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Número de publicaciónDE112006001606 T5
Tipo de publicaciónSolicitud
Número de solicitudDE200611001606
Número de PCTPCT/US2006/022117
Fecha de publicación9 Jul 2009
Fecha de presentación7 Jun 2006
Fecha de prioridad8 Jun 2005
También publicado comoCA2612994A1, EP1954253A1, EP1954253A4, WO2008073068A1
Número de publicación0611001606, 200611001606, DE 112006001606 T5, DE 112006001606T5, DE 2006/11001606 T5, DE-T5-112006001606, DE0611001606, DE112006001606 T5, DE112006001606T5, DE2006/11001606T5, DE200611001606, PCT/2006/22117, PCT/US/2006/022117, PCT/US/2006/22117, PCT/US/6/022117, PCT/US/6/22117, PCT/US2006/022117, PCT/US2006/22117, PCT/US2006022117, PCT/US200622117, PCT/US6/022117, PCT/US6/22117, PCT/US6022117, PCT/US622117
InventoresJohn G. Devane, Niall Raheny Fanning, Scott Jenkins, Gary Liversidge, Gurvinder Singh Rekhi, Paul Stark
SolicitanteElan Pharma International Ltd., Athlone
Exportar citaBiBTeX, EndNote, RefMan
Enlaces externos: DPMA, Espacenet
Nanopartikuläre und eine kontrollierte Freisetzung aufweisende Zusammensetzung, die Cefditoren umfassen Nanoparticulate, and having a controlled release composition comprising cefditoren traducido del alemán
DE 112006001606 T5
Resumen  traducido del alemán
Stabile nanopartikuläre Zusammensetzung, welche umfasst: (A) Teilchen, welche ein Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen, wobei die Teilchen eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2000 nm Durchmesser aufweisen; A stable nanoparticulate composition comprising: (A) particles which comprise a Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or a different form thereof, wherein the particles have an effective average particle size of less than about 2000 nm in diameter; und (B) mindestens einen Oberflächenstabilisator. and (B) at least one surface stabilizer.
Reclamaciones(69)  traducido del alemán
  1. Stabile nanopartikuläre Zusammensetzung, welche umfasst: (A) Teilchen, welche ein Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen, wobei die Teilchen eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2000 nm Durchmesser aufweisen; A stable nanoparticulate composition comprising: (A) particles which comprise a Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or a different form thereof, wherein the particles have an effective average particle size of less than about 2000 nm in diameter; und (B) mindestens einen Oberflächenstabilisator. and (B) at least one surface stabilizer.
  2. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei die Teilchen in einer kristallinen Phase, einer amorphen Phase, einer semikristallinen Phase, einer semiamorphen Phase oder einer Mischung davon vorliegen. The composition of claim 1, wherein the particles are in a crystalline phase, an amorphous phase, a semi-crystalline phase, a semi amorphous phase, or a mixture thereof.
  3. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei die effektive durchschnittliche Teilchengröße der Teilchen aus der Gruppe gewählt wird, bestehend aus weniger als etwa 1900 nm, weniger als etwa 1800 nm, weniger als etwa 1700 nm, weniger als etwa 1600 nm, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1400 nm, weniger als etwa 1300 nm, weniger als etwa 1200 nm, weniger als etwa 1100 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm und weniger als etwa 50 nm im Durchmesser. The composition of claim 1, wherein the effective average particle size of the particles is selected from the group consisting of less than about 1900 nm, less than about 1800 nm, less than about 1700 nm, less than about 1600 nm, less than about 1500 nm, less than about 1400 nm, less than about 1300 nm, less than about 1200 nm, less than about 1100 nm, less than about 1000 nm, less than about 900 nm, less than about 800 nm, less than about 700 nm, less than about 600 nm, less than about 500 nm, less than about 400 nm, less than about 300 nm, less than about 250 nm, less than about 200 nm, less than about 100 nm, less than about 75 nm and less than about 50 nm in diameter.
  4. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung formuliert ist: (A) zur Verabreichung, welche aus der Gruppe gewählt wird, die besteht aus dem Injektions-, oralen, vaginalen, nasalen, rektalen, otikalen, okularen, lokalen, bukkalen, intrazisternalen, intraperitonealen oder topischen Weg; The composition of claim 1, wherein the composition is formulated: (A) for administration, which is selected from the group consisting of the injection, oral, vaginal, nasal, rectal, otikalen, ocular, local, buccal, intracisternal, intraperitoneal or topical routes; (B) zu einer Dosierungsform, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tabletten, Kapseln, Säckchen, Lösungen, Dispersionen, Gelen, Aerosolen, Salben, Cremes und Mischungen davon; (B) into a dosage form selected from the group consisting of tablets, capsules, sachets, solutions, dispersions, gels, aerosols, ointments, creams, and mixtures thereof; (C) zu einer Dosierungsform, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Formulierungen mit regulierter Freisetzung, schnell schmelzenden Formulierungen, lyophilisierten Formulierungen, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, Formulierungen mit verlängerter Freisetzung, Formulierungen mit pulsartiger Freisetzung und Formulierungen mit gemischter unverzüglicher Freisetzung und regulierter Freisetzung; (C) into a dosage form selected from the group consisting of formulations with controlled release, fast melt formulations, lyophilized formulations, sustained release formulations, extended release formulations, formulations with pulsatile release and formulations with mixed immediate release and controlled release; oder (D) jedwede Kombination von (A), (B) oder (C). or (D) any combination of (A), (B) or (C).
  5. Zusammensetzung von Anspruch 1, ferner umfassend einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Arzneimittelträger, Träger oder eine Kombination davon. The composition of claim 1, further comprising one or more pharmaceutically acceptable excipients, carriers, or a combination thereof.
  6. Zusammensetzung von Anspruch 1, worin: (A) das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, in der Zusammensetzung in einer Menge vorhanden ist, die aus der Gruppe gewählt wird, bestehend aus etwa 99,5 Gew.-% bis etwa 0,001 Gew.-%, etwa 95 Gew.-% bis etwa 0,1 Gew.-% oder etwa 90 Gew.-% bis etwa 0,5 Gew.-% des vereinigten Gesamt-Trockengewichts von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, und Oberflächenstabilisator in der Zusammensetzung, wobei andere Arzneimittelträger nicht eingeschlossen sind; The composition of claim 1, wherein: (A) the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, in the composition is present in an amount selected from the group consisting of about 99.5 weight % to about 0.001 wt .-%, about 95 wt .-% to about 0.1 wt .-% or about 90 wt .-% to about 0.5 wt .-% of the total combined dry weight of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, and surface stabilizer in the composition, wherein said other excipients are not included; (B) der Oberflächenstabilisator oder die Oberflächenstabilisatoren in einer Gesamtmenge von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 99,999 Gew.-%, etwa 5,0 Gew.-% bis etwa 99,9 Gew.-% oder von etwa 10 Gew.-% bis etwa 99,5 Gew.-% vorhanden sind, basierend auf dem vereinigten Gesamt-Trockengewicht von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, und Oberflächenstabilisator in der Zusammensetzung, wobei andere Arzneimittelträger nicht eingeschlossen sind; (B) the surface stabilizer or surface stabilizers in a total amount of about 0.5 wt .-% to about 99.999 wt .-%, about 5.0 wt .-% to about 99.9 wt .-% or from about 10 weight .-% to about 99.5 wt .-% are present, based on the total combined dry weight of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, and surface stabilizer in the composition, wherein said other excipients are not included ; oder (C) eine Kombination von (A) und (B). or (C) a combination of (A) and (B).
  7. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei der Oberflächenstabilisator aus der Gruppe gewählt wird, bestehend aus einem nicht-ionischen Oberflächenstabilisator, einem anionischen Oberflächenstabilisator, einem kationischen Oberflächenstabilisator, einem zwitterionischen Oberflächenstabilisator und einem ionischen Oberflächenstabilisator. The composition of claim 1, wherein the surface stabilizer is selected from the group consisting of a nonionic surface stabilizer, an anionic surface stabilizer, a cationic surface stabilizer, a zwitterionic surface stabilizer, and an ionic surface stabilizer.
  8. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei der Oberflächenstabilisator aus der Gruppe gewählt wird, bestehend aus Cetylpyridiniumchlorid, Gelatine, Casein, Phosphatiden, Dextran, Glycerol, Gum acacia, Cholesterin, Tragant, Stearinsäure, Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Glycerolmonostearat, Cetostearylalkohol, Cetomacrogol-Emulgierwachs, Sorbitanestem, Polyoxyethylen-Alkylethern, Polyoxyethylen-Kastoröl-Derivaten, Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureestem, Polyethylenglykolen, Dodecyltrimethylammoniumbromid, Polyoxyethylenstearaten, kolloidalem Siliziumdioxid, Phosphaten, Natriumdodecylsulfat, Carboxymethylcellulose-Calcium, Hydroxypropylcellulosen, Hypromellose, Carboxymethylcellulose-Natrium, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hypromellosephthalat, nicht-kristalliner Cellulose, Magnesiumaluminiumsilikat, Triethanolamin, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)-phenolpolymer mit Ethylenoxid und Formaldehyd, Poloxameren; The composition of claim 1, wherein the surface stabilizer is selected from the group selected consisting of cetyl pyridinium chloride, gelatin, casein, phosphatides, dextran, glycerol, gum acacia, cholesterol, tragacanth, stearic acid, benzalkonium chloride, calcium stearate, glycerol monostearate, cetostearyl alcohol, cetomacrogol emulsifying wax, sorbitan esters , polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene castor oil derivatives, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyethylene glycols, dodecyl trimethyl ammonium bromide, polyoxyethylene stearates, colloidal silicon dioxide, phosphates, sodium dodecylsulfate, carboxymethylcellulose calcium, hydroxypropyl celluloses, hypromellose, carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hypromellose phthalate, non- crystalline cellulose, magnesium aluminum silicate, triethanolamine, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, 4- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) -phenolpolymer with ethylene oxide and formaldehyde, poloxamers; Poloxaminen, einem geladenen Phospholipid, Dioctylsulfosuccinat, Dialkylestern von Natriumsulfobernsteinsäure, Natriumlau rylsulfat, Alkylarylpolyethersulfonaten, Mischungen von Saccharosestearat und Saccharosedistearat, p-Isononylphenoxypoly(glycidol), Decanoyl-N-methylglucamid; Poloxamines, a charged phospholipid, dioctylsulfosuccinate, dialkylesters of sodium sulfosuccinic acid, Natriumlau lauryl sulfate, alkyl aryl polyether sulfonates, mixtures of sucrose stearate and sucrose distearate, p-isononylphenoxypoly (glycidol), decanoyl-N-methylglucamide; n-Decyl-β-D-glucopyranosid; n-decyl-β-D-glucopyranoside; n-Decyl-β-D-maltopyranosid; n-decyl-β-D-maltopyranoside; n-Dodecyl-β-D-glucopyranosid; n-dodecyl-β-D-glucopyranoside; n-Dodecyl-β-D-maltosid; n-dodecyl-β-D-maltoside; Heptanoyl-N-methylglucamid; Heptanoyl-N-methylglucamide; n-Heptyl-β-D-glucopyranosid; n-heptyl-β-D-glucopyranoside; n-Heptyl-β-D-thioglucosid; n-heptyl-β-D-thioglucoside; n-Hexyl-β-D-glucopyranosid; n-hexyl-β-D-glucopyranoside; Nonanoyl-N-methylglucamid; Nonanoyl-N-methylglucamide; n-Noyl-β-D-glucopyranosid; n-Noyl-β-D-glucopyranoside; Octanoyl-N-methylglucamid; Octanoyl-N-methylglucamide; n-Octyl-β-D-glucopyranosid; n-octyl-β-D-glucopyranoside; Octyl-β-D-thioglucopyranosid; Octyl-β-D-thioglucopyranoside; Lysozym, PEG-Phospholipid, PEG-Cholesterin, PEG-Cholesterinderivat, PEG-Vitamin A, PEG-Vitamin E, Lysozym, statistischen Copolymeren von Vinylacetat und Vinylpyrrolidon, einem kationischen Polymer, einem kationischen Biopolymer, einem kationischen Polysaccharid, einer kationischen celluloseartigen Substanz, einem kationischen Alginat, einer kationischen nicht-polymeren Verbindung, einem kationischen Phospholipid, kationischen Lipiden, Polymethylmethacrylat-trimethylammoniumbromid, Sulfoniumverbindungen, Polyvinylpyrrolidon-2-dimethylaminoethyl-Methacrylat-Dimethylsulfat, Hexadecyltrimethylammoniumbromid, Phosphoniumverbindungen, quarternären Ammoniumverbindungen, Benzyl-di(2-chlorethyl)-ethylammoniumbromid, Kokosnuss-trimethylammoniumchlorid, Kokosnuss-trimethylammoniumbromid, Kokosnuss-methyldihydroxyethylammoniumchlorid, Kokosnussmethyldihydroxyethylammoniumbromid, Decyltriethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethylammoniumchloridbromid, C 12 - 15 -Dimethylhydroxyethylammoniumchlorid, C 12 - 15 -Dimethylhydroxyethylammoniumchloridbromid, Kokosnuss-dimethylhydroxyethylammoniumchlorid, Kokosnuss-dimethylhydroxyethylammoniumbromid, Myristyltrimethylammoniummethylsulfat, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid, Lauryldimethylbenzylammoniumbromid, Lauryldimethyl(ethenoxy) 4 -ammoniumchlorid, Lauryldimethyl(ethenoxy) 4 -ammoniumbromid, N-Alkyl(C 12-18 )dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Alkyl(C 14-18 )dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Tetradecylidmethylbenzylammoniumchlorid-Monohydrat, Dimethyldidecylammoniumchlorid, N-Alkyl- und (C 12-14 )-Dimethyl-1-naphtylmethylammoniumchlorid, Trimethylammoniumhalogenid, Alkyltrimethylammoniumsalze, Dialkyldimethylammoniumsalze, Lauryltrimethylammoniumchlorid, ethoxyliertem Alkylamidoalkyldialkylammoniumsalz, einem ethoxylierten Trialkylammoniumsalz, Dialkylbenzoldialkylammoniumchlorid, N-Didecyldimethylammoniumchlorid, N-Tetradecyldimethylbenzylammoniumchlorid-Monohydrat, N-Alkyl(C 12-14 )-dimethyl-1-naphtylmethylammoniumchlorid, Dodecyldimethylbenzylammoniumchlorid, Dialkylbenzolalkylammoniumchlorid, Lauryltrimethylammoniumchlorid, Alkylbenzylmethylammoniumchlorid, Alkylbenzyldimethylammoniumbromid, C 12 -Trimethylammoniumbromiden, C 15 -Trimethylammoniumbromiden, C 17 -Trimethylammoniumbromiden, Dodecylbenzyltriethylammoniumchlorid, Poly-Diallyldimethylammoniumchlorid (DADMAC), Dimethylammoniumchloriden, Alkyldimethylammoniumhalogeniden, Tricetylmethylammoniumchlorid, Decyltrimethylammoniumbromid, Dodecyltriethylammoniumbromid, Tetradecyltrimethylammoniumbromid, Me thyltrioctylammoniumchlorid, POLYQUAT 10, Tetrabutylammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumbromid, Cholinestern, Benzalkoniumchlorid, Stearalkoniumchlorid-Verbindungen, Cetylpyridiniumbromid, Cetylpyridiniumchlorid, Halogenidsalzen von quaternisierten Polyoxyethylalkylaminen, MIRAPOL TM , ALKAQUAT TM , Alkylpyridiniumsalzen; Lysozyme, PEG-phospholipid, PEG-cholesterol, PEG-cholesterol derivative, PEG-vitamin A, PEG-vitamin E, lysozyme, random copolymers of vinyl acetate and vinyl pyrrolidone, a cationic polymer, a cationic biopolymer, a cationic polysaccharide, a cationic cellulosic substance, a cationic alginate, a cationic nonpolymeric compound, a cationic phospholipid, cationic lipids, polymethylmethacrylate trimethylammonium bromide, sulfonium compounds, polyvinylpyrrolidone-2-dimethylaminoethyl methacrylate dimethyl sulfate, hexadecyltrimethyl ammonium bromide, phosphonium compounds, quarternary ammonium compounds, benzyl-di (2-chloroethyl) - ethylammonium, coconut trimethyl ammonium chloride, coconut trimethyl ammonium bromide, coconut methyldihydroxyethylammoniumchlorid, Kokosnussmethyldihydroxyethylammoniumbromid, Decyltriethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethylammoniumchloridbromid, C 12-15 -Dimethylhydroxyethylammoniumchlorid, C 12-15 -Dimethylhydroxyethylammoniumchloridbromid, coconut dimethylhydroxyethylammoniumchlorid, coconut dimethylhydroxyethylammoniumbromid, myristyl, lauryldimethylbenzylammonium, Lauryldimethylbenzylammoniumbromid, lauryl dimethyl (ethenoxy) 4 ammonium chloride, lauryl dimethyl (ethenoxy) 4 ammonium bromide, N-alkyl (C 12-18) dimethylbenzyl ammonium chloride, N-alkyl (C 14-18) dimethylbenzyl ammonium chloride, N-Tetradecylidmethylbenzylammoniumchlorid monohydrate, Dimethyldidecylammoniumchlorid, N-alkyl and (C 12-14) dimethyl-1-naphtylmethylammoniumchlorid, trimethylammonium halide, alkyltrimethylammonium salts, dialkyldimethylammonium salts, lauryl trimethyl ammonium chloride, ethoxylated Alkylamidoalkyldialkylammoniumsalz, an ethoxylated trialkyl ammonium salt, dialkylbenzene dialkylammonium chloride, N-didecyldimethyl ammonium chloride, N-tetradecyldimethylbenzylammonium chloride monohydrate, N-alkyl (C 12-14) dimethyl-1-naphtylmethylammoniumchlorid, dodecyldimethylbenzylammonium, Dialkylbenzolalkylammoniumchlorid, lauryl trimethyl ammonium chloride, Alkylbenzylmethylammoniumchlorid, Alkylbenzyldimethylammoniumbromid, C 12 -Trimethylammoniumbromiden C 15 -Trimethylammoniumbromiden, C 17 -Trimethylammoniumbromiden, dodecylbenzyl, poly-diallyldimethylammonium chloride (DADMAC), Dimethylammoniumchloriden, Alkyldimethylammoniumhalogeniden, tricetylmethylammonium chloride, decyltrimethylammonium bromide, Dodecyltriethylammoniumbromid , tetradecyl, Me thyltrioctylammoniumchlorid, POLYQUAT 10, tetrabutylammonium bromide, benzyl trimethylammonium bromide, choline esters, benzalkonium chloride, stearalkonium compounds, cetylpyridinium bromide, cetylpyridinium chloride, halide salts of quaternized polyoxyethylalkylamines, MIRAPOL TM, TM Alkaquat, alkylpyridinium salts; Aminen, Aminensalzen, Aminoxiden, Imidazoliniumsalzen, protonierten quaternären Acrylamiden, methylierten quaternären Polymeren und kationischem Guar. Amines, amine salts, amine oxides, imidazolinium salts, protonated quaternary acrylamides, methylated quaternary polymers, and cationic guar.
  9. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung, wenn sie unter gefütterten Bedingungen verabreicht wird, im Vergleich zu Fastenbedingungen, nicht signifikant unterschiedliche Absorptionsspiegel hervorruft. The composition of claim 1, wherein the composition, when administered under fed conditions, causes compared to fasting conditions, not significantly different absorption levels.
  10. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei die Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem Fastenzustand biologisch äquivalent zur Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem gefütterten Zustand ist. The composition of claim 1, wherein the administration of the composition to a subject in a fasted state is biologically equivalent to the administration of the composition to a subject in a fed state.
  11. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei das pharmakokinetische Profil der Zusammensetzung nicht signifikant von dem gefütterten oder Fasten-Zustand eines Subjekts beeinflusst wird, das die Zusammensetzung einnimmt. The composition of claim 1, wherein the pharmacokinetic profile of the composition is not significantly affected by the fed or fasting state of a subject, which occupies the composition.
  12. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei, nach Verabreichung der Zusammensetzung an einen Säuger, die Zusammensetzung therapeutische Ergebnisse bei einer Dosierung erzeugt, welche geringer ist als diejenige einer nicht-nanopartikulären Dosierungsform des gleichen Cefditorens oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon. The composition of claim 1, wherein, generated after administration of the composition to a mammal, the composition of therapeutic results at a dosage which is lower than that of a non-nanoparticulate dosage form of the same Cefditorens or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof.
  13. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, welche Folgendes aufweist: (a) einen C max -Wert für das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, bei einem Test im Plasma eines Säuger-Subjekts im Anschluss an die Verabreichung, welche größer ist als der C max -Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, verabreicht bei der gleichen Dosis unter Verwendung einer nicht-nanopartikulären Formulierung; A composition according to claim 1, which comprises: (a) a C max value for the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, in a test in the plasma of a mammalian subject following administration, which is greater than the C max value for the same Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, administered at the same dose using a non-nanoparticulate formulation; (b) einen AUC-Wert für das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, bei einem Test im Plasma eines Säuger-Subjekts im Anschluss an die Verabreichung, welche größer ist als der AUC-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, verabreicht bei der gleichen Dosis unter Verwendung einer nicht-nanopartikulären Formulierung; (B) an AUC for the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, in a test in the plasma of a mammalian subject following administration that is greater than the AUC for the same Cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, administered at the same dose using a non-nanoparticulate formulation; (c) einen T max -Wert für das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, bei einem Test im Plasma eines Säuger-Subjekts im Anschluss an die Verabreichung, welche geringer ist als der T max -Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, verabreicht bei der gleichen Dosis unter Verwendung einer nicht-nanopartikulären Formulierung; (C) a T max for the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, in a test in the plasma of a mammalian subject following administration that is less than the T max for the same Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, administered at the same dose using a non-nanoparticulate formulation; oder (d) jedwede Kombination von (a), (b) und (c). or (d) any combination of (a), (b) and (c).
  14. Zusammensetzung von Anspruch 1, die zusätzlich eine oder mehrere aktive Verbindung(en), nützlich für die Verhinderung und Behandlung von Infektionen und anderen verwandten Zuständen, umfasst. The composition of claim 1, which additionally comprises one or more active compound (s), useful for the prevention and treatment of infections and other related conditions, comprising.
  15. Zusammensetzung von Anspruch 14, wobei die eine oder mehreren aktiven Verbindung(en) aus der Gruppe gewählt sind, die aus Verbindungen besteht, welche bei der Behandlung eines Leidens, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Kopfweh, (Wund)Schmerz, Fieber und Kombinationen davon, nützlich sind. The composition of claim 14, wherein the one or more active compound (s) are selected from the group consisting of compounds in the treatment of a condition selected from the group consisting of headache, (wound) pain, fever and combinations thereof, are useful.
  16. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon Cefditoren-Pivoxil ist. The composition of claim 1, wherein the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof is cefditoren pivoxil.
  17. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei die Teilchen ein Reservoir enthalten, welches Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthält, wobei das Reservoir von einer semipermeablen Membran umschlossen ist, welche gestattet, dass Wasser in die Teilchen eingesaugt werden kann, wodurch Druck erzeugt wird, der das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, aus den Teilchen herausdrängt. The composition of claim 1, wherein the particles comprise a reservoir, which Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, wherein the reservoir is enclosed in a semipermeable membrane which allows water to be sucked into the particles whereby pressure is generated, the out urges the Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or any other form thereof from the particles.
  18. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Reservoir auch ein osmotisches Mittel umfasst. The composition of claim 1, wherein the reservoir includes an osmotic agent.
  19. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung von Anspruch 1, umfassend das In-Kontakt-Bringen von Teilchen, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen, mit mindestens einem Oberflächenstabilisator während einer Zeitdauer und unter Bedingungen, die ausreichen, um eine nanopartikuläre Zusammensetzung, umfassend ein Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, bereitzustellen, welche eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2000 nm im Durchmesser aufweist. A process for preparing the composition of claim 1 comprising contacting bringing particles comprising the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, with at least one surface stabilizer for a time and under conditions sufficient to a nanoparticulate composition comprising a cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof is to provide, having an effective average particle size of less than about 2000 nm in diameter.
  20. Verfahren von Anspruch 19, wobei das In-Kontakt-Bringen Mahlen, Nassmahlen, Homogenisieren, Präzipitation, Matrizen-Emulsion oder Techniken zur Erzeugung von superkritischen Fluid-Partikeln umfasst. The method of claim 19, wherein the contacting comprises grinding, wet grinding, homogenizing, precipitation, or template emulsion techniques for the generation of supercritical fluid particles.
  21. Verfahren von Anspruch 19, wobei die effektive durchschnittliche Teilchengröße der nanopartikulären Teilchen aus der Gruppe gewählt wird, bestehend aus weniger als etwa 1900 nm, weniger als etwa 1800 nm, weniger als etwa 1700 nm, weniger als etwa 1600 nm, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 1400 nm, weniger als etwa 1300 nm, weniger als etwa 1200 nm, weniger als etwa 1100 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm und weniger als etwa 50 nm im Durchmesser. The method of claim 19, wherein the effective average particle size of the nanoparticulate particles is selected from the group consisting of less than about 1900 nm, less than about 1800 nm, less than about 1700 nm, less than about 1600 nm, less than about 1500 nm , less than about 1000 nm, less than about 1400 nm, less than about 1300 nm, less than about 1200 nm, less than about 1100 nm, less than about 900 nm, less than about 800 nm, less than about 700 nm, less than about 600 nm, less than about 500 nm, less than about 400 nm, less than about 300 nm, less than about 250 nm, less than about 200 nm, less than about 100 nm, less than about 75 nm and less than about 50 nm in diameter.
  22. Verfahren von Anspruch 19, wobei das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, Cefditoren-Pivoxil ist. The method of claim 19, wherein the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form of cefditoren pivoxil is.
  23. Verfahren zur Verhinderung und/oder Behandlung von Infektionen und damit verbundenen Leiden, umfassend die Verabreichung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 1. A method for prevention and / or treatment of infections and associated disease, comprising the administration of a composition of claim 1.
  24. Verfahren von Anspruch 23, wobei die effektive durchschnittliche Teilchengröße der Teilchen aus der Gruppe gewählt wird, bestehend aus weniger als etwa 1900 nm, weniger als etwa 1800 nm, weniger als etwa 1700 nm, weniger als etwa 1600 nm, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 1400 nm, weniger als etwa 1300 nm, weniger als etwa 1200 nm, weniger als etwa 1100 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm und weniger als etwa 50 nm im Durchmesser. The method of claim 23, wherein the effective average particle size of the particles is selected from the group consisting of less than about 1900 nm, less than about 1800 nm, less than about 1700 nm, less than about 1600 nm, less than about 1500 nm, less than about 1000 nm, less than about 1400 nm, less than about 1300 nm, less than about 1200 nm, less than about 1100 nm, less than about 900 nm, less than about 800 nm, less than about 700 nm, less than about 600 nm, less than about 500 nm, less than about 400 nm, less than about 300 nm, less than about 250 nm, less than about 200 nm, less than about 100 nm, less than about 75 nm and less than about 50 nm in diameter.
  25. Verfahren von Anspruch 23, wobei das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, Cefditoren-Pivoxil ist. The method of claim 23, wherein the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form of cefditoren pivoxil is.
  26. Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, umfassend eine Population von Teilchen, welche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, enthal ten, wobei die Teilchen ferner eine Beschichtung zur modifizierten Freisetzung oder alternativ dazu oder zusätzlich ein Matrixmaterial zur modifizierten Freisetzung umfassen, so dass die Zusammensetzung im Anschluss an eine orale Zuführung an ein Subjekt Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, in einer pulsartigen oder kontinuierlichen Weise abgibt. A composition with controlled release comprising a population of particles that Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form of contained TEN, wherein the particles further comprise a modified release coating or, alternatively or in addition, a matrix material modified release such that the composition following oral delivery to a subject Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, emits in a pulsatile or continuous manner.
  27. Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung von Anspruch 26, wobei das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon Cefiditoren-Pivoxil ist. A composition with controlled release of claim 26, wherein the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof is Cefiditoren pivoxil.
  28. Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, wobei die Population Teilchen mit modifizierter Freisetzung umfaßt. A composition according to claim 26, wherein the population comprises modified-release particles.
  29. Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, wobei die Population eine erodierbare Formulierung ist. A composition according to claim 26, wherein the population is an erodable formulation.
  30. Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, wobei die Teilchen jeweils in der Form einer osmotischen Vorrichtung vorliegen. The composition of claim 26, wherein the particles are present in each case in the form of an osmotic device.
  31. Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, wobei die Teilchen mit modifizierter Freisetzung eine Beschichtung zur modifizierten Freisetzung aufweisen. A composition according to claim 28, wherein the particles comprise a modified release coating for modified release.
  32. Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, wobei die Teilchen mit modifizierter Freisetzung ein Matrixmaterial zur modifizierten Freisetzung umfassen. The composition of claim 28, wherein the modified release particles comprise a modified release matrix material.
  33. Zusammensetzung von Anspruch 28, wobei die Teilchen mit modifizierter Freisetzung in eine Formulierung kombiniert werden, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, durch Erosion an das umgebende Milieu freisetzt. The composition of claim 28, wherein the particles are combined into a modified release formulation comprising the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, is liberated by erosion to the surrounding environment.
  34. Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, wobei mindestens eine Portion der Dosis ferner einen Enhancer bzw. Beschleuniger umfasst. A composition according to claim 26, wherein at least a portion of the dose further comprises an enhancer or accelerator.
  35. Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, wobei die Menge an aktivem Bestandteil bzw. Wirkstoff, welche darin enthalten ist, sich auf etwa 0,1 mg bis etwa 1 g beläuft. The composition of claim 26, wherein the amount of active ingredient or active ingredient contained therein, amounts to from about 0.1 mg to about 1 g.
  36. Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, welche eine Mischung der Teilchen umfasst, die in einer Hartgelatine- oder Weichgelatine-Kapsel enthalten ist. The composition of claim 26, which comprises a mixture of particles is in a hard or soft gelatine capsule.
  37. Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, wobei die Teilchen in der Form von Minitabletten vorliegen und die Kapsel eine Mischung der Minitabletten enthält. A composition according to claim 26, wherein the particles are in the form of mini-tablets and the capsule contains a mixture of the mini-tablets.
  38. Zusammensetzung gemäß Anspruch 26 in der Form einer Tablette, umfassend eine Schicht von komprimierten Teilchen, welche Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen. The composition of claim 26 in the form of a tablet comprising compressed particles comprise a layer of which Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof.
  39. Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, wobei die Teilchen in einer sich rasch auflösenden Dosierungsform bereitgestellt werden. A composition according to claim 26, wherein the particles are provided in a rapidly dissolving dosage form.
  40. Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, umfassend eine schnell-schmelzende Tablette. The composition of claim 26, comprising a fast-melting tablet.
  41. Verfahren für die Verhinderung und/oder Behandlung von Infektionen und damit verwandten Leiden, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 26. A method for the prevention and / or treatment of infections and related conditions comprising administering a therapeutically effective amount of a composition according to claim 26th
  42. Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, wobei die Teilchen mit modifizierter Freisetzung eine pH-abhängige Polymerbeschichtung umfassen, die zur Freisetzung eines Pulses des aktiven Bestandteils im Anschluss an eine Zeitverzögerung von sechs bis zwölf Stunden wirksam ist. The composition of claim 28, wherein the modified release particles comprise a pH-dependent polymer coating which is effective for releasing a pulse of the active ingredient following a time delay of six to twelve hours.
  43. Zusammensetzung gemäß Anspruch 42, wobei die Polymerbeschichtung Methacrylatcopolymere umfasst. A composition according to claim 42, wherein the polymer coating comprises methacrylate copolymers.
  44. Zusammensetzung gemäß Anspruch 42, wobei die Polymerbeschichtung eine Mischung von Methacrylat- und Ammoniomethacrylat-Copolymeren in einem ausreichenden Verhältnis umfasst, um einen Freisetzungspuls des aktiven Bestandteils im Anschluss an eine Zeitverzögerung zu erreichen. A composition according to claim 42, wherein the polymer coating comprises a mixture of methacrylate and ammonio methacrylate copolymers in a ratio sufficient to achieve a pulse release of the active ingredient following a time delay.
  45. Zusammensetzung gemäß Anspruch 44, wobei das Verhältnis von Methacrylat- zu Ammoniomethacrylat-Copolymeren ungefähr 1:1 ist. The composition of claim 44, wherein the ratio of methacrylate to ammonio methacrylate copolymers is approximately 1: 1.
  46. Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, umfassend eine Population von nanopartikulären Teilchen, welche umfassen: (A) Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon; Controlled release composition comprising a population of nanoparticulate particles which comprise: (A) cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof; und (B) eine Beschichtung zur modifizierten Freisetzung oder alternativ oder zusätzlich dazu ein Matrixmaterial zur modifizierten Freisetzung; and (B) a modified release coating or, alternatively or additionally, a modified release matrix material; so dass die Zusammensetzung im Anschluss an die orale Zuführung an ein Subjekt das Cefditoren, oder ein Salz, Deri vat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, in einer pulsartigen oder kontinuierlichen Weise abgibt. such that the composition following oral delivery to a subject the Cefditoren, or a salt, Deri vat, or other prodrug form thereof, emits in a pulsatile or continuous manner.
  47. Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei die Zusammensetzung, wenn sie unter gefütterten Bedingungen verabreicht wird, im Vergleich zu Fastenbedingungen, nicht signifikant unterschiedliche Absorptionsspiegel hervorruft. The composition of claim 46, wherein the composition, when administered under fed conditions, causes compared to fasting conditions, not significantly different absorption levels.
  48. Zusammensetzung von Anspruch 46, wobei das pharmakokinetische Profil der Zusammensetzung nicht von dem gefütterten oder Fasten-Zustand eines Subjektes, das die Zusammensetzung einnimmt, signifikant beeinflusst wird. The composition of claim 46, wherein the pharmacokinetic profile of the composition is not significantly affected by the fed or fasting state of a subject, which occupies the composition.
  49. Zusammensetzung von Anspruch 46, wobei die Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem Fasten-Zustand biologisch äquivalent zur Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem gefütterten Zustand ist. The composition of claim 46, wherein the administration of the composition to a subject in a fasting state is biologically equivalent to the administration of the composition to a subject in a fed state.
  50. Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei die Population Teilchen mit modifizierter Freisetzung umfasst. The composition of claim 46, wherein the population comprises modified-release particles.
  51. Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei es sich bei der Population um eine erodierbare Formulierung handelt. A composition according to claim 46, wherein it is an erodable formulation in the population.
  52. Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei die Teilchen jeweils in der Form einer osmotischen Vorrichtung vorliegen. The composition of claim 46, wherein the particles are present in each case in the form of an osmotic device.
  53. Zusammensetzung gemäß Anspruch 50, wobei die Teilchen mit modifizierter Freisetzung eine Beschichtung zur modifizierten Freisetzung aufweisen. A composition according to claim 50, wherein the particles comprise a modified release coating for modified release.
  54. Zusammensetzung gemäß Anspruch 50, wobei die Teilchen mit modifizierter Freisetzung ein Matrixmaterial zur modifizierten Freisetzung umfassen. A composition according to claim 50, wherein the particles comprise a modified release matrix material modified release.
  55. Zusammensetzungen von Anspruch 50, wobei die Teilchen mit modifizierter Freisetzung in einer Formulierung kombiniert sind, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, durch Erosion an das umgebende Umfeld abgibt. Compositions of claim 50, wherein the particles are combined in a modified release formulation comprising the Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or a different form thereof, emits by erosion to the surrounding environment.
  56. Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei mindestens eine Portion der Dosis ferner einen Beschleuniger umfasst. A composition according to claim 46, wherein at least a portion of the dose further comprises an accelerator.
  57. Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei die Menge an aktivem Bestandteil, welche darin enthalten ist, sich auf etwa 0,1 mg bis etwa 1 g beläuft. The composition of claim 46, wherein the amount of active ingredient contained therein, amounts to from about 0.1 mg to about 1 g.
  58. Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, welche eine Mischung der Teilchen umfasst, die in einer Hartgelatine- oder Weichgelatine-Kapsel enthalten ist. A composition according to claim 46, which comprises a mixture of the particles contained in a hard gelatine or soft gelatine capsule.
  59. Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei die Teilchen in der Form von Minitabletten vorliegen, und die Kapsel eine Mischung der Minitabletten enthält. A composition according to claim 46, wherein the particles are in the form of mini-tablets and the capsule contains a mixture of the mini-tablets.
  60. Zusammensetzung gemäß Anspruch 46 in der Form einer Tablette, umfassend eine Schicht von komprimierten Teilchen, welche ein Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen. The composition of claim 46 in the form of a tablet comprising a compressed layer of particles comprising a Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or any other form thereof.
  61. Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei die Teilchen in einer sich rasch auflösenden Dosierungsform bereitgestellt werden. A composition according to claim 46, wherein the particles are provided in a rapidly dissolving dosage form.
  62. Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, umfassend eine schnell-schmelzende Tablette. The composition of claim 46, comprising a fast-melting tablet.
  63. Zusammensetzung gemäß Anspruch 46, wobei das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, Cefditoren-Pivoxil ist. The composition of claim 46, wherein the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form of cefditoren pivoxil is.
  64. Verfahren für die Verhinderung und/oder Behandlung von Infektionen und damit verwandten Leiden, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 46 umfasst. A method for the prevention and / or treatment of infections and related conditions, which comprises administering a therapeutically effective amount of a composition according to claim 46.
  65. Zusammensetzung gemäß Anspruch 50, wobei die Teilchen mit modifizierter Freisetzung eine pH-abhängige Polymerbeschichtung umfassen, die zur Freigabe einer Freisetzungspulses des aktiven Bestandteils im Anschluss an eine Zeitverzögerung von sechs bis zwölf Stunden wirksam ist. A composition according to claim 50, wherein the particles comprise a modified release pH-dependent polymer coating which is effective for releasing a pulse release of the active ingredient following a time delay of six to twelve hours.
  66. Zusammensetzung gemäß Anspruch 65, wobei die Polymerbeschichtung Methacrylat-Copolymere umfasst. A composition according to claim 65, wherein the polymer coating comprises methacrylate copolymers.
  67. Zusammensetzung gemäß Anspruch 65, wobei die Polymerbeschichtung eine Mischung von Methacrylat- und Ammoniomethacrylat-Copolymeren in einem ausreichenden Verhältnis umfasst, um einen Freisetzungspuls des aktiven Bestandteils im Anschluss an eine Zeitverzögerung zu erreichen. A composition according to claim 65, wherein the polymer coating comprises a mixture of methacrylate and ammonio methacrylate copolymers in a ratio sufficient to achieve a pulse release of the active ingredient following a time delay.
  68. Zusammensetzung gemäß Anspruch 67, wobei das Verhältnis von Methacrylat- zu Ammoniomethacrylat-Copolymeren ungefähr 1:1 ist. The composition of claim 67, wherein the ratio of methacrylate to ammonio methacrylate copolymers is approximately 1: 1.
  69. Zusammensetzung von Anspruch 26, wobei die Teilchen jeweils in der Form einer osmotischen Vorrichtung vorliegen. The composition of claim 26, wherein the particles are present in each case in the form of an osmotic device.
Descripción  traducido del alemán
  • GEBIET DER ERFINDUNG FIELD OF THE INVENTION
  • [0001] [0001]
    Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Verfahren zur Vorbeugung bzw. Verhinderung und Behandlung von Infektionen und verwandten Zuständen. The present invention relates to compositions and methods for the prevention or prevention and treatment of infections and related conditions. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung, welche ein Cefditoren, oder ein Salz, ein Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst, und Verfahren zur Herstellung und Verwendung einer solchen Zusammensetzung. In particular, the present invention relates to a composition comprising a cefditoren, or a salt, a derivative, a prodrug or other form thereof, for example cefditoren pivoxil, comprising and to methods of making and using such a composition. In einer Ausführungsform der Erfindung ist die Zusammensetzung in nanopartikulärer Form und umfasst ebenfalls mindestens einen Oberflächenstabilisator. In one embodiment of the invention, the composition is in nanoparticulate form and comprises also at least one surface stabilizer. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls neue Dosierungsformen für die regulierte bzw. kontrollierte Zuführung von Cefditoren, oder einem Salz, einem Derivat, einem Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, zum Beispiel von Cefditoren-Pivoxil. The present invention also relates to novel dosage forms for the controlled or regulated supply of Cefditoren or a salt, a derivative, a prodrug or any other form thereof, for example cefditoren pivoxil.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG BACKGROUND OF THE INVENTION
  • [0002] [0002]
    Cefditoren-Pivoxil, chemisch bekannt als Cefditoren pivoxil, chemically known as (–)-(6R,7R)-2,2-Dimethylpropionyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat, ist ein oral zuführbares Cephalosporin der dritten Generation. is an orally-deliverable third generation cephalosporin. Die empirische Formel ist C 25 H 28 N 6 O 7 S 3 , und das Molekulargewicht liegt bei 620,73. The empirical formula is C 25 H 28 N 6 O 7 S 3 and the molecular weight is 620.73.
  • [0003] [0003]
    Die chemische Struktur von Cefditoren-Pivoxil ist unten gezeigt: The chemical structure of Cefditoren pivoxil is shown below: Cefditoren-Pivoxil Cefditoren pivoxil
  • [0004] [0004]
    Cefditoren-Pivoxil ist ein halbsynthetisches Cephalosporin-Antibiotikum zur oralen Verabreichung. Cefditoren pivoxil is a semi-synthetic cephalosporin antibiotic for oral administration. Es ist ein Proarzneistoff, welcher durch gastrointestinale Esterasen im Magen und im Dünndarm während der Absorption unter Bildung von aktivem Cefditoren hydrolysiert wird. It is a prodrug that is hydrolyzed by esterases in the gastrointestinal stomach and in the small intestine during the absorption to form active Cefditoren. Cefditoren wird im zirkulierenden Blut verteilt. Cefditoren is distributed in the circulating blood. Die amorphe Form an Cefditoren-Pivoxil, das für den klinischen Einsatz entwickelt wurde, ist ein hellgelbes Pulver. The amorphous form of cefditoren pivoxil developed for clinical use, is a pale yellow powder. Es ist in verdünnter Chlorwasserstoffsäure frei lösbar und Spiegeln entsprechend 6,06 mg/ml in Ethanol und < 0,1 mg/ml in Wasser löslich. It is freely soluble in dilute hydrochloric acid and mirrors corresponding to 6.06 mg / ml in ethanol and <0.1 mg / ml in water soluble.
  • [0005] [0005]
    Cefditoren-Pivoxil kann als Teil einer Dosierungsform, die von TAP Pharmaceuticals Inc. unter dem registrierten Handelsnamen SPECTRACEF ® vermarktet wird, verabreicht werden. Cefditoren pivoxil can be administered as part of a dosage form which is marketed by TAP Pharmaceuticals Inc. under the registered trade name Spectracef ®. SPECTRACEF ® -Tabletten enthalten 200 mg Cefditoren als Cefditoren-Pivoxil und nicht aktive Bestandteile, wie Croscamellosenatrium, Natriumcaseinat (ein Milchprotein), D-Mannitol, Magnesiumstearat, Natriumtripolyphosphat, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose. Spectracef ® tablets containing 200 mg of Cefditoren pivoxil and cefditoren as non-active ingredients such as Croscamellosenatrium, sodium caseinate (a milk protein), D-mannitol, magnesium stearate, sodium tripolyphosphate, hydroxypropyl methylcellulose and hydroxypropyl cellulose. Die Tablettenbeschichtung enthält Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid, Polyethylenglycol und Carnaubawachs. The tablet coating comprises hydroxypropylmethylcellulose, titanium dioxide, polyethylene glycol and carnauba wax. Tabletten sind mit Tinte bedruckt, welche FD&C Blau Nr. 1, D&C Rot Nr. 27, Shellac, und Propylenglycol enthält. Tablets are printed with ink containing FD & C Blue no. 1, D & C red no. 27, Shellac, and propylene glycol.
  • [0006] [0006]
    Cefditoren-Pivoxil ist für die Behandlung von milden bis mäßigen Infektionen bei Menschen indiziert, welche durch empfindliche bzw. suszeptible Stämme von bestimmten Mikroorganismen bei Zuständen bzw. Leiden verursacht werden, wie einem akuten bakteriellen Wiederausbruch von chronischer Bronchitis, welche verursacht wird durch Haemophilus influenzae (einschließlich (beta)-Lactamase produzierenden Stämmen), Haemophilus parainfluenzae (einschließlich (beta)-Lactamase produzierenden Stämmen), Streptococcus pneumoniae (nur für Penicillin empfindliche Stämme) oder Moraxella catarrhalis (einschließlich (beta)-Lactamase produzierenden Stämmen); Cefditoren pivoxil is indicated for the treatment of mild to moderate infections in humans caused by susceptible strains of susceptible and certain microorganisms in conditions or conditions such as acute bacterial recrudescence of chronic bronchitis caused by Haemophilus influenzae ( including (beta) -lactamase-producing strains), Haemophilus parainfluenzae (including (beta) -lactamase-producing strains), Streptococcus pneumoniae (penicillin-susceptible strains only), or Moraxella catarrhalis (including (beta) -lactamase-producing strains); durch Gesellschaft erworbene Pneumonia, verursacht durch Haemophilus influenzae (einschließlich (beta)-Lactamase produziernden Stämmen), Haemophilus parainfluenzae (einschließlich (beta)-Lactamase produziernden Stämmen), Streptococcus pneumoniae (nur für Penicillin empfindliche Stämme) oder Moraxella catarrhalis (einschließlich (beta)-Lactamase produzierende Stämme); acquired by society Pneumonia caused by Haemophilus influenzae (including (beta) -lactamase produziernden strains), Haemophilus parainfluenzae (including (beta) -lactamase produziernden strains), Streptococcus pneumoniae (penicillin-susceptible strains only), or Moraxella catarrhalis (including (beta) lactamase-producing strains); Pharyngitis/Tonsillitis, verursacht durch Sreptococcus pyogenes; Pharyngitis / tonsillitis caused by Sreptococcus pyogenes; und nicht komplizierte Haut- und Hautstrukturinfektionen, die durch Staphylococcus aureus (einschließlich (beta)-Lactamase produzierende Stämme) oder Streptococcus pyogenes verursacht werden. and not complicated skin and skin structure infections caused by Staphylococcus aureus (including (beta) -lactamase producing strains) or Streptococcus pyogenes caused.
  • [0007] [0007]
    Cephalosporin-Verbindungen und ihre Verwendung sind zum Beispiel in dem Cephalosporin compounds and their use are, for example, in the US-Patent 4 839 350 US Patent 4,839,350 für "Cephalosporinverbindungen und die Herstellung davon", for "cephalosporin compounds and the preparation thereof" US-Patent Nr. 4 918 068 US Pat. No. 4,918,068 für "Cephem-Verbindungen" und im for "cephem compounds" and in US-Patent Nr. 5 958 915 US Pat. No. 5,958,915 für "antibakterielle Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung" beschrieben worden, wobei die Patente hierin durch den Bezug darauf einbezogen sind. been described for "antibacterial compositions for oral administration," which patents are incorporated herein by reference.
  • [0008] [0008]
    Cefditoren zeigt eine schlechte Bioverfügbarkeit, wenn es oral genommen wird, und deshalb wird Cefditoren-Pivoxil als solches allgemein so verschrieben, dass es mit Nahrungsmitteln aufgenommen wird, um die Absorption zu steigern. Cefditoren exhibits poor bioavailability when it is taken orally, and therefore Cefditoren pivoxil is widely prescribed as such so that it is taken up with food to enhance absorption. Darüber hinaus müssen herkömmliche Cefditoren-Pivoxil-Tabletten im Allgemeinen dreimal pro Tag zur Behandlung von bakteriellen Infektionen verabreicht werden. Moreover, conventional cefditoren pivoxil tablets should generally be administered three times a day to treat bacterial infections. Die vorliegende Erfindung geht solche Probleme an, indem nanopartikuläre Zusammensetzungen bereitgestellt werden, welche Cefditoren, oder ein Salz, ein Derivat, ein Proarzneistoff oder andere Formen davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, enthalten, welche die schlechte Bioverfügbarkeit von Cefditoren überwinden und das Anfordernis eliminieren, den Proarzneistoff mit Nahrungsmittel zu nehmen. The present invention addresses such problems by nanoparticulate compositions are provided which Cefditoren, or a salt, a derivative, a prodrug or other forms thereof, for example cefditoren pivoxil containing that overcome the poor bioavailability of cefditoren and eliminate the Anfordernis to take the prodrug with food. Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, welche Cefditoren, oder ein Salz, ein Derivat, ein Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst, welche das Anfordernis eliminiert, Cefditoren mehr als einmal am Tag einzunehmen, wodurch die Bequemlichkeit für den und die Compliance vom Patienten erhöht wird. The present invention also provides a composition with controlled release, which Cefditoren, or a salt, a derivative, a prodrug or other form thereof, for example cefditoren pivoxil, comprises, which eliminates the Anfordernis to take Cefditoren more than once a day, whereby the convenience for and compliance is increased by the patient.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG SUMMARY OF THE INVENTION
  • [0009] [0009]
    Die vorliegende Erfindung betrifft eine nanopartikuläre Zusammensetzung, umfassend: (A) Cefditoren, oder ein Salz, ein Derivat, ein Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil; The present invention relates to a nanoparticulate composition comprising: (A) cefditoren, or a salt, a derivative, a prodrug or other form thereof, for example cefditoren pivoxil; und (B) mindestens einen Oberflächenstabilisator. and (B) at least one surface stabilizer. Die Zusammensetzung kann gegebenenfalls ebenfalls einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und beliebige erwünschte Arnzeimittelträger bzw. Exzipientien umfassen. The composition may comprise a pharmaceutically acceptable carrier and any desired Arnzeimittelträger or excipients, if appropriate also. Der Oberflächenstabilisator kann auf der Oberfläche der nanopartikulären Teilchen absorbiert werden oder damit assoziiert werden. The surface stabilizer can be adsorbed on the surface of the nanoparticulate particles or are associated therewith. Die nanopartikulären Teilchen besitzen eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2 000 nm. Eine bevorzugte Dosierungsform der Erfindung ist eine feste Dosierungsform der Erfindung, obgleich jede beliebige pharmazeutisch annehmbare Dosierungsform zur Anwendung kommen kann. The nanoparticulate particles have an effective average particle size of less than about 2000 nm. A preferred dosage form of the invention is a solid dosage form of the invention, although any pharmaceutically acceptable dosage form can be used.
  • [0010] [0010]
    Eine bevorzugte Dosierungsform der Erfindung ist eine feste Dosierungsform, obgleich jede beliebige pharmazeutisch annehmbare Dosierungsform genutzt werden kann. A preferred dosage form of the invention is a solid dosage form, although any pharmaceutically acceptable dosage form can be used.
  • [0011] [0011]
    Eine Ausführungsform der Erfindung umfasst eine nanopartikuläre Zusammensetzung, die Cefditoren, oder ein Salz, ein Derivat, ein Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst, wobei das pharmakokinetische Profil des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder eine andere Form davon, nach der Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt bzw. Individuum nicht durch den gefütterten Zustand bzw. Zustand nach Nahrungsaufnahme oder den Fasten-Zustand des Subjektes beeinflusst wird. An embodiment of the invention encompasses a nanoparticulate composition comprising Cefditoren or a salt, a derivative, a prodrug or other form thereof, for example cefditoren pivoxil,, wherein the pharmacokinetic profile of the Cefditorens, or a salt, derivative, prodrug or another form thereof, is not affected by the administration of the composition to a subject or individual by the fed state or condition after food intake or fasting state of the subject.
  • [0012] [0012]
    In noch einer anderen Ausführungsform umfasst die Erfindung eine nanopartikuläre Zusammensetzung, die Cefditoren, oder ein Salz, ein Derivat, ein Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst, wobei die Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem gefasteten Zustand biologisch äquivalent zur Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem gefütterten Zustand ist. In yet another embodiment, the invention encompasses a nanoparticulate composition comprising Cefditoren or a salt, a derivative, a prodrug or other form thereof, for example cefditoren pivoxil,, wherein the administration of the composition to a subject in a fasted state biologically equivalent to the administration of the composition to a subject in a fed state.
  • [0013] [0013]
    Eine andere Ausführungsform der Erfindung zielt auf eine nanopartikuläre Zusammensetzung ab, welche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst, und ebenfalls eine oder mehrere zusätzliche Verbindungen umfasst, die bei der Verhinderung und Behandlung von Infektionen und anderen verwandten Zuständen brauchbar sind. Another embodiment of the invention is directed to a nanoparticulate composition from which Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or other form thereof, for example cefditoren pivoxil, includes, and also includes one or more additional compounds useful in the prevention and treatment of infections and other related conditions are useful.
  • [0014] [0014]
    Diese Erfindung sieht ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen nanopartikulären Zusammensetzung vor. This invention further provides a process for preparing the nanoparticulate composition according to the invention. Ein solches Verfahren umfasst das Kontaktieren von nanopartikulären Teilchen, welche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfassen, mit mindestens einem Oberflächenstabilisator für einen Zeitraum und unter Bedingungen, die ausreichen, um eine stabilisierte nanopartikuläre Zusammensetzung bereitzustellen, welche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst. Such a method comprises contacting the nanoparticulate particles which Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example cefditoren pivoxil include, with at least one surface stabilizer for a time and under conditions sufficient to produce a stabilized nanoparticulate composition provide that Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example cefditoren pivoxil comprises.
  • [0015] [0015]
    Die vorliegende Erfindung zielt ebenfalls auf Verfahren der Behandlung ab, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, die Verhinderung und Behandlung von Infektionen und anderen verwandten Erkrankungszuständen unter Verwendung der hierin offenbarten neuen nanopartikulären Zusammensetzungen. The present invention is also directed to methods of the treatment, including but not limited to, the prevention and treatment of infections and other related disease states using the new nanoparticulate compositions disclosed herein. Solche Verfahren umfassen die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer solchen Zusammensetzung an ein Subjekt. Such methods comprise administering a therapeutically effective amount of such a composition to a subject. Andere Verfahren der Behandlung unter Verwendung der nanopartikulären Zusammensetzungen der Erfindung sind jenen im Fachbereich Erfahrenen bekannt. Other methods of treatment using the nanoparticulate compositions of the invention are known to those skilled in the art.
  • [0016] [0016]
    Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, welche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst, welches beim Arbeitseinsatz ein Plasmaprofil hervorruft, welches im Wesentlichen zu dem Plasmaprofil ähnlich ist, welches durch die Verabreichung von zwei oder mehreren IR-Dosierungsformen von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, die der Reihe nach gegeben werden, hervorgerufen wird. The present invention further relates to a composition with controlled release, which Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example cefditoren pivoxil, comprises that a plasma profile causes during use, which is substantially similar to the plasma profile which is caused by the administration of two or more IR dosage forms of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, which are given in order. Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, kann in nanoparikulären Teilchen enthalten sein, welche ebenfalls mindestens einen Oberflächenstabilisator umfassen. Cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof may be contained in nanoparikulären particles which comprise also at least one surface stabilizer.
  • [0017] [0017]
    Herkömmliche häufige Dosierungs-Therapieschema, bei welchen eine Dosierungsform mit sofortiger Freisetzung (IR) zu periodischen Zeitintervallen verabreicht werden, führt üblicherweise zu einem pulsförmigen Plasmaprofil. Conventional frequent dosage regimen in which a dosage form having immediate release (IR) may be administered at periodic intervals, typically leads to a pulse-shaped plasma profile. In diesem Fall wird ein Peak in der Konzentration von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, nach der Verabreichung jeder IR-Dosis mit Tälern (Regionen mit niedriger Konzentration an Ceditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon) festgestellt, welche sich zwischen aufeinander folgenden Verabreichungszeitpunkten entwickeln. In this case, a peak in the concentration of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, after administration of each IR dose with troughs (regions of low concentration of Ceditoren, or a salt, derivative, prodrug or another form thereof) to determine which develop between consecutive administration time points. Solche Dosierungs-Therapieschema (und ihre resultierenden pulsaritgen Plasmaprofile) weisen bestimmte pharmakologische und therapeutische Wirkungen, die damit assoziiert sind, auf. Such dosage regimen (and their resultant pulsaritgen plasma profiles) have particular pharmacological and therapeutic effects associated with it, on. Zum Beispiel hat sich herausgestellt, dass die Auswaschzeitdauer, welche sich durch den Abfall der Plasmakonzentration des Wirkstoffes zwischen Peaks ergibt, ein beitragender Faktor bei der Verringerung oder Verhinderung der Toleranz beim Patienten gegenüber Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, ist. For example, it has been found that the Auswaschzeitdauer, which results from the decrease in the plasma concentration of the active ingredient between peaks, a contributing factor in reducing or preventing tolerance in patients versus cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof is.
  • [0018] [0018]
    Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, welche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst, welchen im Arbeitseinsatz ein Plasmaprofil erzeugt, das "Spitzen" und "Täler", welche durch die Verabreichung von zwei oder mehreren IR-Dosierungsformen des Arzneistoffes, der sequentiell gegeben wird, erzeugt werden, eliminiert, wenn ein solches Profil vorteilhaft ist. The present invention further relates to a composition with controlled release, which Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example cefditoren pivoxil, comprises, which produces a plasma profile during working operations, the "peaks" and "valleys" which are produced by the administration of two or more IR dosage forms of the drug, which is given sequentially, eliminated if such a profile is beneficial. Dieser Profiltyp kann erhalten werden unter Verwendung eines Mechanismus mit regulierter Freisetzung, welcher eine kontinuierliche Zuführung ermöglicht. This type of profile can be obtained using a controlled release mechanism, which allows continuous feeding. Das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, kann in den nanopartikulären Teilchen, welche ebenfalls mindestens einen Oberflächenstabilisator umfassen, enthalten sein. The cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof may be present in the nanoparticulate particles which comprise also at least one surface stabilizer.
  • [0019] [0019]
    Multipartikuläre modifizierte Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, die den hierin offenbarten ähnlich sind, sind in dem A multiparticulate modified composition with controlled release disclosed herein are similar in the US-Patent Nr. 6 228 398 US Pat. No. 6,228,398 und and 6 730 325 6730325 von Devane at al. by Devane et al. offenbart und beansprucht; discloses and claims; beide von diesen sind hierin durch den Bezug darauf einbezogen. Both of these are incorporated herein by reference. Der gesamte relevante Stand der Technik auf diesem Gebiet kann darin ebenfalls gefunden werden. All the relevant prior art in this field can be found in it also.
  • [0020] [0020]
    Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung bereitzustellen, welche im Arbeitseinsatz Cefditoren, oder eine Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, zuführt, oder Nanoteilchen, welche dieselben enthalten, und zwar in einer pulsartigen Weise oder in einer kontinuierlichen Weise. It is a further object of the invention to provide a composition with controlled release, which during working operations Cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example cefditoren pivoxil, feeds, or nanoparticles containing the same, namely in a pulsatile manner or in a continuous manner.
  • [0021] [0021]
    Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, welche im Wesentlichen die pharmakologischen und therapeutischen Wirkungen nachahmt, die durch die Verabreichung von zwei oder mehreren IR-Dosierungsformen, welche sequentiell gegeben werden, erzeugt werden. Another object of the invention is to provide a controlled release composition that mimics the pharmacological and therapeutic effects mainly produced by the administration of two or more IR dosage forms given sequentially.
  • [0022] [0022]
    Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, welche im Wesentlichen die Entwicklung der Toleranz eines Patienten gegenüber Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, senkt oder eliminiert. Another object of the invention is to provide a composition with controlled release, which is substantially the development of tolerance of a patient to cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example cefditoren pivoxil, reduces or eliminated.
  • [0023] [0023]
    Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, welche einen darin enthaltenen aktiven Bestandteil in einer bimodalen Weise freisetzt. Another object of the invention is to provide a controlled release composition which releases an active ingredient contained therein in a bimodal manner. Dies kann zum Beispiel in einer Zusammensetzung bewerkstelligt werden, bei der ein erster Teil des aktiven Bestandteils der Zusammensetzung sofort bei der Verabreichung freigesetzt wird, und ein zweiter Teil des aktiven Wirkstoffes schnell nach einer anfänglichen Verzögerungszeitperiode freigesetzt wird. This can be accomplished, for example, in a composition in which a first part of the active ingredient of the composition is released immediately upon administration and a second portion of the active agent is rapidly released after an initial delay time period.
  • [0024] [0024]
    Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, die Dosierungsformen von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, als eine erodierbare Formulierung, eine diffusionsregulierte Formulierung oder eine osmotisch regulierte Formulierung zu formulieren. Another object of the invention is to formulate the dosage forms of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example cefditoren pivoxil as an erodable formulation, a diffusion-regulated formulation or an osmotically regulated formulation.
  • [0025] [0025]
    Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung bereitzustellen, die in der Lage ist, Cefditoren, oder eine Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder diese enthaltende Nanoteilchen in einer bimodalen oder multimodalen Weise freizusetzen, wobei ein erster Teil des Cefditoren, oder eines Salzs, Derivats, Proarzneistoffs oder einer andere Form davon, oder der diese enthaltenden Nanoteilchen, entweder sofort oder nach einer Verzögerungszeit freigesetzt wird, um einen Freisetzungspuls bereitzustellen, oder ein oder mehrere zusätzliche Teile von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, oder diese enthaltenden Nanoteilchen, werden nach einer jeweiligen Aufschubzeit freigesetzt, um zusätzliche Freisetzungspulse während einer Zeitdauer von bis zu 24 Stunden bereitzustellen. Another object of the invention is to provide a composition having controlled release, which is capable of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example cefditoren pivoxil, or nanoparticles containing the same in a bimodal or release multimodal manner, wherein a first portion of the cefditoren, or a hydrochloric, derivative, prodrug, or other form thereof, or those containing nanoparticles, either immediately or released after a delay time is to provide a release pulse, or one or more additional parts of the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the same, is released after a respective delay time to provide additional pulses of release for a period of up to 24 hours.
  • [0026] [0026]
    Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von festen oralen Dosierungsformen, welche eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung umfassen, die Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, umfasst. Another object of the invention is to provide solid oral dosage forms comprising a composition with controlled release, the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example cefditoren pivoxil, comprises. Das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, kann in nanopartikulären Teilchen enthalten sein, welche ebenfalls mindestens einen Oberflächenstabilisator umfassen. The cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form which can be contained in nanoparticulate particles which comprise also at least one surface stabilizer.
  • [0027] [0027]
    Andere Ziele der Erfindung schließen die Bereitstellung einer einmal täglich verabreichten Dosierungsform von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil ein, welche im Arbeitseinsatz ein Plasmaprofil hervorruft, das im Wesentlichen dem Plasmaprofil entspricht, welches durch die Verabreichung von zwei Dosierungsformen mit sofortiger Freisetzung davon entsteht, welche sequentiell gegeben werden, und ein Verfahren zur Verhinderung und Behandlung von Infektionen oder verwandten Zuständen, welche auf der Verabreichung einer solchen Dosierungsform basieren. Other objects of the invention include the provision of a once-daily dosage form of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example cefditoren pivoxil one which produces a plasma profile during working operations, which substantially corresponds to the plasma profile which produced by the administration of two immediate release dosage forms thereof, which are given sequentially and a method for the prevention and treatment of infections or related conditions, which are based on the administration of such a dosage form. Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, kann in nanopartikulären Teilchen enthalten sein, welche ebenfalls mindestens einen Oberflächenstabilisator umfassen. Cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example cefditoren pivoxil can be contained in nanoparticulate particles which comprise also at least one surface stabilizer.
  • [0028] [0028]
    Die oben genannten Ziele werden durch eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung realisiert, welche eine erste Komponente, die eine erste Population von Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder diese enthaltende Nanoteilchen, umfasst, und eine zweite Komponente oder Formulierung, die eine zweite Population von einem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder diese enthaltende Nanoteilchen, umfasst, aufweist. The above mentioned objects are realized by a controlled release composition comprising a first component comprising a first population of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example cefditoren pivoxil, or nanoparticles containing the same, and a second component or formulation comprising a second population of a cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example cefditoren pivoxil, or nanoparticles containing the same, which. Die Bestandteile enthaltenden Teilchen der zweiten Komponente umfassen ferner einen Konstituenten mit modifizierter Freisetzung, der eine Freisetzungsbeschichtung oder ein Freisetzungsmatrixmaterial oder beides umfasst. The components of the second component-containing particles further comprise a modified release constituent comprising a release coating or release matrix material, or both. Nach der oralen Zuführung führt die Zusammensetzung im Arbeitseinsatz das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer andere Form davon, oder diesen enthaltende Nanoteilchen, in einer pulsartigen oder kontinuierlichen Weise zu. Following oral delivery, the composition results in work use, the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or those containing nano-particles, to in a pulsatile or continuous manner.
  • [0029] [0029]
    Die vorliegende Erfindung nutzt die Zuführung mit regulierter Freisetzung von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder diese enthaltende Nanoteilchen, von einer festen oralen Dosierungsformulierung, um eine weniger häufige Dosierung als vorher zu ermöglich, und vorzugsweise eine einmal täglich Verabreichung, was die Bequemlichkeit für den und die Compliance des Patienten erhöht. The present invention uses the supply with controlled release of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example cefditoren pivoxil, or containing these nanoparticles, of a solid oral dosage formulation to less frequent dosing than before to enabling, and preferably a once daily administration, which increases the convenience for the patient compliance and. Der Mechanismus der regulierten Freisetzung würde vorzugsweise erodierbare Formulierungen, durch Diffusion regulierte Formulierungen und osmotisch regulierte Formu lierungen nutzen, wäre jedoch nicht darauf beschränkt. The mechanism of controlled release would preferably erodible formulations use formulations regulated formulations and osmotically regulated Formu by diffusion, but would not be limited thereto. Ein Teil der Gesamtdosis kann sofort freigesetzt werden, um einen schnellen Start der Wirkung zu ermöglichen. A portion of the total dose may be released immediately to allow a fast start of the effect. Die Erfindung ist brauchbar bei der Verbesserung der Compliance des Patienten, und somit des therapeutischen Ergebnisses für alle Behandlungen, die ein Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer andere Form davon, erfordern, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, die Verhinderung und Behandlung von infektiösen Zuständen. The invention is useful in improving compliance of the patient, and thus the therapeutic outcome for all treatments requiring a cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, including, but not limited to, the prevention and treatment of infectious conditions. Diese Herangehensweise kann herkömmliche Cefditoren-Tabletten und -Lösungen ersetzen, welche mehrmals täglich als adjunktive Therapie bei der Vorbeugung und Behandlung von infektiösen Symptomen verabreicht werden. This approach can replace conventional cefditoren tablets and solutions, which are administered several times daily as adjunctive therapy in the prevention and treatment of infectious symptoms.
  • [0030] [0030]
    Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine Zusammensetzung mit modifizierter regulierter Freisetzung für die regulierte Freisetzung von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder diese enthaltende Nanoteilchen. The present invention also relates to a composition for the controlled release, modified controlled release of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example cefditoren pivoxil, or nanoparticles containing the same. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, welche im Arbeitseinsatz Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder diese enthaltende Nanoteilchen, in einer pulsartigen oder kontinuierlichen Weise, vorzugsweise während eines Zeitraums von bis zu 24 Stunden, zuführt. In particular, the present invention relates to a composition having controlled release, which during working operations Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example cefditoren pivoxil, or those containing nano-particles, in a pulsatile or continuous manner, preferably during a period of up to 24 hours, supplying.
  • [0031] [0031]
    Die vorliegende Erfindung betrifft ferner feste orale Dosierungsformen, welche eine Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung enthalten. The present invention further relates to solid oral dosage forms containing a composition having controlled release.
  • [0032] [0032]
    Bevorzugte Formulierungen mit regulierter Freisetzung sind erodierbare Formulierungen, durch Diffusion regulierte Formulierungen und osmotisch regulierte Formulierungen. Preferred formulations with controlled release formulations are erodable, diffusion regulated formulations and osmotically regulated formulations. Gemäß der Erfindung kann ein Teil der Gesamtdosis sofort freigesetzt werden, um einen schnellen Start der Wirkung zu ermöglichen, wobei der restliche Teil der Gesamtdosis über einen anhaltenden Zeitraum freigesetzt wird. According to the invention, a portion of the total dose are released immediately in order to enable a quick start of the effect, the remaining portion of the total dose is released over a sustained period of time. Die Erfindung ist brauchbar bei der Verbesserung der Compliance und deshalb des therapeutischen Ergebnisses für alle Behandlungen, welche ein Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, erfordern, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, die Vorbeugung und Behandlung von infektiösen Zuständen. The invention is useful in improving compliance and, therefore, therapeutic outcome for all treatments which a cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof require, including, but not limited to, the prevention and treatment of infectious states.
  • [0033] [0033]
    Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls multipartikuläre Zusammensetzungen des oben beschriebenen Typs, in welchem die nanopartikulären Teilchen selbst die Teilchen des Multipartikels bilden. The present invention also relates to multiparticulate compositions of the type described above in which the nanoparticulate particles themselves form the particles of the multi-particle.
  • [0034] [0034]
    Sowohl die vorstehende allgemeine Beschreibung als auch die nachfolgende detaillierte Beschreibung sind beispielhaft und erläuternd und sollen eine weitere Erklärung der Erfindung, wie sie beansprucht wird, bereitstellen. Both the foregoing general description and the following detailed description are exemplary and explanatory and are intended to provide further explanation of the invention as claimed, provide. Andere Ziele, Vorteile und neue Merkmale werden jenen im Fachbereich Erfahrenen leicht aus der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung ersichtlich sein. Other objects, advantages and novel features will be apparent to those skilled in the art from the following detailed description of the invention easily.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
  • [0035] [0035]
    Die vorliegende Erfindung wird hierin unter Verwendung von mehreren Definitionen, wie sie unten und innerhalb der Anmeldung dargelegt sind, beschrieben. The present invention is described herein using several definitions, as set forth below and within the application.
  • [0036] [0036]
    Wie hierin verwendet, wird "etwa" vom Durchschnittsfachmann im Fachbereich verstanden werden und wird in gewissem Masse von dem Kontext, in welchem es verwendet wird, variieren. As used herein, are "about" understood by those skilled in the art and will to some extent on the context in which it is used, may vary. Wenn es Anwendungen des Begriffes gibt, welche dem Durchschnittsfachmann im Fachbereich nicht klar sind im Kontext, in welchem er verwendet wird, wird "etwa" bis zu plus oder minus 10% des betreffenden Begriffs bedeuten. If there are applications of the concept, which those of ordinary skill in the art are not clear from the context in which it is used, "about" up to plus or minus 10% of that term mean.
  • [0037] [0037]
    Wie hierin verwendet, soll der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" die Dosierung bedeuten, welche die spezifische pharmakologische Antwortreaktion bereitstellt, für welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, bei einer signifikanten Anzahl von Subjekten, welche die relevante Behandlung benötigen, verabreicht wird. As used herein, the term "therapeutically effective amount" means the dose mean that provides the specific pharmacological response reaction for which the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, in a significant number of subjects showing the need relevant treatment is administered. Es wird betont, das eine therapeutisch wirksame Menge an Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, welche an ein bestimmtes Subjekt in einem bestimmten Fall verabreicht wird, nicht immer wirksam sein wird bei der Behandlung der hierin bestehenden Zustande, obgleich eine solche Dosierung von jenem im Fachbereich erfahrenen als therapeutisch wirksame Menge angesehen wird. It is emphasized that a therapeutically effective amount of existing Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, which is administered to a particular subject in a particular instance will not always be effective in treating the condition herein, although such a dosage is viewed from that experienced in the art as therapeutically effective amount.
  • [0038] [0038]
    Der Ausdruck "Proarzneistoff", wie er hierin verwendet wird, wenn auf einen Proarzneistoff von Cefditoren Bezug genommen wird, bezieht sich auf eine Verbindung, welche, nach der Verabreichung an ein Subjekt, unter Bildung von aktivem Cefditoren metabolisiert wird. The term "prodrug", as used herein, when referring to a prodrug of cefditoren, refers to a compound which is metabolized after administration to a subject, with formation of active Cefditoren.
  • [0039] [0039]
    Der Ausdruck "partikulär", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf einen Substanzzustand, welcher durch die Anwesenheit von diskreten Teilchen, Pellets, Perlen oder Körnchen unabhängig von deren Größe, Form oder Morphologie gekennzeichnet ist. The term "particulate", as used herein, refers to a substance condition which is characterized by the presence of discrete particles, pellets, beads or granules irrespective of their size, shape or morphology.
  • [0040] [0040]
    Der Ausdruck "multipartikulär", wie er hierin verwendet wird, bedeutet eine Vielzahl von diskreten oder aggregierten Teilchen, Pellets, Perlen, Körnchen oder Mischungen davon, unabhängig von ihrer Größe, Form oder Morphologie. The term "multiparticulate" as used herein means a plurality of discrete or aggregated particles, pellets, beads, granules or mixture thereof irrespective of their size, shape or morphology. Eine Zusammensetzung, welche ein multipartikuläres Teilchen umfasst, wird hierin als eine "multipartikuläre Zusammensetzung" beschrieben. A composition comprising a multiparticulate particles is described herein as a "multiparticulate composition".
  • [0041] [0041]
    Der Ausdruck "nanopartikulär" bezieht sich auf ein multipartikuläres Teilchen, in welchem die "wirksame mittlere Teilchengröße" (siehe unten) der Teilchen darin weniger als etwa 2 000 nm (2 Mikrometer) im Durchmesser beträgt. The term "nanoparticulate" refers to a multiparticulate particles in which the "effective average particle size" (see below) of the particles is less than about 2000 nm (2 microns) in diameter. Eine Zusammensetzung, welche ein nanopartikuläres Teilchen umfasst, wird hierin als eine "nanopartikuläre Zusammensetzung" bezeichnet. A composition comprising a nanoparticulate particles is referred to herein as a "nanoparticulate composition".
  • [0042] [0042]
    Der Ausdruck "wirksame durchschnittliche Teilchengröße", wie hierin verwendet, um ein multipartikuläres Teilchen (zum Beispiel ein nanopartikuläres Teilchen zu beschreiben, bedeutet, dass mindestens 50% der darin enthaltenen Teilchen von einer spezifizierten Größe sind. Demzufolge bedeutet "wirksame mittlere Teilchengröße" von weniger als etwa 2000 nm im Durchmesser, das mindestens 50% der darin enthaltenen Teilchen weniger als etwa 2000 nm im Durchmesser sind. The term "effective average particle size" as used herein, for example, to describe a multiparticulate particles (a nanoparticulate particles, means that at least 50% of the particles contained therein are of a specified size. Accordingly, means "effective average particle size 'of less than about 2000 nm in diameter, which are at least 50% of the particles contained therein is less than about 2000 nm in diameter.
  • [0043] [0043]
    "D 50" bezieht sich auf die Teilchengröße, unter der 50% der Teilchen in einem Multipartikulat liegen. "D 50" refers to the particle size below which 50% of the particles in a multiparticulate. In entsprechender Weise ist "D 90" die Teilchengröße, unterhalb der 90% der Teilchen in einem Multipartikulat liegen. In a corresponding manner, "D 90" the particle size below which 90% of the particles in a multiparticulate.
  • [0044] [0044]
    Wie hierin in Bezug auf stabile Teilchen verwendet, bezeichnet "stabil" einen oder mehrere der folgenden Parameter, ist jedoch nicht darauf beschränkt: (1) die Teilchen flokkulieren oder agglomerieren nicht in bemerkenswerter Weise auf Grund von Anziehungskräften zwischen den Teilchen oder steigern sich bezüglich der Teilchengröße im Zeitverlauf ansonsten in signifikanter Weise; As used herein in reference to stable particles, called "stable" one or more of the following parameters, but is not limited to: (1) flocculate particles or not agglomerated in a remarkable way due to attractive forces between the particles or increase with respect to the particle size over time otherwise significantly; (2) die physikalische Struktur der Teilchen wird im Zeitverlauf nicht verändert, wie durch die Umwandlung von einer amorphen Phase zu einer kristallinen Phase; (2) the physical structure of the particles is not altered over time, such as by conversion from an amorphous phase to a crystalline phase; (3) die Teilchen sind chemisch stabil; (3) the particles are chemically stable; und/oder (4) wenn Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, keinem Heizschritt bei oder oberhalb des Schmelzpunktes der Teilchen bei der Herstellung der Nanoteilchen der vorliegenden Erfindung unterzogen wurde. and / or (4) when Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, no heating step was subjected to at or above the melting point of the particles in the preparation of the nanoparticles of the present invention.
  • [0045] [0045]
    Der Ausdruck "schlecht wasserlöslicher Arzneistoff" bezieht sich auf einen Arzneistoff, welcher eine Löslichkeit in Wasser von weniger als etwa 30 mg/ml, weniger als etwa 20 mg/ml, weniger als etwa 10 mg/ml oder weniger als etwa 1 mg/ml aufweist. The term "poorly water-soluble drug" refers to a drug that has a solubility in water of less than about 30 mg / ml, less than about 20 mg / ml, less than about 10 mg / ml or less than about 1 mg / ml has.
  • [0046] [0046]
    Der Ausdruck "modifizierte Freisetzung", wie er hierin verwendet wird, schließt eine Freisetzung ein, welche nicht unverzüglich ist, und er schließt die regulierte Freisetzung, verlängerte Freisetzung, aufgeschobene Freisetzung und verzögerte Freisetzung ein. The term "modified release" as used herein includes a release which is not immediate, and it includes the controlled release, prolonged release, deferred release and delayed release.
  • [0047] [0047]
    Der Ausdruck "Zeitverzögerung", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf einen Zeitraum zwischen der Verabreichung einer Dosierungsform, welche die Zusammensetzung der Erfindung umfasst, und der Freisetzung des aktiven Bestandteils von einer teilchenförmigen Komponente davon. The term "time delay" as used herein refers to a period thereof between administration of a dosage form comprising the composition of the invention and the release of the active ingredient of a particulate component.
  • [0048] [0048]
    Der Ausdruck "Aufschubzeit", wie hierin verwendet, bezieht sich auf die Zeit zwischen der Freisetzung des aktiven Bestandteils von einer Komponente der Zusammensetzung und der Freisetzung des aktiven Bestandteils von einer anderen Komponente der Zusammensetzung. The term "time delay" as used herein refers to the time between the release of the active ingredient from one component of the composition and the release of the active ingredient from another component of the composition.
  • [0049] [0049]
    Der Ausdruck "erodierbar", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Formulierungen, welche abgetragen, verringert oder verschlechtert werden können, und zwar durch die Wirkung von Substanzen innerhalb des Körpers. The term "erodible", as used herein, refers to formulations which may be worn away, diminished or deteriorated, and by the action of substances within the body.
  • [0050] [0050]
    Der Ausdruck "durch Diffusion reguliert", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Formulierungen, welche sich als ein Ergebnis ihrer spontanen Bewegungen, zum Beispiel von einem Bereich höherer Konzentration zu einem von niedriger Konzentration, ausbreiten können. The term "diffusion controlled" as used herein refers to formulations which may as a result of their spontaneous movements, for example, from an area of higher concentration to one of low concentration spread.
  • [0051] [0051]
    Der Ausdruck "osmotisch reguliert", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Formulierungen, welche sich als Ergebnis ihrer Bewegung durch eine semipermeable Membran zu einer Lösung von höherer Konzentration ausweiten können, was in der Regel dazu führt, dass die Konzentrationen der Formulierung auf den zwei Seiten der Membran sich ausgleichen. The term "osmotically regulated", as used herein, refers to formulations which, as a result of their movement through a semipermeable membrane can escalate into a solution of higher concentration, which usually leads to the fact that the concentrations of the formulation the two sides of the membrane to equilibrate.
  • I. Nanopartikuläre Zusammensetzungen, welche ein Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen I. Nanoparticulate compositions comprising a cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof
  • [0052] [0052]
    Die vorliegende Erfindung sieht eine nanopartikuläre Zusammensetzung vor, welche Teilchen umfasst, die folgendes umfassen: (A) Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil; The present invention provides a nanoparticulate composition comprising particles which comprise: (A) cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example cefditoren pivoxil; und (B) mindestens einen Oberflächenstabilisator. and (B) at least one surface stabilizer. Nanopartikuläre Zusammensetzungen wurden zuerst in dem Nanoparticulate compositions were first in the US-Patent Nr. 5 145 684 US Pat. No. 5,145,684 beschrieben. described. Nanopartikuläre Zusammensetzungen mit Wirkstoff sind zum Beispiel in den Nanoparticulate Compositions with active ingredient are, for example, in the US-Patenten Nr. 5 298 262 US Patent Nos. 5,298,262 ; ; 5 302 401 5302401 ; ; 5 318 767 5318767 ; ; 5 326 552 5326552 ; ; 5 328 404 5328404 ; ; 5 336 507 5336507 ; ; 5 340 564 5340564 ; ; 5 346 702 5346702 ; ; 5 349 957 5349957 ; ; 5 352 459 5352459 ; ; 5 399 363 5399363 ; ; 5 494 683 5494683 ; ; 5 401 492 5401492 ; ; 5 429 824 5429824 ; ; 5 447 710 5447710 ; ; 5 451 393 5451393 ; ; 5 466 440 5466440 ; ; 5 470 583 5470583 ; ; 5 472 683 5472683 ; ; 5 500 204 5500204 ; ; 5 518 738 5518738 ; ; 5 521 218 5521218 ; ; 5 525 328 5525328 ; ; 5 543 133 5543133 ; ; 5 552 160 5552160 ; ; 5 565 188 5565188 ; ; 5 569 448 5569448 ; ; 5 571 536 5571536 ; ; 5 573 749 5573749 ; ; 5 573 750 5573750 ; ; 5 573 783 5573783 ; ; 5 580 579 5580579 ; ; 5 585 108 5585108 ; ; 5 587 143 5587143 ; ; 5 591 456 5591456 ; ; 5 593 657 5593657 ; ; 5 622 938 5622938 ; ; 5 628 981 5628981 ; ; 5 643 552 5643552 ; ; 5 718 388 5718388 ; ; 5 718 919 5718919 ; ; 5 747 001 5747001 ; ; 5 834 025 5834025 ; ; 6 045 829 6045829 ; ; 6 068 858 6068858 ; ; 6 153 225 6153225 ; ; 6 165 506 6165506 ; ; 6 221 400 6221400 ; ; 6 264 922 6264922 ; ; 6 267 989 6267989 ; ; 6 270 806 6270806 ; ; 6 316 029 6316029 ; ; 6 375 986 6375986 ; ; 6 428 814 6428814 ; ; 6 431 478 6431478 ; ; 6 432 381 6432381 ; ; 6 582 285 6582285 ; ; 6 592 903 6592903 ; ; 6 656 504 6656504 ; ; 6 742 734 6742734 ; ; 6 745 962 6745962 ; ; 6 811 767 6811767 ; ; 6 908 626 6908626 ; ; 6 969 529 6969529 ; ; 6 976 647 6976647 ; ; und and 6 991 191 6991191 ; ; und and US-Patentveröffentlichung Nr. 20020012675 US patent publication no. 20020012675 ; ; 20050276974 20050276974 ; ; 20050238725 20050238725 ; ; 20050233001 20050233001 ; ; 20054147664 20054147664 ; ; 20050063913 20050063913 ; ; 20050042177 20050042177 ; ; 20050031591 20050031591 ; ; 20050019412 20050019412 ; ; 20050004049 20050004049 ; ; 20040258758 20040258758 ; ; 20040258757 20040258757 ; ; 20040229038 20040229038 ; ; 20040208833 20040208833 ; ; 20040195413 20040195413 ; ; 20040156895 20040156895 ; ; 20040156872 20040156872 ; ; 20040141925 20040141925 ; ; 20040115134 20040115134 ; ; 20040105889 20040105889 ; ; 20040105778 20040105778 ; ; 20040101566 20040101566 ; ; 20040057905 20040057905 ; ; 20040033267 20040033267 ; ; 20040033202 20040033202 ; ; 20040018242 20040018242 ; ; 20040015134 20040015134 ; ; 20030232796 20030232796 ; ; 20030215502 20030215502 ; ; 20030185869 20030185869 ; ; 20030181411 20030181411 ; ; 20030137067 20030137067 ; ; 20030108616 20030108616 ; ; 20030095928 20030095928 ; ; 20030087308 20030087308 ; ; 20030023203 20030023203 ; ; 20020179758 20020179758 ; ; 20020012675 20020012675 ; ; und and 20010053664 20010053664 . , Zusammensetzungen mit amorphen kleinen Teilchen sind zum Beispiel in dem Compositions with amorphous fine particles are, for example, in the US-Patent Nr. 4 783 484 US Pat. No. 4,783,484 ; ; 4 826 689 4826689 ; ; 4 997 454 4997454 ; ; 5 741 522 5741522 ; ; 5 776 496 5776496 beschrieben. described.
  • [0053] [0053]
    Wie oben angegeben, beträgt die wirksame durchschnittliche Teilchengröße der Teilchen in der nanopartikulären Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung weniger als etwa 2000 nm (dh 2 Mikrometer) im Durchmesser. As indicated above, the effective average particle size of the particles in the nanoparticulate composition of the present invention is less than about 2000 nm (ie, 2 microns) in diameter. In Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die wirksame mittlere Teilchengröße zum Beispiel weniger als etwa 1900 nm, weniger als etwa 1800 nm, weniger als etwa 1700 nm, weniger als etwa 1600 nm, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1400 nm, weniger als etwa 1300 nm, weniger als etwa 1200 nm, weniger als etwa 1100 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 150 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm oder weniger als etwa 50 nm im Innendurchmesser, wie durch Lichtstreuungsverfahren, Mikroskopie oder andere geeignete Verfahren gemessen, betragen. In embodiments of the present invention, the effective average particle size, for example less than about 1900 nm, less than about 1800 nm, less than about 1700 nm, less than about 1600 nm, less than about 1500 nm, less than about 1400 nm, less than about 1300 nm, less than about 1200 nm, less than about 1100 nm, less than about 1000 nm, less than about 900 nm, less than about 800 nm, less than about 700 nm, less than about 600 nm, less than about 500 nm, less than about 400 nm, less than about 300 nm, less than about 250 nm, less than about 200 nm, less than about 150 nm, less than about 100 nm, less than about 75 nm, or less than about 50 nm in inner diameter, as measured by light scattering methods, microscopy, or other appropriate methods, respectively.
  • [0054] [0054]
    Die nanopartikulären Teilchen können in einer kristallinen Phase, einer amorphen Phase, einer halbkristallinen Phase, einer semiamorphen Phase oder einer Mischung davon vorliegen. The nanoparticulate particles may exist in a crystalline phase, an amorphous phase, a semi-crystalline phase, a semi amorphous phase, or a mixture thereof.
  • [0055] [0055]
    Zusätzlich zu der Ermöglichung einer kleineren festen Dosierungsformgröße zeigt die nanopartikuläre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine erhöhte Bioverfügbarkeit und erfordert kleinere Dosen von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, im Vergleich zu früheren herkömmlichen, nicht-nanopartikulären Zusammensetzungen, welche ein Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen. In addition to allowing a smaller solid dosage form size, the nanoparticulate composition of the present invention shows an increased bioavailability and require smaller doses of the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, compared to prior conventional non-nanoparticulate compositions which comprise a cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof. In einer Ausführungsform der Erfindung besitzt das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, wenn es in der nanopartikulären Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verabreicht wird, eine Bioverfügbarkeit, welche etwa 50% größer als von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon ist, wenn es in einer herkömmlichen Dosierungsform verabreicht wird. In one embodiment of the invention has the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, when administered in the nanoparticulate composition of the present invention, a bioavailability which is greater than about 50% of the Cefditoren or a salt , derivative, prodrug, or other form thereof, when administered in a conventional dosage form. In anderen Ausführungsformen besitzt das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, wenn es in der nanopartikulären Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verabreicht wird, eine Bioverfügbarkeit, welche etwa 40% größer, etwa 30% größer, etwa 20% größer oder etwa 10% größer als das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon ist, wenn es in einer herkömmlichen Dosierungsform verabreicht wird. In other embodiments having the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, when administered in the nanoparticulate composition of the present invention, a bioavailability which is about 40% greater, about 30% greater, about 20% greater or about 10% larger than the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, when administered in a conventional dosage form.
  • [0056] [0056]
    Die nanopartikuläre Zusammensetzung besitzt vorzugsweise ebenfalls ein wünschenswertes pharmakokinetisches Profil, wie es nach der anfänglichen Dosierung davon an ein Säuger-Subjekt gemessen wird. The nanoparticulate composition has preferably also a desirable pharmacokinetic profile, as measured following the initial dosage thereof to a mammalian subject. Das erwünschte pharmakokinetische Profil der Zusammensetzung schließt Folgendes ein, ist jedoch nicht darauf beschränkt: (1) ein C max -Wer für Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, wenn es in dem Plasma eines Säuger-Subjekts nach der Verabreichung gemessen wird, welcher vorzugsweise größer als der C max -Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon ist, welches bei der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung zugeführt wird; The desirable pharmacokinetic profile of the composition includes the following, but is not limited to: (1) a C max for -Who Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, if it as claimed in the plasma of a mammalian subject the administration is measured, which is preferably greater than the C max value for the same Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, which is supplied by a non-nanoparticulate composition at the same dosage; und/oder (2) eine AUC für Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, wenn er im Plasma eines Säuger-Subjekts nach der Verabreichung gemessen wird, welcher vorzugsweise größer als der AUC-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, ist, welches in der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung zugeführt wird; and / or (2) an AUC for cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, when measured in the plasma of a mammalian subject following administration that is preferably greater than the AUC for the same cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, which is fed at the same dosage by a non-nanoparticulate composition; und/oder (3) einen T max -Wert für Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, wenn er in dem Plasma von einem Säuger-Subjekt nach der Verabreichung gemessen wird, welcher vorzugsweise geringer als der T max -Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, ist, wenn es bei der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung zugeführt wird. and / or (3) a T max for cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, when measured in the plasma of a mammalian subject following administration, which is preferably less than the T max value for the same Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, when it is supplied by a non-nanoparticulate composition at the same dosage.
  • [0057] [0057]
    In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt eine nanopartikuläre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zum Beispiel ein T max -Wert für Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das darin enthalten ist, welcher nicht größer als etwa 90% von dem T max -Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, ist, welches in der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung zugeführt wird. In one embodiment of the present invention shows a nanoparticulate composition of the present invention, for example a T max for cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, contained therein which is not greater than about 90% of the T max for the same cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, which is fed at the same dosage by a non-nanoparticulate composition. In anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die nanopartikuläre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zum Beispiele einen T max -Wert für Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das darin enthalten ist, zeigen, welche nicht größer als etwa 80%, nicht größer als etwa 70%, nicht größer als etwa 60%, nicht größer als etwa 50%, nicht größer als etwa 30%, nicht größer als etwa 25%, nicht größer als etwa 20%, nicht größer als etwa 15%, nicht größer als etwa 10% oder nicht größer als etwa 5% von dem T max -Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das in der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung zugeführt wird, ist. In other embodiments of the present invention, the nanoparticulate composition of the present invention, for examples a T max for cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, which is contained therein, show which is not greater than about 80% , not greater than about 70%, not greater than about 60%, not greater than about 50%, not greater than about 30%, not greater than about 25%, not greater than about 20%, not greater than about 15%, not greater than about 10% or not greater than about 5% of the T max value for the same Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, which is fed at the same dosage by a non-nanoparticulate composition is. In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt der T max -Wert von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, wenn in dem Plasma des Säuger-Subjekts bestimmt, weniger als etwa 6 bis etwa 8 Stunden nach der Verabreichung. In one embodiment of the invention, the T max of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, when in the plasma of the mammalian subject determined to less than about 6 to about 8 hours after administration. In anderen Ausführungsformen der Erfindung beträgt der T max -Wert von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, weniger als etwa 6 Stunden, weniger als etwa 5 Stunden, weniger als etwa 4 Stunden, weniger als etwa 3 Stunden, weniger als etwa 2 Stunden, weniger als etwa 1 Stunde oder weniger als etwa 30 Minuten nach der Verabreichung. In other embodiments of the invention, the T max of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, less than about 6 hours, less than about 5 hours, less than about 4 hours, less than about 3 hours , less than about 2 hours, less than about 1 hour or less than about 30 minutes after administration.
  • [0058] [0058]
    In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt eine nanopartikuläre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zum Beispiel einen C max -Wert für Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das darin enthalten ist, welche mindestens etwa 50% von dem C max -Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zugeführt in der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung, ist. In one embodiment of the present invention shows a nanoparticulate composition of the present invention, for example a C max value of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, contained therein which is at least about 50% of the C max value for the same Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, supplied in the same dosage by a non-nanoparticulate composition. In anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die nanopartikuläre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zum Beispiel einen C max -Wert für Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das darin enthalten ist, zeigen, welche mindestens etwa 100%, mindestens etwa 200%, mindestens etwa 300%, mindestens etwa 400%, mindestens etwa 500%, mindestens etwa 600%, mindestens etwa 700%, mindestens etwa 800%, mindestens etwa 900%, mindestens etwa 1 000%, mindestens etwa 1 100%, mindestens etwa 1 200%, mindestens etwa 1 300%, mindestens etwa 1 400%, mindestens etwa 1 500%, mindestens etwa 1 600%, mindestens etwa 1 700%, mindestens etwa 1 800% oder mindestens etwa 1 900% größer als der C max -Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das in der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung zugeführt wird, ist. In other embodiments of the present invention, the nanoparticulate composition of the present invention, for example a C max value of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, which is contained in it, show that at least about 100%, at least about 200%, at least about 300%, at least about 400%, at least about 500%, at least about 600%, at least about 700%, at least about 800%, at least about 900%, at least about 1000%, at least about 1100% , at least about 1200%, at least about 1300%, at least about 1400%, at least about 1500%, at least about 1600%, at least about 1700%, at least about 1800% or at least about 1900% greater than the C max value for the same Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, which is fed at the same dosage by a non-nanoparticulate composition.
  • [0059] [0059]
    In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt eine nanopartikuläre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zum Beispiel einen AUC-Wert für Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das darin enthalten ist, welche mindestens etwa 25% größer als der AUC-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, die bei der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung zugeführt wird, ist. In one embodiment of the present invention, a nanoparticulate composition of the present invention, for example, shows a AUC for cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, contained therein which is at least about 25% greater than the AUC value for the same Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, which is supplied by a non-nanoparticulate composition at the same dosage. In anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die nanopartikuläre Zusammensetzung der vorlie genden Erfindung zum Beispiel einen AUC-Wert für Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das darin enthalten ist, zeigen, welcher mindestens etwa 50%, mindestens etwa 75%, mindestens etwa 100%, mindestens etwa 125%, mindestens etwa 150%, mindestens etwa 175%, mindestens etwa 200%, mindestens etwa 225%, mindestens etwa 250%, mindestens etwa 275%, mindestens etwa 300%, mindestens etwa 350%, mindestens etwa 400%, mindestens etwa 450%, mindestens etwa 500%, mindestens etwa 550%, mindestens etwa 600%, mindestens etwa 650%, mindestens etwa 700%, mindestens etwa 750%, mindestens etwa 800%, mindestens etwa 850%, mindestens etwa 900%, mindestens etwa 950%, mindestens etwa 1 000%, mindestens etwa 1 050%, mindestens etwa 1 100%, mindestens etwa 1 150% oder mindestens etwa 1 200% größer als der AUC-Wert für das gleiche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form, zugeführt in der gleichen Dosierung durch eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung, ist. In other embodiments of the present invention, the nanoparticulate composition of the vorlie inven- tion, for example, an AUC for Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, which is contained in it, show that at least about 50%, at least about 75%, at least about 100%, at least about 125%, at least about 150%, at least about 175%, at least about 200%, at least about 225%, at least about 250%, at least about 275%, at least about 300%, at least about 350%, at least about 400%, at least about 450%, at least about 500%, at least about 550%, at least about 600%, at least about 650%, at least about 700%, at least about 750%, at least about 800%, at least about 850%, at least about 900%, at least about 950%, at least about 1000%, at least about 1050%, at least about 1100%, at least about 1150% or at least about 1200% greater than the AUC value for the same Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form, supplied at the same dosage by a non-nanoparticulate composition.
  • [0060] [0060]
    Die Erfindung umfasst einen nanopartikuläre Zusammensetzung, wobei das pharmakokinetische Profil von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, nach der Verabreichung im Wesentlichen nicht durch den Fütterungs- oder Fastenzustand eines die Zusammensetzung aufnehmenden Subjektes beeinflusst wird. The invention encompasses a nanoparticulate composition wherein the pharmacokinetic profile of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, following administration is not substantially affected by the feeding or fasting state of a subject receiving the composition. Dies bedeutet, dass es keinen substanziellen Unterschied in der Menge an Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form, die absorbiert wird, oder bei der Absorptionsrate, wenn die nanopartikuläre Zusammensetzung im Futter bzw. in der Nahrung verabreicht wird, gegenüber dem Fastenzustand, gibt. This means that there is no substantial difference in the amount of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form that is absorbed or in the rate of absorption when the nanoparticulate composition is administered in the feed or in food, compared to the fasting state, are. In herkömmlichen Cefditoren-Formulierungen, dh SPECTRAFEC ® , wird die Absorption von Cefditoren erhöht, wenn Nahrungsmittel verabreicht wird. In conventional cefditoren formulations, ie SPECTRAFEC ®, the absorption of Cefditoren is increased if food is administered. Dieser festgestellte Unterschied in der Absorption mit herkömmlichen Cefditoren-Formulierungen ist unerwünscht. This observed difference in absorption with conventional cefditoren formulations is undesirable. Die Zusammensetzung der Erfindung überwindet dieses Problem. The composition of the invention overcomes this problem.
  • [0061] [0061]
    Vorteile einer Dosierungsform, welche im Wesentlichen den Effekt von Nahrungsmittel eliminiert, schließt eine Zunahme in der Bequemlichkeit für das Subjekt ein, wodurch die Compliance des Subjekts erhöht wird, da das Subjekt nicht sicherstellen muss, dass eine Dosis mit oder ohne Nahrungsmittel genommen wird. Benefits of a dosage form which substantially eliminates the effect of food include an increase in the convenience to the subject, whereby the compliance of the subject is increased, as the subject does not need to ensure that a dose is taken with or without food. Dies ist bedeutend, da bei einer schlechten Compliance des Subjekts, da eine Zunahme im medizinischen Zustand, für welchen das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form, verschrieben wurde, festgestellt werden könnte. This is significant because in a poor compliance of the subject, since an increase in the medical condition for which the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form, has been prescribed, could be detected.
  • [0062] [0062]
    Die Erfindung umfasst ebenfalls eine nanopartikuläre Zusammensetzung, welche das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfasst, wobei bei der Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem Fastenzustand bioäquivalent zu der Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem Fütterungszustand ist. The invention also encompasses a nanoparticulate composition comprising the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, wherein upon administration of the composition is bioequivalent to a subject in a fasted state to the administration of the composition to a subject in a fed state is ,
  • [0063] [0063]
    Der Unterschied in der Absorption der Zusammensetzung der Erfindung, wenn es im Zustand mit Nahrungsaufnahme gegenüber ohne Nahrungsaufnahme verabreicht wird, beträgt vorzugsweise weniger als etwa 60%, weniger als etwa 55%, weniger als etwa 50%, weniger als etwa 45%, weniger als etwa 40%, weniger als etwa 35%, weniger als etwa 30%, weniger als etwa 25%, weniger als etwa 20%, weniger als etwa 15%, weniger als etwa 10%, weniger als etwa 5% oder weniger als etwa 3%. The difference in absorption of the composition of the invention when it is administered compared to without food intake in the state with food intake, preferably less than about 60%, less than about 55%, less than about 50%, less than about 45%, less than about 40%, less than about 35%, less than about 30%, less than about 25%, less than about 20%, less than about 15%, less than about 10%, less than about 5% or less than about 3 %.
  • [0064] [0064]
    In einer Ausführungsform der Erfindung beinhaltet die Erfindung eine Zusammensetzung, die Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, umfasst, wobei die Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem Fastenzustand bioäquivalent zu der Verabreichung der Zusammensetzung an ein Subjekt in einem gefütterten Zustand ist, wie es insbesondere durch die C max - und AUC-Richtlinien, welche von der US-amerikanischen Nahrungsmittel- und Arzneistoffzulassung (US Food and Drug Administration) und der europäischen Regulationsbehörde (EMEA) herausgegeben werden, definiert ist. In one embodiment of the invention, the invention includes a composition comprising Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, wherein the administration of the composition to a subject in a fasted state is bioequivalent to administration of the composition to a subject in a fed state, as shown particularly by the C max - issued and AUC guidelines that the US Food and Drug approval (US Food and Drug Administration) and European regulatory agency (EMEA), is defined. Unter den US-FDA-Richtlinien sind zwei Produkte oder Verfahren bioäquivalent, wenn der 90%-Konfidenz-Intervall (CI) für AUC und C max zwischen 0,80 und 1,25 liegen (T max -Messungen sind für regulatorische Zwecke bezüglich Bioäquivalenz nicht relevant). Under US FDA guidelines, two products or methods are bioequivalent if the 90% confidence interval (CI) are for AUC and C max from 0.80 to 1.25 (T max measurements are respect for regulatory purposes bioequivalence not relevant). Um die Bioäquivalenz zwischen zwei Verbindungen oder Verabreichungsbedingungen gemäß den europäischen EMEA-Richtlinien zu zeigen, muss der 90% CI für AUC zwischen 0,80 bis 1,25 und der 90% CI für C max zwischen 0,70 bis 1,43 liegen. To demonstrate the bioequivalence between two compounds or administration conditions according to the European EMEA guidelines, the 90% CI for AUC between 0.80 to 1.25 and the 90% CI for C max must be between 0.70 to 1.43.
  • [0065] [0065]
    Die nanopartikuläre Zusammensetzung soll behauptetermaßen ein unerwartetes dramatisches Auflösungsprofil aufweisen. The nanoparticulate composition is assertedly have an unexpected dramatic dissolution profile. Die schnelle Auflösung von Cefditoren, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, ist bevorzugt, da eine schnellere Auflösung im Allgemeinen zu einem schnelleren Start der Wirkung und zu einer größeren Bioverfügbarkeit führt. The rapid resolution of cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, is preferred because a faster dissolution generally to a faster start of the action and greater bioavailability leads. Um das Auflösungsprofil und die Bioverfügbarkeit von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon zu verbessern, wäre es brauchbar, die Auflösung vom Arzneistoff zu erhöhen, sodass sie ein Niveau von nahe 100% erreichen könnte. In order to improve the dissolution profile and bioavailability of the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form of it, it would be useful to increase the resolution of the drug, so that they could reach a level of nearly 100%.
  • [0066] [0066]
    Die Zusammensetzungen der Erfindung weisen vorzugsweise ein Auflösungsprofil auf, in welchem innerhalb von etwa 5 Minuten mindestens etwa 20% der Zusammensetzung gelöst wird. The compositions of the invention preferably have a dissolution profile in which within about 5 minutes at least about 20% of the composition is dissolved. In anderen Ausführungsformen der Erfindung werden mindestens etwa 30% oder mindestens etwa 40% der Zusammensetzung innerhalb von etwa 5 Minuten gelöst. In other embodiments of the invention, at least about 30% or at least about 40% of the composition is dissolved within about 5 minutes. In noch weiteren Ausführungsformen der Erfindung werden vorzugsweise mindestens etwa 40%, mindestens etwa 50%, mindestens etwa 60%, mindestens etwa 70% oder mindestens etwa 80% der Zusammensetzung innerhalb von etwa 10 Minuten gelöst. In still further embodiments of the invention, preferably at least about 40%, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70% or at least about 80% of the composition is dissolved within about 10 minutes. Schließlich werden in einer anderen Ausführungsform der Erfindung vorzugsweise mindestens etwa 70%, mindestens etwa 80%, mindestens etwa 90% oder mindestens etwa 100% der Zusammensetzung innerhalb von etwa 20 Minuten gelöst. Finally, in another embodiment of the invention, preferably at least about 70%, at least about 80%, at least about 90% or at least about 100% of the composition is dissolved within about 20 minutes.
  • [0067] [0067]
    Die Auflösung wird vorzugsweise in einem Medium gemessen, welches unterscheidend ist. The resolution is preferably measured in a medium which is distinctive. Ein solches Auflösungsmedium wird zwei unterschiedliche Auflösungskurven für zwei Produkte mit sehr unterschiedlichen Auflösungsprofilen in Magensäften besitzen; Such a dissolution medium will have two different dissolution curves for two products having very different dissolution profiles in gastric juices; dh das Auflösungsmedium sagt die In-vivo-Auflösung einer Zusammensetzung voraus. ie the dissolution medium, the in vivo dissolution of a composition predicts. Ein beispielhaftes Auflösungsmedium ist ein wässriges Medium, das das Surfactant Natriumlaurylsulfat zu 0,025 M enthält. An exemplary dissolution medium is an aqueous medium containing the surfactant sodium lauryl sulfate at 0.025 m. Die Bestimmung der aufgelösten Menge kann mittels Spektrophotometrie durchgeführt werden. The determination of the amount dissolved can be carried out by spectrophotometry. Das Rotationsblattverfahren (europäische Pharmakopöe) kann verwendet werden, um die Auflösung zu messen. The rotary blade method (European Pharmacopoeia) can be used to measure the resolution.
  • [0068] [0068]
    Ein zusätzliches Merkmal der nanopartikulären Zusammensetzung der Erfindung ist das, dass Teilchen davon wieder dispergiert werden, sodass die Teilchen eine wirksame mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 2 000 nm im Durchmesser aufweisen. An additional feature of the nanoparticulate composition of the invention is that particles thereof redisperse so that the particles have an effective average particle size of less than about 2000 nm in diameter. Dies ist bedeutend, da, wenn die Teilchen nicht wieder dispergiert werden, sodass sie eine wirksame mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 2 000 nm im Durchmesser besitzen, die Zusammensetzung die Vorteile verlieren kann, welche durch die Formulierung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, darin zu einer nanopartikulären Form zum Tragen kommen. This is significant because, if the particles are not re-dispersed, so they have an effective average particle size of less than about 2000 nm in diameter, the composition may lose the advantages represented by the formulation of the Cefditorens, or a salt, derivative , prodrug, or other form of to come in to a nanoparticulate form to fruition. Dies liegt daran, dass nanopartikuläre Zusammensetzungen von der kleinen Größe der Teilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen, profitieren. This is because nanoparticulate compositions of the small size of the particles that comprise the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form of benefit. Wenn die Teilchen nicht erneut zu kleinen Teilchengrößen bei der Verabreichung dispergiert werden, werden dann "Klumpen" oder agglomerisierte Teilchen gebildet, und zwar bedingt durch die extrem hohe freie Oberflächenenergie des nanopartikulären Systems und der thermodynamischen Antriebskraft, um eine Gesamtsenkung in der freien Energie zu erreichen. If the particles are not re-dispersed into small particle sizes upon administration, then "clumps" or agglomerated particles are formed, by the extremely high surface free energy of the nanoparticulate system and the thermodynamic driving force to achieve due to an overall reduction in free energy , Mit der Bildung von solchen agglomerierten Teilchen kann die Bioverfügbarkeit der Dosierungsform gut unterhalb jener fallen, welche bei der flüssigen Dispersionsform der nanopartikulären Zusammensetzung beobachtet wird. With the formation of such agglomerated particles, the bioavailability of the dosage form may fall well below that which is observed with the liquid dispersion form of the nanoparticulate composition.
  • [0069] [0069]
    In anderen Ausführungsformen der Erfindung besitzen die wieder dispergierten Teilchen der Erfindung (wieder dispergiert in Wasser, einem biorelevanten Medium oder einem anderen geeigneten flüssigen Medium) eine wirksame mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 1 900 nm, weniger als etwa 1 800 nm, weniger als etwa 1 700 nm, weniger als etwa 1 600 nm, weniger als etwa 1 500 nm, weniger als etwa 1 400 nm, weniger als etwa 1 300 nm, weniger als etwa 1 200 nm, weniger als etwa 1 100 nm, weniger als etwa 1 000 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 150 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm oder weniger als etwa 50 nm im Durchmesser, wie durch Lichtstreuungsverfahren, Mikroskopie oder andere geeignete Verfahren gemessen. In other embodiments of the invention, the re-dispersed particles of the invention (a biorelevant media, or other suitable liquid medium again dispersed in water) have an effective average particle size of less than about 1900 nm, less than about 1800 nm, less than about 1700 nm, less than about 1600 nm, less than about 1500 nm, less than about 1400 nm, less than about 1300 nm, less than about 1200 nm, less than about 1100 nm, less than about 1 000 nm, less than about 900 nm, less than about 800 nm, less than about 700 nm, less than about 600 nm, less than about 500 nm, less than about 400 nm, less than about 300 nm, less than about 250 nm , less than about 200 nm, less than about 150 nm, less than about 100 nm, less than about 75 nm, or less than about 50 nm in diameter as measured by light scattering methods, microscopy, or other appropriate methods. Solche Verfahren, die zum Messen der wirksamen mittleren Teilchengröße geeignet sind, sind einem Durchschnittsfachmann im Fachbereich bekannt. Such methods suitable for measuring effective average particle size are known to one of ordinary skill in the art.
  • [0070] [0070]
    Die Wiederdispergierbarkeit kann unter Verwendung beliebiger im Fachbereich bekannter geeigneter Mittel getestet werden; The redispersion can be tested using any suitable means known in the art; siehe z. B. die Beispielabschnitte vom see, for example, as the example sections of US-Patent Nr. 6 375 986 US Pat. No. 6,375,986 für "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate" (Feste-Dosisnanopartikuläre Zusammensetzungen, die eine synergistische Kombination von einem polymeren Oberflächenstabilisator und Dioctylnatriumsulfosuccinat umfassen). for "Nanoparticulate Compositions Comprising a Solid Dose Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate" (Fixed-Dosisnanopartikuläre compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate).
  • [0071] [0071]
    Die nanopartikuläre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zeigt eine dramatische Redispersion der Teilchen bei der Verabreichung an einen Säuger, wie an einen Menschen oder ein Tier, wie es durch die Rekonstitution/Redispersion in einem biorelevanten wässrigen Medium gezeigt wird, sodass die wirksame mittlere Teilchengröße der redispergierten Teilchen geringer als etwa 2 000 nm ist. The nanoparticulate composition of the present invention shows a dramatic redispersion of the particles upon administration to a mammal such as a human or animal, as demonstrated by reconstitution / redispersion in a biorelevant aqueous media such that the effective average particle size of the redispersed particles less than about 2000 nm. Ein solches biorelevantes wässriges Medium kann ein beliebiges wässriges Medium sein, welches die gewünschte Ionenstärke und den pH-Wert zeigt, welche die Basis für die Biorelevanz des Mediums sind. Such biorelevantes aqueous medium may be any aqueous medium which exhibits the desired ionic strength and pH, which form the basis for the Biorelevanz of the medium. Der gewünschte pH-Wert und die gewünschte Ionenstärke sind jene, welche repräsentativ für die physiologischen Zustände sind, welche im menschlichen Körper gefunden werden. The desired pH and the desired ionic strength are those that are representative of physiological conditions that are found in the human body. Solche biorelevanten wässrigen Medien können zum Beispiel wässrige Elektrolytlösungen oder wässrige Lösungen von einem beliebigen Salz, einer beliebigen Säure oder einer beliebigen Base oder eine Kombination davon sein, welche den gewünschten pH-Wert und die gewünschte Ionenstärke zeigen. Such biorelevant aqueous media can be, for example, aqueous electrolyte solutions or aqueous solutions of any salt, any acid or any base, or a combination thereof, which exhibit the desired pH and the desired ionic strength.
  • [0072] [0072]
    Biorelevanter pH ist im Fachbereich allgemein bekannt. Biologically relevant pH is well known in the art. Zum Beispiel liegt im Magen der pH-Wert im Bereich von etwas weniger 2 (jedoch typischerweise größer als 1) bis zu 4 oder 5. Im Dünndarm liegt der pH-Wert im Bereich von 4 bis 6, und im Kolon kann er im Bereich von 6 bis 8 liegen. For example, in the stomach, the pH ranges from slightly less than 2 (but typically greater than 1) up to 4 or 5. In the small intestine the pH in the range of 4 to 6 lies, and in the colon it can range from 6 to 8 are. Die biorelevante Ionenstärke ist im Fachbereich ebenfalls bekannt. The biorelevant ionic strength is also well known in the art. Die Magenflüssigkeit im Fastenzustand besitzt eine Ionenstärke von etwa 0,1 M, während die intestinale Flüssigkeit im Fastenzustand eine Ionenstärke von etwa 0,14 besitzt; The gastric fluid in the fasting state has an ionic strength of about 0.1 M, while the intestinal fluid has an ionic strength of about 0.14 in the fasted state; siehe z. B. Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women" (Charakterisierung von Fluiden aus dem Magen und proximalen Jejunum bei Männern und Frauen), Pharm. Res., 14 (4): 497–502 (1997) . see, eg, B. Lindahl et al., "Characterization of fluid from the proximal jejunum and Stomach in Men and Women" (characterization of fluids from the stomach and proximal jejunum in both men and women), Pharm. Res., 14 (4) : 497-502 (1997). Es wird angenommen, dass der pH-Wert und die Ionenstärke der Testlösung kritischer als der spezifische chemische Inhalt ist. It is believed that the pH and the ionic strength of the test solution is more critical than the specific chemical content. Demzufolge können angemessene pH-Werte und Ionenstärkenwerte erhalten werden durch zahlreiche Kombinationen von starken Säuren, starken Basen, Salzen, einzelnen oder multiplen konjugierten Säure-Base-Paaren (dh schwachen Säuren und entsprechenden Salzen der Säure), monoprotischen und polyprotischen Elektrolyten etc. Accordingly can appropriate pH-values and ionic strength values can be obtained through numerous combinations of strong acids, strong bases, salts, single or multiple conjugate acid-base pairs (ie, weak acids and corresponding salts of the acid), monoprotic and polyprotic electrolytes, etc.
  • [0073] [0073]
    Repräsentative Elektrolytlösungen können HCl-Lösungen im Konzentrationsbereich von etwa 0,001 bis etwa 0,1 N und NaCl-Lösungen im Konzentrationsbereich von etwa 0,001 bis etwa 0,1 M und Mischungen davon sein. Representative electrolyte solutions can be up to about 0.1 M, and mixtures thereof HCl solutions in the concentration range of about 0.001 to about 0.1 N, and NaCl solutions, ranging in concentration from about 0.001. Zum Beispiel können Elektrolytlösungen etwa 0,1 N HCl oder weniger, etwa 0,01 N HCl oder weniger, etwa 0,001 N HCl oder weniger, etwa 0,1 M NaCl oder weniger, etwa 0,01 M NaCl oder weniger, etwa 0,001 M NaCl oder weniger und Mischungen davon sein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. For example, electrolyte solutions can be about 0.1 N HCl or less, about 0.01 N HCl or less, about 0.001 N HCl or less, about 0.1 M NaCl or less, about 0.01 M NaCl or less, about 0.001 M NaCl or less and its mixtures thereof, but are not limited thereto. Von diesen Elektrolytlösungen sind 0,01 M HCl und/oder 0,1 M NaCl am meisten repräsentativ für menschliche physiologische Fastenbedingungen, und zwar bedingt durch die pH- und Ionenstärkenbedingungen des proximalen gastrointestinalen Traktes. Of these electrolyte solutions, 0.01 M HCl and / or 0.1 M NaCl most representative of human physiological fasting conditions, namely due to the pH and ionic strength conditions of the proximal gastrointestinal tract.
  • [0074] [0074]
    Elektrolytkonzentrationen von 0,001 N HCl, 0,01 N HCl und 0,1 N HCl entsprechen einem pH von 3, pH von 2 bzw. von pH 1. Somit simuliert eine 0,01 N HCl-Lösung typische saure Bedingungen, die im Magen gefunden werden. Electrolyte concentrations of 0.001 N HCl, 0.01 N HCl and 0.1 N HCl correspond to pH 3, pH 2, and pH of 1. Thus, a 0.01 N HCl solution simulates typical acidic conditions found in the stomach be. Eine Lösung von 0,1 M NaCl liefert eine vernünftige Annäherung der Ionenstärkenbedingungen, die innerhalb des Körpers gefunden werden, einschließlich der gastrointestinalen Flüssigkeiten, obgleich Konzentrationen von mehr als 0,1 M angewendet werden können, um Zustände nach der Nahrungsaufnahme innerhalb des menschlichen GI-Traktes zu simulieren. A solution of 0.1 M NaCl provides a reasonable approximation of the ionic strength conditions found within the body, including the gastrointestinal fluids, although concentrations higher than 0.1 M may be employed to conditions after ingestion within the human GI tract to simulate.
  • [0075] [0075]
    Beispielhafte Lösungen an Salzen, Säuren, Basen oder Kombinationen davon, welche den gewünschten pH-Wert und die gewünschte Ionenstärke zeigen, schließen Phosphorsäure/-Phosphatsalze + Natrium-, Kalium- und Calciumsalze von Chlorid, Essigsäure/Acetatsalze + Natrium-, Kalium- und Calciumsalze von Chlorid, Kohlensäure/Bicarbonatsalze + Natrium-, Kalium- und Calciumsalze von Chlorid und Zitronensäure/Citratsalze + Natrium-, Kalium- und Calciumsalze von Chlorid ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Exemplary solutions of salts, acids, bases or combinations thereof, which exhibit the desired pH and the desired ionic strength, include phosphoric acid / -Phosphatsalze + sodium, potassium and calcium salts of chloride, acetic acid / acetate salts + sodium, potassium and calcium salts of chloride, carbonic acid / bicarbonate salts + sodium, potassium and calcium salts of chloride, and citric acid / citrate salts + sodium, potassium and calcium salts of chloride, but are not limited thereto.
  • [0076] [0076]
    Wie oben angegeben, umfasst die Zusammensetzung ebenfalls mindestens einen Oberflächenstabilisator. As indicated above, the composition also comprises at least one surface stabilizer. Der Oberflächenstabilisator kann auf der Oberfläche von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon assoziiert werden, oder darauf adsorbiert werden. The surface stabilizer may be associated on the surface thereof of the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form, or adsorbed thereon. Vorzugsweise haftet der Oberflächenstabilisator auf der Oberfläche der Teilchen oder assoziiert damit, reagiert jedoch nicht chemisch mit den Teilchen oder mit den anderen Molekülen des Oberflächenstabilisators. Preferably, the surface stabilizer adheres on the surface of the particles, or associated with, but does not chemically react with the particles or with the other molecules of the surface stabilizer. Einzeln adsorbierte Moleküle des Oberflächenstabilisators sind im Wesentlichen frei von intermolekularen Querverknüpfungen. Individually adsorbed molecules of the surface stabilizer are free of intermolecular cross-linkages substantially.
  • [0077] [0077]
    Die relativen Mengen von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, und dem Oberflächenstabilisator, welche in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung vorliegen, können in großem Maße variieren. The relative amounts of the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, and surface stabilizer, which are present in the composition of the present invention can vary widely. Die optionale Menge der einzelnen Komponenten kann neben anderen Dingen von dem gewählten Arzneistoff, dem Hydrophilie-Lipophilie-Gleichgewicht (HLB), dem Schmelzpunkt und der Oberflächenspannung von Wasserlösungen des Stabilisators abhängen. The optional amount of each component can, among other things, of the chosen drug, the hydrophilic-lipophilic balance (HLB), the melting point and the surface tension of water solutions of the stabilizer depend. Die Konzentration von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, kann von etwa 99,5% bis etwa 0,001%, von etwa 95% bis etwa 0,1%, oder von etwa 90% bis etwa 0,5%, bezogen auf das Gewicht, basierend auf dem vereinigten Gesamtgewicht von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, und dem/den Oberflächenstabilisator(en), wobei andere Trägerstoffe nicht eingeschlossen sind, variieren. The concentration of the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, may range from about 99.5% to about 0.001%, from about 95% to about 0.1%, or from about 90% to about 0 , 5%, based on the weight, based on the combined total weight of the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, and / the surface stabilizer (s), said other excipients are not included vary. Die Konzentration an (den) Oberflächenstabilisator(en) kann von etwa 0,5% bis etwa 99,999%, von etwa 5,0% bis etwa 99,9% oder von etwa 10% bis etwa 99,5%, bezogen auf das Gewicht, basierend auf dem zusammengefassten Trockengesamtgewicht von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, und (den) Oberflächenstabilisator(en), wobei andere Trägerstoffe nicht eingeschlossen sind, variieren. The concentration of (the) surface stabilizer (s) may be from about 0.5% to about 99.999%, from about 5.0% to about 99.9%, or from about 10% to about 99.5%, by weight based on the combined total dry weight of the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, and (the) surface stabilizer (s), said other excipients are not included vary.
  • [0078] [0078]
    Die Wahl von (einem) Oberflächenstabilisatoren) für das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, ist nicht trivial und erfordert ausführliche experimentelle Untersuchungen, um eine wünschenswerte Formulierung zu realisieren. The choice of (a) surface stabilizers) for the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof is not trivial, and requires extensive experimental studies in order to realize a desirable formulation. Demzufolge zielt die vorliegende Erfindung auf die überraschende Erkenntnis ab, dass nanopartikuläre Zusammensetzungen, welche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen, hergestellt werden können. Accordingly, the present invention is directed to the surprising finding from that nanoparticulate compositions comprising Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof include, can be produced.
  • [0079] [0079]
    Kombinationen von mehr als einem Oberflächenstabilisator können in der Erfindung verwendet werden. Combinations of more than one surface stabilizer can be used in the invention. Brauchbare Oberflächenstabilisatoren, welche in der Erfindung angewandt werden können, schließen bekannte organische und anorganische pharmazeutische Trägerstoffe ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Useful surface stabilizers which can be used in the invention include known organic and inorganic pharmaceutical excipients include, but are not limited thereto. Solche Trägerstoffe schließen verschiedene Polymere, niedermolekulargewichtige Oligomere, natürliche Produkte und Surfaktanzien ein. Such carriers include various polymers, low molecular weight oligomers, natural products and Surfaktanzien. Oberflächenstabilisatoren schließen nicht-ionische, anionische, kationische, ionische und zwitterionische Surfactantien ein. Surface stabilizers include nonionic, anionic, cationic, ionic, and zwitterionic surfactants.
  • [0080] [0080]
    Repräsentative Beispiele für Oberflächenstabilisatoren schließen Hydroxypropylmethylcellulose (nun als Hypromellose bekannt), Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Natriumlaurylsulfat, Dioctoylsulfosuccinat, Gelatine, Kasein, Lecithin (Phosphatide), Dextran, Gummiakazia, Cholesterin, Tragant, Stearinsäure, Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Glycerolmonostearat, Cetostearylalkohol, Cetomacrogol-Emulgierwachs, Sorbitanester, Polyoxyethylenalkylether (z. B. Macrogolether, wie Cetomacrogol 1000), Polyoxyethylen- Kastoröl-Derivate, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (z. B. das im Handel verfügbare Tween ® , wie z. B. Tween 20 ® und Tween 80 ® (ICI Specialty Chemicals)); Representative examples of surface stabilizers include hydroxypropyl methylcellulose (now known as hypromellose), hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, sodium lauryl sulfate, Dioctoylsulfosuccinat, gelatin, casein, lecithin (phosphatides), dextran, Gummiakazia, cholesterol, tragacanth, stearic acid, benzalkonium chloride, calcium stearate, glycerol monostearate, cetostearyl alcohol, Cetomacrogol- emulsifying wax, sorbitan esters, polyoxyethylene alkyl ethers (eg. as macrogol ethers such as cetomacrogol 1000), polyoxyethylene castor oil derivatives, polyoxyethylene (z. B. the commercially available Tween ® such. as Tween 20 ® and Tween 80 ® (ICI Specialty Chemicals)); Polyethylenglykole (z. B. Carbowachs 3550 ® und 934 ® (Union Carbide)), Polyoxyethylenstearate, kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate, Carboxymethylcellulose-Calcium, Carboxymethylcellulose-Natrium, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hypromellosephthalat, nicht-kristalline Cellulose, Magnesiumaluminiumsilikat, Triethanolamin, Polyvinylalkohol (PVA), 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)-Phenol-Polymer mit Ethylenoxid und Formaldehyd (ebenfalls als Tyloxapol, Superion und Triton bekannt), Poloxamere (z. B. Pluronics F68 ® und F108 ® , welche Blockcopolymere von Ethylen- und Propylenoxid sind); Polyethylene glycols (eg. B. Carbowax 3550 ® and 934 ® (Union Carbide)), polyoxyethylene stearates, colloidal silicon dioxide, phosphates, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hypromellose phthalate, noncrystalline cellulose, magnesium aluminum silicate, triethanolamine, polyvinyl alcohol ( PVA), 4- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) -phenol polymer with ethylene oxide and formaldehyde (also known as tyloxapol, Superion and Triton), poloxamers (eg., Pluronics F68 ® and F108 ®, which are block copolymers are of ethylene and propylene oxide); Poloxamine (z. B. Tetronic 908 ® , ebenfalls als Poloxamin 908 ® bekannt, welches ein tetrafunktionelles Blockcopolymer ist, das von der sequenziellen Addition von Propylenoxid und Ethylenoxid an Ethylendiamin abgeleitet ist (BASF Wyandotte Corporation, Parsipanny, NJ)); Poloxamines (., For example, Tetronic 908 ®, also known as Poloxamine 908 ®, which is a tetrafunctional block copolymer derived from sequential addition of propylene oxide and ethylene oxide to ethylenediamine (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ)); Tetronic 1508 ® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200 ® , welches ein Alkylarylpolyethersulfonat (Rohm und Haas) ist; Tetronic 1508 ® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200 ®, which is an alkyl aryl polyether sulfonate (Rohm and Haas); Crodestas F-110 ® , welches eine Mischung von Sucrosestearat und Sucrosedistearat ist (Croda Inc.); Crodestas F-110 ®, which is a mixture of sucrose stearate and sucrose distearate is (Croda Inc.); p-Isononylphenoxypoly-(glycidol), ebenfalls als Olin-1OG ® oder Surfactant 10-G ® (Olin Chemicals, Stamford, CT); p-Isononylphenoxypoly- (glycidol), also called Olin 1OG ® or Surfactant 10-G ® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40 ® (Croda, Inc.); Crodestas SL-40 ® (Croda, Inc.); und SA9OHCO, welches C 18 H 37 CH 2 (CON(CH 3 )-CH 2 (CHOH) 4 (CH 2 OH) 2 ist (Eastman Kodak Co.); Decanoyl-N-methylglucamid; n-Decyl-β-D-glucopyranosid; n-Decyl-β-D-maltopyranosid; n-Dodecyl-β-D-glucopyranosid; n-Dodecyl-β-D-maltosid; Heptanoyl-N-methylglucamid; n-Heptyl-β-D-glucopyranosid; n-Heptyl-β-D-thioglucosid; n-Hexyl-β-D-glucopyranosid; Nonanoyl-N-methylglucamid; n-Noyl-β-D-glucopyranosid; Octanoyl-N-methylglucamid; n-Octyl-β-D-glucopyranosid; Octyl-β-D-thioglucopyranosid; PEG-Phospholipid, PEG-Cholesterin, PEG-Cholesterin-Derivat, PEG-Vitamin A, PEG-Vitamin E, Lysozym, statistische Copolymere von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat und dergleichen. and SA9OHCO, which is C 18 H 37 CH 2 (CON (CH 3) -CH 2 (CHOH) 4 (CH 2 OH) 2 (Eastman Kodak Co.); decanoyl-N-methylglucamide; n-decyl-β-D glucopyranoside; n-decyl-β-D-maltopyranoside; n-dodecyl-β-D-glucopyranoside; n-dodecyl-β-D-maltoside; heptanoyl-N-methylglucamide; n-heptyl-β-D-glucopyranoside; n -heptyl-β-D-thioglucoside; n-hexyl-β-D-glucopyranoside; nonanoyl-N-methylglucamide; n-Noyl-β-D-glucopyranoside; octanoyl-N-methylglucamide; n-octyl-β-D-glucopyranoside octyl-β-D-thioglucopyranoside; PEG-phospholipid, PEG-cholesterol, PEG-cholesterol derivative, PEG-vitamin A, PEG-vitamin E, lysozyme, random copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate and the like.
  • [0081] [0081]
    Beispiele für brauchbare kationische Oberflächenstabilisatoren schließen Folgende ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt: Polymere, Biopolymere, Polysaccharide, cellulosische Stoffe, Alginate, Phospholipide und nicht-polymere Verbindungen, wie zwitterionische Stabilisatoren, Poly-n-methylpyridinium, Anthryulpyridiniumchlorid, kationische Phospholipide, Chitosan, Polylysin, Polyvinylimidazol, Polybren, Polymethylmethacrylattrimethylammoniumbromid (PMMTMABr), Hexyldesyltrimethylammoniumbromid (HDMAB) und Polyvinylpyrrolidon-2-dimethylaminoethylmethacrylatdimethylsulfat. Examples of useful cationic surface stabilizers include, but are not limited to, polymers, biopolymers, polysaccharides, cellulosic materials, alginates, phospholipids, and nonpolymeric compounds, such as zwitterionic stabilizers, poly-n-methylpyridinium, anthryul pyridinium chloride, cationic phospholipids, chitosan, polylysine, polyvinyl, polybrene, Polymethylmethacrylattrimethylammoniumbromid (PMMTMABr), Hexyldesyltrimethylammoniumbromid (HDMAB) and polyvinylpyrrolidone-2-dimethylaminoethylmethacrylatdimethylsulfat.
  • [0082] [0082]
    Andere brauchbare kationische Stabilisatoren schließen Folgende ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt: kationische Lipide, Sulfonium-, Phosphonium- und quaternäre Ammoniumverbindungen, wie Stearyltrimethylammoniumchlorid, Benzyl-di(2-chlorethyl)ethylammoniumbromid, Kokosnusstrimethylammoniumchlorid oder -bromid, Kokosnussmethyldihydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, Decyltriethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, C 12-15 -Dimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, Kokosnussdimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, Myristyltrimethylammoniummethylsulfat, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid oder -bromid, Lauryldimethyl(ethenoxy) 4 -ammoniumchlorid oder -bromid, N-Alkyl-(C 12-18 )-dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Alkyl-(C 14-18 )-dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Tetradecylidmethylbenzylammoniumchloridmonohydrat, Dimethyldidecylammoniumchlorid, N-Alkyl- und (C 12-14 )-Dimethyl-1-naphthylmethylammoniumchlorid, Trimethylammoniumhalogenid, Alkyl-trimethylammoniumsalze und Dialkyldimethylammoniniumsalze, Lauryltrimethylammoniumchlorid, ethoxyliertes Alkylamidoalkyldialkylammoniumsalz und/oder ein ethoxyliertes Trialkylammoniumsalz, Dialkylbenzoldialkylammoniumchlorid, N-Didecyldimethylammoniumchlorid, N-Tetradecyldimethylbenzylammonium, Chloridmonohydrat, N-Alkyl-(C 12-14 )-dimethyl-1-naphthylmethylammoniumchlorid und Dodecyldimethylbenzylammoniumchlorid, Dialkylbenzolalkylammoniumchlorid, Lauryltrimethylammoniumchlorid, Alkylbenzylmethylammoniumchlorid, Alkylbenzyldimethylammoniumbromid, C 12 -, C 15 -, C 17 -Trimethylammoniumbromid, Dodecylbenzyltriethylammoniumchlorid, Polydiallyldimethylammoniumchlorid (DADMAC), Dimethylammoniumchloride, Alkyldimethylammoniumhalogenide, Tricetylmethylammoniumchlorid, Decyltrimethylammoniumbromid, Dodecyltriethylammoniumbromid, Tetradecyltrimethylammoniumbromid, Methyltrioctylammoniumchlorid (ALIQUAT 336), POLYQUAT 10, Tetrabutylammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumbromid, Cholinester (wie Cholinester von Fettsäuren), Benzalkoniumchlorid, Stearalkoniumchloridverbindungen (wie Stearyltrimoniumchlorid und Distearyldimoniumchlorid), Cetylpyridiniumbromid oder -chlorid, Halogenidsalze von quaternisierten Polyoxyethylenalkylaminen, MIRAPOL TM und ALKAQUAT TM (Alkaril Chemical Company), Alkylpyridiniumsalze; Other useful cationic stabilizers include, but are not limited to, cationic lipids, sulfonium, phosphonium, and quaternary ammonium compounds, such as stearyltrimethylammonium chloride, benzyl-di (2-chloroethyl) ethylammonium bromide, Kokosnusstrimethylammoniumchlorid or bromide, Kokosnussmethyldihydroxyethylammoniumchlorid or bromide, Decyltriethylammoniumchlorid , Decyldimethylhydroxyethylammoniumchlorid or bromide, C 12-15 -Dimethylhydroxyethylammoniumchlorid or bromide, Kokosnussdimethylhydroxyethylammoniumchlorid or bromide, myristyl, lauryldimethylbenzylammonium or bromide, lauryl (ethenoxy) 4 ammonium chloride or bromide, N-alkyl (C 12-18) - dimethylbenzyl ammonium chloride, N-alkyl (C 14-18) -dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Tetradecylidmethylbenzylammoniumchloridmonohydrat, Dimethyldidecylammoniumchlorid, N-alkyl and (C 12-14) dimethyl-1-naphthylmethylammoniumchlorid, trimethylammonium halide, alkyl-trimethylammonium salts and Dialkyldimethylammoniniumsalze, lauryl trimethyl ammonium chloride, ethoxylated Alkylamidoalkyldialkylammoniumsalz and / or an ethoxylated trialkyl ammonium salt, dialkylbenzene dialkylammonium chloride, N-didecyldimethyl ammonium chloride, N-Tetradecyldimethylbenzylammonium, Chloridmonohydrat, N-alkyl (C 12-14) dimethyl-1-naphthylmethylammoniumchlorid and dodecyldimethylbenzylammonium chloride, Dialkylbenzolalkylammoniumchlorid, lauryltrimethylammonium chloride, Alkylbenzylmethylammoniumchlorid, Alkylbenzyldimethylammoniumbromid, C 12 - C 15 -, C 17 trimethylammonium bromide, dodecylbenzyl, polydiallyldimethylammoniumchloride (DADMAC), Dimethylammoniumchloride, alkyldimethylammonium halides, tricetylmethylammonium chloride, decyltrimethylammonium bromide, Dodecyltriethylammoniumbromid, tetradecyl, methyltrioctylammonium (ALIQUAT 336) POLYQUAT 10, tetrabutylammonium bromide, benzyl trimethylammonium bromide, choline esters (such as choline esters of fatty acids), benzalkonium chloride, Stearalkoniumchloridverbindungen (such Stearyltrimoniumchlorid and distearyldimonium chloride), cetyl pyridinium bromide or chloride, halide salts of quaternized polyoxyethylene alkylamines, MIRAPOL ™ and Alkaquat (Alkaril Chemical Company), alkyl pyridinium salts; Amine, wie Alkylamine, Dialkylamine, Alkanolamine, Polyethylenpolyamine, N,N-Dialkylaminoalkylacrylate und Vinylpyridin, Aminsalze, wie Laurylaminacetat, Stearylaminacetat, Alkylpyridiniumsalz und Alkylimidazoliniumsalz und Aminoxide; Amines, such as alkylamines, dialkylamines, alkanolamines, polyethylenepolyamines, N, N-dialkylaminoalkyl acrylates, and vinyl pyridine, amine salts such as laurylamine acetate, stearylamine acetate, alkylpyridinium salt, and Alkylimidazoliniumsalz and amine oxides; Imidazoliniumsalze; Imidazolinium; protonierte quaternäre Acrylamide; protonated quaternary acrylamides; methylierte quaternäre Polymere, wie Poly[diallyldimethylammoniumchlorid] und Poly-[N-methylvinylpyridiniumchlorid]; methylated quaternary polymers, such as poly [diallyl dimethylammonium chloride] and poly- [N-methylvinylpyridiniumchlorid]; und kationisches Guar. and cationic guar.
  • [0083] [0083]
    Solche beispielhaften kationischen Oberflächenstabilisatoren und andere brauchbare kationische Oberflächenstabilisatoren sind in J. Such exemplary cationic surface stabilizers and other useful cationic surface stabilizers are described in J. Cross und E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994), P. und D. Rubingh (Herausgeber), Cationic Surfactants: Physicals Chemistry (Marcel Dekker, 1991); und J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994), P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physicals Chemistry (Marcel Dekker, 1991); and J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990) beschrieben. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990).
  • [0084] [0084]
    Nichtpolymere Oberflächenstabilisatoren sind jedwede nicht-polymeren Verbindungen, wie Benzalkoniumchlorid, eine Carboniumverbindung, eine Phosphoniumverbindung, eine Oxoniumverbindung, eine Haloniumverbindung, eine kationische organmetallische Verbindung, eine quaternäre Phosphorverbindung, eine Pyridiniumverbindung, eine Aniliniumverbindung, eine Ammoniumverbindung, eine Hydroxylammoniumverbindung, eine primäre Ammoniumverbindung, eine sekundäre Ammoniumverbindung, eine tertiäre Ammoniumverbindung und quaternäre Ammoniumverbindungen der Formel NR 1 R 2 R 3 R 4 ( +) . Nonpolymeric surface stabilizers are any nonpolymeric compounds such as benzalkonium chloride, a carbonium compound, a phosphonium compound, an oxonium compound, a halonium compound, a cationic organometallic compound, a quaternary phosphorous compound, a pyridinium compound, an Aniliniumverbindung, an ammonium compound, a hydroxylammonium compound, a primary ammonium compound, a secondary ammonium compound, a tertiary ammonium compound, and quaternary ammonium compounds of the formula NR 1 R 2 R 3 R 4 (+). Für Verbindungen der Formel NR 1 R 2 R 3 R 4 (+) : For compounds of the formula NR 1 R 2 R 3 R 4 (+):
    • (i) keines von R 1 –R 4 CH 3 ist; (I) none of R 1 -R 4 are CH 3;
    • (ii) eines von R 1 –R 4 CH 3 ist; (Ii) one of R 1 -R 4 are CH 3;
    • (iii) drei von R 1 –R 4 CH 3 sind; (Iii) three of R 1 -R 4 are CH 3;
    • (iv) alle von R 1 –R 4 CH 3 sind; (Iv) all of R 1 -R 4 are CH 3;
    • (v) zwei von R 1 –R 4 CH 3 sind, eines von R 1 –R 4 C 6 H 5 CH 2 ist und eines von R 1 –R 4 eine Alkylkette mit sieben Kohlenstoffatomen oder weniger ist; (V) two of R 1 -R 4 are CH 3, one of R 1 -R 4 is C 6 H 5 CH 2, and one of R 1 -R 4 is an alkyl chain of seven carbon atoms or less;
    • (vi) zwei von R 1 –R 4 CH 3 sind, eines von R 1 –R 4 C 6 H 5 CH 2 ist und eines von R 1 –R 4 eine Alkylkette mit neunzehn Kohlenstoffatomen oder mehr ist; (Vi) two of R 1 -R 4 are CH 3, one of R 1 -R 4 is C 6 H 5 CH 2, and one of R 1 -R 4 is an alkyl chain of nineteen carbon atoms or more;
    • (vii) zwei von R 1 –R 4 CH 3 sind und eines von R 1 –R 4 die Gruppe C 6 H 5 (CH 2 ) n ist, worin n > 1 ist; (Vii) two of R 1 -R 4 are CH 3 and one of R 1 -R 4 is the group C 6 H 5 (CH 2) n wherein n is> 1;
    • (viii) zwei von R 1 –R 4 CH 3 sind, eines von R 1 –R 4 C 6 H 5 CH 2 ist eines von R 1 –R 4 mindestens ein Heteroatom umfasst; (Viii) two of R 1 -R 4 are CH 3, one of R 1 -R 4 is C 6 H 5 CH 2, one of R 1 -R 4 comprises at least one heteroatom;
    • (ix) zwei von R 1 –R 4 CH 3 sind, eines von R 1 –R 4 C 6 H 5 CH 2 ist und eines von R 1 –R 4 mindestens ein Halogen umfasst; (Ix) two of R 1 -R 4 are CH 3, one of R 1 -R 4 is C 6 H 5 CH 2, and comprises one of R 1 -R 4 are at least one halogen;
    • (x) zwei von R 1 –R 4 CH 3 sind, eines von R 1 –R 4 C 6 H 5 CH 2 ist und eines von R 1 –R 4 mindestens ein cyclisches Fragment umfasst; (X) two of R 1 -R 4 are CH 3, one of R 1 -R 4 is C 6 H 5 CH 2, and comprises one of R 1 -R 4 are at least one cyclic fragment;
    • (xi) zwei von R 1 –R 4 CH 3 sind und eines von R 1 –R 4 ein Phenylring ist; (Xi) two of R 1 -R 4 are CH 3 and one of R 1 -R 4 is a phenyl ring; oder or
    • (xii) zwei von R 1 –R 4 CH 3 sind und zwei von R 1 –R 4 ausschließlich aliphatische Fragmente sind. (Xii) two of R 1 -R 4 are CH 3 and two of R 1 -R 4 are purely aliphatic fragments.
  • [0085] [0085]
    Solche Verbindungen schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf: Behenalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Behentrimoniumchlorid, Lauralkoniumchlorid, Cetalkoniumchlorid, Cetrimoniumbromid, Cetrimoniumchlorid, Cethylaminhydrofluorid, Chlorallylmethenaminchlorid (Quatemium-15), Distearyldimoniumchlorid (Quaternium-5), Dodecyldimethylethylbenzylammoniumchlorid (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18-hectorit, Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid, Cysteinhydrochlorid, Diethanolammonium-POE(10)-oletyletherphosphat, Diethanoammonium-POE(3)-oleyletherphosphat, Talgalkoniumchlorid, Dimethyldioctadecylammoniumbentonit, Stearalkoniumchlorid, Domiphenbromid, Denatoniumbenzoat, Myristalkoniumchlorid, Laurtrimoni umchlorid, Ethylendiamindihydrochlorid, Guanidinhydrochlorid, Pyridoxin-HCl, Iofetaminhydrochlorid, Megluminhydrochlorid, Methylbenzethoniumchlorid, Myrtrimoniumbromid, Oleyltrimoniumchlorid, Polyquaternium-1, Procainhydrochlorid, Cocobetain, Stearalkoniumbentonit, Stearalkoniumhectonit, Stearyltrihydroxyethylpropylendiamindihydrofluorid, Talgtrimoniumchlorid und Hexadecyltrimethylammoniumbromid. Such compounds include, but are not limited to: behenalkonium, benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride, behentrimonium, lauralkonium, cetalkonium chloride, cetrimonium, cetrimonium Cethylaminhydrofluorid, Chlorallylmethenaminchlorid (quaternium-15), distearyldimonium chloride (quaternium-5), Dodecyldimethylethylbenzylammoniumchlorid (quaternium-14) quaternium-22, quaternium-26, quaternium-18 hectorite, dimethylaminoethylchloride, cysteine hydrochloride, diethanolammonium POE (10) -oletyletherphosphat, Diethanoammonium-POE (3) -oleyletherphosphat, Talgalkoniumchlorid, Dimethyldioctadecylammoniumbentonit, stearalkonium, domiphen bromide, denatonium benzoate, myristalkonium, Laurtrimoni chloride , ethylenediamine, guanidine hydrochloride, pyridoxine HCl, Iofetaminhydrochlorid, Megluminhydrochlorid, methylbenzethonium Myrtrimoniumbromid, Oleyltrimoniumchlorid, polyquaternium-1, procaine hydrochloride, betaine, stearalkonium, Stearalkoniumhectonit, Stearyltrihydroxyethylpropylendiamindihydrofluorid, Talgtrimoniumchlorid and hexadecyltrimethylammonium bromide.
  • [0086] [0086]
    Die Oberflächenstabilisatoren sind im Handel verfügbar und/oder können mittels im Fachbereich bekannter Techniken hergestellt werden. The surface stabilizers are commercially available and / or can be prepared by the Department of known techniques. Die meisten dieser Oberflächenstabilisatoren sind bekannte pharmazeutische Trägerstoffe und sind im Detail im " Handbook of Pharmaceutical Excipients " , gemeinsam veröffentlicht von der "American Pharmaceutical Association" und der "The Pharmaceutical Society of Great Britain" (The Pharmaceutical Press, 2000) , beschrieben, welches hierin spezifisch durch den Bezug darauf einbezogen ist. Most of these surface stabilizers are known pharmaceutical excipients and are described in detail in the " Handbook of Pharmaceutical Excipients ", jointly published by the" American Pharmaceutical Association "and" The Pharmaceutical Society of Great Britain "(The Pharmaceutical Press, 2000), described that herein is specifically incorporated by reference.
  • [0087] [0087]
    Die Zusammensetzungen der Erfindung können zusätzlich zu dem Cefditoren, oder Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, eine oder mehrere Verbindungen umfassen, die bei der Behandlung von infektiösen Zuständen oder anderen gleichzeitig auftretenden Zuständen brauchbar sind. The compositions of the invention may in addition to the Cefditoren, or salt, derivative, prodrug, or other form thereof, comprising one or more compounds which are useful in the treatment of infectious conditions or other conditions occurring simultaneously. Die Zusammensetzung kann ebenfalls in Verbindung mit einer solchen Verbindung verabreicht werden. The composition may also be administered in conjunction with such a compound. Diese anderen aktiven Verbindungen schließen vorzugsweise jene ein, welche für die Behandlung von Körperzuständen, wie Kopfschmerzen, Fieber, (Wund-)Schmerz und anderen ähnlichen Zuständen, welche im Allgemeinen mit dem Start einer Infektion auftreten, brauchbar sind. These other active compounds preferably include those which are useful for the treatment of physical conditions, such as headache, fever, (wound) pain and other similar conditions that occur generally with the start of an infection. Solche aktiven Verbindungen sollten in einer Weise vorliegen, wie es von einem im Fachbereich Erfahrenen bestimmt wird, sodass sie nicht die therapeutische Wirkung von Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon beeinträchtigen. Such active compounds should be present in a manner as determined by a skilled in the art, so they do not interfere with the therapeutic effect of cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof.
  • [0088] [0088]
    Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann ebenfalls ein oder mehrere Bindungsmittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Süßstoffe, Geschmacksmittel, Konservierungsstoffe, Puffer, Benetzungsmittel, Zerfallsstoffe, Brausemittel, Duftstoffe und andere Arzneimittelträger beinhalten. The composition of the present invention can include also one or more binding agents, fillers, diluents, lubricants, emulsifying and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, preservatives, buffers, wetting agents, disintegrants, effervescent agents, fragrances, and other excipients. Solche Trägerstoffe sind im Fachbereich bekannt. Such carriers are well known in the art. Darüber hinaus kann eine Verhinderung des Wachstums von Mikroorganismen durch Zugabe von verschiedenen antibakteriellen und gegen Pilze wirkenden Mitteln, wie Parabenen, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen, sichergestellt werden. In addition, a prevention of the growth of microorganisms by adding various antibacterial and antifungal agents, such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, and the like, can be ensured. Für die Anwendung bei injizierbaren Formulierungen, kann die Zusammensetzung ebenfalls isotonische Mittel, wie Zucker, Natriumchlorid und dergleichen und Mittel zur Verwendung bei der Verzögerung der Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form, wie Aluminiummonostearat und Gelatine, umfassen. For use in injectable formulations, the composition may also include isotonic agents such as sugars, sodium chloride and the like and agents for use in the delay of absorption of the injectable pharmaceutical form, such as aluminum monostearate and gelatin include.
  • [0089] [0089]
    Beispiele für Füllstoffe sind Lactosemonohydrat, wasserfreie Lactose und verschiedene Stärken; Examples of fillers are lactose monohydrate, lactose anhydrous, and various starches; Beispiele für Bindemittel sind verschiedenen Cellulosen und quer vernetztes Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalline Cellulose, wie Avicel ® PH101 und Avicel ® PH102, mikrokristalline Cellulose und silifizierte mikrokristalline Cellulose (ProSolv SMCC TM ). Examples of binding agents are various celluloses and cross-linked polyvinylpyrrolidone, microcrystalline cellulose, such as Avicel ® PH101 and Avicel ® PH102, microcrystalline cellulose, and silicified microcrystalline cellulose (ProSolv SMCC ™).
  • [0090] [0090]
    Geeignete Gleitmittel, einschließlich Mittel, welche auf die Fließfähigkeit des zu pressenden Pulvers wirkt, sind kolloidales Siliciumdioxid, wie Aerosil ® 200, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat und Silicagel. Suitable lubricants, including agents that act on the flowability of the powder to be compressed, are colloidal silicon dioxide, such as Aerosil ® 200, talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, and silica gel.
  • [0091] [0091]
    Beispiele für Süßstoffe sind jedwede natürlichen oder künstlichen Süßstoffe, wie Sucrose, Xylitol, Natriumsaccharin, Cyclamat, Aspartam und Acsulfam. Examples of sweeteners are any natural or artificial sweeteners, such as sucrose, xylitol, sodium saccharin, cyclamate, aspartame, and Acsulfam. Beispiele für Geschmacksmittel sind Magnasweet ® (Handelsname von MAFCO), Kaugummigeschmack und Fruchtaromen und dergleichen. Examples of flavoring agents are Magnasweet® ® (trade name of MAFCO), bubble gum flavor and fruit flavors, and the like.
  • [0092] [0092]
    Beispiele für Konservierungsmittel sind Kaliumsorbat, Methylparaben, Propylparaben, Benzoesäure und ihre Salze, andere Ester von Parahydroxybenzoesäure, wie Butylparaben, Alkohole wie Ethyl- oder Benzylalkohol, phenolische Verbindungen wie Phenol, oder quaternäre Verbindungen wie Benzalkoniumchlorid. Examples of preservatives are potassium sorbate, methylparaben, propylparaben, benzoic acid and its salts, other esters of parahydroxybenzoic acid such as butylparaben, alcohols such as ethyl or benzyl alcohol, phenolic compounds such as phenol, or quaternary compounds such as benzalkonium chloride.
  • [0093] [0093]
    Geeignete Verdünnungsmittel schließen pharmazeutisch annehmbare inerte Füllstoffe, wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, zweibasisches Calciumphosphat, Saccharide und/oder Mischungen von beliebigen der vorstehenden ein. Suitable diluents include pharmaceutically acceptable inert fillers, such as microcrystalline cellulose, lactose, dibasic calcium phosphate, saccharides and / or mixtures of any of the foregoing. Beispiele für Verdünnungsmittel schließen mikrokristalline Cellulose, wie Avicel ® PH101 und Avicel ® PH102; Examples of diluents include microcrystalline cellulose, such as Avicel ® PH101 and Avicel ® PH102; Lactose wie Lactosemonohydrat, wasserfreie Lactose und Pharmatose ® DCL21; Lactose such as lactose monohydrate, lactose anhydrous and Pharmatose ® DCL21; zweibasisches Calciumphosphat wie Emcompress ® ; dibasic calcium phosphate as Emcompress ®; Mannitol; Mannitol; Stärke; Strength; Sorbitol; Sorbitol; Sucrose; Sucrose; und Glucose ein. and glucose.
  • [0094] [0094]
    Geeignete Zerfallsstoffe schließen schwach quer vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Maizstärke bzw. Amylum, Kartoffelstärke, Maisstärke und modifizierte Stärken, Croscarmellosen-Natrium, Crosspovidon, Natriumstärkeglykolat und Mischungen davon ein. Suitable disintegrants include lightly cross-linked polyvinylpyrrolidone one, Maizstärke or Amylum, potato starch, corn starch and modified starches, Croscarmellosen sodium, cross-povidone, sodium starch glycolate, and mixtures thereof.
  • [0095] [0095]
    Beispiele für Brausemittel sind Brausepaare wie eine organische Säure und ein Carbonat oder Bicarbonat. Examples of effervescent agents are effervescent couples such as an organic acid and a carbonate or bicarbonate. Geeignete organische Säuren schließen zum Beispiel Zitronen-, Wein-, Äpfel-, Fumar-, Adipin-, Bernstein- und Alginsäure und Anhydride und Säuresalze ein. Suitable organic acids include, for example, citric, tartaric, malic, fumaric, adipic, succinic, and alginic acid and anhydrides and acid salts.
  • [0096] [0096]
    Geeignete Carbonate und Bicarbonate schließen Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriumglycincarbonat, L-Lysincarbonat und Arginincarbonat ein. Suitable carbonates and bicarbonates include sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium, magnesium, sodium glycine, L-arginine and lysine carbonate. Alternativ kann nur die Natriumbicarbonatkomponente des Brausepaares vorliegen. Alternatively, there may be only the Natriumbicarbonatkomponente the effervescent couple.
  • [0097] [0097]
    Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann ebenfalls einen Träger, einen Hilfsstoff oder ein Vehikel (nachfolgend zusammengefasst als "Träger" bezeichnet) umfassen. The composition of the present invention may also include a carrier, an excipient or a vehicle (hereinafter referred to collectively as "carrier" hereinafter) include.
  • [0098] [0098]
    Die nanopartikulären Zusammensetzungen können zum Beispiel unter Einsatz des Mahlen, der Homogenisierung, der Präzipitation, des Einfrierens oder der Matrizen-Emulsionstechnik hergestellt werden. The nanoparticulate compositions can be prepared for example using the milling, homogenization, precipitation, freezing, or template emulsion techniques. Beispielhafte Verfahren der Herstellung von nanopartikulären Zusammensetzungen sind in dem '684-Patent beschrieben. Exemplary methods of making nanoparticulate compositions are described in the '684 patent. Verfahren zur Herstellung von nanopartikulären Zusammensetzungen sind ebenfalls in dem A method of making nanoparticulate compositions are also described in US-Patent Nr. 5 518 187 US Pat. No. 5,518,187 ; ; 5 718 388 5718388 ; ; 5 862 999 5862999 ; ; 5 665 331 5665331 ; ; 5 662 883 5662883 ; ; 5 560 932 5560932 ; ; 5 543 133 5543133 ; ; 5 534 270 5534270 ; ; 5 510 118 5510118 und and 5 470 583 5470583 beschrieben. described.
  • [0099] [0099]
    In einem Verfahren werden Teilchen, die Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen, in einem flüssigen Dispersionsmedium, in welchem das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form schlecht löslich ist, dispergiert. In one method, particles that Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form will comprise thereof, in a liquid dispersion medium in which the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form is poorly soluble, dispersed. Mechanische Mittel werden dann in Gegenwart von Mahlmedien verwendet, um die Teilchengröße auf die gewünschte wirksame durchschnittliche Teilchengröße zu verringern. Mechanical means are then used in the presence of grinding media to reduce the particle size to the desired effective average particle size. Das Dispersionsmedium kann zum Beispiel Wasser, Saffloröl, Ethanol, t-Butanol, Glycerin, Polyethylenglykol (PEG), Hexan oder Glykol sein. The dispersion medium can be, for example, water, safflower oil, ethanol, t-butanol, glycerin, polyethylene glycol (PEG), hexane, or glycol. Ein bevorzugtes Dispersionsmedium ist Wasser. A preferred dispersion medium is water. Die Teilchen können in ihrer Größe in Gegenwart von mindestens einem Oberflächenstabilisator gesenkt werden. The particles can be reduced in size in the presence of at least one surface stabilizer. Die Teilchen, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon umfassen, können mit einem oder mehreren Oberflächenstabilisatoren nach der Attrition kontaktiert werden. The particles which comprise the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, may be contacted after the attrition with one or more surface stabilizers. Andere Verbindungen, wie ein Verdünnungsmittel, kann der Zusammensetzung während des Größenverringerungsverfahrens hinzugesetzt werden. Other compounds such as a diluent, the composition may be added during the size reduction process. Dispersionen können kontinuierlich oder in einem Satzmodus hergestellt werden. Dispersions can be produced continuously or in a set mode. Ein im Fachbereich Erfahrener würde verstehen, dass es der Fall sein kann, dass nach dem Mahlen nicht alle Teilchen zu der gewünschten Größe verringert sein könnten. A Skilled in the art would understand that it may be the case that after milling, not all particles could be reduced to the desired size. In einem solchen Fall können die Teilchen der gewünchten Größe getrennt und in der Ausführung bzw. Praxis der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. In such a case the particles of the interested in to size can be separated and used in the execution or practice of the present invention.
  • [0100] [0100]
    Ein anderes Verfahren zur Bildung der gewünschten nanopartikulären Zusammensetzung ist die Mikropräzipitation. Another method of forming the desired nanoparticulate composition is the microprecipitation. Dies ist ein Verfahren zur Herstellung stabiler Dispersionen von schwerlöslichem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, in der Gegenwart von Oberflächenstabilisator(en) und einem oder mehreren oberflächenaktiven Mitteln, welche die Kolloidstabilität verstärken, frei von jedweden toxischen Lösungsmittelspuren oder solubilisierten Schwermetallverunreinigungen. This is a method of preparing stable dispersions of poorly soluble Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, in the presence of surface stabilizer (s) and one or more surface active agents which enhance the colloidal stability, free of any toxic traces of solvent or solubilized heavy metal impurities. Ein derartiges Verfahren umfasst zum Beispiel: (1) Auflösung von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, in einem geeigneten Lösungsmittel; Such a method comprises, for example: (1) dissolution of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, in a suitable solvent; (2) Zugabe der Formulierung aus Schritt (1) zu einer Lösung, enthaltend mindestens einen Oberflächenstabilisator; (2) adding the formulation from step (1) to a solution comprising at least one surface stabilizer; und (3) Ausfüllung der Formulierung aus Schritt (2) unter Verwendung eines geeigneten Nicht-Lösungsmittels. and (3) filling the formulation from step (2) using an appropriate non-solvent. Das Verfahren kann durch die Entfernung von jedwedem gebildeten Salz, sofern vorhanden, mittels Dialyse oder Ultrafiltration und Konzentrierung der Dispersion durch übliche Mittel fortgesetzt werden. The method can by removing from any formed salt, if present is continued by means of dialysis or ultrafiltration and concentration of the dispersion by conventional means.
  • [0101] [0101]
    Eine nanopartikuläre Zusammensetzung kann auch durch Homogenisierung gebildet werden. A nanoparticulate composition can also be formed by homogenization. Beispielhafte Homogenisierungsverfahren sind in dem Exemplary homogenization are in the US-Patent Nr. 5 510 118 US Pat. No. 5,510,118 für ein "Verfahren zur Herstellung therapeutische Nanopartikel enthaltender Zusammensetzungen" beschrieben. describes a "process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles". Ein derartiges Verfahren umfasst das Dispergieren von Teilchen, die Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, enthalten, in einem flüssigen Dispersionsmedium, gefolgt davon, dass man die Dispersion einer Homogenisierung unterwirft, um die Teilchengröße auf die gewünschte effektive durchschnittliche Teilchengröße zu reduzieren. Such a method comprises dispersing particles which Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof containing, in a liquid dispersion medium, followed by being subjecting the dispersion to homogenization, the particle size to the desired effective to reduce average particle size. Die Teilchen können hinsichtlich der Größe in der Gegenwart von mindestens einem Oberflächenstabilisator verringert werden. The particles can be reduced by at least one surface stabilizer with respect to the size in the present. Die Teilchen können mit einem oder mehreren Oberflächenstabilisatoren entweder vor oder nach dem Abrieb bzw. der Attrition in Kontakt gebracht werden. The particles can be contacted with one or more surface stabilizers either before or after contacting the abrasion or attrition. Andere Verbindungen, wie ein Verdünnungsmittel, können der Zusammensetzung vor, während oder nach dem Größenverringerungsprozess zugesetzt werden. Other compounds such as a diluent, the composition may be prior to, during, or added after the size reduction process. Dispersionen können kontinuierlich oder satzweise hergestellt werden. Dispersions can be prepared continuously or intermittently.
  • [0102] [0102]
    Ein anderes Verfahren zur Bildung der gewünschten nanopartikulären Zusammensetzung ist das Sprühgefrieren in eine Flüssigkeit (SFL). Another method of forming the desired nanoparticulate composition is the spray freezing into liquid (SFL). Diese Technologie umfasst die Injektion einer organischen oder organowässrigen Lösung des Cefditorens, oder von einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, und von Oberflächenstabilisator(en) in eine kryogene Flüssigkeit, wie flüssigen Stickstoff. This technology comprises injecting an organic or organowässrigen solution of Cefditorens, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, and surface stabilizer (s) in a cryogenic liquid such as liquid nitrogen. Die Tröpfchen der Arzneistoff-haltigen Lösung gefrieren mit einer Geschwindigkeit, die für die Minimierung von Kristallisation und Teilchenwachstum ausreicht, wodurch nanostrukturierte Teilchen formuliert werden. The droplets of the drug-containing solution freeze at a rate sufficient to minimize crystallization and particle growth, thus nanostructured particles are formulated. Abhängig von der Wahl des Lösungsmittelsystems und der Prozessbedingungen können die Teilchen eine variierende Teilchenmorphologie aufweisen. Depending on the choice of solvent system and processing conditions, the particles can have varying particle morphology. In dem Isolierungssschritt werden der Stickstoff und das Lösungsmittel unter Bedingungen entfernt, die eine Agglomeration oder Reifung der Teilchen vermeiden. In the Isolierungssschritt the nitrogen and solvent are removed under conditions that avoid agglomeration or ripening of the particles.
  • [0103] [0103]
    Als eine zur SFL komplementäre Technologie kann auch ultraschnelles Gefrieren (URF) angewendet werden, um gleichwertige nanostrukturierte Teilchen mit einem stark vergrößerten Oberflächenbereich zu erzeugen. As a complementary technology to SFL also ultra rapid freezing (URF) can be used to generate equivalent nanostructured particles with a greatly increased surface area. URF umfasst die Aufnahme einer mit Wasser mischbaren, wasserfreien, organischen oder organischwässrigen Lösung von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, und von Oberflächenstabilisator(en), und deren Aufbringung auf ein kryogenes Substrat. URF comprises the inclusion of a water-miscible, anhydrous organic or organic aqueous solution of cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, and surface stabilizer (s) and their application to a cryogenic substrate. Das Lösungsmittel wird anschlie ßend auf Wegen, wie Lyophilisierung oder atmosphärischem Gefriertrocken, entfernt, wobei die resultierenden nanostrukturierten Teilchen zurückbleiben. The solvent is subsequently ßend in ways such as lyophilization or atmospheric freeze-drying, removed, and the resulting nanostructured particles remain.
  • [0104] [0104]
    Ein anderes Verfahren zur Bildung der gewünschten nanopartikulären Zusammensetzung ist die Matrixemulsion. Another method of forming the desired nanoparticulate composition is the matrix emulsion. Die Matrixemulsion erzeugt nanostrukturierte Teilchen mit regulierter Teilchengrößenverteilung und der Fähigkeit einer raschen Auflösung. The matrix emulsion produced nanostructured particles with controlled particle size distribution and the ability of a rapid resolution. Das Verfahren umfasst die Herstellung einer Öl-in-Wasser-Emulsion und dann deren Aufquellen mit einer nichtwässrigen Lösung, enthaltend Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, und Oberflächenstabilisator(en). The method comprises the preparation of an oil-in-water emulsion and then swelling thereof with a non-aqueous solution containing Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, and surface stabilizer (s). Die Größenverteilung der Teilchen ist ein direktes Ergebnis der Größe der Emulsionströpfchen vor dem Beladen der Emulsion mit dem Arzneistoff. The size distribution of the particles is a direct result of the size of the emulsion droplets prior to loading of the emulsion with the drug. Die Teilchengröße kann bei diesem Verfahren reguliert und optimiert werden. The particle size can be controlled and optimized in this process. Durch die ausgewählte Verwendung von Lösungsmitteln und Stabilisatoren wird die Emulsionsstabilität darüber hinaus ohne oder mit unterdrückter Ostwald-Reifung erreicht. Through the selected use of solvents and stabilizers, emulsion stability is furthermore achieved without or with suppressed Ostwald ripening. Im Anschluss daran werden das Lösungsmittel und Wasser entfernt, und die stabilisierten nanostrukturierten Teilchen werden rückgewonnen. Subsequently, the solvent and water are removed, and the stabilized nanostructured particles are recovered. Verschiede Teilchenmorphologien können durch geeignete Regulierung der Prozessierungsbedingungen erzielt werden. Various particle morphologies can be achieved by appropriate regulation of the processing conditions.
  • [0105] [0105]
    Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Verfügung, das die Verabreichung einer effektiven Menge einer nanopartikulären Zusammensetzung, die Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthält, umfasst. The invention provides a process for the disposal, that includes administering an effective amount of a nanoparticulate composition comprising Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, are encompassed.
  • [0106] [0106]
    Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann für eine parenterale (z. B. intravenöse, intramuskuläre oder subkutane), orale (z. B. in fester, flüssiger Form oder als Aerosol, vaginale), nasale, rektale, okulare, lokale (z. B. in Pulver-, Salben- oder Tropfenform), bukkale, intrazisternale, intraperitoneale oder topische und dergleichen Verabreichung formuliert sein. The composition of the present invention can be used for parenteral (eg., Intravenous, intramuscular or subcutaneous), oral (eg. As in solid, liquid or aerosol form, vaginal), nasal, rectal, ocular, local (eg. B . in powder, ointment or drops form), buccal, be formulated intracisternal, intraperitoneal, or topical administration, and the like.
  • [0107] [0107]
    Die nanopartikuläre Zusammensetzung kann in festen oder flüssigen Dosierungsformulierungen verwendet werden, wie flüssige Dispersionen, Gele, Aerosole, Salben, Cremes, Formulierungen mit regulierter Freisetzung, schnell schmelzende Formulierungen, lyophilisierte Formulierungen, Tabletten, Kapseln, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, Formulierungen mit verlängerter Freisetzung, Formulierungen mit pulsartiger Freisetzung, Formulierungen mit gemischter unverzüglicher Freisetzung und regulierter Freisetzung, etc. The nanoparticulate composition can be utilized in solid or liquid dosage formulations, such as liquid dispersions, gels, aerosols, ointments, creams, formulations with controlled release, fast melt formulations, lyophilized formulations, tablets, capsules, delayed release formulations, extended release formulations, formulations with pulsatile release formulations, mixed immediate release and controlled release, etc.
  • [0108] [0108]
    Für eine parenterale Injektion geeignete Zusammensetzungen können physiologisch verträgliche sterile wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver zur Rekonstitution zu sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen umfassen. Compositions suitable for parenteral injection may comprise into sterile injectable solutions or dispersions physiologically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions and sterile powders for reconstitution. Beispiele für geeignete wässrige und nichtwässrige Träger, Verdün nungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel, einschließlich Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglycol, Glycerol und dergleichen), geeignete Mischungen davon, Pflanzenöle (wie Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Examples of suitable aqueous and nonaqueous carriers, dilutions voltage, solvents, or vehicles including water, ethanol, polyols (propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol and the like), suitable mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters such as ethyl oleate. Eine passende Fluidität kann beispielsweise durch die Verwendung einer Beschichtung, wie Lecithin, aufrecht erhalten werden, und zwar durch die Beibehaltung der erforderlichen Teilchengröße im Fall von Dispersionen und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Substanzen bzw. Surfaktanzien. Proper fluidity can, for example, by the use of a coating such as lecithin, can be maintained, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersions and by the use of surfactants or Surfaktanzien.
  • [0109] [0109]
    Feste Dosierungsformen für eine orale Verabreichung schließen Tabletten, Kapseln, Säckchen, Pastillen, Pulver, Pillen oder Granulat ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt, und die feste Dosierungsform kann beispielsweise eine schnell schmelzende Dosierungsform, eine Dosierungsform mit regulierter Abgabe, eine lyophilisierte Dosierungsform, eine Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung, eine Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung, eine Dosierungsform mit pulsartiger Freisetzung, eine Dosierungsform mit gemischter unverzüglicher Freisetzung und regulierter Freisetzung, oder eine Kombination davon sein. Solid dosage forms for oral administration include tablets, capsules, cachets, lozenges, powders, pills and granules, but are not limited to, and the solid dosage form, for example, a fast melt dosage form, dosage form with controlled release, a lyophilized dosage form, dosage form be a sustained release dosage form, extended release dosage form with a pulsatile release dosage form, a mixed immediate release and controlled release or a combination thereof. Eine feste Dosis-Tablettenformulierung ist bevorzugt. A fixed-dose tablet formulation is preferred. In solchen festen Dosierungsformen wird das aktive Mittel bzw. der Wirkstoff mit mindestens einem der Folgenden vermischt: (a) ein inertes Exzipiens (oder Träger) oder mehrere inerte Exzipientien (oder Träger), wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat; In such solid dosage forms, the active agent or the active compound is mixed with at least one of the following: (a) an inert excipient (or carrier) or more inert excipients (or carrier) such as sodium citrate or dicalcium phosphate; (b) Füllstoffe oder Extensionsmittel, wie Stärken, Lactose, Sucrose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure; (B) fillers or extension agents, such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (c) Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose, Alignate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Sucrose und Akazin; (C) binders, such as carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and acacia; (d) Feuchthaltemittel, wie Glycerol; (D) humectants, such as glycerol; (e) Zerfallsmittel, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte komplexe Silikate und Natriumcarbonat; (E) disintegrating agents such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates and sodium carbonate; (f) Auflösungs-Verzögerungsmittel, wie Paraffin; (F) dissolution retarding agents such as paraffin; (g) Absorptionsbeschleuniger, wie quartäre Ammoniumverbindungen; (G) absorption accelerators, such as quaternary ammonium compounds; (h) Benetzungsmittel, wie Cetylalkohol und Glycerolmonostearat; (H) wetting agents such as cetyl alcohol and glycerol monostearate; (i) Adsorbentien, wie Kaolin und Bentonit; (I) adsorbents, such as kaolin and bentonite; und (j) Gleitmittel, wie Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglycole, Natriumlaurylsulfat oder Mischungen davon. and (j) lubricants, such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate or mixtures thereof. Für Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffermittel umfassen. For capsules, tablets and pills, the dosage forms may also comprise buffering agents.
  • [0110] [0110]
    Flüssige Dosierungsformen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. Zusätzlich zu dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, können die flüssigen Dosierungsformen inerte, üblicherweise im Fachgebiet verwendete Verdünnungsmittel, wie Wasser oder andere Lösungsmittel, Solubilisierungsmittel und Emulgatoren umfassen. In addition to the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug or another form thereof, the liquid dosage forms may contain inert, typically used in the art diluents such as water or other solvents, solubilizing agents and emulsifiers include. Beispielhafte Emulgatoren sind Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle, wie Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Castoröl und Sesamöl, Glycerol, Tetra hydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole, Fettsäureester von Sorbit oder Mischungen dieser Substanzen und dergleichen. Exemplary emulsifiers are ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, such as cottonseed oil, groundnut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerol, tetraethylene hydrofurfurylalkohol, polyethylene glycols, fatty acid esters of sorbitol or mixtures of these substances, and the like.
  • [0111] [0111]
    Ein Durchschnittsfachmann wird anerkennen, dass eine therapeutisch wirksame Menge von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, empirisch bestimmt werden kann. One of ordinary skill in the art will recognize that a therapeutically effective amount of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, can be determined empirically. Die aktuellen Dosierungsspiegel von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, in den nanopartikulären Zusammensetzungen der Erfindung können variiert werden, um eine Menge des Arzneimittels zu erhalten, welche für das Erzielen einer gewünschten therapeutischen Antwort für eine bestimmte Zusammensetzung und ein bestimmtes Verabreichungsverfahren wirksam ist. The actual dosage levels of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, in the nanoparticulate compositions of the invention may be varied to obtain an amount of the drug which and for achieving a desired therapeutic response for a particular composition a particular method of administration is effective. Der gewählte Dosierungsspiegel hängt deswegen von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Weg der Verabreichung, der Potenz des verabreichten Cefditorens, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, der gewünschten Dauer der Behandlung und anderen Faktoren ab. The selected dosage level therefore depends upon the desired therapeutic effect, the route of administration, the potency of the administered Cefditorens, or a salt, derivative, prodrug or another form thereof, the desired duration of treatment and other factors.
  • [0112] [0112]
    Dosierungseinheits-Zusammensetzungen können solche Mengen von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, oder solche Unterteilungsmengen davon enthalten, wie sie verwendet werden können, um die tägliche Dosis zu erreichen. Dosage unit compositions may contain such amounts of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or such a subdivision contain amounts thereof as they can be used to achieve the daily dose. Es versteht sich jedoch, dass der spezifische Dosierungsspiegel für irgendeinen bestimmten Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird: die Art und das Ausmaß der angestrebten zellulären oder physiologischen Antwortreaktion; It is understood, however, that the specific dose level for any particular patient will depend upon a variety of factors: the type and degree of the cellular or physiological response desired reaction; die Aktivität des verwendeten spezifischen Mittels oder der verwendeten spezifischen Zusammensetzung; the activity of the specific agent or the specific composition employed used; die verwendeten spezifischen Mittel oder die verwendete spezifische Zusammensetzung; the specific agent used or the specific composition employed; das Alter, das Körpergewicht, der allgemeine Gesundheitszustand, das Geschlecht und die Ernährung des Patienten; the age, body weight, general health, sex and diet of the patient; die Zeit der Verabreichung, der Weg der Verabreichung und die Geschwindigkeit der Ausscheidung von Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon; the time of administration, route of administration and rate of excretion of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof; die Dauer der Behandlung; the duration of treatment; die aktive Verbindung, die in Kombination oder zufällig mit Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, verwendet wird; the active compound which is used in combination or coincidental with cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof; und vergleichbare, in den medizinischen Fachgebieten gut bekannte Faktoren. and comparable, well known in the medical arts factors.
  • II. Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthaltende Zusammensetzungen mit regulierter Freisetzung II. Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form containing compositions which have controlled release
  • [0113] [0113]
    Wie in der vorliegenden Anmeldung verwendet, kann sich der Begriff "aktives Mittel" beziehen auf Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon; As used in the present application, the term may be "active agent" refers to cefditoren, or a salt, derivative, a prodrug or any other form thereof; Nanopartikel, die Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten; Nanoparticles that Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or other form thereof; oder jede beliebige andere Verbindung, die einen pharmazeutischen Effekt hat. or any other compound which has a pharmaceutical effect.
  • [0114] [0114]
    Die Wirksamkeit von pharmazeutischen Verbindungen bei der Verhinderung bzw. Prävention und Behandlung von Erkrankungszuständen hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich der Geschwindigkeit und Dauer der Abgabe der Verbindung aus der Dosierungsform an den Patienten. The effectiveness of pharmaceutical compounds in the prevention or prevention and treatment of disease states depends on a variety of factors, including the rate and duration of delivery of the compound from the dosage form to the patient. Die Kombination von Abgabegeschwindigkeit und Dauer, die von einer gegebenen Dosierungsform in einem Patienten gezeigt wird, kann als deren in vivo-Freisetzungsprofil bezeichnet werden, und sie wird in Abhängigkeit von der verabreichten pharmazeutischen Verbindung mit einer Konzentration und Verweilzeit der pharmazeutischen Verbindung im Blutplasma assoziiert sein, die als Plasmaprofil bezeichnet wird. The combination of delivery rate and duration exhibited by a given dosage form in a patient can be described as its in vivo release profile and will be associated in dependence on the dose of pharmaceutical compound having a concentration and residence time of the pharmaceutical compound in the blood plasma , which is referred to as a plasma profile. Da pharmazeutische Verbindungen in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften, wie Bioverfügbarkeit und Absorptions- und Eliminierungsgeschwindigkeiten variieren, werden das Freisetzungsprofil und das resultierende Plasmaprofil zu wichtigen Elementen, die beim Entwerfen effektiver Therapien in Betracht zu ziehen sind. As pharmaceutical compounds in their pharmacokinetic properties such as bioavailability and absorption and elimination rates vary, the release profile and the resultant plasma profile of important elements to consider when designing effective therapies into consideration.
  • [0115] [0115]
    Die Freisetzungsprofile von Dosierungsformen können unterschiedliche Geschwindigkeiten und Zeitdauern der Freisetzung zeigen und können kontinuierlich oder pulsartig sein. The release profiles of dosage forms may have different rates and durations of release and may be continuous or show a pulsed manner. Kontinuierliche Freisetzungsprofile schließen Freisetzungsprofile ein, bei denen eine Menge von einer oder mehreren pharmazeutischen Verbindungen kontinuierlich über das Dosierungsintervall hinweg entweder mit konstanter oder variabler Geschwindigkeit freigesetzt wird. Continuous release profiles include release profiles in which a quantity of one or more pharmaceutical compounds is released continuously over the dosage interval of time with either constant or variable speed. Pulsartige Freisetzungsprofile schließen Freisetzungsprofile ein, bei denen mindestens zwei diskrete Mengen von einer oder mehreren pharmazeutischen Verbindungen freigesetzt werden, und zwar mit verschiedenen Geschwindigkeiten und/oder über verschiedene Zeitrahmen. Pulsatile release profiles include release profiles in which at least two discrete quantities released by one or more pharmaceutical compounds, with different speeds and / or over different time frames. Für jede beliebige gegebene pharmazeutische Verbindung oder Kombination solcher Verbindungen hat das Freisetzungsprofil für eine gegebene Dosierungsform ein assoziiertes Plasmaprofil in einem Patienten zur Folge. For any given pharmaceutical compound or combination of such compounds, the release profile for a given dosage form has an associated plasma profile in a patient. Wenn zwei oder mehr Komponenten einer Dosierungsform unterschiedliche Freisetzungsprofile haben, ist das Freisetzungsprofil der Dosierungsform als Ganzes eine Kombination der individuellen Freisetzungsprofile und kann allgemein als "multimodal" beschrieben werden. If two or more components of a dosage form have different release profiles, the release profile of the dosage form as a whole is a combination of the individual release profiles and may be described generally as "multimodal". Das Freisetzungsprofil einer Zweikomponenten-Dosierungsform, in der jede Komponente ein unterschiedliches Freisetzungsprofil aufweist, kann als "bimodal" beschrieben werden, und das Freisetzungsprofil einer Dreikomponenten-Dosierungsform, in der jede Komponente ein unterschiedliches Freisetzungsprofil aufweist, kann als "trimodal" beschrieben werden. The release profile of a two-component dosage form where each component has a different release profile may described as "bimodal," and the release profile of a three-component dosage form where each component has a different release profile may be described as "trimodal" as.
  • [0116] [0116]
    Ähnlich den Variablen, die auf das Freisetzungsprofil anwendbar sind, kann das assoziierte Plasmaprofil in einem Patienten konstante oder variable Blutplasmakonzentrationsspiegel der pharmazeutischen Verbindungen über die Dauer der Wirkung zeigen und kann kontinuierlich oder pulsartig sein. Similar to the variables applicable to the release profile, the associated plasma profile in a patient may exhibit constant or variable blood plasma concentration levels of the pharmaceutical compounds over the duration of action and may be continuous or pulsed manner. Kontinuierliche Plasmaprofile schließen Plasmaprofile mit allen Geschwindigkeiten und Zeitdauern ein, die ein einziges Plasmakonzentrations-Maximum zeigen. Continuous plasma profiles include plasma profiles on at all speeds and durations that show a single plasma concentration maximum. Pulsartige Plasmaprofile schließen Plasmaprofile ein, bei denen mindestens zwei höhere Blutplasmakonzentrationsspiegel einer pharmazeutischen Verbindung durch einen niedrigeren Blutplasmakonzentrationsspiegel getrennt sind und können allgemein als "multimodal" beschrieben werden. Pulse-type plasma profiles include plasma profiles on which at least two higher blood plasma concentration level of a pharmaceutical compound are separated by a lower blood plasma concentration levels and can generally be described as "multimodal". Pulsartige Plasmaprofile, die zwei Gipfel zeigen, können als "bimodal" beschrieben werden, und Plasmaprofile, die drei Gipfel zeigen, können als "trimodal" beschrieben werden. Pulse-type plasma profiles show two peaks can be described as "bimodal", and plasma profiles showing three peaks, can be described as "trimodal" as. Abhängig, zumindest teilweise, von den Pharmakokinetiken der in der Dosierungsform eingeschlossenen pharmazeutischen Verbindungen wie auch von den Freisetzungsprofilen der individuellen Komponenten der Dosierungsform kann ein multimodales Freisetzungsprofil entweder ein kontinuierliches oder ein pulsartiges Plasmaprofil bei Verabreichung an einen Patienten ergeben. Dependent, at least partially, by the pharmacokinetics of the included in the dosage form pharmaceutical compositions as well as of the release profiles of the individual components of the dosage form may result in a multimodal release profile either a continuous or a pulsatile plasma profile upon administration to a patient.
  • [0117] [0117]
    In einer Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung vor, die Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder Nanopartikel, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, in einer pulsartigen Art und Weise abgibt. In one embodiment, the present invention provides a multiparticulate modified release composition before that Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example cefditoren pivoxil, or nanoparticles, the Cefditoren, or a salt, derivative contain prodrug or another form thereof, emits in a pulsatile manner. Die Nanopartikel sind von dem oben beschriebenen Typ und umfassen auch mindestens einen Oberflächenstabilisator. The nanoparticles are of the type described above and include at least one surface stabilizer.
  • [0118] [0118]
    In noch einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung vor, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder Nanopartikel, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, in einer kontinuierlichen Art und Weise abgibt. In yet another embodiment, the present invention provides a multiparticulate modified release composition that the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example cefditoren pivoxil, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt , derivative, prodrug, or other form thereof may write in a continuous manner. Die Nanopartikel sind von dem oben beschriebenen Typ und umfassen auch mindestens einen Oberflächenstabilisator. The nanoparticles are of the type described above and include at least one surface stabilizer.
  • [0119] [0119]
    In noch einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung vor, bei der ein erster Teil des Cefditoren, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder von Nanopartikeln, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, enthalten, unverzüglich bei der Verabreichung freigesetzt wird, und ein nachfolgender oder mehrere nachfolgende Teile des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, oder von Nanopartikeln, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, enthalten, werden nach einer anfänglichen Zeitverzögerung freigesetzt. In yet another embodiment, the present invention provides a multiparticulate modified release composition in which a first part of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example cefditoren pivoxil, or nanoparticles containing the Cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof contain, is released immediately upon administration, and a subsequent or more subsequent parts of the Cefditorens, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, for example cefditoren -Pivoxil, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, are released after an initial time delay.
  • [0120] [0120]
    In noch einer anderen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung feste orale Dosierungsformen für eine einmal-tägliche oder zweimal-tägliche Verabreichung vor, welche die multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung umfasst. In yet another embodiment, the present invention provides solid oral dosage forms for once-daily or twice-daily administration comprising the multiparticulate modified release composition of the present invention.
  • [0121] [0121]
    In noch einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die Verhinderung und/oder Behandlung von Infektionen und damit verwandten Erkrankungen, umfassend das Verabreichen einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, bereit. In yet another embodiment, the present invention provides a method for the prevention and / or treatment of infections and related diseases comprising administering a composition of the present invention, ready.
  • [0122] [0122]
    In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung bereit, in der die Teilchen, die das Multipartikulär bilden, nanopartikuläre Teilchen von dem oben beschriebenen Typ sind. In one embodiment, the present invention provides a multiparticulate modified release composition prepared in nanoparticulate particles are the particles that form the multiparticulate of the type described above. Die nanopartikulären Teilchen können, wie gewünscht, eine Beschichtung mit modifizierter Freisetzung und/oder ein Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung enthalten. The nanoparticulate particles may, as desired, contain a modified release coating and / or a modified release matrix material.
  • [0123] [0123]
    In einer Ausführungsform ist das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, das in den hierin beschriebenen Zusammensetzungen verwendet wird, Cefditoren-Pivoxil. In one embodiment, the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, which is used in the compositions described herein, cefditoren pivoxil.
  • [0124] [0124]
    Gemäß eines Aspekts der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, welche eine erste Komponente, die Wirkstoff enthaltende Teilchen umfasst, und mindestens eine nachfolgende Komponente, die Wirkstoff enthaltende Teilchen umfasst, aufweist, wobei jede nachfolgende Komponente eine von der ersten Komponente unterschiedliche Rate und/oder Dauer der Freisetzung besitzt, wobei mindestens eine der Komponenten Teilchen umfasst, die Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, enthalten. According to one aspect of the present invention a pharmaceutical composition is provided comprising a first component which comprises particles containing active substance, and at least one subsequent component comprising active ingredient-containing particles comprises, each subsequent component different from the first component rate and / or duration of release, said at least one of said components comprises particles that Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or a different form thereof, include, for example cefditoren pivoxil. In einer Ausführungsform der Erfindung können die Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthaltenden Teilchen, welche das Multipartikulat bilden, selbst nanopartikuläre Teilchen des oben beschriebenen Typs enthalten, welche das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon und auch mindestens einen Oberflächenstabilisator umfassen. In one embodiment of the invention, the Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or other form thereof containing particles that form the multiparticulate, even nanoparticulate particles of the type described above may contain components or the Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug comprise another form thereof, and also at least one surface stabilizer. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind die nanopartikulären Teilchen des oben beschriebenen Typs, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon und auch mindestens einen Oberflächenstabilisator umfassen, selbst die Arzneistoff-enthaltenden Teilchen des Multipartikulats. In another embodiment of the invention, nanoparticulate particles of the type described above, which the Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or other form thereof, and also at least one surface stabilizer itself the drug-containing particles of the multiparticulate are include. Die Arzneistoff-enthaltenden Teilchen können mit einer Beschichtung mit modifizierter Freisetzung überzogen sein. The drug-containing particles may be coated with a modified release coating. Alternativ dazu oder zusätzlich dazu können die Arzneistoff-enthaltenden Teilchen ein Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung umfassen. Alternatively, or additionally, the drug-containing particles may comprise a modified release matrix material. Im Anschluss an eine orale Zuführung gibt die Zusammensetzung das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, in einer pulsartigen Weise ab. Following oral delivery, the composition delivers the Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or a different form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or other form thereof, in an pulsatile manner from. In einer Ausführungsform sieht die erste Komponente eine unverzügliche Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder der Nanoteilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, vor, und die eine oder mehreren nachfolgenden Komponenten sehen eine modifizierte Freigabe des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, vor. In one embodiment, the first component provides an immediate release of the Cefditorens, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, before, and the one or more subsequent components see a modified release of the Cefditorens, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or a different form thereof, in front. In solchen Ausführungsformen dient die unverzügliche Freisetzungs-Komponente dazu, den Ausbruch der Wirkung durch Minimieren der Zeit von der Verabreichung bis zu einem therapeutischen wirksamen Plasmakonzentrationsspiegel zu beschleunigen, und die eine oder mehreren nachfolgenden Komponenten dienen dazu, die Variation in den Plasmakonzentrationsspiegeln zu minimieren und/oder eine therapeutisch wirksame Plasmakonzentration über das gesamte Dosierungsintervall hinweg aufrecht zu erhalten. In such embodiments, the immediate release component serves to hasten the onset of action by minimizing the time from administration to a therapeutically effective plasma concentration level, and the one or more subsequent components serve to minimize the variation in plasma concentration levels and / of time to maintain or therapeutically effective plasma concentration throughout the dosing interval.
  • [0125] [0125]
    Die Beschichtung mit modifizierter Freisetzung und/oder das Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung verursachen eine Aufschubzeit zwischen der Freisetzung des Wirkstoffs aus der ersten Population von Wirkstoff-enthaltenden Teilchen und der Freisetzung des Wirkstoffs aus nachfolgenden Populationen von Wirkstoff-enthaltenden Teilchen. The modified release coating and / or the matrix material of modified release cause a delay time between the release of the active ingredient from the first population of active ingredient-containing particles and the release of the active ingredient from subsequent populations of active ingredient-containing particles. Falls mehr als eine Population von Wirkstoff-enthaltenden Teilchen eine modifizierte Freisetzung bereitstellen, verursacht die Beschichtung mit modifizierter Freisetzung und/oder das Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung eine Aufschubzeit zwischen der Freisetzung des Wirkstoffs aus den unterschiedlichen Populationen von Wirkstoff-enthaltenden Teilchen. If more than one population of active ingredient-containing particles provide a modified release, causes the modified release coating and / or the matrix material of modified release a delay time between the release of the active ingredient from the different populations of active ingredient-containing particles. Die Dauer dieser Aufschubzeiten kann durch Ändern der Zusammensetzung und/oder der Menge der Beschichtung mit modifizierter Freisetzung und/oder Ändern der Zusammensetzung und/oder der Menge des verwendeten Matrixmaterials mit modifizierter Freisetzung variiert werden. The duration of this delay time can be varied by changing the composition and / or amount of modified release coating and / or altering the composition and / or the amount of the matrix material used with modified release. Somit kann die Dauer der Aufschubzeit ausgelegt sein, um ein gewünschtes Plasmaprofil nachzuahmen. Thus, the duration of the delay time can be designed to mimic a desired plasma profile.
  • [0126] [0126]
    Weil das durch die Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung nach der Verabreichung hervorgerufene Plasmaprofil im wesentlichen ähnlich zu dem Plasmaprofil ist, welches durch die Verabreichung von zwei oder mehr aufeinander folgend gegebenen IR-Dosierungsformen hervorgerufen wird, ist die Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung besonders nützlich zur Verabreichung eines Cefditorens oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon. Because the induced by the modified release composition upon administration plasma profile is similar to the plasma profile is substantially that caused by the administration of two or more sequentially given IR dosage forms, the modified release composition of the present invention is particularly useful for administration of a Cefditorens or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof.
  • [0127] [0127]
    Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung kann die Zusammensetzung ausgelegt sein, um ein Plasmaprofil hervorzurufen, welches die Variationen in Plasmakonzentrati onsspiegeln, die mit der Verabreichung von zwei oder mehr aufeinander folgend gegebenen IR-Dosierungsformen assoziiert sind, minimiert oder eliminiert. According to another aspect of the present invention, the composition may be designed to produce a plasma profile that onsspiegeln the variations in plasma concentration, which are associated with the administration of two or more sequentially given IR dosage forms is minimized or eliminated. In solchen Ausführungsformen kann die Zusammensetzung ausgestattet sein mit einer Komponente zur unverzüglichen Freisetzung, um den Ausbruch der Wirkung durch Minimieren der Zeit von der Verabreichung zu einem therapeutisch wirksamen Plasmakonzentrationsspiegel zu beschleunigen, und mindestens einer Komponente mit modifizierter Freisetzung, um einen therapeutisch wirksamen Plasmakonzentrationsspiegel während des gesamten Dosierungsintervalls aufrecht zu erhalten. In such embodiments, the composition may be equipped with a component for immediate release to hasten the onset of action by minimizing the time from administration to a therapeutically effective plasma concentration level, and at least one modified release component to produce a therapeutically effective plasma concentration level throughout the to obtain the entire dosing interval.
  • [0128] [0128]
    Die Wirkstoffe in jeder Komponente können gleich oder verschieden sein. The active ingredients in each component may be the same or different. Zum Beispiel kann die Zusammensetzung Komponenten umfassen, welche lediglich das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, als den Wirkstoff umfassen. For example, comprise components, the composition which only the Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or a different form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or other form thereof as the include drug.
  • [0129] [0129]
    Alternativ dazu kann die Zusammensetzung eine erste Komponente, umfassend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, und mindestens eine nachfolgende Komponente, umfassend einen Wirkstoff, verschieden von dem Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, die das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, welcher geeignet zur Coverabreichung mit dem Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon ist, oder eine erste Komponente, enthaltend einen Wirkstoff, verschieden von dem Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, die das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, und mindestens eine nachfolgende Komponente, umfassend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, umfassen. Alternatively, the composition of a first component comprising Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or a different form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or a different form thereof, and at least one subsequent component comprising an active agent, different from the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug thereof, or other form which is suitable for co-administration with the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or a first component containing an active substance different from that of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles, the Cefditoren the contain or a salt, derivative, a prodrug or a different form thereof, and at least one subsequent component comprising Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or other form thereof, or nanoparticles, the Cefditoren or a salt, derivative contain, comprise a prodrug or other form thereof. Tatsächlich können zwei oder mehr Wirkstoffe in die gleiche Komponente eingebunden werden, wenn die Wirkstoffe miteinander verträglich sind. In fact, two or more agents can be integrated into the same component when the active ingredients are compatible with each other. Ein Wirkstoff, der in einer Komponente der Zusammensetzung vorhanden ist, kann zum Beispiel von einer Beschleunigerverbindung oder einer Empfindlichmacher-Verbindung in einer anderen Komponente der Zusammensetzung begleitet werden, um die Bioverfügbarkeit oder den therapeutischen Effekt davon zu modifizieren. An active substance is present in a component of the composition may be accompanied by, for example, an accelerator compound, or a maker-sensitive compound in another component of the composition in order to modify the bioavailability or therapeutic effect thereof.
  • [0130] [0130]
    Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Beschleuniger" auf eine Verbindung, welche in der Lage ist, die Absorption und/oder Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffs durch Fördern des Nettotransports über die GIT in einem Tier, wie einem Menschen, zu verstärken. As used herein, the term "accelerator" refers to a compound which is able to enhance absorption and / or bioavailability of an active ingredient by promoting net transport across the GIT in an animal such as a human. Beschleuniger schließen, ohne jedoch darauf eingeschränkt zu sein, Fettsäuren mittlerer Kettenlänge; Close accelerators, but are not limited to, medium chain fatty acids; Salze, Ester, Ether und Derivate davon, einschließlich Glyceriden und Triglyceriden; Salts, esters, ethers and derivatives thereof, including glycerides and triglycerides; nicht-ionische Tenside, wie diejenigen, welche durch Umsetzen von Ethylenoxid mit einer Fettsäure, einem Fettalkohol, einem Alkylphenol oder einem Sorbitan- oder Glycerolfettsäureester hergestellt werden können; nonionic surfactants, such as those which can be prepared by reacting ethylene oxide with a fatty acid, a fatty alcohol, an alkylphenol or a sorbitan or glycerol fatty acid ester; Cytochrom-P450-Inhibitoren, P-Glycoprotein-Inhibitoren und dergleichen; Cytochrome P450 inhibitors, P-glycoprotein inhibitors and the like; und Mischungen von zwei oder mehreren dieser Mittel ein. and mixtures of two or more of these agents.
  • [0131] [0131]
    In denjenigen Ausführungsformen, in welchen mehr als eine Arzneistoff-enthaltende Komponente vorhanden ist, kann der Anteil von Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, der in jeder Komponente enthalten ist, gleich oder verschieden sein, abhängig vom gewünschten Dosierungs-Schema. In those embodiments in which more than one drug-containing component is present, the proportion of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, contained in each component may be identical or different, depending on the desired dosage scheme. Das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, welches in der ersten Komponente und in nachfolgenden Komponenten vorhanden ist, kann in jedweder Menge vorliegen, die ausreicht, um einen therapeutisch effektiven Plasmakonzentrationsspiegel hervorzubringen. The cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, which is present in the first component and in subsequent components may be present in any amount sufficient to produce a therapeutically effective plasma concentration level. Das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, falls anwendbar, können entweder in der Form von einem, im Wesentlichen optisch reinen Stereoisomer oder als ein, razemisches oder sonstiges, Gemisch von zwei oder mehreren Stereoisomeren vorhanden sein. The cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, if applicable, may be present either in the form of one substantially optically pure stereoisomer or as a, racemic or otherwise, a mixture of two or more stereoisomers. Das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, ist in der Zusammensetzung vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 500 mg, vorzugsweise in der Menge von etwa 1 bis etwa 100 mg vorhanden. The Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, preferably present in the composition in an amount of from about 0.1 to about 500 mg, preferably in the amount of about 1 to about 100 mg. Das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, ist vorzugsweise in der ersten Komponente in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 60 mg vorhanden; The cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, preferably present in the first component in an amount of from about 0.5 to about 60 mg; weiter bevorzugt ist das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, in der ersten Komponente in einer Menge von etwa 2,5 bis etwa 30 mg vorhanden. More preferably, the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, present in the first component in an amount of from about 2.5 to about 30 mg. Das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, ist in nachfolgenden Komponenten in einer Menge innerhalb ähnlicher Bereiche zu denjenigen, die für die erste Komponente beschrieben wurden, vorhanden. The cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, in subsequent components in an amount within similar ranges to those described for the first component present.
  • [0132] [0132]
    Die zeitlichen Freisetzungsmerkmale für die Abgabe des Cefditoren, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, aus jeder der Komponenten kann durch Modifizieren der Zusammensetzung jeder Komponente variiert werden, einschließlich Modifizieren von jedwedem der Arzneimittelträger und/oder Beschichtungen, welche vorhanden sein können. The time release characteristics for the delivery of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, of each of the components, by modifying the composition of each component can be varied, including modifying of any of the excipients and / or coatings which may be present can. Insbesondere kann die Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, durch Ändern der Zusammensetzung und/oder der Menge der Beschichtung mit modifizierter Freisetzung auf den Teilchen, wenn eine solche Beschichtung vorhanden ist, reguliert werden. In particular, the release of the Cefditorens, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, by changing the composition and / or the amount of the modified release coating on the particles, if such a coating is present, to be regulated.
  • [0133] [0133]
    Wenn mehr als eine Komponente mit modifizierter Freisetzung vorhanden ist, kann die Beschichtung mit modifizierter Freisetzung für jede dieser Komponenten die gleiche oder unterschiedlich sein. If more than one modified release component is present, the modified release coating for each of these components may be the same or different. Wenn die modifizierte Freisetzung durch den Einschluss eines Matrixmaterials mit modifizierter Freisetzung erleichtert wird, kann die Freisetzung des Wirkstoffs in ähnlicher Weise durch die Wahl und die Menge des verwendeten Matrixmaterials mit modifizierter Freisetzung reguliert werden. When the modified release is facilitated by the inclusion of a modified release matrix material, release of the drug can be regulated in a similar manner by the choice and amount of the matrix material used with modified release. Die Beschichtung mit modifizierter Freisetzung kann, in jeder Komponente, in einer beliebigen Menge vorhanden sein, welche ausreichend ist, um die gewünschte Verzögerungszeit für jede besondere Komponente zu ergeben. The modified release coating may, in each component may be present in any amount which is sufficient to yield the desired delay time for each particular component. Die Beschichtung mit modifizierter Freisetzung kann in jeder Komponente in einer beliebigen Menge, die ausreichend ist, um den gewünschten Zeitversatz zwischen Komponenten zu ergeben, im Voraus festgelegt bzw. vorgehärtet werden. The modified release coating may be fixed or pre-cured in every component in any amount that is sufficient to provide the desired time lag between components in advance.
  • [0134] [0134]
    Die Aufschubzeit und/oder Zeitverzögerung für die Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, aus jeder Komponente kann auch durch Modifizieren der Zusammensetzung von jeder der Komponenten variiert werden, einschließlich Modifizieren von jedweden Arzneimittelträger und Beschichtungen, welche vorhanden sein können. The delay time and / or time delay for the release of the Cefditorens, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, from each component may also be varied by modifying the composition of each of the components, including modifying any excipients and coatings which may be present. Zum Beispiel kann die erste Komponente eine Komponente mit unverzüglicher Freisetzung sein, bei welcher das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, unverzüglich nach der Verabreichung freigesetzt wird. For example, the first component may be an immediate release component, wherein the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof included, is released immediately after administration. Alternativ dazu kann die erste Komponente beispielsweise eine Komponente mit zeitverzögerter unverzüglicher Freisetzung sein, bei welcher das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, im wesentlichen in seiner Gesamtheit unverzüglich nach einer Zeitverzögerung freigesetzt wird. Alternatively, a component with a time-delayed immediate release the first component may be, for example, wherein the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other containing form thereof, is released substantially in its entirety immediately after a time delay. Die zweite und nachfolgende Komponente kann zum Beispiel eine Komponente mit zeitverzögerter unverzüglicher Freisetzung, wie gerade beschrieben, oder alternativ dazu eine Komponente mit zeitverzögerter anhaltender Freisetzung oder verlängerter Freisetzung sein, in welcher das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren, oder ein Salz; The second and subsequent component may be, for example, a component with a time-delayed immediate release, as just described, or, alternatively, be a component with time-delayed sustained release or extended release in which the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof or nanoparticles which the Cefditoren or a salt; Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, in einer kontrollierten Weise über eine verlängerte Zeitperiode hinweg freigesetzt wird. Containing derivative, prodrug, or other form thereof, is released in a controlled manner over an extended period of time.
  • [0135] [0135]
    Wie es der Fachmann auf dem Gebiet richtig einschätzen wird, wird die exakte Natur der Plasmakonzentrationskurve durch die Kombination all dieser Faktoren, die eben beschrieben wurden, beeinflusst. As will be appreciated by those skilled in the art of the exact nature of the plasma concentration curve is influenced by the combination of all these factors just described. Insbesondere kann die Aufschubzeit zwischen der Freisetzung (und somit auch dem Ausbruch der Wirkung) des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, in jeder Komponente durch Variieren der Zusammensetzung und Beschichtung (falls vorhanden) von jeder der Komponenten reguliert werden. In particular, the delay time between the release (and thus also the onset of action) of the Cefditorens, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles which the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, in each component, by varying the composition and coating (if any) are regulated by each of the components. Durch Variation der Zusammensetzung jeder Komponente (einschließlich der Menge und Beschaffenheit der Wirkstoff(e)) und durch Variation der Aufschubzeit können somit zahlreiche Freisetzungs- und Plasmaprofile erhalten werden. By varying the composition of each component (including the amount and nature of the active ingredient (s)) and by varying the delay time, numerous release and plasma profiles can thus be obtained. Abhängig von der Dauer der Aufschubzeit zwischen der Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, aus jeder Komponente und der Beschaffenheit der Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, aus jeder Komponente (dh unverzügliche Freisetzung, anhaltende Freisetzung etc.), kann das Plasmaprofil kontinuierlich (dh mit einem einzigen Maximum) oder pulsartig sein, wobei die Gipfel im Plasmaprofil gut getrennt und deutlich definiert (z. B. wenn die Aufschubzeit lang ist) oder zu einem gewissen Ausmaß überlagert sein können (z. B. wenn die Aufschubzeit kurz ist). Depending on the duration of the delay time between the release of the Cefditorens, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, of each component and the nature of the release of the Cefditorens, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, of each component (ie, immediate release , sustained release etc.), the plasma profile continuously (ie can with a single maximum) or pulse-like, with the peaks in the plasma profile well separated and clearly defined (eg. as if the delay time is long) or superimposed to a certain extent be can (z. B. if the delay time is short).
  • [0136] [0136]
    Das aus der Verabreichung einer einzelnen Dosierungseinheit, welche die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst, produzierte Plasmaprofil ist vorteilhaft, wenn es gewünscht wird, zwei oder mehr Pulse von Wirkstoff ohne Notwendigkeit für eine Verabreichung von zwei oder mehr Dosierungseinheiten abzugeben. Consisting of the administration of a single dosage unit comprising the composition of the present invention, produced plasma profile is advantageous when it is desired to dispense two or more pulses of active ingredient without the need for administration of two or more dosage units.
  • [0137] [0137]
    Jedwedes Beschichtungsmaterial, welches die Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, in der gewünschten Weise modifiziert, kann verwendet werden. Any and coating material which modifies the release of the Cefditorens, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof in the desired manner may be used. Insbesondere schließen zur Verwendung in der Ausübung der vorliegenden Erfindung geeignete Beschichtungsmaterialien, ohne jedoch darauf eingeschränkt zu sein, Polymerbeschichtungsmaterialien, wie Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimaletat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Ammoniomethacrylat-Copolymere, wie jene, die unter dem Handelsnamen Eudragit ® RS und RL verkauft werden, Polyacrylsäure und Polyacrylat und -methacrylat-Copolymere, wie jene, die unter dem Handelsnamen Eudragit ® S und L verkauft werden, Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Hydroxypropylmethylcellulose-acetatsuccinat, Shellak; Particularly close for use in the practice of the present invention suitable coating materials, without however being limited to polymer coating materials such as cellulose acetate phthalate, Celluloseacetattrimaletat, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, polyvinyl acetate phthalate, ammonio methacrylate copolymers such as those sold under the trade name Eudragit ® RS and RL, polyacrylic acid and polyacrylate and methacrylate copolymers such as those sold under the trade name Eudragit ® S and L, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, hydroxypropyl methylcellulose acetatsuccinat, shellac; Hydrogele und Gelbildende Materialien, wie Carboxyvinylpolymere, Natriumalginat, Natriumcarmellose, Calciumcarmellose, Natriumcarboxymethyl-Stärke, Polyvinylalkohol, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Gelatine, Stärke und cellulosebasierende vernetzte Polymere – in welchen der Vernetzungsgrad gering ist, so dass die Adsorption von Wasser und die Expansion der Polymermatrix erleichtert werden, Hydoxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Chitin, Aminoacryl- Methacrylat-Copolymer (Eudragit ® RS-PM, Rohm & Haas), Pullulan, Collagen, Casein, Agar, Gummi arabicum, Natriumcarboxymethylcellulose, (quellbare hydrophile Polymere) Poly(hydroxyalkylmethacrylat)(Mol.-Gew. ~5k–5000k), Polyvinylpyrrolidon (Mol.-Gew. ~10k–360k), anionische und kationische Hydrogele, Polyvinylalkohol mit einem geringen Acetat-Rückstand, eine quellbare Mischung von Agar und Carboxymethylcellulose, Copolymere von Maleinsäureanhydrid und Styrol, Ethylen, Propylen oder Isobutylen, Pectin (Mol.-Gew. Hydrogels and gel-forming materials, such as carboxyvinyl polymers, sodium alginate, sodium carmellose, calcium carmellose, sodium carboxymethyl starch, polyvinyl alcohol, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, gelatin, starch, and cellulose based cross-linked polymers - in which the degree of crosslinking is low, so that the adsorption of water and expansion of the polymer matrix be facilitated Hydoxypropylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, crosslinked starch, microcrystalline cellulose, chitin, Aminoacryl- methacrylate copolymer (Eudragit ® RS-PM, Rohm & Haas), pullulan, collagen, casein, agar, gum arabic, sodium carboxymethyl cellulose, (swellable hydrophilic polymers) poly (hydroxyalkyl methacrylate) (mol wt. ~ 5k-5000k), polyvinylpyrrolidone (mol wt. ~ 10k-360k), anionic and cationic hydrogels, polyvinyl alcohol and having a low acetate residual, a swellable mixture of agar carboxymethyl cellulose, copolymers of maleic anhydride and styrene, ethylene, propylene or isobutylene, pectin (mol wt. ~30k–300k), Polysaccharide, wie Agar, Acacia, Karaya, Tragant, Algins und Guar, Polyacrylamide, Polvox ® polyethylenoxide (Mol.-Gew. ~100k–5000k), AquaKeep ® -Acrylatpolymere, Diester von Polyglucan, vernetzten Polyvinylalkohol und Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon, Natriumstärkeglucolat (z. B. Explotab ® ; Edward Mandell C. Ltd.); ~ 30k-300k), polysaccharides, such as agar, acacia, karaya, tragacanth, algin and guar, polyacrylamides, Polyox ® polyethylene oxide (mol wt. ~ 100k-5000k) Aquakeep ® -Acrylatpolymere diesters of polyglucan, crosslinked polyvinyl alcohol and poly-N-vinyl-2-pyrrolidone, Natriumstärkeglucolat (. eg Explotab ®; Edward Mandell C. Ltd.); hydrophile Polymere wie Polysaccharide, Methylcellulose, Natrium- oder Calciumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Nitrocellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseether, Polyethylenoxide (z. B. Polvox ® , Union Carbide), Methylethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosebutyrat, Cellulosepropionat, Gelatine, Collagen, Stärke, Maltodextrin, Pullulan, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Glycerolfettsäureester, Polyacrylamid, Polyacrylsäure, Copolymere von Methacrylsäure oder Methacrylsäure (eg Eudragit ® , Rohm und Haas), andere Acrylsäurederivative, Sorbitanester, Naturkautschuks, Lecithine, Pektin, Alginate, Ammoniumalginat, Natrium-, Calcium-, Kaliumalginate, Propylenglycolalginat, Agar, und Gummis, wie arabicum, karaya, Johannisbrot, Tragant, Carrageene, Guar, Xanthan, Scleroglucan, und Mischungen und Gemische davon ein. hydrophilic polymers such as polysaccharides, methyl cellulose, sodium or calcium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, nitro cellulose, carboxymethyl cellulose, cellulose ethers, polyethylene oxides (eg. as Polyox ®, Union Carbide), methyl ethyl cellulose, ethylhydroxyethyl cellulose, cellulose acetate, cellulose butyrate, cellulose propionate, gelatin, collagen , starch, maltodextrin, pullulan, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, glycerol fatty acid ester, polyacrylamide, polyacrylic acid, copolymers of methacrylic acid or methacrylic acid (eg Eudragit ®, Rohm and Haas), other acrylic acid derivatives, sorbitan esters, natural rubber, lecithins, pectin, alginates, ammonium alginate, sodium -, calcium, potassium alginates, propylene glycol alginate, agar, and gums such as arabic, karaya, locust bean, tragacanth, carrageens, guar, xanthan, scleroglucan and mixtures and blends thereof. Wie der Fachmann auf dem Gebiet richtig einschätzen wird, können Arzneimittelträger, wie Weichmacher, Gleitmittel, Lösungsmittel und dergleichen, zu der Beschichtung zugesetzt werden. As the skilled artisan will be appreciated by the art, excipients such as plasticisers, lubricants, solvents and the like may be added to the coating. Geeignete Weichmacher schließen zum Beispiel acetylierte Monoglyceride; Suitable plasticizers include, for example, acetylated monoglycerides; Butylphthalylbutylglycolat; Butyl phthalyl butyl; Dibutyltartrat; Dibutyltartrate; Diethylphthalat; Diethyl phthalate; Dimethylphthalat; Dimethyl phthalate; Ethylphthalylethylglycolat; Ethylphthalyl ethyl; Glycerin; Glycerol; Propylenglycol; Propylene glycol; Triacetin; Triacetin; Citrat; Citrate; Tripropioin; Tripropioin; Diacetin; Diacetin; Dibutylphthalat; Dibutyl phthalate; Acetylmonoglycerid; Acetyl monoglyceride; Polyethylenglycole; Polyethylene glycols; Castoröl; Castor oil; Triethylcitrat; Triethyl citrate; mehrwertige Alkohole, Glycerol, Acetatester, Glyceroltriacetat, Acetyltriethylcitrat, Dibenzylphthalat, Dihexylphthalat, Butyloctylphthalat, Diisononylphthalat, Butyloctylphthalat, Dioctylazelat, epoxidiertes Tallat, Triisoctyltrimellitat, Diethylhexylphthalat, Di-n-octylphthalat, Di-i-octylphthalat, Di-i-decylphthalat, Di-n-undecylphthalat, Di-n-tridecylphthalat, Tri-2-ethylhexyltrimellitat, Di-2-ethylhexyladipat, Di-2-ethylhexylsebacat, Di-2-ethylhexylazelat, Dibutylsebacat ein. polyhydric alcohols, glycerol, acetate, glycerol triacetate, acetyl, dibenzyl, dihexylphthalate, octyl, diisononylphthalate, octyl, dioctyl, epoxidized Tallat, Triisoctyltrimellitat, diethylhexyl phthalate, di-n-octyl phthalate, di-i-octyl phthalate, di-i-decyl phthalate, di- n-undecyl phthalate, di-n-tridecylphthalat, tri-2-ethylhexyl, di-2-ethylhexyl adipate, di-2-ethylhexyl sebacate, di-2-ethylhexyl azelate, dibutyl a.
  • [0138] [0138]
    Wenn die Komponente mit modifizierter Freisetzung ein Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung umfasst, kann jegliche(s) geeignete Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung oder geeignete Kombination von Matrixmaterialien mit modifizierter Freisetzung verwendet werden. When the modified release component comprises a modified release matrix material, any kind (s) suitable modified release matrix material or suitable combination of modified release matrix materials may be used. Solche Materialien sind dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt. Such materials are known to those skilled in the art. Der Ausdruck "Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung", wie hierin verwendet, schließt hydrophile Polymere, hydrophobe Polymere und Mischungen davon ein, welche fähig sind, die Freisetzung eines Cefditoren, oder eines Salzes, Derivates, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, welches darin dispergiert ist, in vitro oder in vivo zu modifizieren. The term "matrix material modified release" as used herein includes hydrophilic polymers, hydrophobic polymers and mixtures thereof, which are able to produce release of a cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, which is dispersed therein to modify in vitro or in vivo. Für die Ausübung der vorliegenden Erfindung geeignete Matrixmaterialien mit modifizierter Freisetzung schließen, ohne jedoch darauf eingeschränkt zu sein, mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen, wie Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose, Polyethylenoxid, Alkylcellulosen, wie Methylcellulose und Ethylcellulose, Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Polyvinylacetatphthalat, Polyalkylmethacrylate, Polyvinylacetat und Mischung(en) davon ein. For the practice of the present invention, suitable matrix materials modified release, but are not limited to, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxyalkylcelluloses such as hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose, polyethylene oxide, alkylcelluloses such as methylcellulose and ethylcellulose, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, cellulose acetate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate phthalate , cellulose acetate, polyvinyl acetate phthalate, polyalkylmethacrylates, polyvinyl acetate and mixture (s) thereof.
  • [0139] [0139]
    Eine Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann in jedwede geeignete Dosierungsform eingebracht werden, welche die Freisetzung des Wirkstoffs in einer pulsartigen Weise erleichtert. A modified release composition according to the present invention may be incorporated into any suitable dosage form which facilitates the release of the active ingredient in a pulsatile manner. In einer Ausführungsform umfasst die Dosierungsform eine Mischung von unterschiedlichen Populationen von Wirkstoff-enthaltenden Teilchen, welche die Komponenten mit unverzüglicher Freisetzung und modifizierter Freisetzung aufbauen, wobei die Mischung in geeignete Kapseln, wie Hart- oder Weichgelatinekapseln, eingefüllt ist. In one embodiment, the dosage form comprises a mixture of different populations of active ingredient-containing particles which make up the immediate release component and modified release, wherein the mixture is filled into suitable capsules, such as hard or soft gelatin capsules. Alternativ dazu können die verschiedenen individuellen Populationen von Wirkstoff-enthaltenden Teilchen (gegebenenfalls mit zusätzlichen Arzneimittelträger) zu Minitabletten komprimiert werden, welche anschließend bei geeigneten Anteilen in Kapseln eingefüllt werden. Alternatively, the different individual populations of drug-containing particles can be (optionally with additional excipients) are compressed into mini-tablets, which are then filled in appropriate proportions in capsules. Eine andere geeignete Dosierungsform ist diejenige einer Mehrschicht-Tablette. Another suitable dosage form is that of a multilayer tablet. In diesem Fall kann die erste Komponente der Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung in eine Schicht komprimiert werden, wobei die zweite Komponente anschließend als eine zweite Schicht der Mehrschicht-Tablette zugefügt wird. In this case, the first component of the composition can be compressed into a modified release layer, wherein the second component is subsequently used as a second layer of the multilayer tablet added. Die Populationen der Teilchen, welche die Zusammensetzung der Erfindung ausmachen, können ferner in sich rasch auflösenden Dosierungsformen eingeschlossen werden, wie einer Brause-Dosierungsform oder einer schnell schmelzenden Dosierungsform. The populations of the particles that make up the composition of the invention may also be included in rapidly dissolving dosage forms such as an effervescent dosage form or a fast-melt dosage form.
  • [0140] [0140]
    In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung mindestens zwei Komponenten, welche Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten: eine erste Komponente und eine oder mehrere nachfolgende Komponenten. In one embodiment, the composition comprises at least two components which Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof: a first component and one or more subsequent components. In einer solchen Ausführungsform kann die erste Komponente der Zusammensetzung eine Vielzahl von Freisetzungsprofilen aufzeigen, einschließlich Profilen, in welchen im wesentlichen alles von dem Cefditoren, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, oder der Nanoteilchen, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, enthalten in der ersten Komponente, nach Verabreichen der Dosierungsform rasch freigesetzt wird, rasch aber nach einer Zeitverzögerung freigesetzt wird (verzögerte Freisetzung) oder langsam über die Zeit freigesetzt wird. In such an embodiment, the first component of the composition exhibit a variety of release profiles including profiles in which substantially all of the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles, which Cefditoren the or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, contained in the first component is released rapidly after administration of the dosage form, released rapidly but after a time delay (delayed release), or released slowly over time. In einer solchen Ausfüh rungsform wird das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, welche das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, enthalten in der ersten Komponente, nach der Verabreichung an einen Patienten rasch freigesetzt. In such Ausfüh approximate shape, the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, contained in the first component, by administration to a patient rapidly released. Wie hierin verwendet, schließt "rasch freigesetzt" Freisetzungsprofile ein, in denen mindestens etwa 80% des Wirkstoffs einer Komponente innerhalb von etwa einer Stunde nach der Verabreichung freigesetzt werden, der Begriff "verzögerte Freisetzung" schließt Freisetzungsprofile ein, in denen der Wirkstoff einer Komponente (rasch oder langsam) nach einer Zeitverzögerung freigesetzt wird, und die Begriffe "kontrollierte Freisetzung" und "verlängerte Freisetzung" schließen Freisetzungsprofile ein, in denen mindestens etwa 80% des Wirkstoffs, enthalten in einer Komponente, langsam freigesetzt werden. As used herein, "released rapidly" release profiles one in which at least about 80% of the active ingredient of a component within about one hour after the administration are released, the term "delayed release" includes release profiles in which the active agent of a component ( fast or slow) is released after a time delay, and the terms "controlled release" and "extended release" include release profiles one in which at least about 80% of the active ingredient contained in a component are released slowly.
  • [0141] [0141]
    Die zweite Komponente einer solchen Ausführungsform kann auch eine Vielzahl von Freisetzungsprofilen aufweisen, einschließlich eines unverzüglichen Freisetzungsprofils, eines verzögerten Freisetzungsprofils oder eines kontrollierten Freisetzungsprofils. The second component of such embodiment may also exhibit a variety of release profiles including an immediate release profile, a delayed release profile or a controlled release profile. In einer solchen Ausführungsform zeigt die zweite Komponente ein verzögertes Freisetzungsprofil, in welchem das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, welche das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, nach einer Zeitverzögerung freigesetzt wird. In such an embodiment, the second component exhibits a delayed release profile in which the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, by a time delay is released.
  • [0142] [0142]
    Das Plasmaprofil, das durch die Verabreichung von Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung erzeugt wird, welche eine Komponente mit unverzüglicher Freisetzung, umfassend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, welche das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, und mindestens eine Komponente mit modifizierter Freisetzung, umfassend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, umfassen, kann im Wesentlichen ähnlich zu dem Plasmaprofil sein, das durch die Verabreichung von aufeinander folgend gegebenen, zwei oder mehreren IR-Dosierungsformen produziert wird, oder zu dem Plasmaprofil, das durch die Verabreichung von getrennten IR-Dosierungsformen und Dosierungsformen mit modifizierter Freisetzung erzeugt wird. The plasma profile produced by the administration of dosage forms of the present invention, being a component having immediate release, comprising Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles which, the Cefditoren or a salt, derivative comprise a prodrug, or other form thereof, and at least one modified release component comprising Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or a different form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or a include other form thereof, may be substantially similar to the plasma profile produced by the administration of successively given, two or more IR dosage forms, or to the plasma profile with by the administration of separate IR dosage forms and dosage forms modified release is generated. Folglich können die Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung besonders nützlich zur Verabreichung von Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon sein, falls die Beibehaltung von pharmakokinetischen Parametern gewünscht sein kann, aber problematisch ist. Consequently, the dosage forms of the present invention may be particularly useful for the administration of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof may be, if the maintenance of pharmacokinetic parameters may be desired but is problematic.
  • [0143] [0143]
    In einer Ausführungsform geben die Zusammensetzung und die festen oralen, die Zusammensetzung enthaltenden Dosierungsformen das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarz neistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, derartig frei, dass im Wesentlichen das Gesamte von dem Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, oder der Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, welche(s) in der ersten Komponente enthalten sind, vor der Freisetzung des Cefditorens oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, aus der mindestens einen nachfolgenden Komponente freigesetzt wird. In one embodiment, indicate the composition and the solid oral, the composition containing dosage forms of the Cefditoren or a salt, derivative, Proarz neistoff or other form thereof, or nanoparticles of which the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form included, such clear that substantially all of the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or other form of which (S ) are included in the first component, before the release of the Cefditorens or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or other form thereof, of at least one subsequent component is released. Wenn die erste Komponente eine IR-Komponente umfasst, ist es beispielsweise zu bevorzugen, dass die Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder der Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, aus der mindestens einen nachfolgenden Komponente verzögert wird, bis im Wesentlichen das/die gesamte(n) Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, in der IR-Komponente freigesetzt worden ist. When the first component comprises an IR component, it is preferable, for example, that the release of Cefditorens, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug or other form thereof, of the at least one subsequent component is delayed until substantially / the entire (n) cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt , derivative, prodrug, or other form of which has been released in the IR component. Die Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder der Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, aus der mindestens einen nachfolgenden Komponente kann verzögert werden, wie oben stehend ausführlich geschildert, durch die Verwendung von Beschichtungen mit modifizierter Freisetzung und/oder eines Matrixmaterials mit modifizierter Freisetzung. The release of the Cefditorens, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or other form thereof, of the at least one subsequent component may be delayed as described in detail above. by the use of coatings, modified release and / or a modified release matrix material
  • [0144] [0144]
    Wenn es gewünscht wird, die Patiententoleranz durch Bereitstellen eines Dosierungs-Schemas zu minimieren, welches das Auswaschen einer ersten Dosis des Cefditorens oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, aus einem System des Patienten erleichtert, kann die Freisetzung des Cefditorens oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder der Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, aus nachfolgenden Komponenten verzögert werden, bis im Wesentlichen die Gesamtheit des Cefditorens oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, enthalten in der ersten Komponente, freigesetzt worden ist, und weiter verzögert werden, bis mindestens ein Teil des Cefditorens oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, welches aus der ersten Komponente freigegeben wurde, aus dem System des Patienten geklärt worden ist. If it is desired that patient tolerance to minimize by providing a dosage scheme which facilitates the washing of a first dose of Cefditorens or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof from a system of the patient, the release of the Cefditorens or can a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or a different form thereof, from subsequent components may be delayed until substantially all of the Cefditorens or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or a different form thereof, contained in the first component has been released, and further delayed until at least a portion of Cefditorens or a salt, derivative, prodrug, or other form of which has been released from the first component has been cleared from the patient's system. In einer Ausführungsform wird die Freisetzung des Cefditorens, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, aus nachfolgenden Komponenten der Zusammensetzung im wesentlichen, wenn nicht vollständig, während einer Dauer von mindestens etwa zwei Stunden nach Verabreichung der Zusammensetzung verzögert. In one embodiment, the release of the Cefditorens, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or a different form thereof, from subsequent components of the composition is substantially if not completely, delayed for a period of at least about two hours after administration of the composition. In einer anderen Ausführungsform wird die Freisetzung von Cefditoren, oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, aus nachfolgenden Komponenten der Zusammensetzung im wesentlichen, wenn nicht vollständig, während einer Dauer von mindestens etwa vier Stunden nach Verabreichung der Zusammensetzung verzögert. In another embodiment, the release of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or a different form thereof, from subsequent components of the composition in substantially, if not completely, delayed for a period of at least about four hours after administration of the composition.
  • [0145] [0145]
    Wie hierin nachstehend beschrieben, schließt die vorliegende Erfindung auch verschiedene Typen von Systemen mit modifizierter Freisetzung ein, durch welche das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder andere Form davon, oder Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, entweder in einer pulsartigen oder kontinuierlichen Weise abgegeben werden können. As described herein below, the present invention also includes various types of modified release systems A, through which the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or another form thereof, may be delivered in either a pulsatile or continuous manner. Diese Systeme schließen, ohne jedoch darauf eingeschränkt zu sein, Folgendes ein: Filme mit dem Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer sonstigen Form davon, oder Nanoteilchen, welche das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, in einer Polymermatrix (monolithische Vorrichtungen); These systems include, but are not limited to, the following: films with the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles, which the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form one of them contained in a polymer matrix (monolithic devices); Systeme, in welchen das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren, oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, von einem Polymer enthalten werden (Reservoir-Vorrichtungen); Systems in which the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or a different form thereof, are comprised of a polymer (reservoir devices ); polymere kolloidale Teilchen oder Mikroenkapsulate (Mikroteilchen, Mikrokugeln der Nanoteilchen) in der Form von Reservoir- und Matrixvorrichtungen; polymeric colloidal particles or Mikroenkapsulate (microparticles, microspheres of the nanoparticles) in the form of reservoir and matrix devices; Systeme, in welchem das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, die das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon enthalten, von einem Polymer enthalten werden, welches einen hydrophilen und/oder auslaugbaren Zusatzstoff enthält, z. B. ein zweites Polymer, Tensid oder Weichmacher etc., um eine poröse Vorrichtung zu ergeben, oder eine Vorrichtung, in welcher die Freisetzung von Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon, osmotisch reguliert werden kann (sowohl Reservoir- als auch Matrixvorrichtungen); Systems in which the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, are comprised of a polymer which hydrophilic one and contains / or leachable additive eg. B. a second polymer, surfactant or plasticizer, etc. to give a porous device, or a device in which the release of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, can be adjusted osmotically (both reservoir and matrix devices); darmlösliche Beschichtungen (die ionisierbar sind und sich bei einem geeigneten pH auflösen); enteric coatings (which are ionizable and dissolve at a suitable pH); (lösliche) Polymere mit (kovalent) angehefteten anhängigen Cefditorenmolekülen, oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer sonstigen Form davon; (Soluble) polymers thereof with (covalently) attached pending Cefditorenmolekülen, or a salt, derivative, prodrug, or other form; und Vorrichtungen, bei welchen die Freisetzungsrate dynamisch gesteuert wird: z. B. die osmotische Pumpe. and devices in which the release rate is controlled dynamically:. For example, the osmotic pump.
  • [0146] [0146]
    Der Abgabemechanismus der vorliegenden Erfindung kann die Rate der Freisetzung von Cefditoren oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, oder von Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, regulieren. The dispensing mechanism of the present invention, the rate of release of Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or a different form thereof, regulate. Während manche Mechanismen Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanoteilchen, enthaltend das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, Proarzneistoff oder eine andere Form davon, bei einer konstanten Rate freisetzen werden, werden andere als eine Funktion der Zeit variieren, abhängig von Faktoren, wie veränderlichen Konzentrationsgradienten oder Zusatzstoff-Auslaugung, was zu Porosität führt, etc. While some mechanisms cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles containing the cefditoren, or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, will release at a constant rate, others as a function of time vary, depending on factors such as changing concentration gradients or additive leaching leading to porosity, etc.
  • [0147] [0147]
    Polymere, welche in Beschichtungen mit anhaltender Freisetzung verwendet werden, sind notwendigerweise biokompatibel und idealerweise biologisch abbaubar. Polymers, which are used in coatings sustained release are necessarily biocompatible, and ideally biodegradable. Beispiele von sowohl natürlich vorkommenden Polymeren, wie Aquacoat ® (FMC Corporation, Food & Pharmaceutical Products Division, Philadelphia, USA) (Ethylcellulose, die mechanisch zu Submikrometer-großen Pseudo-Latexdispersionen auf Wasserbasis sphäronisiert wurde), und auch von synthetischen Polymeren, wie der Eudragit ® -Reihe (Röhm Pharma, Weiterstadt) von Poly(acrylat,methacrylat)-Copolymeren, sind im Fachgebiet bekannt. Examples of both naturally occurring polymers such as Aquacoat ® (FMC Corporation, Food & Pharmaceutical Products Division, Philadelphia, USA) (ethylcellulose which has been mechanically submicron large pseudo-latex dispersions spheronized water-based), and synthetic polymers, such as the Eudragit ® series (Rohm Pharma, Weiterstadt) of poly (acrylate, methacrylate) copolymers are known in the art.
  • Reservoir-Vorrichtungen Reservoir devices
  • [0148] [0148]
    Ein typisches Vorgehen mit modifizierter Freisetzung besteht darin, den Arzneistoff vollständig (z. B. als einen Kern) innerhalb einer Polymerschicht oder -hülle zu verkapseln oder einzuschließen (dh Mikrokapseln oder sprüh-/pfannenbeschichtete Kerne). A typical approach to modified release is to encapsulate the drug entirely (eg. For example, as a core) within a polymer layer or sheath, or include (ie, microcapsules or spray / pan coated cores).
  • [0149] [0149]
    Die verschiedenen Faktoren, welche den Diffusionsvorgang beeinflussen können, können ohne Weiteres auf Reservoir-Vorrichtungen angewandt werden (z. B. die Effekte von Zusatzstoffen, Polymerfunktionalität (und somit pH der Ablauflösung bzw. "sink solution"), Porosität, Film-Gießbedingungen etc.), und daher muss die Wahl des Polymers eine bedeutende Erwägung bei der Entwicklung von Reservoir-Vorrichtungen sein. The various factors that can affect the diffusion process may be applied to reservoir devices (eg. As the effects of additives, polymer functionality (and thus pH, the flow solution or "sink solution") porosity, film casting conditions readily etc .), and therefore, the choice of polymer must be an important consideration in the development of reservoir devices. Die Modellierung der Freigabemerkmale von Reservoir-Vorrichtungen (und monolithischen Vorrichtungen), in welchen der Transport des Cefditoren oder eines Salzes, Derivats, Proarzneistoffs oder einer anderen Form davon, durch einen Lösungs-Diffusionsmechanismus erfolgt, beinhaltet daher typischerweise eine Lösung des zweiten Fick'schen Gesetzes (nicht-stetige Zustandsbedingungen; konzentrationsabhängiger Fluss) für die relevanten Grenzbedingungen. Modeling the release characteristics of reservoir devices (and monolithic devices) in which the transport of the Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, is performed by a solution-diffusion mechanism therefore typically involves a solution to Fick's second Act (non-steady state conditions, a concentration-dependent flux) for the relevant boundary conditions. Wenn die Vorrichtung gelösten Wirkstoff enthält, sinkt die Rate bzw. Geschwindigkeit der Freisetzung exponentiell mit der Zeit während der Verringerung der Konzentration (Aktivität) des Agens (dh der treibenden Kraft für die Freisetzung) innerhalb der Vorrichtung (dh Freisetzung erster Ordnung). When the device contains dissolved active agent, the rate of release (activity) decreases exponentially with time during the reduction of the concentration of the agent (ie, the driving force for release) within the device (ie, first order release). Wenn jedoch das aktive Agens bzw. der Wirkstoff in einer gesättigten Suspension vorliegt, dann wird die treibende Kraft für die Freisetzung konstant gehalten, bis die Vorrichtung nicht länger gesättigt ist. However, if the active agent or the active ingredient in a saturated suspension is obtained, then the driving force for release is kept constant until the device is no longer saturated. Alternativ dazu kann die Kinetik der Freisetzungsrate desorptionsreguliert und eine Funktion der Quadratwurzel der Zeit sein. Alternatively, the kinetics of the release rate desorptionsreguliert and be a function of square root of time.
  • [0150] [0150]
    Transporteigenschaften von beschichteten Tabletten können im Vergleich zu Frei-Polymerfilmen auf Grund der eingeschlossenen Natur des Tablettenkerns (Permeant) gesteigert werden, welche den internen Aufbau eines osmotischen Drucks ermöglichen kann, der dann wirken wird, um den Permeant aus der Tablette herauszudrängen. Transport properties of coated tablets may be increased, which may enable the internal structure of an osmotic pressure which will then act to force out the permeant out of the tablet compared to free-polymer films, due to the enclosed nature of the tablet core (permeant).
  • [0151] [0151]
    Der Effekt von entionisiertem Wasser auf salzhaltige Tabletten, welche in Poly(ethylenglykol) (PEG)-haltigem Silikonelastomer beschichtet sind, und auch die Effekte von Wasser auf freie Filme bzw. Schichten sind untersucht worden. The effect of deionised water on salt containing tablets which -containing silicone elastomer coated in poly (ethylene glycol) (PEG), and also the effects of water on free films or layers have been investigated. Die Freisetzung von Salz aus den Tabletten war festgestelltermaßen eine Mischung aus Diffusion durch wassergefüllte Poren, welche durch Hydratisierung der Beschichtung gebildet wurden, und osmotischem Pumpen. The release of salt from the tablets was determined frameworks term ate a mixture of diffusion through water-filled pores were formed by hydration of the coating, and osmotic pumps. Der KCl-Transport durch Filme, welche nur 10% PEG enthielten, war vernachlässigbar, trotz einer beobachteten umfangreichen Quellung in ähnlichen freien Filmen, was anzeigt, dass für die Freisetzung des KCl Porosität notwendig war, welche dann durch Trans-Poren-Diffusion stattfand. KCl transport through films containing just 10% PEG was negligible, despite an observed extensive swelling in similar free films, indicating that for the release of the KCl porosity was necessary, which then was held by trans-pore diffusion. Von als Scheiben geformten, beschichteten Salztabletten wurde festgestellt, in entionisiertem Wasser anzuschwellen und als Ergebnis des Aufbaus eines internen hydrostatischen Drucks die Form zu einem abgeflachten Sphäroid zu verändern: die Änderung in der Form liefert eine Methode zum Messen der erzeugten Kraft. Of shaped as discs, coated tablets salt was found to swell in deionised water and as a result of the construction of an internal hydrostatic pressure to change the shape to a flattened spheroid: the change in shape provides a method for measuring the force generated. Wie man es erwarten würde, sank die osmotische Kraft mit zunehmenden Spiegeln an PEG-Gehalt. As you would expect, the osmotic force decreased with increasing levels of PEG content. Die geringeren PEG-Spiegel gestatteten, dass Wasser über das hydratisierte Polymer aufgesogen wird, während die Porosität, welche daraus resultiert, dass sich die Beschichtung bei höheren Spiegeln an PEG-Gehalt (20 bis 40%) auflöst, gestattet, dass der Druck durch den Fluss von KCl vermindert wird. The lower PEG levels allowed water to be absorbed through the hydrated polymer, while the porosity which results from the fact that the coating at higher levels of PEG content (20 to 40%) to dissolve allowed that the pressure by the flow of KCl is reduced.
  • [0152] [0152]
    Es sind Methoden und Gleichungen entwickelt worden, welche durch Überwachung (unabhängig) der Freisetzung von zwei unterschiedlichen Salzen (z. B. KCl und NaCl) die Berechnung der relativen Beträge erlaubten, welche sowohl osmotisches Pumpen als auch Trans-Poren-Diffusion zur Freisetzung von Salz aus der Tablette beisteuerten. There are methods and equations have been developed, which by monitoring (independently) the release of two different salts (eg., KCl and NaCl) allowed the calculation of the relative magnitudes that both osmotic pumping and trans-pore diffusion to the release of salt from the tablet contributed. Bei niedrigen PEG-Spiegeln wurde der osmotische Fluss zu einem größeren Ausmaß erhöht als die Trans-Poren-Diffusion, auf Grund der Erzeugung von nur einer niedrigen Porenanzahl-Dichte: bei einer Beladung von 20% trugen beide Mechanismen ungefähr gleich zur Freisetzung bei. At low PEG levels of the osmotic flow was increased to a greater extent than the trans-pore diffusion due to the generation of only a low pore number density: at a loading of 20%, both mechanisms contributed approximately equally to the release at. Der Aufbau von hydrostatischem Druck verminderte jedoch den osmotischen Einfluss und das osmotische Pumpen. However, the structure of hydrostatic pressure decreased the osmotic effect and the osmotic pumps. Bei höheren Beladungen von PEG war der hydratisierte Film poröser und weniger resistent gegen den Ausfluss von Salz. At higher loadings of PEG was hydrated film of porous and less resistant to seepage of saline. Obwohl das osmotische Pumpen (verglichen mit der geringeren Beladung) zunahm, war daher die Trans-Poren-Diffusion der dominante Freisetzungs-Mechanismus. Although (compared to the lower loading), the increased osmotic pumps, therefore, the trans-pore diffusion was the dominant release mechanism. Ein osmotischer Freisetzungs-Mechanismus ist auch für Mikrokapseln berichtet worden, welche einen wasserlöslichen Kern enthalten. An osmotic release mechanism has also been reported for microcapsules containing a water soluble core.
  • Monolithische Vorrichtungen (Matrixvorrichtungen) Monolithic devices (matrix devices)
  • [0153] [0153]
    Monolithische (Matrix-)Vorrichtungen können zum Regulieren der Freisetzung eines Arzneistoffs verwendet werden. Monolithic (matrix) devices may be used for regulating the release of a drug. Dies beruht möglicherweise darauf, dass sie im Vergleich zu Reservoir-Vorrichtungen relativ leicht herzustellen sind, als auch darauf, dass die Gefahr einer zufälligen hohen Dosierung, welche aus dem Zerreißen der Membran einer Reservoir-Vorrichtung folgen könnte, nicht vorhanden ist. This may be due to the fact that they are relatively easy to manufacture compared to reservoir devices, and that the risk of accidental high dosage that may result from the rupture of the membrane of a reservoir device does not exist. In einer solchen Vorrichtung ist das aktive Agens als eine Dispersion innerhalb der Polymermatrix vorhanden, und sie werden typischerweise durch die Kompression einer Polymer/Arzneistoff-Mischung oder durch Auflösen oder Schmelzen gebildet. In such a device the active agent is present as a dispersion within the polymer matrix, and they are typically formed by the compression of a polymer / drug mixture or by dissolution or melting. Die Dosierungs-Freisetzungseigenschaften von monolithischen Vorrichtungen können von der Löslichkeit des Arzneistoffs in der Polymermatrix oder, im Falle von porösen Matrices, der Löslichkeit in der Ablauflösung innerhalb des Porennetzwerks des Teilchens und auch von der Gewundenheit des Netzwerks abhängen (zu einem größeren Ausmaß als der Permeabilität des Films), abhängig davon, ob der Arzneistoff in dem Polymer dispergiert oder in dem Polymer gelöst ist. The dosage release properties of monolithic devices may be on the solubility of the drug in the polymer matrix or, in the case of porous matrices, the solubility in the discharge solution depends within the pore network of the particle and also the tortuosity of the network (to a greater extent than the permeability of the film), dependent on whether the drug is dispersed in the polymer or dissolved in the polymer. Bei niedrigen Beladungen an Arzneistoff (0 bis 5% w/v) wird der Arzneistoff durch einen Lösungs-Diffusions-Mechanismus (in Abwesenheit von Poren) freigesetzt. At low loadings of drug (0 to 5% w / v) of the drug is released by a solution-diffusion mechanism (in the absence of pores). Bei höheren Beladungen (5 bis 10% w/v) wird der Freisetzungsmechanismus durch das Vorhandensein von Hohlräumen kompliziert, welche nahe der Oberfläche der Vorrichtung gebildet werden, wenn der Arzneistoff verloren geht: derartige Hohlräume füllen sich mit Fluid aus der Umgebung, was die Rate der Freisetzung des Arzneistoffs erhöht. At higher loadings (5 to 10% w / v), the release mechanism is complicated by the presence of cavities, which are formed near the surface of the device when the drug is lost: such cavities fill with fluid from the environment, which rate the the release of the drug increases.
  • [0154] [0154]
    Es ist üblich, einen Weichmacher (z. B. ein Poly(ethylenglykol)), ein Tensid oder einen Hilfsstoff (z. B. einen Bestandteil, welcher die Wirksamkeit erhöht) zu Matrixvorrichtungen (und Reservoir-Vorrichtungen) als Mittel zur Steigerung der Permeabilität zuzusetzen (obwohl, im Gegensatz dazu, Weichmacher flüchtig sein können und lediglich dazu dienen, die Filmbildung zu unterstützen und daher die Permeabilität verringern – eine Eigenschaft, welche normalerweise bei Polymer-Farbüberzügen stärker erwünscht ist). It is common to add a plasticizer (for. Example, a poly (ethylene glycol)), a surfactant or an excipient (eg. As a component which the effectiveness increases) to matrix devices (and reservoir devices) as a means of increasing the permeability add (although, in contrast, plasticizers may be volatile and only serve to support the film formation and therefore decrease the permeability - a property which is normally more desirable in polymer paint coatings). Es wurde bemerkt, dass die Auslaugung von PEG die Permeabilität von (Ethylcellulose-)Filmen linear als eine Funktion der PEG-Beladung durch Steigern der Porosität erhöhte, wobei jedoch die Filme ihre Barriereneigenschaften beibehielten, welche den Transport von Elektrolyt nicht zuließen. It was noted that the leaching of PEG increased the permeability of (ethyl cellulose) films linearly increased as a function of PEG loading by increasing the porosity, however, the films retained their barrier properties, which did not allow the transport of electrolyte. Es wurde gefolgert, dass die Steigerung ihrer Permeabilität ein Ergebnis der effektiven Verringerung der Dicke war, die durch das PEG-Auslaugen verursacht wurde. It was concluded that the increase in their permeability is a result of the effective decrease in the thickness was caused by the PEG leaching. Dies wurde aus graphischen Auftragungen des kumulativen Permeant-Flusses pro Flächeneinheit als Funktion der Zeit und des Kehrwerts der Film-Dicke bei einer PEG-Beladung von 50% w/w bewiesen: hierbei zeigten die Auftragungen eine lineare Beziehung zwischen der Rate der Permeation und dem Kehrwert der Filmdicke, wie es für einen Transportmechanismus vom (Fick'schen) Lösungs-Diffusions-Typ in einer homogenen Membran erwartet wird. This has been proved from the graphic plots of the cumulative permeant flux per unit area as a function of time and the reciprocal of the film-thickness at a PEG loading of 50% w / w: in this case, the plots showed a linear relationship between the rate of permeation and the inverse of the film thickness, as expected for a transport mechanism from (Fickian) solution-diffusion type in a homogeneous membrane. Die Extrapolation der linearen Regionen der Graphen hinsichtlich der Zeitachse ergaben positive Abschnitte auf der Zeitachse: wobei deren Größenordnung mit sinkender Filmdicke zu null hin abnahm. Extrapolation of the linear regions of the graphs with regard to the time axis gave positive sections on the time axis: the magnitude of which decreased with decreasing film thickness towards zero. Diese veränder lichen Aufschubzeiten wurden dem Auftreten von zwei Diffusion-Strömungen während der frühen Stadien des Experiments zugeschrieben (dem Fluss des Arzneistoffs und ebenfalls dem Fluss des PEGs), und auch der üblicheren Aufschubzeit, während der sich die Konzentration an Permeant im Film aufbaut. This Variegated union delay times were the occurrence of two diffusion currents during the early stages of the experiment, attributed (the river of the drug and also the flow of PEGs), and also the more usual grace period during which the concentration builds up on permeant in the film. Coffein zeigte, wenn es als ein Permeant verwendet wurde, negative Aufschubzeiten. Caffeine showed, when used as a permeant, negative delay times. Hierfür war keine Erklärung erkennbar, aber es wurde bemerkt, dass Coffein einen niedrigen Verteilungskoeffizienten in dem System zeigte, und dass dies ebenfalls ein Merkmal von Anilin-Permeation durch Polyethylenfilme war, welche einen ähnlichen negativen Zeitaufschub bzw. Zeitversatz zeigte. This requires no explanation was noticeable, but it was noted that caffeine has a low distribution coefficients in the system showed, and that this was also a feature of aniline permeation through polyethylene films which showed a similar negative time delay and skew.
  • [0155] [0155]
    Die Effekte von zugegebenen Tensiden auf (hydrophobe) Matrixvorrichtungen sind untersucht worden. The effects of added surfactants on (hydrophobic) matrix devices has been investigated. Man nahm an, dass Tensid die Freisetzungsrate eines Arzneistoffs durch drei mögliche Mechanismen erhöhen kann: (i) erhöhte Solubilisierung, (ii) verbesserte "Benetzbarkeit" gegenüber dem Auflösungsmedium, und (iii) Porenbildung als Ergebnis von Tensidauslaugung. It was thought that surfactant may increase the release rate of a drug by three possible mechanisms: (i) increased solubilization, (ii) improved "wettability" against the dissolution medium, and (iii) pore formation as a result of Tensidauslaugung. Für das untersuchte System (Eudragit ® RL 100 und RS 100, plastifiziert durch Sorbitol, Flurbiprofen als Arzneistoff und eine Auswahl an Tensiden) wurde schlussgefolgert, dass eine verbesserte Benetzung der Tablette nur zu einer teilweisen Verbesserung der Arzneistofffreisetzung führte (was impliziert, dass es sich bei der Freisetzung eher um Diffusion als um, kontrollierte, Auflösung handelt), obwohl der Effekt für Eudragit ® RS größer war als für Eudragit ® RL, während der größte Einfluss auf die Freisetzung durch diejenigen Tenside erfolgte, welche auf Grund der Bildung von Rissen in der Matrix, die den Zugang des Auflösungsmediums ins Innere der Matrix erlauben, löslicher waren. For the system studied (Eudragit ® RL 100 and RS 100 plasticized by sorbitol, flurbiprofen as a drug and a selection of surfactants) it was concluded that improved wetting of the tablet led to only a partial improvement of drug release (implying that it in the release rather than to diffusion controlled, resolution is), although the effect of Eudragit ® RS was greater than for Eudragit ® RL, while the greatest effect was carried out on the release of those surfactants which in due to the formation of cracks the matrix which allow the access of the dissolution medium into the interior of the matrix which were more soluble. Dies ist von offensichtlicher Relevanz für eine Untersuchung von Latexfilmen, welche für pharmazeutische Beschichtungen geeignet sein könnten, wegen der Leichtigkeit, mit der ein Polymerlatex mit Tensid, im Gegensatz zur Abwesenheit von Tensid, hergestellt werden kann. This is of obvious relevance to a study of latex films which might be suitable for pharmaceutical coatings, due to the ease with which a polymer latex with a surfactant, can be in contrast to the absence of surfactant were prepared. Es wurden Unterschiede zwischen den zwei Polymeren festgestellt, wobei nur das Eudragit ® RS Wechselwirkungen zwischen dem anionischen/kationischen Tensid und Arzneistoff zeigte. There were found differences between the two polymers, Eudragit ® RS showed only the interactions between the anionic / cationic surfactant and drug. Dies wurde den unterschiedlichen Spiegeln an quarternären Ammoniumionen auf dem Polymer zugeschrieben. This was attributed to the different levels of quaternary ammonium ions on the polymer.
  • [0156] [0156]
    Komposit-Vorrichtungen, bestehend aus einer Polymer/Arzneistoff-Matrix, umhüllt in einem Polymer, das keinen Arzneistoff enthält, existieren ebenfalls. Composite devices consisting of a polymer / drug matrix coated in a polymer containing no drug also exist. Eine derartige Vorrichtung wurde aus wässrigen Eudragit ® -Latizes konstruiert, und von ihr wurde befunden, eine kontinuierliche Freisetzung durch Diffusion des Arzneistoffs aus dem Kern durch die Hülle bereitzustellen. Such a device was constructed from aqueous Eudragit ® -Latizes, and from it was found to provide a continuous release by diffusion of the drug from the core through the shell. In ähnlicher Weise ist ein, den Arzneistoff enthaltender, Polymerkern hergestellt und mit einer Hülle beschichtet worden, welche durch Magenflüssigkeit erodiert wurde. In a similar manner, the drug-containing, produced polymer core and coated with a shell that was eroded by gastric fluid. Die Rate der Freisetzung des Arzneistoffs war festgestelltermaßen relativ linear (eine Funktion des geschwindigkeitsbegrenzenden Diffusionsvorgangs durch die Hülle) und umgekehrt proportional zur Hüllendicke, wohingegen die Freisetzung aus dem Kern allein festgestelltermaßen mit der Zeit abnimmt. The rate of release of the drug was determined frameworks term ate relatively linear (a function of the rate-limiting diffusion process through the shell) and inversely proportional to the shell thickness, whereas the release from the core alone have been ruled term ate decreases with time.
  • Mikrokügelchen Microspheres
  • [0157] [0157]
    Verfahren zur Herstellung von Hohl-Mikrokügelchen sind beschrieben worden. A process for producing hollow microspheres have been described. Hohl-Mikrokügelchen bzw. Hohl-Mikrosphären wurden durch Herstellen einer Lösung von Ethanol/Dichlormethan, enthaltend den Arzneistoff und Polymer, gebildet. Hollow microspheres and hollow microspheres were formed by preparing a solution of ethanol / dichloromethane containing the drug and polymer. Beim Eingießen in Wasser bildet sich eine Emulsion, welche die dispergierten Polymer/Arzneistoff/Lösungsmittel-Teilchen enthält, durch einen Vorgang vom Koazervations-Typ, aus welcher der Ethanol rasch unter Ausfällung von Polymer an der Oberfläche des Tröpfchens herausdiffundiert, wodurch ein hartschaliges Teilchen erhalten wird, welches den Arzneistoff, der im Dichlormethan gelöst ist, umschließt. When pouring in water, an emulsion containing the dispersed polymer / drug / solvent particles formed by a process of coacervation type from which the ethanol rapidly diffused out with precipitation of polymer on the surface of the droplet, thereby obtaining a hard-shell particles is that the drug which is dissolved in dichloromethane encloses. Dann wurde eine Gasphase von Dichlormethan innerhalb des Teilchens erzeugt, welche nach Diffundieren durch die Hülle beobachteterweise zur Oberfläche der wässrigen Phase perlt. Then, a gas phase of dichloromethane was generated within the particle which beobachteterweise bubbled after diffusing through the shell to the surface of the aqueous phase. Das Hohlkügelchen füllte sich dann, bei verringertem Druck, mit Wasser, welches durch eine Trocknungsperiode entfernt werden konnte. The hollow spheres filled then, at reduced pressure, diluted with water, which could be removed by a drying period. In dem Wasser wurde kein Arzneistoff gefunden. In the water, no drug has been found. Auch hochporöse Mikrokügelchen vom Matrix-Typ sind beschrieben worden. Even highly porous microsphere matrix type have been described. Die Mikrokügelchen vom Matrix-Typ wurden durch Lösen des Arzneistoffs und des Polymers in Ethanol hergestellt. The matrix-type microspheres were prepared by dissolving the drug and polymer in ethanol. Bei Zugabe zu Wasser diffundierte der Ethanol aus den Emulsionströpfchen, wodurch ein hochporöses Teilchen zurückbleibt. When added to water, the ethanol diffused from the emulsion droplets to form a highly porous particles remains. Eine vorgeschlagene Anwendung der Mikrokügelchen waren schwimmende Arzneistoff-Abgabevorrichtungen zur Verwendung im Magen. A proposed application of the microspheres were floating drug delivery devices for use in the stomach.
  • Anhängsel-Vorrichtungen Appendage devices
  • [0158] [0158]
    Eine Methode zum Anheften eines Bereichs von Arzneistoffen, wie Analgetika und Antidepressiva etc., mittels einer Esterbindung an Poly(acrylat)ester-Latexteilchen, welche durch wässrige Emulsionspolymerisierung hergestellt werden, ist entwickelt worden. A method for attaching a range of drugs such as analgesics and antidepressants, etc., by means of an ester linkage to poly (acrylate) ester latex particles which are prepared by aqueous emulsion polymerization has been developed. Diese Latizes konnten, wenn sie so durch einen Ionenaustauscherharz geleitet wurden, dass die Polymer-Endgruppen in ihre starke Säureform umgewandelt wurden, die Freisetzung des Arzneistoffs durch Hydrolyse der Esterbindung selbst-katalysieren. These latexes were when they were passed through an ion exchange resin so that the polymer end groups were converted to their strong acid form, self-catalyze the release of the drug by hydrolysis of the ester bond.
  • [0159] [0159]
    Arzneistoffe sind an Polymere angehängt worden, und es sind auch Monomere synthetisiert worden, und zwar mit einem angehefteten Anhängsel-Arzneistoff. Drugs have been attached to polymers, and also monomers have been synthesized, with an attached tag drug. Es sind Dosierungsformen hergestellt worden, in welchen der Arzneistoff durch eine labile chemische Bindung an ein biokompatibles Polymer gebunden ist, z. B. hatte man Polyanhydride, hergestellt aus einem substituierten Anhydrid (seinerseits hergestellt durch Umsetzen eines Säurechlorids mit dem Arzneistoff: Methacryloylchlorid und dem Natriumsalz von Methoxybenzoesäure), zur Bildung einer Matrix mit einem zweiten Polymer (Eudragit ® RL), welche den Arzneistoff bei Hydrolyse in Magenflüssigkeit freisetzte, verwendet. There are dosage forms have been prepared, into which the drug is bound by a labile chemical bond to a biocompatible polymer, for example, had polyanhydrides prepared from a substituted anhydride (itself prepared by reacting an acid chloride with the drug:. Methacryloyl chloride and the sodium salt of methoxybenzoic acid), to form a matrix with a second polymer (Eudragit ® RL), which freely put the drug on hydrolysis in gastric fluid, is used. Die Verwendung von polymeren Schiff-Basen, die zur Verwendung als Träger von pharmazeutischen Aminen geeignet sind, ist ebenfalls beschrieben worden. The use of polymeric Schiff bases suitable for use as carriers of pharmaceutical amines has also been described.
  • Darmlösliche Filme Enteric Movies
  • [0160] [0160]
    Darmlösliche Beschichtungen bestehen aus pH-empfindlichen Polymeren. Enteric coatings consist of pH sensitive polymers. Typischerweise sind die Polymere carboxyliert und zeigen bei niedrigem pH eine sehr geringe Wechselwirkung mit Wasser, wohingegen die Polymere bei hohem pH ionisieren, was eine Quellung oder Auflösung des Polymers verursacht. Typically the polymers are carboxylated and, at low pH, a very small interaction with water, whereas the polymers ionize at high pH, causing swelling or dissolution of the polymer. Es können daher Beschichtungen entworfen werden, um in der sauren Umgebung des Magens intakt zu bleiben, wobei sie entweder den Arzneistoff vor dieser Umgebung oder den Magen vor dem Arzneistoff schützen, aber sich in der alkalischeren Umgebung des Darms aufzulösen. It can therefore be designed coatings in order to remain in the acidic environment of the stomach intact, while protecting either the drug from this environment or the stomach from the drug, but dissolve in the more alkaline environment of the intestine.
  • Osmotisch regulierte Vorrichtungen Osmotically regulated devices
  • [0161] [0161]
    Die osmotische Pumpe ist ähnlich zu einer Reservoir-Vorrichtung, aber enthält ein osmotisches Agens (z. B. den Wirkstoff in Salzform), welcher wirkt, um Wasser aus dem umgebenden Medium über eine semipermeable Membran einzusaugen. The osmotic pump is similar to a reservoir device but contains an osmotic agent (eg. As the active ingredient in salt form) which acts to draw in water from the surrounding medium via a semi-permeable membrane. Eine solche Vorrichtung, welche als eine elementare osmotische Pumpe bezeichnet wird, ist beschrieben worden. Such a device, which is referred to as an elementary osmotic pump, has been described. Innerhalb der Vorrichtung wird Druck erzeugt, welcher den Wirkstoff aus der Vorrichtung über eine Öffnung von einer Größe hinausdrängt, die ausgelegt ist, um die Diffusion des gelösten Stoffs zu minimieren, während der Aufbau eines hydrostatischen Druckkopfs verhindert wird, welcher die Wirkung zur Verringerung des osmotischen Drucks und Änderung der Abmessungen der Vorrichtung haben kann. Within the device pressure is produced, which also forces the active agent out of the device through an opening of a size that is designed to minimize the diffusion of the solute, while the structure of a hydrostatic pressure head is prevented that the effect for reducing the osmotic may have pressure and change in the dimensions of the device. Während das Innenvolumen der Vorrichtung konstant bleibt, und es einen Überschuss an Feststoff oder gesättigter Lösung in der Vorrichtung gibt, bleibt dann die Freisetzungsrate konstant, wobei ein Volumen abgegeben wird, das gleich zum Volumen der Lösungsmittelaufnahme ist. While the internal volume of the device remains constant, and there is an excess of solid or saturated solution in the device, then the release rate remains constant, wherein a volume is dispensed which is equal to the volume of solvent uptake.
  • Elektrisch stimulierte Freisetzungsvorrichtungen Electrically stimulated release devices
  • [0162] [0162]
    Es sind monolithische Vorrichtungen unter Verwendung von Polyelektrolyt-Gelen hergestellt worden, welche quellen, wenn zum Beispiel ein externer elektrischer Stimulus angelegt wird, der eine Änderung im pH-Wert verursacht. Have been prepared using polyelectrolyte gels which swell when, for example, an external electrical stimulus is applied causing a change in pH monolithic devices. Die Freisetzung kann durch Änderungen im angelegten Strom moduliert werden, um ein konstantes oder pulsartiges Freisetzungsprofil zu erzeugen. The release may be modulated by changes in the applied current to produce a constant or pulsatile release profile.
  • Hydrogele Hydrogels
  • [0163] [0163]
    Zusätzlich zu ihrer Verwendung in Arzneistoff-Matrizes finden Hydrogele Anwendung in einer Reihe von biomedizinischen Anwendungen, wie zum Beispiel weichen Kontaktlinsen und verschiedenen weichen Implantaten und dergleichen. In addition to their use in drug matrices, hydrogels find use in a variety of biomedical applications, such as soft contact lenses, and various soft implants and the like.
  • [0164] [0164]
    Verfahren zur Verwendung von Zusammensetzungen mit modifizierter Freisetzung, welche Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, umfassen. A method of use of compositions of modified release which comprise Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or any other form thereof.
  • [0165] [0165]
    Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der unter einer Infektion oder einem verwandten Zustand leidet, bereitgestellt, umfassend den Schritt des Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in fester oraler Dosierungsform. According to another aspect of the present invention is a method for treating a patient suffering from an infection or a related condition, comprising the step of administering a therapeutically effective amount of the composition of the present invention in solid oral dosage form. Vorteile des Verfahrens der vorliegenden Erfindung schließen eine Verringerung der Dosierungshäufigkeit, die bei herkömmlichen Mehrfach-IR-Dosierungsschemen erforderlich ist, ein, während immer noch die Vorteile beibehalten werden, welche aus einem pulsartigen Plasmaprofil herrühren, oder die Variationen hinsichtlich Plasmakonzentrationsspiegeln eliminiert oder minimiert werden. Advantages of the process of the present invention include reducing the dosing frequency required in conventional multiple IR dosage schemes, while the benefits still be maintained, which arise from a pulsatile plasma profile or the variations can be eliminated or minimized in plasma concentration levels. Diese verringerte Dosierungshäufigkeit ist in Hinsicht auf das Einverständnis des Patienten vorteilhaft, und die Verringerung der Dosierungshäufigkeit, welche durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung möglich gemacht wird, wird durch Vermindern des Zeitaufwands, welcher von auf dem Gebiet der Gesundheitspflege tätigen Personen für die Verabreichung von Cefditoren oder einem Salz, Derivat, Proarzneistoff oder einer anderen Form davon benötigt wird, zur Steuerung der Gesundheitspflege-Kosten beitragen. This reduced dosing frequency is advantageous in terms of the patient's consent, and reducing dosing frequency, which is made possible by the method of the present invention, by reducing the time required, which bodies active in the field of health carers for the administration of cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form is required of them, contribute to control health care costs.
  • [0166] [0166]
    In den folgenden Beispielen stehen alle Prozentangaben für Gewicht pro Gewicht, es sei denn, es ist anderweitig angegeben. In the following examples all percentages are by weight per weight, unless otherwise specified. Der Begriff "gereinigtes Wasser", wie überall in den Beispielen verwendet, bezieht sich auf Wasser, welches durch Hindurchleiten durch ein Wasserfiltrationssystem gereinigt worden ist. The term "purified water" as used throughout the examples refers to water that has been purified by passing it through a water filtration system. Es versteht sich, dass die Beispiele lediglich veranschaulichenden Zwecken dienen und nicht als den Sinngehalt und den Umfang der Erfindung einschränkend ausgelegt werden sollen, da diese durch den Umfang der Patentansprüche definiert sind, welche folgen. It is understood that the examples are intended for illustrative purposes and are not to be construed as limiting the spirit and the scope of the invention as these are defined by the scope of the claims which follow.
  • Beispiele Examples
  • [0167] [0167]
    Die Beispiele 1 bis 4 stellen exemplarische Cefditoren-Tablettenformulierungen bereit. Examples 1 to 4 provide exemplary cefditoren tablet formulations. Mit diesen Beispielen wird nicht beabsichtigt, die Patentansprüche in irgendeiner Hinsicht einzuschränken, sondern vielmehr exemplarische Tablettenformulierungen von Cefditoren an zugeben, welche in den Verfahren der Erfindung verwendet werden können. These examples are not intended to limit the claims in any way, but rather to present exemplary tablet formulations of cefditoren in, which can be used in the methods of the invention. Solche exemplarischen Tabletten können auch ein Beschichtungsmittel umfassen. Such exemplary tablets can also comprise a coating agent. Beispiel 1 Example 1
    Exemplarische nanopartikuläre Cefditoren-Tablettenformulierung #1 Exemplary nanoparticulate cefditoren tablet formulation # 1
    Komponente Component g/kg g / kg
    Cefditoren Cefditoren etwa 50 bis etwa 500 about 50 to about 500
    Hypromellose, USP Hypromellose, USP etwa 10 bis etwa 70 about 10 to about 70
    Docusat-Natrium, USP Docusate sodium, USP etwa 1 bis etwa 10 about 1 to about 10
    Saccharose, NF Sucrose, NF etwa 100 bis etwa 500 about 100 to about 500
    Natriumlaurylsulfat, NF Sodium lauryl sulfate, NF etwa 1 bis etwa 40 about 1 to about 40
    Lactose-Monohydrat, NF Lactose monohydrate, NF etwa 50 bis etwa 400 about 50 to about 400
    Verkieselte mikrokristalline Cellulose Silicified microcrystalline cellulose etwa 50 bis etwa 300 about 50 to about 300
    Crospovidon, NF Crospovidone, NF etwa 20 bis etwa 300 about 20 to about 300
    Magnesiumstearat, NF Magnesium stearate, NF etwa 0,5 bis etwa 5 about 0.5 to about 5
    Beispiel 2 Example 2
    Exemplarische nanopartikuläre Cefditoren-Tablettenformulierung #2 Exemplary nanoparticulate cefditoren tablet formulation # 2
    Komponente Component Komponente Component
    Cefditoren Cefditoren etwa 100 bis etwa 300 about 100 to about 300
    Hypromellose, USP Hypromellose, USP etwa 30 bis etwa 50 about 30 to about 50
    Docusat-Natrium, USP Docusate sodium, USP etwa 0,5 bis etwa 10 about 0.5 to about 10
    Saccharose, NF Sucrose, NF etwa 100 bis etwa 300 about 100 to about 300
    Natriumlaurylsulfat, NF Sodium lauryl sulfate, NF etwa 1 bis etwa 30 about 1 to about 30
    Lactose-Monohydrat, NF Lactose monohydrate, NF etwa 100 bis etwa 300 about 100 to about 300
    Verkieselte mikrokristalline Cellulose Silicified microcrystalline cellulose etwa 50 bis etwa 200 about 50 to about 200
    Crospovidon, NF Crospovidone, NF etwa 50 bis etwa 200 about 50 to about 200
    Magnesiumstearat, NF Magnesium stearate, NF etwa 0,5 bis etwa 5 about 0.5 to about 5
    Beispiel 3 Example 3
    Exemplarische nanopartikuläre Cefditoren-Tablettenformulierung #3 Exemplary nanoparticulate cefditoren tablet formulation # 3
    Komponente Component g/kg g / kg
    Cefditoren Cefditoren etwa 200 bis etwa 225 about 200 to about 225
    Hypromellose, USP Hypromellose, USP etwa 42 bis etwa 46 about 42 to about 46
    Docusat-Natrium, USP Docusate sodium, USP etwa 2 bis etwa 6 about 2 to about 6
    Saccharose, NF Sucrose, NF etwa 200 bis etwa 225 about 200 to about 225
    Natriumlaurylsulfat, NF Sodium lauryl sulfate, NF etwa 12 bis etwa 18 about 12 to about 18
    Lactose-Monohydrat, NF Lactose monohydrate, NF etwa 200 bis etwa 205 about 200 to about 205
    Verkieselte mikrokristalline Cellulose Silicified microcrystalline cellulose etwa 130 bis etwa 135 about 130 to about 135
    Crospovidon, NF Crospovidone, NF etwa 112 bis etwa 118 about 112 to about 118
    Magnesiumstearat, NF Magnesium stearate, NF etwa 0,5 bis etwa 3 about 0.5 to about 3
    Beispiel 4 Example 4
    Exemplarische nanopartikuläre Cefditoren-Tablettenformulierung #4 Exemplary nanoparticulate cefditoren tablet formulation # 4
    Komponente Component g/kg g / kg
    Cefditoren Cefditoren etwa 119 bis etwa 224 about 119 to about 224
    Hypromellose, USP Hypromellose, USP etwa 42 bis etwa 46 about 42 to about 46
    Docusat-Natrium, USP Docusate sodium, USP etwa 2 bis etwa 6 about 2 to about 6
    Saccharose, NF Sucrose, NF etwa 119 bis etwa 224 about 119 to about 224
    Natriumlaurylsulfat, NF Sodium lauryl sulfate, NF etwa 12 bis etwa 18 about 12 to about 18
    Lactose-Monohydrat, NF Lactose monohydrate, NF etwa 119 bis etwa 224 about 119 to about 224
    Verkieselte mikrokristalline Cellulose Silicified microcrystalline cellulose etwa 129 bis etwa 134 about 129 to about 134
    Crospovidon, NF Crospovidone, NF etwa 112 bis etwa 118 about 112 to about 118
    Magnesiumstearat, NF Magnesium stearate, NF etwa 0,5 bis etwa 3 about 0.5 to about 3
  • Beispiel 5 Example 5
  • Multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung, welche Cefditoren enthält Contains multiparticulate modified release composition which Cefditoren
  • [0168] [0168]
    Eine multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, die eine Komponente mit unverzüglicher Freisetzung und eine Komponente mit modifizierter Freisetzung umfasst, welche Cefditoren enthalten, wird wie folgend hergestellt. A multiparticulate modified release composition according to the present invention comprising a component having immediate release and a modified release component containing Cefditoren, is prepared as follows.
  • (a) Komponente mit unverzüglicher Freisetzung. (A) immediate release component.
  • [0169] [0169]
    Eine Lösung von Cefditoren wird gemäß einer beliebigen der in Tabelle 1 angegebenen Formulierungen hergestellt. A solution of Cefditoren is prepared according to any of the formulations given in Table 1. Die Methylphenidat-Lösung wird dann auf "Non-Pareil"-Keime zu einem Spiegel von ungefähr 16,9% Feststoff-Gewichtszuwachs aufbeschichtet, wobei beispielsweise ein Glatt GPCG3-Wirbelbett-Beschichtungsgerät (Glatt, Protech Ltd., Leicester, Großbritannien) zur Bildung der IR-Teilchen der Komponente mit unverzüglicher Freisetzung verwendet wird. The methylphenidate solution is then coated on "non-pareil" nuclei at a level of approximately 16.9% solids weight gain, for example, a smooth GPCG3 fluidized bed coater (Glatt, Protech Ltd., Leicester, UK) to form the IR particles of the component is used with immediate release. TABELLE 5 Lösungen der Komponente mit unverzüglicher Freisetzung TABLE 5 solutions of the component immediate release
    Menge,% (w/w) Amount,% (w / w)
    Bestandteil Component (i) (I) (ii) (Ii)
    Cefditoren Cefditoren 13,0 13.0 13,0 13.0
    Polyethylenglykol 6000 Polyethylene glycol 6000 0,5 0.5 0,5 0.5
    Polyvinylpyrrolidon Polyvinylpyrrolidone 3,5 3.5
    Gereinigtes Wasser Purified water 83,5 83.5 86,5 86.5
  • (b) Komponente mit modifizierter Freisetzung (B) modified release component
  • [0170] [0170]
    Cefditoren enthaltende Teilchen mit verzögerter Freisetzung werden hergestellt durch Beschichten von Teilchen mit unverzüglicher Freisetzung, hergestellt gemäß dem oben angegebenen Beispiel 1(a), mit einer Beschichtungslösung mit modifizierter Freisetzung, wie ausführlich in Tabelle 2 angegeben. Cefditoren containing delayed release particles are prepared by coating immediate release particles prepared according to the above-mentioned Example 1 (a), with a coating solution having modified release, as detailed in Table 2. Die Teilchen mit unverzüglicher Freisetzung werden zu variierenden Spiegeln bis zu ungefähr 30% Gewichtszuwachs beschichtet, wobei man zum Beispiel ein Wirbelbett-Gerät verwendet. The immediate release particles are coated to varying levels to approximately 30% weight gain, wherein is used, for example, a fluidized bed device. TABELLE 6 Beschichtungslösungen für die Komponente mit modifizierter Freisetzung TABLE 6 Coating solutions for the modified release component
    Menge,% (w/w) Amount,% (w / w)
    Bestandteil Component (i) (I) (ii) (Ii) (iii) (Iii) (iv) (Iv) (v) (V) (vi) (Vi) (vii) (Vii) (viii) (Viii)
    Eudragit ® Eudragit ® 49,7 49.7 42,0 42.0 47,1 47.1 53,2 53.2 40,6 40.6 - - - - 25,0 25.0
    RS 12.5 RS 12.5
    Eudragit ® Eudragit ® - - - - - - - - - - 54,35 54.35 46,5 46.5 - -
    S 12.5 S 12.5
    Eudragit ® Eudragit ® - - - - - - - - - - - - 25,0 25.0
    L 12.5 L 12.5
    Polyvinyl Polyvinyl - - - - - - 0,35 0.35 0,3 0.3 - - - -
    pyrrolidon pyrrolidone
    Diethyl Diethyl 0,5 0.5 0,5 0.5 0,6 0.6 1,35 1.35 0,6 0.6 1,3 1.3 1,1 1.1 - -
    phthalat phthalate
    Triethylcitrat Triethyl - - - - - - - - - - - - - - 1,25 1.25
    Isopropyl Isopropyl 39,8 39.8 33,1 33.1 37,2 37.2 45,1 45.1 33,8 33.8 44,35 44.35 49,6 49.6 46,5 46.5
    alkohol alcohol
    Aceton Acetone 10,0 10.0 8,3 8.3 9,3 9.3 - - 8,4 8.4 - - - - - -
    Talk .Ergänz. Talk .Ergänz. - - 16,0 16.0 5,9 5.9 - - 16,3 16.3 - - 2,8 2.8 2,25 2.25
    1 1
    • .Ergänz. .Ergänz. 1 Talk wird gleichzeitig während der Beschichtung für die Formulierungen in Spalte (i), (iv) und (vi) angewandt. 1 Talc is simultaneously applied during coating for formulations in column (i), (iv) and (vi).
  • (c) Verkapselung von Teilchen mit unverzüglicher und verzögerter Freisetzung. (C) encapsulation of particles with immediate and delayed release.
  • [0171] [0171]
    Die gemäß dem oben stehenden Beispiel 1(a) und (b) hergestellten Teilchen mit unverzüglicher und verzögerter Freisetzung werden in "Size 2"-Hartgelatinekapseln zu einer Gesamt-Dosierungsstärke von 20 mg verkapselt, wobei man zum Beispiel ein Bosch GKF 4000S-Verkapselungs-Gerät verwendet. In accordance with the above Example 1 (a) and (b) particles prepared with immediate and sustained release are encapsulated in "Size 2" -Hartgelatinekapseln to a total dose of 20 mg strength, whereby, for example, a Bosch GKF 4000S encapsulation device used. Die Gesamt-Dosierungsstärke von 20 mg Cefditoren wurde aus 10 mg der Komponente mit unverzüglicher Freisetzung und 10 mg der Komponente mit modifizierter Freisetzung gebildet. The overall dosage strength of 20 mg of Cefditoren was formed from 10 mg of the immediate release component and 10 mg of the modified release component.
  • BEISPIEL 6 EXAMPLE 6
  • Multipartikuläre Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung, welche Cefditoren enthält Contains multiparticulate modified release composition which Cefditoren
  • [0172] [0172]
    Multipartikuläre Cefditoren-Zusammensetzungen mit modifizierter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, welche eine Komponente mit unverzüglicher Freisetzung und eine Komponente mit modifizierter Freisetzung, die ein Matrixmaterial mit modifizierter Freisetzung umfasst, aufweisen, werden gemäß den in Tabelle 3(a) und (b) gezeigten Formulierungen hergestellt. Multiparticulate Cefditoren compositions modified release according to the present invention, which have a component immediate release and a modified release component comprising a matrix material having modified release, are shown in accordance with the in table 3 (a) and (b) Formulations made. TABELLE 7(a) 100 mg IR-Komponente wird mit 100 mg modifizierte-Freisetzung(MR)-Komponente verkapselt, um ein Produkt von 20 mg Dosierungsstärke zu ergeben TABLE 7 (a) 100 mg IR component is mixed with 100 mg modified-release (MR) component encapsulated to give a product of 20 mg dosage strength
    % (w/w) % (W / w)
    IR-Komponente IR component
    Cefditoren Cefditoren 10 10
    mikrokristalline Cellulose microcrystalline cellulose 40 40
    Lactose Lactose 45 45
    Povidon Povidone 5 5
    MR-Komponente MR component
    Cefditoren Cefditoren 10 10
    mikrokristalline Cellulose microcrystalline cellulose 40 40
    Eudragit ® RS Eudragit ® RS 45 45
    Povidon Povidone 5 5
    TABELLE 7(b) 50 mg IR-Komponente wird mit 50 mg modifizierte-Freisetzung(MR)-Komponente verkapselt, um ein Produkt von 20 mg Dosierungsstärke zu ergeben TABLE 7 (b) 50 mg IR component is mixed with 50 mg modified-release (MR) component encapsulated to give a product of 20 mg dosage strength
    % (w/w) % (W / w)
    IR-Komponente IR component
    Cefditoren Cefditoren 20 20
    mikrokristalline Cellulose microcrystalline cellulose 50 50
    Lactose Lactose 28 28
    Povidon Povidone 2 2
    MR-Komponente MR component
    Cefditoren Cefditoren 20 20
    mikrokristalline Cellulose microcrystalline cellulose 50 50
    Eudragit ® S Eudragit ® S 28 28
    Povidon Povidone 2 2
  • BEISPIEL 7 EXAMPLE 7
  • [0173] [0173]
    Der Zweck dieses vorhersagenden Beispiels besteht darin, zu beschreiben, wie eine nanopartikuläre Ceftidoren-Zusammensetzung hergestellt werden könnte. The purpose of this predictive example is to describe how a nanoparticulate ceftidoren composition could be produced.
  • [0174] [0174]
    Eine wässrige Dispersion von 5% (w/w) Ceftidoren, kombiniert mit einem oder mehreren Oberflächenstabilisatoren, wie Hydroxypropylcellulose (HPC-SL) und Dioctylsulfosuccinat (DOSS), könnte in einer 10 ml großen Kammer einer NanoMill ® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; siehe z. B. An aqueous dispersion of 5% (w / w) ceftidoren, combined with one or more surface stabilizers, such as hydroxypropyl cellulose (HPC-SL) and dioctylsulfosuccinate (DOSS), in a 10 mL chamber of a NanoMill ® 0.01 (NanoMill Systems, King of could be Prussia, PA; see, for example. US-Patent Nr. 6 431 478 US Pat. No. 6,431,478 ), zusammen mit 500-Mikrometer-PolyMill ® -Attritions-Medium (Dow Chemical Co.) (z. B. bei einer 89%igen Mediumbeladung) gemahlen werden. ), Along with 500 micron POLYMILL ® -Attritions media (Dow Chemical Co.) (for. Example, at a 89% strength medium loading) are ground. In einem beispielhaften Verfahren könnte die Mischung bei einer Geschwindigkeit von 2500 U/min während 60 Minuten gemahlen werden. In an exemplary process, the mixture could be milled at a speed of 2500 rev / min for 60 minutes.
  • [0175] [0175]
    Im Anschluss an das Mahlen kann die Teilchengröße der gemahlenen Ceftidoren-Teilchen in entionisiertem destillierten Wasser, unter Verwendung eines Horiba LA 910-Teilchengrößen-Analysators gemessen werden. Following milling, the particle size of the milled ceftidoren particles in deionized distilled water, using a Horiba LA-910 particle size analyzer are measured. Für eine erfolgreiche Zusammensetzung wird erwartet, dass die anfängliche mittlere und/oder D50-gemahlene Ceftidoren-Teilchengröße weniger als 2000 nm beträgt. For a successful composition, it is expected that the initial mean and / or D50 milled ceftidoren particle size is less than 2000 nm.
  • [0176] [0176]
    Für den Fachmann auf dem Gebiet wird es offensichtlich sein, dass verschiedene Modifikationen und Variationen an den Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindungen vorgenommen werden können, ohne vom Sinngehalt oder Umfang der Erfindung abzuweichen. To those skilled in the art it will be evident that various modifications and variations can be made to the methods and compositions of the present inventions without departing from the spirit or scope of the invention. Daher ist es beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung die Modifikation und Variationen der Erfindung abdeckt, vorausgesetzt, sie liegen innerhalb des Umfangs der beigefügten Patentansprüche und ihrer Äquivalente. Therefore, it is intended that the present invention, the modification and variations of the invention covers, provided they come within the scope of the appended claims and their equivalents.
  • Zusammenfassung Summary
  • [0177] [0177]
    Die vorliegende Erfindung stellt eine Zusammensetzung bereit, umfassend ein Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, zum Beispiel Cefditoren-Pivoxil, welche nützlich zur Behandlung und Verhinderung von Infektionen und verwandten Leiden ist. The present invention provides a composition comprising a Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or other form thereof, for example cefditoren pivoxil which is useful for the treatment and prevention of infections and related conditions. Die Erfindung sieht eine Zusammensetzung vor, welche nanopartikuläre Teilchen umfasst, die das Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, und mindestens einen Oberflächenstabilisator umfassen. The invention provides a composition which comprises nanoparticulate particles which comprise the Cefditoren or a salt, derivative, a prodrug or a different form thereof, and at least one surface stabilizer. Die nanopartikulären Teilchen besitzen eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als etwa 2000 nm. Die Erfindung sieht auch eine Zusammensetzung vor, welche ein Cefditoren oder ein Salz, Derivat, einen Proarzneistoff oder eine andere Form davon, oder Nanopartikel, welche selbiges umfassen, in einer pulsartigen oder kontinuierlichen Weise abgibt. The nanoparticulate particles have an effective average particle size of less than about 2000 nm. The invention also provides a composition comprising a Cefditoren or a salt, derivative, prodrug, or other form thereof, or nanoparticles, which selbiges, in a pulsatile or continuous manner emits.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDED IN THE DESCRIPTION
  • [0178] [0178]
    Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. This list of references cited by the applicant is generated automatically and is included solely to inform the reader. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. The list is not part of the German patent or utility model application. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen. The DPMA shall not be liable for any errors or omissions.
  • Zitierte Patentliteratur Patent literature cited
  • [0179] [0179]
    • - US 4839350 [0007] - US 4839350 [0007]
    • - US 4918068 [0007] - US 4918068 [0007]
    • - US 5958915 [0007] - US 5958915 [0007]
    • - US 6228398 [0019] - US 6228398 [0019]
    • - US 6730325 [0019] - US 6730325 [0019]
    • - US 5145684 [0052] - US 5145684 [0052]
    • - US 5298262 [0052] - US 5298262 [0052]
    • - US 5302401 [0052] - US 5302401 [0052]
    • - US 5318767 [0052] - US 5318767 [0052]
    • - US 5326552 [0052] - US 5326552 [0052]
    • - US 5328404 [0052] - US 5328404 [0052]
    • - US 5336507 [0052] - US 5336507 [0052]
    • - US 5340564 [0052] - US 5340564 [0052]
    • - US 5346702 [0052] - US 5346702 [0052]
    • - US 5349957 [0052] - US 5349957 [0052]
    • - US 5352459 [0052] - US 5352459 [0052]
    • - US 5399363 [0052] - US 5399363 [0052]
    • - US 5494683 [0052] - US 5494683 [0052]
    • - US 5401492 [0052] - US 5401492 [0052]
    • - US 5429824 [0052] - US 5429824 [0052]
    • - US 5447710 [0052] - US 5447710 [0052]
    • - US 5451393 [0052] - US 5451393 [0052]
    • - US 5466440 [0052] - US 5466440 [0052]
    • - US 5470583 [0052, 0098] - US 5470583 [0052, 0098]
    • - US 5472683 [0052] - US 5472683 [0052]
    • - US 5500204 [0052] - US 5500204 [0052]
    • - US 5518738 [0052] - US 5518738 [0052]
    • - US 5521218 [0052] - US 5521218 [0052]
    • - US 5525328 [0052] - US 5525328 [0052]
    • - US 5543133 [0052, 0098] - US 5543133 [0052, 0098]
    • - US 5552160 [0052] - US 5552160 [0052]
    • - US 5565188 [0052] - US 5565188 [0052]
    • - US 5569448 [0052] - US 5569448 [0052]
    • - US 5571536 [0052] - US 5571536 [0052]
    • - US 5573749 [0052] - US 5573749 [0052]
    • - US 5573750 [0052] - US 5573750 [0052]
    • - US 5573783 [0052] - US 5573783 [0052]
    • - US 5580579 [0052] - US 5580579 [0052]
    • - US 5585108 [0052] - US 5585108 [0052]
    • - US 5587143 [0052] - US 5587143 [0052]
    • - US 5591456 [0052] - US 5591456 [0052]
    • - US 5593657 [0052] - US 5593657 [0052]
    • - US 5622938 [0052] - US 5622938 [0052]
    • - US 5628981 [0052] - US 5628981 [0052]
    • - US 5643552 [0052] - US 5643552 [0052]
    • - US 5718388 [0052, 0098] - US 5718388 [0052, 0098]
    • - US 5718919 [0052] - US 5718919 [0052]
    • - US 5747001 [0052] - US 5747001 [0052]
    • - US 5834025 [0052] - US 5834025 [0052]
    • - US 6045829 [0052] - US 6045829 [0052]
    • - US 6068858 [0052] - US 6068858 [0052]
    • - US 6153225 [0052] - US 6153225 [0052]
    • - US 6165506 [0052] - US 6165506 [0052]
    • - US 6221400 [0052] - US 6221400 [0052]
    • - US 6264922 [0052] - US 6264922 [0052]
    • - US 6267989 [0052] - US 6267989 [0052]
    • - US 6270806 [0052] - US 6270806 [0052]
    • - US 6316029 [0052] - US 6316029 [0052]
    • - US 6375986 [0052, 0070] - US 6375986 [0052, 0070]
    • - US 6428814 [0052] - US 6428814 [0052]
    • - US 6431478 [0052, 0174] - US 6431478 [0052, 0174]
    • - US 6432381 [0052] - US 6432381 [0052]
    • - US 6582285 [0052] - US 6582285 [0052]
    • - US 6592903 [0052] - US 6592903 [0052]
    • - US 6656504 [0052] - US 6656504 [0052]
    • - US 6742734 [0052] - US 6742734 [0052]
    • - US 6745962 [0052] - US 6745962 [0052]
    • - US 6811767 [0052] - US 6811767 [0052]
    • - US 6908626 [0052] - US 6908626 [0052]
    • - US 6969529 [0052] - US 6969529 [0052]
    • - US 6976647 [0052] - US 6976647 [0052]
    • - US 6991191 [0052] - US 6991191 [0052]
    • - US 20020012675 [0052, 0052] - US 20020012675 [0052, 0052]
    • - US 20050276974 [0052] - US 20050276974 [0052]
    • - US 20050238725 [0052] - US 20050238725 [0052]
    • - US 20050233001 [0052] - US 20050233001 [0052]
    • - US 20054147664 [0052] - US 20054147664 [0052]
    • - US 20050063913 [0052] - US 20050063913 [0052]
    • - US 20050042177 [0052] - US 20050042177 [0052]
    • - US 20050031591 [0052] - US 20050031591 [0052]
    • - US 20050019412 [0052] - US 20050019412 [0052]
    • - US 20050004049 [0052] - US 20050004049 [0052]
    • - US 20040258758 [0052] - US 20040258758 [0052]
    • - US 20040258757 [0052] - US 20040258757 [0052]
    • - US 20040229038 [0052] - US 20040229038 [0052]
    • - US 20040208833 [0052] - US 20040208833 [0052]
    • - US 20040195413 [0052] - US 20040195413 [0052]
    • - US 20040156895 [0052] - US 20040156895 [0052]
    • - US 20040156872 [0052] - US 20040156872 [0052]
    • - US 20040141925 [0052] - US 20040141925 [0052]
    • - US 20040115134 [0052] - US 20040115134 [0052]
    • - US 20040105889 [0052] - US 20040105889 [0052]
    • - US 20040105778 [0052] - US 20040105778 [0052]
    • - US 20040101566 [0052] - US 20040101566 [0052]
    • - US 20040057905 [0052] - US 20040057905 [0052]
    • - US 20040033267 [0052] - US 20040033267 [0052]
    • - US 20040033202 [0052] - US 20040033202 [0052]
    • - US 20040018242 [0052] - US 20040018242 [0052]
    • - US 20040015134 [0052] - US 20040015134 [0052]
    • - US 20030232796 [0052] - US 20030232796 [0052]
    • - US 20030215502 [0052] - US 20030215502 [0052]
    • - US 20030185869 [0052] - US 20030185869 [0052]
    • - US 20030181411 [0052] - US 20030181411 [0052]
    • - US 20030137067 [0052] - US 20030137067 [0052]
    • - US 20030108616 [0052] - US 20030108616 [0052]
    • - US 20030095928 [0052] - US 20030095928 [0052]
    • - US 20030087308 [0052] - US 20030087308 [0052]
    • - US 20030023203 [0052] - US 20030023203 [0052]
    • - US 20020179758 [0052] - US 20020179758 [0052]
    • - US 20010053664 [0052] - US 20010053664 [0052]
    • - US 4783484 [0052] - US 4783484 [0052]
    • - US 4826689 [0052] - US 4826689 [0052]
    • - US 4997454 [0052] - US 4997454 [0052]
    • - US 5741522 [0052] - US 5741522 [0052]
    • - US 5776496 [0052] - US 5776496 [0052]
    • - US 5518187 [0098] - US 5518187 [0098]
    • - US 5862999 [0098] - US 5862999 [0098]
    • - US 5665331 [0098] - US 5665331 [0098]
    • - US 5662883 [0098] - US 5662883 [0098]
    • - US 5560932 [0098] - US 5560932 [0098]
    • - US 5534270 [0098] - US 5534270 [0098]
    • - US 5510118 [0098, 0101] - US 5510118 [0098, 0101]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur Cited non-patent literature
  • [0180] [0180]
    • - Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women" [0072] -. Lindahl et al, "Characterization of fluid from the proximal jejunum and Stomach in Men and Women" [0072]
    • - (Charakterisierung von Fluiden aus dem Magen und proximalen Jejunum bei Männern und Frauen), Pharm. Res., 14 (4): 497–502 (1997) [0072] - (Characterization of fluids from the stomach and proximal jejunum in both men and women), Pharm Res, 14 (4): 497-502 (1997) [0072]..
    • - J. Cross und E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994), P. und D. Rubingh (Herausgeber), Cationic Surfactants: Physicals Chemistry (Marcel Dekker, 1991); [0083] - J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994), P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physicals Chemistry (Marcel Dekker, 1991); [0083]
    • - J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990) [0083] - J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990) [0083]
    • - "Handbook of Pharmaceutical Excipients" [0086] - "Handbook of Pharmaceutical Excipients" [0086]
    • - "American Pharmaceutical Association" [0086] - "American Pharmaceutical Association" [0086]
    • - "The Pharmaceutical Society of Great Britain" (The Pharmaceutical Press, 2000) [0086] - "The Pharmaceutical Society of Great Britain" (The Pharmaceutical Press, 2000) [0086]
Citas de patentes
Patente citada Fecha de presentación Fecha de publicación Solicitante Título
US48393507 Abr 198713 Jun 1989Meiji Seika Kaisha, Ltd.Cephalosporin compounds and the production thereof
US491806826 Feb 198717 Abr 1990Meiji Seika Kaisha, Ltd.Cephem compounds
US514568425 Ene 19918 Sep 1992Sterling Drug Inc.Surface modified drug nanoparticles
US52982624 Dic 199229 Mar 1994Sterling Winthrop Inc.Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US53024019 Dic 199212 Abr 1994Sterling Winthrop Inc.Method to reduce particle size growth during lyophilization
US531876710 Ago 19927 Jun 1994Sterling Winthrop Inc.X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US532655217 Dic 19925 Jul 1994Sterling Winthrop Inc.Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US53284044 Nov 199312 Jul 1994Sterling Winthrop Inc.Method of x-ray imaging using iodinated aromatic propanedioates
US533650711 Dic 19929 Ago 1994Sterling Winthrop Inc.Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US534056410 Dic 199223 Ago 1994Sterling Winthrop Inc.Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US53467024 Dic 199213 Sep 1994Sterling Winthrop Inc.Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US53499572 Dic 199227 Sep 1994Sterling Winthrop Inc.Preparation and magnetic properties of very small magnetite-dextran particles
US535245916 Dic 19924 Oct 1994Sterling Winthrop Inc.Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US53993631 Jul 199221 Mar 1995Eastman Kodak CompanySurface modified anticancer nanoparticles
US540149217 Dic 199228 Mar 1995Sterling Winthrop, Inc.Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents
US542982415 Dic 19924 Jul 1995Eastman Kodak CompanyUse of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US544771013 May 19945 Sep 1995Eastman Kodak CompanyMethod of making nanoparticulate X-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US54513937 Mar 199419 Sep 1995Eastman Kodak CompanyX-ray contrast compositions useful in medical imaging
US546644030 Dic 199414 Nov 1995Eastman Kodak CompanyFormulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US547058310 May 199428 Nov 1995Eastman Kodak CompanyMethod of preparing nanoparticle compositions containing charged phospholipids to reduce aggregation
US54726839 Mar 19955 Dic 1995Eastman Kodak CompanyNanoparticulate diagnostic mixed carbamic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US549468328 Dic 199427 Feb 1996Eastman Kodak CompanySurface modified anticancer nanoparticles
US550020410 Feb 199519 Mar 1996Eastman Kodak CompanyNanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US55187389 Feb 199521 May 1996Nanosystem L.L.C.Nanoparticulate nsaid compositions
US552121815 May 199528 May 1996Nanosystems L.L.C.Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents
US552532824 Jun 199411 Jun 1996Nanosystems L.L.C.Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US554313314 Feb 19956 Ago 1996Nanosystems L.L.C.Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US555216013 Mar 19953 Sep 1996Nanosystems L.L.C.Surface modified NSAID nanoparticles
US556518824 Feb 199515 Oct 1996Nanosystems L.L.C.Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US556944824 Ene 199529 Oct 1996Nano Systems L.L.C.Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US55715366 Feb 19955 Nov 1996Nano Systems L.L.C.Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US55737499 Mar 199512 Nov 1996Nano Systems L.L.C.Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US557375022 May 199512 Nov 1996Nanosystems L.L.C.Diagnostic imaging x-ray contrast agents
US557378313 Feb 199512 Nov 1996Nano Systems L.L.C.Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US558057915 Feb 19953 Dic 1996Nano Systems L.L.C.Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US558510830 Dic 199417 Dic 1996Nanosystems L.L.C.Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US558714328 Jun 199424 Dic 1996Nanosystems L.L.C.Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US559145610 Feb 19957 Ene 1997Nanosystems L.L.C.Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US55936579 Feb 199514 Ene 1997Nanosystems L.L.C.Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers
US562293819 May 199522 Abr 1997Nano Systems L.L.C.Sugar base surfactant for nanocrystals
US562898130 Dic 199413 May 1997Nano Systems L.L.C.Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
US564355222 Ago 19951 Jul 1997Nanosystems L.L.C.Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US571838825 May 199417 Feb 1998Eastman KodakContinuous method of grinding pharmaceutical substances
US571891924 Feb 199517 Feb 1998Nanosystems L.L.C.Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US574700124 Feb 19955 May 1998Nanosystems, L.L.C.Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US583402514 Ago 199610 Nov 1998Nanosystems L.L.C.Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
US595891514 Oct 199628 Sep 1999Meiji Seika Kaisha, Ltd.Antibacterial composition for oral administration
US60458299 Jul 19974 Abr 2000Elan Pharma International LimitedNanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
US60688586 Ene 199930 May 2000Elan Pharma International LimitedMethods of making nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
US615322513 Ago 199828 Nov 2000Elan Pharma International LimitedInjectable formulations of nanoparticulate naproxen
US61655064 Sep 199826 Dic 2000Elan Pharma International Ltd.Solid dose form of nanoparticulate naproxen
US62214006 Ene 199924 Abr 2001Elan Pharma International LimitedMethods of treating mammals using nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors
US62283988 May 20008 May 2001Elan Corporation, PlcMultiparticulate modified release composition
US62649229 Oct 199724 Jul 2001Elan Pharma International Ltd.Nebulized aerosols containing nanoparticle dispersions
US62679898 Mar 199931 Jul 2001Klan Pharma International Ltd.Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
US62708063 Mar 19997 Ago 2001Elan Pharma International LimitedUse of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions
US631602918 May 200013 Nov 2001Flak Pharma International, Ltd.Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US637598621 Sep 200023 Abr 2002Elan Pharma International Ltd.Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US64288148 Oct 19996 Ago 2002Elan Pharma International Ltd.Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US643147831 May 200013 Ago 2002Elan Pharma International LimitedSmall-scale mill and method thereof
US643238111 Mar 199713 Ago 2002Elan Pharma International LimitedMethods for targeting drug delivery to the upper and/or lower gastrointestinal tract
US658228526 Abr 200124 Jun 2003Elan Pharmainternational LtdApparatus for sanitary wet milling
US659290315 Feb 200215 Jul 2003Elan Pharma International Ltd.Nanoparticulate dispersions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US66565049 Sep 19992 Dic 2003Elan Pharma International Ltd.Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
US67303257 May 20014 May 2004Elan Corporation, PlcMultiparticulate modified release composition
US67427344 Jun 20021 Jun 2004Elan Pharma International LimitedSystem and method for milling materials
US674596219 Oct 20018 Jun 2004Elan Pharma International LimitedSmall-scale mill and method thereof
US681176719 Jun 20002 Nov 2004Elan Pharma International LimitedLiquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs
US690862611 Oct 200221 Jun 2005Elan Pharma International Ltd.Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics
US696952916 Ene 200329 Nov 2005Elan Pharma International Ltd.Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US697664711 Dic 200320 Dic 2005Elan Pharma International, LimitedSystem and method for milling materials
US699119128 Abr 200431 Ene 2006Elan Pharma International, LimitedMethod of using a small scale mill
US2002001267522 Jun 199931 Ene 2002Rajeev A. JainControlled-release nanoparticulate compositions
US2004001513414 Jul 200322 Ene 2004Elan Pharma International, Ltd.Drug delivery systems and methods
US200400182425 May 200329 Ene 2004Elan Pharma International Ltd.Nanoparticulate nystatin formulations
US2004003320210 Jun 200319 Feb 2004Elan Pharma International, Ltd.Nanoparticulate sterol formulations and novel sterol combinations
US2004003326720 Mar 200319 Feb 2004Elan Pharma International Ltd.Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US2004005790523 Sep 200325 Mar 2004Elan Pharma International Ltd.Nanoparticulate beclomethasone dipropionate compositions
US200401015663 Oct 200327 May 2004Elan Pharma International LimitedNovel benzoyl peroxide compositions
US200401057784 Sep 20033 Jun 2004Elan Pharma International LimitedGamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
US2004010588923 Abr 20033 Jun 2004Elan Pharma International LimitedLow viscosity liquid dosage forms
US2004011513414 Nov 200317 Jun 2004Elan Pharma International Ltd.Novel nifedipine compositions
US2004014192531 Oct 200322 Jul 2004Elan Pharma International Ltd.Novel triamcinolone compositions
US2004015687231 Oct 200312 Ago 2004Elan Pharma International Ltd.Novel nimesulide compositions
US2004015689512 Nov 200312 Ago 2004Elan Pharma International Ltd.Solid dosage forms comprising pullulan
US2004019541327 Abr 20047 Oct 2004Elan Pharma International Ltd.Compositions and method for milling materials
US200402088332 Feb 200421 Oct 2004Elan Pharma International Ltd.Novel fluticasone formulations
US2004022903824 Feb 200418 Nov 2004Elan Pharma International Ltd.Nanoparticulate meloxicam formulations
US2004025875716 Jul 200323 Dic 2004Elan Pharma International, Ltd.Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
US2004025875830 Ene 200423 Dic 2004Elan Pharma International, Ltd.Nanoparticulate topiramate formulations
US2005000404914 Oct 20036 Ene 2005Elan Pharma International LimitedNovel griseofulvin compositions
US200500194125 Nov 200327 Ene 2005Elan Pharma International LimitedNovel glipizide compositions
US2005003159130 Ene 200210 Feb 2005Katsuyuki HamadaTumor-specific promotor and use thereof
US2005004217721 Jul 200424 Feb 2005Elan Pharma International Ltd.Novel compositions of sildenafil free base
US200500639136 Ago 200424 Mar 2005Elan Pharma International, Ltd.Novel metaxalone compositions
US200501476643 Nov 20047 Jul 2005Elan Pharma International Ltd.Compositions comprising antibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agent delivery
US2005023300130 Mar 200520 Oct 2005Elan Pharma International Ltd.Nanoparticulate megestrol formulations
US200502387252 Nov 200427 Oct 2005Elan Pharma International, Ltd.Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer
US2005027697423 May 200315 Dic 2005Elan Pharma Internationl, Ltd.Nanoparticulate fibrate formulations
Otras citas
Referencia
1"American Pharmaceutical Association"
2"Handbook of Pharmaceutical Excipients"
3"The Pharmaceutical Society of Great Britain" (The Pharmaceutical Press, 2000)
4(Charakterisierung von Fluiden aus dem Magen und proximalen Jejunum bei Männern und Frauen), Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997)
5J. Cross und E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994), P. und D. Rubingh (Herausgeber), Cationic Surfactants: Physicals Chemistry (Marcel Dekker, 1991);
6J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990)
7Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women"
Clasificaciones
Clasificación internacionalA61K9/64
Clasificación cooperativaA61K9/5026, A61K9/2009, A61K9/2013, A61K9/146, A61K9/2054, A61K9/5084, A61K9/5078, A61K9/2027, A61K9/145, A61K9/1676, A61K31/546
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