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Die
Erfindung betrifft eine mehrschichtige Arzneiform für die kontrollierte
Wirkstofffreisetzung.
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Stand der
Technik
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EP-A
0 463 877 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung,
bestehend aus einem Kern mit einem pharmazeutischen Wirkstoff und
einem einschichtigen Überzugsfilm
der ein wasserabweisendes Salz und ein wasserunlösliches Copolymer aus Ethylacrylat,
Methylmethacrylat und Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid enthält. Das
wasserabweisende Salz kann z. B. Ca- oder Mg-Stearat sein. Es werden
sigmoide Freisetzungskurven erhalten.
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EP-A
0 225 085, EP-A 0 122 077 und EP-A 0 123 470 beschreiben die Verwendung
organischer Säure in
Arzneimittelkernen, die mit verschiedenen Überzügen aus organischen Lösungen versehen
werden. Es resultieren im wesentlichen sigmoide Freisetzungscharakteristiken.
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EP-A
0 436 370 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung,
bestehend aus einem Kern mit einem pharmazeutischen Wirkstoff und
einer organischen Säure
und einem äußeren Überzugsfilm
der durch wäßriges Sprühen aufgebracht
wurde und ein Copolymer aus Ethylacrylat, Methylmethacrylat und
Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid ist. Dabei werden ebenfalls
sigmoide Freisetzungskurven erhalten.
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WO
00/19984 beschreibt eine pharmazeutische Zubereitung bestehend aus
(a) einem Kern, enthaltend einen Wirkstoff, gegebenenfalls einen
Träger
und übliche
pharmazeutische Zusatzstoffe, sowie das Salz einer organischen Säure, dessen
Anteil am Kerngewicht 2,5 bis 97,5 Gew.-% ausmacht und (b) einem äußeren Überzugsfilm,
der aus einem oder mehreren (Meth)acrylat-Copolymeren sowie gegebenenfalls aus üblichen pharmazeutischen
Hilfsstoffen besteht, wobei 40 bis 100 Gew.-% der (Meth)acrylat-Copolymeren
zu 93 bis 98 Gew.-% aus radikalisch polymerisierten C1-
bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und
7 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe
im Alkylrest bestehen und gegebenenfalls in einer Mischung vorliegen
können
mit 1 bis 60 Gew.-% einem oder mehreren weiteren, vom erstgenannten
(Meth)acrylat-Copolymeren verschiedenen (Meth)acrylat-Copolymeren,
die sich zu 85 bis 100 Gew.-% aus radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestern
der Acryl- oder der Methacrylsäure
und gegebenenfalls bis zu 15 Gew.-% weiterer (Meth)acrylat-Monomere
mit basischen Gruppen oder Säuregruppe
im Alkylrest zusammensetzen.
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WO
00/74655 beschreibt ein Wirkstofffreigabesystem mit zweifachem Freigabe-Puls, der durch einen dreischichtigem
Aufbau bewirkt wird. Der Kern enthält einen Wirkstoff und eine
in Gegenwart von Wasser quellende Substanz, z. B. eine vernetzte
Polyacrylsäure.
Ein innerer Überzug
besteht aus einem wasserunlöslichen
Trägermaterial,
z. B. einem kationischen (Meth)acrylat-Copolymer, und enthält ein wasserlösliches
partikulares Material, z. B. ein Pektin, wodurch eine Porenbildung
erreicht werden kann. Ein äußerer Überzug enthält den gleichen
oder einen anderem Wirkstoff. Im Gastrointestinaltrakt wird zunächst der
außen
liegende Wirkstoff freigesetzt, während der im Kern vorhandene
Wirkstoff zeitlich versetzt durch die Poren in der mittleren Schicht
freigegeben wird. Die dreischichtige Arzneiform kann optional noch
einen weiteren Überzug,
z. B. aus einem Carboxylgruppen-haltigen (Meth)acrylat-Copolymeren aufweisen.
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US 5,508,040 beschreibt
eine multipartikuläre
Arzneiform, die aus einer Vielzahl von Pellets besteht, die in einen
Bindemittel zusammengehalten werden. Die Pellets weisen im Kern
einen Wirkstoff und einen osmotisch aktiven Modulator, z. B. NaCl
oder eine organische Säure,
auf. Die Pelletkerne werden mit unterschiedlich dicken Überzügen, z.
B. aus (Meth)acrylat-Copolymeren mit quaternären Ammoniumgruppen, versehen.
Zur Reduzierung der Permeabilität
enthalten die Überzüge noch
hydrophobe Substanzen, z. B. Fettsäuren, in Mengen von 25 Gew.-%
oder darüber.
Die multipartikuläre
Arzneiform setzt sich durch eine den enthaltenen Wirkstoff in einer
Vielzahl von Pulsen frei, die der Anzahl der unterschiedlich dick überzogenen
Pelletpopulationen entspricht.
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EP 1 064 938 A1 beschreibt
eine Arzneiform, die im Kern einen Wirkstoff und ein oberflächenaktive Substanz
(Surfactant) aufweist. Der Kern kann zusätzlich eine organische Säure enthalten
und ist überzogen mit
(Meth)acrylat-Copolymeren
mit quaternären
Ammoniumgruppen. Es werden „gepulste" Freigabekurven erhalten.
Treppenartige Freigabekurven können
durch die Kombination unterschiedlich überzogener Pellets in einer
Arzneiform erhallen werden.
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WO
01/13895 beschreibt bimodale Freigabesysteme für Wirkstoffe mit sedativ hypnotischer
Wirkung. Die Freigabeprofile werden durch Mischungen verschiedener
Pelletpopulationen realisiert.
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WO
01/37815 beschreibt mehrschichtige Freigabesysteme zur gesteuerten,
pulsartigen Abgabe von Wirkstoffen. Dabei ist eine innere Membran
vorhanden, die durch die im Kern vorhandene Wirkstoffformulierung
aufgelöst
werden kann.
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Weiterhin
ist eine äußere Membran
vorhanden, die zusätzlich
eine porenbildende Substanz aufweist.
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WO
01/58433 beschreibt mehrschichtige Freigabesysteme zur gesteuerten,
pulsartigen Abgabe von Wirkstoffen. Dabei ist der Wirkstoff im Kern
enthalten und wird von einer darmsaftlöslichen Polymermembran umgeben.
Eine äußere Membran
besteht aus einer Mischung eines darmsaftlöslichen Polymers mit einem wasserunlöslichen
Polymer in definierten Mengenbereichen. Zwischen der inneren und
der äußeren Membran kann
sich eine Zwischenschicht befinden, die eine organische Säure enthält.
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Aufgabe und
Lösung
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Ausgehend
von EP-A 0 436 370 und WO 00/19984 sollte eine Arzneiform entwickelt
werden, die es erlaubt die Permeabilität von Filmüberzügen durch intrinsische Modulation
zu beeinflussen, so dass Freigabeprofile mit Verläufen nullter
Ordnung, erster Ordnung, erster Ordnung mit einsetzender Beschleunigungsphase,
langsam-schnell, schnell-langsam individuell je nach Wirkstoff und
therapeutischen Bedarf eingestellt werden können.
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Die
Aufgabe wird gelöst
durch eine Mehrschichtige Arzneiform für die kontrollierte Wirkstofffreisetzung,
enthaltend
- a) eine Kernschicht, enthaltend
eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz, gegebenenfalls
einen neutralen Kern und/oder einen Wirkstoff,
- b) eine innere Kontrollschicht, die die Abgabe der modulatorisch
wirkenden Substanz und des gegebenenfalls enthaltenen Wirkstoffs
aus der Kernschicht beeinflusst, bestehend aus pharmazeutisch verwendbaren Polymeren,
Wachsen, Harze und/oder Proteinen
- c) eine Wirkstoffschicht, enthaltend einen pharmazeutischen
Wirkstoff und gegebenenfalls eine modulatorisch wirkende Substanz,
- d) eine äußere Kontrollschicht,
enthaltend zu mindestens 60 Gew.-% ein oder eine Mischung aus mehreren (Meth)acrylatcopolymeren,
aus 98 bis 85 C1- bis C4-Alkylestern
der (Meth)acrylsäure
und 2 bis 15 Gew.-% Methacrylatmonomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe
im
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Alkylrest,
und gegebenenfalls bis zu 40 Gew.-% weitere pharmazeutisch verwendbare
Polymere,
wobei die Schichten zusätzlich und in an sich bekannter
Weise pharmazeutisch übliche
Hilfsstoffe enthalten können.
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Ausführung der
Erfindung
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Die
Erfindung betrifft eine mehrschichtige Arzneiform für die kontrollierte
Wirkstofffreisetzung, enthaltend im wesentlichen, eine Kernschicht
a) und die Schichten b), c) und d). Zusätzlich können noch übliche Topcoatschichten, die
z. B. pigmentiert sein können,
vorhanden sein.
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Die Kernschicht a)
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Die
mehrschichtige Arzneiform besitzt eine Kernschicht a), enthaltend
eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz,
gegebenenfalls einen neutralen Kern (Nonpareilles) und/oder einen
Wirkstoff.
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Geeignete
Herstellungsverfahren für
die Kernschicht a) sind direktes Verpressen, Verpressen von Trocken-,
Feucht- oder Sintergranulaten, Extrusion und anschließende Ausrundung,
feuchte oder trockene Granulation oder direkte Pelletierung (z.B.
auf Tellern) oder durch Binden von Pulvern (Powder layering) auf
wirkstofffreie Kugeln bzw. Kerne (Nonpareilles) oder wirkstoffhaltige
Partikeln.
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Neben
dem Wirkstoff, der in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch
wirkenden Substanz und dem gegebenenfalls vorhandenen neutralen
Kern (Nonpareilles) kann die Kernschicht a) weitere pharmazeutische
Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, wie Zellulose und deren Derivate,
Polyvinylpyrrolidon (PVP), Feuchthaltemittel, Zerfallsförderer,
Gleitmittel, Sprengmittel, Stärke
und deren Derivate, Zucker Solubilisatoren oder andere.
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Alternativen für den Aufbau
der Kernschicht a)
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Die
Kernschicht kann alternativ und im wesentlichen folgende Bestandteile
enthalten
- I. eine modulatorisch wirkende Substanz
z. B. in Kristall-, Granulat-, oder Copräzipitatform. Die Größe von Granulaten
oder Kristallen kann z. B. zwischen 0,01 und 2,5 mm, liegen,
- II. eine modulatorisch wirkende Substanz und einen Wirkstoff,
die in beliebiger Reihenfolge schichtweise aufeinander oder in Mischung
vorliegen können,
- III. einen neutralen Kern (Nonpareilles), beschichtet mit einer
modulatorisch wirkenden Substanz,
- IV. einen neutralen Kern (Nonpareilles), beschichtet mit einer
modulatorisch wirkende Substanz und einem Wirkstoff, die in beliebiger
Reihenfolge schichtweise aufeinander oder in Mischung vorliegen
können.
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Modulatorisch
wirkende Substanzen
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Erfindungsgemäß zu verwendende
modulatorisch wirkende Substanz können ein Molekulargewicht unter
500 aufweisen, in fester Form vorliegen und ionogen sein.
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Bevorzugt
ist die modulatorisch wirkende Substanz wasserlöslich.
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Die
modulatorisch wirkende Substanz kann z. B. eine organische Säure oder
das Salz einer organischen oder anorganischen Säure sein.
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Die
modulatorisch wirkende Substanz kann z. B. Bernsteinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Laurylschwefelsäure, ein
Salz dieser Säuren
oder ein Salz aus folgenden Anionen sein: Taurochlolat und andere Cholate,
Chloride, Acetate, Lactate, Phosphate und/oder Sulfate.
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Funktionsweise
der Komponenten untereinander
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Die
Funktionsweise der modulatorisch wirkenden Substanz in der mehrschichtigen
Arzneiform kann in etwa wie folgt beschrieben werden: Na-Succinat
(Bernsteinsäure),
Na-Acetat und Zitronensäure
beschleunigen die Wirkstoffabgabe.
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NaCl
und Na-Citrat verlangsamen die Wirkstoffabgabe.
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Enthält die Wirkstoffschicht
c) zusätzlich
zur inneren Kernschicht a) eine modulatorisch wirkende Substanz,
so bestimmt sich die Wirkstoffabgabe zunächst durch die in der äußeren Schicht,
der Wirkstoffschicht c), enthaltene modulatorisch wirkenden Substanz.
Ist diese weitgehend verbraucht, setzt die Wirkung der modulatorisch
wirkenden Substanz in der inneren Schicht, der inneren Kernschicht
a), ein und bestimmt die weitere Wirkstoffabgabe.
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Durch
die Kombination unterschiedlicher Mengen einer und/oder verschiedener
modulatorisch wirkender Substanzen in beiden Schichten lassen sich
die verschiedenen Wirkstoffabgabeprofile an den Wirkstoff bzw. das
therapeutische Ziel anpassen. Hinzu kommt noch die Wirkung der inneren
Kontrollschicht b), die ihrerseits wiederum die Abgabe der modulatorisch
wirkenden Substanz aus der Kernschicht a) steuert.
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Die
Menge der Wirkstoffabgabe wird im wesentlichen durch die äußere Kontrollschicht
d) gesteuert. Enthält
die innere Kontrollschicht zusätzlich
einen Wirkstoff, kann diese zur Justierung des Wirkstoffabgabeprofils
gegen Ende der Wirkstoffabgabe genutzt werden.
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Enthalten
die Wirkstoffe selbst ionische Gruppen bzw. liegen in der Salzform
vor, so kann der Wirkstoff selbst die Wirkung der modulatorisch
wirkenden Substanz bzw. Substanzen dahingehend beeinfussen, daß diese
abgeschwächt
oder verstärkt
wird. Diese Interaktion kann als weiteres Steuerungselement genutzt
werden. Die ist z. B. bei den Wirkstoffen Metoprolol-Succinat und
Terbutalin-Sulfat der Fall.
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Die innere Kontrollschicht
b)
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Die
innere Kontrollschicht, beeinflusst die Abgabe der modulatorisch
wirkenden Substanz und des gegebenenfalls enthaltenen Wirkstoffs
aus der Kernschicht. Die innere Kontrollschicht enthält im wesentlichen pharmazeutisch
verwendbare Polymere, Wachse und/oder Proteine. Zur Unterstützung der
Formulierung können
weitere pharmazeutisch übliche
Hilfsstoffe wie z. B. Bindemittel, wie Zellulose und deren Derivate,
Weichmacher, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Feuchthaltemittel, Zerfallsförderer,
Gleitmittel, Sprengmittel, Stärke
und deren Derivate, Zucker und/oder Solubilisatoren beigemengt sein.
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Die
innere Kontrollschicht b) kann z. B. aus einem Polymeren bestehen,
das wasserunlöslich
oder in Wasser nur quellbar ist.
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Geeignet
sind z. B. die folgenden Polymere:
Copolymere aus Methylmethacrylat
und/oder Ethylacrylat und Methacrylsäure, Copolymere aus Methylmethacrylat,
Methylacrylat und Methacrylsäure,
Copolymere aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat und Dimethylethylmethacrylat,
Copolymere aus Methylmethacrylat, Ethylacrylat und Trimethylammoniumethylmethacrylat,
Copolymere aus Methylmethacrylat und Ethylacrylat, Copolymere aus
Ethylacrylat, Methylacrylat, Butylmethacrylat und Methacrylsäure
Polyvinylpyrolidone
(PVP), Polyvinylalkohole, Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Graft-Copolymer (Kollicoat®),
Stärke
und deren Derivate, Polyvinylacetatphtalat (PVAP, Coateric®),
Polyvinylacetat (PVAc, Kollicoat), Vinylacetat-Vinylpyrolidon-Copolymer
(Kollidon® VA64),
Vinylacetat : Crotonsäure-Copolymer
9:1 (VAC : CRA, Kollicoat® VAC), Polyethylenglykole
mit einem Molekulargewicht über
1000 (g/mol), Chitosan, ein (Meth)acrylatcopolymer, bestehend aus
20 – 40
Gew.-% Methylmethacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methacrylsäure, eine
vernetzte und/oder unvernetzte Polyacrylsäure; ein Na-Alginat, und/oder
ein Pektin,
Cellulosen wie z. B. anionische Carboxymethylcellulose
und deren Salze (CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur), Carboxymethylethylcellulose
(CMEC, Duodcell®),
Hydroxyethylcellulose (HEC, Klucel), Hydroxypropylcellulose (HPC),
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC, Pharmacoat, Methocel, Sepifilm,
Viscontran, Opadry,), Hydroxymrthylethylcellulose (HEMC), Ethylcellulose
(EC, Ethocel®,
Aquacoat®,
Surelease®),
Methylcellulose (MC, Viscontran, Tylopur, Methocel), Celluloseester,
Celluloseglycolat, Celluloseacetatphtalat (CAP, Cellulosi acetas,
PhEur, Celluloseacetate-phtalate, NF, Aquateric®),
Celluloseacetatsuccinat (CAS), Celluloseacetattrimeliat (CAT), Hydroxypropylmethylcellulosephtalat
(HPMCP, HP50, HP55), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat
(HPMCAS -LF, -MF, -HF).
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Die
innere Kontrollschicht kann aus einem Wachs, wie z. B. Carnaubawachs,
und/oder Bienenwachs bestehen bzw. dieses enthalten.
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Die
innere Kontrollschicht kann das Harz Shellack enthalten bzw. aus
diesem bestehen.
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Die
innere Kontrollschicht kann ein Protein, wie z. B. Albumin, Gelatine,
Zein, Gluten, Kollagen und/oder Lektine enthalten bzw. daraus bestehen.
Das Protein der inneren Kontrollschicht soll bevorzugter Weise keine
therapeutische Funktion, wie dies bei Protein- oder Peptidwirkstoffen
der Fall ist, aufweisen, damit sich die technischen Effekte der
inneren Kontrollschicht b) auf der einen Seite und der Wirkstoffschicht
c) bzw. der Kernschichtschicht a), sofern diese einen Wirkstoff
enthält,
auf der anderen Seite nach Möglichkeit
nicht überlagern.
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Die Wirkstoffschicht c)
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Die
Wirkstoffschicht c), enthält
einen pharmazeutischen Wirkstoff, der mit dem Wirkstoff der Kernschicht
identisch oder verschieden sein kann, sowie gegebenenfalls eine
modulatorisch wirkende Substanz, die mit der modulatorisch wirkende
Substanz der Kernschicht identisch oder verschieden sein kann.
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Wirkstoffe
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Die
erfindungsgemäße mehrschichtige
Arzneiform ist im Prinzip für
beliebige Wirkstoffe geeignet. Gebräuchliche Arzneistoffe sind
in Nachschlagewerken, wie z.B. der Roten Liste oder dem Merck Index
zu entnehmen.
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Die
im Sinne der Erfindung eingesetzten Arzneistoffe sind dazu bestimmt,
am oder im menschlichen oder tierischen Körper Anwendung zu finden, um
- 1. Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden
zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder
zu erkennen.
- 2. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder
seelische Zustände
erkennen lassen.
- 3. vom menschlichen oder tierischen Körper erzeugte Wirkstoffe oder
Körperflüssigkeiten
zu ersetzen.
- 4. Krankheitserreger, Parasiten oder körperfremde Stoffe abzuwehren,
zu beseitigen oder unschädlich
zu machen oder
- 5. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder
seelische Zustände
zu beeinflussen.
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Die
erfindungsgemäße Formulierung
eignet sich zur Verabreichung grundsätzlich beliebiger pharmazeutischer
Wirkstoffe oder biologisch aktiver Substanzen, die vorzugsweise
als Bestandteil einer multipartikulären Arzneiform, von pellethaltigen
Tabletten, Minitabletten, Kapseln, Sachets, Brausetabletten oder
Trockensäften
verabreicht werden können.
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Therapieklassen
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Diese
pharmazeutisch aktiven Substanzen können einer oder mehrerer Wirkstoffklassen
angehören, wie
ACE-Hemmer, Adrenergika, Adrenocortikosteroide, Aknetherapeutika,
Aldose-Reduktase-Hemmer, Aldosteron-Antagonisten, Alpha-Glucosidasehemmer,
Alpha 1-Antagonisten, Mittel gegen Alkoholabusus, Aminosäuren, Amöbizide,
Anabolika, Analeptika, Anaesthetika-Zusätze, Anaesthetika (nicht inhalativ),
Anaesthetika (lokal), Analgetika, Androgene, Anginatherapeutika,
Antagonisten, Antiallergika, Antiallergika wie PDE-Hemmer, Antiallergika
zur Asthmabehandlung, Weitere Antiallergika (z.B. Leukotrienantagonisten,
Antianämika, Antiandrogene,
Antianxiolytika, Antiarthritika, Antiarrhythmika, Antiatheriosklerotika,
Antibiotika, Anticholinergika, Anticonvulsiva, Antidepressiva, Antidiabetika,
Antidiarrhoika, Antidiuretika, Antidots, Antiemetika, Antiepileptika,
Antifibrinolytika, Antiepileptika, Antihelmintika, Antihistaminika,
Antihypotensiva, Antihypertensiva, Antihypertonika, Antihypotonika,
Antikoagulantien, Antimykotika, Antiöstrogene, Antiöstrogene
(Nicht-Steroide), Antiparkinson-Mittel,
Antiphlogistika, Antiproliferative Wirkstoffe, Antiprotozoen Wirkstoffe,
Antirheumatika, Antischistosomizide, Antispasmolytika, Antithrombotika,
Antitussiva, Appetitzügler,
Arteriosklerosemittel, Bakteriostatika, Betablocker, Betarezeptorenblocker,
Bronchodilatoren, Carboanhydrase-Hemmer, Chemotherapeutika, Choleretika,
Cholinergika, Cholinergische Agonisten, Cholinesterase-Hemmer, Mittel
zur Behandlung von Colitis ulcerosa, Cyclooxigenasehemmer, Diuretika,
Ektoparasitizide, Emetika, Enzyme, Enzym-Hemmer, Enzyminhibitoren, Wirkstoffe
gegen Erbrechen, Fibrinolytika, Fungistatika, Gichtmittel, Glaukomtherapeutika,
Glucocorticoide, Glucocortikosteroide, Hämostatika, Herzglykoside, Histamin
H2-Antagonisten, Hormone und deren Hemmstoffe, Immuntherapeutika,
Kardiotonika, Kokkidiostatika, Laxantien, Lipidsenker, Magen-Darmtherapeutika,
Malariatherapeutika, Migränemittel,
Mikrobiozide, Morbus Crohn, Metastasenhemmer, Migränemittel,
Mineralstoffpräparate,
motilitätssteigernde
Wirkstoffe, Muskelrelaxantien, Neuroleptika, Wirkstoffe zur Behandlung
der Oestrogene, Osteoporose, Otologika, Parkinsonmittel, Phytopharmaka, Protonenpumpenhemmer,
Prostaglandine, Wirkstoffe zur Behandlung der benignen Prostatahyperblasie, Wirkstoffe
zur Behandlung des Pruritus, Psoriasis Wirkstoffe, Psychopharmaka,
Radikalfänger,
Renin-Antagonisten, Schilddrüsentherapeutika,
Wirkstoffe zur Behandlung von Seborrhoe, Wirkstoffe gegen Seekrankheit, Spasmolytika,
alpha- und beta-Sympatomimetika, Tenatoprazol, Thrombozytenaggregationshemmer,
Tyrosinkinaseinhibitoren, Tranquilizer, Ulkustherapeutika, Weitere
Ulkustherapeutika, Mittel zur Behandlung der Urolithiasis, Virustatika,
Vitamine, Zytokine, Wirkstoffe für
die Kombinationstherapie mit Zytostatika, Zytostatika.
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Wirkstoffe
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Beispiele
geeigneter Wirkstoffe sind Acarbose, Acetylsalicylsäure, Abacavir,
Aceclofenac, Aclarubicin, Acyclovir, Actinomycin, Adalimumab, Adefovir,
Adefovirdipivoxil, Adenosylmethionin, Adrenalin und Adrenalinderivate,
Agalsidase alpha, Agalsidase beta, Alemtuzumab, Almotriptan, Alphacept,
Allopurinol, Almotriptan, Alosetron, Alprostadil, Amantadin, Ambroxol,
Amisulprid, Amlodipin, Amoxicillin, 5-Aminosalicylsäure, Amitriptylin,
Amlodipin, Amoxicillin, Amprenavir, Anakinra, Anastrozol, Androgen
und Androgenderivate, Apomorphin, Aripiprazol, Arsentrioxid, Artemether,
Atenolol, Atorvastatin, Atosiban, Azathioprin, Azelainsäure, Barbitursäurederivate,
Balsalazid, Basiliximab, Beclapermin, Beclomethason, Bemiparin,
Benzodiazepine, Betahistin, Bexaroten. Bezafibrat, Bicalutamid,
Bimatoprost, Bosentan, Botulinumtoxim, Brimonidin, Brinzolamid,
Budesonid, Budipin, Bufexamac, Bumetanid, Buprenorphin, Bupropion,
Butizin, Calcitonin, Calciumantagonisten, Calciumsalze, Candesartan,
Capecitabin, Captopril, Carbamazepin, Carifenacin, Carvedilol, Caspofungin,
Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin Cefalosporine, Cefditoren, Cefprozil,
Celecoxib, Cepecitabin, Cerivastatim, Cetirizin, Cetrorelix, Cetuximab,
Chenodeoxycholsäure,
Choriogonadotropin, Ciclosporin, Cidofovir, Cimetidin, Ciprofloxacin,
Cisplatin, Cladribin, Clarithromycin, Clavulansäure, Clindamycin, Clobutinol,
Clonidin, Clopidogrel, Codein, Coffein, Colestyramin, Cromoglicinsäure, Cotrimoxazol,
Cumarin und Cumarinderivate, Darbepoetin, Cysteamin, Cystein, Cytarabin,
Cyclophosphamid, Cyproteron, Cytarabin, Daclizumab, Dalfopristin,
Danaparoid, Dapiprazol, Darbepoetin, Defepripron, Desipramin, Desirudin,
Desloaratadin, Desmopressin, Desogestrel, Desonid, Dexibuprofen,
Dexketoprofen, Disoproxil, Diazepam und Diazepamderivate, Dihydralazin,
Diltiazem, Dimenhydrinat, Dimethylsulfoxid, Dimeticon, Dipivoxil,
Dipyridarnoi, Dolasetron, Domperidon und Domperidanderivate, Donepzil,
Dopamin, Doxazosin, Doxorubizin, Doxylamin, Diclofenac, Divalproex,
Dronabinol, Drospirenon, Drotrecogin alpha, Dutasterid, Ebastin,
Econazol, Efavirenz, Eletripan, Emidastin, Emtricitabin, Enalapril,
Encepur, Entacapon, Enfurvirtid, Ephedrin, Epinephrin, Eplerenon,
Epoetin und Epoetinderivate, Eprosartan, Eptifibatid, Ertapenem,
Esomeprazol, Estrogen und Estrogenderivate, Etanercept, Ethenzamid, Ethinöstradiol,
Etofenamat, Etofibrat, Etofyllin, Etonogestrel, Etoposid, Exemestan,
Ezetimib, Famciclovir, Famotidin, Faropenandaloxat, Felodipin, Fenofibrat,
Fentanyl, Fenticonazol, Fexofenadin, Finasterid, Fluconazol, Fludarabin,
Flunarizin, Fluorouracil, Fluoxetin, Flurbiprofen, Flupirtin, Flutamid,
Fluvastatin, Follitropin, Fomivirsen, Fondaparinux, Formoterol,
Fosfomicin, Frovatriptan, Furosemid, Fusidinsäure, Gadobenat, Galantamin,
Gallopamil, Ganciclovir, Ganirelix, Gatifloxacin, Gefitinib, Gemfibrozil,
Gentamicin, Gepiron, Gestagen und Gestagenderivate, Ginkgo, Glatiramer,
Glibenclamid, Glipizide, Glucagon, Glucitol und Glucitolclerivate, Glucosamin
und Glucosaminderivate, Glykosidantibiotika,, Glutathion, Glycerol
und Glycerolderivate, Hypothalamushormone, Goserelin, Grepafloxacin,
Gyrasehemmer, Guanethidin, Gyrasehemmer, Hämin, Halofantrin, Haloperidol,
Harnstoffderivate als orale Antidiabetika, Heparin und Heparinderivate,
Herzglykoside, Hyaluronsäure,
Hydralazin, Hydrochlorothiazid und Hydrochlorothiazidderivate, Hydroxyomeprazol,
Hydroxyzin, Ibritumomab, Ibuprofen, Idarubicin, Ifliximab, Ifosfamid,
Iloprost, Imatinib, Imidapril, Imiglucerase, Imipramin, Imiquimod,
Imidapril, Indometacin, Indoramin, Infliximab, Insulin, Insulin
glargin, Interterone, Irbesartan, Irinotecan, Isoconazol, Isoprenalin,
Itraconazol, Ivabradine, Jod und Jodderivate, Johanniskraut, Kaliumsalze,
Ketoconazol, Ketoprofen, Ketotifen, Lacidipin, Lansoprazol, Laronidase,
Latanoprost, Leflunomid, Lepirudin, Lercanidipin, Leteprinim, Letrozol,
Levacetylmethadol, Levetiracetam, Levocetirizin, Levodopa, Levodrpropicin, Levomethadon,
Licofelone, Linezolid, Lipinavir, Liponsäure und Liponsäurederivate,
Lisinopril, Lisurid, Lofepramin, Lodoxamid, Lomefloxacin, Lomustin,
Loperamid, Lopinavir, Loratadin, Lornoxicam, Losartan, Lumefantrin,
Lutropine, Magnesiumsalze, Makrolidantibiotika, Mangafodipir, Maprotilin,
Mebendazol, Mebeverin, Meclozin, Mefenaminsäure, Mefloquin, Meloxicam,
Memantin, Mepindolol, Meprobamat, Meropenem, Mesalazin, Mesuximid,
Metamizol, Metformin, Methadon, Methotrexat, Methyl-(5-amino-4-oxopentanoat), Methylnaloxon,
Methylnaltrexone, Methylphenidat, Methylprednisolon, Metixen, Metoclopramid,
Metoprolol, Metronidazol, Mianserin, Mibefradil, Miconazol, Mifepriston,
Miglitol, Miglustad, Minocyclin, Minoxidil, Misoprostol, Mitomycin,
Mizolastin, Modafinil, Moexipril, Montelukast, Moroctocog, Morphinane,
Morphin und Morphinderivate, Moxifloxacin, Mutterkornalkaloide,
Nalbuphin, Naloxon, Naproxen, Naratriptan, Narcotin, Natamycin,
Nateglinid, Nebivolol, Nefazodon, Nelflnavir, Neostigmin, Neramexan,
Nevirapin, Nicergolin, Nicethamid, Nifedipin, Nifluminsäure, Nimodipin,
Nimorazol, Nimustin, Nesiritid, Nisoldipin, Norfloxacin, Novaminsulfon,
Noscapin, Nystatin, Ofloxacin, Oktotride, Olanzapin, Olmesartan,
Olsalazin, Oseltamivir, Omeprazol, Omoconazol, Ondansetron, Orlistat,
Oseltamivir, Oxaceprol, Oxacillin, Oxaliplatin, Oxaprozin, Oxcarbacepin,
Oxicodon, Oxiconazol, Oxymetazolin, Palivizumab, Palonosetron, Pantoprazol,
Paracetamol, Parecoxib, Paroxetin, Pegaspargase, Peg-Interferon,
Pegfilgrastrim, Penciclovir, orale Penicilline, Pentazocin, Pentifyllin,
Pentoxifyllin, Peptidantibiotika, Perindopril, Perphenazin, Pethidin,
Pflanzenextrakte, Phenazon, Pheniramin, Phenylbuttersäure, Phenytoin,
Phenothiazine, Phenserin, Phenylbutazon, Phenytoin, Pimecrolimus,
Pimozid, Pindolol, Pioglitazon, Piperazin, Piracetam, Pirenzepin,
Piribedil, Pirlindol, Piroxicam, Pramipexol, Pramlintide, Pravastatin,
Prazosin, Procain, Promazin, Propiverin, Propranolol, Propionsaurederivate,
Propyphenazon, Prostaglandine, Protionamid, Proxyphyllin, Quetiapin,
Quinapril, Quinaprilat, Quinupristin, Ramipril, Ranitidin, Rabeprazol,
Raloxifen, Ranolazine, Rasburicase, Reboxetin, Repaclinide, Reproterol,
Reserpin, Revofloxacin, Ribavirin, Rifampicin, Riluzole, Rimexolon,
Risedronat, Risperidon, Ritonavir, Rituximab, Rivastimen, Risatriptan,
Rofecoxib, Ropinirol, Ropivacain, Rosiglitazon, Roxatidin, Roxithromycin,
Ruscogenin, Rosuvastatin, Rutosid und Rutosidderivate, Sabadilla,
Salbutamol, Salicylate, Salmeterol, Saperconazole, Schilddrüsenhormone, Scopolamin,
Selegilin, Sertaconazol, Sertindol, Sertralin, Sevelamer, Sibutramin,
Sildenafil, Silikate, Simvastatin, Sirolimus, Sitosterin, Sotalol,
Spagluminsäure,
Sparfloxacin, Spectinomycin, Spiramycin, Spirapril, Spironolacton,
Stavudin, Streptomycin, Sucralfat, Sufentanil, Sulbactam, Sulfonamide,
Sulfasalazin, Sulpirid, Sultamicillin, Sultiam, Sumatriptan, Suxamethoniumchlorid,
Tacrin, Tacrolimus, Tadalafil, Taliolol, Talsaclidin, Tamoxifen,
Tasonermin, Tazaroten, Tegafur, Tegaserod, Telithromycin, Telmisartan,
Temoporfin, Temozolomid, Tenatoprazol, Tenecteplase, Teniposid,
Tenofovir, Tenoxicam, Teriparatid, Terazosin, Terbinafin, Terbutalin, Terfenadin,
Teriparatid, Terlipressin, Tertatolol, Testosteron und Testosteronderivate,
Tetracycline, Tetryzolin, Tezosentan, Theobromin, Theophyllin, Theophyllinderivate,
Thiamazol, Thiotepa, Thr. Wachstumsfaktoren, Tiagabin, Tiaprid,
Tibolon, Ticlopidin, Tilidin, Timolol, Tinidazol, Tioconazol, Tioguanin,
Tiotropium, Tioxolon, Tirazetam, Tiropramid, Trofiban, Tizanidin,
Tolazolin, Tolbutamid, Tolcapon, Tolnaftat, Tolperison, Tolterodin,
Topiramat, Topotecan, Torasemid, Tramadol, Tramazolin, Trandolapril,
Tranylcypromin, Trapidil, Trastuzumab, Travoprost, Trazodon, Trepostinil,
Triamcinolon und Triamcinolonderivate, Triamteren, Trifluperidol,
Trifluridin, Trimetazidine, Trimethoprim, Trimipramin, Tripelennamin,
Triprolidin, Trifosfamid, Tromantadin, Trometamol, Tropalpin, Trovafloxacin,
Troxerutin, Tulobuterol, Trypsine, Tyramin, Tyrothricin, Urapidil,
Ursodeoxycholsäure, Theophyllin
Ursodeoxycholsäure,
Valaciclovir, Valdecoxib, Valganciclovir, Valproinsäure, Valsartan,
Vancomycin, Vardenafil, Vecuroniumchlorid, Venlafaxin, Verapamil,
Verteporfin, Vidarabin, Vigabatrin, Viloxazin, Vinblastin, Vincamin,
Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Vinpocetin, Viquidil, Vitamin
D und Derivate von Vitamin D, Voriconazol, Warfarin, Xantinolnicotinat,
Ximelagatran, Xipamid, Zafirlukast, Zalcitabin, Zaleplon, Zanamivir, Zidovudin,
Ziprasidon, Zoledronsäure,
Zolmitriptan, Zolpidem, Zoplicon, Zotepin und dergleichen.
-
Besonders
bevorzugte Wirkstoffe
-
Beispiele
besonders bevorzugter Wirkstoffe sind Metoprolol Succinat und Terbulatin
Sulphat.
-
Die
Wirkstoffe können
gewünschtenfalls
auch in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Derivate
verwendet werden, und im Falle chiraler Wirkstoffe können sowohl
optisch aktive Isomere als auch Racemate oder Diastereoisomerengemische
eingesetzt werden. Gewünschtenfalls
können
die erfindungsgemässen
Zusammensetzungen auch zwei oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe
enthalten.
-
Die äußere Kontrollschicht d)
-
Die äußere Kontrollschicht
d), enthält
zu mindestens 60, bevorzugt mindestens 80, besonders bevorzugt 90
bis 100 Gew.-% ein oder eine Mischung aus mehreren (Meth)acrylatcopolymeren,
aus 98 bis 85 C1- bis C4-Alkylestern
der (Meth)acrylsäure
und 2 bis 15 Gew.-% Methacrylatmonomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe
im Alkylrest, und gegebenenfalls bis zu 40, bevorzugt bis 20, insbesondere
0 bis 10 Gew.-% weitere pharmazeutisch verwendbare Polymere. Besonders
bevorzugt sind jedoch keine weiteren pharmazeutisch verwendbare
Polymere enthalten. Die Angaben zu den Gew.-% der oben genannten
Polymere in der äußeren Kontrollschicht
d) berechnen sich dabei ohne Berücksichtigung
eventuell zusätzlich
enthaltener pharmazeutisch üblicher
Hilfsstoffe.
-
Entsprechende
(Meth)acrylat-Copolymere sind z. B. aus EP-A 181 515 oder aus DE-PS
1 617 751 bekannt. Es handelt sich um unabhängig vom pH-Wert lösliche oder
quellbare Polymerisate, die für
Arzneimittelüberzügen geeignet
sind. Als mögliches
Herstellungverfahren ist die Substanzpolymeriation in Gegenwart
eines im Monomerengemisch gelösten
radikalbildenden Initiators zu nennen. Ebenso kann das Polymerisat auch
mittels Lösungs-
oder Fällungspolymerisation
hergestellt werden. Das Polymerisat kann auf diese Weise in Form
eines feinen Pulvers erhalten werden, was bei der Subtanzpolymerisation
durch Mahlen, bei Lösungs- und
Fällungspolymerisation
z. B. durch Sprühtrocknung
erreichbar ist.
-
Das
(Meth)acrylat-Copolymer, setzt sich aus 85 bis 98 Gew.-% radikalisch
polymerisierten C1- bis C4-Alkylestern
der Acryl- oder der Methacrylsäure
und 15 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe
im Alkylrest zusammen.
-
Bevorzugte
C1- bis C4-Alkylestern
der Acryl- oder der Methacrylsäure
sind Methylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat
und Methylmethacrylat.
-
Als
(Meth)acrylat Monomer mit quaternären Ammoniumgruppen wird 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid
besonders bevorzugt.
-
Ein
entsprechendes Copolymer, kann z. B. aus 50 – 70 Gew.-% Methylmethacrylat,
20 – 40
Gew.-% Ethylacrylat und 7 – 2
Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid aufgebaut sein.
-
Ein
konkret geeignetes Copolymer enthält 65 Gew.-% Methylmethacrylat,
30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid aufgebaut
sein (EUDRAGIT® RS).
-
Ein
weiteres geeignetes (Meth)acrylat-Copolymer kann z. B. aus 85 bis
weniger als 93 Gew.-% C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der
Methacrylsäure
und mehr als 7 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe
im Alkylrest aufgebaut sein. Derartige (Meth)acrylat-Monomere sind handelsüblich und
werden seit langem für
retardierende Überzüge verwendet.
-
Ein
konkret geeignetes Copolymer enthält z. B. 60 Gew.-% Methylmethacrylat,
30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid
(EUDRAGIT® RL).
-
Gegebenenfalls
können
in der süßeren Kontrollschicht
d) bis zu 40, bevorzugt bis 20, insbesondere 0 bis 10 Gew.-% weitere
pharmazeutisch verwendbare Polymere enthalten sein. Geeignete Polymere
sind z. B.:
Copolymere aus Methylmethacrylat und/oder Ethylacrylat
und Methacrylsäure,
Copolymere aus Methylmethacrylat, Methylacrylat und Methacrylsäure, Copolymere
aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat und Dimethylethylmethacrylat,
Copolymere aus Methylmethacrylat, Ethylacrylat und Trimethylammoniumethylmethacrylat,
Copolymere aus Methylmethacrylat und Ethylacrylat, Copolymere aus
Ethylacrylat, Methylacrylat, Butylmethacrylat und Methacrylsäure
Polyvinylpyrolidone
(PVP), Polyvinylalkohole, Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Graft-Copolymer (Kollicoat®),
Stärke
und deren Derivate, Polyvinylacetatphtalat (PVAP, Coateric®),
Polyvinylacetat (PVAc, Kollicoat), Vinylacetat-Vinylpyrolidon-Copolymer
(Kollidon® VA64),
Vinylacetat : Crotonsäure-Copolymer
9:1 (VAC : CRA, Kollicoat® VAC), Polyethylenglykole
mit einem Molekulargewicht über
1000 (g/mol), Chitosan, ein (Meth)acrylatcopolymer, bestehend aus
20 – 40
Gew.-% Methylmethacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methacrylsäure, eine
vernetzte und/oder unvernetzte Polyacrylsäure, ein Na-Alginat, und/oder
ein Pektin,
Cellulosen wie z. B. anionische Carboxymethylcellulose
und deren Salze (CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur), Carboxymethylethylcellulose
(CMEC, Duodcell®),
Hydroxyethylcellulose (HEC, Klucel), Hydroxypropylcellulose (HPC),
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC, Pharmacoat, Methocel, Sepifilm,
Viscontran, Opadry,), Hydroxymrthylethylcellulose (HEMC), Ethylcellulose
(EC, Ethocel®,
Aquacoat®,
Surelease®),
Methylcellulose (MC, Viscontran, Tylopur, Methocel), Celluloseester,
Celluloseglycolat, Celluloseacetatphtalat (CAP, Cellulosi acetas,
PhEur, Celluloseacetate-phtalate, NF, Aquateric®),
Celluloseacetatsuccinat (CAS), Celluloseacetattrimeliat (CAT), Hydroxypropylmethylcellulosephtalat
(HPMCP, HP50, HP55), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat
(HPMCAS -LF, -MF, -HF).
-
Schichtdicken
und Gewichtsanteile
-
Kernschicht a)
-
Die
Kernschicht a) (ohne Nonparielles) kann einen mittleren Durchmesser
im Bereich von etwa 100 bis 800, bevorzugt 250 bis 500 μm (entsprechend
einem Bereich von etwa 60 bis 40 Mesh) aufweisen.
-
Innere Kontroll-Schicht
b)
-
Die
innere Kontroll-Schicht b) kann einen Gewichtsanteil von 0,5 bis
80, bevorzugt 2,5 bis 50, besonders bevorzugt 5 bis 40 Gew.-% bezogen
auf die Kernschicht a) aufweisen. Die Schichtdicke beträgt günstigerweise
etwa 1 bis 100, bevorzugt 5 bis 50, insbesondere 10 bis 40 μm.
-
Wirkstoff-Schicht c)
-
Die
Wirkstoff-Schicht c) kann 10 bis 400, bevorzugt 50 bis 200 Gew.-%
bezogen auf die Kernschicht a) und die innere Kontroll-Schicht b)
ausmachen.
-
Äußere Kontroll-Schicht d)
-
Die äußere Kontroll-Schicht
d) kann einen Gewichtsanteil von 2,5 bis 100, bevorzugt 10 bis 70,
besonders bevorzugt 20 bis 60 Gew.-% bezogen auf die Kernschicht
a), die innere Kontroll-Schicht b) und die Wirkstoffschicht c) aufweisen.
Die Schichtdicke beträgt
etwa 4 bis 150, insbesondere 15 bis 75, besonders bevorzugt 30 bis
70 μm.
-
Pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe
-
Die
Schichten a), b), c) und d) können
zusätzlich
und in an sich bekannter Weise pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe enthalten.
-
Der
erfindungsgemäßen Formulierung
werden bevorzugt bei der Herstellung der Granulate oder Pulver pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe,
gelegentlich auch als übliche
Zuschlagstoffe bezeichnet, hinzugefügt. Grundsätzlich müssen natürlich alle eingesetzten Substanzen
toxikologisch unbedenklich und insbesondere in Arzneimitteln ohne
Risiko für
Patienten zu verwenden sein.
-
Einsatzmengen
und Verwendung der pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffe in Arzneimittelüberzügen oder
Beschichtungen sind dem Fachmann geläufig. Pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe
oder Zuschlagstoffe können
z. B. Trennmittel, Pigmente, Stabilisatoren, Antioxidantien, Porenbildner,
Penetrationsförderer,
Glanzmittel, Aromastoffe oder Geschmacksmittel sein. Sie dienen
als Verarbeitungshilfsmittel und sollen ein sicheres und reproduzierbares
Herstellungsverfahren sowie gute Langzeitlagerstabilität gewährleisten
oder sie erreichen in der Arzneiform zusätzliche vorteilhafte Eigenschaften.
Sie werden den Polymerzubereitungen vor der Verarbeitung zugesetzt
und können
die Permeabilität
der Überzüge beeinflussen,
was ggf. als zusätzlicher Steuerparameter
genutzt werden kann.
-
Trennmittel:
-
Trennmittel
besitzen in der Regel lipophile Eigenschaften und werden in der
Regel den Sprühsuspensionen
zugesetzt. Sie verhindern eine Agglomeration der Kerne während der
Befilmung. Bevorzugt werden Talkum, Mg- oder Ca-Stearat, gemahlene Kieselsäure, Kaolin
oder nicht ionische Emulgatoren mit einem HLB – Wert zwischen 3 und 8 eingesetzt. Übliche Einsatzmengen
für Trennmittel
liegen zwischen 0,5 bis 100 Gew.-% bezogen auf das Kerngewicht.
-
Pigmente:
-
Mit
dem Überzugsmittel
unverträgliche
Pigmente sind insbesondere solche Pigmente, die wenn sie der (Meth)acrylat-Copolymer-Dispersion
direkt zugesetzt werden, z. B. durch Einrühren, in üblichen Anwendungsmengen von
z. B. 20 bis 400 Gew.-% bezogen auf das Trockengewicht des (Meth)acrylat-Copolymeren zur Destabilisierung
der Dispersion, Koagulation, zu Entmischungserscheinungen oder ähnlich unerwünschten
Effekten führen.
Weiterhin sind die zu verwendenden Pigmente natürlich nicht toxisch und für pharmazeutische
Zwecke geeignet. Siehe dazu z. B. auch: Deutsche Forschungsgemeinschaft,
Farbstoffe für
Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau
74, Nr. 4, S. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV
vom 25.08.1980.
-
Mit
dem Überzugsmittel
unverträgliche
Pigmente können
z. B. Aluminiumoxidpigmente sein. Unverträgliche Pigmente sind z. B.,
Gelborange, Cochenillerotlack, Farbpigmente auf Basis von Aluminiumoxid
bzw Azofarbstoffen, Sulfonsäurefarbstoffe,
Gelborange S (E110, C.I. 15985, FD&C Yellow 6), Indigocarmin (E132, C.I.
73015, FD&C Blue
2), Tartrazin (E 102, C.I. 19140, FD&C Yellow 5), Ponceau 4R (E 125, C.I.
16255, FD&C Cochineal
Red A), Chinolingleb (E 104, C.I. 47005, FD&C Yellow 10), Erythrosin (E127, C.I.
45430, FD&C Red 3),
Azorubin (E 122, C.I. 14720, FD&C Carmoisine),
Amaranth (E 123, C. I. 16185, FD&C
Red 2), Brilliantsäuregrün (E 142,
C.I. 44090, FD&C
Green S).
-
Die
angegebenen E-Nummern der Pigmente beziehen sich auf eine EU-Nummerierung. Siehe
dazu auch „Deutsche
Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe für Lebensmittel, Harald Boldt
Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, Nr.
4, S. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV vom 25.08.1980.
Die FD&C-Nummern beziehen
sich auf die Zulassung in Food, Drugs und Cosmetics durch U.S. Food
and Drug Administration (FDA) beschrieben in: U.S. Food and Drug
Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office
of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations – Title
21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally
Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82).
-
Weichmacher
-
Weitere
Zuschlagstoffe können
auch Weichmacher sein. Übliche
Mengen liegen zwischen 0 und 50, bevorzugt 5 bis 20 Gew.-% bezogen
z. B. auf das (Meth)acrylatcopolymer der äußeren Schicht d).
-
Weichmacher
können
je nach Typ (lipophil oder hydrophil) und zugesetzter Menge die
Funktionalität der
Polymerschicht beeinflussen. Weichmacher erreichen durch physikalische
Wechselwirkung mit dem Polymeren eine Absenkung der Glasübergangstemperatur
und fördern
in Abhängigkeit
von der zugesetzten Menge die Verfilmung. Geeignete Stoffe haben
in der Regel ein Molekulargewicht zwischen 100 und 20.000 und enthalten
eine oder mehrere hydrophile Gruppen im Molekül, z. B. Hydroxyl-, Ester-
oder Aminogruppen.
-
Beispiele
geeigneter Weichmacher sind Citronensäurealkylester, Glycerinester,
Phthalsäurealkylester, Sebacinsäurealkylester,
Succroseester, Sorbitanester, Diethylsebacat, Dibutylsebacat und
Polyethylenglykole 200 bis 12.000. Bevorzugte Weichmacher sind Triethylcitrat
(TEC), Acetyltriethylcitrat (ATEC) und Dibutylsebacat (DBS). Weiterhin
zu nennen sind in der Regel bei Raumtemperatur flüssige Ester
wie Citrate, Phthalate, Sebacate oder Rizinusöl. Bevorzugt werden Zitronensäure- und
Sebacinsäureester
verwendet.
-
Die
Zugabe der Weichmacher zur Formulierung kann in bekannter Weise,
direkt, in wäßriger Lösung oder
nach thermische Vorbehandlung der Mischung vorgenommen werden. Auch
können
Mischungen von Weichmachern eingesetzt werden.
-
Verfahren
zur Herstellung einer mehrschichtigen Arzneiform
-
Die
mehrschichtige Arzneiform kann in an sich bekannter Weise mittels üblicher
pharmazeutischer Verfahren wie direktes Verpressen, Verpressen von
Trocken-, Feucht- oder Sintergranulaten, Extrusion und anschließende Ausrundung,
feuchte oder trockene Granulation oder direkte Pelletierung (z.B.
auf Tellern) oder durch Binden von Pulvern (Powder layering) auf
wirkstofffreie Kugeln bzw. Kerne (Nonpareilles) oder wirkstoffhaltige
Partikeln, mittels Sprühverfahren
oder Wirbelschichtgranulation hergestellt werden. Das Auftragen
der inneren und äußeren Kontrollschichten
b) und d) kann nach bekannten und üblichen Verfahren, wie z. B. Sprühauftrag
von Polymerlösungen
oder Polymerdispersionen erfolgen.
-
Beispielhafte
Standardprozessparameter
-
Die
nachfolgenden Standardprozessparameter sollen mögliche Vorgehensweisen beim
Herstellungsverfahren beispielhaft erläutern.
-
Stufe 1: (Formulierung
einer Kernschicht a))
-
Für die Versuche
werden Kristall-Kerne ausgewählt,
die im Bereich von 400 μm – 800 μm lagen.
-
Stufe 2: (Auftrag einer
Inneren Kontrollschicht b))
-
- Modulatorschicht mit EUDRAGIT® NE
(Copolymer aus 50 Gew.-% Methylmethacrylat und 50 Gew.-% Ethylacrylat)
- 20% w/w EUDRAGIT® NE 30 D Suspension wird
als die Grundmodulierende Schicht für die meisten Versuche verwendet.
Die Formulierung beinhaltet 15% Feststoff in Dispersion mit 20%
Polymer, 5% Glycerolmonostearat (GMS-900), 2% Tween 80 und 0,5%
eines Pigments.
-
Diese
Schicht wird mittels eines Wirbelschichtgeräts auf die Kristall-Kerne aufgebracht. Prozessparameter:
Zuluftemperatur. | 32° C |
Produkttemperatur.: | 30° C |
Ablufttemperatur.: | 23° C |
Pumpe-U/min: | 8-10
(5-10 g/min) |
Prozesszeit: | 120-160
min. |
Trocknungsverfahren: | 2
Std. in Umlufttrockenschrank bei 40° C |
-
Stufe 3 (Auftrag einer
Wirkstoffschicht c))
-
Der
Wirkstoff kann auf einfachen Kristall-Kernen oder auf mit einer
modulatorisch wirkenden Substanz überzogenen Kristall-Kernen
aufgetragen werden, bis man eine Gewichtszunahme von 100 bis 200%
erhält.
-
Der
Wirkstoffauftrag kann auch mit zusätzlicher Salzintegration vorgenommen
werden, um die Salzkonzentration in den Pellets zu steigern.
-
Der
Wirkstoffauftrag wird z. B. im Dragierkessel mit dem bekannten „Powder-Layering" Verfahren durchgeführt. Allgemeine
Prozessparametern für
den Wirkstoffauftrag
Sprühzeit | 90
min. |
Gesamtvolumen | 543
g |
Gewicht/Pulver
in Portionen | 15
gm |
Düse | 1,00
mm |
Sprühdruck | Niedrig |
Dragierkesselgeschwindigkeit | 24
- 25 U/min |
Pumpgeschwindigkeit | 12
U/min (9 g/min) |
Trocknung
im Gerät | 5
min. |
Endtrocknung
in Umlufttrockenschrank | 12
h bei 40°C |
Abluftbedingungen | An |
-
Die
so erhaltenen, mit Wirkstoff überzogenen
Pellets können
im Größenbereich
von 600 – 1200 μm liegen
und für
eine weitere Beschichtung mit EUDRAGIT® RS
(Copolymer aus 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat
und 5 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid) verwendet
werden.
-
Stufe 4 (Auftrag einer äußeren Kontrollschicht
d), bestehend aus einem Retard Überzüge mit (EUDRAGIT® RS)
-
Die
mit Wirkstoff überzogenen
Pellets können
beispielsweise mit EUDRAGIT
® RS mit unterschiedlichen
Auftragsmengen (von 10-50%) in Wirbelschichtgerät beschichtet werden. Eine
Formulierung kann z. B. beinhalten: 20% Feststoff in EUDRAGIT
® RS-Dispersion
mit 50% Talkum, 20% Triethylcitrat, 0,5% Pigmente. Prozessparameter
Zuluftemperatur. | 35° C |
Produkttemperatur.: | 32° C |
Ablufttemperatur.: | 24° C |
Pumpe-U/min: | 8-16
(4-8 g/min) |
Prozesszeit: | 120-180
min. |
Trocknungsverfahren: | 2
Std. in Umlufttrockenschrank bei 40° |
-
Spezifische Beispiele:
-
Beispiel I
-
Modulierte
Schichtkonzentration bis 10%ig w/w:
Trinatriumcitratkristalle
wurden mit 10% W/W EUDRAGIT® NE 30D beschichtet. Auf
diese Schicht wird Theophyllin bis 200 % Gewichtszunahme aufgebracht.
Diese beschichteten Kerne werden weiter überzogen mit 20-40% w/w EUDRAGIT® RS30D
-
Beispiel II
-
Modulierte
Schichtkonzentration bis 20%ig W/W:
Trinatriumcitratkristalle
werden mit 20% W/W EUDRAGIT® NE 30D beschichtet. Auf
diese Schicht wird Theophyllin bis 200 % Gewichtszunahme aufgebracht.
Diese beschichteten Kerne werden weiter überzogen mit 20-40% w/w EUDRAGIT® RS30D
-
Beispiel III
-
Steigerung
des Salzeskonzentration im fertigen Pellet:
Natriumchloridkerne
wurden zuerst mit einer Modulatorschicht von EUDRAGIT® NE
30 D bis zu 20% w/w beschichtet. Auf diese Schicht wurde Theophyllin
und gemahlenen Natriumchlorid Kristallen bis zu 200% Gewichtszunahme
aufgebracht. Diese beschichteten Pellets wurden weiter überzogen
mit 20-40% w/w EUDRAGIT® RS30D.
-
Beispiel IV
-
Wirkung
von verschiedenen Salzen:
Natriumchlorid- und Natriumacetatkristalle
werden zuerst mit einer EUDRAGIT® NE
30 D bis zu 20% w/w beschichtet. Auf diese Schicht wird Theophyllin
bis zu 200% Gewichtszunahme aufgebracht. Diese beschichteten Pellets
werden weiter überzogen
mit 20-40% w/w EUDRAGIT® RS30D.
-
Mögliche Freisetzungscharakteristiken
-
Die
mehrschichtige Arzneiform eignet sich insbesondere, um spezielle
Wirkstoff-Freisetzungscharakteristiken zu realisieren. Zu nennen
sind Wirkstoff-Freisetzungscharakteristiken
nullter Ordnung (linear), 1. Ordnung (beschleunigt), schnell-langsam-,
langsam-schnell-Freisetzungscharakteristiken.
-
Arzneiform für den Wirkstoff
Metoprolol-Succinat
-
Beim
Wirkstoff Metoprolol-Succinat, der zur Therapie von Hypertension
und Angina eingesetzt werden kann, ist die Formulierung einer Arzneiform
von Vorteil, die vor dem zu Bett gehen eingenommen, den Wirkstoff zunächst linear
freisetzt, aber nach 4 bis 6 Stunden zu einer beschleunigten Wirkstoffabgabe übergeht.
Damit lässt
sich der Gefahr von hohem Blutdruck und Herzinfarkten, die in den
frühen
Morgenstunden besonders hoch ist, begegnen.
-
Es
werden erfindungsgemäß vier mögliche Varianten
offenbart, die mit denen sich die gewünschte Freisetzungscharakteristik
für den
Wirkstoff Metoprolol Succinat erreichen lässt.
-
-
Die
Freisetzungscharakteristik der Pellets aus Beispiel M4 wurde im
Test nach USP <711> Dissolution, Apparatus
1, Phosphatpuffer pH 6,8 geprüft.
Dabei wurde festgestellt, dass bis zur zweiten und von der zweiten
bis zur vierten Stunde jeweils ca. 11 % des enthaltenen Wirkstoffs
freigesetzt wurde. Ab der vierten Stunde war eine beschleunigte
Wirkstoffabgabe von ca. 15 % bis zur sechsten Stunde und jeweils
20 % von der sechsten zur achten und der achten zur zehnten Stunde
zu beobachten. Ab der zehnten Stunde verlangsamte sich die Wirkstoffabgabe
wieder.
-
-
Arzneiform
für den
Wirkstoff Terbutalin-Sulfat
-
Der
Wirkstoff Terbutalin-Sulfat ist ein Beta 2 Antagonist, der zur Therapie
von Astma eingesetzt werden kann. Erfindungsgemäß wird eine Formulierung mit
annähernd
konstanter Wirkstoffabgabegeschwindigkeit bereitgestellt. Dadurch
können
werden akute Astmasymtome bereits unmittelbar nach Einnahme der
Arzneiform gemildert. Danach werden gleichmäßige Mengen des Wirkstoffs
zur Unterdrückung
des Wiederhochkommens weiterer Symtome abgegeben. Es ist daher nicht
notwendig mehrmals täglich,
immer wieder sowie mehr oder weniger pünktlich Einzeldosen zu verabreichen,
wie dies bei den meisten Arzneiformen des Stand der Technik der
Fall ist. Dies ist für
den Patienten insgesamt bequemer, akzepzabler (Patient Compliancy)
und in vielen Fällen
auch verträglicher.
-
Es
werden erfindungsgemäß zwei mögliche Varianten
offenbart, die mit denen sich die gewünschte Freisetzungscharakteristik
für den
Wirkstoff Terbutalin-Sulfat
erreichen lässt.
-
-
Die
Freisetzungscharakteristik der Pellets aus Beispiel M4 wurde im
Test nach USP <711 > Dissolution, Apparatus
1, Phosphatpuffer pH 6,8 geprüft.
Dabei wurde festgestellt, dass in 2 Stunden-Intervallen in etwa konstante
Wirkstoffmengen freigesetzt werden.
-
-
Darreichungsformen/Verwendungen
-
Die
erfindungsgemäßen mehrschichtigen
Arzneiformen liegen zunächst
in Form von Tabletten oder Pellets vor. Diese können wiederum als Bestandteil
einer multipartikulären
Arzneiform, von pellethaltigen Tabletten, Minitabletten, Kapseln,
Sachets, Brausetabletten oder Trockensäften verwendet werden. Erfindungsgemäß multipartikuläre Arzneiformen
können
insbesondere auch Mischungen von formulierten Pellets beinhalten,
die verschiedene Wirkstoffe enthalten. Weiterhin können erfindungsgemäße multipartikuläre Arzneiformen mit
ein und demselben Wirkstoff beladene Pelletpopulationen enthalten,
die unterschiedlich formuliert sind und unterschiedliche Freisetzungsprofile
aufweisen. Auf diese Weise kann man gemischte Freisetzungsprofile
von einem oder mehreren Wirkstoffen erreichen und über die
Mischungen eine nochmals feinere Anpassung für die gewünschte Therapie vornehmen.
-
BEISPIELE
-
EUDRAGIT® RS
= Copolymer aus 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat
und 5 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid. EUDRAGIT® NE
= Copolymer aus 50 Gew.-% Methylmethacrylat und 50 Gew.-% Ethylacrylat.
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Beispiele 1 – 5 (nicht
erfindungsgemäß)
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Um
den Einfluß verschiedener
modulatorisch wirkender Substanzen auf die äußere Kontrollschicht d) zu
prüfen,
wurden Pellets ohne eine innere Kontrollschicht b) hergestellt.
Als Vergleich dienen Pellets ohne modulatorisch wirkender Substanzen
mit mikrokristalliner Cellulose (Beispiel 5). Auf diese Weise können Effekte
wie eine beschleunigte oder eine verlangsamte Wirkstoffabgabe unabhängig von
einer inneren Kontrollschicht festgestellt werden.
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Auf
700 g Kernmaterial werden in einem Dragierkessel eine Mischung aus
1290 g Theophyllin Pulver, 65 g Kollidon 25 und 6,5 g Aerosil 200
aufgestreut und durch gleichzeitiges Sprühen einer Lösung aus 33 g Theophyllin und
10 Kollidon 25 in 500 g demineralisiertem Wasser an das Kernmaterial
gebunden. Auf 600 g der so hergestellten Theophyllin Pellets mit
nicht retardiertem Modulator Kern wird in einer Wirbelschichtanlage
eine Sprühsuspension
aus 400 g EUDRAGIT RS 30 D (entsprechend 120 g Polymer), 60 g Talkum,
24 g Triethylcitrat, 0,6 g Eisenoxid Gelb und 538,3 g demineralisiertem
Wasser aufgetragen. Die aufgetragene Polymermenge entspricht somit
20 % des Ausgangsmaterials.
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Die
unter Beispiel 1 – 5
hergestellten Pellets wurden in einem USP Dissolutionstester in
einem PhEur Phosphatpuffer pH 6.8 hinsichtlich Wirkstoffabgabe untersucht:
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Die
Freigabewerte zeigen den für
Diffusionsprozesse charakteristischen Verlauf 1. Ordnung. Ohne eine
Kontrolle der Modulatorfreisetzung ergibt sich also sehr schnell
ein Gleichgewicht im Überzogenen
Pellet, welches die Permeabilität
des Endüberzugs
zu Beginn der Freigabe endgültig
einstellt.
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Das
Freigabeprofil der Pellets mit mikrokristalliner Cellulose (Bsp.
5) liegt zwischen denen mit Natriumacetat und Natriumchlorid. Damit
ergibt sich für
Natriumacetat, Zitronensäure
und Natriumsuccinat eine beschleunigende Wirkung und für Natriumchlorid
eine reduzierende Wirkung.
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Beispiele 6 – 10
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(Erfindungsgemäß, „Linear" Freisetzungscharakteristik
nullter Ordnung).
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1000
g Kernmaterial werden in einer Wirbelschichtanlage mit einer Sprühsuspension
aus 666 g EUDRAGIT NE 30 D (entsprechend 200 g Polymer), 4 g Polysorbat
80, 10 g Glycerolmonostearat, 1 g Eisenoxid Gelb und 720 g demineralisiertem
Wasser überzogen.
Die aufgetragene Polymermenge entspricht somit 20 % des Ausgangsmaterials.
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Auf
700 g der so hergestellten Kerne mit retardierter Modulatorabgabe
werden in einem Dragierkessel eine Mischung aus 1290 g Theophyllin
Pulver, 65 g Kollidon 25 und 6,5 g Aerosil 200 aufgestreut und durch gleichzeitiges
Sprühen
einer Lösung
aus 33 g Theophyllin und 10 Kollidon 25 in 500 g demineralisiertem
Wasser an das Kernmaterial gebunden.
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Auf
600 g der so hergestellten Theophyllin Pellets mit retardiertem
Modulator Kern wird in einer Wirbelschichtanlage eine Sprühsuspension
aus 400 g EUDRAGIT® RS 30 D (entsprechend
120 g Polymer), 60 g Talkum, 24 g Triethylcitrat, 0,6 g Eisenoxid
Gelb und 538,3 g demineralisiertem Wasser aufgetragen. Die aufgetragene
Polymermenge entsprach somit 20 % des Ausgangsmaterials.
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Die
unter Beispiel 6 – 10
hergestellten Pellets wurden in einem USP Dissolutionstester in
einem PhEur Phosphatpuffer pH 6.8 hinsichtlich Wirkstoffabgabe untersucht.:
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Die
Freigabewerte zeigen einen Verlauf nullter Ordnung d.h. sie sind
nahezu linear. Die Modulatorfreisetzung aus der Kernschicht a) verhindert
somit im Falle von Natriumsuccinat und Zitronensäure die frühe Wirkstoffabgabe aus dem
System, wodurch die beschleunigende Wirkung über einen längeren Zeitraum erhalten bleibt.
Im Falle von Natriumcitrat und Natriumacetat wird die höchst mögliche Permeabilitätserhöhung des
EUDRAGIT® RS Überzuges
durch Verzögerung
der Modulatoranlieferung nie erreicht, durch konstante Nachlieferung
ergibt sich daher eine längere
und lineare Freigabekurve verglichen mit dem unkontrollierten Modulator
aus Beispiel 1 und 3.
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Im
Falle des Natriumchloridkerns bleibt reduzierende Wirkung durch
eine konstante Nachlieferung länger
erhalten, wodurch eine langsamere lineare Freigabe erzielt wird.
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Beispiel 11 (nicht erfindungsgemäß)
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Zur
Prüfung
der These, das die gefundenen Steuerungsmöglichkeiten den Einsatz eines
ionischen Überzugsmaterials
erfordern wurden in den folgenden Beispielen Pellets mit einem neutralen Überzugsmaterial
untersucht.
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Auf
700 g Natriumacetat Kristalle werden in einem Dragierkessel eine
Mischung aus 1290 g Theophyllin Pulver, 65 g Kollidon 25 und 6,5
g Aerosil 200 aufgestreut und durch gleichzeitiges Sprühen einer
Lösung aus
33 g Theophyllin und 10 Kollidon 25 in 500 g demineralisiertem Wasser
an das Kernmaterial gebunden.
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Auf
600 g der so hergestellten Theophyllin Pellets mit nicht retardiertem
Modulator Kern wurde in einer Wirbelschichtanlage eine Sprühsuspension
aus 400 g EUDRAGIT® NE 30 D (entsprechend
120 g Polymer), 2,4 g Polysorbat 80,6 g Glycerolmonostearat, 0,6
g Eisenoxid Gelb und 432 g demineralisiertem Wasser aufgetragen.
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Beispiel 12 (nicht erfindungsgemäß)
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Auf
700 g Natriumchlorid Kristalle werden in einem Dragierkessel eine
Mischung aus 1290 g Theophyllin Pulver, 65 g Kollidon 25 und 6,5
g Aerosil 200 aufgestreut und durch gleichzeitiges Sprühen einer
Lösung aus
33 g Theophyllin und 10 Kollidon 25 in 500 g demineralisiertem Wasser
an das Kernmaterial gebunden.
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Auf
600 g der so hergestellten Theophyllin Pellets mit nicht retardiertem
Modulator Kern wurde in einer Wirbelschichtanlage eine Sprühsuspension
aus 400 g EUDRAGIT® NE 30 D (entsprechend
120 g Polymer), 2,4 g Polysorbat 80,6 g Glycerolmonostearat, 0,6
g Eisenoxid Gelb und 432 g demineralisiertem Wasser aufgetragen.
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- • Im
Vergleich von Beispiel 1 mit 6 zeigt sich der Effekt der inneren
Kontrollschicht b).
- • Im
Vergleich von Beispiel 1 mit 11 zeigt sich der Effekt der erfindungsgemäßen äußeren Kontrollschicht d)
in Beispiel 1.
- • Im
Vergleich von Beispiel 11 mit 12 zeigt sich der Effekt des Fehlens
einer erfindungsgemäßen äußeren Kontrollschicht
d) unabhängig
vom Vorhandensein einer inneren Kontrollschicht b).
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Beispiel 13 (Beschleunigt)
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1000
g Natriumacetat Kristalle werden in einer Wirbelschichtanlage mit
einer Sprühsuspension
aus 666 g EUDRAGIT° NE
30 D (entsprechend 200 g Polymer), 4 g Polysorbat 80,10 g Glycerolmonostearat,
1 g Eisenoxid Gelb und 720 g demineralisiertem Wasser überzogen.
Die aufgetragene Polymermenge entsprach somit 20 % des Ausgangsmaterials.
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Auf
700 g der so hergestellten Kerne mit retardierter Modulatorabgabe
wurden in einem Dragierkessel eine Mischung aus 760 g Theophyllin
Pulver, 560 g Natriumchlorid, 65 g Kollidon 25 und 6,5 g Aerosil
200 aufgestreut und durch gleichzeitiges Sprühen einer Lösung aus 10 Kollidon 25 in
500 g demineralisiertem Wasser an das Kernmaterial gebunden.
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Auf
600 g der so hergestellten Theophyllin Pellets mit retardiertem
Modulator in der Kernschicht a) wird in einer Wirbelschichtanlage
eine Sprühsuspension
aus 400 g EUDRAGIT® RS 30 D (entsprechend
120 g Polymer), 60 g Talkum, 24 g Triethylcitrat, 0,6 g Eisenoxid
Gelb und 538,3 g demineralisiertem Wasser aufgetragen. Die aufgetragene
Polymermenge entsprcht somit 20 % des Ausgangsmaterials.
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Die
unter Beispiel 13 hergestellten Pellets können in einem USP Dissolutionstester
in einem PhEur Phosphatpuffer pH 6.8 hinsichtlich Wirkstoffabgabe
untersucht werden. Dabei wird man folgendes Retardierungsprinzip
feststellen können:
Der
Wirkstoffe wird innerhalb eines Zeitraums von 10 Stunden freigegeben,
wobei die anfängliche
Freigabe sehr gering ist. Über
den untersuchten Zeitraum ist eine kontinuierliche Beschleunigung
der Freigabe zu beobachten.