DE102012205493A1 - A dopamine agonist-containing transdermal delivery system - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein transdermales Applikationssystem für die Verabreichung zumindest eines Dopamin-Agonisten durch die Haut, das eine Rückschicht, eine Schutzfolie und eine zwischen der Rückschicht und der Schutzfolie angeordnete Matrix, die eine Polymermatrix und einen Dopamin-Agonisten mit einem Molekulargewicht unter 350 umfasst, wobei die Polymermatrix Carboxygruppen in einem Anteil von 0,5 bis 15 Mol-% enthält und auf der Basis eines Acrylat/Vinylacetat-Copolymers gebildet ist.The invention relates to a transdermal delivery system for the administration of at least one dopamine agonist through the skin comprising a backing layer, a protective film and a matrix disposed between the backing layer and the protective film comprising a polymer matrix and a dopamine agonist having a molecular weight below 350 wherein the polymer matrix contains carboxy groups in a proportion of 0.5 to 15 mol% and is formed on the basis of an acrylate / vinyl acetate copolymer.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein transdermales Applikationssystem (Transdermal Delivery System, TDS) für die Verabreichung zumindest eines Dopamin-Agonisten durch die Haut. The invention relates to a transdermal delivery system (TDS) for the administration of at least one dopamine agonist through the skin.

Dopamin ist ein biogenes Amin und ein wichtiger Botenstoff (Neurotransmitter) im Nervensystem, der unter anderem im zentralen Nervensystem die Motorik steuert. Anhaltender Dopaminmangel kann zu Depressionen, Antriebsstörungen, Motivationsverlust und Bewegungsstörungen führen. Im Extremfall führt Dopaminmangel im Gehirn zum Parkinson-Syndrom (Morbus Parkinson), das sich u.a. in Symptomen wie grobschlägigem Zittern und/oder Kopfwackeln, erhöhter Muskelspannung, maskenartig eingefrorenem Gesichtsausdruck sowie vegetativen Begleiterscheinungen äußert. Die Symptome kommen durch das Absterben von Nervenzellen in der Substantia nigra zustande, das wiederum einen Mangel des Botenstoffes Dopamin im Gehirn verursacht. Derzeit wird auch angenommen, dass das RLS (Restless Leg Syndrom, Syndrom der ruhelosen Beine) von einer gestörten Dopaminfreisetzung im Hirnstamm ausgelöst wird.Dopamine is a biogenic amine and an important messenger substance (neurotransmitter) in the nervous system, which, among other things, controls the motor system in the central nervous system. Persistent dopamine deficiency can lead to depression, drive disorders, loss of motivation and movement disorders. In extreme cases, dopamine deficiency in the brain leads to Parkinson's syndrome (Parkinson's disease), which may affect, among other things. in symptoms such as gross trembling and / or head wobbling, increased muscle tension, mask-like frozen facial expression and vegetative side effects. The symptoms are caused by the death of nerve cells in the substantia nigra, which in turn causes a deficiency of the messenger dopamine in the brain. Currently, it is also believed that RLS (Restless Leg Syndrome) is triggered by disrupted dopamine release in the brainstem.

Bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit einer gestörten Dopaminfreisetzung verbunden sind, kann das fehlende Dopamin durch seine Vorstufe (Prodrug) Levodopa, das nach Passieren der Blut-Hirn-Schranke zu Dopamin verstoffwechselt wird, oder durch Agonisten ersetzt werden. Die Agonisten stimulieren die Dopamin-Rezeptoren und haben somit eine dem Dopamin analoge Wirkung. Von den Dopamin-Rezeptoren kennt man heute fünf unterschiedliche Formen: die Rezeptoren D1 bis D5. Agonisten mit einer Selektivität für die D2-Rezeptorfamilie, wie z. B. Pramipexol, Ropinirol, Piribedil, Rotigotin und Apomorphin, haben dabei für die Behandlung des Morbus Parkinson eine besondere Bedeutung erlangt. Die Dopamin-Agonisten werden zumeist in Form von Tabletten zur Therapie der durch Dopaminmangel ausgelösten Erkrankungen eingesetzt, wobei im Stand der Technik auch bereits transdermale Applikationssysteme zur Verabreichung eines Dopamin-Agonisten bekannt sind.In the treatment of disorders associated with impaired dopamine release, the missing dopamine may be replaced by its prodrug levodopa, which is metabolized to dopamine after passing the blood-brain barrier, or by agonists. The agonists stimulate the dopamine receptors and thus have an effect analogous to dopamine. Of the dopamine receptors, five different forms are known today: the receptors D 1 to D 5 . Agonists with a selectivity for the D 2 receptor family, such as. For example, pramipexole, ropinirole, piribedil, rotigotine and apomorphine have gained special importance for the treatment of Parkinson's disease. The dopamine agonists are mostly used in the form of tablets for the treatment of disorders caused by dopamine deficiency, the transdermal administration systems for administering a dopamine agonist already being known in the prior art.

In der Patentanmeldung WO 2005/011687 ist beispielsweise ein transdermales therapeutisches System für die Verabreichung von Pramipexol beschrieben worden, das befähigt ist, den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum von 4 bis 7 Tagen abzugeben. In the patent application WO 2005/011687 For example, a transdermal therapeutic system for the administration of pramipexole has been described which is capable of delivering the active ingredient over a longer period of 4 to 7 days.

In der Patentanmeldung EP 0 428 038 wird die Behandlung von Parkinsonismus und Schizophrenie mit dem Dopamin-Agonisten Pramipexol unter Verwendung eines transdermalen Applikationssystems beschrieben. Ferner ist ein Hautpflaster mit dem Wirkstoff Rotigotin zur Monotherapie bei Morbus Parkinson von dem Pharmaunternehmen Schwarz unter der Bezeichnung Neupro® im Handel.In the patent application EP 0 428 038 describes the treatment of Parkinsonism and schizophrenia with the dopamine agonist pramipexole using a transdermal delivery system. Furthermore, a skin patch with the active ingredient rotigotine for monotherapy in Parkinson's disease of the pharmaceutical company Schwarz under the name Neupro ® in the trade.

Transdermale Applikationssysteme dienen dem Verabreichen von Arzneistoffen durch die Haut eines Patienten in dessen Blutkreislauf. TDS umfassen gewöhnlich ein Reservoir für den Wirkstoff, eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht sowie eine Schutzfolie, die vor einer Applikation des Systems entfernt wird. Die transdermale Darreichung von Arzneistoffen weist gegenüber herkömmlichen Darreichungsformen wie Tabletten eine Reihe von Vorteilen auf. Die Wirksamkeit der Verabreichung wird nicht durch Nahrungsaufnahme beeinträchtigt, sie unterliegt auch nicht dem First-Pass-Effekt der Leber und sie ermöglicht das Aufrechterhalten eines bedarfsgerechten Wirkstoffblutspiegels auch über längere Zeiträume. Transdermal delivery systems are for administering drugs through the skin of a patient in their bloodstream. TDS typically include a reservoir for the drug, a drug-impermeable backing, and a release liner that is removed prior to application of the system. The transdermal administration of drugs has a number of advantages over conventional dosage forms such as tablets. The effectiveness of the administration is not adversely affected by food intake, nor is it subject to the first-pass effect of the liver and it allows the maintenance of a demand-based drug blood level even over longer periods.

Die Freisetzung des Wirkstoffs aus dem TDS kann jedoch nur bedingt gesteuert werden, da insbesondere die hautgängigen kleinen und/oder lipophilen Wirkstoffe sehr schnell aus dem TDS abgegeben werden. Dadurch kommt es zu einer sehr hohen anfänglichen Abgabe und ihre Konzentration nimmt gerade in der hautnahen Schicht des TDS relativ schnell ab, sodass die Wirkstoffe nicht mit der gewünschten konstanten Abgaberate durch die Haut permeieren und folglich auch nicht die möglichst konstanten Blutspiegel über einen längeren Zeitraum wie etwa 72 Stunden erzielt werden können.However, the release of the active ingredient from the TDS can only be controlled to a limited extent since, in particular, the skin-permeable small and / or lipophilic active ingredients are released from the TDS very quickly. This results in a very high initial release and their concentration decreases relatively quickly, especially in the skin layer close to the TDS, so that the active ingredients do not permeate through the skin at the desired constant release rate and consequently not as constant as possible blood levels over a longer period about 72 hours can be achieved.

Es wäre daher wünschenswert, ein transdermales Applikationssystem anzugeben, aus dem hautgängige Dopamin-Agonisten mit niedrigem Molekulargewicht über einen längeren Zeitraum wie etwa 72 Stunden mit einer gleichmäßigeren Abgaberate freigesetzt werden können.It would therefore be desirable to provide a transdermal delivery system from which skin-accessible low molecular weight dopamine agonists can be released over a longer period of time, such as 72 hours, with a more uniform release rate.

Ausführungsformen von transdermalen Applikationssystemen mit einer weitgehend konstanten Wirkstoffabgabe weisen eine zwischen einer Rückschicht und einer abziehbaren Schutzfolie angeordnete wirkstoffhaltige Matrix auf,
wobei die wirkstoffhaltige Matrix umfasst:

  • (1) eine Polymermatrix, die aufweist: (1a) ein Acrylat/Vinylacetat-Copolymer, das wenigstens ein Monomer mit einer funktionellen OH-Gruppe aufweist, und (1b) funktionelle COOH-Gruppen: (1b)(i) entweder in Form zumindest eines Homo- oder Copolymers, das ein oder mehrere funktionelle COOH-Gruppen tragende Säure(co)monomere umfasst; oder (1b)(ii) in Form von einem oder mehreren Säurecomonomeren, die funktionelle COOH-Gruppen aufweisen, in dem Acrylat/Vinylacetat-Copolymer (1a); wobei der Anteil der COOH-Gruppen in der Polymermatrix aus dem Bereich von 0,5 bis 15 Mol-%, bevorzugt 3 bis 11 Mol-% und ganz besonders bevorzugt 5 bis 9 Mol-% gewählt ist, und
  • (2) wenigstens einen Dopamin-Agonisten mit einer Molmasse unter 350 g/mol und/oder wenigstens eines seiner physiologisch akzeptablen Salze.
Embodiments of transdermal administration systems with a substantially constant release of active substance have an active substance-containing matrix arranged between a backing layer and a peelable protective film,
wherein the active ingredient-containing matrix comprises:
  • (1) a polymer matrix comprising: (1a) an acrylate / vinyl acetate copolymer having at least one OH-functional monomer, and (1b) COOH functional groups: (1b) (i) either in the form of at least a homo- or copolymer comprising one or more acidic (co) monomer bearing COOH functional groups; or (1b) (ii) in the form of one or more acid comonomers having COOH functional groups in the acrylate / vinyl acetate copolymer (1a); wherein the proportion of COOH groups in the polymer matrix is selected from the range of 0.5 to 15 mol%, preferably 3 to 11 mol% and most preferably 5 to 9 mol%, and
  • (2) at least one dopamine agonist having a molecular weight below 350 g / mol and / or at least one of its physiologically acceptable salts.

Die Anmelderin hat überraschend festgestellt, dass es durch die Wahl einer speziellen Polymermatrix aus einem Acrylat/Vinylacetat-Copolymer bei gleichzeitigem Vorhandensein funktioneller COOH-Gruppen möglich ist, eine gleichmäßigere Wirkstofffreisetzung über einen längeren Zeitraum wie über 72 Stunden zu erreichen.The Applicant has surprisingly found that by choosing a specific polymer matrix from an acrylate / vinyl acetate copolymer with the simultaneous presence of functional COOH groups, it is possible to achieve a more uniform release of active ingredient over an extended period of time, such as over 72 hours.

Ein weiterer Vorteil der Verwendung einer Polymermatrix aus einem Acrylat/Vinylacetat-Copolymer bei gleichzeitigem Vorhandensein funktioneller COOH-Gruppen besteht in der Bereitstellung eines stabilen physikalischen Systems, in dem der enthaltene Wirkstoff auch nach längerer Lagerung wie z.B. 6 Wochen bei Raumtemperatur (25 °C) oder sogar höheren Temperaturen wie 40 °C keine Rekristallisation zeigt.Another advantage of using a polymer matrix of an acrylate / vinyl acetate copolymer in the coexistence of COOH functional groups is to provide a stable physical system in which the active agent contained will remain stable even after prolonged storage, e.g. 6 weeks at room temperature (25 ° C) or even higher temperatures such as 40 ° C shows no recrystallization.

Die Matrix des TDS umfasst die Polymermatrix (1) und den zumindest einen Wirkstoff (2) sowie optional weitere Zusätze (3). The matrix of the TDS comprises the polymer matrix (1) and the at least one active substance (2) and optionally further additives (3).

(1) Polymermatrix (1) Polymer matrix

Die den Wirkstoff enthaltende Polymermatrix basiert auf einem hydroxygruppenhaltigen Acrylat/Vinylacetat-Copolymer (1a) und enthält ferner Carboxygruppen (1b) in einem Anteil von 0,5 bis 15 Mol-%, bevorzugt 3 bis 11 Mol-%, und ganz besonders bevorzugt 5 bis 9 Mol-%. The polymer matrix containing the active ingredient is based on a hydroxy group-containing acrylate / vinyl acetate copolymer (1a) and also contains carboxy groups (1b) in a proportion of 0.5 to 15 mol%, preferably 3 to 11 mol%, and most preferably 5 to 9 mol%.

Unter dem Ausdruck "auf der Basis von" oder "basierend auf" ist in dieser Beschreibung zu verstehen, dass das hydroxygruppenhaltige Acrylat/Vinylacetat-Copolymer (1a) den auf das Gewicht bezogenen Hauptanteil der Polymermatrix ausmacht und (1b)(i) das hydroxygruppenhaltige Acrylat/Vinylacetat-Copolymer (1a) im Gemisch mit zumindest einem ein oder mehrere carboxygruppenhaltige(s) Comonomer(e) umfassenden Homo- oder Copolymer vorliegt, wobei in dem Gemisch das hydroxygruppenhaltige Acrylat/Vinylacetat-Copolymer (1a) den überwiegenden Anteil, d.h. mehr als 50 Gew.-% ausmacht, oder (1b)(ii) die funktionellen COOH-Gruppen in Form zumindest eines Carboxygruppen-aufweisenden Comonomers in dem Acrylat/Vinylacetat-Copolymer enthalten sind.The term "based on" or "based on" in this specification means that the hydroxy group-containing acrylate / vinyl acetate copolymer (1a) constitutes the major part by weight of the polymer matrix, and (1b) (i) the hydroxy group-containing Acrylate / vinyl acetate copolymer (1a) is present in admixture with at least one homo- or copolymer comprising one or more carboxy group-containing comonomer (s), in which mixture the hydroxyl-containing acrylate / vinyl acetate copolymer (1a) predominantly, ie more than 50% by weight, or (1b) (ii) the COOH functional groups are contained in the form of at least one carboxy group-containing comonomer in the acrylate / vinyl acetate copolymer.

Der Anteil der COOH-Gruppen, die in der Polymermatrix insgesamt enthalten sind, liegt im Bereich von 0,5 bis 15 Mol-%, bevorzugt 3 bis 11 Mol-%, und ganz besonders bevorzugt 5 bis 9 Mol-%, bezogen auf die Molmasse der Polymermatrix, unabhängig davon, ob die Polymermatrix aus einem Polymerengemisch (1b)(i) oder einem Copolymer (1b)(ii) gebildet wird.The proportion of the COOH groups contained in the polymer matrix as a whole is in the range of 0.5 to 15 mol%, preferably 3 to 11 mol%, and most preferably 5 to 9 mol%, based on the Molar mass of the polymer matrix, regardless of whether the polymer matrix of a polymer mixture (1b) (i) or a copolymer (1b) (ii) is formed.

(1a) hydroxygruppenhaltiges Acrylat/Vinylacetat-Copolymer (1a) hydroxy group-containing acrylate / vinyl acetate copolymer

Gemäß der Erfindung ist der Begriff Acrylat/Vinylacetat-Copolymer so zu verstehen, dass in dem Copolymer als Monomere zumindest ein Ester der Acrylsäure oder Methacrylsäure, oder kurz (Meth)acrylat, und Vinylacetat enthalten sind, wobei auch weitere Comonomere enthalten sein können. Die Hydroxygruppen werden in das Copolymer entweder dadurch eingebracht, dass in dem Copolymer Hydroxyalkylester der Acrylsäure oder Methacrylsäure als Acrylatmonomere verwendet werden, oder indem Hydroxyalkylester der Acrylsäure oder Methacrylsäure als weitere Comonomere enthalten sind.According to the invention, the term acrylate / vinyl acetate copolymer is to be understood as meaning that at least one ester of acrylic acid or methacrylic acid, or (meth) acrylate, and vinyl acetate are present in the copolymer as monomers, while other comonomers may also be present. The hydroxy groups are introduced into the copolymer either by using hydroxyalkyl esters of acrylic acid or methacrylic acid as acrylate monomers in the copolymer, or by containing hydroxyalkyl esters of acrylic acid or methacrylic acid as further comonomers.

Demgemäß enthält das hydroxygruppenhaltige Acrylat/Vinylacetat-Copolymer nach einer Ausführungsform zumindest die folgenden beiden Comonomere: (a) mindestens ein mit Vinylacetat copolymerisierbares Hyroxyalkyl(meth)acrylat und (b) Vinylacetat.Accordingly, in one embodiment, the hydroxy group-containing acrylate / vinyl acetate copolymer contains at least the following two comonomers: (a) at least one vinyl alcohol copolymerizable hydroxyalkyl (meth) acrylate and (b) vinyl acetate.

Das hydroxygruppenhaltige Acrylat/Vinylacetat-Copolymer kann auch aus zumindest drei unterschiedlichen Monomeren aufgebaut sein, (a) mindestens einem Hydroxygruppen enthaltenden, mit (Meth)acrylaten und Vinylacetat copolymerisierbaren Monomer, (b) dem Vinylacetat und (c) zumindest einem Alkyl(meth)acrylat, bei dem die Alkylgruppe 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten kann, d.h. einem Ester der Acrylsäure oder Methacrylsäure mit einem C1-12-Alkohol. The hydroxy group-containing acrylate / vinyl acetate copolymer may also be composed of at least three different monomers, (a) at least one hydroxyl-containing monomer copolymerizable with (meth) acrylates and vinyl acetate, (b) the vinyl acetate and (c) at least one alkyl (meth) acrylate in which the alkyl group may contain from 1 to 12 carbon atoms, ie an ester of acrylic acid or methacrylic acid with a C 1-12 -alcohol.

Bei dem Hydroxygruppen enthaltenden, mit (Meth)acrylaten und Vinylacetat copolymerisierbaren Monomer handelt es sich vorzugsweise um ein Hyroxyalkyl(meth)acrylat.The hydroxy-containing monomer copolymerizable with (meth) acrylates and vinyl acetate is preferably a hydroxyalkyl (meth) acrylate.

Bevorzugte hydroxygruppenhaltige Comonomere (a) sind die Hydroxyalkyl(meth)acrylate, deren Hydroxyalkylgruppe eine OH-Gruppe und 2 bis 12 Kohlenstoffatome, insbesondere 2 bis 6 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatome umfasst. Ganz besonders bevorzugt werden Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylacrylat, Hydroxybutylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxypropylmethacrylat und Hydroxybutylmethacrylat.Preferred hydroxyl-containing comonomers (a) are the hydroxyalkyl (meth) acrylates whose hydroxyalkyl group comprises an OH group and 2 to 12 carbon atoms, in particular 2 to 6 carbon atoms, particularly preferably 2 to 4 carbon atoms. Very particular preference is given to hydroxyethyl acrylate, hydroxypropyl acrylate, hydroxybutyl acrylate, hydroxyethyl methacrylate, hydroxypropyl methacrylate and hydroxybutyl methacrylate.

Die Alkyl(meth)acrylate (c) weisen vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und insbesondere 1 bis 8 Kohlenstoffatomen auf. Von den Alkyl(meth)acrylaten sind beispielsweise Methylacrylat, Ethylacrylat, Isopropylacrylat, Butylacrylat, Hexylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Glycidylacrylat sowie die entsprechenen Methacrylate Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Isopropylmethacrylat, Butylmethacrylat, Hexylmethacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat und Glycidylmethacrylat sowie deren Gemische zu nennen.The alkyl (meth) acrylates (c) preferably have an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and more preferably 1 to 8 carbon atoms. Among the alkyl (meth) acrylates are, for example, methyl acrylate, ethyl acrylate, isopropyl acrylate, butyl acrylate, hexyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, glycidyl acrylate and the corresponding methacrylates methyl methacrylate, ethyl methacrylate, isopropyl methacrylate, butyl methacrylate, hexyl methacrylate, 2-ethylhexyl methacrylate and glycidyl methacrylate and mixtures thereof.

Das Acrylat/Vinylacetat-Copolymer kann auch mit üblichen Vernetzungsmitteln, wie Aluminiumacetylacetonat oder Polybutyltitanat, vernetzt sein.The acrylate / vinyl acetate copolymer may also be crosslinked with conventional crosslinking agents such as aluminum acetylacetonate or polybutyl titanate.

Hydroxygruppenhaltige Acrylat/Vinylacetat-Copolymere, die gegebenenfalls vernetzt sind, sind beispielsweise von der Firma Henkel unter den Bezeichnungen Duro-Tak® 87-2287, Duro-Tak® 87-2516, Duro-Tak® 87-2525, Duro-Tak® 87-4287 oder Duro-Tak® 87-208A im Handel erhältlich.Hydroxyl-containing acrylate / vinyl acetate copolymers which are optionally cross-linked are, for example, by the company Henkel under the names Duro-Tak ® 87-2287, Duro-Tak ® 87-2516, Duro-Tak ® 87-2525, Duro-Tak ® 87 -4287 or Duro-Tak ® 87-208A commercially available.

(1b)(i) Gemisch aus einem hydroxygruppenhaltigem Acrylat/Vinylacetat-Copolymer und zumindest einem carboxygruppenhaltigen Homo- oder Copolymer(1b) (i) A mixture of a hydroxyl-containing acrylate / vinyl acetate copolymer and at least one carboxy group-containing homo- or copolymer

Nach einer Ausführungsform liegt das hydroxygruppenhaltige Acrylat/Vinylacetat-Copolymer im Gemisch mit einem Homo- oder Copolymer vor, das ein Säuremonomer mit einer funktionellen COOH-Gruppe, wie beispielsweise Acrylsäure oder Methacrylsäure, umfasst.In one embodiment, the hydroxyl group-containing acrylate / vinyl acetate copolymer is in admixture with a homo- or copolymer comprising an acidic monomer having a COOH functional group such as acrylic acid or methacrylic acid.

In dem Gemisch ist das Carboxygruppen enthaltende Polymer so gewählt, dass der Anteil der COOH-Gruppen in der Polymermatrix im Bereich von 0,5 bis 15 Mol-%, bevorzugt 3 bis 11 Mol-%, und ganz besonders bevorzugt 5 bis 9 Mol-% liegt.In the mixture, the carboxyl-containing polymer is selected such that the proportion of COOH groups in the polymer matrix is in the range of 0.5 to 15 mol%, preferably 3 to 11 mol%, and very particularly preferably 5 to 9 mol%. % lies.

Beispielsweise kann die Polymermatrix aus einem Gemisch aus einem hydroxygruppenhaltigen Acrylat/Vinylacetat-Copolymer und einem carboxygruppenhaltigen Acrylat/Vinylacetat-Copolymer gebildet sein. Der Anteil des carboxygruppenhaltigen Acrylat/Vinylacetat-Copolymers in dem Gemisch liegt dabei bevorzugt im Bereich von 5 bis 35 Gew.-% und insbesondere im Bereich von 10 bis 30 Gew.-%For example, the polymer matrix may be formed from a mixture of a hydroxy group-containing acrylate / vinyl acetate copolymer and a carboxy group-containing acrylate / vinyl acetate copolymer. The proportion of the carboxyl group-containing acrylate / vinyl acetate copolymer in the mixture is preferably in the range from 5 to 35% by weight and in particular in the range from 10 to 30% by weight.

Nach einer Ausführungsform handelt es sich um ein carboxygruppenhaltiges Acrylat/Vinylacetat-Copolymer, d.h. ein Copolymer, das aus zumindest drei unterschiedlichen Monomeren aufgebaut, (a) mindestens einem Carboxygruppen enthaltenden, mit (Meth)acrylaten und Vinylacetat copolymerisierbaren Monomer, wie den genannten Monomeren Acrylsäure oder Methacrylsäure, (b) dem Vinylacetat und (c) zumindest einem Alkyl(meth)acrylat, bei dem die Alkylgruppe 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten kann, d.h. einem Ester der Acrylsäure oder Methacrylsäure mit einem C1-12-Alkohol. Auch diese Copolymere können gegebenenfalls vernetzt sein.According to one embodiment, it is a carboxy-containing acrylate / vinyl acetate copolymer, ie a copolymer composed of at least three different monomers, (a) at least one carboxy-containing monomer copolymerizable with (meth) acrylates and vinyl acetate, such as the said monomers acrylic acid or methacrylic acid, (b) the vinyl acetate and (c) at least one alkyl (meth) acrylate in which the alkyl group may contain from 1 to 12 carbon atoms, ie an ester of acrylic acid or methacrylic acid with a C 1-12 alcohol. These copolymers may optionally be crosslinked.

Nach einer anderen Ausführungsform wird ein carboxygruppenhaltiges Copolymer verwendet, das aus Acrylsäure oder Methacrylsäure (oder kurz (Meth)acrylsäure) und Vinylacetat gebildet ist und gegebenenfalls vernetzt sein kann. According to another embodiment, a carboxy group-containing copolymer is used which is formed from acrylic acid or methacrylic acid (or (meth) acrylic acid for short) and vinyl acetate and may optionally be crosslinked.

Carboxygruppenhaltige Copolymere sind ebenfalls von der Firma Henkel unter den Bezeichnungen Duro-Tak® 87-2051, Duro-Tak® 87-2052, Duro-Tak® 87-2054, Duro-Tak® 87-2677, Duro-Tak® 87-2194, Duro-Tak® 87-2196 und Duro-Tak® 87-2825 im Handel erhältlich.Carboxyl-containing copolymers are also by the company Henkel under the names Duro-Tak ® 87-2051, Duro-Tak ® 87-2052, Duro-Tak ® 87-2054, Duro-Tak ® 87-2677, Duro-Tak ® 87-2194 , Duro-Tak ® 87-2196 and Duro-Tak ® 87-2825 commercially available.

(1b)(ii) Acrylat/Vinylacetat-Copolymer (1a) mit carboxygruppenhaltigem Comonomer (1b) (ii) Acrylate / vinyl acetate copolymer (1a) with carboxy group-containing comonomer

Nach einer anderen Ausführungsform werden die Carboxyguppen in Form eines Säurecomonomers mit einer funktionellen COOH-Gruppe in das Acrylat/Vinylacetat-Copolymer eingebracht. Folglich enthält gemäß dieser Ausführungsform das Acrylat/Vinylacetat-Copolymer neben den oben genannten zumindest 2 Comonomeren: (a) hydroxygruppenhaltiges, mit Vinylacetat copolymerisierbares Monomer und (b) Vinylacetat bzw. zumindest 3 Comonomeren: (a) hydroxygruppenhaltiges, mit Vinylacetat copolymerisierbares Monomer, (b) Vinylacetat und (c) Alkyl(meth)acrylat ferner zumindest ein weiteres, carboxygruppenhaltiges, mit den weiteren Comonomeren copolymerisierbares Comonomer. Von diesen sind beispielsweise die Acrylsäure oder die Methacrylsäure zu nennen.In another embodiment, the carboxy groups are incorporated into the acrylate / vinyl acetate copolymer in the form of an acid comonomer having a COOH functional group. Thus, according to this embodiment, the acrylate / vinyl acetate copolymer contains, in addition to the above-mentioned at least 2 comonomers: (a) vinyl acetate-copolymerizable hydroxyl-containing monomer and (b) vinyl acetate or at least 3 comonomers: (a) hydroxyl-containing monomer copolymerizable with vinyl acetate, ( b) vinyl acetate and (c) alkyl (meth) acrylate furthermore at least one further carboxy group-containing comonomer copolymerizable with the other comonomers. Of these, for example, the acrylic acid or methacrylic acid may be mentioned.

In dem Copolymer ist das Carboxygruppen enthaltende Comonomer so gewählt, dass der Anteil der COOH-Gruppen in der Polymermatrix im Bereich von 0,5 bis 15 Mol-%, bevorzugt 3 bis 11 Mol-%, und ganz besonders bevorzugt 5 bis 9 Mol-% liegt.In the copolymer, the comonomer containing carboxy groups is selected so that the proportion of COOH groups in the polymer matrix is in the range from 0.5 to 15 mol%, preferably 3 to 11 mol%, and very particularly preferably 5 to 9 mol%. % lies.

Es ist zwischenzeitlich auch eine käufliche Mischung eines Acrylat/Vinylacetat-Klebers mit funktionellen OH- und COOH-Gruppen unter der Bezeichnung Duro-Tak® 87-2979 von der Firma Henkel erhältlich.It is now also a commercially available blend of an acrylate / vinyl acetate adhesive having functional OH and COOH groups under the designation Duro-Tak ® 87-2979 available from Henkel.

(2) Dopamin-Agonisten(2) dopamine agonists

Die in dem TDS enthaltenen Dopamin-Agonisten weisen ein relativ niedriges Molekulargewicht von unter 350 g/mol und vorzugsweise von unter 320 g/mol auf, d.h. sie können gut durch die Haut permeieren. The dopamine agonists contained in the TDS have a relatively low molecular weight of less than 350 g / mol, and preferably less than 320 g / mol, i. they can permeate well through the skin.

Grundsätzlich ist es auch möglich, die Dopamin-Agonisten und insbesondere die oben genannten Wirkstoffe in der Form physiologisch akzeptabler Salze einzusetzen. Die Salze werden ausgehend von dem in freier Form als Base vorliegenden Wirkstoff mit physiologisch unbedenklichen Säuren gebildet, wie anorganischen Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure) oder organischen Säuren (z.B. Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure). Die angegebene Molmasse von 350 g/mol bezieht sich auf den Wirkstoff in freier Form, sodass ein Additionssalz mit einer Säure diesen Wert gegebenenfalls auch überschreiten kann. Die Wirkstoffe und ihre Salze können gegebenenfalls auch in Form von Solvaten, wie Hydraten und Alkoholaten vorliegen.In principle, it is also possible to use the dopamine agonists and in particular the abovementioned active compounds in the form of physiologically acceptable salts. The salts are formed starting from the active substance present in free form as base with physiologically acceptable acids, such as inorganic acids (eg hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid) or organic acids (eg acetic acid, lactic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, methanesulfonic acid or p toluenesulfonic). The stated molar mass of 350 g / mol refers to the active ingredient in free form, so that an addition salt with an acid may optionally exceed this value. Optionally, the active compounds and their salts may also be present in the form of solvates, such as hydrates and alcoholates.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich um Agonisten mit einer Selektivität für die D2-Rezeptorfamilie. Besonders bevorzugt sind die Dopamin-Agonisten unter den folgenden Verbindungen ausgewählt:

  • • Pramipexol oder (S)-4,5,6,7-Tetrahydro-N6-propylbenzothiazol-2,6-diamin; MG (Molmasse [g/mol]) = 211,33;
  • • Ropinirol oder 4-[2-(Dipropylamino)ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on; MG = 260,38;
  • • Piribedil oder 2-(4-Piperonylpiperazin-1-yl)pyrimidin; MG = 298,34;
  • • Rotigotin oder (–)-(S)-6-[Propyl(2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-ol; MG = 315,47;
  • • Levodopa oder [(S)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure]; MG = 197,19 g/mol;
  • • Lisurid oder 3-(9,10-Didehydro-6-methyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoff; MG = 338,45;
  • • Pergolid oder (8β)-8-[(Methylthio)methyl]-6-propylergolin; MG = 314,48;
  • • Apomorphin oder (5,6,6a,7-Tetrahydro-6-methyl-4H-dibenzo-[de,g]chinolin-10,11-diol); MG = 267,33:
  • • Fenoldopam oder (RS)-6-Chlor-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7,8-diol; MG = 305,76;
  • • Dihydrexidin oder 5,6,6a,7,8,12b-Hexahydro-benzo(a)-phenanthridin-10,11-diol, MG = 267,32.
According to a preferred embodiment, these are agonists with a selectivity for the D 2 receptor family. Most preferably, the dopamine agonists are selected from the following compounds:
  • Pramipexole or (S) -4,5,6,7-tetrahydro-N6-propylbenzothiazole-2,6-diamine; MW (molecular weight [g / mol]) = 211.33;
  • Ropinirole or 4- [2- (dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro-2H-indol-2-one; MW = 260.38;
  • • piribedil or 2- (4-piperonylpiperazin-1-yl) pyrimidine; MW = 298.34;
  • Rotigotine or (-) - (S) -6- [propyl (2-thiophen-2-yl-ethyl) -amino] -5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol; MW = 315.47;
  • Levodopa or [(S) -2-amino-3- (3,4-dihydroxyphenyl) -propionic acid]; MW = 197.19 g / mol;
  • Lisuride or 3- (9,10-didehydro-6-methyl-8α-ergolinyl) -1,1-diethylurea; MW = 338.45;
  • • pergolide or (8β) -8 - [(methylthio) methyl] -6-propylergoline; MW = 314.48;
  • Apomorphine or (5,6,6a, 7-tetrahydro-6-methyl-4H-dibenzo [de, g] quinoline-10,11-diol); MW = 267.33:
  • • fenoldopam or (RS) -6-chloro-1- (4-hydroxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7,8-diol; MW = 305.76;
  • Dihydrexidine or 5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo (a) phenanthridine-10,11-diol, MW = 267.32.

Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Dopamin-Agonisten um das Pramipexol (C10H17N3S) mit einer Molmasse von 211,33 g/mol, sein Dihydrochlorid (C10H17N3S·2HCl) mit einer Molmasse von 284,26 g/mol und/oder sein Dihydrochlorid-Monohydrat (C10H17N3S·2HCl·H2O) mit einer Molmasse von 302,30 g/mol. Insbesondere wird das Pramipexol in Form der freien Base eingesetzt.According to a particularly preferred embodiment, the dopamine agonist is the pramipexole (C 10 H 17 N 3 S) having a molecular weight of 211.33 g / mol, its dihydrochloride (C 10 H 17 N 3 S · 2HCl) a molecular weight of 284.26 g / mol and / or its dihydrochloride monohydrate (C 10 H 17 N 3 S · 2HCl · H 2 O) having a molecular weight of 302.30 g / mol. In particular, the pramipexole is used in the form of the free base.

Der Mengenanteil des Dopamin-Agonisten in der Matrix liegt vorzugsweise im Bereich von 1 bis 9 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Bestandteile der Matrix, vorzugsweise im Bereich von 3 bis 8 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 4 bis 7 Gew.-%.The proportion of the dopamine agonist in the matrix is preferably in the range from 1 to 9% by weight, based on the total weight of the constituents of the matrix, preferably in the range from 3 to 8% by weight, in particular in the range from 4 to 7 wt .-%.

(3) Additive (3) additives

Nach einer Ausführungsform ist ferner das Polyvinylpyrrolidon (PVP) als Kristallisationsverzögerer in der Matrix enthalten. Es hat sich nämlich herausgestellt, dass die physikalische Stabilität des TDS verbessert werden kann, wenn zur Verhinderung des Auskristallisierens des Wirkstoffes und besonders des Wirkstoffes Pramipexol, PVP in die Matrix eingearbeitet wird. Der Mengenanteil des PVP beträgt vorzugsweise 2 bis 15 Gew.-%, insbesondere 4 bis 15 Gew.-% und noch bevorzugter 5 bis 12 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der in der Matrix enthaltenen Bestandteile. In one embodiment, the polyvinylpyrrolidone (PVP) is further included as a crystallization retardant in the matrix. It has been found that the physical stability of the TDS can be improved if pramipexole, PVP is incorporated into the matrix in order to prevent crystallization of the active ingredient and especially of the active ingredient. The amount of PVP is preferably 2 to 15% by weight, more preferably 4 to 15% by weight, and more preferably 5 to 12% by weight, based on the total weight of the ingredients contained in the matrix.

Grundsätzlich können in der Matrix weitere übliche Zusätze enthalten sein, wie Permeationsverstärker, Tackifier, Weichmacher, Lösemittel und dergleichen. In principle, further customary additives may be present in the matrix, such as permeation enhancers, tackifiers, plasticizers, solvents and the like.

Nach einer Ausführungsform sind jedoch neben dem PVP keine weiteren Zusätze und insbesondere kein Permeationsverbesserer in der Matrix enthalten. Besonders bevorzugt besteht die Matrix aus der wie oben definierten hydroxygruppenhaltigen und carboxygruppenhaltigen Polymermatrix auf Acrylat/Vinylacetat-Basis, dem zumindest einen Dopamin-Agonisten und Polyvinylpyrrolidon sowie durch das Herstellungsverfahren bedingte unvermeidliche Verunreinigungen und Rückstände wie beispielsweise Lösemittelreste in geringen Anteilen unter 1 Gew.-% und sogar unter 0,5 Gew.-%.According to one embodiment, however, apart from the PVP no further additives and in particular no permeation enhancer are contained in the matrix. The matrix is particularly preferably composed of the hydroxyl-containing and carboxy-containing polymer matrix based on acrylate / vinyl acetate, the at least one dopamine agonist and polyvinylpyrrolidone, and unavoidable impurities and residues caused by the preparation process, such as, for example, solvent residues in small proportions of less than 1% by weight. and even below 0.5% by weight.

Das Flächengewicht der Polymermatrix ist insbesondere aus dem Bereich von 40 bis 120 g/m2 und vorzugsweise 50 bis 100 g/m2 gewählt.The basis weight of the polymer matrix is selected in particular from the range of 40 to 120 g / m 2 and preferably 50 to 100 g / m 2 .

Rückschichtbacking

Als Rückschichten werden üblicherweise sogenannte Backingfolien aus einem Polymer verwendet, das unter den Polyolefinen, Olefin-Copolymerisaten, Polyestern, Copolyestern, Polyamiden, Copolyamiden und Polyurethanen ausgewählt ist. Als Beispiele für geeignete Materialien können Polyester und hiervon insbesondere Polyethylenterephthalate als auch Polycarbonate genannt werden, Polyolefine wie z. B. Polyethylene, Polypropylene oder Polybutylene, Polyethylenoxide, Polyurethane, Polystyrole, Polyamide, Polyimide, Polyvinylacetate, Polyvinylchloride, Polyvinylidenchloride, Copolymerisate wie beispielsweise Acrylnitril-Butadien-Styrol-Terpolymere oder Ethylen-Vinylacetat-Copolymerisate. Vorzugsweise ist die Rückschicht für den Wirkstoff undurchlässig. As backing layers, so-called backing films made of a polymer selected from polyolefins, olefin copolymers, polyesters, copolyesters, polyamides, copolyamides and polyurethanes are usually used. As examples of suitable materials can be mentioned polyesters and of these, in particular polyethylene terephthalates and polycarbonates, polyolefins such. As polyethylenes, polypropylenes or polybutylenes, polyethylene oxides, polyurethanes, polystyrenes, polyamides, polyimides, polyvinyl acetates, polyvinyl chlorides, polyvinylidene chlorides, copolymers such as acrylonitrile-butadiene-styrene terpolymers or ethylene-vinyl acetate copolymers. Preferably, the backing layer is impermeable to the active ingredient.

Es ist auch möglich, das TDS mit einer als Overtape bezeichneten Deckschicht zu versehen, die dem zuverlässigen großflächigen Anbringen des TDS auf der Haut dient. Sie kann auch für den Wirkstoff undurchlässig sein und ein unkontrolliertes Austreten von Wirkstoff verhindern.It is also possible to provide the TDS with a covering layer called Overtape, which is used for reliable large-area attachment of the TDS on the skin. It may also be impermeable to the drug and prevent uncontrolled leakage of drug.

Schutzfolieprotector

Vor der Applikation und während einer Aufbewahrung des TDS schützt die abziehbare Schutzfolie des TDS die Matrix vor Verschmutzungen. Geeignete Materialien für die abziehbare Schutzfolie sind beispielsweise Polyester, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Aluminium und Papier, wobei zumindest eine Seite der Schutzfolie oder Trägerfolie eine Siliconbeschichtung, Polyethylenbeschichtung, Fluorsiliconbeschichtung oder Polytetrafluorethylenbeschichtung aufweist.Before application and while storing the TDS, the removable protective film of the TDS protects the matrix from soiling. Suitable materials for the peelable protective film are, for example, polyester, polypropylene, polyvinyl chloride, aluminum and paper, wherein at least one side of the protective film or carrier film has a silicone coating, polyethylene coating, fluorosilicone coating or polytetrafluoroethylene coating.

Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von Ausführungsbeispielen in Verbindung mit den Ansprüchen sowie den Figuren. Es sei darauf hingewiesen, dass die Erfindung nicht auf die Ausführungsformen der beschriebenen Ausführungsbeispiele beschränkt, sondern durch den Umfang der beiliegenden Patentansprüche bestimmt ist. Insbesondere können die einzelnen Merkmale bei erfindungsgemäßen Ausführungsformen in anderer Anzahl und Kombination als bei den untenstehend angeführten Beispielen verwirklicht sein. Bei der nachfolgenden Erläuterung einiger Ausführungsbeispiele der Erfindung wird auf die beiliegenden Figuren Bezug genommen, von denenFurther features of the invention will become apparent from the following description of exemplary embodiments in conjunction with the claims and the figures. It should be noted that the invention is not limited to the embodiments of the described embodiments, but is determined by the scope of the appended claims. In particular, the individual features in embodiments according to the invention can be realized in a different number and combination than in the examples given below. In the following explanation of some embodiments of the invention reference is made to the accompanying figures, of which

1a den Verlauf der kumuliert permeirten Menge von Pramipexol über 72 Stunden für vier verschiedene TDS-Formulierungen zeigt, die sich in ihrem COOH-Gehalt in der Polymermatrix unterscheiden, und 1a shows the cumulative permeated amount of pramipexole over 72 hours for four different TDS formulations that differ in their COOH content in the polymer matrix, and

1b den Verlauf der Permeationsrate von Pramipexol über 72 Stunden für die in 1a dargestellten Formulierungen darstellt. 1b the course of the permeation rate of pramipexole over 72 hours for the in 1a represents represented formulations.

Beispiele 1 bis 3, Vergleichsbeispiel 1 Examples 1 to 3, Comparative Example 1

Es wurden 4 verschiedene TDS (Beispiele 1 bis 3 und Vergleichsbeispiel 1) mit Pramipexol hergestellt, die sich in der verwendeten Polymermatrix unterscheiden. In den Beispielen 1 bis 3 wird eine Polymermatrix verwendet, die aus einem Gemisch aus einem hydroxygruppenhaltigen Polyacrylat/Vinylacetat (Duro-Tak® 87-2516) und einem carboxygruppenhaltigen Polyacrylat/Vinylacetat (Duro-Tak® 87-2051) in unterschiedlichen Mengenanteilen gebildet ist. Das Vergleichsbeispiel verwendet ein hydroxygruppenhaltiges Polyacrylat/Vinylacetat (Duro-Tak® 87-2516), d.h. es sind keine Carboxygruppen in der Polymermatrix enthalten. Die genauen Zusammensetzungen sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben, die angegebenen prozentualen Mengenanteile beziehen sich auf Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der in der Matrix enthaltenen Bestandteile: Tabelle 1: Polymermatrix Pramipexol PVP Beispiel 1 76,5 % DT 87-2516 8,5 % DT 87-2051 5 % 10 % Beispiel 2 68 % DT 87-2516 17 % DT 87-2051 5 % 10 % Beispiel 3 59,5 % DT 87-2516 25,5 % DT 87-2051 5 % 10 % Vergleichsbeispiel 1 85 % DT 87-2516 - 5 % 10 % Four different TDSs (Examples 1 to 3 and Comparative Example 1) were prepared with pramipexole, which differ in the polymer matrix used. In Examples 1 to 3, a polymer matrix is used, which is formed from a mixture of a hydroxyl-containing polyacrylate / vinyl acetate (Duro-Tak ® 87-2516) and a carboxy-containing polyacrylate / vinyl acetate (Duro-Tak ® 87-2051) in different proportions , The comparative example used a hydroxyl-containing polyacrylate / vinyl acetate (Duro-Tak ® 87-2516), that is, there are no carboxy groups in the polymer matrix. The exact compositions are given in Table 1 below, the percentage proportions given are based on weight percent, based on the total weight of the components contained in the matrix: TABLE 1 polymer matrix pramipexole PVP example 1 76.5% DT 87-2516 8.5% DT 87-2051 5% 10% Example 2 68% DT 87-2516 17% DT 87-2051 5% 10% Example 3 59.5% DT 87-2516 25.5% DT 87-2051 5% 10% Comparative Example 1 85% DT 87-2516 - 5% 10%

Für die Herstellung der TDS wird das Pramipexol jeweils in Ethanol gelöst, dann wird das Polyvinylpyrrolidon portionsweise zugegeben. Man rührt, bis alles gelöst ist und gibt dann die in Ethylacetat und Heptan bzw. Ethylacetat gelösten Matrixpolymere unter Rühren hinzu.For the preparation of the TDS, the pramipexole is dissolved in each case in ethanol, then the polyvinylpyrrolidone is added in portions. The mixture is stirred until everything is dissolved, and then added with stirring the dissolved in ethyl acetate and heptane or ethyl acetate matrix polymers.

Die homogene Beschichtungsmasse wird als dünner Film auf eine siliconisierte Folie aufgetragen, worauf die enthaltenen Lösemittel so weitgehend wie möglich durch Erwärmen entfernt werden. Die getrocknete Matrix wird mit einer Schutzfolie aus einer Polyethylenterephthalatfolie kaschiert. Schließlich werden aus dem gebildeten Laminat Pflaster geeigneter Größe ausgestanzt und für die in vitro-Untersuchungen zur Permeationsrate des Pramipexols aus den vier verschiedenen TDS-Formulierungen verwendet.The homogeneous coating composition is applied as a thin film on a siliconized film, after which the solvents contained are removed as much as possible by heating. The dried matrix is laminated with a protective film of a polyethylene terephthalate film. Finally, patches of suitable size are punched out of the laminate formed and used for in vitro studies on the permeation rate of pramipexole from the four different TDS formulations.

Die in vitro-Untersuchungen wurden mit einer Permeationszelle, wie sie in dem Gebrauchsmuster DE 20 2009 009 129 U1 beschrieben ist, an Maushaut durchgeführt. Die Ergebnisse bezüglich der kumuliert permeirten Menge bzw. der Permeationsrate des Pramipexols sind in den 1a und 1b dargestellt. The in vitro studies were performed with a permeation cell, as described in the utility model DE 20 2009 009 129 U1 described on mouse skin. The results with respect to the cumulative permeated amount or the permeation rate of pramipexole are given in 1a and 1b shown.

Durch die Anwesenheit von Carboxygruppen in der verwendeten Polymermatrix wird der Wirkstoff im Vergleich mit der Polymermatrix ohne Carboxygruppen aus dem TDS über 3 Tage gleichmäßiger abgegeben. The presence of carboxy groups in the polymer matrix used renders the active ingredient more uniform over 3 days compared with the polymer matrix without carboxy groups from the TDS.

Die physikalische Stabilität der Formulierung gemäß Beispiel 1 wurde geprüft, indem entsprechende Pflaster 6 Wochen bei einer Temperatur von 5 °C, 25 °C und einer relativen Feuchte von 60 % sowie 40 °C und einer relativen Feuchte von 75 % gelagert und das Auftreten von Kristallen visuell unter dem Mikroskop mit 20-facher Vergrößerung geprüft wurde. Durch die Zugabe von PVP in die Polymermatrix konnte der Rekristallisation des Wirkstoffes bei allen Temperatur- und Feuchtebedingungen vorgebeugt werden.The physical stability of the formulation according to Example 1 was tested by storing appropriate patches for 6 weeks at a temperature of 5 ° C, 25 ° C and a relative humidity of 60% and 40 ° C and a relative humidity of 75% and the occurrence of Crystal was visually examined under the microscope with 20x magnification. The addition of PVP to the polymer matrix prevented the recrystallization of the active ingredient under all conditions of temperature and humidity.

Beispiele 4 und 5Examples 4 and 5

In diesem Beispiel wurde der Effekt eines in der Polymermatrix enthaltenen Permeationsverstärkers auf die Wirkstofffreigabe aus dem System getestet. Hierzu wurden nach dem oben beschriebenen Verfahren die beiden folgenden TDS hergestellt, die sich durch die Gegenwart des Permeationsverbesserers Lauryllactat im System unterscheiden, wobei sich die angegebenen prozentualen Mengenanteile auf Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der in der Matrix enthaltenen Bestandteile, beziehen: Tabelle 2: Polymermatrix Pramipexol PVP Lauryllactat Beispiel 4 76,5 % DT 87-2516 8,5 % DT 87-2051 5 % 10 % - Beispiel 5 60 % DT 87-2516 15 % DT 87-2051 5 % 10 % 10 % In this example, the effect of a permeation enhancer contained in the polymer matrix on drug release from the system was tested. For this purpose, the following two TDSs were prepared according to the method described above, which differ in the system by the presence of the permeation improver lauryl lactate, the stated percentages being by weight based on the total weight of the constituents contained in the matrix: Table 2: polymer matrix pramipexole PVP lauryl Example 4 76.5% DT 87-2516 8.5% DT 87-2051 5% 10% - Example 5 60% DT 87-2516 15% DT 87-2051 5% 10% 10%

Die kumulierte Freisetzungsrate des Pramipexols wurde wie oben beschrieben in vitro ermittelt. Durch den in dem TDS des Beispiels 5 enthaltenen Permeationsverbesserer Lauryllactat verläuft die Kurve der kumulierten permeierten Wirkstoffmenge im Vergleich mit dem System des Beispiels 4 sigmoidaler, d.h. die Freisetzung des Pramipexols aus der Formulierung des Beispiels 4, die keinen Permeationsverbesserer enthält, ist über einen längeren Zeitraum wie 3 Tagen noch gleichmäßiger. Die Zugabe eines Permeationsverbesserers in die Matrix sollte daher vermieden werden.The cumulative release rate of pramipexole was determined in vitro as described above. By the permeation enhancer lauryl lactate contained in the TDS of Example 5, the cumulative permeated drug amount curve is sigmoidal in comparison with the system of Example 4, i. the release of pramipexole from the formulation of Example 4, which does not contain a permeation enhancer, is more even over a longer period of time, such as 3 days. The addition of a permeation enhancer to the matrix should therefore be avoided.

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Claims (11)

Transdermales Applikationssystem, das umfasst: • eine Rückschicht, • eine Schutzfolie und • eine zwischen der Rückschicht und der Schutzfolie angeordnete Matrix, wobei die wirkstoffhaltige Matrix umfasst: (1) eine Polymermatrix, die aufweist: (1a) ein Acrylat/Vinylacetat-Copolymer, das wenigstens ein Monomer mit einer funktionellen OH-Gruppe aufweist, und (1b) funktionelle COOH-Gruppen: (1b)(i) entweder in Form zumindest eines Homo- oder Copolymers, das ein oder mehrere funktionelle COOH-Gruppen tragende Säure(co)monomere umfasst; oder (1b)(ii) als in Form von einem oder mehreren Säurecomonomeren, die funktionelle COOH-Gruppen aufweisen, in dem Acrylat/Vinylacetat-Copolymer (1a); wobei der Anteil der COOH-Gruppen in der Polymermatrix aus dem Bereich von 0,5 bis 15 Mol-%, bevorzugt 3 bis 11 Mol-% und ganz besonders bevorzugt 5 bis 9 Mol-% gewählt ist, und (2) wenigstens einen Dopamin-Agonisten mit einer Molmasse unter 350 g/mol und/oder wenigstens eines seiner physiologisch akzeptablen Salze.Transdermal delivery system comprising: A backsheet, • a protective film and A matrix arranged between the backing layer and the protective film, wherein the active ingredient-containing matrix comprises: (1) a polymer matrix comprising: (1a) an acrylate / vinyl acetate copolymer having at least one OH-functional monomer, and (1b) COOH functional groups: (1b) (i) either in the form of at least one homo- or copolymer comprising one or more acid-co-monomer (s) carrying COOH functional groups; or (1b) (ii) in the form of one or more acid comonomers having COOH functional groups in the acrylate / vinyl acetate copolymer (1a); wherein the proportion of COOH groups in the polymer matrix is selected from the range of 0.5 to 15 mol%, preferably 3 to 11 mol% and most preferably 5 to 9 mol%, and (2) at least one dopamine agonist having a molecular weight below 350 g / mol and / or at least one of its physiologically acceptable salts. Transdermales Applikationssystem nach Anspruch 1, worin der Wirkstoff unter den Dopamin-D2-Rezeptor-Agonisten ausgewählt ist. The transdermal delivery system of claim 1, wherein the drug is selected from the dopamine D 2 receptor agonists. Transdermales Applikationssystem nach Anspruch 1 oder 2, worin der Wirkstoff unter Pramipexol, Piribedil, Rotigotin, Levodopa, Lisurid, Pergolid, Apomorphin, Fenoldopam oder Dihydrexidin oder deren Gemischen ausgewählt ist.Transdermal delivery system according to claim 1 or 2, wherein the active ingredient is selected from pramipexole, piribedil, rotigotine, levodopa, lisuride, pergolide, apomorphine, fenoldopam or dihydrexidine or mixtures thereof. Transdermales Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Wirkstoff in einem Mengenanteil im Bereich von 1 bis 9 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Bestandteile der Matrix, enthalten ist.Transdermal delivery system according to any one of the preceding claims, wherein the active ingredient is contained in a proportion in the range of 1 to 9 wt .-%, based on the total weight of the components of the matrix. Transdermales Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Polymermatrix aus einem Gemisch aus einem hydroxygruppenhaltigen Acrylat/Vinylacetat-Copolymer und einem carboxygruppenhaltigen Acrylat/Vinylacetat-Copolymer gebildet ist.A transdermal delivery system according to any one of the preceding claims wherein the polymer matrix is formed from a mixture of a hydroxyl group-containing acrylate / vinyl acetate copolymer and a carboxy group-containing acrylate / vinyl acetate copolymer. Transdermales Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Polymermatrix aus einem Gemisch aus einem hydroxygruppenhaltigen Acrylat/Vinylacetat-Copolymer und einem carboxygruppenhaltigen Acrylat/Vinylacetat-Copolymer gebildet ist und der Anteil des carboxygruppenhaltigen Acrylat/Vinylacetat-Copolymers in dem Gemisch im Bereich von 5 bis 35 Gew.-% und vorzugsweise im Bereich von 10 bis 30 Gew.-% liegt.A transdermal delivery system according to any one of the preceding claims, wherein the polymer matrix is formed from a mixture of a hydroxyl group-containing acrylate / vinyl acetate copolymer and a carboxy group-containing acrylate / vinyl acetate copolymer and the proportion of the carboxyl group-containing acrylate / vinyl acetate copolymer in the mixture is in the range of 5 to 35 wt .-%, and preferably in the range of 10 to 30 wt .-% is. Transdermales Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Anteil der Polymermatrix in der Matrix im Bereich von 76 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Bestandteile der Matrix, liegt.Transdermal delivery system according to any one of the preceding claims, wherein the proportion of polymer matrix in the matrix ranges from 76 to 95% by weight, based on the total weight of the components of the matrix. Transdermales Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Matrix ferner Polyvinylpyrrolidon (PVP) enthält. Transdermal delivery system according to any one of the preceding claims, wherein the matrix further comprises polyvinylpyrrolidone (PVP). Transdermales Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Mengenanteil des PVP im Bereich von 2 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Bestandteile der Matrix, liegt.Transdermal delivery system according to one of the preceding claims, wherein the proportion of the PVP in the range of 2 to 15 wt .-%, based on the total weight of the components of the matrix. Transdermales Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Matrix aus der Polymermatrix, dem zumindest einen Wirkstoff und Polyvinylpyrrolidon gebildet ist.Transdermal delivery system according to one of the preceding claims, wherein the matrix is formed from the polymer matrix having at least one active ingredient and polyvinylpyrrolidone. Transdermales Applikationssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Matrix besteht aus: • 76 bis 95 Gew.-% Polymermatrix aus einem Gemisch aus einem hydroxygruppenhaltigen Acrylat/Vinylacetat-Copolymer und einem carboxygruppenhaltigen Acrylat/Vinylacetat-Copolymer, • 1 bis 9 Gew.-% Dopamin-Agonist, und • 4 bis 15 Gew.-% PVP, bezogen auf das Gesamtgewicht der Bestandteile der Matrix.Transdermal delivery system according to one of the preceding claims, wherein the matrix consists of: 76 to 95 wt .-% polymer matrix of a mixture of a hydroxyl-containing acrylate / vinyl acetate copolymer and a carboxy acrylate / vinyl acetate copolymer, 1 to 9 wt. % Dopamine agonist, and 4 to 15% by weight of PVP, based on the total weight of the constituents of the matrix.
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