DE102014200045A1

DE102014200045A1 - Polyphenol conjugates

Info

Publication number: DE102014200045A1
Application number: DE102014200045.9A
Authority: DE
Inventors: Ralph Nussbaum; Helmut Buschmann; Fernando Bravo Lara; Rafael Martin Rapun
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2014-01-07
Filing date: 2014-01-07
Publication date: 2015-07-09
Also published as: WO2015104298A3; WO2015104298A2

Abstract

Die Erfindung betrifft Konjugate aus Polyphenolen mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) über eine Esterbindung und hierbei insbesondere die Konjugate aus Resveratrol oder Apigenin mit Acetylsalicylsäure. Die Erfindung betrifft zudem die Verwendung dieser Konjugate zur Behandlung oder Prävention von Tumorerkrankungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Konjugate enthalten.The invention relates to conjugates of polyphenols with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) via an ester bond and in particular the conjugates of resveratrol or apigenin with acetylsalicylic acid. The invention also relates to the use of these conjugates for the treatment or prevention of tumor diseases and pharmaceutical compositions containing these conjugates.

Description

Die Erfindung betrifft Konjugate aus Polyphenolen mit nichtsteroidalen Antirheumatika über eine Esterbindung und hierbei insbesondere die Konjugate aus Resveratrol oder Apigenin mit Acetylsalicylsäure. Die Erfindung betrifft zudem die Verwendung dieser Konjugate zur Behandlung oder Prävention von Tumorerkrankungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Konjugate enthalten.The invention relates to conjugates of polyphenols with non-steroidal anti-inflammatory drugs via an ester bond and in particular the conjugates of resveratrol or apigenin with acetylsalicylic acid. The invention also relates to the use of these conjugates for the treatment or prevention of tumor diseases and pharmaceutical compositions containing these conjugates.

Krebs bezeichnet in der Medizin ein abnormes Gewebewachstum durch einen Verlust der Zelldifferenzierung. Dieser Begriff umfasst eine große Gruppe von Erkrankungen, bei denen sich undifferenzierten Zellen vom ersten Ort des Auftretens zu anderen Organen und Geweben invasiv ausbreiten und dort durch undifferenzierte zelluläre Replikation deren Funktion beeinträchtigen.Cancer in medicine denotes abnormal tissue growth through loss of cell differentiation. This term encompasses a large group of diseases in which undifferentiated cells spread invasively from the first site of incidence to other organs and tissues, impairing their function through undifferentiated cellular replication.

Einer US-Studie zufolge sterben weltweit jeden Tag etwa 20.000 Menschen an den Folgen einer Krebserkrankung. 2007 gab es demnach etwa 7,6 Millionen Tote durch Krebs – davon 4,7 Millionen in Entwicklungsländern. Die Gesamtzahl aller jährlich weltweit neudiagnostizierten Krebserkrankungen wird dieser Quelle nach mit 12,3 Millionen angegeben.According to a US study, around 20,000 people die every day from the effects of cancer. In 2007, there were approximately 7.6 million deaths from cancer - of which 4.7 million in developing countries. The total number of all annually newly diagnosed cancers worldwide is stated to be 12.3 million.

Die Häufigkeit der meisten Krebserkrankungen nimmt mit dem Alter deutlich zu, so dass man Krebs auch als eine Alterserkrankung des Zellwachstums ansehen kann. Daneben sind das Rauchen, andere karzinogene Noxen, familiäre Disposition (Veranlagung) und Virusinfektionen die Hauptursachen für Krebserkrankungen.The incidence of most cancers increases significantly with age, so cancer can also be seen as an age-related disease of cell growth. In addition, smoking, other carcinogenic noxae, familial disposition (predisposition) and viral infections are the main causes of cancer.

Die häufigsten Formen von Krebs sind Prostata-, Dickdarm-, Brust-, Leukämie und Lungenkrebs. Das Risiko vor dem fünfundsiebzigsten Lebensjahr an Krebs zu erkranken, beträgt 26,5%. Da jedoch die Bevölkerung Europas altert, wird auch die Rate der Neuerkrankungen auch voraussichtlich weiter steigen.The most common forms of cancer are prostate, colon, breast, leukemia and lung cancer. The risk of developing cancer before the age of seventy-five is 26.5%. However, as Europe's population ages, the rate of new cases is also expected to increase.

Krebs ist in Deutschland nach den Herz-Kreislauferkrankungen die zweithäufigste Todesursache. Dennoch ist nicht jeder Krebsverlauf tödlich, falls rechtzeitig eine Therapie begonnen wird oder ein langsam wachsender Krebs erst in so hohem Lebensalter auftritt, dass der Patient an einer anderen Todesursache verstirbt. Die aktuellen von der Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. (GEKID) 2012 veröffentlichten relativen 5-Jahresüberlebensraten über alle Krebsarten beziehen sich auf Patienten, die 2007 und 2008 erkrankten. Für Frauen lag der Wert bei 64%, für Männer bei 59%Cancer is the second leading cause of death in Germany after cardiovascular disease. However, not all cancers are fatal if treatment is started in time or a slow-growing cancer occurs at such a high age that the patient dies from another cause of death. The current ones of the society of epidemiological cancer registries in Germany e. V. (GEKID) 2012 published relative 5-year survival rates across all cancers refer to patients who fell ill in 2007 and 2008. For women the figure was 64%, for men 59%

Krebserkrankungen werden durch die Malignität/Benignität, die Gewebeherkunft und ihre Lokalisation charakterisiert, wobei die Mechanismen der Krebsentstehung in ihrer Diversität und Komplexität bisher nur unzureichend aufgeklärt sind.Cancers are characterized by malignancy / benignity, tissue origin and localization, but the diversity and complexity of the mechanisms involved in carcinogenesis have been poorly understood.

Als Strategien zur Behandlung einer Tumorerkrankung sind vor allem die chirurgische Tumorresektion, die Chemotherapie, die Immuntherapie und die Strahlentherapie zu nennen. Diese Behandlungsformen werden in der klinischen Anwendung zunehmend miteinander kombiniert.Therapeutic tumor resection, chemotherapy, immunotherapy and radiation therapy should be mentioned as strategies for the treatment of a tumor disease. These forms of treatment are increasingly being combined in clinical use.

Obwohl es inzwischen eine Fülle von Therapien gibt und jedes Jahr zahlreiche weitere Behandlungsstrategien und neue Wirkstoffe erforscht werden, gibt es weiterhin Tumorformen, die auf die aktuellen Therapieansätze nur unzureichend ansprechen. Die Behandlung von Tumorerkrankungen stellt trotz großer Fortschritte, die in den letzten Jahren gemacht wurden, ein noch nicht gelöstes medizinisches Problem dar. Neben der Therapie manifester Tumoren zielt das wissenschaftliche Interesse zunehmend auch auf die Therapie präkanzeröser Veränderungen. Dabei wird das Ziel verfolgt, die Entwicklung maligner Neoplasien zu verzögern oder gar zu verhindern.Although there are now a wealth of therapies and every year numerous other treatment strategies and new drugs are explored, there are still tumor forms that respond to the current therapeutic approaches insufficient. The treatment of tumor diseases, in spite of the great progress that has been made in recent years, represents an unresolved medical problem. In addition to the treatment of overt tumors, the scientific interest is increasingly directed towards the treatment of precancerous changes. The aim is to delay or even prevent the development of malignant neoplasms.

Bei der Suche nach Krebsmedikamenten wurden auch Pflanzeninhaltsstoffe herangezogen und hierbei insbesondere die Polyphenole. So konnte gezeigt werden, dass Polyphenole aus der Klasse der Flavinoide das Wachstum von Tumorzellen hemmen ( Suolinna et al., 1975 ). Hier ist insbesondere das Resveratrol zu nennen, das als Phytoalexin mit antioxidativen Eigenschaften über mehrere Wege (NF-κB, Bcl-2, Bax) das Wachstum von Tumorzellen hemmt. Neuere Publikationen zeigen allerdings auch, dass die Polyphenole bereits in den pharmakologisch aktiven Konzentrationen toxisch wirken können, indem sie beispielsweise pro-oxidativ wirken ( Lambert et al. 2007 ). So können die Polyphenole zu Chinonen oxidieren, die dann Konjugate mit körpereigenen SH-Verbindungen wie Cystein oder Glutathion bilden ( Lambert et al. 2007 ).In the search for cancer drugs also plant ingredients were used and in particular the polyphenols. It has been shown that polyphenols from the class of flavinoids inhibit the growth of tumor cells ( Suolinna et al., 1975 ). Resveratrol, which inhibits the growth of tumor cells as a phytoalexin with antioxidant properties via several pathways (NF-κB, Bcl-2, Bax), should be mentioned here in particular. However, recent publications also show that the polyphenols can be toxic even in the pharmacologically active concentrations, for example by acting pro-oxidatively ( Lambert et al. 2007 ). Thus, the polyphenols can oxidize to quinones, which then form conjugates with endogenous SH compounds such as cysteine or glutathione ( Lambert et al. 2007 ).

Hier setzt die Erfindung an, der die Aufgabe zugrunde liegt, neue Wirkstoffe bereitzustellen, die für die Behandlung oder Prävention von Tumorerkrankungen eingesetzt werden können.This is where the invention, which is based on the object to provide new active substances that can be used for the treatment or prevention of tumor diseases.

Zusammenfassung der Erfindung Summary of the invention

Diese Aufgabe wird gemäß der Erfindung dadurch gelöst, dass eine Substanz bereitgestellt wird, die ein Konjugat aus einem Polyphenol der Flavon- oder der Stilbengruppe mit mindestens einem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAID) ist, wobei das mindestens eine NSAID über eine Esterverknüpfung mit einer Hydroxygruppe des Polyphenols verknüpft ist. Erfindungsgemäß gehören hierzu auch deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.This object is achieved according to the invention by providing a substance which is a conjugate of a polyphenol of the flavone or stilbene group with at least one non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), said at least one NSAID having an ester linkage with a hydroxy group of the polyphenol is linked. According to the invention also include their salts, solvates and solvates of the salts.

Die Erfinder haben in überraschender Weise gefunden, dass die erfindungsgemäßen Polyphenol-NSAID Konjugate die Proliferation von Tumorzellen hemmen. Eine Veresterung von Polyphenolen mit NSAIDs führt somit zu Konjugaten, die als solche antiproliferativ sind.The inventors have surprisingly found that the polyphenol-NSAID conjugates of the invention inhibit the proliferation of tumor cells. Esterification of polyphenols with NSAIDs thus results in conjugates which as such are antiproliferative.

Die Konjugate sollten im Vergleich zu den unkonjugierten Polyphenolen weniger toxisch sein. Wie oben ausgeführt, können die unkonjugierten Polyphenole auch als „Pro-Oxidans” bereits in pharmakologisch relevanten Konzentrationen toxisch wirken. Hierbei werden die Polyphenolreste zu Chinonen oxidiert und können anschließend oxidativ polymerisieren.The conjugates should be less toxic compared to the unconjugated polyphenols. As stated above, the unconjugated polyphenols can also act toxic as "pro-oxidant" even in pharmacologically relevant concentrations. Here, the Polyphenolreste are oxidized to quinones and can then polymerize oxidatively.

Bei den erfindungsgemäßen Konjugaten ist die Oxidation zum entsprechenden Chinon nicht mehr möglich, da die Hydroxylgruppe mit dem NSAID verestert ist. Die Konjugate sollten daher in Bezug auf eine oxidative Wirkung weniger toxisch als die zugrundeliegenden Polyphenole sein.In the case of the conjugates according to the invention, the oxidation to the corresponding quinone is no longer possible since the hydroxyl group is esterified with the NSAID. The conjugates should therefore be less toxic to the oxidative effect than the parent polyphenols.

Weiterhin können die vorliegenden Substanzen als „doppelte” Prodrugs wirken, insofern sie im Körper durch die Esterasen (wie bspw. Gewebe-Esterasen) in das Polyphenol und den NSAID gespalten werden können. Für die Polyphenole ist bereits eine antioxidative und antiproliferative Wirkung bekannt.Furthermore, the present substances may act as "double" prodrugs insofar as they can be cleaved in the body by the esterases (such as tissue esterases) into the polyphenol and the NSAID. For the polyphenols an antioxidant and antiproliferative effect is already known.

Die ebenfalls erhaltenen NSAIDs können nicht nur antientzündlich wirken, sondern besitzen darüber hinaus auch ein Potential als Krebsmedikament.The NSAIDs also obtained can not only be anti-inflammatory, but also have a potential as a cancer drug.

So konnte in Studien belegt werden, dass NSAIDs zur Behandlung der familiären adenomatösen Polypose (FAP) sowie von adenomatösen Polypen geeignet sind und damit das Darmkrebsrisiko deutlich reduzieren ( Janne et al. 2000, Steinbach et al. 2000 ).For example, studies have shown that NSAIDs are suitable for the treatment of familial adenomatous polyposis (FAP) and adenomatous polyps and thus significantly reduce the risk of colorectal cancer ( Janne et al. 2000, Steinbach et al. 2000 ).

Acetylsalicylsäure wirkt nachweislich prophylaktisch gegen die Entstehung von Dickdarmkrebs, Brustkrebs und in experimentellen Modellen gegen Lungenkrebs (Harris et al. 1998). Hohe Dosierungen bzw. Langzeitanwendungen von NSAIDs können jedoch unerwünschte Nebenwirkungen beispielsweise im gastrointestinalen Bereich hervorrufen ( Wolfe et al., 1999 ).Acetylsalicylic acid has been shown to be prophylactic against the development of colon cancer, breast cancer, and in experimental models of lung cancer (Harris et al., 1998). However, high doses or long-term use of NSAIDs may cause undesirable side effects, for example in the gastrointestinal area ( Wolfe et al., 1999 ).

Die erfindungsgemäßen Konjugate repräsentieren ein einzigartiges Wirkkonzept insofern sie in einem Molekül drei Wirkkomponenten vereinigen, die das Prodrug, das Polyphenol und das NSAID beinhalten. Zudem kommen hiermit antioxidative, antientzündliche und antiproliferative Wirkungen zusammen.The conjugates according to the invention represent a unique concept of action insofar as they combine three active components in one molecule, which include the prodrug, the polyphenol and the NSAID. In addition, antioxidative, anti-inflammatory and antiproliferative effects come together.

Damit besitzen die erfindungsgemäßen Konjugate wertvolle pharmakologische Eigenschaften und eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren.Thus, the conjugates according to the invention have valuable pharmacological properties and are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.

Ausführliche Beschreibung der ErfindungDetailed description of the invention

In einer Ausführungsform der Erfindung ist das Polyphenol ausgewählt aus der Gruppe der Flavone.In one embodiment of the invention, the polyphenol is selected from the group of flavones.

Dieses Flavon kann aus der Strukturklasse der Flavane, der Isoflavonoide, der Neoflavonoide oder der Chalkone ausgewählt sein.This flavone may be selected from the structural class of flavans, isoflavonoids, neoflavonoids or chalcones.

In einer weiteren Ausführungsform ist das Flavon-Polyphenol ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Ampelopsin, Apigenin, Biochanin A, Chrysin, Daidzein, Dihydrokaempferol, 2',4-Dihydroxychalkon, 3',4'-Dihydroxyflavon, Epicatechin, Epifzelechin, Epifzelechingallat, Epigallocatechin (EGC), Epicatechingallat, Eriodictyol, Fisetin, Galangin, Genistein, Gingketin, Hesperitin, Homoeriodyctiol, Isorhamnetin, Isoxanthohumol, Isoxanthohumol, Kaempferol, Luteolin, Myricetin, Naringenin, Orobol, Pachypodol, Pratensein, Primetin, Prunetin, Quercetagetin, Quercetrin, Rhamnazin, Rutin, Santal, Taxifolol und Xanthohumol.In a further embodiment, the flavone polyphenol is selected from the group comprising amphibsin, apigenin, biochanin A, chrysin, daidzein, dihydrokaempferol, 2 ', 4-dihydroxychalcone, 3', 4'-dihydroxyflavone, Epicatechin, epifzelechin, epifzelechin gallate, epigallocatechin (EGC), epicatechin gallate, eriodictyol, fisetin, galangin, genistein, gingerkin, hesperitin, homoeriodyctiol, isorhamnetin, isoxanthohumol, isoxanthohumol, kaempferol, luteolin, myricetin, naringenin, orobol, pachypodol, pratense, primetin, prunetin , Quercetagetin, Quercetrin, Rhamnazine, Rutin, Santal, Taxifolol and Xanthohumol.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Flavon-Polyphenol ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Apigenin, Chrysin, Daidzein, Dihydrokaempferol, 2',4-Dihydroxychalkon, 3',4'-Dihydroxyflavon, Epicatechin, Epifzelechin, Epifzelechingallat, Epigallocatechin (EGC), Epicatechingallat, Eriodictyol, Fisetin, Galangin, Genistein, Gingketin, Hesperitin, Homoeriodyctiol, Isorhamnetin, Isoxanthohumol, Isoxanthohumol, Kaempferol, Luteolin, Myricetin, Naringenin, Orobol, Pachypodol, Pratensein, Primetin, Prunetin, Quercetagetin, Quercetrin, Rhamnazin, Rutin, Santal, Taxifolol und Xanthohumol.In a preferred embodiment, the flavone polyphenol is selected from the group comprising apigenin, chrysin, daidzein, dihydrokaempferol, 2 ', 4-dihydroxychalcone, 3', 4'-dihydroxyflavone, epicatechin, epifzelechin, epifzelechin gallate, epigallocatechin (EGC), epicatechingallate, Eriodictyol, Fisetin, Galangin, Genistein, Gingketine, Hesperitin, Homoeriodyctiol, Isorhamnetin, Isoxanthohumol, Isoxanthohumol, Kaempferol, Luteolin, Myricetine, Naringenin, Orobol, Pachypodol, Pratensein, Primetin, Prunetin, Quercetagetine, Quercetrin, Rhamnazine, Rutin, Santal, Taxifolol and xanthohumol.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Polyphenol aus der Strukturklasse der Flavane und hierbei bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Apigenin, Chrysin, Daidzein, Dihydrokaempferol, 3',4'-Dihydroxyflavon, Fisetin, Galangin, Kaempferol, Luteolin, Myricetin, Naringenin, Quercetagetin, Quercetrin, und Rutin.In a preferred embodiment, the polyphenol is of the structural class of the flavans and hereby preferably selected from the group comprising apigenin, chrysin, daidzein, dihydrokaempferol, 3 ', 4'-dihydroxyflavone, fisetin, galangin, kaempferol, luteolin, myricetin, naringenin, quercetagetin, Quercetrin, and rutin.

In einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform ist das Polyphenol das Apigenin.In a further preferred embodiment, the polyphenol is the apigenin.

In einer speziellen Ausführungsform ist das Polyphenol-Konjugat ein Apigenin-Konjugat mit der Struktur gemäß der Formel (I)

wobei R¹, R² und R³ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, und ein über eine Esterbindung verknüpftes nichtsteroidales Antirheumatikum (NSAID) mit einer freien Carboxylgruppe; und
wobei mindestens eine der Substituenten R¹, R² oder R³ ein NSAID ist; sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.In a specific embodiment, the polyphenol conjugate is an apigenin conjugate having the structure according to formula (I)

wherein R ¹ , R ² and R ^{3 are} independently selected from the group consisting of H, and an ester bond-linked non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) having a free carboxyl group; and
wherein at least one of the substituents R ¹ , R ² or R ^{3 is} an NSAID; and their salts, solvates and solvates of the salts.

In einer alternativen Ausführungsform der Erfindung ist das Polyphenol ausgewählt aus der Gruppe der Stilbene.In an alternative embodiment of the invention, the polyphenol is selected from the group of stilbenes.

In einer weiteren Ausführungsform ist das Stilben-Polyphenol ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Myabenol C, Pallidol, Piceatannol, Pinosylvin, Pterostilben, Resveratrol, α-Viniferin, cis- und trans-ε-Viniferin.In a further embodiment, the stilbene polyphenol is selected from the group comprising myabenol C, pallidol, piceatannol, pininosylvin, pterostilbene, resveratrol, α-viniferin, cis- and trans-ε-viniferin.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Stilben-Polyphenol das Resveratrol.In a preferred embodiment, the stilbene polyphenol is the resveratrol.

In einer speziellen Ausführungsform ist das Polyphenol-Konjugat ein Resveratrol-Konjugat mit der Struktur gemäß Formel (VII)

wobei R¹, R² und R³ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, und ein über eine Esterbindung verknüpftes nichtsteroidales Antirheumatikum (NSAID) mit einer freien Carboxylgruppe; und
wobei mindestens eine der Substituenten R¹, R² oder R³ ein NSAID ist;
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.In a specific embodiment, the polyphenol conjugate is a resveratrol conjugate having the structure according to formula (VII)

In einer Ausführungsform der Erfindung ist bei dem Polyphenol-Konjugat das NSAID ausgewählt aus einer der folgenden Klassen: Acetylsalicylsäurederivate, Arylpropionsäurederivate, Arylessigsäurederivate, Indolessigsäurederivate und Anthranilsäurederivate.In one embodiment of the invention, in the polyphenol conjugate, the NSAID is selected from one of the following classes: acetylsalicylic acid derivatives, arylpropionic acid derivatives, arylacetic acid derivatives, indole acetic acid derivatives and anthranilic acid derivatives.

Beispielhaft seien in nichtabschließender Weise die folgenden NSAIDS genannt, die für die Synthese der erfindungsgemäßen Polyphenol-Konjugate geeignet sind: Acetylsalicylsäure, Acemetacin, Benoxaprofen, Benzofenac, Bucloxinsäure, Butibufen, Carprofen, Cicloprofen, Cinmetacin, Clidenac, Cloripac, Diclofenac, Diflunisal, Etodolac, Fenbufen, Fenclofenac, Fenclorac, Fenoprofen, Fentiazac, Flufenaminsäure, Flunoxaprofen, Flurbiprofen, Furaprofen, Furobufen, Furafenac, Ibufenac, Ibuprofen, Indopreofen, Indomethacin, Isoxepac, Ketoprofen, Ketorolac, Lonazolac, Lumiracoxib, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Mesalazin, Methiazinsäure, 6-Methoxy-2-naphthylessigsäure, Miroprofen, Naproxen, Nifluminsäure, Oxaprozin, Oxepinac, Piromidinsäure, Pirprofen, Pirozolac, Protizininsäure, Salsalat, Sulindac, Suprofen, Tiaprofensäure, Tolfenaminsäure, Tolmetin oder Zomepirac.By way of non-limiting example, the following NSAIDS are suitable which are suitable for the synthesis of the polyphenol conjugates according to the invention: acetylsalicylic acid, acemetacin, Benoxaprofen, benzofenac, bucloxinic acid, butibufen, carprofen, cicloprofen, cinmetacin, clidenac, cloripac, diclofenac, diflunisal, etodolac, fenbufen, fenclofenac, fenclorac, fenoprofen, fentiazac, flufenamic acid, flunoxaprofen, flurbiprofen, furaprofen, furobufen, furafenac, ibufenac, ibuprofen, Indopreofen, indomethacin, isoxepac, ketoprofen, ketorolac, lonazolac, lumiracoxib, meclofenamic acid, mefenamic acid, mesalazine, methiazinic acid, 6-methoxy-2-naphthylacetic acid, miroprofen, naproxen, niflumic acid, oxaprozin, oxepinac, piromidic acid, pirprofen, pirozolac, protic acid, salsalate, Sulindac, suprofen, tiaprofenic acid, tolfenamic acid, tolmetin or zomepirac.

In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird als NSAID die Acetylsalicylsäure verwendet.In a particular embodiment of the invention, the NSAID used is the acetylsalicylic acid.

In einer speziellen Ausführungsform der Erfindung besitzt das Polyphenol-Konjugat eine Struktur gemäß einer der Formeln (II) bis (VI):

In a specific embodiment of the invention, the polyphenol conjugate has a structure according to one of the formulas (II) to (VI):

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die oben aufgeführten Konjugate und speziell die Verbindungen der Formeln (I) bis (VII) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) bis (VII) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) bis (VII) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) bis (VII) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.Compounds according to the invention are the abovementioned conjugates and especially the compounds of the formulas (I) to (VII) and their salts, solvates and solvates of the salts, the compounds of the formulas (I) to (VII) of the formulas mentioned below and their salts, Solvates and solvates of the salts and the compounds of formula (I) to (VII), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as those of the formula (I) to (VII), hereinafter mentioned compounds are not already salts, solvates and solvates of the salts.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Trifluorsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 1-Naphthalindisulfonsäure, 2-Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Hydroxybernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Succinsäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure und alpha-Hydroxyphenylessigsäure. Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, eg. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, trifluorosulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, 1-naphthalenedisulfonic, 2-naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, malic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, Maleic acid, malonic acid, oxalic acid, succinic acid, salicylic acid, benzoic acid, phenylacetic acid and alpha-hydroxyphenylacetic acid.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.

Die erfindungsgemäßen Konjugate können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d. h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.Depending on their structure, the conjugates of the invention may exist in different stereoisomeric forms, i. H. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers). The present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.

Sofern die erfindungsgemäßen Konjugate in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.If the conjugates according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Konjugate. Unter einer isotopischen Variante eines erfindungsgemäßen Konjugats wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Jod, wie ²H (Deuterium)_, ³H (Tritium), ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³³S, ³⁴S, ³⁵S, ³⁶S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ⁸²Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁹I und ¹³¹I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit ³H- oder ¹⁴C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung fuhren, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagenzien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.The present invention also includes all suitable isotopic variants of the conjugates of the invention. An isotopic variant of a conjugate according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number, but with a different atomic mass than the atomic mass usually or predominantly occurring in nature. Examples of isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as ² H (deuterium) _, ³ H (tritium), ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁷ O, ¹⁸ O, ³² P, ³³ P, ³³ S, ³⁴ S, ³⁵ S, ³⁶ S, ¹⁸ F, ³⁶ Cl, ⁸² Br, ¹²³ I, ¹²⁴ I, ¹²⁹ I and ¹³¹ I. Certain isotopic variants of a compound of the invention, such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with ³ H or ¹⁴ C isotopes in particular are suitable for this purpose. In addition, incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention. Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the methods known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.

Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen.In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.

Der Begriff ”Prodrugs” bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).The term "prodrugs" refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).

In einer Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung, die im Folgenden auch als Arzneiform oder Applikationsform bezeichnet wird, ein Polyphenol-Konjugat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Solvat des Salzes hiervon und einen pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.In one embodiment, the pharmaceutical composition, which is also referred to below as a pharmaceutical form or application form, comprises a polyphenol conjugate or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or solvate of the salt thereof and a pharmaceutically suitable excipient.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein Salz oder Solvat hiervon, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.The present invention thus relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention or a salt or solvate thereof, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, inhalativ, sublingual, lingual, buccal, rektal, dermal, intrathekal, intramuskulär, intravenös, intraarteriell, transdermal, subkutan, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they can be applied in a suitable manner, such as. As oral, parenteral, pulmonary, nasal, inhalative, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, intrathecal, intramuscular, intravenous, intraarterial, transdermal, subcutaneous, conjunctival, otic or implant or stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhohle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.For oral administration are according to the prior art working, the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such. As tablets (uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings that control the release of the compound of the invention), in the oral cavity rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example Hart - or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subkutan, intrakutan, perkutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophylisaten oder sterilen Pulvern.Parenteral administration can be carried out bypassing a resorption step (eg intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly) or with involvement of resorption (eg intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal). For parenteral administration are suitable as application forms u. a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilizates or sterile powders.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z. B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.For the other routes of administration are z. As inhalation medicines (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions or sprays, lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.

Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral administration.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen, also die entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigenzien.The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms, ie the corresponding pharmaceutical compositions. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include u. a. Excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (For example, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and taste and / or odorants.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.In general, it has proven to be advantageous, when administered parenterally, to administer amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg of body weight, in order to achieve effective results.

Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.When administered orally, the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out. Thus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases, the said upper limit must be exceeded. In the case of the application of larger quantities, it may be advisable to distribute these in several single doses throughout the day.

In einer Ausführungsform wird das Polyphenol-Konjugat zur Behandlung oder Prävention von Tumorerkrankungen in einem Säuger verwendet.In one embodiment, the polyphenol conjugate is used to treat or prevent tumors in a mammal.

In einer besonderen Ausführungsform ist die zu behandelnde Tumorerkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus benignen oder semibenignen Tumoren; und malignen Tumoren, wie Karzinome, Sarkome, neuroendokrine Tumore, Hämatoonkologische Tumore wie Leukämien oder Lymphome, dysontogenetische Tumore, und Mischtumore, die aus epithelialen und mesenchymalen Anteilen aufgebaut sind.In a particular embodiment, the tumor disease to be treated is selected from the group consisting of benign or semi-malignant tumors; and malignant tumors, such as carcinomas, Sarcomas, neuroendocrine tumors, hemato-oncological tumors such as leukemias or lymphomas, dysontogenic tumors, and mixed tumors composed of epithelial and mesenchymal portions.

In einer weiteren Ausführungsform ist diese Tumorerkrankung ausgewählt aus Tumorerkrankungen des reproduktiven Traktes, insbesondere Eierstockkrebs, Hodenkrebs, Prostatakrebs oder Brustkrebs, Tumorerkrankungen des Verdauungstraktes, insbesondere Magenkrebs, Darmkrebs, Rektalkarzinom, Pankreaskrebs, Speiseröhrenkrebs und Leberkrebs, Nierenkrebs, Melanomen oder Neuroblastomen.In a further embodiment, this tumor disease is selected from reproductive tract tumors, in particular ovarian cancer, testicular cancer, prostate cancer or breast cancer, digestive tract tumors, in particular gastric cancer, colon cancer, rectal carcinoma, pancreatic cancer, esophageal and liver cancer, renal cancer, melanoma or neuroblastoma.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung des Polyphenol-Konjugats zur Behandlung oder Prävention von Bronchialkarzinom, insbesondere Adenokarzinom, Leukämie, insbesondere die myeloische Leukämie, oder dem Mammakarzinom.A particularly preferred embodiment of the invention relates to the use of the polyphenol conjugate for the treatment or prevention of bronchial carcinoma, in particular adenocarcinoma, leukemia, in particular myeloid leukemia, or mammary carcinoma.

In einer speziellen Ausführungsform der Erfindung werden hierbei die Polyphenol-Konjugate D1a, D1b, D2a, D2b, D3 und B3 für die Behandlung oder Prävention der folgenden tabellarischen Tumorerkrankungen verwendet. Diese spezielle Eignung für die aufgelisteten Tumorerkrankungen resultiert aus der in vitro gezeigten Proliferationshemmung der entsprechenden Tumorzelllinien. Substanz Polyphenol-Anteil NSAID-Anteil Tumor D1a Resveratrol Mono-ASS Bronchialkarzinom und insbesondere Adenokarzinom D1b Resveratrol Mono-ASS Bronchialkarzinom und insbesondere Adenokarzinom D2a Resveratrol Di-ASS Leukämie und insbesondere myeloische Leukämie D3 Resveratrol Tri-ASS Mammakarzinom B3 Apigenin Tri-ASS Leukämie und insbesondere myeloische Leukämie In a specific embodiment of the invention, the polyphenol conjugates D1a, D1b, D2a, D2b, D3 and B3 are used for the treatment or prevention of the following tabular tumors. This special suitability for the listed tumor diseases results from the proliferation inhibition of the corresponding tumor cell lines shown in vitro. substance Polyphenol content NSAID-share tumor D1a resveratrol Mono-ASS Bronchogenic carcinoma and especially adenocarcinoma D1b resveratrol Mono-ASS Bronchogenic carcinoma and especially adenocarcinoma D2a resveratrol Di-ASS Leukemia and especially myeloid leukemia D3 resveratrol Tri-ASS breast cancer B3 apigenin Tri-ASS Leukemia and especially myeloid leukemia

In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung ist kann das erfindungsgemäße Polyphenol-Konjugat zur Prävention einer Tumorerkrankung eingesetzt werden, wobei die Prävention eine Primärprävention, Sekundärprävention, Tertiärprävention oder Quartärprävention sein kann.In a particular embodiment of the invention, the polyphenol conjugate according to the invention can be used for the prevention of a tumor disease, wherein the prevention can be primary prevention, secondary prevention, tertiary prevention or quaternary prevention.

Definitionendefinitions

Gemäß der Erfindung sind Polyphenole aromatische Verbindungen, die zwei oder mehr direkt an einen aromatischen Ring gebundene Hydroxygruppen enthalten. Hierzu zählen insbesondere die von Pflanzen hergestellten Substanzen, die von den Pflanzen als Sekundärmetaboliten hergestellt werden. Darüber hinaus sind aber auch chemisch-modifizierte Pflanzenstoffe als auch rein synthetisch erzeugte Substanzen zu den erfindungsgemäßen Polyphenolen zu zählen.According to the invention, polyphenols are aromatic compounds containing two or more hydroxy groups directly attached to an aromatic ring. These include in particular the substances produced by plants, which are produced by the plants as secondary metabolites. In addition, however, chemically-modified plant substances as well as purely synthetically produced substances are to be counted among the polyphenols according to the invention.

Die Polyphenole der Flavongruppe sind im Rahmen der Erfindung als diejenigen Polyphenole definiert, die das Grundgerüst des Flavans (2-Phenylchroman), des Isoflavons, des 4-Phenyl-Cumarins (4-Phenyl-1,2-benzopyron; Neoflavon) oder des Chalkons (1,3-Diphenyl-2-propen-1-on) aufweisen. Flavan besteht aus zwei aromatischen Ringen, die durch einen Tetrahydropyran-Ring verbunden sind. Die Struktur des Flavans ist in der folgenden Formel dargestellt:

The polyphenols of the flavone group are defined in the context of the invention as those polyphenols which are the backbone of flavan (2-phenylchroman), of isoflavone, of 4-phenylcoumarin (4-phenyl-1,2-benzopyrone; neoflavone) or of chalcone (1,3-diphenyl-2-propen-1-one) have. Flavan consists of two aromatic rings linked by a tetrahydropyran ring. The structure of the flavan is shown in the following formula:

Die Struktur des Isoflavons ist in der folgenden Formel dargestellt:

The structure of the isoflavone is shown in the following formula:

Die Struktur des 4-Phenylcumarins ist in der folgenden Formel dargestellt:

The structure of 4-phenylcoumarin is shown in the following formula:

Die Struktur des 1,3-Diphenyl-propen-1-ons ist in der folgenden Formel dargestellt:

The structure of 1,3-diphenyl-propen-1-one is shown in the following formula:

Es werden von dieser Definition auch ausdrücklich Substanzen erfasst, die Multimere dieser chemischen Grundgerüste aufweisen, wie beispielsweise die Biflavonoide.It is also explicitly covered by this definition substances that have multimers of these chemical skeletons, such as the biflavonoids.

Beispielhaft sind in nicht abschließender Weise die folgenden Vertreter der Flavongruppe von den erfindungsgemäßen Polyphenolen umfasst: Ampelopsin, Apigenin, Biochanin A, Chrysin, Daidzein, Dihydrokaempferol, 2',4-Dihydroxychalkon, 3',4'-Dihydroxyflavon, Epicatechin, Epifzelechin, Epifzelechingallat, Epigallocatechin (EGO), Epicatechingallat, Eriodictyol, Fisetin, Galangin, Genistein, Gingketin, Hesperitin, Homoeriodyctiol, Isorhamnetin, Isoxanthohumol, Isoxanthohumol, Kaempferol, Luteolin, Myricetin, Naringenin, Orobol, Pachypodol, Pratensein, Primetin, Prunetin, Quercetagetin, Quercetrin, Rhamnazin, Rutin, Santal, Taxifolol and Xanthohumol.By way of non-limiting example, the following members of the flavone group are encompassed by the polyphenols of the present invention: ampelopsin, apigenin, biochanin A, chrysin, daidzein, dihydrokaempferol, 2 ', 4-dihydroxychalcone, 3', 4'-dihydroxyflavone, epicatechin, epifzelechin, epifzelechingallate , Epigallocatechin (EGO), Epicatechin gallate, Eriodictyol, Fisetin, Galangin, Genistein, Gingketine, Hesperitin, Homoeriodyctiol, Isorhamnetin, Isoxanthohumol, Isoxanthohumol, Kaempferol, Luteolin, Myricetine, Naringenin, Orobol, Pachypodol, Pratensein, Primetin, Prunetin, Quercetagetin, Quercetrin, Rhamnazine, rutin, santal, taxifolol and xanthohumol.

Die Polyphenole der Stilbengruppe sind im Rahmen der Erfindung als diejenigen Polyphenole definiert, die das Grundgerüst des Stilbens (1,2-Diphenylethen) aufweisen. Die Struktur des Stilbens ist in der folgenden Formel dargestellt:

The polyphenols of the stilbene group are defined in the context of the invention as those polyphenols which have the skeleton of stilbene (1,2-diphenylethene). The structure of stilbene is shown in the following formula:

Beispielhaft sind in nicht abschließender Weise die folgenden Vertreter der Stilbengruppe von den erfindungsgemäßen Polyphenolen umfasst: Myabenol C, Pallidol, Piceatannol, Pinosylvin, Pterostilben, Resveratrol, α-Viniferin, cis- und trans-ε-Viniferin.By way of non-limiting example, the following members of the stilbene group of the polyphenols of the invention are included: myabenol C, pallidol, piceatannol, pininosylvin, pterostilbene, resveratrol, α-viniferin, cis and trans-ε-viniferin.

Es werden von dieser Definition auch ausdrücklich Substanzen erfasst, die Multimere, also Dimere oder Oligomere dieser chemischen Grundgerüste aufweisen, wie beispielsweise die Pallidol oder Myabenol C.Substances which express multimers, ie dimers or oligomers of these chemical skeletons, such as, for example, the pallidol or myabenol C. are also expressly included in this definition.

Der Begriff der Nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR oder NSAID) bezieht sich auf eine chemische Verbindung die als Hemmstoff oder Antagonist an der Lypoxygenase, der Cyclooxygenase-1 oder der Cyclooxygenase-2 wirkt.The term nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs or NSAIDs) refers to a chemical compound that acts as an inhibitor or antagonist of lypoxygenase, cyclooxygenase-1 or cyclooxygenase-2.

Im Kontext der vorliegenden Erfindung ist unter einem ”physiologisch unbedenkliches Salz” (synonym hierzu „pharmazeutisch verträgliches Salz”) ein Salz verstanden, das für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung geeignet ist, insofern es sicher und nicht toxisch ist und die Wirksamkeit der Wirksubstanz nicht beeinträchtigt. Es sind damit sämtliche Salze umfasst, die für eine Anwendung am Tier oder am Menschen geeignet sind. In the context of the present invention, a "physiologically acceptable salt" (synonymously "pharmaceutically acceptable salt") is understood to mean a salt which is suitable for the preparation of a pharmaceutical composition insofar as it is safe and non-toxic and does not affect the efficacy of the active substance , It thus includes all salts which are suitable for use on animals or humans.

Im Kontext der vorliegenden Erfindung ist unter einem ”physiologisch geeigneten Träger” (synonym zu dem Begriff „pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoff”) ein Träger verstanden, der entweder fest, gelförmig, flüssig oder gasförmig ist und der für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung geeignet ist, insofern er sicher und nicht-toxisch ist, und die Wirksamkeit der damit formulierten Wirksubstanz nicht beeinträchtigt. Es sind damit sämtliche Träger umfasst, die für eine Anwendung am Tier oder am Menschen geeignet sind.In the context of the present invention, a "physiologically acceptable carrier" (synonymous with the term "pharmaceutically acceptable excipient") is understood to mean a carrier which is either solid, gel, liquid or gaseous and which is suitable for the preparation of a pharmaceutical composition it is safe and non-toxic, and does not affect the efficacy of the drug formulated therewith. It includes all carriers that are suitable for use on animals or humans.

Erfindungsgemäß ist unter dem Begriff der „Behandlung” jegliche Anwendung der Phenol-Konjugate am Individuum zu verstehen, die dazu dient, die Erkrankung symptomatisch oder kausal zu lindern oder sogar gänzlich zu unterdrücken oder das Voranschreiten der Erkrankung aufzuhalten, zu verzögern oder hinauszuschieben.According to the invention, the term "treatment" is to be understood as any application of the phenol conjugates to the individual which serves to symptomatically or causally alleviate or even suppress the disease or to arrest, delay or postpone the progression of the disease.

Im Kontext der vorliegenden Erfindung wird unter der „Prävention” die Vermeidung des Auftretens von Krebserkrankungen verstanden und damit die Verringerung ihrer Verbreitung und die Verminderung ihrer Auswirkungen auf Morbidität und Mortalität der Bevölkerung. Die zentrale Strategie ist, die Auslösefaktoren von Krankheiten zurückzudrängen oder ganz auszuschalten.In the context of the present invention, "prevention" is understood to mean the prevention of the occurrence of cancers, and thus the reduction of their spread and the reduction of their effects on morbidity and mortality of the population. The central strategy is to push back the triggering factors of diseases or to eliminate them altogether.

Die Prävention umfasst hierbei sowohl primordiale Prävention, die Primärprävention, die Sekundärprävention, die Tertiärprävention und auch die Quartärprävention.Prevention encompasses both primordial prevention, primary prevention, secondary prevention, tertiary prevention and quaternary prevention.

Primärprävention setzt vor Eintreten der Krankheit ein und zielt darauf ab, ein Neuauftreten einer Erkrankung zu verhindern. Die Primärprävention richtet sich an Risikogruppen, Gesunde und Personen ohne Krankheitssymptome.Primary prevention starts before the onset of the disease and aims to prevent a new onset of the disease. Primary prevention targets at-risk groups, healthy people and people without disease symptoms.

Von der Primärprävention kann noch die primordiale Prävention abgegrenzt werden, die noch früher einsetzt. Bei ihr geht es darum, bereits dem Auftreten von Risikofaktoren vorzubeugen.Primary prevention can be used to distinguish the primordial prevention that starts even earlier. It's about preventing the onset of risk factors.

Sekundärprävention setzt beim Frühstadium einer Krankheit an. Sie dient der Früherkennung von Krankheiten und der Eindämmung ihres Fortschreitens (Progredienz) oder der Chronifizierung der Erkrankung. Oft ohne eine für die Betroffenen wahrnehmbare Krankheitssymptomatik hat der pathogenetische Prozess hier bereits seinen Anfang genommen. Zielgruppe sind Personen, die zwar als Gesunde oder Symptomlose an der Präventionsmaßnahme teilnehmen, durch die diagnostische Maßnahme aber zu Patienten werden.Secondary prevention starts with the early stages of a disease. It serves the early detection of diseases and the curbing of their progression (progression) or the chronification of the disease. Often without a disease symptom perceivable for the affected person, the pathogenetic process has already begun here. The target group are people who participate as healthy or symptomless in the prevention measure, but by the diagnostic measure to patients.

Tertiärprävention findet nach einer Akutbehandlung oder der Manifestation einer Erkrankung statt. Mit ihr sollen Folgeschäden und Rückfälle verhindert werden. Sie richtet sich an Patienten mit chronischen Beeinträchtigungen und an Rehabilitanden. Ein Beispiel ist hier die Verhinderung von Rezidiven bei Tumorerkrankungen.Tertiary prevention occurs after an acute treatment or the manifestation of a disease. It is intended to prevent consequential damage and relapses. It is aimed at patients with chronic impairments and rehabilitants. An example here is the prevention of recurrences in tumor diseases.

Weiterhin gibt es noch die Quartäre Prävention, die die Verhinderung unnötiger Medizin oder Verhinderung von Überdosierungen zum Ziel hat und das Prinzip des «primum non nocere» als einen Grundpfeiler aller Medizin berücksichtigt.Furthermore, there is the Quaternary Prevention, which aims to prevent unnecessary medicine or prevent overdose and the principle of "primum non nocere" considered as a cornerstone of all medicine.

Beispiele I. Herstellung der Polyphenol-NSAID-Konjugate 1. Synthese der Verbindung O,O',O''-Tris(2-cetoxybenzoyl)apigenin (B3)

Examples I. Preparation of Polyphenol NSAID Conjugates 1. Synthesis of Compound O, O ', O "-tris (2-cetoxybenzoyl) apigenin (B3)

Zu einer Suspension von Apigenin (100 mg, 0.37 mmol) in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurde Triethylamin (248 μL, 1.78 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C gerührt und O-Acetylsalicyloylchlorid (294 mg, 1.48 mmol) wurde nach 5 Minuten als Einmalgabe hinzugegeben. Dann wurde gewartet, bis Gemisch wieder Raumtemperatur erreicht. Nach 18 Stunden wurde die Suspension mit 20 ml einer gesättigten NaHCO₃- Lösung gewaschen und dreimal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und filtriert. Nach Zugabe von Silicagel wurden die Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie aufgereinigt, wobei ein Eluentengradient von reinem Dichlormethan zu einem Dichlormethan/Methanol Gemisch im Verhältnis 200: 1 angewendet wurde. Das Produkt B3 wurde als weißer Feststoff erhalten (195 mg, 70% Ausbeute).
B3: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.41 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.30–8.18(m, 2H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76–7.58 (m, 3H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46–7.38 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24–7.16 (m, 3H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 175.94, 169.63, 169.61, 162.53, 62.41, 161.65, 161.56, 157.68, 153.87, 153.22, 151.48, 151.31, 151.20, 150.14, 135.28, 134.95, 134.39, 132.80, 132.17, 132.16, 128.90, 127.74, 126.34, 126.25, 126.18, 124.22, 124.11, 123.74, 122.59, 122.50, 122.03, 121.56, 115.22, 114.29, 109.66, 108.70, 77.25, 77.00, 76.75, 21.03, 21.01, 20.99.To a suspension of apigenin (100 mg, 0.37 mmol) in 4 mL of dry tetrahydrofuran (THF) was added triethylamine (248 μL, 1.78 mmol). The mixture was stirred at 0 ° C and O-acetylsalicyloyl chloride (294 mg, 1.48 mmol) was added after 5 minutes as a single dose. Then it was waited until mixture reached room temperature again. After 18 hours, the suspension was washed with 20 ml of a saturated NaHCO ₃ solution and extracted three times with 10 ml of dichloromethane each time. The organic phases were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and filtered. After addition of silica gel, the solvents were removed under reduced pressure. The product was purified by column chromatography using an eluent gradient of pure dichloromethane to a dichloromethane / methanol mixture in the ratio 200: 1. The product B3 was obtained as a white solid (195 mg, 70% yield).
B3: ¹ H NMR (500 MHz, CDCl ₃₎ δ 8:41 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8:30 to 8:18 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76- 7.58 (m, 3H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24-7.16 (m, 3H), 7.06 (d, J = 2.2Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). ¹³ C NMR (126 MHz, _CDCl3) δ 175.94, 169.63, 169.61, 162.53, 62.41, 161.65, 161.56, 157.68, 153.87, 153.22, 151.48, 151.31, 151.20, 150.14, 135.28, 134.95, 134.39, 132.80, 132.17, 132.16 , 128.90, 127.74, 126.34, 126.25, 126.18, 124.22, 124.11, 123.74, 122.59, 122.50, 122.03, 121.56, 115.22, 114.29, 109.66, 108.70, 77.25, 77.00, 76.75, 21.03, 21.01, 20.99.

Die entsprechenden NMR-Spektren der Substanz B3 sind in den und dargestellt.The corresponding NMR spectra of the substance B3 are in the and shown.

2. Synthese der Resveratrol-Konjugate D1a, D1b, D2a und D2b2. Synthesis of resveratrol conjugates D1a, D1b, D2a and D2b

Zu einer Suspension von Resveratrol (2,0 mg, 8.76 mmol) in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurde Triethylamin (1.47 mL, 10.52 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C gerührt und O-Acetylsalicyloylchlorid (1.57 g, 7.89 mmol) wurde nach 5 Minuten als Einmalgabe hinzugegeben. Dann wurde gewartet, bis Gemisch wieder Raumtemperatur erreicht. Nach 18 Stunden wurde die Suspension unter reduziertem Druck konzentriert und dann mit Ethylacetat verdünnt. Anschließend wurde das Gemisch mit 20 ml einer gesättigten NaHCO₃-Lösung gewaschen und dreimal mit je 10 mL Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und filtriert. Das Gemisch wurde zu einer Suspension konzentriert, die filtriert wurde, um den Feststoff 1 und das Filtrat 1 zu erhalten:

1. Feststoff 1 (D0 + D1b): Die Aufreinigung durch Säulenchromatographie führte zur Isolierung der Substanz D1b.
2. Filtrate 1: Die Säulenchromatographie ergab drei Fraktionen: • Fraktion 1: D3. • Fraktion 2: Ein Gemisch von D3, D2a und D2b. • Fraktion 3: Ein Gemisch von D0, D1a, und einen kleinen Anteil von D1b.
3. Fraktion 2: Die Präzipitation von D3 in Methanol von Fraktion 2 ergab ein Gemisch aus D2a und D2b in einer methanolischen Lösung. Reines D2a und D2b konnte durch sukzessive säulenchromatographische Aufreinigungen erhalten werden.
4. Fraktion 3: sukzessive säulenchromatographische Aufreinigungen lieferte reines D1a und D1b.

To a suspension of resveratrol (2.0 mg, 8.76 mmol) in 60 mL of dry tetrahydrofuran (THF) was added triethylamine (1.47 mL, 10.52 mmol). The mixture was stirred at 0 ° C and O-acetylsalicyloyl chloride (1.57 g, 7.89 mmol) was added after 5 minutes as a single dose. Then it was waited until mixture reached room temperature again. After 18 hours, the suspension was concentrated under reduced pressure and then diluted with ethyl acetate. Subsequently, the mixture was washed with 20 ml of a saturated NaHCO ₃ solution and extracted three times with 10 ml of ethyl acetate each time. The organic phases were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and filtered. The mixture was concentrated to a suspension which was filtered to give the solid 1 and the filtrate 1:

1. Solid 1 (D0 + D1b): Purification by column chromatography resulted in isolation of substance D1b.
2. Filtrate 1: The column chromatography gave three fractions: • Fraction 1: D3. • Fraction 2: A mixture of D3, D2a and D2b. Fraction 3: A mixture of D0, D1a, and a small proportion of D1b.
3. Fraction 2: Precipitation of D3 in methanol from fraction 2 gave a mixture of D2a and D2b in a methanolic solution. Pure D2a and D2b could be obtained by successive column chromatographic purification.
4. Fraction 3: Successive column chromatographic purification gave pure D1a and D1b.

Ein Dichlormethan/Methanol-Gemisch war in den meisten Fällen das Eluentensystem der Wahl. (E)-4-(3,5-Dihydroxystyryl)Phenyl 2-Acetoxybenzoat (D1a)

D1a: ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.20 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.1, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.21 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H). ¹³C NMR (126 MHz, CD₃OD) δ 171.33, 164.58, 159.79, 152.43, 151.33, 140.61, 137.02, 135.91, 132.95, 130.54, 128.52, 128.32, 127.41, 125.12, 123.98, 122.99, 106.15, 103.35, 20.96.

(E)-3-Hydroxy-5-(4-Hydroxystyryl)Phenyl 2-Acetoxybenzoat (D1b)

D1b: ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.19 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.1, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 2.29 (s, 3H). ¹³C NMR (126 MHz, CD₃OD) δ 171.46, 164.64, 159.83, 158.69, 153.18, 152.37, 141.84, 135.86, 132.95, 130.77, 130.06, 129.06, 127.42, 125.85, 125.10, 124.09, 116.53, 111.77, 111.43, 108.60, 21.00.

(E)-4-(3-((2-Acetoxybenzoyl)oxy)-5-Hydroxystyryl)Phenyl 2-Acetoxybenzoat (D2a)

D2a: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.27–8.18 (m, 2H), 7.69–7.61 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.3 Hz, 4H), 7.05 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 169.93, 169.82, 162.98, 162.87, 156.81, 151.66, 151.20, 150.12, 139.81, 134.94, 134.71, 134.67, 132.26, 132.23, 129.06, 127.82, 127.75, 126.25, 126.22, 124.03, 122.45, 122.41, 121.97, 112.04, 111.36, 108.56, 21.07, 21.03.

(E)-5-(4-Hydroxystyryl)-1,3-Phenylen bis(2-Acetoxybenzoat) (D2b)

D2b: ¹H NMR (400 MHz, CDCL₃) δ 8.34–8.11 (m, 2H), 7.69–7.63 (m, 2H), 7.41 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 4H), 6.99 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.61 (bs, 1H), 2.34 (s, 6H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 169.98, 162.68, 156.07, 151.25, 151.21, 140.57, 134.84, 132.27, 130.57, 129.17, 128.21, 126.29, 124.33, 124.06, 122.20, 117.10, 115.66, 114.03, 21.05.

A dichloromethane / methanol mixture was in most cases the eluent system of choice. (E) -4- (3,5-Dihydroxystyryl) phenyl 2-acetoxybenzoate (D1a)

D1a: ¹ H NMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ 8.20 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.1, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.21 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H) , ¹³ C NMR (126 MHz, CD ₃ OD) δ 171.33, 164.58, 159.79, 152.43, 151.33, 140.61, 137.02, 135.91, 132.95, 130.54, 128.52, 128.32, 127.41, 125.12, 123.98, 122.99, 106.15, 103.35, 20.96.

(E) -3-Hydroxy-5- (4-hydroxystyryl) phenyl 2-acetoxybenzoate (D1b)

D1b: ¹ H NMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ 8.19 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.1, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7:46 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 2.29 (s, 3H). ¹³ C NMR (126 MHz, CD ₃ OD) δ 171.46, 164.64, 159.83, 158.69, 15.3.18, 152.37, 141.84, 135.86, 132.95, 130.77, 130.06, 129.06, 127.42, 125.85, 125.10, 124.09, 116.53, 111.77, 111.43, 108.60, 21.00.

(E) -4- (3 - ((2-Acetoxybenzoyl) oxy) -5-hydroxystyryl) phenyl 2-acetoxybenzoate (D2a)

D2a: ¹ H NMR (500 MHz, CDCl ₃₎ δ 8:27 to 8:18 (m, 2H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7:52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7:40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.3 Hz, 4H), 7.05 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.84 ( s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). ¹³ C NMR (126 MHz, _CDCl3) δ 169.93, 169.82, 162.98, 162.87, 156.81, 151.66, 151.20, 150.12, 139.81, 134.94, 134.71, 134.67, 132.26, 132.23, 129.06, 127.82, 127.75, 126.25, 126.22, 124.03 , 122.45, 122.41, 121.97, 112.04, 111.36, 108.56, 21.07, 21.03.

(E) -5- (4-hydroxystyryl) -1,3-phenylene bis (2-acetoxybenzoate) (D2b)

D2b: ¹ H NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 8:34 to 8:11 (m, 2H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7:41 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 2H), 7:32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 4H), 6.99 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.61 (bs, 1H), 2.34 (s, 6H). ¹³ C NMR (101 MHz, CDCl ₃ ) δ 169.98, 162.68, 156.07, 151.25, 151.21, 140.57, 134.84, 132.27, 130.57, 129.17, 128.21, 126.29, 124.33, 124.06, 122.20, 117.10, 115.66, 114.03, 21.05.

Synthese von (E)-5-(4-((2-Acetoxybenzoyl)oxy)styryl)-1,3-Phenylen bis(2-Acetoxybenzoat) (D3)Synthesis of (E) -5- (4 - ((2-acetoxybenzoyl) oxy) styryl) -1,3-phenylene bis (2-acetoxybenzoate) (D3)

Zu einer Suspension von Resveratrol (50 mg, 0.22 mmol) in 1 ml trockenem Dichlormethan wurde Triethylamin (147 μL, 1.05 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C gerührt und O-Acetylsalicyloylchlorid (174 mg, 0.88 mmol) wurde nach 5 Minuten als Einmalgabe hinzugegeben. Dann wurde gewartet, bis Gemisch wieder Raumtemperatur erreicht. Nach 18 Stunden wurde die Suspension mit 2 ml Dichlormethan verdünnt und 5 ml einer gesättigten NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und filtriert. Das Produkt wurde nach säulenchromatographischer Aufreinigung als weißer Feststoff (112 mg, 73% Ausbeute) erhalten.
D3: ¹H NMR (500 MHz, CDCL₃) δ 8.26–8.21 (m, 3H), 7.68–7.61 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43–7.36 (m, 3H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.23–7.17 (m, 5H), 7.14 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.32 (s, 3H). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 169.94, 163.07, 162.69, 151.51, 151.49, 151.39, 150.52, 140.09, 135.02, 134.87, 132.40, 130.09, 128.06, 127.36, 126.45, 126.40, 124.30, 124.23, 122.64, 122.41, 122.24, 117.61, 114.94, 21.24, 21.22.To a suspension of resveratrol (50 mg, 0.22 mmol) in 1 ml of dry dichloromethane was added triethylamine (147 μL, 1.05 mmol). The mixture was stirred at 0 ° C and O-acetylsalicyloyl chloride (174 mg, 0.88 mmol) was added after 5 minutes as a single dose. Then it was waited until mixture reached room temperature again. After 18 hours, the suspension was diluted with 2 ml of dichloromethane and washed with 5 ml of a saturated NaHCO ₃ solution. The organic phase was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and filtered. The product was obtained after column chromatographic purification as a white solid (112 mg, 73% yield).
D3: ¹ H NMR (500 MHz, _CDCl3) δ 8:26 to 8:21 (m, 3H), 7.68-7.61 (m, 3H), 7:56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7:43 to 7:36 (m, 3H ), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.23-7.17 (m, 5H), 7.14 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.01 (t , J = 2.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.32 (s, 3H). ¹³ C NMR (126 MHz, _CDCl3) δ 169.94, 163.07, 162.69, 151.51, 151.49, 151.39, 150.52, 140.09, 135.02, 134.87, 132.40, 130.09, 128.06, 127.36, 126.45, 126.40, 124.30, 124.23, 122.64, 122.41 , 122.24, 117.61, 114.94, 21.24, 21.22.

II. Testung der Polyphenol-NSAID-KonjugateII. Testing of polyphenol-NSAID conjugates

1. Testprinzip:1st test principle:

Um die antiproliferativen Eigenschaften der synthetisierten Substanzen zu analysieren, wurden die Substanzen in vitro in einem Tumorzell-Proliferationsassay getestet.To analyze the antiproliferative properties of the synthesized substances, the substances were tested in vitro in a tumor cell proliferation assay.

2. Testverfahren:2. Test Method:

Dieser Tumorzell-Proliferationsassay wurde nach dem folgenden Protokoll durchgeführt:

1. Kultivierung der Tumorzellen gemäß der ATCC Richtlinien. Hierbei wurden die Zellen in RPMI1640-Medium enthaltend 10% fötales Kälberserum und 50 μg/ml Gentamycin bei 37°C und 5% CO₂ inkubiert.
2. Aussäen der Zellen in einer 96-Wellplatte mit einer Zelldichte von 2.0 × 10³ Zellen pro Well.
3. Zugabe der Testsubstanzen in den folgenden Konzentrationen: • 1 μg/ml • 100 ng/ml • 10 ng/ml • 1 ng/ml • 100 pg/ml • 10 pg/ml. Als Positivkontrolle wurde Docetaxel (25 μg/ml) eingesetzt.
4. Die Zellen wurden für 72 Stunden bei 37°C und 5% CO₂ inkubiert.
5. Die Proliferationshemmung der Tumorzellen wurde mit Hilfe der Luciferase-Lucigenin-Reaktion gemäß Crouch et al. („The use of ATP bioluminiscence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity”, J. Immunol. Methods, 1993, 160: 81–88) bestimmt. Diese Nachweisreaktion detektiert spezifisch die lebenden Zellen. Die Messwerte sind in relativen Chemolumineszenz-Einheiten wiedergegeben. Die Negativkontrolle wurde hierbei mit einer 100%igen Proliferation gleichgesetzt.

This tumor cell proliferation assay was performed according to the following protocol:

1. Cultivation of the tumor cells according to the ATCC guidelines. Here, the cells were incubated in RPMI1640 medium containing 10% fetal calf serum and 50 μg / ml gentamycin at 37 ° C and 5% CO ₂ .
2. Seeding the cells in a 96-well plate with a cell density of 2.0 x 10 ³ cells per well.
3. Addition of the test substances in the following concentrations: • 1 μg / ml • 100 ng / ml • 10 ng / ml • 1 ng / ml • 100 pg / ml • 10 pg / ml. Docetaxel (25 μg / ml) was used as a positive control.
4. The cells were incubated for 72 hours at 37 ° C and 5% CO ₂ .
5. The proliferation inhibition of tumor cells was determined by the luciferase-lucigenin reaction according to Crouch et al. ("The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity", J. Immunol. Methods, 1993, 160: 81-88). certainly. This detection reaction specifically detects the living cells. The measured values are reproduced in relative chemiluminescence units. The negative control was equated with a 100% proliferation.

3. Tumorzelllinien:3. Tumor cell lines:

Bei der Testung wurden Tumorzelllinien verschiedener Tumorarten verwendet:

• A-549: humane Adenokarzinomzellen
• K-562: humane Leukämiezellen
• MDA-MB-231: humane Brustkrebszellen

In the testing, tumor cell lines of various tumor types were used:

• A-549: human adenocarcinoma cells
• K-562: human leukemia cells
• MDA-MB-231: human breast cancer cells

4. Ergebnisse: 4. Results:

Für die Apigenin-Derivat B3 und die Resveratrol-Derivate D1a, D1b, D2 und D3 konnte eine dosisabhängige Hemmung der Tumorzellproliferation beobachtet werden. Die Ergebnisse sind in der tabellarisch zusammengefasst und im Folgenden im Detail dargestellt.For the apigenin derivative B3 and the resveratrol derivatives D1a, D1b, D2 and D3, a dose-dependent inhibition of tumor cell proliferation was observed. The results are in the summarized in tabular form and shown in detail below.

Resveratrol-Derivat D1aResveratrol derivative D1a

Wie in der folgenden Tabelle und dargestellt zeigte das Mono-ASS-Resveratrol-Derivat D1a bei der humanen Adenokarzinomzelllinie A-549 eine dosisabhängige Hemmung der Proliferation mit einem IC₅₀ Wert von 84 ng/ml. Substanz (Konzentration) X₁ (rel. Einh.) X₂ (rel. Einh.) X₃ (rel. Einh.) Mittelw. (X₁–X₃) SD (X₁–X₃) Proliferation (%) Control 26521 26215 26542 26426 183 100,0 25 μg/ml Doce 4887 3863 3615 4122 674 15,6 1 μg/ml D1a 6888 9618 10607 9038 1926 34,2 100 ng/ml D1a 13522 12467 10684 12224 1434 46,3 10 ng/ml D1a 21482 15421 15946 17616 3358 66,7 1 ng/ml D1a 22443 19698 23604 21915 2006 82,9 100 pg/ml D1a 19522 26088 27838 24483 4384 92,6 10 pg/ml D1a 12540 29294 26734 22856 9025 86,5 As in the following table and shown, the mono-ASA resveratrol derivative D1a in the human adenocarcinoma cell line A-549 showed a dose-dependent inhibition of proliferation with an IC ₅₀ value of 84 ng / ml. Substance (concentration) X ₁ (relative unit) X ₂ (rel. X ₃ (relative unit) Mean. (X ₁ -X ₃ ) SD (X ₁ -X ₃ ) Proliferation (%) Control 26521 26215 26542 26426 183 100.0 25 μg / ml Doce 4887 3863 3615 4122 674 15.6 1 μg / ml D1a 6888 9618 10607 9038 1926 34.2 100 ng / ml D1a 13522 12467 10684 12224 1434 46.3 10 ng / ml D1a 21482 15421 15946 17616 3358 66.7 1 ng / ml D1a 22443 19698 23604 21915 2006 82.9 100 pg / ml D1a 19522 26088 27838 24483 4384 92.6 10 pg / ml D1a 12540 29294 26734 22856 9025 86.5

Resveratrol-Derivat D1bResveratrol derivative D1b

Wie in der folgenden Tabelle und dargestellt, zeigte das Mono-ASS-Resveratrol-Derivat D1b bei der humanen Adenokarzinomzelllinie A-549 eine dosisabhängige Hemmung der Proliferation mit einem IC₅₀ Wert von 63 ng/ml. Substanz (Konzentration) X₁ (rel. Einh.) X₂ (rel. Einh.) X₃ (rel. Einh.) Mittelw. (X₁–X₃) SD (X₁–X₃) Proliferation (%) Control 26521 26215 26542 26426 183 100,0 25 μg/ml Doce 4887 3863 3615 4122 674 15,6 1 μg/ml D1b 10308 10501 10906 10572 1926 40,0 100 ng/ml D1b 7756 11038 11185 9993 1434 37,8 10 ng/m1 D1b 15248 16429 21529 17735 3358 67,1 1 ng/ml D1b 20435 18378 23554 20789 2006 78,7 100 pg/ml D1b 26913 26500 27171 26861 4384 101,6 10 pg/ml D1b 14738 25473 26251 22154 9025 83,8 As in the following table and In the human adenocarcinoma cell line A-549, the mono-ASS-resveratrol derivative D1b showed a dose-dependent inhibition of proliferation with an IC ₅₀ value of 63 ng / ml. Substance (concentration) X ₁ (relative unit) X ₂ (rel. X ₃ (relative unit) Mean. (X ₁ -X ₃ ) SD (X ₁ -X ₃ ) Proliferation (%) Control 26521 26215 26542 26426 183 100.0 25 μg / ml Doce 4887 3863 3615 4122 674 15.6 1 μg / ml D1b 10308 10501 10906 10572 1926 40.0 100 ng / ml D1b 7756 11038 11185 9993 1434 37.8 10ng / ml D1b 15248 16429 21529 17735 3358 67.1 1 ng / ml D1b 20435 18378 23554 20789 2006 78.7 100 pg / ml D1b 26913 26500 27171 26861 4384 101.6 10 pg / ml D1b 14738 25473 26251 22154 9025 83.8

Resveratrol-Derivat D2aResveratrol derivative D2a

Wie in der folgenden Tabelle und dargestellt, zeigte das Di-ASS-Resveratrol-Derivat D2a bei der humanen Leukämiezelllinie K-562 eine dosisabhängige Hemmung der Proliferation mit einem IC₅₀ Wert von 989 ng/ml. Substanz (Konzentration) X₁ (rel. Einh.) X₂ (rel. Einh.) X₃ (rel. Einh.) Mittelw. (X₁–X₃) SD (X₁–X₃) Proliferation (%) Control 41928 40519 38560 40336 1691 100,0 25 μg/ml Doce 429 388 561 459 90 1,1 1 μg/ml D2a 16806 19427 23524 19919 3386 49,4 100 ng/ml D2a 41476 40871 40124 40824 677 101,2 10 ng/ml D2a 40497 41925 43773 42065 1642 104,3 1 ng/ml D2a 41042 38832 41539 40471 1441 100,3 100 pg/ml D2a 41876 35654 37366 38299 3214 94,9 10 pg/ml D2a 37883 40148 39108 39046 1134 96,8 As in the following table and For example, the di-ASS-resveratrol derivative D2a in the human leukemia cell line K-562 showed a dose-dependent inhibition of proliferation with an IC ₅₀ value of 989 ng / ml. Substance (concentration) X ₁ (relative unit) X ₂ (rel. X ₃ (relative unit) Mean. (X ₁ -X ₃ ) SD (X ₁ -X ₃ ) Proliferation (%) Control 41928 40519 38560 40336 1691 100.0 25 μg / ml Doce 429 388 561 459 90 1.1 1 μg / ml D2a 16806 19427 23524 19919 3386 49.4 100 ng / ml D2a 41476 40871 40124 40824 677 101.2 10 ng / ml D2a 40497 41925 43773 42065 1642 104.3 1 ng / ml D2a 41042 38832 41539 40471 1441 100.3 100 pg / ml D2a 41876 35654 37366 38299 3214 94.9 10 pg / ml D2a 37883 40148 39108 39046 1134 96.8

Tri-Resveratrol-Derivat D3Tri-resveratrol derivative D3

Wie in der folgenden Tabelle und dargestellt, zeigte das Tri-ASS-Resveratrol-Derivat D3 bei der humanen Brustkrebszelllinie MDA-MB-231 eine dosisabhängige Hemmung der Proliferation mit einem IC₅₀ Wert von 0.34 ng/ml. Substanz (Konzentration) X₁ (rel. Einh.) X₂ (rel. Einh.) X₃ (rel. Einh.) Mittelw. (X₁–X₃) SD (X₁–X₃) Proliferation (%) Control 6082 5564 5695 5780 269 100,0 25 μg/ml Doce 1949 1996 2184 2043 124 35,3 1 μg/ml D3 1435 1268 1340 1348 84 23,3 100 ng/ml D3 2123 1622 1483 1743 337 30,1 10 ng/ml D3 1819 1736 1836 1797 54 31,1 1 ng/ml D3 1843 2366 1950 2053 276 35,5 100 pg/ml D3 1581 2461 5529 3190 2073 55,2 10 pg/ml D3 6067 6074 2330 4824 2160 83,5 As in the following table and For example, the Tri-ASS resveratrol derivative D3 in the human breast cancer cell line MDA-MB-231 showed a dose-dependent inhibition of proliferation with an IC ₅₀ value of 0.34 ng / ml. Substance (concentration) X ₁ (relative unit) X ₂ (rel. X ₃ (relative unit) Mean. (X ₁ -X ₃ ) SD (X ₁ -X ₃ ) Proliferation (%) Control 6082 5564 5695 5780 269 100.0 25 μg / ml Doce 1949 1996 2184 2043 124 35.3 1 μg / ml D3 1435 1268 1340 1348 84 23.3 100 ng / ml D3 2123 1622 1483 1743 337 30.1 10 ng / ml D3 1819 1736 1836 1797 54 31.1 1 ng / ml D3 1843 2366 1950 2053 276 35.5 100 pg / ml D3 1581 2461 5529 3190 2073 55.2 10 pg / ml D3 6067 6074 2330 4824 2160 83.5

Apigenin-Derivat B3Apigenin derivative B3

Wie in der folgenden Tabelle und dargestellt, zeigte das Tri-ASS-Apigenin-Derivat B3 bei der humanen Leukämiezelllinie K-562 eine dosisabhängige Hemmung der Proliferation mit einem IC₅₀ Wert von 974 ng/ml. Substanz (Konzentration) X₁ (rel. Einh.) X₂ (rel. Einh.) X₃ (rel. Einh.) Mittelw. (X₁–X₃) SD (X₁–X₃) Proliferation (%) Control 40860 3341 100,0 40860 3341 100,0 25 μg/ml Doce 427 45 1,0 427 45 1,0 1 μg/ml B3 19894 7799 48,7 19894 7799 48,7 100 ng/ml B3 37915 2086 92,8 37915 2086 92,8 10 ng/ml B3 38024 3211 93,1 38024 3211 93,1 1 ng/ml B3 39896 872 97,6 39896 872 97,6 100 pg/ml B3 39009 992 95,5 39009 992 95,5 10 pg/ml B3 41243 1206 100,9 41243 1206 100,9 As in the following table and The tri-ASA-apigenin derivative B3 in the human leukemia cell line K-562 showed a dose-dependent inhibition of proliferation with an IC ₅₀ value of 974 ng / ml. Substance (concentration) X ₁ (relative unit) X ₂ (rel. X ₃ (relative unit) Mean. (X ₁ -X ₃ ) SD (X ₁ -X ₃ ) Proliferation (%) Control 40860 3341 100.0 40860 3341 100.0 25 μg / ml Doce 427 45 1.0 427 45 1.0 1 μg / ml B3 19894 7799 48.7 19894 7799 48.7 100 ng / ml B3 37915 2086 92.8 37915 2086 92.8 10 ng / ml B3 38024 3211 93.1 38024 3211 93.1 1 ng / ml B3 39896 872 97.6 39896 872 97.6 100 pg / ml B3 39009 992 95.5 39009 992 95.5 10 pg / ml B3 41243 1206 100.9 41243 1206 100.9

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AbbildungslegendenFigure legends

1: ¹H-NMR Spektrum der Substanz D1a. 1 : ¹ H-NMR spectrum of the substance D1a.

2: ¹³C-NMR Spektrum der Substanz D1a. 2 : ¹³ C-NMR spectrum of the substance D1a.

3: ¹H-NMR Spektrum der Substanz D1b. 3 : ¹ H-NMR spectrum of the substance D1b.

4: ¹³C-NMR Spektrum der Substanz D1b. 4 : ¹³ C-NMR spectrum of the substance D1b.

5: ¹H-NMR Spektrum der Substanz D2a. 5 : ¹ H-NMR spectrum of the substance D2a.

6: ¹³C-NMR Spektrum der Substanz D2a. 6 : ¹³ C-NMR spectrum of the substance D2a.

7: ¹H-NMR Spektrum der Substanz D2b. 7 : ¹ H-NMR spectrum of the substance D2b.

8: ¹³C-NMR Spektrum der Substanz D2b. 8th : ¹³ C-NMR spectrum of the substance D2b.

9: ¹H-NMR Spektrum der Substanz D3. 9 : ¹ H-NMR spectrum of substance D3.

10: ¹³C-NMR Spektrum der Substanz D3. 10 : ¹³ C-NMR spectrum of substance D3.

11: ¹H-NMR Spektrum der Substanz B3. 11 : ¹ H-NMR spectrum of substance B3.

12: ¹³C-NMR Spektrum der Substanz B3. 12 : ¹³ C-NMR spectrum of substance B3.

13: Tabellarische Übersicht zur Proliferationshemmung von Tumorzellen durch die Polyphenolkonjugate D1a, D1b, D2a, D2b, D3 und B3. Angegeben sind die IC50-Werte in ng/ml. 13 : Tabular overview of the proliferation inhibition of tumor cells by the polyphenol conjugates D1a, D1b, D2a, D2b, D3 and B3. Indicated are the IC50 values in ng / ml.

14: Dosisabhängige Hemmung der Proliferation von A-549 Tumorzellen durch das Polyphenolkonjugat D1a. 14 : Dose-dependent inhibition of the proliferation of A-549 tumor cells by the polyphenol conjugate D1a.

15: Dosisabhängige Hemmung der Proliferation von A-549 Tumorzellen durch das Polyphenolkonjugat D1b. 15 : Dose-dependent inhibition of the proliferation of A-549 tumor cells by the polyphenol conjugate D1b.

16: Dosisabhängige Hemmung der Proliferation von K-562 Tumorzellen durch das Polyphenolkonjugat D1a. 16 : Dose-Dependent Inhibition of K-562 Tumor Cell Proliferation by Polyphenol Conjugate D1a.

17: Dosisabhängige Hemmung der Proliferation von MDA-MB-231 Tumorzellen durch das Polyphenolkonjugat D3. 17 : Dose-Dependent Inhibition of MDA-MB-231 Tumor Cell Proliferation by Polyphenol Conjugate D3.

18 Dosisabhängige Hemmung der Proliferation von K-562 Tumorzellen durch das Polyphenolkonjugat B3. 18 Dose-dependent inhibition of K-562 tumor cell proliferation by polyphenol conjugate B3.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Crouch et al. ("The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity", J. Immunol., Methods, 1993, 160: 81-88) [0092]

Claims

Conjugate of a polyphenol of the flavone or stilbene group with at least one non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), wherein the at least one NSAID is linked via an ester linkage with a hydroxy group of the polyphenol, and their salts, solvates and solvates of the salts.

A polyphenol conjugate according to claim 1 wherein the conjugate is an apigenin conjugate having the structure according to formula (I)

wherein R1, R2 and R3 are independently selected from the group consisting of H, and a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) linked with an ester bond having a free carboxyl group.

A polyphenol conjugate according to claim 1, wherein the conjugate is a resveratrol conjugate having the structure according to formula (VII)

A polyphenol conjugate according to any one of claims 1 to 3, wherein the NSAID is selected from one of the following classes: acetylsalicylic acid derivatives, arylpropionic acid derivatives, arylacetic acid derivatives, indole acetic acid derivatives and anthranilic acid derivatives.

The polyphenol conjugate according to claim 4, wherein the NSAID is selected from the group comprising acetylsalicylic acid, acemetacin, benoxaprofen, benzofenac, bucloxinic acid, butibufen, carprofen, cicloprofen, cinmetacin, clidenac, cloripac, diclofenac, diflunisal, etodolac, fenbufen, fenclofenac, fenclorac, Fenoprofen, fentiazac, flufenamic acid, flunoxaprofen, flurbiprofen, furaprofen, furobuf, furafenac, ibufenac, ibuprofen, indoprofen, indomethacin, isoxepac, ketoprofen, ketorolac, lonazolac, lumiracoxib, meclofenamic acid, mefenamic acid, mesalazine, methiazinic acid, 6-methoxy-2-naphthylacetic acid, Miroprofen, naproxen, niflumic acid, oxaprozin, oxepinac, piromidic acid, pirprofen, pirozolac, protic acid, salsalate, sulindac, suprofen, tiaprofen acid, tolfenamic acid, tolmetin or zomepirac.

A polyphenol conjugate according to claim 5, wherein the NSAID is acetylsalicylic acid.

Polyphenol conjugate according to Claim 6, having a structure according to one of the formulas (II) to (VI):

A polyphenol conjugate according to any one of claims 1 to 7, which is a physiologically acceptable salt thereof selected from the group consisting of a) basic salts of organic acids and inorganic acids selected from the group comprising hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, trifluorosulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 1-naphthalenedisulfonic acid, 2-naphthalenedisulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, malic acid, Lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic, malonic, oxalic, succinic, salicylic, benzoic, phenylacetic and alpha-hydroxyphenylacetic acids; and b) acid salts of organic and inorganic bases containing cations selected from the group consisting of alkali cations, alkaline earth cations, the ammonium cation, aliphatic substituted ammonium cations and aromatic substituted ammonium cations.

A pharmaceutical composition comprising a polyphenol conjugate according to any one of claims 1 to 7 or a physiologically acceptable salt thereof and a physiologically acceptable excipient.

A pharmaceutical composition according to claim 9, wherein the composition is adapted for intravenous, intraarterial, oral, intrathecal, intranasal, intrarectal, intramuscular / subcutaneous, inhalation or transdermal administration.

A polyphenol conjugate according to any one of claims 1 to 7 for use in the treatment or prevention of tumor diseases in a mammal.

The polyphenol conjugate of claim 11, wherein the tumor disease is selected from the group consisting of a) Benign or semi-malignant tumors; and b) malignant tumors such as carcinomas, sarcomas, neuroendocrine tumors, haematopoietic tumors such as leukemias or lymphomas, dysontogenic tumors, and mixed tumors composed of epithelial and mesenchymal portions.

The polyphenol conjugate according to claim 12, wherein the tumor disease is selected from reproductive tract tumors, especially ovarian cancer, testicular cancer, prostate cancer or breast cancer, digestive tract tumors, especially stomach cancer, colon cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, esophageal cancer and liver cancer, kidney cancer, melanoma or neuroblastoma.

A polyphenol conjugate according to claim 7 for use in the treatment or prevention of bronchial carcinoma, in particular adenocarcinoma, leukemia, in particular myeloid leukemia, or mammary carcinoma.