DE112006001606T5

DE112006001606T5 - Nanopartikuläre und eine kontrollierte Freisetzung aufweisende Zusammensetzung, die Cefditoren umfassen

Info

Publication number: DE112006001606T5
Application number: DE112006001606T
Authority: DE
Inventors: Scott Jenkins; Gary Liversidge; Paul Stark; John G. Devane; Niall Raheny Fanning; Gurvinder Singh Rekhi
Original assignee: Elan Pharma International Ltd
Current assignee: Elan Pharma International Ltd
Priority date: 2005-06-08
Filing date: 2006-06-07
Publication date: 2009-07-09
Also published as: JP2009517485A; EP1954253A1; WO2008073068A1; EP1954253A4; CA2612994A1

Abstract

Stabile nanopartikuläre Zusammensetzung, welche umfasst: (A) Teilchen, welche ein Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen, wobei die Teilchen eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2000 nm Durchmesser aufweisen; und (B) mindestens einen Oberflächenstabilisator.

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Verfahren zur Vorbeugung bzw. Verhinderung und Behandlung von Infektionen und verwandten Zuständen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung, welche ein Cefditoren, oder ein Salz, ein Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst, und Verfahren zur Herstellung und Verwendung einer solchen Zusammensetzung. In einer Ausführungsform der Erfindung ist die Zusammensetzung in nanopartikulärer Form und umfasst ebenfalls mindestens einen Oberflächenstabilisator. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls neue Dosierungsformen für die regulierte bzw. kontrollierte Zuführung von Cefditoren, oder einem Salz, einem Derivat, einem Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, zum Beispiel von Cefditoren-Pivoxil.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Cefditoren-Pivoxil, chemisch bekannt als (–)-(6R,7R)-2,2-Dimethylpropionyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat, ist ein oral zuführbares Cephalosporin der dritten Generation. Die empirische Formel ist C₂₅H₂₈N₆O₇S₃, und das Molekulargewicht liegt bei 620,73.
Die chemische Struktur von Cefditoren-Pivoxil ist unten gezeigt:
Cefditoren-Pivoxil
Cefditoren-Pivoxil ist ein halbsynthetisches Cephalosporin-Antibiotikum zur oralen Verabreichung. Es ist ein Proarzneistoff, welcher durch gastrointestinale Esterasen im Magen und im Dünndarm während der Absorption unter Bildung von aktivem Cefditoren hydrolysiert wird. Cefditoren wird im zirkulierenden Blut verteilt. Die amorphe Form an Cefditoren-Pivoxil, das für den klinischen Einsatz entwickelt wurde, ist ein hellgelbes Pulver. Es ist in verdünnter Chlorwasserstoffsäure frei lösbar und Spiegeln entsprechend 6,06 mg/ml in Ethanol und < 0,1 mg/ml in Wasser löslich.
Cefditoren-Pivoxil kann als Teil einer Dosierungsform, die von TAP Pharmaceuticals Inc. unter dem registrierten Handelsnamen SPECTRACEF^® vermarktet wird, verabreicht werden. SPECTRACEF^®-Tabletten enthalten 200 mg Cefditoren als Cefditoren-Pivoxil und nicht aktive Bestandteile, wie Croscamellosenatrium, Natriumcaseinat (ein Milchprotein), D-Mannitol, Magnesiumstearat, Natriumtripolyphosphat, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose. Die Tablettenbeschichtung enthält Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid, Polyethylenglycol und Carnaubawachs. Tabletten sind mit Tinte bedruckt, welche FD&C Blau Nr. 1, D&C Rot Nr. 27, Shellac, und Propylenglycol enthält.
Cefditoren-Pivoxil ist für die Behandlung von milden bis mäßigen Infektionen bei Menschen indiziert, welche durch empfindliche bzw. suszeptible Stämme von bestimmten Mikroorganismen bei Zuständen bzw. Leiden verursacht werden, wie einem akuten bakteriellen Wiederausbruch von chronischer Bronchitis, welche verursacht wird durch Haemophilus influenzae (einschließlich (beta)-Lactamase produzierenden Stämmen), Haemophilus parainfluenzae (einschließlich (beta)-Lactamase produzierenden Stämmen), Streptococcus pneumoniae (nur für Penicillin empfindliche Stämme) oder Moraxella catarrhalis (einschließlich (beta)-Lactamase produzierenden Stämmen); durch Gesellschaft erworbene Pneumonia, verursacht durch Haemophilus influenzae (einschließlich (beta)-Lactamase produziernden Stämmen), Haemophilus parainfluenzae (einschließlich (beta)-Lactamase produziernden Stämmen), Streptococcus pneumoniae (nur für Penicillin empfindliche Stämme) oder Moraxella catarrhalis (einschließlich (beta)-Lactamase produzierende Stämme); Pharyngitis/Tonsillitis, verursacht durch Sreptococcus pyogenes; und nicht komplizierte Haut- und Hautstrukturinfektionen, die durch Staphylococcus aureus (einschließlich (beta)-Lactamase produzierende Stämme) oder Streptococcus pyogenes verursacht werden.
Cephalosporin-Verbindungen und ihre Verwendung sind zum Beispiel in dem U. S.-Patent 4 839 350 für "Cephalosporinverbindungen und die Herstellung davon", U. S.-Patent Nr. 4 918 068 für "Cephem-Verbindungen" und im U. S.-Patent Nr. 5 958 915 für "antibakterielle Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung" beschrieben worden, wobei die Patente hierin durch den Bezug darauf einbezogen sind.
Cefditoren zeigt eine schlechte Bioverfügbarkeit, wenn es oral genommen wird, und deshalb wird Cefditoren-Pivoxil als solches allgemein so verschrieben, dass es mit Nahrungsmitteln aufgenommen wird, um die Absorption zu steigern. Darüber hinaus müssen herkömmliche Cefditoren-Pivoxil-Tabletten im Allgemeinen dreimal pro Tag zur Behandlung von bakteriellen Infektionen verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung geht solche Probleme an, indem nanopartikuläre Zusammensetzungen bereitgestellt werden, welche Cefditoren, oder ein Salz, ein Derivat, ein Proarzneistoff oder andere Formen davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, enthalten, welche die schlechte Bioverfügbarkeit von Cefditoren überwinden und das Anfordernis eliminieren, den Proarzneistoff mit Nahrungsmittel zu nehmen. Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, welche Cefditoren, oder ein Salz, ein Derivat, ein Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst, welche das Anfordernis eliminiert, Cefditoren mehr als einmal am Tag einzunehmen, wodurch die Bequemlichkeit für den und die Compliance vom Patienten erhöht wird.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine nanopartikuläre Zusammensetzung, umfassend: (A) Cefditoren, oder ein Salz, ein Derivat, ein Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil; und (B) mindestens einen Oberflächenstabilisator. Die Zusammensetzung kann gegebenenfalls ebenfalls einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und beliebige erwünschte Arnzeimittelträger bzw. Exzipientien umfassen. Der Oberflächenstabilisator kann auf der Oberfläche der nanopartikulären Teilchen absorbiert werden oder damit assoziiert werden. Die nanopartikulären Teilchen besitzen eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2 000 nm. Eine bevorzugte Dosierungsform der Erfindung ist eine feste Dosierungsform der Erfindung, obgleich jede beliebige pharmazeutisch annehmbare Dosierungsform zur Anwendung kommen kann.
Eine bevorzugte Dosierungsform der Erfindung ist eine feste Dosierungsform, obgleich jede beliebige pharmazeutisch annehmbare Dosierungsform genutzt werden kann.
Eine Ausführungsform der Erfindung umfasst eine nanopartikuläre Zusammensetzung, die Cefditoren, oder ein Salz, ein Derivat, ein Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst, wobei das pharmakokinetische Profil des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder eine andere Form davon, nach der Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt bzw. Individuum nicht durch den gefütterten Zustand bzw. Zustand nach Nahrungsaufnahme oder den Fasten-Zustand des Subjektes beeinflusst wird.
In noch einer anderen Ausführungsform umfasst die Erfindung eine nanopartikuläre Zusammensetzung, die Cefditoren, oder ein Salz, ein Derivat, ein Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst, wobei die Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem gefasteten Zustand biologisch äquivalent zur Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem gefütterten Zustand ist.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung zielt auf eine nanopartikuläre Zusammensetzung ab, welche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst, und ebenfalls eine oder mehrere zusätzliche Verbindungen umfasst, die bei der Verhinderung und Behandlung von Infektionen und anderen verwandten Zuständen brauchbar sind.
Diese Erfindung sieht ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen nanopartikulären Zusammensetzung vor. Ein solches Verfahren umfasst das Kontaktieren von nanopartikulären Teilchen, welche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfassen, mit mindestens einem Oberflächenstabilisator für einen Zeitraum und unter Bedingungen, die ausreichen, um eine stabilisierte nanopartikuläre Zusammensetzung bereitzustellen, welche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst.
Die vorliegende Erfindung zielt ebenfalls auf Verfahren der Behandlung ab, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, die Verhinderung und Behandlung von Infektionen und anderen verwandten Erkrankungszuständen unter Verwendung der hierin offenbarten neuen nanopartikulären Zusammensetzungen. Solche Verfahren umfassen die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer solchen Zusammensetzung an ein Subjekt. Andere Verfahren der Behandlung unter Verwendung der nanopartikulären Zusammensetzungen der Erfindung sind jenen im Fachbereich Erfahrenen bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, welche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst, welches beim Arbeitseinsatz ein Plasmaprofil hervorruft, welches im Wesentlichen zu dem Plasmaprofil ähnlich ist, welches durch die Verabreichung von zwei oder mehreren IR-Dosierungsformen von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, die der Reihe nach gegeben werden, hervorgerufen wird. Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, kann in nanoparikulären Teilchen enthalten sein, welche ebenfalls mindestens einen Oberflächenstabilisator umfassen.
Herkömmliche häufige Dosierungs-Therapieschema, bei welchen eine Dosierungsform mit sofortiger Freisetzung (IR) zu periodischen Zeitintervallen verabreicht werden, führt üblicherweise zu einem pulsförmigen Plasmaprofil. In diesem Fall wird ein Peak in der Konzentration von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, nach der Verabreichung jeder IR-Dosis mit Tälern (Regionen mit niedriger Konzentration an Ceditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon) festgestellt, welche sich zwischen aufeinander folgenden Verabreichungszeitpunkten entwickeln. Solche Dosierungs-Therapieschema (und ihre resultierenden pulsaritgen Plasmaprofile) weisen bestimmte pharmakologische und therapeutische Wirkungen, die damit assoziiert sind, auf. Zum Beispiel hat sich herausgestellt, dass die Auswaschzeitdauer, welche sich durch den Abfall der Plasmakonzentration des Wirkstoffes zwischen Peaks ergibt, ein beitragender Faktor bei der Verringerung oder Verhinderung der Toleranz beim Patienten gegenüber Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, welche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst, welchen im Arbeitseinsatz ein Plasmaprofil erzeugt, das "Spitzen" und "Täler", welche durch die Verabreichung von zwei oder mehreren IR-Dosierungsformen des Arzneistoffes, der sequentiell gegeben wird, erzeugt werden, eliminiert, wenn ein solches Profil vorteilhaft ist. Dieser Profiltyp kann erhalten werden unter Verwendung eines Mechanismus mit regulierter Freisetzung, welcher eine kontinuierliche Zuführung ermöglicht. Das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, kann in den nanopartikulären Teilchen, welche ebenfalls mindestens einen Oberflächenstabilisator umfassen, enthalten sein.
Multipartikuläre modifizierte Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, die den hierin offenbarten ähnlich sind, sind in dem US-Patent Nr. 6 228 398 und 6 730 325 von Devane at al. offenbart und beansprucht; beide von diesen sind hierin durch den Bezug darauf einbezogen. Der gesamte relevante Stand der Technik auf diesem Gebiet kann darin ebenfalls gefunden werden.
Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung bereitzustellen, welche im Arbeitseinsatz Cefditoren, oder eine Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, zuführt, oder Nanoteilchen, welche dieselben enthalten, und zwar in einer pulsartigen Weise oder in einer kontinuierlichen Weise.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, welche im Wesentlichen die pharmakologischen und therapeutischen Wirkungen nachahmt, die durch die Verabreichung von zwei oder mehreren IR-Dosierungsformen, welche sequentiell gegeben werden, erzeugt werden.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, welche im Wesentlichen die Entwicklung der Toleranz eines Patienten gegenüber Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, senkt oder eliminiert.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, welche einen darin enthaltenen aktiven Bestandteil in einer bimodalen Weise freisetzt. Dies kann zum Beispiel in einer Zusammensetzung bewerkstelligt werden, bei der ein erster Teil des aktiven Bestandteils der Zusammensetzung sofort bei der Verabreichung freigesetzt wird, und ein zweiter Teil des aktiven Wirkstoffes schnell nach einer anfänglichen Verzögerungszeitperiode freigesetzt wird.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, die Dosierungsformen von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, als eine erodierbare Formulierung, eine diffusionsregulierte Formulierung oder eine osmotisch regulierte Formulierung zu formulieren.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung bereitzustellen, die in der Lage ist, Cefditoren, oder eine Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder diese enthaltende Nanoteilchen in einer bimodalen oder multimodalen Weise freizusetzen, wobei ein erster Teil des Cefditoren, oder eines Salzs, Derivats, Proarzneistoffs oder einer andere Form davon, oder der diese enthaltenden Nanoteilchen, entweder sofort oder nach einer Verzögerungszeit freigesetzt wird, um einen Freisetzungspuls bereitzustellen, oder ein oder mehrere zusätzliche Teile von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, oder diese enthaltenden Nanoteilchen, werden nach einer jeweiligen Aufschubzeit freigesetzt, um zusätzliche Freisetzungspulse während einer Zeitdauer von bis zu 24 Stunden bereitzustellen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von festen oralen Dosierungsformen, welche eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung umfassen, die Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst. Das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, kann in nanopartikulären Teilchen enthalten sein, welche ebenfalls mindestens einen Oberflächenstabilisator umfassen.
Andere Ziele der Erfindung schließen die Bereitstellung einer einmal täglich verabreichten Dosierungsform von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil ein, welche im Arbeitseinsatz ein Plasmaprofil hervorruft, das im Wesentlichen dem Plasmaprofil entspricht, welches durch die Verabreichung von zwei Dosierungsformen mit sofortiger Freisetzung davon entsteht, welche sequentiell gegeben werden, und ein Verfahren zur Verhinderung und Behandlung von Infektionen oder verwandten Zuständen, welche auf der Verabreichung einer solchen Dosierungsform basieren. Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, kann in nanopartikulären Teilchen enthalten sein, welche ebenfalls mindestens einen Oberflächenstabilisator umfassen.
Die oben genannten Ziele werden durch eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung realisiert, welche eine erste Komponente, die eine erste Population von Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder diese enthaltende Nanoteilchen, umfasst, und eine zweite Komponente oder Formulierung, die eine zweite Population von einem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder diese enthaltende Nanoteilchen, umfasst, aufweist. Die Bestandteile enthaltenden Teilchen der zweiten Komponente umfassen ferner einen Konstituenten mit modifizierter Freisetzung, der eine Freisetzungsbeschichtung oder ein Freisetzungsmatrixmaterial oder beides umfasst. Nach der oralen Zuführung führt die Zusammensetzung im Arbeitseinsatz das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer andere Form davon, oder diesen enthaltende Nanoteilchen, in einer pulsartigen oder kontinuierlichen Weise zu.
Die vorliegende Erfindung nutzt die Zuführung mit regulierter Freisetzung von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder diese enthaltende Nanoteilchen, von einer festen oralen Dosierungsformulierung, um eine weniger häufige Dosierung als vorher zu ermöglich, und vorzugsweise eine einmal täglich Verabreichung, was die Bequemlichkeit für den und die Compliance des Patienten erhöht. Der Mechanismus der regulierten Freisetzung würde vorzugsweise erodierbare Formulierungen, durch Diffusion regulierte Formulierungen und osmotisch regulierte Formu lierungen nutzen, wäre jedoch nicht darauf beschränkt. Ein Teil der Gesamtdosis kann sofort freigesetzt werden, um einen schnellen Start der Wirkung zu ermöglichen. Die Erfindung ist brauchbar bei der Verbesserung der Compliance des Patienten, und somit des therapeutischen Ergebnisses für alle Behandlungen, die ein Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer andere Form davon, erfordern, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, die Verhinderung und Behandlung von infektiösen Zuständen. Diese Herangehensweise kann herkömmliche Cefditoren-Tabletten und -Lösungen ersetzen, welche mehrmals täglich als adjunktive Therapie bei der Vorbeugung und Behandlung von infektiösen Symptomen verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine Zusammensetzung mit modifizierter regulierter Freisetzung für die regulierte Freisetzung von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder diese enthaltende Nanoteilchen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, welche im Arbeitseinsatz Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder diese enthaltende Nanoteilchen, in einer pulsartigen oder kontinuierlichen Weise, vorzugsweise während eines Zeitraums von bis zu 24 Stunden, zuführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner feste orale Dosierungsformen, welche eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung enthalten.
Bevorzugte Formulierungen mit regulierter Freisetzung sind erodierbare Formulierungen, durch Diffusion regulierte Formulierungen und osmotisch regulierte Formulierungen. Gemäß der Erfindung kann ein Teil der Gesamtdosis sofort freigesetzt werden, um einen schnellen Start der Wirkung zu ermöglichen, wobei der restliche Teil der Gesamtdosis über einen anhaltenden Zeitraum freigesetzt wird. Die Erfindung ist brauchbar bei der Verbesserung der Compliance und deshalb des therapeutischen Ergebnisses für alle Behandlungen, welche ein Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, erfordern, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, die Vorbeugung und Behandlung von infektiösen Zuständen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls multipartikuläre Zusammensetzungen des oben beschriebenen Typs, in welchem die nanopartikulären Teilchen selbst die Teilchen des Multipartikels bilden.
Sowohl die vorstehende allgemeine Beschreibung als auch die nachfolgende detaillierte Beschreibung sind beispielhaft und erläuternd und sollen eine weitere Erklärung der Erfindung, wie sie beansprucht wird, bereitstellen. Andere Ziele, Vorteile und neue Merkmale werden jenen im Fachbereich Erfahrenen leicht aus der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung ersichtlich sein.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung wird hierin unter Verwendung von mehreren Definitionen, wie sie unten und innerhalb der Anmeldung dargelegt sind, beschrieben.
Wie hierin verwendet, wird "etwa" vom Durchschnittsfachmann im Fachbereich verstanden werden und wird in gewissem Masse von dem Kontext, in welchem es verwendet wird, variieren. Wenn es Anwendungen des Begriffes gibt, welche dem Durchschnittsfachmann im Fachbereich nicht klar sind im Kontext, in welchem er verwendet wird, wird "etwa" bis zu plus oder minus 10% des betreffenden Begriffs bedeuten.
Wie hierin verwendet, soll der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" die Dosierung bedeuten, welche die spezifische pharmakologische Antwortreaktion bereitstellt, für welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, bei einer signifikanten Anzahl von Subjekten, welche die relevante Behandlung benötigen, verabreicht wird. Es wird betont, das eine therapeutisch wirksame Menge an Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, welche an ein bestimmtes Subjekt in einem bestimmten Fall verabreicht wird, nicht immer wirksam sein wird bei der Behandlung der hierin bestehenden Zustande, obgleich eine solche Dosierung von jenem im Fachbereich erfahrenen als therapeutisch wirksame Menge angesehen wird.
Der Ausdruck "Proarzneistoff", wie er hierin verwendet wird, wenn auf einen Proarzneistoff von Cefditoren Bezug genommen wird, bezieht sich auf eine Verbindung, welche, nach der Verabreichung an ein Subjekt, unter Bildung von aktivem Cefditoren metabolisiert wird.
Der Ausdruck "partikulär", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf einen Substanzzustand, welcher durch die Anwesenheit von diskreten Teilchen, Pellets, Perlen oder Körnchen unabhängig von deren Größe, Form oder Morphologie gekennzeichnet ist.
Der Ausdruck "multipartikulär", wie er hierin verwendet wird, bedeutet eine Vielzahl von diskreten oder aggregierten Teilchen, Pellets, Perlen, Körnchen oder Mischungen davon, unabhängig von ihrer Größe, Form oder Morphologie. Eine Zusammensetzung, welche ein multipartikuläres Teilchen umfasst, wird hierin als eine "multipartikuläre Zusammensetzung" beschrieben.
Der Ausdruck "nanopartikulär" bezieht sich auf ein multipartikuläres Teilchen, in welchem die "wirksame mittlere Teilchengröße" (siehe unten) der Teilchen darin weniger als etwa 2 000 nm (2 Mikrometer) im Durchmesser beträgt. Eine Zusammensetzung, welche ein nanopartikuläres Teilchen umfasst, wird hierin als eine "nanopartikuläre Zusammensetzung" bezeichnet.
Der Ausdruck "wirksame durchschnittliche Teilchengröße", wie hierin verwendet, um ein multipartikuläres Teilchen (zum Beispiel ein nanopartikuläres Teilchen zu beschreiben, bedeutet, dass mindestens 50% der darin enthaltenen Teilchen von einer spezifizierten Größe sind. Demzufolge bedeutet "wirksame mittlere Teilchengröße" von weniger als etwa 2000 nm im Durchmesser, das mindestens 50% der darin enthaltenen Teilchen weniger als etwa 2000 nm im Durchmesser sind.
"D 50" bezieht sich auf die Teilchengröße, unter der 50% der Teilchen in einem Multipartikulat liegen. In entsprechender Weise ist "D 90" die Teilchengröße, unterhalb der 90% der Teilchen in einem Multipartikulat liegen.
Wie hierin in Bezug auf stabile Teilchen verwendet, bezeichnet "stabil" einen oder mehrere der folgenden Parameter, ist jedoch nicht darauf beschränkt: (1) die Teilchen flokkulieren oder agglomerieren nicht in bemerkenswerter Weise auf Grund von Anziehungskräften zwischen den Teilchen oder steigern sich bezüglich der Teilchengröße im Zeitverlauf ansonsten in signifikanter Weise; (2) die physikalische Struktur der Teilchen wird im Zeitverlauf nicht verändert, wie durch die Umwandlung von einer amorphen Phase zu einer kristallinen Phase; (3) die Teilchen sind chemisch stabil; und/oder (4) wenn Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, keinem Heizschritt bei oder oberhalb des Schmelzpunktes der Teilchen bei der Herstellung der Nanoteilchen der vorliegenden Erfindung unterzogen wurde.
Der Ausdruck "schlecht wasserlöslicher Arzneistoff" bezieht sich auf einen Arzneistoff, welcher eine Löslichkeit in Wasser von weniger als etwa 30 mg/ml, weniger als etwa 20 mg/ml, weniger als etwa 10 mg/ml oder weniger als etwa 1 mg/ml aufweist.
Der Ausdruck "modifizierte Freisetzung", wie er hierin verwendet wird, schließt eine Freisetzung ein, welche nicht unverzüglich ist, und er schließt die regulierte Freisetzung, verlängerte Freisetzung, aufgeschobene Freisetzung und verzögerte Freisetzung ein.
Der Ausdruck "Zeitverzögerung", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf einen Zeitraum zwischen der Verabreichung einer Dosierungsform, welche die Zusammensetzung der Erfindung umfasst, und der Freisetzung des aktiven Bestandteils von einer teilchenförmigen Komponente davon.
Der Ausdruck "Aufschubzeit", wie hierin verwendet, bezieht sich auf die Zeit zwischen der Freisetzung des aktiven Bestandteils von einer Komponente der Zusammensetzung und der Freisetzung des aktiven Bestandteils von einer anderen Komponente der Zusammensetzung.
Der Ausdruck "erodierbar", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Formulierungen, welche abgetragen, verringert oder verschlechtert werden können, und zwar durch die Wirkung von Substanzen innerhalb des Körpers.
Der Ausdruck "durch Diffusion reguliert", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Formulierungen, welche sich als ein Ergebnis ihrer spontanen Bewegungen, zum Beispiel von einem Bereich höherer Konzentration zu einem von niedriger Konzentration, ausbreiten können.
Der Ausdruck "osmotisch reguliert", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Formulierungen, welche sich als Ergebnis ihrer Bewegung durch eine semipermeable Membran zu einer Lösung von höherer Konzentration ausweiten können, was in der Regel dazu führt, dass die Konzentrationen der Formulierung auf den zwei Seiten der Membran sich ausgleichen.
I. Nanopartikuläre Zusammensetzungen, welche ein Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen
Die vorliegende Erfindung sieht eine nanopartikuläre Zusammensetzung vor, welche Teilchen umfasst, die folgendes umfassen: (A) Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil; und (B) mindestens einen Oberflächenstabilisator. Nanopartikuläre Zusammensetzungen wurden zuerst in dem US-Patent Nr. 5 145 684 beschrieben. Nanopartikuläre Zusammensetzungen mit Wirkstoff sind zum Beispiel in den US-Patenten Nr. 5 298 262 ; 5 302 401 ; 5 318 767 ; 5 326 552 ; 5 328 404 ; 5 336 507 ; 5 340 564 ; 5 346 702 ; 5 349 957 ; 5 352 459 ; 5 399 363 ; 5 494 683 ; 5 401 492 ; 5 429 824 ; 5 447 710 ; 5 451 393 ; 5 466 440 ; 5 470 583 ; 5 472 683 ; 5 500 204 ; 5 518 738 ; 5 521 218 ; 5 525 328 ; 5 543 133 ; 5 552 160 ; 5 565 188 ; 5 569 448 ; 5 571 536 ; 5 573 749 ; 5 573 750 ; 5 573 783 ; 5 580 579 ; 5 585 108 ; 5 587 143 ; 5 591 456 ; 5 593 657 ; 5 622 938 ; 5 628 981 ; 5 643 552 ; 5 718 388 ; 5 718 919 ; 5 747 001 ; 5 834 025 ; 6 045 829 ; 6 068 858 ; 6 153 225 ; 6 165 506 ; 6 221 400 ; 6 264 922 ; 6 267 989 ; 6 270 806 ; 6 316 029 ; 6 375 986 ; 6 428 814 ; 6 431 478 ; 6 432 381 ; 6 582 285 ; 6 592 903 ; 6 656 504 ; 6 742 734 ; 6 745 962 ; 6 811 767 ; 6 908 626 ; 6 969 529 ; 6 976 647 ; und 6 991 191 ; und U. S.-Patentveröffentlichung Nr. 20020012675 ; 20050276974 ; 20050238725 ; 20050233001 ; 20054147664 ; 20050063913 ; 20050042177 ; 20050031591 ; 20050019412 ; 20050004049 ; 20040258758 ; 20040258757 ; 20040229038 ; 20040208833 ; 20040195413 ; 20040156895 ; 20040156872 ; 20040141925 ; 20040115134 ; 20040105889 ; 20040105778 ; 20040101566 ; 20040057905 ; 20040033267 ; 20040033202 ; 20040018242 ; 20040015134 ; 20030232796 ; 20030215502 ; 20030185869 ; 20030181411 ; 20030137067 ; 20030108616 ; 20030095928 ; 20030087308 ; 20030023203 ; 20020179758 ; 20020012675 ; und 20010053664 . Zusammensetzungen mit amorphen kleinen Teilchen sind zum Beispiel in dem U. S.-Patent Nr. 4 783 484 ; 4 826 689 ; 4 997 454 ; 5 741 522 ; 5 776 496 beschrieben.
Wie oben angegeben, beträgt die wirksame durchschnittliche Teilchengröße der Teilchen in der nanopartikulären Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung weniger als etwa 2000 nm (d. h. 2 Mikrometer) im Durchmesser. In Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die wirksame mittlere Teilchengröße zum Beispiel weniger als etwa 1900 nm, weniger als etwa 1800 nm, weniger als etwa 1700 nm, weniger als etwa 1600 nm, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1400 nm, weniger als etwa 1300 nm, weniger als etwa 1200 nm, weniger als etwa 1100 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 150 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm oder weniger als etwa 50 nm im Innendurchmesser, wie durch Lichtstreuungsverfahren, Mikroskopie oder andere geeignete Verfahren gemessen, betragen.
Die nanopartikulären Teilchen können in einer kristallinen Phase, einer amorphen Phase, einer halbkristallinen Phase, einer semiamorphen Phase oder einer Mischung davon vorliegen.
Zusätzlich zu der Ermöglichung einer kleineren festen Dosierungsformgröße zeigt die nanopartikuläre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine erhöhte Bioverfügbarkeit und erfordert kleinere Dosen von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, im Vergleich zu früheren herkömmlichen, nicht-nanopartikulären Zusammensetzungen, welche ein Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen. In einer Ausführungsform der Erfindung besitzt das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, wenn es in der nanopartikulären Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verabreicht wird, eine Bioverfügbarkeit, welche etwa 50% größer als von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon ist, wenn es in einer herkömmlichen Dosierungsform verabreicht wird. In anderen Ausführungsformen besitzt das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, wenn es in der nanopartikulären Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verabreicht wird, eine Bioverfügbarkeit, welche etwa 40% größer, etwa 30% größer, etwa 20% größer oder etwa 10% größer als das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon ist, wenn es in einer herkömmlichen Dosierungsform verabreicht wird.
Die nanopartikuläre Zusammensetzung besitzt vorzugsweise ebenfalls ein wünschenswertes pharmakokinetisches Profil, wie es nach der anfänglichen Dosierung davon an ein Säuger-Subjekt gemessen wird. Das erwünschte pharmakokinetische Profil der Zusammensetzung schließt Folgendes ein, ist jedoch nicht darauf beschränkt: (1) ein C_max-Wer für Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, wenn es in dem Plasma eines Säuger-Subjekts nach der Verabreichung gemessen wird, welcher vorzugsweise größer als der C_max-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon ist, welches bei der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung zugeführt wird; und/oder (2) eine AUC für Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, wenn er im Plasma eines Säuger-Subjekts nach der Verabreichung gemessen wird, welcher vorzugsweise größer als der AUC-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, ist, welches in der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung zugeführt wird; und/oder (3) einen T_max-Wert für Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, wenn er in dem Plasma von einem Säuger-Subjekt nach der Verabreichung gemessen wird, welcher vorzugsweise geringer als der T_max-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, ist, wenn es bei der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung zugeführt wird.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt eine nanopartikuläre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zum Beispiel ein T_max-Wert für Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das darin enthalten ist, welcher nicht größer als etwa 90% von dem T_max-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, ist, welches in der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung zugeführt wird. In anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die nanopartikuläre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zum Beispiele einen T_max-Wert für Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das darin enthalten ist, zeigen, welche nicht größer als etwa 80%, nicht größer als etwa 70%, nicht größer als etwa 60%, nicht größer als etwa 50%, nicht größer als etwa 30%, nicht größer als etwa 25%, nicht größer als etwa 20%, nicht größer als etwa 15%, nicht größer als etwa 10% oder nicht größer als etwa 5% von dem T_max-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das in der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung zugeführt wird, ist. In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt der T_max-Wert von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, wenn in dem Plasma des Säuger-Subjekts bestimmt, weniger als etwa 6 bis etwa 8 Stunden nach der Verabreichung. In anderen Ausführungsformen der Erfindung beträgt der T_max-Wert von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, weniger als etwa 6 Stunden, weniger als etwa 5 Stunden, weniger als etwa 4 Stunden, weniger als etwa 3 Stunden, weniger als etwa 2 Stunden, weniger als etwa 1 Stunde oder weniger als etwa 30 Minuten nach der Verabreichung.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt eine nanopartikuläre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zum Beispiel einen C_max-Wert für Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das darin enthalten ist, welche mindestens etwa 50% von dem C_max-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zugeführt in der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung, ist. In anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die nanopartikuläre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zum Beispiel einen C_max-Wert für Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das darin enthalten ist, zeigen, welche mindestens etwa 100%, mindestens etwa 200%, mindestens etwa 300%, mindestens etwa 400%, mindestens etwa 500%, mindestens etwa 600%, mindestens etwa 700%, mindestens etwa 800%, mindestens etwa 900%, mindestens etwa 1 000%, mindestens etwa 1 100%, mindestens etwa 1 200%, mindestens etwa 1 300%, mindestens etwa 1 400%, mindestens etwa 1 500%, mindestens etwa 1 600%, mindestens etwa 1 700%, mindestens etwa 1 800% oder mindestens etwa 1 900% größer als der C_max-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das in der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung zugeführt wird, ist.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt eine nanopartikuläre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zum Beispiel einen AUC-Wert für Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das darin enthalten ist, welche mindestens etwa 25% größer als der AUC-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, die bei der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung zugeführt wird, ist. In anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die nanopartikuläre Zusammensetzung der vorlie genden Erfindung zum Beispiel einen AUC-Wert für Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das darin enthalten ist, zeigen, welcher mindestens etwa 50%, mindestens etwa 75%, mindestens etwa 100%, mindestens etwa 125%, mindestens etwa 150%, mindestens etwa 175%, mindestens etwa 200%, mindestens etwa 225%, mindestens etwa 250%, mindestens etwa 275%, mindestens etwa 300%, mindestens etwa 350%, mindestens etwa 400%, mindestens etwa 450%, mindestens etwa 500%, mindestens etwa 550%, mindestens etwa 600%, mindestens etwa 650%, mindestens etwa 700%, mindestens etwa 750%, mindestens etwa 800%, mindestens etwa 850%, mindestens etwa 900%, mindestens etwa 950%, mindestens etwa 1 000%, mindestens etwa 1 050%, mindestens etwa 1 100%, mindestens etwa 1 150% oder mindestens etwa 1 200% größer als der AUC-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form, zugeführt in der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung, ist.
Die Erfindung umfasst einen nanopartikuläre Zusammensetzung, wobei das pharmakokinetische Profil von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, nach der Verabreichung im Wesentlichen nicht durch den Fütterungs- oder Fastenzustand eines die Zusammensetzung aufnehmenden Subjektes beeinflusst wird. Dies bedeutet, dass es keinen substanziellen Unterschied in der Menge an Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form, die absorbiert wird, oder bei der Absorptionsrate, wenn die nanopartikuläre Zusammensetzung im Futter bzw. in der Nahrung verabreicht wird, gegenüber dem Fastenzustand, gibt. In herkömmlichen Cefditoren-Formulierungen, d. h. SPECTRAFEC^®, wird die Absorption von Cefditoren erhöht, wenn Nahrungsmittel verabreicht wird. Dieser festgestellte Unterschied in der Absorption mit herkömmlichen Cefditoren-Formulierungen ist unerwünscht. Die Zusammensetzung der Erfindung überwindet dieses Problem.
Vorteile einer Dosierungsform, welche im Wesentlichen den Effekt von Nahrungsmittel eliminiert, schließt eine Zunahme in der Bequemlichkeit für das Subjekt ein, wodurch die Compliance des Subjekts erhöht wird, da das Subjekt nicht sicherstellen muss, dass eine Dosis mit oder ohne Nahrungsmittel genommen wird. Dies ist bedeutend, da bei einer schlechten Compliance des Subjekts, da eine Zunahme im medizinischen Zustand, für welchen das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form, verschrieben wurde, festgestellt werden könnte.
Die Erfindung umfasst ebenfalls eine nanopartikuläre Zusammensetzung, welche das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfasst, wobei bei der Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem Fastenzustand bioäquivalent zu der Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem Fütterungszustand ist.
Der Unterschied in der Absorption der Zusammensetzung der Erfindung, wenn es im Zustand mit Nahrungsaufnahme gegenüber ohne Nahrungsaufnahme verabreicht wird, beträgt vorzugsweise weniger als etwa 60%, weniger als etwa 55%, weniger als etwa 50%, weniger als etwa 45%, weniger als etwa 40%, weniger als etwa 35%, weniger als etwa 30%, weniger als etwa 25%, weniger als etwa 20%, weniger als etwa 15%, weniger als etwa 10%, weniger als etwa 5% oder weniger als etwa 3%.
In einer Ausführungsform der Erfindung beinhaltet die Erfindung eine Zusammensetzung, die Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, umfasst, wobei die Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem Fastenzustand bioäquivalent zu der Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem gefütterten Zustand ist, wie es insbesondere durch die C_max- und AUC-Richtlinien, welche von der US-amerikanischen Nahrungsmittel- und Arzneistoffzulassung (US Food and Drug Administration) und der europäischen Regulationsbehörde (EMEA) herausgegeben werden, definiert ist. Unter den US-FDA-Richtlinien sind zwei Produkte oder Verfahren bioäquivalent, wenn der 90%-Konfidenz-Intervall (CI) für AUC und C_max zwischen 0,80 und 1,25 liegen (T_max-Messungen sind für regulatorische Zwecke bezüglich Bioäquivalenz nicht relevant). Um die Bioäquivalenz zwischen zwei Verbindungen oder Verabreichungsbedingungen gemäß den europäischen EMEA-Richtlinien zu zeigen, muss der 90% CI für AUC zwischen 0,80 bis 1,25 und der 90% CI für C_max zwischen 0,70 bis 1,43 liegen.
Die nanopartikuläre Zusammensetzung soll behauptetermaßen ein unerwartetes dramatisches Auflösungsprofil aufweisen. Die schnelle Auflösung von Cefditoren, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, ist bevorzugt, da eine schnellere Auflösung im Allgemeinen zu einem schnelleren Start der Wirkung und zu einer größeren Bioverfügbarkeit führt. Um das Auflösungsprofil und die Bioverfügbarkeit von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon zu verbessern, wäre es brauchbar, die Auflösung vom Arzneistoff zu erhöhen, sodass sie ein Niveau von nahe 100% erreichen könnte.
Die Zusammensetzungen der Erfindung weisen vorzugsweise ein Auflösungsprofil auf, in welchem innerhalb von etwa 5 Minuten mindestens etwa 20% der Zusammensetzung gelöst wird. In anderen Ausführungsformen der Erfindung werden mindestens etwa 30% oder mindestens etwa 40% der Zusammensetzung innerhalb von etwa 5 Minuten gelöst. In noch weiteren Ausführungsformen der Erfindung werden vorzugsweise mindestens etwa 40%, mindestens etwa 50%, mindestens etwa 60%, mindestens etwa 70% oder mindestens etwa 80% der Zusammensetzung innerhalb von etwa 10 Minuten gelöst. Schließlich werden in einer anderen Ausführungsform der Erfindung vorzugsweise mindestens etwa 70%, mindestens etwa 80%, mindestens etwa 90% oder mindestens etwa 100% der Zusammensetzung innerhalb von etwa 20 Minuten gelöst.
Die Auflösung wird vorzugsweise in einem Medium gemessen, welches unterscheidend ist. Ein solches Auflösungsmedium wird zwei unterschiedliche Auflösungskurven für zwei Produkte mit sehr unterschiedlichen Auflösungsprofilen in Magensäften besitzen; d. h. das Auflösungsmedium sagt die In-vivo-Auflösung einer Zusammensetzung voraus. Ein beispielhaftes Auflösungsmedium ist ein wässriges Medium, das das Surfactant Natriumlaurylsulfat zu 0,025 M enthält. Die Bestimmung der aufgelösten Menge kann mittels Spektrophotometrie durchgeführt werden. Das Rotationsblattverfahren (europäische Pharmakopöe) kann verwendet werden, um die Auflösung zu messen.
Ein zusätzliches Merkmal der nanopartikulären Zusammensetzung der Erfindung ist das, dass Teilchen davon wieder dispergiert werden, sodass die Teilchen eine wirksame mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 2 000 nm im Durchmesser aufweisen. Dies ist bedeutend, da, wenn die Teilchen nicht wieder dispergiert werden, sodass sie eine wirksame mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 2 000 nm im Durchmesser besitzen, die Zusammensetzung die Vorteile verlieren kann, welche durch die Formulierung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, darin zu einer nanopartikulären Form zum Tragen kommen. Dies liegt daran, dass nanopartikuläre Zusammensetzungen von der kleinen Größe der Teilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen, profitieren. Wenn die Teilchen nicht erneut zu kleinen Teilchengrößen bei der Verabreichung dispergiert werden, werden dann "Klumpen" oder agglomerisierte Teilchen gebildet, und zwar bedingt durch die extrem hohe freie Oberflächenenergie des nanopartikulären Systems und der thermodynamischen Antriebskraft, um eine Gesamtsenkung in der freien Energie zu erreichen. Mit der Bildung von solchen agglomerierten Teilchen kann die Bioverfügbarkeit der Dosierungsform gut unterhalb jener fallen, welche bei der flüssigen Dispersionsform der nanopartikulären Zusammensetzung beobachtet wird.
In anderen Ausführungsformen der Erfindung besitzen die wieder dispergierten Teilchen der Erfindung (wieder dispergiert in Wasser, einem biorelevanten Medium oder einem anderen geeigneten flüssigen Medium) eine wirksame mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 1 900 nm, weniger als etwa 1 800 nm, weniger als etwa 1 700 nm, weniger als etwa 1 600 nm, weniger als etwa 1 500 nm, weniger als etwa 1 400 nm, weniger als etwa 1 300 nm, weniger als etwa 1 200 nm, weniger als etwa 1 100 nm, weniger als etwa 1 000 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 150 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm oder weniger als etwa 50 nm im Durchmesser, wie durch Lichtstreuungsverfahren, Mikroskopie oder andere geeignete Verfahren gemessen. Solche Verfahren, die zum Messen der wirksamen mittleren Teilchengröße geeignet sind, sind einem Durchschnittsfachmann im Fachbereich bekannt.
Die Wiederdispergierbarkeit kann unter Verwendung beliebiger im Fachbereich bekannter geeigneter Mittel getestet werden; siehe z. B. die Beispielabschnitte vom US-Patent Nr. 6 375 986 für "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate" (Feste-Dosisnanopartikuläre Zusammensetzungen, die eine synergistische Kombination von einem polymeren Oberflächenstabilisator und Dioctylnatriumsulfosuccinat umfassen).
Die nanopartikuläre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zeigt eine dramatische Redispersion der Teilchen bei der Verabreichung an einen Säuger, wie an einen Menschen oder ein Tier, wie es durch die Rekonstitution/Redispersion in einem biorelevanten wässrigen Medium gezeigt wird, sodass die wirksame mittlere Teilchengröße der redispergierten Teilchen geringer als etwa 2 000 nm ist. Ein solches biorelevantes wässriges Medium kann ein beliebiges wässriges Medium sein, welches die gewünschte Ionenstärke und den pH-Wert zeigt, welche die Basis für die Biorelevanz des Mediums sind. Der gewünschte pH-Wert und die gewünschte Ionenstärke sind jene, welche repräsentativ für die physiologischen Zustände sind, welche im menschlichen Körper gefunden werden. Solche biorelevanten wässrigen Medien können zum Beispiel wässrige Elektrolytlösungen oder wässrige Lösungen von einem beliebigen Salz, einer beliebigen Säure oder einer beliebigen Base oder eine Kombination davon sein, welche den gewünschten pH-Wert und die gewünschte Ionenstärke zeigen.
Biorelevanter pH ist im Fachbereich allgemein bekannt. Zum Beispiel liegt im Magen der pH-Wert im Bereich von etwas weniger 2 (jedoch typischerweise größer als 1) bis zu 4 oder 5. Im Dünndarm liegt der pH-Wert im Bereich von 4 bis 6, und im Kolon kann er im Bereich von 6 bis 8 liegen. Die biorelevante Ionenstärke ist im Fachbereich ebenfalls bekannt. Die Magenflüssigkeit im Fastenzustand besitzt eine Ionenstärke von etwa 0,1 M, während die intestinale Flüssigkeit im Fastenzustand eine Ionenstärke von etwa 0,14 besitzt; siehe z. B. Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women" (Charakterisierung von Fluiden aus dem Magen und proximalen Jejunum bei Männern und Frauen), Pharm. Res., 14 (4): 497–502 (1997). Es wird angenommen, dass der pH-Wert und die Ionenstärke der Testlösung kritischer als der spezifische chemische Inhalt ist. Demzufolge können angemessene pH-Werte und Ionenstärkenwerte erhalten werden durch zahlreiche Kombinationen von starken Säuren, starken Basen, Salzen, einzelnen oder multiplen konjugierten Säure-Base-Paaren (d. h. schwachen Säuren und entsprechenden Salzen der Säure), monoprotischen und polyprotischen Elektrolyten etc.
Repräsentative Elektrolytlösungen können HCl-Lösungen im Konzentrationsbereich von etwa 0,001 bis etwa 0,1 N und NaCl-Lösungen im Konzentrationsbereich von etwa 0,001 bis etwa 0,1 M und Mischungen davon sein. Zum Beispiel können Elektrolytlösungen etwa 0,1 N HCl oder weniger, etwa 0,01 N HCl oder weniger, etwa 0,001 N HCl oder weniger, etwa 0,1 M NaCl oder weniger, etwa 0,01 M NaCl oder weniger, etwa 0,001 M NaCl oder weniger und Mischungen davon sein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Von diesen Elektrolytlösungen sind 0,01 M HCl und/oder 0,1 M NaCl am meisten repräsentativ für menschliche physiologische Fastenbedingungen, und zwar bedingt durch die pH- und Ionenstärkenbedingungen des proximalen gastrointestinalen Traktes.
Elektrolytkonzentrationen von 0,001 N HCl, 0,01 N HCl und 0,1 N HCl entsprechen einem pH von 3, pH von 2 bzw. von pH 1. Somit simuliert eine 0,01 N HCl-Lösung typische saure Bedingungen, die im Magen gefunden werden. Eine Lösung von 0,1 M NaCl liefert eine vernünftige Annäherung der Ionenstärkenbedingungen, die innerhalb des Körpers gefunden werden, einschließlich der gastrointestinalen Flüssigkeiten, obgleich Konzentrationen von mehr als 0,1 M angewendet werden können, um Zustände nach der Nahrungsaufnahme innerhalb des menschlichen GI-Traktes zu simulieren.
Beispielhafte Lösungen an Salzen, Säuren, Basen oder Kombinationen davon, welche den gewünschten pH-Wert und die gewünschte Ionenstärke zeigen, schließen Phosphorsäure/-Phosphatsalze + Natrium-, Kalium- und Calciumsalze von Chlorid, Essigsäure/Acetatsalze + Natrium-, Kalium- und Calciumsalze von Chlorid, Kohlensäure/Bicarbonatsalze + Natrium-, Kalium- und Calciumsalze von Chlorid und Zitronensäure/Citratsalze + Natrium-, Kalium- und Calciumsalze von Chlorid ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Wie oben angegeben, umfasst die Zusammensetzung ebenfalls mindestens einen Oberflächenstabilisator. Der Oberflächenstabilisator kann auf der Oberfläche von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon assoziiert werden, oder darauf adsorbiert werden. Vorzugsweise haftet der Oberflächenstabilisator auf der Oberfläche der Teilchen oder assoziiert damit, reagiert jedoch nicht chemisch mit den Teilchen oder mit den anderen Molekülen des Oberflächenstabilisators. Einzeln adsorbierte Moleküle des Oberflächenstabilisators sind im Wesentlichen frei von intermolekularen Querverknüpfungen.
Die relativen Mengen von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, und dem Oberflächenstabilisator, welche in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung vorliegen, können in großem Maße variieren. Die optionale Menge der einzelnen Komponenten kann neben anderen Dingen von dem gewählten Arzneistoff, dem Hydrophilie-Lipophilie-Gleichgewicht (HLB), dem Schmelzpunkt und der Oberflächenspannung von Wasserlösungen des Stabilisators abhängen. Die Konzentration von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, kann von etwa 99,5% bis etwa 0,001%, von etwa 95% bis etwa 0,1%, oder von etwa 90% bis etwa 0,5%, bezogen auf das Gewicht, basierend auf dem vereinigten Gesamtgewicht von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, und dem/den Oberflächenstabilisator(en), wobei andere Trägerstoffe nicht eingeschlossen sind, variieren. Die Konzentration an (den) Oberflächenstabilisator(en) kann von etwa 0,5% bis etwa 99,999%, von etwa 5,0% bis etwa 99,9% oder von etwa 10% bis etwa 99,5%, bezogen auf das Gewicht, basierend auf dem zusammengefassten Trockengesamtgewicht von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, und (den) Oberflächenstabilisator(en), wobei andere Trägerstoffe nicht eingeschlossen sind, variieren.
Die Wahl von (einem) Oberflächenstabilisatoren) für das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, ist nicht trivial und erfordert ausführliche experimentelle Untersuchungen, um eine wünschenswerte Formulierung zu realisieren. Demzufolge zielt die vorliegende Erfindung auf die überraschende Erkenntnis ab, dass nanopartikuläre Zusammensetzungen, welche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen, hergestellt werden können.
Kombinationen von mehr als einem Oberflächenstabilisator können in der Erfindung verwendet werden. Brauchbare Oberflächenstabilisatoren, welche in der Erfindung angewandt werden können, schließen bekannte organische und anorganische pharmazeutische Trägerstoffe ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Solche Trägerstoffe schließen verschiedene Polymere, niedermolekulargewichtige Oligomere, natürliche Produkte und Surfaktanzien ein. Oberflächenstabilisatoren schließen nicht-ionische, anionische, kationische, ionische und zwitterionische Surfactantien ein.
Repräsentative Beispiele für Oberflächenstabilisatoren schließen Hydroxypropylmethylcellulose (nun als Hypromellose bekannt), Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Natriumlaurylsulfat, Dioctoylsulfosuccinat, Gelatine, Kasein, Lecithin (Phosphatide), Dextran, Gummiakazia, Cholesterin, Tragant, Stearinsäure, Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Glycerolmonostearat, Cetostearylalkohol, Cetomacrogol-Emulgierwachs, Sorbitanester, Polyoxyethylenalkylether (z. B. Macrogolether, wie Cetomacrogol 1000), Polyoxyethylen- Kastoröl-Derivate, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (z. B. das im Handel verfügbare Tween^®, wie z. B. Tween 20^® und Tween 80^® (ICI Specialty Chemicals)); Polyethylenglykole (z. B. Carbowachs 3550^® und 934^® (Union Carbide)), Polyoxyethylenstearate, kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate, Carboxymethylcellulose-Calcium, Carboxymethylcellulose-Natrium, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hypromellosephthalat, nicht-kristalline Cellulose, Magnesiumaluminiumsilikat, Triethanolamin, Polyvinylalkohol (PVA), 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)-Phenol-Polymer mit Ethylenoxid und Formaldehyd (ebenfalls als Tyloxapol, Superion und Triton bekannt), Poloxamere (z. B. Pluronics F68^® und F108^®, welche Blockcopolymere von Ethylen- und Propylenoxid sind); Poloxamine (z. B. Tetronic 908^®, ebenfalls als Poloxamin 908^® bekannt, welches ein tetrafunktionelles Blockcopolymer ist, das von der sequenziellen Addition von Propylenoxid und Ethylenoxid an Ethylendiamin abgeleitet ist (BASF Wyandotte Corporation, Parsipanny, N. J.)); Tetronic 1508^® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200^®, welches ein Alkylarylpolyethersulfonat (Rohm und Haas) ist; Crodestas F-110^®, welches eine Mischung von Sucrosestearat und Sucrosedistearat ist (Croda Inc.); p-Isononylphenoxypoly-(glycidol), ebenfalls als Olin-1OG^® oder Surfactant 10-G^® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40^® (Croda, Inc.); und SA9OHCO, welches C₁₈H₃₇CH₂(CON(CH₃)-CH₂(CHOH)₄(CH₂OH)₂ ist (Eastman Kodak Co.); Decanoyl-N-methylglucamid; n-Decyl-β-D-glucopyranosid; n-Decyl-β-D-maltopyranosid; n-Dodecyl-β-D-glucopyranosid; n-Dodecyl-β-D-maltosid; Heptanoyl-N-methylglucamid; n-Heptyl-β-D-glucopyranosid; n-Heptyl-β-D-thioglucosid; n-Hexyl-β-D-glucopyranosid; Nonanoyl-N-methylglucamid; n-Noyl-β-D-glucopyranosid; Octanoyl-N-methylglucamid; n-Octyl-β-D-glucopyranosid; Octyl-β-D-thioglucopyranosid; PEG-Phospholipid, PEG-Cholesterin, PEG-Cholesterin-Derivat, PEG-Vitamin A, PEG-Vitamin E, Lysozym, statistische Copolymere von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat und dergleichen.
Beispiele für brauchbare kationische Oberflächenstabilisatoren schließen Folgende ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt: Polymere, Biopolymere, Polysaccharide, cellulosische Stoffe, Alginate, Phospholipide und nicht-polymere Verbindungen, wie zwitterionische Stabilisatoren, Poly-n-methylpyridinium, Anthryulpyridiniumchlorid, kationische Phospholipide, Chitosan, Polylysin, Polyvinylimidazol, Polybren, Polymethylmethacrylattrimethylammoniumbromid (PMMTMABr), Hexyldesyltrimethylammoniumbromid (HDMAB) und Polyvinylpyrrolidon-2-dimethylaminoethylmethacrylatdimethylsulfat.
Andere brauchbare kationische Stabilisatoren schließen Folgende ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt: kationische Lipide, Sulfonium-, Phosphonium- und quaternäre Ammoniumverbindungen, wie Stearyltrimethylammoniumchlorid, Benzyl-di(2-chlorethyl)ethylammoniumbromid, Kokosnusstrimethylammoniumchlorid oder -bromid, Kokosnussmethyldihydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, Decyltriethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, C_12-15-Dimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, Kokosnussdimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, Myristyltrimethylammoniummethylsulfat, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid oder -bromid, Lauryldimethyl(ethenoxy)₄-ammoniumchlorid oder -bromid, N-Alkyl-(C_12-18)-dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Alkyl-(C_14-18)-dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Tetradecylidmethylbenzylammoniumchloridmonohydrat, Dimethyldidecylammoniumchlorid, N-Alkyl- und (C_12-14)-Dimethyl-1-naphthylmethylammoniumchlorid, Trimethylammoniumhalogenid, Alkyl-trimethylammoniumsalze und Dialkyldimethylammoniniumsalze, Lauryltrimethylammoniumchlorid, ethoxyliertes Alkylamidoalkyldialkylammoniumsalz und/oder ein ethoxyliertes Trialkylammoniumsalz, Dialkylbenzoldialkylammoniumchlorid, N-Didecyldimethylammoniumchlorid, N-Tetradecyldimethylbenzylammonium, Chloridmonohydrat, N-Alkyl-(C_12-14)-dimethyl-1-naphthylmethylammoniumchlorid und Dodecyldimethylbenzylammoniumchlorid, Dialkylbenzolalkylammoniumchlorid, Lauryltrimethylammoniumchlorid, Alkylbenzylmethylammoniumchlorid, Alkylbenzyldimethylammoniumbromid, C₁₂-, C₁₅-, C₁₇-Trimethylammoniumbromid, Dodecylbenzyltriethylammoniumchlorid, Polydiallyldimethylammoniumchlorid (DADMAC), Dimethylammoniumchloride, Alkyldimethylammoniumhalogenide, Tricetylmethylammoniumchlorid, Decyltrimethylammoniumbromid, Dodecyltriethylammoniumbromid, Tetradecyltrimethylammoniumbromid, Methyltrioctylammoniumchlorid (ALIQUAT 336), POLYQUAT 10, Tetrabutylammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumbromid, Cholinester (wie Cholinester von Fettsäuren), Benzalkoniumchlorid, Stearalkoniumchloridverbindungen (wie Stearyltrimoniumchlorid und Distearyldimoniumchlorid), Cetylpyridiniumbromid oder -chlorid, Halogenidsalze von quaternisierten Polyoxyethylenalkylaminen, MIRAPOL^TM und ALKAQUAT^TM (Alkaril Chemical Company), Alkylpyridiniumsalze; Amine, wie Alkylamine, Dialkylamine, Alkanolamine, Polyethylenpolyamine, N,N-Dialkylaminoalkylacrylate und Vinylpyridin, Aminsalze, wie Laurylaminacetat, Stearylaminacetat, Alkylpyridiniumsalz und Alkylimidazoliniumsalz und Aminoxide; Imidazoliniumsalze; protonierte quaternäre Acrylamide; methylierte quaternäre Polymere, wie Poly[diallyldimethylammoniumchlorid] und Poly-[N-methylvinylpyridiniumchlorid]; und kationisches Guar.
Solche beispielhaften kationischen Oberflächenstabilisatoren und andere brauchbare kationische Oberflächenstabilisatoren sind in J. Cross und E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994), P. und D. Rubingh (Herausgeber), Cationic Surfactants: Physicals Chemistry (Marcel Dekker, 1991); und J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990) beschrieben.
Nichtpolymere Oberflächenstabilisatoren sind jedwede nicht-polymeren Verbindungen, wie Benzalkoniumchlorid, eine Carboniumverbindung, eine Phosphoniumverbindung, eine Oxoniumverbindung, eine Haloniumverbindung, eine kationische organmetallische Verbindung, eine quaternäre Phosphorverbindung, eine Pyridiniumverbindung, eine Aniliniumverbindung, eine Ammoniumverbindung, eine Hydroxylammoniumverbindung, eine primäre Ammoniumverbindung, eine sekundäre Ammoniumverbindung, eine tertiäre Ammoniumverbindung und quaternäre Ammoniumverbindungen der Formel NR₁R₂R₃R₄ ⁽ ⁺⁾. Für Verbindungen der Formel NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾:

(i) keines von R₁–R₄ CH₃ ist;
(ii) eines von R₁–R₄ CH₃ ist;
(iii) drei von R₁–R₄ CH₃ sind;
(iv) alle von R₁–R₄ CH₃ sind;
(v) zwei von R₁–R₄CH₃ sind, eines von R₁–R₄ C₆H₅CH₂ ist und eines von R₁–R₄ eine Alkylkette mit sieben Kohlenstoffatomen oder weniger ist;
(vi) zwei von R₁–R₄ CH₃ sind, eines von R₁–R₄ C₆H₅CH₂ ist und eines von R₁–R₄ eine Alkylkette mit neunzehn Kohlenstoffatomen oder mehr ist;
(vii) zwei von R₁–R₄ CH₃ sind und eines von R₁–R₄ die Gruppe C₆H₅(CH₂)_n ist, worin n > 1 ist;
(viii) zwei von R₁–R₄ CH₃ sind, eines von R₁–R₄ C₆H₅CH₂ ist eines von R₁–R₄ mindestens ein Heteroatom umfasst;
(ix) zwei von R₁–R₄ CH₃ sind, eines von R₁–R₄ C₆H₅CH₂ ist und eines von R₁–R₄ mindestens ein Halogen umfasst;
(x) zwei von R₁–R₄ CH₃ sind, eines von R₁–R₄ C₆H₅CH₂ ist und eines von R₁–R₄ mindestens ein cyclisches Fragment umfasst;
(xi) zwei von R₁–R₄ CH₃ sind und eines von R₁–R₄ ein Phenylring ist; oder
(xii) zwei von R₁–R₄ CH₃ sind und zwei von R₁–R₄ ausschließlich aliphatische Fragmente sind.

Solche Verbindungen schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf: Behenalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Behentrimoniumchlorid, Lauralkoniumchlorid, Cetalkoniumchlorid, Cetrimoniumbromid, Cetrimoniumchlorid, Cethylaminhydrofluorid, Chlorallylmethenaminchlorid (Quatemium-15), Distearyldimoniumchlorid (Quaternium-5), Dodecyldimethylethylbenzylammoniumchlorid (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18-hectorit, Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid, Cysteinhydrochlorid, Diethanolammonium-POE(10)-oletyletherphosphat, Diethanoammonium-POE(3)-oleyletherphosphat, Talgalkoniumchlorid, Dimethyldioctadecylammoniumbentonit, Stearalkoniumchlorid, Domiphenbromid, Denatoniumbenzoat, Myristalkoniumchlorid, Laurtrimoni umchlorid, Ethylendiamindihydrochlorid, Guanidinhydrochlorid, Pyridoxin-HCl, Iofetaminhydrochlorid, Megluminhydrochlorid, Methylbenzethoniumchlorid, Myrtrimoniumbromid, Oleyltrimoniumchlorid, Polyquaternium-1, Procainhydrochlorid, Cocobetain, Stearalkoniumbentonit, Stearalkoniumhectonit, Stearyltrihydroxyethylpropylendiamindihydrofluorid, Talgtrimoniumchlorid und Hexadecyltrimethylammoniumbromid.
Die Oberflächenstabilisatoren sind im Handel verfügbar und/oder können mittels im Fachbereich bekannter Techniken hergestellt werden. Die meisten dieser Oberflächenstabilisatoren sind bekannte pharmazeutische Trägerstoffe und sind im Detail im "Handbook of Pharmaceutical Excipients", gemeinsam veröffentlicht von der "American Pharmaceutical Association" und der "The Pharmaceutical Society of Great Britain" (The Pharmaceutical Press, 2000), beschrieben, welches hierin spezifisch durch den Bezug darauf einbezogen ist.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können zusätzlich zu dem Cefditoren, oder Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, eine oder mehrere Verbindungen umfassen, die bei der Behandlung von infektiösen Zuständen oder anderen gleichzeitig auftretenden Zuständen brauchbar sind. Die Zusammensetzung kann ebenfalls in Verbindung mit einer solchen Verbindung verabreicht werden. Diese anderen aktiven Verbindungen schließen vorzugsweise jene ein, welche für die Behandlung von Körperzuständen, wie Kopfschmerzen, Fieber, (Wund-)Schmerz und anderen ähnlichen Zuständen, welche im Allgemeinen mit dem Start einer Infektion auftreten, brauchbar sind. Solche aktiven Verbindungen sollten in einer Weise vorliegen, wie es von einem im Fachbereich Erfahrenen bestimmt wird, sodass sie nicht die therapeutische Wirkung von Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon beeinträchtigen.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann ebenfalls ein oder mehrere Bindungsmittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Süßstoffe, Geschmacksmittel, Konservierungsstoffe, Puffer, Benetzungsmittel, Zerfallsstoffe, Brausemittel, Duftstoffe und andere Arzneimittelträger beinhalten. Solche Trägerstoffe sind im Fachbereich bekannt. Darüber hinaus kann eine Verhinderung des Wachstums von Mikroorganismen durch Zugabe von verschiedenen antibakteriellen und gegen Pilze wirkenden Mitteln, wie Parabenen, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen, sichergestellt werden. Für die Anwendung bei injizierbaren Formulierungen, kann die Zusammensetzung ebenfalls isotonische Mittel, wie Zucker, Natriumchlorid und dergleichen und Mittel zur Verwendung bei der Verzögerung der Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form, wie Aluminiummonostearat und Gelatine, umfassen.
Beispiele für Füllstoffe sind Lactosemonohydrat, wasserfreie Lactose und verschiedene Stärken; Beispiele für Bindemittel sind verschiedenen Cellulosen und quer vernetztes Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalline Cellulose, wie Avicel^® PH101 und Avicel^® PH102, mikrokristalline Cellulose und silifizierte mikrokristalline Cellulose (ProSolv SMCC^TM).
Geeignete Gleitmittel, einschließlich Mittel, welche auf die Fließfähigkeit des zu pressenden Pulvers wirkt, sind kolloidales Siliciumdioxid, wie Aerosil^® 200, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat und Silicagel.
Beispiele für Süßstoffe sind jedwede natürlichen oder künstlichen Süßstoffe, wie Sucrose, Xylitol, Natriumsaccharin, Cyclamat, Aspartam und Acsulfam. Beispiele für Geschmacksmittel sind Magnasweet^® (Handelsname von MAFCO), Kaugummigeschmack und Fruchtaromen und dergleichen.
Beispiele für Konservierungsmittel sind Kaliumsorbat, Methylparaben, Propylparaben, Benzoesäure und ihre Salze, andere Ester von Parahydroxybenzoesäure, wie Butylparaben, Alkohole wie Ethyl- oder Benzylalkohol, phenolische Verbindungen wie Phenol, oder quaternäre Verbindungen wie Benzalkoniumchlorid.
Geeignete Verdünnungsmittel schließen pharmazeutisch annehmbare inerte Füllstoffe, wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, zweibasisches Calciumphosphat, Saccharide und/oder Mischungen von beliebigen der vorstehenden ein. Beispiele für Verdünnungsmittel schließen mikrokristalline Cellulose, wie Avicel^® PH101 und Avicel^® PH102; Lactose wie Lactosemonohydrat, wasserfreie Lactose und Pharmatose^®DCL21; zweibasisches Calciumphosphat wie Emcompress^®; Mannitol; Stärke; Sorbitol; Sucrose; und Glucose ein.
Geeignete Zerfallsstoffe schließen schwach quer vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Maizstärke bzw. Amylum, Kartoffelstärke, Maisstärke und modifizierte Stärken, Croscarmellosen-Natrium, Crosspovidon, Natriumstärkeglykolat und Mischungen davon ein.
Beispiele für Brausemittel sind Brausepaare wie eine organische Säure und ein Carbonat oder Bicarbonat. Geeignete organische Säuren schließen zum Beispiel Zitronen-, Wein-, Äpfel-, Fumar-, Adipin-, Bernstein- und Alginsäure und Anhydride und Säuresalze ein.
Geeignete Carbonate und Bicarbonate schließen Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriumglycincarbonat, L-Lysincarbonat und Arginincarbonat ein. Alternativ kann nur die Natriumbicarbonatkomponente des Brausepaares vorliegen.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann ebenfalls einen Träger, einen Hilfsstoff oder ein Vehikel (nachfolgend zusammengefasst als "Träger" bezeichnet) umfassen.
Die nanopartikulären Zusammensetzungen können zum Beispiel unter Einsatz des Mahlen, der Homogenisierung, der Präzipitation, des Einfrierens oder der Matrizen-Emulsionstechnik hergestellt werden. Beispielhafte Verfahren der Herstellung von nanopartikulären Zusammensetzungen sind in dem '684-Patent beschrieben. Verfahren zur Herstellung von nanopartikulären Zusammensetzungen sind ebenfalls in dem US-Patent Nr. 5 518 187 ; 5 718 388 ; 5 862 999 ; 5 665 331 ; 5 662 883 ; 5 560 932 ; 5 543 133 ; 5 534 270 ; 5 510 118 und 5 470 583 beschrieben.
In einem Verfahren werden Teilchen, die Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen, in einem flüssigen Dispersionsmedium, in welchem das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form schlecht löslich ist, dispergiert. Mechanische Mittel werden dann in Gegenwart von Mahlmedien verwendet, um die Teilchengröße auf die gewünschte wirksame durchschnittliche Teilchengröße zu verringern. Das Dispersionsmedium kann zum Beispiel Wasser, Saffloröl, Ethanol, t-Butanol, Glycerin, Polyethylenglykol (PEG), Hexan oder Glykol sein. Ein bevorzugtes Dispersionsmedium ist Wasser. Die Teilchen können in ihrer Größe in Gegenwart von mindestens einem Oberflächenstabilisator gesenkt werden. Die Teilchen, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen, können mit einem oder mehreren Oberflächenstabilisatoren nach der Attrition kontaktiert werden. Andere Verbindungen, wie ein Verdünnungsmittel, kann der Zusammensetzung während des Größenverringerungsverfahrens hinzugesetzt werden. Dispersionen können kontinuierlich oder in einem Satzmodus hergestellt werden. Ein im Fachbereich Erfahrener würde verstehen, dass es der Fall sein kann, dass nach dem Mahlen nicht alle Teilchen zu der gewünschten Größe verringert sein könnten. In einem solchen Fall können die Teilchen der gewünchten Größe getrennt und in der Ausführung bzw. Praxis der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.
Ein anderes Verfahren zur Bildung der gewünschten nanopartikulären Zusammensetzung ist die Mikropräzipitation. Dies ist ein Verfahren zur Herstellung stabiler Dispersionen von schwerlöslichem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, in der Gegenwart von Oberflächenstabilisator(en) und einem oder mehreren oberflächenaktiven Mitteln, welche die Kolloidstabilität verstärken, frei von jedweden toxischen Lösungsmittelspuren oder solubilisierten Schwermetallverunreinigungen. Ein derartiges Verfahren umfasst zum Beispiel: (1) Auflösung von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, in einem geeigneten Lösungsmittel; (2) Zugabe der Formulierung aus Schritt (1) zu einer Lösung, enthaltend mindestens einen Oberflächenstabilisator; und (3) Ausfüllung der Formulierung aus Schritt (2) unter Verwendung eines geeigneten Nicht-Lösungsmittels. Das Verfahren kann durch die Entfernung von jedwedem gebildeten Salz, sofern vorhanden, mittels Dialyse oder Ultrafiltration und Konzentrierung der Dispersion durch übliche Mittel fortgesetzt werden.
Eine nanopartikuläre Zusammensetzung kann auch durch Homogenisierung gebildet werden. Beispielhafte Homogenisierungsverfahren sind in dem US-Patent Nr. 5 510 118 für ein "Verfahren zur Herstellung therapeutische Nanopartikel enthaltender Zusammensetzungen" beschrieben. Ein derartiges Verfahren umfasst das Dispergieren von Teilchen, die Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, enthalten, in einem flüssigen Dispersionsmedium, gefolgt davon, dass man die Dispersion einer Homogenisierung unterwirft, um die Teilchengröße auf die gewünschte effektive durchschnittliche Teilchengröße zu reduzieren. Die Teilchen können hinsichtlich der Größe in der Gegenwart von mindestens einem Oberflächenstabilisator verringert werden. Die Teilchen können mit einem oder mehreren Oberflächenstabilisatoren entweder vor oder nach dem Abrieb bzw. der Attrition in Kontakt gebracht werden. Andere Verbindungen, wie ein Verdünnungsmittel, können der Zusammensetzung vor, während oder nach dem Größenverringerungsprozess zugesetzt werden. Dispersionen können kontinuierlich oder satzweise hergestellt werden.
Ein anderes Verfahren zur Bildung der gewünschten nanopartikulären Zusammensetzung ist das Sprühgefrieren in eine Flüssigkeit (SFL). Diese Technologie umfasst die Injektion einer organischen oder organowässrigen Lösung des Cefditorens, oder von einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, und von Oberflächenstabilisator(en) in eine kryogene Flüssigkeit, wie flüssigen Stickstoff. Die Tröpfchen der Arzneistoff-haltigen Lösung gefrieren mit einer Geschwindigkeit, die für die Minimierung von Kristallisation und Teilchenwachstum ausreicht, wodurch nanostrukturierte Teilchen formuliert werden. Abhängig von der Wahl des Lösungsmittelsystems und der Prozessbedingungen können die Teilchen eine variierende Teilchenmorphologie aufweisen. In dem Isolierungssschritt werden der Stickstoff und das Lösungsmittel unter Bedingungen entfernt, die eine Agglomeration oder Reifung der Teilchen vermeiden.
Als eine zur SFL komplementäre Technologie kann auch ultraschnelles Gefrieren (URF) angewendet werden, um gleichwertige nanostrukturierte Teilchen mit einem stark vergrößerten Oberflächenbereich zu erzeugen. URF umfasst die Aufnahme einer mit Wasser mischbaren, wasserfreien, organischen oder organischwässrigen Lösung von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, und von Oberflächenstabilisator(en), und deren Aufbringung auf ein kryogenes Substrat. Das Lösungsmittel wird anschlie ßend auf Wegen, wie Lyophilisierung oder atmosphärischem Gefriertrocken, entfernt, wobei die resultierenden nanostrukturierten Teilchen zurückbleiben.
Ein anderes Verfahren zur Bildung der gewünschten nanopartikulären Zusammensetzung ist die Matrixemulsion. Die Matrixemulsion erzeugt nanostrukturierte Teilchen mit regulierter Teilchengrößenverteilung und der Fähigkeit einer raschen Auflösung. Das Verfahren umfasst die Herstellung einer Öl-in-Wasser-Emulsion und dann deren Aufquellen mit einer nichtwässrigen Lösung, enthaltend Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, und Oberflächenstabilisator(en). Die Größenverteilung der Teilchen ist ein direktes Ergebnis der Größe der Emulsionströpfchen vor dem Beladen der Emulsion mit dem Arzneistoff. Die Teilchengröße kann bei diesem Verfahren reguliert und optimiert werden. Durch die ausgewählte Verwendung von Lösungsmitteln und Stabilisatoren wird die Emulsionsstabilität darüber hinaus ohne oder mit unterdrückter Ostwald-Reifung erreicht. Im Anschluss daran werden das Lösungsmittel und Wasser entfernt, und die stabilisierten nanostrukturierten Teilchen werden rückgewonnen. Verschiede Teilchenmorphologien können durch geeignete Regulierung der Prozessierungsbedingungen erzielt werden.
Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Verfügung, das die Verabreichung einer effektiven Menge einer nanopartikulären Zusammensetzung, die Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthält, umfasst.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann für eine parenterale (z. B. intravenöse, intramuskuläre oder subkutane), orale (z. B. in fester, flüssiger Form oder als Aerosol, vaginale), nasale, rektale, okulare, lokale (z. B. in Pulver-, Salben- oder Tropfenform), bukkale, intrazisternale, intraperitoneale oder topische und dergleichen Verabreichung formuliert sein.
Die nanopartikuläre Zusammensetzung kann in festen oder flüssigen Dosierungsformulierungen verwendet werden, wie flüssige Dispersionen, Gele, Aerosole, Salben, Cremes, Formulierungen mit regulierter Freisetzung, schnell schmelzende Formulierungen, lyophilisierte Formulierungen, Tabletten, Kapseln, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, Formulierungen mit verlängerter Freisetzung, Formulierungen mit pulsartiger Freisetzung, Formulierungen mit gemischter unverzüglicher Freisetzung und regulierter Freisetzung, etc.
Für eine parenterale Injektion geeignete Zusammensetzungen können physiologisch verträgliche sterile wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver zur Rekonstitution zu sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen umfassen. Beispiele für geeignete wässrige und nichtwässrige Träger, Verdün nungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel, einschließlich Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglycol, Glycerol und dergleichen), geeignete Mischungen davon, Pflanzenöle (wie Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Eine passende Fluidität kann beispielsweise durch die Verwendung einer Beschichtung, wie Lecithin, aufrecht erhalten werden, und zwar durch die Beibehaltung der erforderlichen Teilchengröße im Fall von Dispersionen und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Substanzen bzw. Surfaktanzien.
Feste Dosierungsformen für eine orale Verabreichung schließen Tabletten, Kapseln, Säckchen, Pastillen, Pulver, Pillen oder Granulat ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt, und die feste Dosierungsform kann beispielsweise eine schnell schmelzende Dosierungsform, eine Dosierungsform mit regulierter Abgabe, eine lyophilisierte Dosierungsform, eine Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung, eine Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung, eine Dosierungsform mit pulsartiger Freisetzung, eine Dosierungsform mit gemischter unverzüglicher Freisetzung und regulierter Freisetzung, oder eine Kombination davon sein. Eine feste Dosis-Tablettenformulierung ist bevorzugt. In solchen festen Dosierungsformen wird das aktive Mittel bzw. der Wirkstoff mit mindestens einem der Folgenden vermischt: (a) ein inertes Exzipiens (oder Träger) oder mehrere inerte Exzipientien (oder Träger), wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat; (b) Füllstoffe oder Extensionsmittel, wie Stärken, Lactose, Sucrose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure; (c) Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose, Alignate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Sucrose und Akazin; (d) Feuchthaltemittel, wie Glycerol; (e) Zerfallsmittel, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte komplexe Silikate und Natriumcarbonat; (f) Auflösungs-Verzögerungsmittel, wie Paraffin; (g) Absorptionsbeschleuniger, wie quartäre Ammoniumverbindungen; (h) Benetzungsmittel, wie Cetylalkohol und Glycerolmonostearat; (i) Adsorbentien, wie Kaolin und Bentonit; und (j) Gleitmittel, wie Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglycole, Natriumlaurylsulfat oder Mischungen davon. Für Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffermittel umfassen.
Flüssige Dosierungsformen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, können die flüssigen Dosierungsformen inerte, üblicherweise im Fachgebiet verwendete Verdünnungsmittel, wie Wasser oder andere Lösungsmittel, Solubilisierungsmittel und Emulgatoren umfassen. Beispielhafte Emulgatoren sind Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle, wie Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Castoröl und Sesamöl, Glycerol, Tetra hydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole, Fettsäureester von Sorbit oder Mischungen dieser Substanzen und dergleichen.
Ein Durchschnittsfachmann wird anerkennen, dass eine therapeutisch wirksame Menge von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, empirisch bestimmt werden kann. Die aktuellen Dosierungsspiegel von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, in den nanopartikulären Zusammensetzungen der Erfindung können variiert werden, um eine Menge des Arzneimittels zu erhalten, welche für das Erzielen einer gewünschten therapeutischen Antwort für eine bestimmte Zusammensetzung und ein bestimmtes Verabreichungsverfahren wirksam ist. Der gewählte Dosierungsspiegel hängt deswegen von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Weg der Verabreichung, der Potenz des verabreichten Cefditorens, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, der gewünschten Dauer der Behandlung und anderen Faktoren ab.
Dosierungseinheits-Zusammensetzungen können solche Mengen von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, oder solche Unterteilungsmengen davon enthalten, wie sie verwendet werden können, um die tägliche Dosis zu erreichen. Es versteht sich jedoch, dass der spezifische Dosierungsspiegel für irgendeinen bestimmten Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird: die Art und das Ausmaß der angestrebten zellulären oder physiologischen Antwortreaktion; die Aktivität des verwendeten spezifischen Mittels oder der verwendeten spezifischen Zusammensetzung; die verwendeten spezifischen Mittel oder die verwendete spezifische Zusammensetzung; das Alter, das Körpergewicht, der allgemeine Gesundheitszustand, das Geschlecht und die Ernährung des Patienten; die Zeit der Verabreichung, der Weg der Verabreichung und die Geschwindigkeit der Ausscheidung von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon; die Dauer der Behandlung; die aktive Verbindung, die in Kombination oder zufällig mit Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, verwendet wird; und vergleichbare, in den medizinischen Fachgebieten gut bekannte Faktoren.
II. Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthaltende Zusammensetzungen mit regulierter Freisetzung
Wie in der vorliegenden Anmeldung verwendet, kann sich der Begriff "aktives Mittel" beziehen auf Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon; Nanopartikel, die Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten; oder jede beliebige andere Verbindung, die einen pharmazeutischen Effekt hat.
Die Wirksamkeit von pharmazeutischen Verbindungen bei der Verhinderung bzw. Prävention und Behandlung von Erkrankungszuständen hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich der Geschwindigkeit und Dauer der Abgabe der Verbindung aus der Dosierungsform an den Patienten. Die Kombination von Abgabegeschwindigkeit und Dauer, die von einer gegebenen Dosierungsform in einem Patienten gezeigt wird, kann als deren in vivo-Freisetzungsprofil bezeichnet werden, und sie wird in Abhängigkeit von der verabreichten pharmazeutischen Verbindung mit einer Konzentration und Verweilzeit der pharmazeutischen Verbindung im Blutplasma assoziiert sein, die als Plasmaprofil bezeichnet wird. Da pharmazeutische Verbindungen in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften, wie Bioverfügbarkeit und Absorptions- und Eliminierungsgeschwindigkeiten variieren, werden das Freisetzungsprofil und das resultierende Plasmaprofil zu wichtigen Elementen, die beim Entwerfen effektiver Therapien in Betracht zu ziehen sind.
Die Freisetzungsprofile von Dosierungsformen können unterschiedliche Geschwindigkeiten und Zeitdauern der Freisetzung zeigen und können kontinuierlich oder pulsartig sein. Kontinuierliche Freisetzungsprofile schließen Freisetzungsprofile ein, bei denen eine Menge von einer oder mehreren pharmazeutischen Verbindungen kontinuierlich über das Dosierungsintervall hinweg entweder mit konstanter oder variabler Geschwindigkeit freigesetzt wird. Pulsartige Freisetzungsprofile schließen Freisetzungsprofile ein, bei denen mindestens zwei diskrete Mengen von einer oder mehreren pharmazeutischen Verbindungen freigesetzt werden, und zwar mit verschiedenen Geschwindigkeiten und/oder über verschiedene Zeitrahmen. Für jede beliebige gegebene pharmazeutische Verbindung oder Kombination solcher Verbindungen hat das Freisetzungsprofil für eine gegebene Dosierungsform ein assoziiertes Plasmaprofil in einem Patienten zur Folge. Wenn zwei oder mehr Komponenten einer Dosierungsform unterschiedliche Freisetzungsprofile haben, ist das Freisetzungsprofil der Dosierungsform als Ganzes eine Kombination der individuellen Freisetzungsprofile und kann allgemein als "multimodal" beschrieben werden. Das Freisetzungsprofil einer Zweikomponenten-Dosierungsform, in der jede Komponente ein unterschiedliches Freisetzungsprofil aufweist, kann als "bimodal" beschrieben werden, und das Freisetzungsprofil einer Dreikomponenten-Dosierungsform, in der jede Komponente ein unterschiedliches Freisetzungsprofil aufweist, kann als "trimodal" beschrieben werden.
Ähnlich den Variablen, die auf das Freisetzungsprofil anwendbar sind, kann das assoziierte Plasmaprofil in einem Patienten konstante oder variable Blutplasmakonzentrationsspiegel der pharmazeutischen Verbindungen über die Dauer der Wirkung zeigen und kann kontinuierlich oder pulsartig sein. Kontinuierliche Plasmaprofile schließen Plasmaprofile mit allen Geschwindigkeiten und Zeitdauern ein, die ein einziges Plasmakonzentrations-Maximum zeigen. Pulsartige Plasmaprofile schließen Plasmaprofile ein, bei denen mindestens zwei höhere Blutplasmakonzentrationsspiegel einer pharmazeutischen Verbindung durch einen niedrigeren Blutplasmakonzentrationsspiegel getrennt sind und können allgemein als "multimodal" beschrieben werden. Pulsartige Plasmaprofile, die zwei Gipfel zeigen, können als "bimodal" beschrieben werden, und Plasmaprofile, die drei Gipfel zeigen, können als "trimodal" beschrieben werden. Abhängig, zumindest teilweise, von den Pharmakokinetiken der in der Dosierungsform eingeschlossenen pharmazeutischen Verbindungen wie auch von den Freisetzungsprofilen der individuellen Komponenten der Dosierungsform kann ein multimodales Freisetzungsprofil entweder ein kontinuierliches oder ein pulsartiges Plasmaprofil bei Verabreichung an einen Patienten ergeben.
In einer Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung vor, die Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder Nanopartikel, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, in einer pulsartigen Art und Weise abgibt. Die Nanopartikel sind von dem oben beschriebenen Typ und umfassen auch mindestens einen Oberflächenstabilisator.
In noch einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung vor, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder Nanopartikel, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, in einer kontinuierlichen Art und Weise abgibt. Die Nanopartikel sind von dem oben beschriebenen Typ und umfassen auch mindestens einen Oberflächenstabilisator.
In noch einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung vor, bei der ein erster Teil des Cefditoren, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder von Nanopartikeln, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, enthalten, unverzüglich bei der Verabreichung freigesetzt wird, und ein nachfolgender oder mehrere nachfolgende Teile des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder von Nanopartikeln, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, enthalten, werden nach einer anfänglichen Zeitverzögerung freigesetzt.
In noch einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung feste orale Dosierungsformen für eine einmal-tägliche oder zweimal-tägliche Verabreichung vor, welche die multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung umfasst.
In noch einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die Verhinderung und/oder Behandlung von Infektionen und damit verwandten Erkrankungen, umfassend das Verabreichen einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, bereit.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung bereit, in der die Teilchen, die das Multipartikulär bilden, nanopartikuläre Teilchen von dem oben beschriebenen Typ sind. Die nanopartikulären Teilchen können, wie gewünscht, eine Beschichtung mit modifizierter Freisetzung und/oder ein Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung enthalten.
In einer Ausführungsform ist das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das in den hierin beschriebenen Zusammensetzungen verwendet wird, Cefditoren-Pivoxil.
Gemäß eines Aspekts der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, welche eine erste Komponente, die Wirkstoff enthaltende Teilchen umfasst, und mindestens eine nachfolgende Komponente, die Wirkstoff enthaltende Teilchen umfasst, aufweist, wobei jede nachfolgende Komponente eine von der ersten Komponente unterschiedliche Rate und/oder Dauer der Freisetzung besitzt, wobei mindestens eine der Komponenten Teilchen umfasst, die Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, enthalten. In einer Ausführungsform der Erfindung können die Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthaltenden Teilchen, welche das Multipartikulat bilden, selbst nanopartikuläre Teilchen des oben beschriebenen Typs enthalten, welche das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon und auch mindestens einen Oberflächenstabilisator umfassen. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind die nanopartikulären Teilchen des oben beschriebenen Typs, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon und auch mindestens einen Oberflächenstabilisator umfassen, selbst die Arzneistoff-enthaltenden Teilchen des Multipartikulats. Die Arzneistoff-enthaltenden Teilchen können mit einer Beschichtung mit modifizierter Freisetzung überzogen sein. Alternativ dazu oder zusätzlich dazu können die Arzneistoff-enthaltenden Teilchen ein Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung umfassen. Im Anschluss an eine orale Zuführung gibt die Zusammensetzung das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, in einer pulsartigen Weise ab. In einer Ausführungsform sieht die erste Komponente eine unverzügliche Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder der Nanoteilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, vor, und die eine oder mehreren nachfolgenden Komponenten sehen eine modifizierte Freigabe des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, vor. In solchen Ausführungsformen dient die unverzügliche Freisetzungs-Komponente dazu, den Ausbruch der Wirkung durch Minimieren der Zeit von der Verabreichung bis zu einem therapeutischen wirksamen Plasmakonzentrationsspiegel zu beschleunigen, und die eine oder mehreren nachfolgenden Komponenten dienen dazu, die Variation in den Plasmakonzentrationsspiegeln zu minimieren und/oder eine therapeutisch wirksame Plasmakonzentration über das gesamte Dosierungsintervall hinweg aufrecht zu erhalten.
Die Beschichtung mit modifizierter Freisetzung und/oder das Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung verursachen eine Aufschubzeit zwischen der Freisetzung des Wirkstoffs aus der ersten Population von Wirkstoff-enthaltenden Teilchen und der Freisetzung des Wirkstoffs aus nachfolgenden Populationen von Wirkstoff-enthaltenden Teilchen. Falls mehr als eine Population von Wirkstoff-enthaltenden Teilchen eine modifizierte Freisetzung bereitstellen, verursacht die Beschichtung mit modifizierter Freisetzung und/oder das Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung eine Aufschubzeit zwischen der Freisetzung des Wirkstoffs aus den unterschiedlichen Populationen von Wirkstoff-enthaltenden Teilchen. Die Dauer dieser Aufschubzeiten kann durch Ändern der Zusammensetzung und/oder der Menge der Beschichtung mit modifizierter Freisetzung und/oder Ändern der Zusammensetzung und/oder der Menge des verwendeten Matrixmaterials mit modifizierter Freisetzung variiert werden. Somit kann die Dauer der Aufschubzeit ausgelegt sein, um ein gewünschtes Plasmaprofil nachzuahmen.
Weil das durch die Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung nach der Verabreichung hervorgerufene Plasmaprofil im wesentlichen ähnlich zu dem Plasmaprofil ist, welches durch die Verabreichung von zwei oder mehr aufeinander folgend gegebenen IR-Dosierungsformen hervorgerufen wird, ist die Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung besonders nützlich zur Verabreichung eines Cefditorens oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung kann die Zusammensetzung ausgelegt sein, um ein Plasmaprofil hervorzurufen, welches die Variationen in Plasmakonzentrati onsspiegeln, die mit der Verabreichung von zwei oder mehr aufeinander folgend gegebenen IR-Dosierungsformen assoziiert sind, minimiert oder eliminiert. In solchen Ausführungsformen kann die Zusammensetzung ausgestattet sein mit einer Komponente zur unverzüglichen Freisetzung, um den Ausbruch der Wirkung durch Minimieren der Zeit von der Verabreichung zu einem therapeutisch wirksamen Plasmakonzentrationsspiegel zu beschleunigen, und mindestens einer Komponente mit modifizierter Freisetzung, um einen therapeutisch wirksamen Plasmakonzentrationsspiegel während des gesamten Dosierungsintervalls aufrecht zu erhalten.
Die Wirkstoffe in jeder Komponente können gleich oder verschieden sein. Zum Beispiel kann die Zusammensetzung Komponenten umfassen, welche lediglich das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, als den Wirkstoff umfassen.
Alternativ dazu kann die Zusammensetzung eine erste Komponente, umfassend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, und mindestens eine nachfolgende Komponente, umfassend einen Wirkstoff, verschieden von dem Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, die das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, welcher geeignet zur Coverabreichung mit dem Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon ist, oder eine erste Komponente, enthaltend einen Wirkstoff, verschieden von dem Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, die das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, und mindestens eine nachfolgende Komponente, umfassend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, umfassen. Tatsächlich können zwei oder mehr Wirkstoffe in die gleiche Komponente eingebunden werden, wenn die Wirkstoffe miteinander verträglich sind. Ein Wirkstoff, der in einer Komponente der Zusammensetzung vorhanden ist, kann zum Beispiel von einer Beschleunigerverbindung oder einer Empfindlichmacher-Verbindung in einer anderen Komponente der Zusammensetzung begleitet werden, um die Bioverfügbarkeit oder den therapeutischen Effekt davon zu modifizieren.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Beschleuniger" auf eine Verbindung, welche in der Lage ist, die Absorption und/oder Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffs durch Fördern des Nettotransports über die GIT in einem Tier, wie einem Menschen, zu verstärken. Beschleuniger schließen, ohne jedoch darauf eingeschränkt zu sein, Fettsäuren mittlerer Kettenlänge; Salze, Ester, Ether und Derivate davon, einschließlich Glyceriden und Triglyceriden; nicht-ionische Tenside, wie diejenigen, welche durch Umsetzen von Ethylenoxid mit einer Fettsäure, einem Fettalkohol, einem Alkylphenol oder einem Sorbitan- oder Glycerolfettsäureester hergestellt werden können; Cytochrom-P450-Inhibitoren, P-Glycoprotein-Inhibitoren und dergleichen; und Mischungen von zwei oder mehreren dieser Mittel ein.
In denjenigen Ausführungsformen, in welchen mehr als eine Arzneistoff-enthaltende Komponente vorhanden ist, kann der Anteil von Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, der in jeder Komponente enthalten ist, gleich oder verschieden sein, abhängig vom gewünschten Dosierungs-Schema. Das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, welches in der ersten Komponente und in nachfolgenden Komponenten vorhanden ist, kann in jedweder Menge vorliegen, die ausreicht, um einen therapeutisch effektiven Plasmakonzentrationsspiegel hervorzubringen. Das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, falls anwendbar, können entweder in der Form von einem, im Wesentlichen optisch reinen Stereoisomer oder als ein, razemisches oder sonstiges, Gemisch von zwei oder mehreren Stereoisomeren vorhanden sein. Das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, ist in der Zusammensetzung vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 500 mg, vorzugsweise in der Menge von etwa 1 bis etwa 100 mg vorhanden. Das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, ist vorzugsweise in der ersten Komponente in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 60 mg vorhanden; weiter bevorzugt ist das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, in der ersten Komponente in einer Menge von etwa 2,5 bis etwa 30 mg vorhanden. Das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, ist in nachfolgenden Komponenten in einer Menge innerhalb ähnlicher Bereiche zu denjenigen, die für die erste Komponente beschrieben wurden, vorhanden.
Die zeitlichen Freisetzungsmerkmale für die Abgabe des Cefditoren, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, aus jeder der Komponenten kann durch Modifizieren der Zusammensetzung jeder Komponente variiert werden, einschließlich Modifizieren von jedwedem der Arzneimittelträger und/oder Beschichtungen, welche vorhanden sein können. Insbesondere kann die Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, durch Ändern der Zusammensetzung und/oder der Menge der Beschichtung mit modifizierter Freisetzung auf den Teilchen, wenn eine solche Beschichtung vorhanden ist, reguliert werden.
Wenn mehr als eine Komponente mit modifizierter Freisetzung vorhanden ist, kann die Beschichtung mit modifizierter Freisetzung für jede dieser Komponenten die gleiche oder unterschiedlich sein. Wenn die modifizierte Freisetzung durch den Einschluss eines Matrixmaterials mit modifizierter Freisetzung erleichtert wird, kann die Freisetzung des Wirkstoffs in ähnlicher Weise durch die Wahl und die Menge des verwendeten Matrixmaterials mit modifizierter Freisetzung reguliert werden. Die Beschichtung mit modifizierter Freisetzung kann, in jeder Komponente, in einer beliebigen Menge vorhanden sein, welche ausreichend ist, um die gewünschte Verzögerungszeit für jede besondere Komponente zu ergeben. Die Beschichtung mit modifizierter Freisetzung kann in jeder Komponente in einer beliebigen Menge, die ausreichend ist, um den gewünschten Zeitversatz zwischen Komponenten zu ergeben, im Voraus festgelegt bzw. vorgehärtet werden.
Die Aufschubzeit und/oder Zeitverzögerung für die Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, aus jeder Komponente kann auch durch Modifizieren der Zusammensetzung von jeder der Komponenten variiert werden, einschließlich Modifizieren von jedweden Arzneimittelträger und Beschichtungen, welche vorhanden sein können. Zum Beispiel kann die erste Komponente eine Komponente mit unverzüglicher Freisetzung sein, bei welcher das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, unverzüglich nach der Verabreichung freigesetzt wird. Alternativ dazu kann die erste Komponente beispielsweise eine Komponente mit zeitverzögerter unverzüglicher Freisetzung sein, bei welcher das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, im wesentlichen in seiner Gesamtheit unverzüglich nach einer Zeitverzögerung freigesetzt wird. Die zweite und nachfolgende Komponente kann zum Beispiel eine Komponente mit zeitverzögerter unverzüglicher Freisetzung, wie gerade beschrieben, oder alternativ dazu eine Komponente mit zeitverzögerter anhaltender Freisetzung oder verlängerter Freisetzung sein, in welcher das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz; Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, in einer kontrollierten Weise über eine verlängerte Zeitperiode hinweg freigesetzt wird.
Wie es der Fachmann auf dem Gebiet richtig einschätzen wird, wird die exakte Natur der Plasmakonzentrationskurve durch die Kombination all dieser Faktoren, die eben beschrieben wurden, beeinflusst. Insbesondere kann die Aufschubzeit zwischen der Freisetzung (und somit auch dem Ausbruch der Wirkung) des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, in jeder Komponente durch Variieren der Zusammensetzung und Beschichtung (falls vorhanden) von jeder der Komponenten reguliert werden. Durch Variation der Zusammensetzung jeder Komponente (einschließlich der Menge und Beschaffenheit der Wirkstoff(e)) und durch Variation der Aufschubzeit können somit zahlreiche Freisetzungs- und Plasmaprofile erhalten werden. Abhängig von der Dauer der Aufschubzeit zwischen der Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, aus jeder Komponente und der Beschaffenheit der Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, aus jeder Komponente (d. h. unverzügliche Freisetzung, anhaltende Freisetzung etc.), kann das Plasmaprofil kontinuierlich (d. h. mit einem einzigen Maximum) oder pulsartig sein, wobei die Gipfel im Plasmaprofil gut getrennt und deutlich definiert (z. B. wenn die Aufschubzeit lang ist) oder zu einem gewissen Ausmaß überlagert sein können (z. B. wenn die Aufschubzeit kurz ist).
Das aus der Verabreichung einer einzelnen Dosierungseinheit, welche die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst, produzierte Plasmaprofil ist vorteilhaft, wenn es gewünscht wird, zwei oder mehr Pulse von Wirkstoff ohne Notwendigkeit für eine Verabreichung von zwei oder mehr Dosierungseinheiten abzugeben.
Jedwedes Beschichtungsmaterial, welches die Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, in der gewünschten Weise modifiziert, kann verwendet werden. Insbesondere schließen zur Verwendung in der Ausübung der vorliegenden Erfindung geeignete Beschichtungsmaterialien, ohne jedoch darauf eingeschränkt zu sein, Polymerbeschichtungsmaterialien, wie Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimaletat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Ammoniomethacrylat-Copolymere, wie jene, die unter dem Handelsnamen Eudragit^®RS und RL verkauft werden, Polyacrylsäure und Polyacrylat und -methacrylat-Copolymere, wie jene, die unter dem Handelsnamen Eudragit^® S und L verkauft werden, Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Hydroxypropylmethylcellulose-acetatsuccinat, Shellak; Hydrogele und Gelbildende Materialien, wie Carboxyvinylpolymere, Natriumalginat, Natriumcarmellose, Calciumcarmellose, Natriumcarboxymethyl-Stärke, Polyvinylalkohol, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Gelatine, Stärke und cellulosebasierende vernetzte Polymere – in welchen der Vernetzungsgrad gering ist, so dass die Adsorption von Wasser und die Expansion der Polymermatrix erleichtert werden, Hydoxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Chitin, Aminoacryl- Methacrylat-Copolymer (Eudragit^®RS-PM, Rohm & Haas), Pullulan, Collagen, Casein, Agar, Gummi arabicum, Natriumcarboxymethylcellulose, (quellbare hydrophile Polymere) Poly(hydroxyalkylmethacrylat)(Mol.-Gew. ~5k–5000k), Polyvinylpyrrolidon (Mol.-Gew. ~10k–360k), anionische und kationische Hydrogele, Polyvinylalkohol mit einem geringen Acetat-Rückstand, eine quellbare Mischung von Agar und Carboxymethylcellulose, Copolymere von Maleinsäureanhydrid und Styrol, Ethylen, Propylen oder Isobutylen, Pectin (Mol.-Gew. ~30k–300k), Polysaccharide, wie Agar, Acacia, Karaya, Tragant, Algins und Guar, Polyacrylamide, Polvox^®polyethylenoxide (Mol.-Gew. ~100k–5000k), AquaKeep^®-Acrylatpolymere, Diester von Polyglucan, vernetzten Polyvinylalkohol und Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon, Natriumstärkeglucolat (z. B. Explotab^®; Edward Mandell C. Ltd.); hydrophile Polymere wie Polysaccharide, Methylcellulose, Natrium- oder Calciumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Nitrocellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseether, Polyethylenoxide (z. B. Polvox^®, Union Carbide), Methylethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosebutyrat, Cellulosepropionat, Gelatine, Collagen, Stärke, Maltodextrin, Pullulan, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Glycerolfettsäureester, Polyacrylamid, Polyacrylsäure, Copolymere von Methacrylsäure oder Methacrylsäure (e. g. Eudragit^®, Rohm und Haas), andere Acrylsäurederivative, Sorbitanester, Naturkautschuks, Lecithine, Pektin, Alginate, Ammoniumalginat, Natrium-, Calcium-, Kaliumalginate, Propylenglycolalginat, Agar, und Gummis, wie arabicum, karaya, Johannisbrot, Tragant, Carrageene, Guar, Xanthan, Scleroglucan, und Mischungen und Gemische davon ein. Wie der Fachmann auf dem Gebiet richtig einschätzen wird, können Arzneimittelträger, wie Weichmacher, Gleitmittel, Lösungsmittel und dergleichen, zu der Beschichtung zugesetzt werden. Geeignete Weichmacher schließen zum Beispiel acetylierte Monoglyceride; Butylphthalylbutylglycolat; Dibutyltartrat; Diethylphthalat; Dimethylphthalat; Ethylphthalylethylglycolat; Glycerin; Propylenglycol; Triacetin; Citrat; Tripropioin; Diacetin; Dibutylphthalat; Acetylmonoglycerid; Polyethylenglycole; Castoröl; Triethylcitrat; mehrwertige Alkohole, Glycerol, Acetatester, Glyceroltriacetat, Acetyltriethylcitrat, Dibenzylphthalat, Dihexylphthalat, Butyloctylphthalat, Diisononylphthalat, Butyloctylphthalat, Dioctylazelat, epoxidiertes Tallat, Triisoctyltrimellitat, Diethylhexylphthalat, Di-n-octylphthalat, Di-i-octylphthalat, Di-i-decylphthalat, Di-n-undecylphthalat, Di-n-tridecylphthalat, Tri-2-ethylhexyltrimellitat, Di-2-ethylhexyladipat, Di-2-ethylhexylsebacat, Di-2-ethylhexylazelat, Dibutylsebacat ein.
Wenn die Komponente mit modifizierter Freisetzung ein Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung umfasst, kann jegliche(s) geeignete Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung oder geeignete Kombination von Matrixmaterialien mit modifizierter Freisetzung verwendet werden. Solche Materialien sind dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt. Der Ausdruck "Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung", wie hierin verwendet, schließt hydrophile Polymere, hydrophobe Polymere und Mischungen davon ein, welche fähig sind, die Freisetzung eines Cefditoren, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, welches darin dispergiert ist, in vitro oder in vivo zu modifizieren. Für die Ausübung der vorliegenden Erfindung geeignete Matrixmaterialien mit modifizierter Freisetzung schließen, ohne jedoch darauf eingeschränkt zu sein, mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen, wie Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose, Polyethylenoxid, Alkylcellulosen, wie Methylcellulose und Ethylcellulose, Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Polyvinylacetatphthalat, Polyalkylmethacrylate, Polyvinylacetat und Mischung(en) davon ein.
Eine Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann in jedwede geeignete Dosierungsform eingebracht werden, welche die Freisetzung des Wirkstoffs in einer pulsartigen Weise erleichtert. In einer Ausführungsform umfasst die Dosierungsform eine Mischung von unterschiedlichen Populationen von Wirkstoff-enthaltenden Teilchen, welche die Komponenten mit unverzüglicher Freisetzung und modifizierter Freisetzung aufbauen, wobei die Mischung in geeignete Kapseln, wie Hart- oder Weichgelatinekapseln, eingefüllt ist. Alternativ dazu können die verschiedenen individuellen Populationen von Wirkstoff-enthaltenden Teilchen (gegebenenfalls mit zusätzlichen Arzneimittelträger) zu Minitabletten komprimiert werden, welche anschließend bei geeigneten Anteilen in Kapseln eingefüllt werden. Eine andere geeignete Dosierungsform ist diejenige einer Mehrschicht-Tablette. In diesem Fall kann die erste Komponente der Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung in eine Schicht komprimiert werden, wobei die zweite Komponente anschließend als eine zweite Schicht der Mehrschicht-Tablette zugefügt wird. Die Populationen der Teilchen, welche die Zusammensetzung der Erfindung ausmachen, können ferner in sich rasch auflösenden Dosierungsformen eingeschlossen werden, wie einer Brause-Dosierungsform oder einer schnell schmelzenden Dosierungsform.
In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung mindestens zwei Komponenten, welche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten: eine erste Komponente und eine oder mehrere nachfolgende Komponenten. In einer solchen Ausführungsform kann die erste Komponente der Zusammensetzung eine Vielzahl von Freisetzungsprofilen aufzeigen, einschließlich Profilen, in welchen im wesentlichen alles von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, oder der Nanoteilchen, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, enthalten in der ersten Komponente, nach Verabreichen der Dosierungsform rasch freigesetzt wird, rasch aber nach einer Zeitverzögerung freigesetzt wird (verzögerte Freisetzung) oder langsam über die Zeit freigesetzt wird. In einer solchen Ausfüh rungsform wird das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, enthalten in der ersten Komponente, nach der Verabreichung an einen Patienten rasch freigesetzt. Wie hierin verwendet, schließt "rasch freigesetzt" Freisetzungsprofile ein, in denen mindestens etwa 80% des Wirkstoffs einer Komponente innerhalb von etwa einer Stunde nach der Verabreichung freigesetzt werden, der Begriff "verzögerte Freisetzung" schließt Freisetzungsprofile ein, in denen der Wirkstoff einer Komponente (rasch oder langsam) nach einer Zeitverzögerung freigesetzt wird, und die Begriffe "kontrollierte Freisetzung" und "verlängerte Freisetzung" schließen Freisetzungsprofile ein, in denen mindestens etwa 80% des Wirkstoffs, enthalten in einer Komponente, langsam freigesetzt werden.
Die zweite Komponente einer solchen Ausführungsform kann auch eine Vielzahl von Freisetzungsprofilen aufweisen, einschließlich eines unverzüglichen Freisetzungsprofils, eines verzögerten Freisetzungsprofils oder eines kontrollierten Freisetzungsprofils. In einer solchen Ausführungsform zeigt die zweite Komponente ein verzögertes Freisetzungsprofil, in welchem das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, welche das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, nach einer Zeitverzögerung freigesetzt wird.
Das Plasmaprofil, das durch die Verabreichung von Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung erzeugt wird, welche eine Komponente mit unverzüglicher Freisetzung, umfassend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, welche das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, und mindestens eine Komponente mit modifizierter Freisetzung, umfassend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, umfassen, kann im Wesentlichen ähnlich zu dem Plasmaprofil sein, das durch die Verabreichung von aufeinander folgend gegebenen, zwei oder mehreren IR-Dosierungsformen produziert wird, oder zu dem Plasmaprofil, das durch die Verabreichung von getrennten IR-Dosierungsformen und Dosierungsformen mit modifizierter Freisetzung erzeugt wird. Folglich können die Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung besonders nützlich zur Verabreichung von Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon sein, falls die Beibehaltung von pharmakokinetischen Parametern gewünscht sein kann, aber problematisch ist.
In einer Ausführungsform geben die Zusammensetzung und die festen oralen, die Zusammensetzung enthaltenden Dosierungsformen das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarz neistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, derartig frei, dass im Wesentlichen das Gesamte von dem Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, oder der Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, welche(s) in der ersten Komponente enthalten sind, vor der Freisetzung des Cefditorens oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, aus der mindestens einen nachfolgenden Komponente freigesetzt wird. Wenn die erste Komponente eine IR-Komponente umfasst, ist es beispielsweise zu bevorzugen, dass die Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder der Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, aus der mindestens einen nachfolgenden Komponente verzögert wird, bis im Wesentlichen das/die gesamte(n) Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, in der IR-Komponente freigesetzt worden ist. Die Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder der Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, aus der mindestens einen nachfolgenden Komponente kann verzögert werden, wie oben stehend ausführlich geschildert, durch die Verwendung von Beschichtungen mit modifizierter Freisetzung und/oder eines Matrixmaterials mit modifizierter Freisetzung.
Wenn es gewünscht wird, die Patiententoleranz durch Bereitstellen eines Dosierungs-Schemas zu minimieren, welches das Auswaschen einer ersten Dosis des Cefditorens oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, aus einem System des Patienten erleichtert, kann die Freisetzung des Cefditorens oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder der Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, aus nachfolgenden Komponenten verzögert werden, bis im Wesentlichen die Gesamtheit des Cefditorens oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, enthalten in der ersten Komponente, freigesetzt worden ist, und weiter verzögert werden, bis mindestens ein Teil des Cefditorens oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, welches aus der ersten Komponente freigegeben wurde, aus dem System des Patienten geklärt worden ist. In einer Ausführungsform wird die Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, aus nachfolgenden Komponenten der Zusammensetzung im wesentlichen, wenn nicht vollständig, während einer Dauer von mindestens etwa zwei Stunden nach Verabreichung der Zusammensetzung verzögert. In einer anderen Ausführungsform wird die Freisetzung von Cefditoren, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, aus nachfolgenden Komponenten der Zusammensetzung im wesentlichen, wenn nicht vollständig, während einer Dauer von mindestens etwa vier Stunden nach Verabreichung der Zusammensetzung verzögert.
Wie hierin nachstehend beschrieben, schließt die vorliegende Erfindung auch verschiedene Typen von Systemen mit modifizierter Freisetzung ein, durch welche das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder andere Form davon, oder Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, entweder in einer pulsartigen oder kontinuierlichen Weise abgegeben werden können. Diese Systeme schließen, ohne jedoch darauf eingeschränkt zu sein, Folgendes ein: Filme mit dem Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer sonstigen Form davon, oder Nanoteilchen, welche das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, in einer Polymermatrix (monolithische Vorrichtungen); Systeme, in welchen das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, von einem Polymer enthalten werden (Reservoir-Vorrichtungen); polymere kolloidale Teilchen oder Mikroenkapsulate (Mikroteilchen, Mikrokugeln der Nanoteilchen) in der Form von Reservoir- und Matrixvorrichtungen; Systeme, in welchem das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, von einem Polymer enthalten werden, welches einen hydrophilen und/oder auslaugbaren Zusatzstoff enthält, z. B. ein zweites Polymer, Tensid oder Weichmacher etc., um eine poröse Vorrichtung zu ergeben, oder eine Vorrichtung, in welcher die Freisetzung von Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, osmotisch reguliert werden kann (sowohl Reservoir- als auch Matrixvorrichtungen); darmlösliche Beschichtungen (die ionisierbar sind und sich bei einem geeigneten pH auflösen); (lösliche) Polymere mit (kovalent) angehefteten anhängigen Cefditorenmolekülen, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer sonstigen Form davon; und Vorrichtungen, bei welchen die Freisetzungsrate dynamisch gesteuert wird: z. B. die osmotische Pumpe.
Der Abgabemechanismus der vorliegenden Erfindung kann die Rate der Freisetzung von Cefditoren oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, regulieren. Während manche Mechanismen Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, bei einer konstanten Rate freisetzen werden, werden andere als eine Funktion der Zeit variieren, abhängig von Faktoren, wie veränderlichen Konzentrationsgradienten oder Zusatzstoff-Auslaugung, was zu Porosität führt, etc.
Polymere, welche in Beschichtungen mit anhaltender Freisetzung verwendet werden, sind notwendigerweise biokompatibel und idealerweise biologisch abbaubar. Beispiele von sowohl natürlich vorkommenden Polymeren, wie Aquacoat^® (FMC Corporation, Food & Pharmaceutical Products Division, Philadelphia, USA) (Ethylcellulose, die mechanisch zu Submikrometer-großen Pseudo-Latexdispersionen auf Wasserbasis sphäronisiert wurde), und auch von synthetischen Polymeren, wie der Eudragit^®-Reihe (Röhm Pharma, Weiterstadt) von Poly(acrylat,methacrylat)-Copolymeren, sind im Fachgebiet bekannt.
Reservoir-Vorrichtungen
Ein typisches Vorgehen mit modifizierter Freisetzung besteht darin, den Arzneistoff vollständig (z. B. als einen Kern) innerhalb einer Polymerschicht oder -hülle zu verkapseln oder einzuschließen (d. h. Mikrokapseln oder sprüh-/pfannenbeschichtete Kerne).
Die verschiedenen Faktoren, welche den Diffusionsvorgang beeinflussen können, können ohne Weiteres auf Reservoir-Vorrichtungen angewandt werden (z. B. die Effekte von Zusatzstoffen, Polymerfunktionalität (und somit pH der Ablauflösung bzw. "sink solution"), Porosität, Film-Gießbedingungen etc.), und daher muss die Wahl des Polymers eine bedeutende Erwägung bei der Entwicklung von Reservoir-Vorrichtungen sein. Die Modellierung der Freigabemerkmale von Reservoir-Vorrichtungen (und monolithischen Vorrichtungen), in welchen der Transport des Cefditoren oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, durch einen Lösungs-Diffusionsmechanismus erfolgt, beinhaltet daher typischerweise eine Lösung des zweiten Fick'schen Gesetzes (nicht-stetige Zustandsbedingungen; konzentrationsabhängiger Fluss) für die relevanten Grenzbedingungen. Wenn die Vorrichtung gelösten Wirkstoff enthält, sinkt die Rate bzw. Geschwindigkeit der Freisetzung exponentiell mit der Zeit während der Verringerung der Konzentration (Aktivität) des Agens (d. h. der treibenden Kraft für die Freisetzung) innerhalb der Vorrichtung (d. h. Freisetzung erster Ordnung). Wenn jedoch das aktive Agens bzw. der Wirkstoff in einer gesättigten Suspension vorliegt, dann wird die treibende Kraft für die Freisetzung konstant gehalten, bis die Vorrichtung nicht länger gesättigt ist. Alternativ dazu kann die Kinetik der Freisetzungsrate desorptionsreguliert und eine Funktion der Quadratwurzel der Zeit sein.
Transporteigenschaften von beschichteten Tabletten können im Vergleich zu Frei-Polymerfilmen auf Grund der eingeschlossenen Natur des Tablettenkerns (Permeant) gesteigert werden, welche den internen Aufbau eines osmotischen Drucks ermöglichen kann, der dann wirken wird, um den Permeant aus der Tablette herauszudrängen.
Der Effekt von entionisiertem Wasser auf salzhaltige Tabletten, welche in Poly(ethylenglykol) (PEG)-haltigem Silikonelastomer beschichtet sind, und auch die Effekte von Wasser auf freie Filme bzw. Schichten sind untersucht worden. Die Freisetzung von Salz aus den Tabletten war festgestelltermaßen eine Mischung aus Diffusion durch wassergefüllte Poren, welche durch Hydratisierung der Beschichtung gebildet wurden, und osmotischem Pumpen. Der KCl-Transport durch Filme, welche nur 10% PEG enthielten, war vernachlässigbar, trotz einer beobachteten umfangreichen Quellung in ähnlichen freien Filmen, was anzeigt, dass für die Freisetzung des KCl Porosität notwendig war, welche dann durch Trans-Poren-Diffusion stattfand. Von als Scheiben geformten, beschichteten Salztabletten wurde festgestellt, in entionisiertem Wasser anzuschwellen und als Ergebnis des Aufbaus eines internen hydrostatischen Drucks die Form zu einem abgeflachten Sphäroid zu verändern: die Änderung in der Form liefert eine Methode zum Messen der erzeugten Kraft. Wie man es erwarten würde, sank die osmotische Kraft mit zunehmenden Spiegeln an PEG-Gehalt. Die geringeren PEG-Spiegel gestatteten, dass Wasser über das hydratisierte Polymer aufgesogen wird, während die Porosität, welche daraus resultiert, dass sich die Beschichtung bei höheren Spiegeln an PEG-Gehalt (20 bis 40%) auflöst, gestattet, dass der Druck durch den Fluss von KCl vermindert wird.
Es sind Methoden und Gleichungen entwickelt worden, welche durch Überwachung (unabhängig) der Freisetzung von zwei unterschiedlichen Salzen (z. B. KCl und NaCl) die Berechnung der relativen Beträge erlaubten, welche sowohl osmotisches Pumpen als auch Trans-Poren-Diffusion zur Freisetzung von Salz aus der Tablette beisteuerten. Bei niedrigen PEG-Spiegeln wurde der osmotische Fluss zu einem größeren Ausmaß erhöht als die Trans-Poren-Diffusion, auf Grund der Erzeugung von nur einer niedrigen Porenanzahl-Dichte: bei einer Beladung von 20% trugen beide Mechanismen ungefähr gleich zur Freisetzung bei. Der Aufbau von hydrostatischem Druck verminderte jedoch den osmotischen Einfluss und das osmotische Pumpen. Bei höheren Beladungen von PEG war der hydratisierte Film poröser und weniger resistent gegen den Ausfluss von Salz. Obwohl das osmotische Pumpen (verglichen mit der geringeren Beladung) zunahm, war daher die Trans-Poren-Diffusion der dominante Freisetzungs-Mechanismus. Ein osmotischer Freisetzungs-Mechanismus ist auch für Mikrokapseln berichtet worden, welche einen wasserlöslichen Kern enthalten.
Monolithische Vorrichtungen (Matrixvorrichtungen)
Monolithische (Matrix-)Vorrichtungen können zum Regulieren der Freisetzung eines Arzneistoffs verwendet werden. Dies beruht möglicherweise darauf, dass sie im Vergleich zu Reservoir-Vorrichtungen relativ leicht herzustellen sind, als auch darauf, dass die Gefahr einer zufälligen hohen Dosierung, welche aus dem Zerreißen der Membran einer Reservoir-Vorrichtung folgen könnte, nicht vorhanden ist. In einer solchen Vorrichtung ist das aktive Agens als eine Dispersion innerhalb der Polymermatrix vorhanden, und sie werden typischerweise durch die Kompression einer Polymer/Arzneistoff-Mischung oder durch Auflösen oder Schmelzen gebildet. Die Dosierungs-Freisetzungseigenschaften von monolithischen Vorrichtungen können von der Löslichkeit des Arzneistoffs in der Polymermatrix oder, im Falle von porösen Matrices, der Löslichkeit in der Ablauflösung innerhalb des Porennetzwerks des Teilchens und auch von der Gewundenheit des Netzwerks abhängen (zu einem größeren Ausmaß als der Permeabilität des Films), abhängig davon, ob der Arzneistoff in dem Polymer dispergiert oder in dem Polymer gelöst ist. Bei niedrigen Beladungen an Arzneistoff (0 bis 5% w/v) wird der Arzneistoff durch einen Lösungs-Diffusions-Mechanismus (in Abwesenheit von Poren) freigesetzt. Bei höheren Beladungen (5 bis 10% w/v) wird der Freisetzungsmechanismus durch das Vorhandensein von Hohlräumen kompliziert, welche nahe der Oberfläche der Vorrichtung gebildet werden, wenn der Arzneistoff verloren geht: derartige Hohlräume füllen sich mit Fluid aus der Umgebung, was die Rate der Freisetzung des Arzneistoffs erhöht.
Es ist üblich, einen Weichmacher (z. B. ein Poly(ethylenglykol)), ein Tensid oder einen Hilfsstoff (z. B. einen Bestandteil, welcher die Wirksamkeit erhöht) zu Matrixvorrichtungen (und Reservoir-Vorrichtungen) als Mittel zur Steigerung der Permeabilität zuzusetzen (obwohl, im Gegensatz dazu, Weichmacher flüchtig sein können und lediglich dazu dienen, die Filmbildung zu unterstützen und daher die Permeabilität verringern – eine Eigenschaft, welche normalerweise bei Polymer-Farbüberzügen stärker erwünscht ist). Es wurde bemerkt, dass die Auslaugung von PEG die Permeabilität von (Ethylcellulose-)Filmen linear als eine Funktion der PEG-Beladung durch Steigern der Porosität erhöhte, wobei jedoch die Filme ihre Barriereneigenschaften beibehielten, welche den Transport von Elektrolyt nicht zuließen. Es wurde gefolgert, dass die Steigerung ihrer Permeabilität ein Ergebnis der effektiven Verringerung der Dicke war, die durch das PEG-Auslaugen verursacht wurde. Dies wurde aus graphischen Auftragungen des kumulativen Permeant-Flusses pro Flächeneinheit als Funktion der Zeit und des Kehrwerts der Film-Dicke bei einer PEG-Beladung von 50% w/w bewiesen: hierbei zeigten die Auftragungen eine lineare Beziehung zwischen der Rate der Permeation und dem Kehrwert der Filmdicke, wie es für einen Transportmechanismus vom (Fick'schen) Lösungs-Diffusions-Typ in einer homogenen Membran erwartet wird. Die Extrapolation der linearen Regionen der Graphen hinsichtlich der Zeitachse ergaben positive Abschnitte auf der Zeitachse: wobei deren Größenordnung mit sinkender Filmdicke zu null hin abnahm. Diese veränder lichen Aufschubzeiten wurden dem Auftreten von zwei Diffusion-Strömungen während der frühen Stadien des Experiments zugeschrieben (dem Fluss des Arzneistoffs und ebenfalls dem Fluss des PEGs), und auch der üblicheren Aufschubzeit, während der sich die Konzentration an Permeant im Film aufbaut. Coffein zeigte, wenn es als ein Permeant verwendet wurde, negative Aufschubzeiten. Hierfür war keine Erklärung erkennbar, aber es wurde bemerkt, dass Coffein einen niedrigen Verteilungskoeffizienten in dem System zeigte, und dass dies ebenfalls ein Merkmal von Anilin-Permeation durch Polyethylenfilme war, welche einen ähnlichen negativen Zeitaufschub bzw. Zeitversatz zeigte.
Die Effekte von zugegebenen Tensiden auf (hydrophobe) Matrixvorrichtungen sind untersucht worden. Man nahm an, dass Tensid die Freisetzungsrate eines Arzneistoffs durch drei mögliche Mechanismen erhöhen kann: (i) erhöhte Solubilisierung, (ii) verbesserte "Benetzbarkeit" gegenüber dem Auflösungsmedium, und (iii) Porenbildung als Ergebnis von Tensidauslaugung. Für das untersuchte System (Eudragit^® RL 100 und RS 100, plastifiziert durch Sorbitol, Flurbiprofen als Arzneistoff und eine Auswahl an Tensiden) wurde schlussgefolgert, dass eine verbesserte Benetzung der Tablette nur zu einer teilweisen Verbesserung der Arzneistofffreisetzung führte (was impliziert, dass es sich bei der Freisetzung eher um Diffusion als um, kontrollierte, Auflösung handelt), obwohl der Effekt für Eudragit^® RS größer war als für Eudragit^® RL, während der größte Einfluss auf die Freisetzung durch diejenigen Tenside erfolgte, welche auf Grund der Bildung von Rissen in der Matrix, die den Zugang des Auflösungsmediums ins Innere der Matrix erlauben, löslicher waren. Dies ist von offensichtlicher Relevanz für eine Untersuchung von Latexfilmen, welche für pharmazeutische Beschichtungen geeignet sein könnten, wegen der Leichtigkeit, mit der ein Polymerlatex mit Tensid, im Gegensatz zur Abwesenheit von Tensid, hergestellt werden kann. Es wurden Unterschiede zwischen den zwei Polymeren festgestellt, wobei nur das Eudragit^®RS Wechselwirkungen zwischen dem anionischen/kationischen Tensid und Arzneistoff zeigte. Dies wurde den unterschiedlichen Spiegeln an quarternären Ammoniumionen auf dem Polymer zugeschrieben.
Komposit-Vorrichtungen, bestehend aus einer Polymer/Arzneistoff-Matrix, umhüllt in einem Polymer, das keinen Arzneistoff enthält, existieren ebenfalls. Eine derartige Vorrichtung wurde aus wässrigen Eudragit^®-Latizes konstruiert, und von ihr wurde befunden, eine kontinuierliche Freisetzung durch Diffusion des Arzneistoffs aus dem Kern durch die Hülle bereitzustellen. In ähnlicher Weise ist ein, den Arzneistoff enthaltender, Polymerkern hergestellt und mit einer Hülle beschichtet worden, welche durch Magenflüssigkeit erodiert wurde. Die Rate der Freisetzung des Arzneistoffs war festgestelltermaßen relativ linear (eine Funktion des geschwindigkeitsbegrenzenden Diffusionsvorgangs durch die Hülle) und umgekehrt proportional zur Hüllendicke, wohingegen die Freisetzung aus dem Kern allein festgestelltermaßen mit der Zeit abnimmt.
Mikrokügelchen
Verfahren zur Herstellung von Hohl-Mikrokügelchen sind beschrieben worden. Hohl-Mikrokügelchen bzw. Hohl-Mikrosphären wurden durch Herstellen einer Lösung von Ethanol/Dichlormethan, enthaltend den Arzneistoff und Polymer, gebildet. Beim Eingießen in Wasser bildet sich eine Emulsion, welche die dispergierten Polymer/Arzneistoff/Lösungsmittel-Teilchen enthält, durch einen Vorgang vom Koazervations-Typ, aus welcher der Ethanol rasch unter Ausfällung von Polymer an der Oberfläche des Tröpfchens herausdiffundiert, wodurch ein hartschaliges Teilchen erhalten wird, welches den Arzneistoff, der im Dichlormethan gelöst ist, umschließt. Dann wurde eine Gasphase von Dichlormethan innerhalb des Teilchens erzeugt, welche nach Diffundieren durch die Hülle beobachteterweise zur Oberfläche der wässrigen Phase perlt. Das Hohlkügelchen füllte sich dann, bei verringertem Druck, mit Wasser, welches durch eine Trocknungsperiode entfernt werden konnte. In dem Wasser wurde kein Arzneistoff gefunden. Auch hochporöse Mikrokügelchen vom Matrix-Typ sind beschrieben worden. Die Mikrokügelchen vom Matrix-Typ wurden durch Lösen des Arzneistoffs und des Polymers in Ethanol hergestellt. Bei Zugabe zu Wasser diffundierte der Ethanol aus den Emulsionströpfchen, wodurch ein hochporöses Teilchen zurückbleibt. Eine vorgeschlagene Anwendung der Mikrokügelchen waren schwimmende Arzneistoff-Abgabevorrichtungen zur Verwendung im Magen.
Anhängsel-Vorrichtungen
Eine Methode zum Anheften eines Bereichs von Arzneistoffen, wie Analgetika und Antidepressiva etc., mittels einer Esterbindung an Poly(acrylat)ester-Latexteilchen, welche durch wässrige Emulsionspolymerisierung hergestellt werden, ist entwickelt worden. Diese Latizes konnten, wenn sie so durch einen Ionenaustauscherharz geleitet wurden, dass die Polymer-Endgruppen in ihre starke Säureform umgewandelt wurden, die Freisetzung des Arzneistoffs durch Hydrolyse der Esterbindung selbst-katalysieren.
Arzneistoffe sind an Polymere angehängt worden, und es sind auch Monomere synthetisiert worden, und zwar mit einem angehefteten Anhängsel-Arzneistoff. Es sind Dosierungsformen hergestellt worden, in welchen der Arzneistoff durch eine labile chemische Bindung an ein biokompatibles Polymer gebunden ist, z. B. hatte man Polyanhydride, hergestellt aus einem substituierten Anhydrid (seinerseits hergestellt durch Umsetzen eines Säurechlorids mit dem Arzneistoff: Methacryloylchlorid und dem Natriumsalz von Methoxybenzoesäure), zur Bildung einer Matrix mit einem zweiten Polymer (Eudragit^® RL), welche den Arzneistoff bei Hydrolyse in Magenflüssigkeit freisetzte, verwendet. Die Verwendung von polymeren Schiff-Basen, die zur Verwendung als Träger von pharmazeutischen Aminen geeignet sind, ist ebenfalls beschrieben worden.
Darmlösliche Filme
Darmlösliche Beschichtungen bestehen aus pH-empfindlichen Polymeren. Typischerweise sind die Polymere carboxyliert und zeigen bei niedrigem pH eine sehr geringe Wechselwirkung mit Wasser, wohingegen die Polymere bei hohem pH ionisieren, was eine Quellung oder Auflösung des Polymers verursacht. Es können daher Beschichtungen entworfen werden, um in der sauren Umgebung des Magens intakt zu bleiben, wobei sie entweder den Arzneistoff vor dieser Umgebung oder den Magen vor dem Arzneistoff schützen, aber sich in der alkalischeren Umgebung des Darms aufzulösen.
Osmotisch regulierte Vorrichtungen
Die osmotische Pumpe ist ähnlich zu einer Reservoir-Vorrichtung, aber enthält ein osmotisches Agens (z. B. den Wirkstoff in Salzform), welcher wirkt, um Wasser aus dem umgebenden Medium über eine semipermeable Membran einzusaugen. Eine solche Vorrichtung, welche als eine elementare osmotische Pumpe bezeichnet wird, ist beschrieben worden. Innerhalb der Vorrichtung wird Druck erzeugt, welcher den Wirkstoff aus der Vorrichtung über eine Öffnung von einer Größe hinausdrängt, die ausgelegt ist, um die Diffusion des gelösten Stoffs zu minimieren, während der Aufbau eines hydrostatischen Druckkopfs verhindert wird, welcher die Wirkung zur Verringerung des osmotischen Drucks und Änderung der Abmessungen der Vorrichtung haben kann. Während das Innenvolumen der Vorrichtung konstant bleibt, und es einen Überschuss an Feststoff oder gesättigter Lösung in der Vorrichtung gibt, bleibt dann die Freisetzungsrate konstant, wobei ein Volumen abgegeben wird, das gleich zum Volumen der Lösungsmittelaufnahme ist.
Elektrisch stimulierte Freisetzungsvorrichtungen
Es sind monolithische Vorrichtungen unter Verwendung von Polyelektrolyt-Gelen hergestellt worden, welche quellen, wenn zum Beispiel ein externer elektrischer Stimulus angelegt wird, der eine Änderung im pH-Wert verursacht. Die Freisetzung kann durch Änderungen im angelegten Strom moduliert werden, um ein konstantes oder pulsartiges Freisetzungsprofil zu erzeugen.
Hydrogele
Zusätzlich zu ihrer Verwendung in Arzneistoff-Matrizes finden Hydrogele Anwendung in einer Reihe von biomedizinischen Anwendungen, wie zum Beispiel weichen Kontaktlinsen und verschiedenen weichen Implantaten und dergleichen.
Verfahren zur Verwendung von Zusammensetzungen mit modifizierter Freisetzung, welche Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, umfassen.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der unter einer Infektion oder einem verwandten Zustand leidet, bereitgestellt, umfassend den Schritt des Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in fester oraler Dosierungsform. Vorteile des Verfahrens der vorliegenden Erfindung schließen eine Verringerung der Dosierungshäufigkeit, die bei herkömmlichen Mehrfach-IR-Dosierungsschemen erforderlich ist, ein, während immer noch die Vorteile beibehalten werden, welche aus einem pulsartigen Plasmaprofil herrühren, oder die Variationen hinsichtlich Plasmakonzentrationsspiegeln eliminiert oder minimiert werden. Diese verringerte Dosierungshäufigkeit ist in Hinsicht auf das Einverständnis des Patienten vorteilhaft, und die Verringerung der Dosierungshäufigkeit, welche durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung möglich gemacht wird, wird durch Vermindern des Zeitaufwands, welcher von auf dem Gebiet der Gesundheitspflege tätigen Personen für die Verabreichung von Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon benötigt wird, zur Steuerung der Gesundheitspflege-Kosten beitragen.
In den folgenden Beispielen stehen alle Prozentangaben für Gewicht pro Gewicht, es sei denn, es ist anderweitig angegeben. Der Begriff "gereinigtes Wasser", wie überall in den Beispielen verwendet, bezieht sich auf Wasser, welches durch Hindurchleiten durch ein Wasserfiltrationssystem gereinigt worden ist. Es versteht sich, dass die Beispiele lediglich veranschaulichenden Zwecken dienen und nicht als den Sinngehalt und den Umfang der Erfindung einschränkend ausgelegt werden sollen, da diese durch den Umfang der Patentansprüche definiert sind, welche folgen.
Beispiele

Die Beispiele 1 bis 4 stellen exemplarische Cefditoren-Tablettenformulierungen bereit. Mit diesen Beispielen wird nicht beabsichtigt, die Patentansprüche in irgendeiner Hinsicht einzuschränken, sondern vielmehr exemplarische Tablettenformulierungen von Cefditoren an zugeben, welche in den Verfahren der Erfindung verwendet werden können. Solche exemplarischen Tabletten können auch ein Beschichtungsmittel umfassen. Beispiel 1

Exemplarische nanopartikuläre Cefditoren-Tablettenformulierung #1
Komponente	g/kg
Cefditoren	etwa 50 bis etwa 500
Hypromellose, USP	etwa 10 bis etwa 70
Docusat-Natrium, USP	etwa 1 bis etwa 10
Saccharose, NF	etwa 100 bis etwa 500
Natriumlaurylsulfat, NF	etwa 1 bis etwa 40
Lactose-Monohydrat, NF	etwa 50 bis etwa 400
Verkieselte mikrokristalline Cellulose	etwa 50 bis etwa 300
Crospovidon, NF	etwa 20 bis etwa 300
Magnesiumstearat, NF	etwa 0,5 bis etwa 5

Beispiel 2

Exemplarische nanopartikuläre Cefditoren-Tablettenformulierung #2
Komponente	Komponente
Cefditoren	etwa 100 bis etwa 300
Hypromellose, USP	etwa 30 bis etwa 50
Docusat-Natrium, USP	etwa 0,5 bis etwa 10
Saccharose, NF	etwa 100 bis etwa 300
Natriumlaurylsulfat, NF	etwa 1 bis etwa 30
Lactose-Monohydrat, NF	etwa 100 bis etwa 300
Verkieselte mikrokristalline Cellulose	etwa 50 bis etwa 200
Crospovidon, NF	etwa 50 bis etwa 200
Magnesiumstearat, NF	etwa 0,5 bis etwa 5

Beispiel 3

Exemplarische nanopartikuläre Cefditoren-Tablettenformulierung #3
Komponente	g/kg
Cefditoren	etwa 200 bis etwa 225
Hypromellose, USP	etwa 42 bis etwa 46
Docusat-Natrium, USP	etwa 2 bis etwa 6
Saccharose, NF	etwa 200 bis etwa 225
Natriumlaurylsulfat, NF	etwa 12 bis etwa 18
Lactose-Monohydrat, NF	etwa 200 bis etwa 205
Verkieselte mikrokristalline Cellulose	etwa 130 bis etwa 135
Crospovidon, NF	etwa 112 bis etwa 118
Magnesiumstearat, NF	etwa 0,5 bis etwa 3

Beispiel 4

Exemplarische nanopartikuläre Cefditoren-Tablettenformulierung #4
Komponente	g/kg
Cefditoren	etwa 119 bis etwa 224
Hypromellose, USP	etwa 42 bis etwa 46
Docusat-Natrium, USP	etwa 2 bis etwa 6
Saccharose, NF	etwa 119 bis etwa 224
Natriumlaurylsulfat, NF	etwa 12 bis etwa 18
Lactose-Monohydrat, NF	etwa 119 bis etwa 224
Verkieselte mikrokristalline Cellulose	etwa 129 bis etwa 134
Crospovidon, NF	etwa 112 bis etwa 118
Magnesiumstearat, NF	etwa 0,5 bis etwa 3

Beispiel 5
Multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung, welche Cefditoren enthält
Eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, die eine Komponente mit unverzüglicher Freisetzung und eine Komponente mit modifizierter Freisetzung umfasst, welche Cefditoren enthalten, wird wie folgend hergestellt.
(a) Komponente mit unverzüglicher Freisetzung.
Eine Lösung von Cefditoren wird gemäß einer beliebigen der in Tabelle 1 angegebenen Formulierungen hergestellt. Die Methylphenidat-Lösung wird dann auf "Non-Pareil"-Keime zu einem Spiegel von ungefähr 16,9% Feststoff-Gewichtszuwachs aufbeschichtet, wobei beispielsweise ein Glatt GPCG3-Wirbelbett-Beschichtungsgerät (Glatt, Protech Ltd., Leicester, Großbritannien) zur Bildung der IR-Teilchen der Komponente mit unverzüglicher Freisetzung verwendet wird. TABELLE 5 Lösungen der Komponente mit unverzüglicher Freisetzung

Menge,% (w/w)

Bestandteil (i) (ii)

Cefditoren 13,0 13,0

Polyethylenglykol 6000 0,5 0,5

Polyvinylpyrrolidon 3,5

Gereinigtes Wasser 83,5 86,5
(b) Komponente mit modifizierter Freisetzung

Cefditoren enthaltende Teilchen mit verzögerter Freisetzung werden hergestellt durch Beschichten von Teilchen mit unverzüglicher Freisetzung, hergestellt gemäß dem oben angegebenen Beispiel 1(a), mit einer Beschichtungslösung mit modifizierter Freisetzung, wie ausführlich in Tabelle 2 angegeben. Die Teilchen mit unverzüglicher Freisetzung werden zu variierenden Spiegeln bis zu ungefähr 30% Gewichtszuwachs beschichtet, wobei man zum Beispiel ein Wirbelbett-Gerät verwendet. TABELLE 6 Beschichtungslösungen für die Komponente mit modifizierter Freisetzung

Menge,% (w/w)
Bestandteil	(i)	(ii)	(iii)	(iv)	(v)	(vi)	(vii)	(viii)
Eudragit^®	49,7	42,0	47,1	53,2	40,6	-	-	25,0
RS 12.5
Eudragit^®	-	-	-	-	-	54,35	46,5	-
S 12.5
Eudragit^®	-	-	-	-	-	-	25,0
L 12.5
Polyvinyl	-	-	-	0,35	0,3	-	-
pyrrolidon
Diethyl	0,5	0,5	0,6	1,35	0,6	1,3	1,1	-
phthalat
Triethylcitrat	-	-	-	-	-	-	-	1,25
Isopropyl	39,8	33,1	37,2	45,1	33,8	44,35	49,6	46,5
alkohol
Aceton	10,0	8,3	9,3	-	8,4	-	-	-
Talk .Ergänz.	-	16,0	5,9	-	16,3	-	2,8	2,25
1

.Ergänz. 1 Talk wird gleichzeitig während der Beschichtung für die Formulierungen in Spalte (i), (iv) und (vi) angewandt.

(c) Verkapselung von Teilchen mit unverzüglicher und verzögerter Freisetzung.
Die gemäß dem oben stehenden Beispiel 1(a) und (b) hergestellten Teilchen mit unverzüglicher und verzögerter Freisetzung werden in "Size 2"-Hartgelatinekapseln zu einer Gesamt-Dosierungsstärke von 20 mg verkapselt, wobei man zum Beispiel ein Bosch GKF 4000S-Verkapselungs-Gerät verwendet. Die Gesamt-Dosierungsstärke von 20 mg Cefditoren wurde aus 10 mg der Komponente mit unverzüglicher Freisetzung und 10 mg der Komponente mit modifizierter Freisetzung gebildet.
BEISPIEL 6
Multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung, welche Cefditoren enthält

Multipartikuläre Cefditoren-Zusammensetzungen mit modifizierter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, welche eine Komponente mit unverzüglicher Freisetzung und eine Komponente mit modifizierter Freisetzung, die ein Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung umfasst, aufweisen, werden gemäß den in Tabelle 3(a) und (b) gezeigten Formulierungen hergestellt. TABELLE 7(a) 100 mg IR-Komponente wird mit 100 mg modifizierte-Freisetzung(MR)-Komponente verkapselt, um ein Produkt von 20 mg Dosierungsstärke zu ergeben

	% (w/w)
IR-Komponente
Cefditoren	10
mikrokristalline Cellulose	40
Lactose	45
Povidon	5
MR-Komponente
Cefditoren	10
mikrokristalline Cellulose	40
Eudragit^® RS	45
Povidon	5

TABELLE 7(b) 50 mg IR-Komponente wird mit 50 mg modifizierte-Freisetzung(MR)-Komponente verkapselt, um ein Produkt von 20 mg Dosierungsstärke zu ergeben

	% (w/w)
IR-Komponente
Cefditoren	20
mikrokristalline Cellulose	50
Lactose	28
Povidon	2
MR-Komponente
Cefditoren	20
mikrokristalline Cellulose	50
Eudragit^® S	28
Povidon	2

BEISPIEL 7
Der Zweck dieses vorhersagenden Beispiels besteht darin, zu beschreiben, wie eine nanopartikuläre Ceftidoren-Zusammensetzung hergestellt werden könnte.
Eine wässrige Dispersion von 5% (w/w) Ceftidoren, kombiniert mit einem oder mehreren Oberflächenstabilisatoren, wie Hydroxypropylcellulose (HPC-SL) und Dioctylsulfosuccinat (DOSS), könnte in einer 10 ml großen Kammer einer NanoMill^® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; siehe z. B. U. S.-Patent Nr. 6 431 478 ), zusammen mit 500-Mikrometer-PolyMill^®-Attritions-Medium (Dow Chemical Co.) (z. B. bei einer 89%igen Mediumbeladung) gemahlen werden. In einem beispielhaften Verfahren könnte die Mischung bei einer Geschwindigkeit von 2500 U/min während 60 Minuten gemahlen werden.
Im Anschluss an das Mahlen kann die Teilchengröße der gemahlenen Ceftidoren-Teilchen in entionisiertem destillierten Wasser, unter Verwendung eines Horiba LA 910-Teilchengrößen-Analysators gemessen werden. Für eine erfolgreiche Zusammensetzung wird erwartet, dass die anfängliche mittlere und/oder D50-gemahlene Ceftidoren-Teilchengröße weniger als 2000 nm beträgt.
Für den Fachmann auf dem Gebiet wird es offensichtlich sein, dass verschiedene Modifikationen und Variationen an den Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindungen vorgenommen werden können, ohne vom Sinngehalt oder Umfang der Erfindung abzuweichen. Daher ist es beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung die Modifikation und Variationen der Erfindung abdeckt, vorausgesetzt, sie liegen innerhalb des Umfangs der beigefügten Patentansprüche und ihrer Äquivalente.
Zusammenfassung
Die vorliegende Erfindung stellt eine Zusammensetzung bereit, umfassend ein Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, welche nützlich zur Behandlung und Verhinderung von Infektionen und verwandten Leiden ist. Die Erfindung sieht eine Zusammensetzung vor, welche nanopartikuläre Teilchen umfasst, die das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, und mindestens einen Oberflächenstabilisator umfassen. Die nanopartikulären Teilchen besitzen eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2000 nm. Die Erfindung sieht auch eine Zusammensetzung vor, welche ein Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanopartikel, welche selbiges umfassen, in einer pulsartigen oder kontinuierlichen Weise abgibt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

- US 4839350 [0007]
- US 4918068 [0007]
- US 5958915 [0007]
- US 6228398 [0019]
- US 6730325 [0019]
- US 5145684 [0052]
- US 5298262 [0052]
- US 5302401 [0052]
- US 5318767 [0052]
- US 5326552 [0052]
- US 5328404 [0052]
- US 5336507 [0052]
- US 5340564 [0052]
- US 5346702 [0052]
- US 5349957 [0052]
- US 5352459 [0052]
- US 5399363 [0052]
- US 5494683 [0052]
- US 5401492 [0052]
- US 5429824 [0052]
- US 5447710 [0052]
- US 5451393 [0052]
- US 5466440 [0052]
- US 5470583 [0052, 0098]
- US 5472683 [0052]
- US 5500204 [0052]
- US 5518738 [0052]
- US 5521218 [0052]
- US 5525328 [0052]
- US 5543133 [0052, 0098]
- US 5552160 [0052]
- US 5565188 [0052]
- US 5569448 [0052]
- US 5571536 [0052]
- US 5573749 [0052]
- US 5573750 [0052]
- US 5573783 [0052]
- US 5580579 [0052]
- US 5585108 [0052]
- US 5587143 [0052]
- US 5591456 [0052]
- US 5593657 [0052]
- US 5622938 [0052]
- US 5628981 [0052]
- US 5643552 [0052]
- US 5718388 [0052, 0098]
- US 5718919 [0052]
- US 5747001 [0052]
- US 5834025 [0052]
- US 6045829 [0052]
- US 6068858 [0052]
- US 6153225 [0052]
- US 6165506 [0052]
- US 6221400 [0052]
- US 6264922 [0052]
- US 6267989 [0052]
- US 6270806 [0052]
- US 6316029 [0052]
- US 6375986 [0052, 0070]
- US 6428814 [0052]
- US 6431478 [0052, 0174]
- US 6432381 [0052]
- US 6582285 [0052]
- US 6592903 [0052]
- US 6656504 [0052]
- US 6742734 [0052]
- US 6745962 [0052]
- US 6811767 [0052]
- US 6908626 [0052]
- US 6969529 [0052]
- US 6976647 [0052]
- US 6991191 [0052]
- US 20020012675 [0052, 0052]
- US 20050276974 [0052]
- US 20050238725 [0052]
- US 20050233001 [0052]
- US 20054147664 [0052]
- US 20050063913 [0052]
- US 20050042177 [0052]
- US 20050031591 [0052]
- US 20050019412 [0052]
- US 20050004049 [0052]
- US 20040258758 [0052]
- US 20040258757 [0052]
- US 20040229038 [0052]
- US 20040208833 [0052]
- US 20040195413 [0052]
- US 20040156895 [0052]
- US 20040156872 [0052]
- US 20040141925 [0052]
- US 20040115134 [0052]
- US 20040105889 [0052]
- US 20040105778 [0052]
- US 20040101566 [0052]
- US 20040057905 [0052]
- US 20040033267 [0052]
- US 20040033202 [0052]
- US 20040018242 [0052]
- US 20040015134 [0052]
- US 20030232796 [0052]
- US 20030215502 [0052]
- US 20030185869 [0052]
- US 20030181411 [0052]
- US 20030137067 [0052]
- US 20030108616 [0052]
- US 20030095928 [0052]
- US 20030087308 [0052]
- US 20030023203 [0052]
- US 20020179758 [0052]
- US 20010053664 [0052]
- US 4783484 [0052]
- US 4826689 [0052]
- US 4997454 [0052]
- US 5741522 [0052]
- US 5776496 [0052]
- US 5518187 [0098]
- US 5862999 [0098]
- US 5665331 [0098]
- US 5662883 [0098]
- US 5560932 [0098]
- US 5534270 [0098]
- US 5510118 [0098, 0101]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women" [0072]
- (Charakterisierung von Fluiden aus dem Magen und proximalen Jejunum bei Männern und Frauen), Pharm. Res., 14 (4): 497–502 (1997) [0072]
- J. Cross und E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994), P. und D. Rubingh (Herausgeber), Cationic Surfactants: Physicals Chemistry (Marcel Dekker, 1991); [0083]
- J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990) [0083]
- "Handbook of Pharmaceutical Excipients" [0086]
- "American Pharmaceutical Association" [0086]
- "The Pharmaceutical Society of Great Britain" (The Pharmaceutical Press, 2000) [0086]

Claims

Stabile nanopartikuläre Zusammensetzung, welche umfasst: (A) Teilchen, welche ein Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen, wobei die Teilchen eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2000 nm Durchmesser aufweisen; und (B) mindestens einen Oberflächenstabilisator.
Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei die Teilchen in einer kristallinen Phase, einer amorphen Phase, einer semikristallinen Phase, einer semiamorphen Phase oder einer Mischung davon vorliegen.
Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei die effektive durchschnittliche Teilchengröße der Teilchen aus der Gruppe gewählt wird, bestehend aus weniger als etwa 1900 nm, weniger als etwa 1800 nm, weniger als etwa 1700 nm, weniger als etwa 1600 nm, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1400 nm, weniger als etwa 1300 nm, weniger als etwa 1200 nm, weniger als etwa 1100 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm und weniger als etwa 50 nm im Durchmesser.
Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung formuliert ist: (A) zur Verabreichung, welche aus der Gruppe gewählt wird, die besteht aus dem Injektions-, oralen, vaginalen, nasalen, rektalen, otikalen, okularen, lokalen, bukkalen, intrazisternalen, intraperitonealen oder topischen Weg; (B) zu einer Dosierungsform, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tabletten, Kapseln, Säckchen, Lösungen, Dispersionen, Gelen, Aerosolen, Salben, Cremes und Mischungen davon; (C) zu einer Dosierungsform, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Formulierungen mit regulierter Freisetzung, schnell schmelzenden Formulierungen, lyophilisierten Formulierungen, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, Formulierungen mit verlängerter Freisetzung, Formulierungen mit pulsartiger Freisetzung und Formulierungen mit gemischter unverzüglicher Freisetzung und regulierter Freisetzung; oder (D) jedwede Kombination von (A), (B) oder (C).
Zusammensetzung von Anspruch 1, ferner umfassend einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Arzneimittelträger, Träger oder eine Kombination davon.
Zusammensetzung von Anspruch 1, worin: (A) das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, in der Zusammensetzung in einer Menge vorhanden ist, die aus der Gruppe gewählt wird, bestehend aus etwa 99,5 Gew.-% bis etwa 0,001 Gew.-%, etwa 95 Gew.-% bis etwa 0,1 Gew.-% oder etwa 90 Gew.-% bis etwa 0,5 Gew.-% des vereinigten Gesamt-Trockengewichts von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, und Oberflächenstabilisator in der Zusammensetzung, wobei andere Arzneimittelträger nicht eingeschlossen sind; (B) der Oberflächenstabilisator oder die Oberflächenstabilisatoren in einer Gesamtmenge von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 99,999 Gew.-%, etwa 5,0 Gew.-% bis etwa 99,9 Gew.-% oder von etwa 10 Gew.-% bis etwa 99,5 Gew.-% vorhanden sind, basierend auf dem vereinigten Gesamt-Trockengewicht von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, und Oberflächenstabilisator in der Zusammensetzung, wobei andere Arzneimittelträger nicht eingeschlossen sind; oder (C) eine Kombination von (A) und (B).
Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei der Oberflächenstabilisator aus der Gruppe gewählt wird, bestehend aus einem nicht-ionischen Oberflächenstabilisator, einem anionischen Oberflächenstabilisator, einem kationischen Oberflächenstabilisator, einem zwitterionischen Oberflächenstabilisator und einem ionischen Oberflächenstabilisator.
Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei der Oberflächenstabilisator aus der Gruppe gewählt wird, bestehend aus Cetylpyridiniumchlorid, Gelatine, Casein, Phosphatiden, Dextran, Glycerol, Gum acacia, Cholesterin, Tragant, Stearinsäure, Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Glycerolmonostearat, Cetostearylalkohol, Cetomacrogol-Emulgierwachs, Sorbitanestem, Polyoxyethylen-Alkylethern, Polyoxyethylen-Kastoröl-Derivaten, Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureestem, Polyethylenglykolen, Dodecyltrimethylammoniumbromid, Polyoxyethylenstearaten, kolloidalem Siliziumdioxid, Phosphaten, Natriumdodecylsulfat, Carboxymethylcellulose-Calcium, Hydroxypropylcellulosen, Hypromellose, Carboxymethylcellulose-Natrium, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hypromellosephthalat, nicht-kristalliner Cellulose, Magnesiumaluminiumsilikat, Triethanolamin, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)-phenolpolymer mit Ethylenoxid und Formaldehyd, Poloxameren; Poloxaminen, einem geladenen Phospholipid, Dioctylsulfosuccinat, Dialkylestern von Natriumsulfobernsteinsäure, Natriumlau rylsulfat, Alkylarylpolyethersulfonaten, Mischungen von Saccharosestearat und Saccharosedistearat, p-Isononylphenoxypoly(glycidol), Decanoyl-N-methylglucamid; n-Decyl-β-D-glucopyranosid; n-Decyl-β-D-maltopyranosid; n-Dodecyl-β-D-glucopyranosid; n-Dodecyl-β-D-maltosid; Heptanoyl-N-methylglucamid; n-Heptyl-β-D-glucopyranosid; n-Heptyl-β-D-thioglucosid; n-Hexyl-β-D-glucopyranosid; Nonanoyl-N-methylglucamid; n-Noyl-β-D-glucopyranosid; Octanoyl-N-methylglucamid; n-Octyl-β-D-glucopyranosid; Octyl-β-D-thioglucopyranosid; Lysozym, PEG-Phospholipid, PEG-Cholesterin, PEG-Cholesterinderivat, PEG-Vitamin A, PEG-Vitamin E, Lysozym, statistischen Copolymeren von Vinylacetat und Vinylpyrrolidon, einem kationischen Polymer, einem kationischen Biopolymer, einem kationischen Polysaccharid, einer kationischen celluloseartigen Substanz, einem kationischen Alginat, einer kationischen nicht-polymeren Verbindung, einem kationischen Phospholipid, kationischen Lipiden, Polymethylmethacrylat-trimethylammoniumbromid, Sulfoniumverbindungen, Polyvinylpyrrolidon-2-dimethylaminoethyl-Methacrylat-Dimethylsulfat, Hexadecyltrimethylammoniumbromid, Phosphoniumverbindungen, quarternären Ammoniumverbindungen, Benzyl-di(2-chlorethyl)-ethylammoniumbromid, Kokosnuss-trimethylammoniumchlorid, Kokosnuss-trimethylammoniumbromid, Kokosnuss-methyldihydroxyethylammoniumchlorid, Kokosnussmethyldihydroxyethylammoniumbromid, Decyltriethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethylammoniumchloridbromid, C₁₂-₁₅-Dimethylhydroxyethylammoniumchlorid, C₁₂-₁₅-Dimethylhydroxyethylammoniumchloridbromid, Kokosnuss-dimethylhydroxyethylammoniumchlorid, Kokosnuss-dimethylhydroxyethylammoniumbromid, Myristyltrimethylammoniummethylsulfat, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid, Lauryldimethylbenzylammoniumbromid, Lauryldimethyl(ethenoxy)₄-ammoniumchlorid, Lauryldimethyl(ethenoxy)₄-ammoniumbromid, N-Alkyl(C_12-18)dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Alkyl(C_14-18)dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Tetradecylidmethylbenzylammoniumchlorid-Monohydrat, Dimethyldidecylammoniumchlorid, N-Alkyl- und (C_12-14)-Dimethyl-1-naphtylmethylammoniumchlorid, Trimethylammoniumhalogenid, Alkyltrimethylammoniumsalze, Dialkyldimethylammoniumsalze, Lauryltrimethylammoniumchlorid, ethoxyliertem Alkylamidoalkyldialkylammoniumsalz, einem ethoxylierten Trialkylammoniumsalz, Dialkylbenzoldialkylammoniumchlorid, N-Didecyldimethylammoniumchlorid, N-Tetradecyldimethylbenzylammoniumchlorid-Monohydrat, N-Alkyl(C_12-14)-dimethyl-1-naphtylmethylammoniumchlorid, Dodecyldimethylbenzylammoniumchlorid, Dialkylbenzolalkylammoniumchlorid, Lauryltrimethylammoniumchlorid, Alkylbenzylmethylammoniumchlorid, Alkylbenzyldimethylammoniumbromid, C₁₂-Trimethylammoniumbromiden, C₁₅-Trimethylammoniumbromiden, C₁₇-Trimethylammoniumbromiden, Dodecylbenzyltriethylammoniumchlorid, Poly-Diallyldimethylammoniumchlorid (DADMAC), Dimethylammoniumchloriden, Alkyldimethylammoniumhalogeniden, Tricetylmethylammoniumchlorid, Decyltrimethylammoniumbromid, Dodecyltriethylammoniumbromid, Tetradecyltrimethylammoniumbromid, Me thyltrioctylammoniumchlorid, POLYQUAT 10, Tetrabutylammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumbromid, Cholinestern, Benzalkoniumchlorid, Stearalkoniumchlorid-Verbindungen, Cetylpyridiniumbromid, Cetylpyridiniumchlorid, Halogenidsalzen von quaternisierten Polyoxyethylalkylaminen, MIRAPOL^TM, ALKAQUAT^TM, Alkylpyridiniumsalzen; Aminen, Aminensalzen, Aminoxiden, Imidazoliniumsalzen, protonierten quaternären Acrylamiden, methylierten quaternären Polymeren und kationischem Guar.
Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung, wenn sie unter gefütterten Bedingungen verabreicht wird, im Vergleich zu Fastenbedingungen, nicht signifikant unterschiedliche Absorptionsspiegel hervorruft.
Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei die Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem Fastenzustand biologisch äquivalent zur Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem gefütterten Zustand ist.
Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei das pharmakokinetische Profil der Zusammensetzung nicht signifikant von dem gefütterten oder Fasten-Zustand eines Subjekts beeinflusst wird, das die Zusammensetzung einnimmt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei, nach Verabreichung der Zusammensetzung an einen Säuger, die Zusammensetzung therapeutische Ergebnisse bei einer Dosierung erzeugt, welche geringer ist als diejenige einer nicht-nanopartikulären Dosierungsform des gleichen Cefditorens oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, welche Folgendes aufweist: (a) einen C_max-Wert für das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, bei einem Test im Plasma eines Säuger-Subjekts im Anschluss an die Verabreichung, welche größer ist als der C_max-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, verabreicht bei der gleichen Dosis unter Verwendung einer nicht-nanopartikulären Formulierung; (b) einen AUC-Wert für das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, bei einem Test im Plasma eines Säuger-Subjekts im Anschluss an die Verabreichung, welche größer ist als der AUC-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, verabreicht bei der gleichen Dosis unter Verwendung einer nicht-nanopartikulären Formulierung; (c) einen T_max-Wert für das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, bei einem Test im Plasma eines Säuger-Subjekts im Anschluss an die Verabreichung, welche geringer ist als der T_max-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, verabreicht bei der gleichen Dosis unter Verwendung einer nicht-nanopartikulären Formulierung; oder (d) jedwede Kombination von (a), (b) und (c).
Zusammensetzung von Anspruch 1, die zusätzlich eine oder mehrere aktive Verbindung(en), nützlich für die Verhinderung und Behandlung von Infektionen und anderen verwandten Zuständen, umfasst.
Zusammensetzung von Anspruch 14, wobei die eine oder mehreren aktiven Verbindung(en) aus der Gruppe gewählt sind, die aus Verbindungen besteht, welche bei der Behandlung eines Leidens, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Kopfweh, (Wund)Schmerz, Fieber und Kombinationen davon, nützlich sind.
Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon Cefditoren-Pivoxil ist.
Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei die Teilchen ein Reservoir enthalten, welches Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthält, wobei das Reservoir von einer semipermeablen Membran umschlossen ist, welche gestattet, dass Wasser in die Teilchen eingesaugt werden kann, wodurch Druck erzeugt wird, der das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, aus den Teilchen herausdrängt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Reservoir auch ein osmotisches Mittel umfasst.
Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung von Anspruch 1, umfassend das In-Kontakt-Bringen von Teilchen, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen, mit mindestens einem Oberflächenstabilisator während einer Zeitdauer und unter Bedingungen, die ausreichen, um eine nanopartikuläre Zusammensetzung, umfassend ein Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, bereitzustellen, welche eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2000 nm im Durchmesser aufweist.
Verfahren von Anspruch 19, wobei das In-Kontakt-Bringen Mahlen, Nassmahlen, Homogenisieren, Präzipitation, Matrizen-Emulsion oder Techniken zur Erzeugung von superkritischen Fluid-Partikeln umfasst.
Verfahren von Anspruch 19, wobei die effektive durchschnittliche Teilchengröße der nanopartikulären Teilchen aus der Gruppe gewählt wird, bestehend aus weniger als etwa 1900 nm, weniger als etwa 1800 nm, weniger als etwa 1700 nm, weniger als etwa 1600 nm, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 1400 nm, weniger als etwa 1300 nm, weniger als etwa 1200 nm, weniger als etwa 1100 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm und weniger als etwa 50 nm im Durchmesser.
Verfahren von Anspruch 19, wobei das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, Cefditoren-Pivoxil ist.
Verfahren zur Verhinderung und/oder Behandlung von Infektionen und damit verbundenen Leiden, umfassend die Verabreichung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 1.
Verfahren von Anspruch 23, wobei die effektive durchschnittliche Teilchengröße der Teilchen aus der Gruppe gewählt wird, bestehend aus weniger als etwa 1900 nm, weniger als etwa 1800 nm, weniger als etwa 1700 nm, weniger als etwa 1600 nm, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 1400 nm, weniger als etwa 1300 nm, weniger als etwa 1200 nm, weniger als etwa 1100 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm und weniger als etwa 50 nm im Durchmesser.
Verfahren von Anspruch 23, wobei das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, Cefditoren-Pivoxil ist.
Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, umfassend eine Population von Teilchen, welche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, enthal ten, wobei die Teilchen ferner eine Beschichtung zur modifizierten Freisetzung oder alternativ dazu oder zusätzlich ein Matrixmaterial zur modifizierten Freisetzung umfassen, so dass die Zusammensetzung im Anschluss an eine orale Zuführung an ein Subjekt Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, in einer pulsartigen oder kontinuierlichen Weise abgibt.
Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung von Anspruch 26, wobei das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon Cefiditoren-Pivoxil ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, wobei die Population Teilchen mit modifizierter Freisetzung umfaßt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, wobei die Population eine erodierbare Formulierung ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, wobei die Teilchen jeweils in der Form einer osmotischen Vorrichtung vorliegen.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, wobei die Teilchen mit modifizierter Freisetzung eine Beschichtung zur modifizierten Freisetzung aufweisen.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, wobei die Teilchen mit modifizierter Freisetzung ein Matrixmaterial zur modifizierten Freisetzung umfassen.
Zusammensetzung von Anspruch 28, wobei die Teilchen mit modifizierter Freisetzung in eine Formulierung kombiniert werden, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, durch Erosion an das umgebende Milieu freisetzt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, wobei mindestens eine Portion der Dosis ferner einen Enhancer bzw. Beschleuniger umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, wobei die Menge an aktivem Bestandteil bzw. Wirkstoff, welche darin enthalten ist, sich auf etwa 0,1 mg bis etwa 1 g beläuft.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, welche eine Mischung der Teilchen umfasst, die in einer Hartgelatine- oder Weichgelatine-Kapsel enthalten ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, wobei die Teilchen in der Form von Minitabletten vorliegen und die Kapsel eine Mischung der Minitabletten enthält.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 26 in der Form einer Tablette, umfassend eine Schicht von komprimierten Teilchen, welche Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, wobei die Teilchen in einer sich rasch auflösenden Dosierungsform bereitgestellt werden.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, umfassend eine schnell-schmelzende Tablette.
Verfahren für die Verhinderung und/oder Behandlung von Infektionen und damit verwandten Leiden, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 26.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, wobei die Teilchen mit modifizierter Freisetzung eine pH-abhängige Polymerbeschichtung umfassen, die zur Freisetzung eines Pulses des aktiven Bestandteils im Anschluss an eine Zeitverzögerung von sechs bis zwölf Stunden wirksam ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 42, wobei die Polymerbeschichtung Methacrylatcopolymere umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 42, wobei die Polymerbeschichtung eine Mischung von Methacrylat- und Ammoniomethacrylat-Copolymeren in einem ausreichenden Verhältnis umfasst, um einen Freisetzungspuls des aktiven Bestandteils im Anschluss an eine Zeitverzögerung zu erreichen.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 44, wobei das Verhältnis von Methacrylat- zu Ammoniomethacrylat-Copolymeren ungefähr 1:1 ist.
Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, umfassend eine Population von nanopartikulären Teilchen, welche umfassen: (A) Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon; und (B) eine Beschichtung zur modifizierten Freisetzung oder alternativ oder zusätzlich dazu ein Matrixmaterial zur modifizierten Freisetzung; so dass die Zusammensetzung im Anschluss an die orale Zuführung an ein Subjekt das Cefditoren, oder ein Salz, Deri vat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, in einer pulsartigen oder kontinuierlichen Weise abgibt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei die Zusammensetzung, wenn sie unter gefütterten Bedingungen verabreicht wird, im Vergleich zu Fastenbedingungen, nicht signifikant unterschiedliche Absorptionsspiegel hervorruft.
Zusammensetzung von Anspruch 46, wobei das pharmakokinetische Profil der Zusammensetzung nicht von dem gefütterten oder Fasten-Zustand eines Subjektes, das die Zusammensetzung einnimmt, signifikant beeinflusst wird.
Zusammensetzung von Anspruch 46, wobei die Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem Fasten-Zustand biologisch äquivalent zur Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem gefütterten Zustand ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei die Population Teilchen mit modifizierter Freisetzung umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei es sich bei der Population um eine erodierbare Formulierung handelt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei die Teilchen jeweils in der Form einer osmotischen Vorrichtung vorliegen.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 50, wobei die Teilchen mit modifizierter Freisetzung eine Beschichtung zur modifizierten Freisetzung aufweisen.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 50, wobei die Teilchen mit modifizierter Freisetzung ein Matrixmaterial zur modifizierten Freisetzung umfassen.
Zusammensetzungen von Anspruch 50, wobei die Teilchen mit modifizierter Freisetzung in einer Formulierung kombiniert sind, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, durch Erosion an das umgebende Umfeld abgibt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei mindestens eine Portion der Dosis ferner einen Beschleuniger umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei die Menge an aktivem Bestandteil, welche darin enthalten ist, sich auf etwa 0,1 mg bis etwa 1 g beläuft.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, welche eine Mischung der Teilchen umfasst, die in einer Hartgelatine- oder Weichgelatine-Kapsel enthalten ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei die Teilchen in der Form von Minitabletten vorliegen, und die Kapsel eine Mischung der Minitabletten enthält.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 46 in der Form einer Tablette, umfassend eine Schicht von komprimierten Teilchen, welche ein Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei die Teilchen in einer sich rasch auflösenden Dosierungsform bereitgestellt werden.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, umfassend eine schnell-schmelzende Tablette.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, Cefditoren-Pivoxil ist.
Verfahren für die Verhinderung und/oder Behandlung von Infektionen und damit verwandten Leiden, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 46 umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 50, wobei die Teilchen mit modifizierter Freisetzung eine pH-abhängige Polymerbeschichtung umfassen, die zur Freigabe einer Freisetzungspulses des aktiven Bestandteils im Anschluss an eine Zeitverzögerung von sechs bis zwölf Stunden wirksam ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 65, wobei die Polymerbeschichtung Methacrylat-Copolymere umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 65, wobei die Polymerbeschichtung eine Mischung von Methacrylat- und Ammoniomethacrylat-Copolymeren in einem ausreichenden Verhältnis umfasst, um einen Freisetzungspuls des aktiven Bestandteils im Anschluss an eine Zeitverzögerung zu erreichen.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 67, wobei das Verhältnis von Methacrylat- zu Ammoniomethacrylat-Copolymeren ungefähr 1:1 ist.
Zusammensetzung von Anspruch 26, wobei die Teilchen jeweils in der Form einer osmotischen Vorrichtung vorliegen.