK, Goya L, Ge Y, Maiyar AC, Firestone GL. Mol. Cell. Biol. 13 (4): 2031-2040, 1993 ). The human kinase hsgk was cloned as a cell volume-regulated gene from liver cells ( Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4440-4445, 1997 ). The rat kinase was shown to stimulate the epithelial Na channel (EnaC) ( Chen SY, Bhargava A, Mastroberardino L, Meijer OC, Wang J, Buse P, Firestone GL, Verrey F, Pearce D. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 2514-2519, 1999 ; Naray-Fejes-Toth A, Canessa C, Cleaveland ES, Aldrich G, Fejes-Toth GJ Biol. Chem. 274: 16973-16978, 1999 ). Furthermore, it could be shown that an increased activity of ENaC is associated with hypertension ( Warnock DG. Kidney Ind. 53 (1): 1824, 1998 ).

Die hsgk wird auch im Gehirn exprimiert ( Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4440–4445, 1997 ), wo sie die spannungsabhängigen K+-Kanäle Kv1.3 reguliert. Es konnte nachgewiesen werden, daß diese K+-Kanäle des Kv1.3-Typs in der Regulation der neuronalen Erregbarkeit ( Pongs O. Physiol. Rev. 72: 69–88, 1992 ), der Regulation von Zellproliferation ( Cahalan MD und Chandy KG. Cur. Opin. Biotech. 8 (6): 749–756, 1997 ) sowie der Regulation von apoptotischem Zelltod involviert sind ( Szabo I, Gulbins E, Apfel H, Zhan X, Barth P, Busch AE, Schlottmann K, Pongs O, Lang F. J. Biol. Chem. 271: 20465–20469, 1999 ; Lang F, Szabo I, Lepple-Wienhues A, Siemen D, Gulbins E. Newes Physiol. Sci. 14: 194–200, 1999 ). Der Kanal Kv1.3 ist ferner wichtig bei der Regulation der Lymphozytenproliferation und -funktion ( Cahalan MD und Chandy KG, Cur. Opin. Biotech. 8 (6): 749–756, 1997 ).The hsgk is also expressed in the brain ( Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4440-4445, 1997 ), where it regulates the voltage-dependent K + channels Kv1.3. It has been shown that these K + channels of the Kv1.3 type are involved in the regulation of neuronal excitability ( Pongs O. Physiol. Rev. 72: 69-88, 1992 ), regulation of cell proliferation ( Cahalan MD and Chandy KG. Cur. Opin. Biotech. 8 (6): 749-756, 1997 ) as well as the regulation of apoptotic cell death are involved ( Szabo I, Gulbins E, Apple H, Zhan X, Barth P, Busch AE, Schlottmann K, Pongs O, Lang FJ Biol. Chem. 271: 20465-20469, 1999 ; Lang F, Szabo I, Lepple-Wienhues A, Siemen D, Gulbins E. Newes Physiol. Sci. 14: 194-200, 1999 ). The Kv1.3 channel is also important in the regulation of lymphocyte proliferation and function ( Cahalan MD and Chandy KG, Cur. Opin. Biotech. 8 (6): 749-756, 1997 ).

Es wurden zwei weitere Mitglieder der sgk-Familie kloniert, die sgk2 und sgk3 ( Kobayashi T, Deak M, Morrice N, Cohen P. Biochem. J. 344: 189–197, 1999 ). Es stellte sich heraus, dass die sgk-Mitglieder eine Serin-Threonin-Proteinkinase-Familie bilden, die transkriptionell und posttranskriptionell reguliert werden können. Wie die sgk1, wird auch die sgk3 ubiquitär exprimiert und durch Insulin und Wachstumsfaktoren über die Phosphatidylinositol-3-Kinase und PDK(3-phosphoinositide dependent kinase 1) aktiviert.Two other members of the sgk family have been cloned, the sgk2 and sgk3 ( Kobayashi T, Deak M, Morrice N, Cohen P. Biochem. J. 344: 189-197, 1999 ). It turned out that the sgk members form a serine-threonine protein kinase family that can be transcriptionally and post-transcriptionally regulated. Like sgk1, sgk3 is also ubiquitously expressed and activated by insulin and growth factors via phosphatidylinositol 3-kinase and PDK (3-phosphoinositide dependent kinase 1).

In Bezug auf sgk3 konnte gezeigt werden, dass eine genetische Ausschaltung dieses Proteins zu verzögertem Haarwuchs führt ( McCormick et al., 2004 ), ein Defekt, welcher auf Apoptose von Keratinozyten zurückgeführt wurde ( Alonso L, Okada H, Pasolli HA, Wakeham A, You T, Mak TW, Fuchs E: Sgk3 links growth factor signaling to maintenance of progenitor cells in the hair follicle. J Cell Biol 2005; 170: 559–570 ). Darüber hinaus konnte bei sgk3-Knockout-Mäusen ein herabgesetzter intestinaler Glucosetransport ( Sandu C, Rexhepaj R, Grahammer F, McCormick JA, Henke G, Palmada M, Nammi S, Lang U, Metzger M, Just L, Skutella T, Dawson K, Wang J, Pearce D, Lang F: Decreased intestinal glucose transport in the sgk3-knockout mouse Pflugers Arch 2005; 451: 437–444 ) sowie eine geringfügig veränderte Bewegungsfreudigkeit beobachtet werden ( Lang UE, Wolfer DP, Grahammer F, Strutz-Seebohm N, Seebohm G, Lipp HP, McCormick JA, Hellweg R, Dawson K, Wang J, Pearce D, Lang F: Reduced locomotion in the serum and glucocorticoid inducible kinase 3 knockout mouse. Behav Brain Res 2006b; 167: 75–86 ).With regard to sgk3 it could be shown that a genetic elimination of this protein leads to delayed hair growth ( McCormick et al., 2004 ), a defect attributed to apoptosis of keratinocytes ( Alonso L, Okada H, Pasolli HA, Wakeham A, You T, Mak TW, Fox E: Sgk3 left growth factor signaling to progenitor cells in the hair follicle. J Cell Biol 2005; 170: 559-570 ). In addition, decreased intestinal glucose transport in sgk3 knockout mice ( Sandu C, Rexhepaj R, Grahammer F, McCormick JA, Henke G, Palmada M, Nammi S, Lang U, Butcher M, Just L, Skutella T, Dawson K, Wang J, Pearce D, Lang F: Decreased intestinal glucose transport in the sgk3-knockout mouse Pflugers Arch 2005; 451: 437-444 ) and a slight change in movement ( Lang UE, Wolfer DP, Grahammer F, Strutz-Seebohm N, Seebohm G, Lipp HP, McCormick JA, Hellweg R, Dawson K, Wang J, Pearce D, Lang F: Reduced locomotion in the serum and glucocorticoid inducible kinase 3 knockout mouse , Behav Brain Res 2006b; 167: 75-86 ).

Die Verwendung von sgk3 als therapeutisches und diagnostisches Target für Erkrankungen, welche mit einer gestörten Aktivität von Ionenkanälen in Zusammenhang stehen, ist aus der WO 02/17893 A2 bekannt.The use of sgk3 as a therapeutic and diagnostic target for diseases associated with impaired activity of ion channels is known from US Pat WO 02/17893 A2 known.

Die Erfindung stellt sich die Aufgabe, weitere therapeutische und diagnostische Anwendungen unter Verwendung von sgk3 als Zielmolekül bzw. Target bereitzustellen.The Invention sets itself the task of further therapeutic and diagnostic Applications using sgk3 as the target molecule or Target provide.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch den Gegenstand der unabhängigen Ansprüche 1, 9 und 12 bis 15. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den abhängigen Ansprüchen genannt. Der Inhalt aller dieser Ansprüche wird hiermit durch Bezugnahme zum Inhalt der Beschreibung gemacht.These The object is achieved by the subject matter of independent claims 1, 9 and FIGS. 12 to 15. Preferred embodiments are disclosed in FIGS called dependent claims. The content of all this Claims are hereby incorporated by reference Description made.

Erfindungsgemäß wird eine Substanz zur Prophylaxe und/oder Behandlung bzw. Therapie von Alterserkrankungen bereitgestellt, wobei die Substanz die Expression und/oder die Aktivität von sgk3 (serum and glucocorticoid dependent kinase 3) inhibiert bzw. hemmt.According to the invention a substance for the prophylaxis and / or treatment or therapy of Age-related diseases are provided, the substance being expression and / or the activity of sgk3 (serum and glucocorticoid dependent kinase 3) inhibits or inhibits.

Überraschenderweise konnte anhand von Tierversuchen demonstriert werden, dass das Ausschalten bzw. der Knockout von sgk3 zu einer Verzögerung des biologischen Alterns und damit zu einer Verlängerung bei den betreffenden Versuchstieren führt. Um den Einfluss von sgk-Isoformen, insbesondere von sgk3, auf das Auftreten von Alterserkrankungen und damit auf die allgemeine Lebensdauer bzw. Lebenserwartung zu eruieren, wurden klotho-defiziente Mäuse (klotho–/–) mit sgk1-defizienten Mäusen (sgk1–/–) und sgk3-defizienten Mäusen (sgk3–/–) gekreuzt. Allgemein codiert das Klotho-Gen ein Membranprotein, welches hauptsächlich in der Niere, den Nebenschilddrüsen und dem Choroid Plexus exprimiert wird ( Takeshita K, Fujimori T, Kurotaki Y, Honjo H, Tsujikawa H, Yasui K, Lee JK, Kamiya K, Kitaichi K, Yamamoto K, Ito M, Kondo T, lino S, Inden Y, Hirai M, Murohara T, Kodama I, Nabeshima Y: Sinoatrial node dysfunction and early unexpected death of mice with a defect of klotho gene expression. Circulation 2004; 109: 1776–1782 .; Tsujikawa H, Kurotaki Y, Fujimori T, Fukuda K, Nabeshima Y: Klotho, a gene related to a syndrome resembling human premature aging, functions in a negative regulatory circuit of vitamin D endocrine system. Mol Endocrinol 2003; 17: 2393–2403 ). Die extrazelluläre Domäne des Klotho-Proteins kann abgespalten und in die cerebrospinale Flüssigkeit und das Blut abgegeben werden ( Imura A, Iwano A, Tohyama O, Tsuji Y, Nozaki K, Hashimoto N, Fujimori T, Nabeshima Y: Secreted Klotho Protein in sera and CSF: implication for post-translational cleavage in release of Klotho Protein from cell membrane. FEBS Lett 2004; 565: 143–147 ). Es ist bekannt, dass die genetische Ausschaltung des Klotho-Gens bei Mäusen zu einer dramatisch verkürzten Lebensspanne sowie einem verfrühten Auftreten altersabhängiger Störungen, wie beispielsweise Arteriosklerose, Lungenemphysem, Hautatrophie, Muskelschwäche, Immundefizienz, Infertilität, Kyphose sowie gestörter CaPO4-Metabolismus (Calcium-Phosphat-Metabolismus) mit Osteoporose und extensiver Kalzifizierung von Bindegewebe, führt ( Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, Kawaguchi H, Suga T, Utsugi T, Ohyama Y, Kurabayashi M, Kaname T, Kume E; Iwasaki H, lida A, Shiraki-lida T, Nishikawa S, Nagai R, Nabeshima YI: Mutation of mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 1997; 390: 45–51 ). Dagegen bewirkt eine Überexpression des Klotho-Gens eine erheblich verlängerte Lebensspanne ( Kurosu H, Yamamoto M, Clark JD, Pastor JV, Nandi A, Gurnani P, Mc-Guinness OP, Chikuda H, Yamaguchi M, Kawaguchi H, Shimomura I, Takayama Y, Herz J, Kahn CR, Rosenblatt KP, Kuro-o M: Suppression of aging in mice by the hormone Klotho. Science 2005; 309: 1829–1833 ). Darüber hinaus konnte nachgewiesen werden, dass die verkürzte Lebensspanne im Falle von klotho-defizienten Mäusen mit einem beschleunigten Auftreten von altersbedingten Erkrankungen einhergeht ( Aizawa H, Saito Y, Nakamura T, Inoue M, Imanari T, Ohyama Y, Matsumura Y, Masuda H, Oba S, Mise N, Kimura K, Hasegawa A, Kurabayashi M, Kuro-o M, Nabeshima Y, Nagai R: Downregulation of the Klotho gene in the kidney under sustained circulatory stress in rats. Biochem Biophys Res Commun 1998; 249: 865–871 ; Kuro-o M: Klotho as a regulator of oxidative stress and senescence. Biol Chem 2008; 389: 233–241 ; Lanske B, Razzaque MS: Premature aging in klotho mutant mice: cause or consequence? Ageing Res Rev 2007; 6: 73–79 ; Saito Y, Yamagishi T, Nakamura T, Ohyama Y, Aizawa H, Suga T, Matsumura Y, Masuda H, Kurabayashi M, Kuro-o M, Nabeshima Y, Nagai R: Klotho Protein pro tects against endothelial dysfunction. Biochem Biophys Res Commun 1998; 248: 324–329 ; Suga T, Kurabayashi M, Sando Y, Ohyama Y, Maeno T, Maeno Y, Aizawa H, Matsumura Y, Kuwaki T, Kuro O, Nabeshima Y, Nagai R: Disruption of the klotho gene causes pulmonary emphysema in mice. Defect in maintenance of pulmonary integrity during postnatal life. Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 22: 26–33 ). Auch beim Menschen konnte bereits ein Zusammenhang zwischen der Expression von Varianten des Klotho-Gens und Langlebigkeit einerseits und dem Fehlen des Klotho-Gens und der Manifestation von Arteriosklerose andererseits nachgewiesen werden ( Arking DE, Krebsova A, Macek M, Sr., Macek M, Jr., Arking A, Mian IS, Fried L, Hamosh A, Dey S, Mclntosh I, Dietz HC: Association of human aging with a functional variant of klotho. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 856–861 ; Arking DE, Becker DM, Yanek LR, Fallin D, Judge DP, Moy TF, Becker LC, Dietz HC: KLOTHO allele status and the risk of early-onset occult coronary artery disease. Am J Hum Genet 2003; 72: 1154–1161 ; Freathy RM, Weedon MN, Melzer D, Shields B, Hitman GA, Walker M, McCarthy MI, Hattersly AT, Frayling TM: The functional ”KL-VS”variant of KLOTHO is not associated with type 2 diabetes in 5028 UK Caucasians. BMC Med Genet 2006; 7: 51 ; Imamura A, Okumura K, Ogawa Y, Murakami R, Torigoe M, Numaguchi Y, Murohara T: Klotho gene polymorphism may be a genetic risk factor for atherosclerotic coronary artery disease but not for vasospastic angina in Japanese. Clin Chim Acta 2006; 371: 66–70 ; Low AF, O'Donnell CJ, Kathiresan S, Everett B, Chae CU, Shaw SY, Ellinor PT, Macrae CA: Aging syndrome genes and premature coronary artery disease. BMC Med Genet 2005; 6: 38 ). Das Klotho-Gen ist daher sowohl beim Menschen als auch bei der Maus ein Gen, welches das Auftreten von altersbedingten Erkrankungen verzögern kann. Deshalb stellen klothodefiziente-Mäuse bzw. klotho-Knockout-Mäuse ideale Modellsysteme für das Studium des biologischen Alterns dar.Surprisingly, animal experiments have shown that switching off or knocking out sgk3 leads to a delay in biological aging and thus to a prolongation in the relevant experimental animals. To elucidate the influence of sgk isoforms, in particular of sgk3, on the occurrence of age-related diseases and thus on the general lifespan or life expectancy, klotho-deficient mice (klotho - / - ) with sgk1-deficient mice (sgk1 - / - ) and sgk3-deficient mice (sgk3 - / - ) were crossed. Generally, the Klotho gene encodes a membrane protein which is expressed mainly in the kidney, parathyroid glands and choroid plexus ( Takeshita K, Fujimori T, Kurotaki Y, Honjo H, Tsujikawa H, Yasui K, Lee JK, Kamiya K, Kitaichi K, Yamamoto K, Ito M, Kondo T, lino S, Inden Y, Hirai M, Murohara T, Kodama I , Nabeshima Y: Sinoatrial node dysfunction and early death of mice with a defect of clot gene expression. Circulation 2004; 109: 1776-1782 . Tsujikawa H, Kurotaki Y, Fujimori T, Fukuda K, Nabeshima Y: Klotho, a gene related to a syndrome resembling human premature aging, functions in a negative regulatory circuit of vitamin D endocrine system. Mol Endocrinol 2003; 17: 2393-2403 ). The extracellular domain of the Klotho protein can be cleaved and released into the cerebrospinal fluid and blood ( Imura A, Ivano A, Tohyama O, Tsuji Y, Nozaki K, Hashimoto N, Fujimori T, Nabeshima Y: Secreted Klotho protein in sera and CSF: implication for post-translational cleavage in the release of Klotho protein from cell membrane. FEBS Lett 2004; 565: 143-147 ). It is known that the genetic elimination of the Klotho gene in mice leads to a dramatically shortened lifespan and premature onset of age-related disorders such as atherosclerosis, pulmonary emphysema, skin atrophy, muscle weakness, immunodeficiency, infertility, kyphosis and impaired CaPO 4 metabolism (calcium Phosphate metabolism) with osteoporosis and extensive calcification of connective tissue ( Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, Kawaguchi H, Suga T, Utsugi T, Ohyama Y, Kurabayashi M, Kaname T, Kume E; Iwasaki H, lida A, Shiraki-lida T, Nishikawa S, Nagai R, Nabeshima YI: mutation of mouse klotho gene leads to a syndrome resembling aging. Nature 1997; 390: 45-51 ). In contrast, an overexpression of the Klotho gene causes a significantly extended lifespan ( Kurosu H, Yamamoto M, Clark JD, Pastor JV, Nandi A, Gurnani P, Mc-Guinness OP, Chikuda H, Yamaguchi M, Kawaguchi H, Shimomura I, Takayama Y, Heart J, Kahn CR, Rose Leaf KP, Kuro-o M: Suppression of aging in mice by the hormone Klotho. Science 2005; 309: 1829-1833 ). In addition, it was demonstrated that the shortened lifespan in the case of Klotho-deficient mice is associated with an accelerated occurrence of age-related diseases ( Aizawa H, Saito Y, Nakamura T, Inoue M, Imanari T, Ohyama Y, Matsumura Y, Masuda H, Oba S, Mise N, Kimura K, Hasegawa A, Kurabayashi M, Kuro-o M, Nabeshima Y, Nagai R: Downregulation of the Klotho gene in the kidney under sustained circulatory stress in rats. Biochem Biophys Res Commun 1998; 249: 865-871 ; Kuro-o M: Klotho as a regulator of oxidative stress and senescence. Biol Chem 2008; 389: 233-241 ; Lanske B, Razzaque MS: Premature aging in klotho mutant mice: cause or consequence? Aging Res Rev 2007; 6: 73-79 ; Saito Y, Yamagishi T, Nakamura T, Ohyama Y, Aizawa H, Suga T, Matsumura Y, Masuda H, Kurabayashi M, Kuro-o M, Nabeshima Y, Nagai R: Klotho protein pro tects against endothelial dysfunction. Biochem Biophys Res Commun 1998; 248: 324-329 ; Suga T, Kurabayashi M, Sando Y, Ohyama Y, Maeno T, Maeno Y, Aizawa H, Matsumura Y, Kuwaki T, Kuro O, Nabeshima Y, Nagai R: Disruption of the Klotho gene causes pulmonary emphysema in mice. Defect in maintenance of pulmonary integrity during postnatal life. On J Respir Cell Mol Biol 2000; 22: 26-33 ). A connection between the expression of variants of the Klotho gene and longevity on the one hand and the absence of the Klotho gene and the manifestation of arteriosclerosis on the other hand has already been demonstrated in humans ( Arking DE, Krebsova A, Macek M, Sr., Macek M, Jr., Arking A, Mian IS, Fried L, Hamosh A, Dey S, Mclntosh I, Dietz HC: Association of human aging with a functional variant of klotho. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 856-861 ; Arking DE, Becker DM, Yanek LR, Fallin D, Judge DP, Moy TF, Becker LC, Dietz HC: KLOTHO allele status and the risk of early-onset occult coronary artery disease. At the J Hum Genet 2003; 72: 1154-1161 ; Freathy RM, Weedon MN, Melzer D, Shields B, Hitman GA, Walker M, McCarthy MI, Hattersly AT, Frayling TM: The functional "KL-VS" variant of KLOTHO is not associated with type 2 diabetes in 5028 UK Caucasians. BMC Med Genet 2006; 7:51 ; Imamura A, Okumura K, Ogawa Y, Murakami R, Torigoe M, Numaguchi Y, Murohara T: Klotho gene polymorphism may be a genetic risk factor for atherosclerotic coronary artery disease but not vasospastic angina in Japanese. Clin Chim Acta 2006; 371: 66-70 ; Low AF, O'Donnell CJ, Kathiresan S, Everett B, Chae CU, Shaw SY, Ellinor PT, Macrae CA: Aging syndrome genes and premature coronary artery disease. BMC Med Genet 2005; 6:38 ). The Klotho gene is therefore a gene in both humans and mice which can delay the onset of age-related diseases. Therefore, mouse knockout mice or knockout knockout mice are ideal model systems for the study of biological aging.

Im Rahmen der Erfindung konnte nun nachgewiesen werden, dass bei Mäusen die negativen Folgen einer genetischen Ausschaltung des Klotho-Gens, nämlich das beschleunigte Auftreten von Alterserkrankungen, durch die gleichzeitige Ausschaltung des Gens für sgk3 deutlich verzögert werden kann. Die Mäuse nämlich, die sowohl einen Knockout für das Klotho-Gen als auch einen Knockout für das sgk3-Gen aufwiesen, zeigten eine deutlich höhere Lebenserwartung als Mäuse, die lediglich einen Knockout für das Klotho-Gen aufwiesen (vgl. die 2).In the context of the invention it has now been demonstrated that the negative consequences in mice a genetic elimination of the Klotho gene, namely the accelerated occurrence of age-related diseases, by the simultaneous elimination of the gene for sgk3 can be significantly delayed. Namely, the mice exhibiting both a knockout of the klotho gene and a knockout of the sgk3 gene showed a significantly longer life expectancy than mice having only a knockout of the klotho gene (cf. 2 ).

Unter Alterserkrankungen im Sinne der vorliegenden Erfindung sollen Erkrankungen bzw. Krankheiten verstanden werden, welche als Folge des biologischen Alterungsprozesses bei Mensch und/oder Tier auftreten können.Under Age disorders in the sense of the present invention are said to be diseases or diseases that are due to the biological Aging process in humans and / or animals can occur.

Unter Aktivität im Sinne der vorliegenden Erfindung soll die Enzymaktivität, insbesondere die Kinase-Aktivität, von sgk3 verstanden werden.Under Activity within the meaning of the present invention is intended to be Enzyme activity, in particular the kinase activity, to be understood by sgk3.

In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Substanz um eine gegen sgk3 gerichtete Substanz. Vorzugsweise ist die besagte Substanz ein gegen sgk3 gerichteter Antikörper. Die Herstellung von gegen sgk3 gerichteten Antikörpern, bei welchen es sich um mono- oder polyklonale Antikörper handeln kann, ist dem Fachmann hinreichend bekannt. Entsprechende Antikörper können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass Tieren, beispielsweise Pferden, Rindern, Schweinen, Schafen oder Kaninchen, Proteinfragmente von sgk3 zu Immunisierungszwecken verabreicht werden. Nach Verabreichung der sgk3-Fragmente produzieren die Tiere spezifisch gegen sgk3 gerichtete Antikörper, welche mit Hilfe von Standardverfahren isoliert und aufgereinigt werden können.In a preferred embodiment is in the Substance around a substance directed against sgk3. Preferably said substance is an anti-sgk3 antibody. The production of anti-sgk3 antibodies, which are monoclonal or polyclonal antibodies can act, the skilled person is well known. Appropriate For example, antibodies can be made thereby that animals, such as horses, cattle, pigs, Sheep or rabbits, protein fragments of sgk3 for immunization purposes be administered. After administration of the sgk3 fragments produce the animals specifically against sgk3-directed antibodies, which is isolated and purified by standard procedures can be.

In einer weiteren Ausführungsform ist die Substanz gegen Aktivatoren, Inhibitoren, Regulatoren, biologische Vorläufer, Varianten, insbesondere Isoformen, von sgk3 gerichtet. Die vorstehend aufgelisteten Verbindungen können beispielsweise up- und/oder downstream liegende Mitglieder der sgk3-Signaltransduktionskaskade, Transkriptionsfaktoren, welche für das Expressionsniveau von sgk3 verantwortlich sind, und/oder Proteasen sein, welche für den proteolytischen Abbau von Aktivatoren, Inhibitoren, Regulatoren, biologischen Vorläufern bzw. Varianten von sgk3 verantwortlich sind. Geeignete Aktivatoren sind beispielsweise die eingangs erwähnten Phosphatidylinositol-3-Kinase und PDK1. Als Inhibitor kommt beispielsweise die Ubiquitin-Ligase Nedd4-2 in Betracht. Bei den Transkriptionsfaktoren kann es sich beispielsweise um mindestens einen Faktor aus der Gruppe Forkhead-transcription-factor-FKHRL1, β-Catenin und NFκB (nuclear-factor-kappa-B) handeln.In In another embodiment, the substance is against activators, Inhibitors, regulators, biological precursors, variants, especially isoforms, directed by sgk3. The ones listed above For example, compounds can be up and / or downstream lying members of the sgk3 signal transduction cascade, transcription factors, which is responsible for the level of expression of sgk3 are, and / or proteases, which are for the proteolytic Degradation of activators, inhibitors, regulators, biological precursors or variants of sgk3 are responsible. Suitable activators are, for example, the phosphatidylinositol-3-kinase mentioned in the introduction and PDK1. As an inhibitor, for example, the ubiquitin ligase Nedd4-2 into consideration. The transcription factors may be for example, by at least one factor from the group Forkhead transcription factor FKHRL1, β-catenin and NFκB (nuclear factor kappa B).

Weiterhin kann es sich bei der Substanz um ein Polynukleotid handeln, welches für ein Peptid, vorzugsweise Polypeptid, codiert, das die Expression und/oder Aktivität von sgk3 inhibiert. Beispielsweise kann es sich bei der erfindungsgemäß einsetzbaren Substanz um einen sogenannten knase deficient mutant handeln. Weitere Beispiele, wie die Expression und/oder Aktivität von sgk3 über gentechnisch veränderte Varianten von sgk3 beeinflusst werden kann, sind dem Fachmann geläufig und können in einer Reihe von Lehr- bzw. Fachbüchern sowie Anleitungen für die Laborarbeit ( Maniatis T, Fritsch EF, Sambruk J. Coldspring Harbour, NY: Coldspring Harbour Labrator 1996 ; Leonard D, Davis PhD, Michael W, Kuehl Md, James F, Battey MD. McCraw-Hill Professional Publishing, 1995 ) nachgelesen werden.Furthermore, the substance may be a polynucleotide which codes for a peptide, preferably a polypeptide, which inhibits the expression and / or activity of sgk3. For example, the substance which can be used according to the invention may be a so-called knase deficient mutant. Further examples of how the expression and / or activity of sgk3 can be influenced by genetically modified variants of sgk3 are familiar to the person skilled in the art and can be found in a number of textbooks and instructions for laboratory work ( Maniatis T, Fritsch EF, Sambruk J. Coldspring Harbor, NY: Coldspring Harbor Labrator 1996 ; Leonard D, Davis PhD, Michael W, Kuehl Md, James F, Battey MD. McCraw-Hill Professional Publishing, 1995 ).

Bevorzugt handelt es sich bei der erfindungsgemäß verwendbaren Substanz um eine transdominant negative Kinase-Mutante von sgk3. Allgemein lassen sich gentechnisch veränderte Varianten von sgk3 durch Transfektion oder Transduktion in Zellen einschleusen. Dabei können gentechnisch veränderte sgk3-Varianten im Rahmen einer chemischen Transfektion in Zellen eingeschleust werden. In diesem Fall werden die Gene der sgk3-Varianten zusammen mit einer elektrisch geladenen Verbindung, vorzugsweise Calciumphosphat, zu Zellen hinzugegeben. Die elektrisch geladene Verbindung stört dabei die Struktur der Zellmembran, wodurch die DNA der sgk3-Varianten ins Zellinnere gelangen kann. Erfindungsgemäß ist es ebenso möglich, dass die Genvarianten von sgk3 im Wege einer physikalischen Transfektion in Zellen eingeschleust werden. Als physikalische Transfektionsmethoden kommen grundsätzlich Mikroinjektion, Elektroporation und mit sgk3-Genvarianten beladene Partikel, insbesondere Goldpartikel, in Betracht. Erfindungsgemäß ist es besonders bevorzugt, dass Genvarianten von sgk3 durch Transduktion, insbesondere durch einen viralen Vektor, in zu behandelnde Zellen bzw. Gewebe eingeschleust werden. Die viralen Vektoren basieren in der Regel auf sogenannten Retroviren. Durch die voranstehend beschriebenen Methoden ist es somit möglich, die Sequenz von sgk3 selbst zu verwenden, um in den entsprechenden Zellen bzw. Geweben einen therapeutischen Effekt zu erzielen.Prefers it is the inventively usable Substance around a transdominant negative kinase mutant of sgk3. In general, genetically modified variants can be used of sgk3 by transfection or transduction into cells. In this case, genetically modified sgk3 variants in the As part of a chemical transfection into cells are introduced. In this case, the genes of the sgk3 variants together with a electrically charged compound, preferably calcium phosphate, to cells added. The electrically charged connection interferes doing the structure of the cell membrane, causing the DNA of the sgk3 variants can get into the cell interior. According to the invention it is equally possible that the gene variants of sgk3 get in the way a physical transfection into cells are introduced. As physical transfection methods are basically Microinjection, electroporation and loaded with sgk3 gene variants Particles, in particular gold particles, into consideration. According to the invention it is particularly preferred that gene variants of sgk3 by transduction, in particular by a viral vector, into cells to be treated or tissue are introduced. The viral vectors are based usually on so-called retroviruses. By the above Thus, it is possible to use the sequence of sgk3 itself to use in the appropriate cells or Tissues to achieve a therapeutic effect.

In einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei der Substanz um eine niedermolekulare Verbindung („small molecular compound”), vorzugsweise mit einem Molekulargewicht (MG) < 1000. Erfindungsgemäß kann es dabei vorgesehen sein, dass es sich bei der Substanz um einen Kinase-Inhibitor handelt. Bevorzugt ist die Substanz aus der Gruppe Staurosporin, Chelerythrin, SB 203580 (MG 377,4), SB 202190 (MG 331,3) und davon abgeleiteten Derivaten ausgewählt. Bei den Kinase-Inhibitoren SB 203580 und SB 202190 handelt es sich um Imidazol-Derivate, die beispielsweise von Cal Biochem. kommerziell vertrieben werden.In a further embodiment, the substance is a low-molecular-weight compound ("small molecular compound"), preferably having a molecular weight (MW) <1000. According to the invention, it may be provided that the substance is a kinase inhibitor is. Before The substance is selected from the group consisting of staurosporine, chelerythrine, SB 203580 (MW 377.4), SB 202190 (MW 331.3) and derivatives derived therefrom. The kinase inhibitors SB 203580 and SB 202190 are imidazole derivatives which are described, for example, by Cal Biochem. be sold commercially.

In einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei der Substanz um ein Mandelsäurehydrazidderivat. Bevorzugt handelt es sich bei der Substanz um eine Verbindung der Formel I

Figure 00100001
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, CHO oder Acetyl,
R3, R4, R5, R6, R7,
R8, R9, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander
H, A, OSO2A, Hal, NO2, OR12, N(R12)2, CN, O-COA, -[C(R12)2]nCOOR12, O-[C(R12)2]0COOR12, SO3H, -[C(R12)2]nAr, -CO-Ar, O-[C(R12)2]nAr, -[C(R12)2]nHet, -[C(R12)2]nO≡CH, O-[C(R12)2]nC≡CH, -[C(R12)2]nCON(R12)2, -[C(R12)2]nCONR12N(R12)2, O-[C(R12)2]nCON(R12)2, O-[C(R12)2]oCONR12N(R12)2, NR12COA, NR12CON(R12)2, NR12SO2A, N(SO2A)2, COR12, S(O)mAr, SO2NR12 oder S(O)mA,
R3 und R4 zusammen auch CH=CH-CH=CH,
R3 und R4, R7 und R8
oder R8 und R9 zusammen auch Alkylen mit 3, 4 oder 5 C-Atomen,
worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch Sauerstoff ersetzt sein können,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder cylisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR12, N(R12)2, NO2, CN, Phenyl, CON(R12)2, NR12COA, NR12CON(R12)2, NR12SO2A, COR12, SO2N(R12)2, S(O)mA, -[C(R12)2]n-COOR12 und/oder -O[C(R12)2]o-COOR12 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gestättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR12, N(R12)2, NO2, CN, COOR12, CON(R12)2, NR12COA, NR12SO2A, COR12, SO2NR12, S(O)mA, =S, =NR12 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
R12 H oder A,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 0, 1 oder 2,
n 0, 1, 2 oder 3,
o 1, 2 oder 3
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.In a further embodiment, the substance is a mandelic acid hydrazide derivative. The substance is preferably a compound of the formula I.
Figure 00100001
wherein
R 1 , R 2 are each independently H, CHO or acetyl,
R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 ,
R 8 , R 9 , R 10 , R 11 are each independently
H, A, OSO 2 A, Hal, NO 2 , OR 12 , N (R 12 ) 2 , CN, O-COA, - [C (R 12 ) 2 ] n COOR 12 , O- [C (R 12 ) 2 ] 0 COOR 12 , SO 3 H, - [C (R 12 ) 2 ] n Ar, -CO-Ar, O- [C (R 12 ) 2 ] n Ar, - [C (R 12 ) 2 ] n Het, - [C (R 12 ) 2 ] n O≡CH, O- [C (R 12 ) 2 ] n C≡CH, - [C (R 12 ) 2 ] n CON (R 12 ) 2 , - [ C (R 12 ) 2 ] n CONR 12 N (R 12 ) 2 , O- [C (R 12 ) 2 ] n CON (R 12 ) 2 , O- [C (R 12 ) 2 ] o CONR 12 N ( R 12 ) 2 , NR 12 COA, NR 12 CON (R 12 ) 2 , NR 12 SO 2 A, N (SO 2 A) 2 , COR 12 , S (O) m Ar, SO 2 NR 12 or S (O ) m A,
R 3 and R 4 together also CH = CH-CH = CH,
R 3 and R 4 , R 7 and R 8
or R 8 and R 9 together also alkylene having 3, 4 or 5 C atoms,
wherein one or two CH 2 groups may be replaced by oxygen,
A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which 1-7 H atoms may be replaced by F, or cyclic alkyl having 3-7 C atoms,
Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 12 , N (R 12 ) 2 , NO 2 , CN, phenyl, CON (R 12 ) 2 , NR 12 COA, NR 12 CON (R 12 ) 2 , NR 12 SO 2 A, COR 12 , SO 2 N (R 12 ) 2 , S (O) m A, - [C (R 12 ) 2 ] n -COOR 12 and / or -O [C (R 12 ) 2 ] o -COOR 12 substituted phenyl, naphthyl or biphenyl,
Het a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, the one, two or three times by Hal, A, OR 12 , N (R 12 ). 2 , NO 2 , CN, COOR 12 , CON (R 12 ) 2 , NR 12 COA, NR 12 SO 2 A, COR 12 , SO 2 NR 12 , S (O) m A, = S, = NR 12 and / or = O (carbonyl oxygen) may be substituted,
R 12 H or A,
Hal F, Cl, Br or I,
m 0, 1 or 2,
n 0, 1, 2 or 3,
o 1, 2 or 3
mean,
and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.

Die Substanz kann insbesondere aus der Gruppe 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2'(3,4-difluor-phenyl)-2-hydroxy-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-phenoxy-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-(2-hydroxy-2-phenyl-acetyl)-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-chlor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-triflourmethyl-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-acetoxy-2-(3-chlor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-fluor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3,5-difluor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-(2-hydroxy-2- (2,3,4,5,6-pentafluor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-(2-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-hydroxy-acetyl)-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxy-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-5-chlor-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-chlor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 3-Chlor-2-ethyl-4-hydroxy-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-chlor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[(R)-2-(3-chlor-phenyl)-2-hydroxy-acetyl]-hydrazid, 2-Chlor-4,6-dihydroxy-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-hydroxy-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2-Methyl-4,6-dihydroxy-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-hydroxy-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2-Ethyl-4,6-dihydroxy-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-hydroxy-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2-Methyl-4,6-dihydroxy-benzoesäure-N'-(2-hydroxy-2-phenyl-acetyl)-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3-methyl-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-5-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3,4-difluor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-N'-[2-formyloxy-2-(3,4-difluor-phenyl)-acetyl]-hydrazid, 2,4-Dihydroxy-6-ethyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3,4-difluor-phenyl)-acetyl]-hydrazid und 4-Hydroxy-2-ethyl-3-methyl-benzoesäure-N'-[2-hydroxy-2-(3,4-difluor-phenyl)-acetyl]-hydrazid ausgewählt sein.The substance may in particular be selected from the group consisting of 2,4-dihydroxy-6-methylbenzoic acid N '- [2' (3,4-difluoro-phenyl) -2-hydroxy-acetyl] -hydrazide, 2,4-dihydroxy- 6-methylbenzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3-phenoxy-phenyl) -acetyl] hydrazide, 2,4-dihydroxy-6-methylbenzoic acid N' - (2-hydroxy-2 -phenyl-acetyl) hydrazide, 2,4-dihydroxy-6-methylbenzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3-chloro-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2,4-dihydroxy-6 Methyl-benzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3-trifluoromethyl-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoic acid-N' - [2-acetoxy-2- (3-chloro-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2,4-Dihydroxy-6-methylbenzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3-fluoro-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2, 4-Dihydroxy-6-methylbenzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3,5-difluoro-phenyl) -acetyl] hydrazide, 2,4-dihydroxy-6-methylbenzoic acid N' (2-hydroxy-2- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) acetyl] hydrazide, 2,4-dihydroxy-6-methylbenzoic acid N '- (2-benzo [1, 3] dioxol-5-yl-2-hydroxy-acetyl) hydrazide, 2,4-dihydroxy-6-methylbenzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3-h ydroxy-4-methoxy-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2,4-dihydroxy-5-chloro-benzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3-chloro-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 3 Chloro-2-ethyl-4-hydroxy-benzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3-chloro-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2,4-dihydroxy-6-methylbenzoic acid N' - [(R) -2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-acetyl] -hydrazide, 2-chloro-4,6-dihy hydroxy-benzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3-hydroxy-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2-methyl-4,6-dihydroxy-benzoic acid N' - [2-hydroxy-2- (2-hydroxy) 3-hydroxy-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2-ethyl-4,6-dihydroxybenzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3-hydroxy-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2-methyl 4,6-dihydroxybenzoic acid N '- (2-hydroxy-2-phenyl-acetyl) hydrazide, 2,4-dihydroxy-6-methylbenzoic acid N' - [2-hydroxy-2- (3 -methyl-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2,4-Dihydroxy-5-methylbenzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3,4-difluoro-phenyl) -acetyl] -hydrazide, 2, 4-Dihydroxy-6-methylbenzoic acid N '- [2-formyloxy-2- (3,4-difluoro-phenyl) -acetyl] hydrazide, 2,4-dihydroxy-6-ethylbenzoic acid N' [2-hydroxy-2- (3,4-difluoro-phenyl) -acetyl] -hydrazide and 4-hydroxy-2-ethyl-3-methylbenzoic acid N '- [2-hydroxy-2- (3,4 -difluorophenyl) acetyl] hydrazide.

Die im vorherigen Abschnitt genannten Verbindungen sind in der WO 2007/093264 A1 als Verbindungen „A1” bis „A23” aufgeführt. Bezüglich weiterer Merkmale und Einzelheiten zu diesen Verbindungen sowie deren Herstellung wird daher auf die WO 2007/093264 A1 verwiesen, deren Offenbarungsgehalt durch ausdrückliche Bezugnahme zum Inhalt der vorliegenden Beschreibung gemacht wird.The compounds mentioned in the previous section are in the WO 2007/093264 A1 listed as compounds "A1" to "A23". With regard to further features and details of these compounds and their preparation is therefore on the WO 2007/093264 A1 the content of which is incorporated herein by express reference.

Die Erfindung betrifft weiterhin eine Substanz zur Diagnose von Alterserkrankungen, wobei die Substanz zum Nachweis der Expression, Aktivität und/oder einer Genmodifikation von sgk3 (serum and glucocorticoid dependent kinase 3) in eukaryotischen Zellen verwendet wird. Mit Hilfe der Substanz kann beispielsweise eine Veränderung der Aktivität von sgk3 nachgewiesen werden. Bevorzugt handelt es sich bei der Substanz um eine gegen sgk3 gerichtete Substanz, insbsondere um einen gegen sgk3 gerichteten Antikörper. Ein derartiger Antikörper kann im Rahmen von dem Fachmann bekannten Nachweisverfahren, beispielsweise ELISA (enzyme-linked immunosorbant assay), eingesetzt werden. Bei diesem Immunoassay wird der gegen das zu bestimmende Antigen gerichtete spezifische Antikörper (bzw. bei Antikörperbestimmungen homologe Testantigene) an ein Trägermaterial, beispielsweise Cellulose oder Polystyrol, gebunden. Auf dem Trägermaterial bilden sich nach der Inkubation mit einer Probe, welche das Antigen enthält, Immunkomplexe. In einem nachfolgenden Schritt wird diesen Immunkomplexen ein markierter Antikörper, welcher ebenfalls gegen das Antigen gerichtet ist aber zweckmäßigerweise an einer anderen Stelle des Antigens bindet als der auf dem Trägermaterial gebundene Antikörper, hinzugegeben. Bei diesem markierten Antikörper handelt es sich gewöhnlich um ein Antikörper-Enzym-Konjugat, wobei es sich bei dem Enzym in der Regel um alkalische Phosphatase oder Meerretichperoxidase handelt. Durch die Zugabe des markierten Antikörpers entstehen letztendlich ternäre Komplexe aus dem Antigen und den beiden jeweils gegen das Antigen gerichteten Antikörpern. Diese ternären Komplexe lassen sich durch Zugabe von chromogenen Substraten, beispielsweise Para-Nitrophenol, sichtbar machen. Hieraus kann die Antigenkonzentration in der Probe über eine photometrische Bestimmung der immunkomplex-gebundenen Markerenzyme durch Vergleich mit Standards bekannter Enzymaktivität ermittelt werden. Ebenso ist es möglich, gegen sgk3 gerichtete Antikörper im Rahmen von ELISPOT-Verfahren einzusetzen. Diese Verfahren sind dem Fachmann hinreichend vertraut, so dass auf weitere Ausführungen hierzu verzichtet wird. Bei den in Frage kommenden Genmodifikationen kann es sich insbesondere um Nukleotidpolymorphismen und/oder Insertionsmutationen handeln. Bei den Proben handelt es sich gewöhnlich um Körperproben eines Patienten, welche eukaryotische Zellen enthalten. Als Proben kommen Gewebeproben aber auch Proben von Körperflüssigkeiten, beispielsweise Blut, in Frage.The Invention further relates to a substance for the diagnosis of geriatric diseases, wherein the substance is for detection of expression, activity and / or a gene modification of sgk3 (serum and glucocorticoid dependent kinase 3) is used in eukaryotic cells. With For example, help with the substance can be a change activity of sgk3. Preferred is the substance is an anti-sgk3 substance, especially an anti-sgk3 antibody. Such an antibody may be within the skill of the art known detection methods, for example ELISA (enzyme-linked immunosorbant assay). In this immunoassay becomes specific to the antigen to be determined Antibodies (or homologous for antibody determinations Test antigens) to a carrier material, for example cellulose or polystyrene, bound. Form on the carrier material after incubation with a sample containing the antigen, Immune complexes. In a subsequent step, these immune complexes become a labeled antibody, which also against the However, antigen is judiciously addressed another site of the antigen binds than that on the substrate bound antibodies added. In this marked Antibody is usually an antibody-enzyme conjugate, the enzyme is usually alkaline phosphatase or horseradish peroxidase. By the addition of the marked Antibody ultimately forms ternary complexes from the antigen and the two each directed against the antigen Antibodies. These ternary complexes can be by adding chromogenic substrates, for example para-nitrophenol, to make visible. From this, the antigen concentration in the sample over a photometric determination of the immunocomplex-linked marker enzymes by comparison with standards of known enzyme activity be determined. Likewise it is possible to directed against sgk3 To use antibodies in ELISPOT procedures. These methods are sufficiently familiar to the person skilled in the art, so that is waived further comments on this. Both in question, gene modifications may be in particular Nucleotide polymorphisms and / or insertion mutations. at the samples are usually body samples of a patient containing eukaryotic cells. As samples come tissue samples as well as samples of body fluids, for example, blood, in question.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei der Substanz um ein Oligo- oder Polynukleotid, welches mit sgk3 unter stringenten Bedingungen hybridisiert. Mit Hilfe von derartigen Oligo- bzw. Polynukleotiden können beispielsweise Southern- oder Northern-Blots durchgeführt werden, um auf diese Weise den DNA- oder mRNA-Gehalt an sgk3 nachzuweisen. Entsprechende Methoden sind dem Fachmann ebenfalls hinreichend geläufig. Auf diese Weise kann zum Beispiel die Transkriptionsrate von sgk3 in erkrankten bzw. krankhaft veränderten Geweben gemessen und mit der entsprechenden Transkriptionsrate von sgk3 in gesunden Geweben verglichen werden.According to one Another embodiment is the substance to an oligo- or polynucleotide, which with sgk3 under stringent Conditions hybridized. With the help of such oligo- or polynucleotides For example, Southern or Northern blots may be performed to detect the DNA or mRNA content of sgk3. Corresponding methods are also sufficiently familiar to the person skilled in the art. In this way, for example, the transcription rate of sgk3 measured in diseased or diseased tissues and with the corresponding transcription rate of sgk3 in healthy Tissues are compared.

Die Alterserkrankungen der vorliegenden Erfindung sind bevorzugt aus der Gruppe Arteriosklerose, Lungenemphysem, Hautatrophie („Altershaut”), Muskelschwäche, Immundefizienz, Infertilität, Kyphose, Kaizifizierung von Bindegewebe, Herzinfarkt, Schlaganfall, Arthrose, Demenz, Diabetes mellitus, grauer Star, Krebs, Osteoporose, Parkinson-Syndrom, chronische senile Rhinitis, Vorhofflimmern und Inkontinenz ausgewählt.The Age disorders of the present invention are preferred the group arteriosclerosis, pulmonary emphysema, skin atrophy ("aging skin"), Muscle weakness, immunodeficiency, infertility, Kyphosis, connective tissue caecification, myocardial infarction, stroke, Osteoarthritis, dementia, diabetes mellitus, cataract, cancer, osteoporosis, Parkinson's disease, chronic senile rhinitis, atrial fibrillation and Incontinence selected.

Die vorliegende Erfindung betrifft des Weiteren auch ein Diagnosekit zur Diagnose von Alterserkrankungen. Dieser umfasst zumindest eine Substanz, die zum Nachweis der Expression, Aktivität und/oder einer Genmodifikation von sgk3 geeignet ist. Bezüglich weiterer Merkmale und Eigenschaften des Diagnosekits wird auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen.The The present invention further relates to a diagnostic kit for the diagnosis of geriatric diseases. This includes at least one Substance that is required for the detection of expression, activity and / or a gene modification of sgk3 is suitable. In terms of Other features and characteristics of the diagnostic kit will be on the previous description with reference.

Weiterhin umfasst die Erfindung ein Verfahren, vorzugsweise ein in vitro-Verfahren, zur Diagnose von Alterserkrankungen, wobei die Expression, Aktivität und/oder eine Genmodifikation von sgk3 durch einen vorzugsweise quantitativen Nachweis in einer Körperprobe eines Patienten mit gegen sgk3 gerichteten Antikörpern, mit Oligonukleotiden, mit welchen beispielsweise in einer Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bestimmte DNA-Abschnitte von sgk3 amplifiziert werden, und/oder mit Polynukleotiden, die mit DNA oder mRNA von sgk3 unter stringenten Bedingungen hybridisieren, detektiert wird. Wie bereits erwähnt, kommen als Körperproben vor allem Gewebe- und/oder Blutproben in Betracht. Bei diesem Verfahren ist es insbesondere vorgesehen, mittels der vorstehend genannten Substanzen auch bestimmte Mutationen, beispielsweise Insertionsmutationen, oder Polymorphismen in sgk3 zu detektieren.Furthermore, the invention comprises a method, preferably an in vitro method, for the diagnosis of Age disorders, wherein the expression, activity and / or a gene modification of sgk3 by a preferably quantitative detection in a body sample of a patient with anti-sgk3 antibodies, with oligonucleotides, which, for example, in a polymerase chain reaction (PCR) certain DNA sections of sgk3 are amplified, and / or with polynucleotides which hybridize with DNA or mRNA of sgk3 under stringent conditions is detected. As already mentioned, tissue samples and / or blood samples may be considered as body samples. In this method, it is provided in particular to detect by means of the abovementioned substances also certain mutations, for example insertion mutations, or polymorphisms in sgk3.

Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Alterserkrankungen, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Substanz, welche die Expression und/oder Aktivität von sgk3 inhibiert. Bezüglich der in Frage kommenden Substanzen wird auf die bisherige Beschreibung verwiesen.Farther The present invention also relates to a method for prophylaxis and / or treatment of geriatric diseases, including administration a therapeutically effective amount of a substance which inhibits expression and / or activity of sgk3. In terms of the substances in question is based on the previous description directed.

Schließlich betrifft die Erfindung auch die Verwendung einer Substanz zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Alterserkrankungen, wobei die Substanz die Expression und/oder Aktivität von sgk3 inhibiert bzw. hemmt. Weiterhin betrifft die Erfindung auch die Verwendung einer Substanz zur Herstellung eines Diagnosemittels zur Diagnose von Alterserkrankungen, wobei die Substanz zum Nachweis der Expression, Aktivität und/oder einer Genmodifikation von sgk3 verwendet wird. Bezüglich der in Frage kommenden Substanzen wird auf die bisherige Beschreibung verwiesen.After all The invention also relates to the use of a substance for the production a medicament for the prophylaxis and / or treatment of geriatric diseases, wherein the substance is the expression and / or activity of sgk3 inhibits or inhibits. Furthermore, the invention also relates the use of a substance for the preparation of a diagnostic agent for the diagnosis of geriatric diseases, where the substance is for detection expression, activity and / or gene modification used by sgk3. Regarding the candidate Substances are referred to the previous description.

Erfindungsgemäß können auch mehrere der vorstehend beschriebenen Substanzen zur Prophylaxe und/oder Behandlung und/oder Diagnose von Alterserkrankungen herangezogen werden.According to the invention also several of the above-described substances for prophylaxis and / or Treatment and / or diagnosis of geriatric diseases become.

Die bestehenden und weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen in Verbindung mit den Unteransprüchen und den Figuren. Hierbei können die einzelnen Merkmale jeweils für sich oder zu mehreren in Kombination miteinander verwirklicht sein.The existing and other features of the invention will become apparent the following description of preferred embodiments in conjunction with the subclaims and the figures. Here, the individual features for each be realized in one or more in combination with each other.

In den Abbildungen zeigen:In show the pictures:

1: die Kaplan-Meyer-Darstellung für das Überleben von klotho-defizienten Mäusen (klotho–/–) sowie von Mäusen, bei welchen neben dem Klotho-Gen zusätzlich auch das Gen für sgk1 ausgeschaltet wurde (klotho–/–/sgk1–/–) 1 : the Kaplan-Meyer representation for the survival of klotho-deficient mice (klotho - / - ) as well as of mice in which in addition to the Klotho gene also the gene for sgk1 was switched off (klotho - / - / sgk1 - / - )

2: die Kaplan-Meyer-Darstellung für das Überleben von klotho-defizienten Mäusen (klotho–/–) sowie von Mäusen, bei welchen neben dem Klotho-Gen zusätzlich das Gen für sgk3 ausgeschaltet wurde (klotho–/–/sgk3–/–). 2 : the Kaplan-Meyer representation for the survival of klotho-deficient mice (klotho - / - ) as well as of mice, in which in addition to the Klotho gene the gene for sgk3 was switched off (klotho - / - / sgk3 - / - ) ,

Figurenbeschreibungfigure description

In 1 ist eine Kaplan-Meyer-Einschätzung für das Überleben von klotho-defizienten Mäusen (klotho–/–) sowie von klotho- und sgk1-defizienten Mäusen (klotho–/–/sgk1–/–) graphisch dargestellt. Die Ordinate der Graphik gibt die Überlebensrate der untersuchten Mäuse in Prozent wieder. Auf der Abszisse ist die Überlebenszeit bzw. das Alter der Mäuse in Tagen aufgetragen. Bei den Mäusen waren entweder Klotho allein (klotho–/–) oder Klotho und sgk1 (klotho–/–/sgk1–/–) genetisch ausgeschalten. Die Graphik mit der durchgezogenen Linie zeigt die Überlebensrate von klotho-defizienten Mäusen (klotho–/–) als Funktion ihres Alters. Dagegen zeigt die Graphik mit der gestrichelten Linie die Überlebensrate von klotho- und sgk1-defizienten Mäusen (klotho–/–/sgk1–/–) in Abhängigkeit ihres Alters. Die Graphik macht deutlich, dass der Knockout von sgk1 keine Verzögerung des Alterungsprozesses und damit keine Verlängerung der Lebensspanne der untersuchten Mäuse bewirkt.In 1 is a Kaplan-Meyer estimate for the survival of klotho-deficient mice (klotho - / - ) as well as klotho and sgk1-deficient mice (klotho - / - / sgk1 - / - ) shown graphically. The ordinate of the graph shows the survival rate of the examined mice in percent. The abscissa shows the survival time or the age of the mice in days. In the mice either Klotho alone (klotho - / - ) or Klotho and sgk1 (klotho - / - / sgk1 - / - ) were genetically switched off. The solid line graph shows the survival rate of klotho-deficient mice (klotho - / - ) as a function of age. In contrast, the dashed line graph shows the survival rate of klotho and sgk1-deficient mice (klotho - / - / sgk1 - / - ), depending on their age. The graph clearly shows that the knockout of sgk1 does not delay the aging process and therefore does not prolong the life span of the mice studied.

In 2 ist die Kaplan-Meyer-Einschätzung für das Überleben von klotho-defizienten Mäusen (klotho–/–) sowie von Klotho- und sgk3-defizienten Mäusen (klotho–/–/sgk3–/–) graphisch dargestellt. Die Ordinate gibt die Überlebensrate der untersuchten Mäuse in Prozent wieder. Auf der Abszisse ist die Überlebenszeit bzw. das Alter der Mäuse in Tagen aufgetragen. Bei den Mäusen waren entweder Klotho allein (klotho–/–) oder Klotho und sgk1 (klotho–/–/sgk3–/–) genetisch ausgeschalten. Die Graphik mit der durchgezogenen Linie zeigt die Überlebensrate von klotho-defizienten Mäusen (klotho–/–) als Funktion ihres Alters. Dagegen zeigt die Graphik mit der gestrichelten Linie die Überlebensrate von klotho- und sgk3-defizienten Mäusen (klotho–/–/sgk3–/–) in Abhängigkeit ihres Alters. Die Graphik zeigt deutlich, dass das Ausschalten bzw. der Knockout von sgk3 bei klotho-defizienten Mäusen zu einer starken Verzögerung des biologischen Alterns und damit zu einer Verlängerung der Lebensspanne führt. So konnte bei einem überwiegenden Anteil der Versuchstiere eine Verdopplung der Lebensspanne bzw. -erwartung festgestellt werden.In 2 the Kaplan-Meyer estimation for the survival of klotho-deficient mice (klotho - / - ) and of klotho and sgk3-deficient mice (klotho - / - / sgk3 - / - ) is shown graphically. The ordinate represents the survival rate of the examined mice in percent. The abscissa shows the survival time or the age of the mice in days. In the mice either Klotho alone (klotho - / - ) or Klotho and sgk1 (klotho - / - / sgk3 - / - ) were genetically switched off. The solid line graph shows the survival rate of klotho-deficient mice (klotho - / - ) as a function of age. In contrast, the dashed line graph shows the survival rate of klotho and sgk3-deficient mice (klotho - / - / sgk3 - / - ) as a function of age. The graph clearly shows that switching off or knock-out of sgk3 in klotho-deficient mice leads to a strong retardation of biological aging and thus to a delay life span leads. Thus, in the case of a predominant proportion of the experimental animals, a doubling of the life span or expectation was found.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNGQUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.This list The documents listed by the applicant have been automated generated and is solely for better information recorded by the reader. The list is not part of the German Patent or utility model application. The DPMA takes over no liability for any errors or omissions.

Zitierte PatentliteraturCited patent literature

  • - WO 02/17893 A2 [0006] WO 02/17893 A2 [0006]
  • - WO 2007/093264 A1 [0021, 0021] WO 2007/093264 A1 [0021, 0021]

Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

  • - Webster MK, Goya L, Firestone GL. J. Biol. Chem. 268 (16): 11482–11485, 1993 [0002] - Webster MK, Goya L, Firestone GL. J. Biol. Chem. 268 (16): 11482-11485, 1993 [0002]
  • - Webster MK, Goya L, Ge Y, Maiyar AC, Firestone GL. Mol. Cell. Biol. 13 (4): 2031–2040, 1993 [0002] - Webster MK, Goya L, Ge Y, Maiyar AC, Firestone GL. Mol. Cell. Biol. 13 (4): 2031-2040, 1993 [0002]
  • - Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4440–4445, 1997 [0002] - Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4440-4445, 1997 [0002]
  • - Chen SY, Bhargava A, Mastroberardino L, Meijer OC, Wang J, Buse P, Firestone GL, Verrey F, Pearce D. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 2514–2519, 1999 [0002] - Chen SY, Bhargava A, Mastroberardino L, Meijer OC, Wang J, Buse P, Firestone GL, Verrey F, Pearce D. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 2514-2519, 1999 [0002]
  • - Naray-Fejes-Toth A, Canessa C, Cleaveland ES, Aldrich G, Fejes-Toth G. J. Biol. Chem. 274: 16973–16978, 1999 [0002] - Naray-Fejes-Toth A, Canessa C, Cleaveland ES, Aldrich G, Fejes-Toth GJ Biol. Chem. 274: 16973-16978, 1999 [0002]
  • - Warnock DG. Kidney Ind. 53 (1): 1824, 1998 [0002] - Warnock DG. Kidney Ind. 53 (1): 1824, 1998 [0002]
  • - Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4440–4445, 1997 [0003] - Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4440-4445, 1997 [0003]
  • - Pongs O. Physiol. Rev. 72: 69–88, 1992 [0003] - Pongs O. Physiol. Rev. 72: 69-88, 1992 [0003]
  • - Cahalan MD und Chandy KG. Cur. Opin. Biotech. 8 (6): 749–756, 1997 [0003] - Cahalan MD and Chandy KG. Cur. Opin. Biotech. 8 (6): 749-756, 1997 [0003]
  • - Szabo I, Gulbins E, Apfel H, Zhan X, Barth P, Busch AE, Schlottmann K, Pongs O, Lang F. J. Biol. Chem. 271: 20465–20469, 1999 [0003] Szabo I, Gulbins E, Apple H, Zhan X, Barth P, Busch AE, Schlottmann K, Pongs O, Lang FJ Biol. Chem. 271: 20465-20469, 1999 [0003]
  • - Lang F, Szabo I, Lepple-Wienhues A, Siemen D, Gulbins E. Newes Physiol. Sci. 14: 194–200, 1999 [0003] Lang F, Szabo I, Lepple-Wienhues A, Siemen D, Gulbins E. Newes Physiol. Sci. 14: 194-200, 1999 [0003]
  • - Cahalan MD und Chandy KG, Cur. Opin. Biotech. 8 (6): 749–756, 1997 [0003] - Cahalan MD and Chandy KG, Cur. Opin. Biotech. 8 (6): 749-756, 1997 [0003]
  • - Kobayashi T, Deak M, Morrice N, Cohen P. Biochem. J. 344: 189–197, 1999 [0004] Kobayashi T, Deak M, Morrice N, Cohen P. Biochem. J. 344: 189-197, 1999 [0004]
  • - McCormick et al., 2004 [0005] McCormick et al., 2004 [0005]
  • - Alonso L, Okada H, Pasolli HA, Wakeham A, You T, Mak TW, Fuchs E: Sgk3 links growth factor signaling to maintenance of progenitor cells in the hair follicle. J Cell Biol 2005; 170: 559–570 [0005] - Alonso L, Okada H, Pasolli HA, Wakeham A, You T, Mak TW, Fox E: Sgk3 left growth factor signaling to progenitor cells in the hair follicle. J Cell Biol 2005; 170: 559-570 [0005]
  • - Sandu C, Rexhepaj R, Grahammer F, McCormick JA, Henke G, Palmada M, Nammi S, Lang U, Metzger M, Just L, Skutella T, Dawson K, Wang J, Pearce D, Lang F: Decreased intestinal glucose transport in the sgk3-knockout mouse Pflugers Arch 2005; 451: 437–444 [0005] - Sandu C, Rexhepaj R, Grahammer F, McCormick JA, Henke G, Palmada M, Nammi S, Lang U, Butcher M, Just L, Skutella T, Dawson K, Wang J, Pearce D, Lang F: Decreased intestinal glucose transport in the sgk3-knockout mouse Pflugers Arch 2005; 451: 437-444 [0005]
  • - Lang UE, Wolfer DP, Grahammer F, Strutz-Seebohm N, Seebohm G, Lipp HP, McCormick JA, Hellweg R, Dawson K, Wang J, Pearce D, Lang F: Reduced locomotion in the serum and glucocorticoid inducible kinase 3 knockout mouse. Behav Brain Res 2006b; 167: 75–86 [0005] Lang UE, Wolfer DP, Grahammer F, Strutz-Seebohm N, Seebohm G, Lipp HP, McCormick JA, Hellweg R, Dawson K, Wang J, Pearce D, Lang F: Reduced locomotion in the serum and glucocorticoid inducible kinase 3 knockout mouse. Behav Brain Res 2006b; 167: 75-86 [0005]
  • - Takeshita K, Fujimori T, Kurotaki Y, Honjo H, Tsujikawa H, Yasui K, Lee JK, Kamiya K, Kitaichi K, Yamamoto K, Ito M, Kondo T, lino S, Inden Y, Hirai M, Murohara T, Kodama I, Nabeshima Y: Sinoatrial node dysfunction and early unexpected death of mice with a defect of klotho gene expression. Circulation 2004; 109: 1776–1782 [0010] - Takeshita K, Fujimori T, Kurotaki Y, Honjo H, Tsujikawa H, Yasui K, Lee JK, Kamiya K, Kitaichi K, Yamamoto K, Ito M, Kondo T, lino S, Inden Y, Hirai M, Murohara T, Kodama I, Nabeshima Y: Sinoatrial node dysfunction and early death of mice with a defect of clot gene expression. Circulation 2004; 109: 1776-1782 [0010]
  • - Tsujikawa H, Kurotaki Y, Fujimori T, Fukuda K, Nabeshima Y: Klotho, a gene related to a syndrome resembling human premature aging, functions in a negative regulatory circuit of vitamin D endocrine system. Mol Endocrinol 2003; 17: 2393–2403 [0010] - Tsujikawa H, Kurotaki Y, Fujimori T, Fukuda K, Nabeshima Y: Klotho, a gene related to a syndrome resembling human premature aging, functions in a negative regulatory circuit of vitamin D endocrine system. Mol Endocrinol 2003; 17: 2393-2403 [0010]
  • - Imura A, Iwano A, Tohyama O, Tsuji Y, Nozaki K, Hashimoto N, Fujimori T, Nabeshima Y: Secreted Klotho Protein in sera and CSF: implication for post-translational cleavage in release of Klotho Protein from cell membrane. FEBS Lett 2004; 565: 143–147 [0010] - Imura A, Ivano A, Tohyama O, Tsuji Y, Nozaki K, Hashimoto N, Fujimori T, Nabeshima Y: Secreted Klotho Protein in Sera and CSF: implication for post-translational cleavage in release of Klotho protein from cell membrane. FEBS Lett 2004; 565: 143-147 [0010]
  • - Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, Kawaguchi H, Suga T, Utsugi T, Ohyama Y, Kurabayashi M, Kaname T, Kume E; Iwasaki H, lida A, Shiraki-lida T, Nishikawa S, Nagai R, Nabeshima YI: Mutation of mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 1997; 390: 45–51 [0010] - Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, Kawaguchi H, Suga T, Utsugi T, Ohyama Y, Kurabayashi M, Kaname T, Kume E; Iwasaki H, lida A, Shiraki-lida T, Nishikawa S, Nagai R, Nabeshima YI: mutation of mouse klotho gene leads to a syndrome resembling aging. Nature 1997; 390: 45-51 [0010]
  • - Kurosu H, Yamamoto M, Clark JD, Pastor JV, Nandi A, Gurnani P, Mc-Guinness OP, Chikuda H, Yamaguchi M, Kawaguchi H, Shimomura I, Takayama Y, Herz J, Kahn CR, Rosenblatt KP, Kuro-o M: Suppression of aging in mice by the hormone Klotho. Science 2005; 309: 1829–1833 [0010] - Kurosu H, Yamamoto M, Clark JD, Pastor JV, Nandi A, Gurnani P, Mc-Guinness OP, Chikuda H, Yamaguchi M, Kawaguchi H, Shimomura I, Takayama Y, Heart J, Kahn CR, Rose Leaf KP, Kuro o M: Suppression of aging in mice by the hormone Klotho. Science 2005; 309: 1829-1833 [0010]
  • - Aizawa H, Saito Y, Nakamura T, Inoue M, Imanari T, Ohyama Y, Matsumura Y, Masuda H, Oba S, Mise N, Kimura K, Hasegawa A, Kurabayashi M, Kuro-o M, Nabeshima Y, Nagai R: Downregulation of the Klotho gene in the kidney under sustained circulatory stress in rats. Biochem Biophys Res Commun 1998; 249: 865–871 [0010] - Aizawa H, Saito Y, Nakamura T, Inoue M, Imanari T, Ohyama Y, Matsumura Y, Masuda H, Oba S, Mise N, Kimura K, Hasegawa A, Kurabayashi M, Kuro-o M, Nabeshima Y, Nagai R : Downregulation of the Klotho gene in the kidney under sustained circulatory stress in rats. Biochem Biophys Res Commun 1998; 249: 865-871 [0010]
  • - Kuro-o M: Klotho as a regulator of oxidative stress and senescence. Biol Chem 2008; 389: 233–241 [0010] - Kuro-o M: Klotho as a regulator of oxidative stress and senescence. Biol Chem 2008; 389: 233-241 [0010]
  • - Lanske B, Razzaque MS: Premature aging in klotho mutant mice: cause or consequence? Ageing Res Rev 2007; 6: 73–79 [0010] - Lanske B, Razzaque MS: Premature aging in klotho mutant mice: cause or consequence? Aging res Rev 2007; 6: 73-79 [0010]
  • - Saito Y, Yamagishi T, Nakamura T, Ohyama Y, Aizawa H, Suga T, Matsumura Y, Masuda H, Kurabayashi M, Kuro-o M, Nabeshima Y, Nagai R: Klotho Protein protects against endothelial dysfunction. Biochem Biophys Res Commun 1998; 248: 324–329 [0010] - Yamato Y, Yamagishi T, Nakamura T, Ohyama Y, Aizawa H, Suga T, Matsumura Y, Masuda H, Kurabayashi M, Kuro-o M, Nabeshima Y, Nagai R: Klotho protein protects against endothelial dysfunction. Biochem Biophys Res Commun 1998; 248: 324-329 [0010]
  • - Suga T, Kurabayashi M, Sando Y, Ohyama Y, Maeno T, Maeno Y, Aizawa H, Matsumura Y, Kuwaki T, Kuro O, Nabeshima Y, Nagai R: Disruption of the klotho gene causes pulmonary emphysema in mice. Defect in maintenance of pulmonary integrity during postnatal life. Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 22: 26–33 [0010] - Suga T, Kurabayashi M, Sando Y, Ohyama Y, Maeno T, Maeno Y, Aizawa H, Matsumura Y, Kuwaki T, Kuro O, Nabeshima Y, Nagai R: Disruption of the Klotho gene causes pulmonary emphysema in mice. Defect in maintenance of pulmonary integrity during postnatal life. On J Respir Cell Mol Biol 2000; 22: 26-33 [0010]
  • - Arking DE, Krebsova A, Macek M, Sr., Macek M, Jr., Arking A, Mian IS, Fried L, Hamosh A, Dey S, Mclntosh I, Dietz HC: Association of human aging with a functional variant of klotho. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 856–861 [0010] - Arking DE, Krebsova A, Macek M, Sr., Macek M, Jr., Arking A, Mian IS, Fried L, Hamosh A, Dey S, Mclntosh I, Dietz HC: Association of human aging with a functional variant of klotho , Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 856-861 [0010]
  • - Arking DE, Becker DM, Yanek LR, Fallin D, Judge DP, Moy TF, Becker LC, Dietz HC: KLOTHO allele status and the risk of early-onset occult coronary artery disease. Am J Hum Genet 2003; 72: 1154–1161 [0010] - Arking DE, Becker DM, Yanek LR, Fallin D, Judge DP, Moy TF, Becker LC, Dietz HC: KLOTHO allele status and the risk of early-onset occult coronary artery disease. At the J Hum Genet 2003; 72: 1154-1161 [0010]
  • - Freathy RM, Weedon MN, Melzer D, Shields B, Hitman GA, Walker M, McCarthy MI, Hattersly AT, Frayling TM: The functional ”KL-VS”variant of KLOTHO is not associated with type 2 diabetes in 5028 UK Caucasians. BMC Med Genet 2006; 7: 51 [0010] - Freathy RM, Weedon MN, Melzer D, Shields B, Hitman GA, Walker M, McCarthy MI, Hattersly AT, Frayling TM: The functional "KL-VS" variant of KLOTHO is not associated with type 2 diabetes in 5028 UK Caucasians. BMC Med Genet 2006; 7:51 [0010]
  • - Imamura A, Okumura K, Ogawa Y, Murakami R, Torigoe M, Numaguchi Y, Murohara T: Klotho gene polymorphism may be a genetic risk factor for atherosclerotic coronary artery disease but not for vasospastic angina in Japanese. Clin Chim Acta 2006; 371: 66–70 [0010] - Imamura A, Okumura K, Ogawa Y, Murakami R, Torigoe M, Numaguchi Y, Murohara T: Klotho gene polymorphism may be a genetic risk factor for atherosclerotic coronary artery disease but not for vasospastic angina in Japanese. Clin Chim Acta 2006; 371: 66-70 [0010]
  • - Low AF, O'Donnell CJ, Kathiresan S, Everett B, Chae CU, Shaw SY, Ellinor PT, Macrae CA: Aging syndrome genes and premature coronary artery disease. BMC Med Genet 2005; 6: 38 [0010] Low AF, O'Donnell CJ, Kathiresan S, Everett B, Chae CU, Shaw SY, Ellinor PT, Macrae CA: Aging syndrome genes and premature coronary artery disease. BMC Med Genet 2005; 6:38 [0010]
  • - Maniatis T, Fritsch EF, Sambruk J. Coldspring Harbour, NY: Coldspring Harbour Labrator 1996 [0016] Maniatis T, Fritsch EF, Sambruk J. Coldspring Harbor, NY: Coldspring Harbor Labrator 1996 [0016]
  • - Leonard D, Davis PhD, Michael W, Kuehl Md, James F, Battey MD. McCraw-Hill Professional Publishing, 1995 [0016] - Leonard D, Davis PhD, Michael W, Kuehl Md, James F, Battey MD. McCraw-Hill Professional Publishing, 1995 [0016]

Claims (15)

Substanz zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Alterserkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz die Expression und/oder Aktivität von sgk3 inhibiert.Substance for the prophylaxis and / or treatment of geriatric diseases, characterized in that the substance inhibits the expression and / or activity of sgk3. Substanz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Substanz um eine gegen sgk3 gerichtete Substanz, vorzugsweise um einen gegen sgk3 gerichteten Antikörper, handelt.Substance according to claim 1, characterized that the substance is an anti-sgk3 substance, preferably an antibody directed against sgk3, is. Substanz nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz gegen Aktivatoren, Inhibitoren, Regulatoren, biologische Vorläufer, Varianten, insbesondere Isoformen, von sgk3 gerichtet ist.Substance according to claim 1 or 2, characterized that the substance is resistant to activators, inhibitors, regulators, biological Precursors, variants, especially isoforms, of sgk3 is directed. Substanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz ein Polynukleotid ist, welches ein Peptid, vorzugsweise ein Polypeptid, codiert, wobei dieses Peptid die Expression und/oder Aktivität von sgk3 inhibiert.Substance according to one of the preceding claims, characterized in that the substance is a polynucleotide, which encodes a peptide, preferably a polypeptide, wherein this peptide the expression and / or activity of sgk3 inhibited. Substanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Substanz um eine niedermolekulare Verbindung, vorzugsweise mit einem Molekulargewicht (MG) < 1000, handelt.Substance according to one of the preceding claims, characterized in that the substance is a low molecular weight Compound, preferably having a molecular weight (MW) <1000, is. Substanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz ein Kinase-Inhibitor ist.Substance according to one of the preceding claims, characterized in that the substance is a kinase inhibitor. Substanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz aus der Gruppe von Stau rosporin, Chelerythrin, SB 203580, SB 202190 und davon abgeleiteten Derivaten ausgewählt ist.Substance according to one of the preceding claims, characterized in that the substance from the group of congestion rosporin, Chelerythrine, SB 203580, SB 202190 and derivatives derived therefrom is selected. Substanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Substanz um eine Verbindung der Formel I handelt:
Figure 00190001
worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, CHO oder Acetyl, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander H, A, OSO2A, Hal, NO2, OR12, N(R12)2, CN, O-COA, -[C(R12)2]nCOOR12, O-[C(R12)2]0COOR12, SO3H, -[C(R12)2]nAr, -CO-Ar, O-[C(R12)2]nAr, -[C(R12)2]nHet, -[C(R12)2]nO≡CH, O-[C(R12)2]nC≡CH, -[C(R12)2]nCON(R12)2, -[C(R12)2]nCONR12N(R12)2, O-[C(R12)2]nCON(R12)2, O-[C(R12)2]oCONR12N(R12)2, NR12COA, NR12CON(R12)2, NR12SO2A, N(SO2A)2, COR12, S(O)mAr, SO2NR12 oder S(O)mA, R3 und R4 zusammen auch CH=CH-CH=CH, R3 und R4, R7 und R8 oder R8 und R9 zusammen auch Alkylen mit 3, 4 oder 5 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch Sauerstoff ersetzt sein können, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder cylisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR12, N(R12)2, NO2, CN, Phenyl, CON(R12)2, NR12COA, NR12CON(R12)2, NR12SO2A, COR12, SO2N(R12)2, S(O)mA, -[C(R12)2]n-COOR12 und/oder -O[C(R12)2]o-COOR12 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gestättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR12, N(R12)2, NO2, CN, COOR12, CON(R12)2, NR12COA, NR12SO2A, COR12, SO2NR12, S(O)mA, =S, =NR12 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, R12 H oder A, Hal F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1, 2 oder 3, 0 1, 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Substance according to one of the preceding claims, characterized in that the substance is a compound of the formula I:
Figure 00190001
wherein R 1 , R 2 are each independently H, CHO or acetyl, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 are each independently H, A, OSO 2 A, Hal, NO 2, OR 12, N (R 12) 2, CN, O-COA, - [C (R 12) 2] n COOR 12, O- [C (R 12) 2] 0 COOR 12, SO 3 H, - [C (R 12 ) 2 ] n Ar, -CO-Ar, O- [C (R 12 ) 2 ] n Ar, - [C (R 12 ) 2 ] n Het, - [C ( R 12 ) 2 ] n O≡CH, O- [C (R 12 ) 2 ] n C≡CH, - [C (R 12 ) 2 ] n CON (R 12 ) 2 , - [C (R 12 ) 2 ] n CONR 12 N (R 12 ) 2 , O- [C (R 12 ) 2 ] n CON (R 12 ) 2 , O- [C (R 12 ) 2 ] o CONR 12 N (R 12 ) 2 , NR 12 COA, NR 12 CON (R 12 ) 2 , NR 12 SO 2 A, N (SO 2 A) 2 , COR 12 , S (O) m Ar, SO 2 NR 12 or S (O) m A, R 3 and R 4 together also form CH = CH-CH = CH, R 3 and R 4 , R 7 and R 8 or R 8 and R 9 together also alkylene having 3, 4 or 5 C atoms, wherein one or two CH 2 - A may be replaced by oxygen, A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, wherein 1-7 H atoms may be replaced by F, or alkyl having 3-7 C atoms, Ar u n-substituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 12 , N (R 12 ) 2 , NO 2 , CN, phenyl, CON (R 12 ) 2 , NR 12 COA, NR 12 CON (R 12 ) 2 , NR 12 SO 2 A, COR 12 , SO 2 N (R 12 ) 2 , S (O) m A, - [C (R 12 ) 2 ] n -COOR 12 and / or -O [C (R 12 ) 2 ] o -COOR 12 substituted phenyl, naphthyl or biphenyl, Het a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, the one, two or three times by Hal, A, OR 12 , N (R 12 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 12 , CON (R 12 ) 2 , NR 12 COA, NR 12 SO 2 A, COR 12 , SO 2 NR 12 , S (O ) m A, = S, = NR 12 and / or = O (carbonyl oxygen) may be substituted, R 12 is H or A, Hal is F, Cl, Br or I, m is 0, 1 or 2, n is 0, 1, 2 or 3, 0 is 1, 2 or 3, and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and stereoisomers , including mixtures thereof in all proportions. Substanz zur Diagnose von Alterserkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz zum Nachweis der Expression, Aktivität und/oder einer Genmodifikation von sgk3 verwendet wird.Substance for the diagnosis of geriatric diseases, thereby characterized in that the substance is for detection of expression, activity and / or a gene modification of sgk3. Substanz nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Substanz um eine gegen sgk3 gerichtete Substanz, insbesondere um einen gegen sgk3 gerichteten Antikörper, handelt.Substance according to claim 9, characterized that the substance is an anti-sgk3 substance, especially an antibody directed against sgk3, is. Substanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Alterserkrankungen aus der Gruppe Arteriosklerose, Lungenemphysem, Hautatrophie, Muskelschwäche, Immunabwehrschwäche, Infertilität, Kyphose, Kalzifizierung von Bindegewebe, Herzinfarkt, Schlaganfall, Arthrose, Demenz, Diabetes mellitus, Grauer Star, Krebs, Osteoporose, Parkinson-Syndrom, chronische senile Rhinitis, Vorhofflimmern und Inkontinenz ausgewählt sind.Substance according to one of the preceding claims, characterized in that the age diseases from the group Arteriosclerosis, pulmonary emphysema, skin atrophy, muscle weakness, Immune deficiency, infertility, kyphosis, calcification of connective tissue, heart attack, stroke, osteoarthritis, dementia, diabetes mellitus, cataract, cancer, osteoporosis, Parkinson's disease, chronic senile rhinitis, atrial fibrillation and incontinence are. Diagnosekit, umfassend zumindest eine Substanz zum Nachweis der Expression und/oder Aktivität und/oder einer Genmodifikation von sgk3, zur Diagnose von Alterserkrankungen.Diagnosis kit comprising at least one substance for Detection of expression and / or activity and / or a Gene modification of sgk3, for the diagnosis of geriatric diseases. Verfahren zur Diagnose von Alterserkrankungen, wobei die Expression und/oder Aktivität und/oder eine Genmodifikation von sgk3 durch Nachweis in einer Körperprobe eines Patienten mit Antikörpern gegen sgk3, mit Oligonukleotiden, mit welchen in einer Polymerasekettenreation (PCR) bestimmte DNA-Abschnitte von sgk3 amplifiziert werden und/oder mit Polynukleotiden, die mit DNA oder mRNA von sgk3 unter stringenten Bedingungen hybridisieren, detektiert wird.Method for the diagnosis of geriatric diseases, wherein the expression and / or activity and / or a gene modification of sgk3 by detection in a body sample of a patient with antibodies against sgk3, with oligonucleotides, with which in a polymerase chain creation (PCR) certain DNA sections of sgk3 are amplified and / or polynucleotides containing DNA or hybridize sgk3 mRNA under stringent conditions, is detected. Verwendung einer Substanz nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Alterserkrankungen.Use of a substance according to one of the claims 1 to 8 or 11 for the manufacture of a medicament for prophylaxis and / or treatment of geriatric diseases. Verwendung einer Substanz nach einem der Ansprüche 9 bis 11 zur Herstellung eines Diagnosemittels zur Diagnose von Alterserkrankungen.Use of a substance according to one of the claims 9 to 11 for the preparation of a diagnostic means for the diagnosis of Age-related diseases.
DE102008029072A 2008-06-10 2008-06-10 Substance, which inhibits serum and glucocorticoid dependent kinase 3, useful for the prophylaxis and/or treatment or diagnosis of age-related diseases e.g. arteriosclerosis, skin atrophy, myasthenia, infertility, stroke and kyphosis Withdrawn DE102008029072A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102008029072A DE102008029072A1 (en) 2008-06-10 2008-06-10 Substance, which inhibits serum and glucocorticoid dependent kinase 3, useful for the prophylaxis and/or treatment or diagnosis of age-related diseases e.g. arteriosclerosis, skin atrophy, myasthenia, infertility, stroke and kyphosis

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102008029072A DE102008029072A1 (en) 2008-06-10 2008-06-10 Substance, which inhibits serum and glucocorticoid dependent kinase 3, useful for the prophylaxis and/or treatment or diagnosis of age-related diseases e.g. arteriosclerosis, skin atrophy, myasthenia, infertility, stroke and kyphosis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102008029072A1 true DE102008029072A1 (en) 2009-12-17

Family

ID=41317865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102008029072A Withdrawn DE102008029072A1 (en) 2008-06-10 2008-06-10 Substance, which inhibits serum and glucocorticoid dependent kinase 3, useful for the prophylaxis and/or treatment or diagnosis of age-related diseases e.g. arteriosclerosis, skin atrophy, myasthenia, infertility, stroke and kyphosis

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE102008029072A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102011003441A1 (en) 2011-02-01 2012-08-02 ZAE Bayern Bayerisches Zentrum für angewandte Energieforschung e.V. A method for determining the state of charge of a latent heat storage and latent heat storage with such a state of charge indicator

Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5519035A (en) * 1993-07-02 1996-05-21 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of stroke or in anticipation of the occurrence of brain ischemia
DE19917990A1 (en) * 1999-04-20 2000-11-02 Florian Lang Medicament containing inhibitors of cell volume regulated human kinase h-sgk
WO2001001986A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-11 Lipton Stuart A Method of reducing neuronal injury or apoptosis
US6288089B1 (en) * 1998-12-21 2001-09-11 Michael Zawada Use of kinase inhibitors for treating neurodegenerative diseases
WO2002013803A2 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 Arch Development Corporation Chelerythrine-based therapies for cancer
WO2002017893A2 (en) 2000-08-28 2002-03-07 Florian Lang Sgk2 and sgk3 used as diagnostic and therapeutic targets
DE10225844A1 (en) * 2002-06-04 2003-12-18 Lang Florian sgk and nedd as diagnostic and therapeutic targets
DE10305212A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Florian Prof. Dr.med. Lang Use of the sgk gene family for the diagnosis and therapy of cataracts and glaucoma
US20040213794A1 (en) * 2002-10-11 2004-10-28 Vatner Stephen F. Mst1 modulation of apoptosis in cardiac tissue and modultors of Mst1 for treatment and prevention of cardiac disease
WO2005037773A1 (en) * 2003-10-09 2005-04-28 Merck Patent Gmbh Acylhydrazone derivatives and their use in the inhibition, regulation and/or modulation of the signal transduction of kinases
DE102005015255A1 (en) * 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh New acylhydrazide compounds are signal transduction kinase inhibitor, useful for treating and/or preventing diseases, e.g. diabetes, adiposity, metabolic syndrome, cancer and tumor cells
DE102005039541A1 (en) * 2005-08-22 2007-03-22 Merck Patent Gmbh 3-oxo-indazol-square acid derivatives
DE102006005180A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-09 Merck Patent Gmbh Indazol-heteroaryl derivatives
DE102006005179A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-09 Merck Patent Gmbh Aminoindazolderivate
DE102006006648A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Merck Patent Gmbh Mandelsäurehydrazide
US20080081078A1 (en) * 2006-08-14 2008-04-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Prevention of Cell Proliferation by Inhibiting Myosin Light Chain Kinase

Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5519035A (en) * 1993-07-02 1996-05-21 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of stroke or in anticipation of the occurrence of brain ischemia
US6288089B1 (en) * 1998-12-21 2001-09-11 Michael Zawada Use of kinase inhibitors for treating neurodegenerative diseases
DE19917990A1 (en) * 1999-04-20 2000-11-02 Florian Lang Medicament containing inhibitors of cell volume regulated human kinase h-sgk
WO2001001986A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-11 Lipton Stuart A Method of reducing neuronal injury or apoptosis
WO2002013803A2 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 Arch Development Corporation Chelerythrine-based therapies for cancer
WO2002017893A2 (en) 2000-08-28 2002-03-07 Florian Lang Sgk2 and sgk3 used as diagnostic and therapeutic targets
DE10042137A1 (en) * 2000-08-28 2002-03-14 Florian Lang sgk2 and sgk3 as diagnostic and therapeutic targets
DE10225844A1 (en) * 2002-06-04 2003-12-18 Lang Florian sgk and nedd as diagnostic and therapeutic targets
US20040213794A1 (en) * 2002-10-11 2004-10-28 Vatner Stephen F. Mst1 modulation of apoptosis in cardiac tissue and modultors of Mst1 for treatment and prevention of cardiac disease
DE10305212A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Florian Prof. Dr.med. Lang Use of the sgk gene family for the diagnosis and therapy of cataracts and glaucoma
WO2005037773A1 (en) * 2003-10-09 2005-04-28 Merck Patent Gmbh Acylhydrazone derivatives and their use in the inhibition, regulation and/or modulation of the signal transduction of kinases
DE102005015255A1 (en) * 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh New acylhydrazide compounds are signal transduction kinase inhibitor, useful for treating and/or preventing diseases, e.g. diabetes, adiposity, metabolic syndrome, cancer and tumor cells
DE102005039541A1 (en) * 2005-08-22 2007-03-22 Merck Patent Gmbh 3-oxo-indazol-square acid derivatives
DE102006005180A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-09 Merck Patent Gmbh Indazol-heteroaryl derivatives
DE102006005179A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-09 Merck Patent Gmbh Aminoindazolderivate
DE102006006648A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Merck Patent Gmbh Mandelsäurehydrazide
WO2007093264A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Merck Patent Gmbh Mandelic hydrazides
US20080081078A1 (en) * 2006-08-14 2008-04-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Prevention of Cell Proliferation by Inhibiting Myosin Light Chain Kinase

Non-Patent Citations (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Aizawa H, Saito Y, Nakamura T, Inoue M, Imanari T, Ohyama Y, Matsumura Y, Masuda H, Oba S, Mise N, Kimura K, Hasegawa A, Kurabayashi M, Kuro-o M, Nabeshima Y, Nagai R: Downregulation of the Klotho gene in the kidney under sustained circulatory stress in rats. Biochem Biophys Res Commun 1998; 249: 865-871
Alonso L, Okada H, Pasolli HA, Wakeham A, You T, Mak TW, Fuchs E: Sgk3 links growth factor signaling to maintenance of progenitor cells in the hair follicle. J Cell Biol 2005; 170: 559-570
Arking DE, Becker DM, Yanek LR, Fallin D, Judge DP, Moy TF, Becker LC, Dietz HC: KLOTHO allele status and the risk of early-onset occult coronary artery disease. Am J Hum Genet 2003; 72: 1154-1161
Arking DE, Krebsova A, Macek M, Sr., Macek M, Jr., Arking A, Mian IS, Fried L, Hamosh A, Dey S, Mclntosh I, Dietz HC: Association of human aging with a functional variant of klotho. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 856-861
Cahalan MD und Chandy KG, Cur. Opin. Biotech. 8 (6): 749-756, 1997
Cahalan MD und Chandy KG. Cur. Opin. Biotech. 8 (6): 749-756, 1997
Chen SY, Bhargava A, Mastroberardino L, Meijer OC, Wang J, Buse P, Firestone GL, Verrey F, Pearce D. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 2514-2519, 1999
Freathy RM, Weedon MN, Melzer D, Shields B, Hitman GA, Walker M, McCarthy MI, Hattersly AT, Frayling TM: The functional "KL-VS"variant of KLOTHO is not associated with type 2 diabetes in 5028 UK Caucasians. BMC Med Genet 2006; 7: 51
Imamura A, Okumura K, Ogawa Y, Murakami R, Torigoe M, Numaguchi Y, Murohara T: Klotho gene polymorphism may be a genetic risk factor for atherosclerotic coronary artery disease but not for vasospastic angina in Japanese. Clin Chim Acta 2006; 371: 66-70
Imura A, Iwano A, Tohyama O, Tsuji Y, Nozaki K, Hashimoto N, Fujimori T, Nabeshima Y: Secreted Klotho Protein in sera and CSF: implication for post-translational cleavage in release of Klotho Protein from cell membrane. FEBS Lett 2004; 565: 143-147
Kobayashi T, Deak M, Morrice N, Cohen P. Biochem. J. 344: 189-197, 1999
Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, Kawaguchi H, Suga T, Utsugi T, Ohyama Y, Kurabayashi M, Kaname T, Kume E; Iwasaki H, lida A, Shiraki-lida T, Nishikawa S, Nagai R, Nabeshima YI: Mutation of mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 1997; 390: 45-51
Kuro-o M: Klotho as a regulator of oxidative stress and senescence. Biol Chem 2008; 389: 233-241
Kurosu H, Yamamoto M, Clark JD, Pastor JV, Nandi A, Gurnani P, Mc-Guinness OP, Chikuda H, Yamaguchi M, Kawaguchi H, Shimomura I, Takayama Y, Herz J, Kahn CR, Rosenblatt KP, Kuro-o M: Suppression of aging in mice by the hormone Klotho. Science 2005; 309: 1829-1833
Lang F, Szabo I, Lepple-Wienhues A, Siemen D, Gulbins E. Newes Physiol. Sci. 14: 194-200, 1999
Lang UE, Wolfer DP, Grahammer F, Strutz-Seebohm N, Seebohm G, Lipp HP, McCormick JA, Hellweg R, Dawson K, Wang J, Pearce D, Lang F: Reduced locomotion in the serum and glucocorticoid inducible kinase 3 knockout mouse. Behav Brain Res 2006b; 167: 75-86
Lanske B, Razzaque MS: Premature aging in klotho mutant mice: cause or consequence? Ageing Res Rev 2007; 6: 73-79
Leonard D, Davis PhD, Michael W, Kuehl Md, James F, Battey MD. McCraw-Hill Professional Publishing, 1995
Low AF, O'Donnell CJ, Kathiresan S, Everett B, Chae CU, Shaw SY, Ellinor PT, Macrae CA: Aging syndrome genes and premature coronary artery disease. BMC Med Genet 2005; 6: 38
Maniatis T, Fritsch EF, Sambruk J. Coldspring Harbour, NY: Coldspring Harbour Labrator 1996
McCormick et al., 2004
Naray-Fejes-Toth A, Canessa C, Cleaveland ES, Aldrich G, Fejes-Toth G. J. Biol. Chem. 274: 16973-16978, 1999
Pongs O. Physiol. Rev. 72: 69-88, 1992
Saito Y, Yamagishi T, Nakamura T, Ohyama Y, Aizawa H, Suga T, Matsumura Y, Masuda H, Kurabayashi M, Kuro-o M, Nabeshima Y, Nagai R: Klotho Protein protects against endothelial dysfunction. Biochem Biophys Res Commun 1998; 248: 324-329
Sandu C, Rexhepaj R, Grahammer F, McCormick JA, Henke G, Palmada M, Nammi S, Lang U, Metzger M, Just L, Skutella T, Dawson K, Wang J, Pearce D, Lang F: Decreased intestinal glucose transport in the sgk3-knockout mouse Pflugers Arch 2005; 451: 437-444
Suga T, Kurabayashi M, Sando Y, Ohyama Y, Maeno T, Maeno Y, Aizawa H, Matsumura Y, Kuwaki T, Kuro O, Nabeshima Y, Nagai R: Disruption of the klotho gene causes pulmonary emphysema in mice. Defect in maintenance of pulmonary integrity during postnatal life. Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 22: 26-33
Szabo I, Gulbins E, Apfel H, Zhan X, Barth P, Busch AE, Schlottmann K, Pongs O, Lang F. J. Biol. Chem. 271: 20465-20469, 1999
Takeshita K, Fujimori T, Kurotaki Y, Honjo H, Tsujikawa H, Yasui K, Lee JK, Kamiya K, Kitaichi K, Yamamoto K, Ito M, Kondo T, lino S, Inden Y, Hirai M, Murohara T, Kodama I, Nabeshima Y: Sinoatrial node dysfunction and early unexpected death of mice with a defect of klotho gene expression. Circulation 2004; 109: 1776-1782
Tsujikawa H, Kurotaki Y, Fujimori T, Fukuda K, Nabeshima Y: Klotho, a gene related to a syndrome resembling human premature aging, functions in a negative regulatory circuit of vitamin D endocrine system. Mol Endocrinol 2003; 17: 2393-2403
Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4440-4445, 1997
Warnock DG. Kidney Ind. 53 (1): 1824, 1998
Webster MK, Goya L, Firestone GL. J. Biol. Chem. 268 (16): 11482-11485, 1993
Webster MK, Goya L, Ge Y, Maiyar AC, Firestone GL. Mol. Cell. Biol. 13 (4): 2031-2040, 1993

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102011003441A1 (en) 2011-02-01 2012-08-02 ZAE Bayern Bayerisches Zentrum für angewandte Energieforschung e.V. A method for determining the state of charge of a latent heat storage and latent heat storage with such a state of charge indicator

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Frederick et al. Loss of NAD homeostasis leads to progressive and reversible degeneration of skeletal muscle
JP5931164B2 (en) Novel anti-aging agents and methods for identifying them
JP6175172B2 (en) Methods for inhibiting muscle atrophy
Testai et al. The citrus flavonoid naringenin protects the myocardium from ageing-dependent dysfunction: Potential role of SIRT1
Kawaguchi et al. Prior starvation mitigates acute doxorubicin cardiotoxicity through restoration of autophagy in affected cardiomyocytes
AU2015213721B2 (en) Methods for treating fibrotic disease
Lemberger et al. CREB has a context‐dependent role in activity‐regulated transcription and maintains neuronal cholesterol homeostasis
Zhao et al. Targeting of discoidin domain receptor 2 (DDR2) prevents myofibroblast activation and neovessel formation during pulmonary fibrosis
Hille et al. Dyrk1a regulates the cardiomyocyte cell cycle via D-cyclin-dependent Rb/E2f-signalling
Challa et al. Withaferin-A reduces type I collagen expression in vitro and inhibits development of myocardial fibrosis in vivo
Yu et al. Serum amyloid A, an acute phase protein, stimulates proliferative and proinflammatory responses of keratinocytes
Kim et al. Ribociclib mitigates cisplatin-associated kidney injury through retinoblastoma-1 dependent mechanisms
EP1523571B1 (en) Sgk and nedd used as diagnostic and therapeutic targets
WO2002017893A2 (en) Sgk2 and sgk3 used as diagnostic and therapeutic targets
DE102008029072A1 (en) Substance, which inhibits serum and glucocorticoid dependent kinase 3, useful for the prophylaxis and/or treatment or diagnosis of age-related diseases e.g. arteriosclerosis, skin atrophy, myasthenia, infertility, stroke and kyphosis
EP1345618B1 (en) Chlorzoxazone for the treatment of psoriasis
Takata et al. Lactate-dependent transcriptional regulation controls mammalian eye morphogenesis
Prandini et al. TRPA1 channels modulate inflammatory response in respiratory cells from cystic fibrosis patients
Fenster Cell-Type Specific Translational Profiling in Huntington's Disease Mouse Models
Hachoud et al. TGFβ− induced embryonic cell senescence at the origin of the Cornelia de Lange syndrome
WO2023129377A1 (en) Methods and materials for treating heart attack
Romanov Function of Dj-1 in the pathoetiology of Parkinson’s disease
AU2013204219A1 (en) Novel anti-aging agents and methods to identify them
Dagan Identification of axonal transcription factors and their transport mechanisms in neuronal injury response
Pugach Sexually dimorphic cardiac adaptation is mediated by Cre expression, independent of estrogen-receptor-α expression

Legal Events

Date Code Title Description
OM8 Search report available as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law
R119 Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20120103