Verfahren zur Herstellung eines leichtlöslichen Streptomycinsalzes
Es ist eine bekannte Erscheinung, daß Streptomycinsulfat dazu neigt, beim Zusatz
von Wasser Klumpen zu bilden, wodurch die Zeit, die zur Auflösung der gesamten Substanz
erforderlich ist, stark verlängert wird. Infolge der hohen Lösungsgeschwindigkeit
des Streptomycinsulfates wird beim Lösen das zugegebene Wasser in der Randzone des
Pulvers festgehalten, wo sich nun eine zähe, hochviskose Schicht von gelöstem Streptomycin
bildet, die das weitere Vordringen des Wassers in das Innere des Pulvers verlangsamt
und damit die Verdrängung der im Pulver eingeschlossenen Luft verhindert. Besonders
nachteilig wirkt sich diese Erscheinung in therapeutisch zu verwendenden Mischpräparaten
mit Penicillin-Depotsalzen aus. Es kommt hierbei zu erheblich verlängerten Zeiten
für die Herstellung von spritzfertigen Suspensionen nach der Zugabe von Wasser.
Es wurde deshalb nach Substanzen gesucht, mit deren Hilfe der Zerfall der beim Lösen
des Streptomycins in Wasser sich bildenden Kugel beschleunigt oder die Kugelbildung
überhaupt verhütet werden kann.Process for the preparation of a readily soluble streptomycin salt
It is a known phenomenon that streptomycin sulfate has a tendency when added
of water to form clumps, reducing the time it takes to dissolve the entire substance
is required, is greatly extended. As a result of the high speed of resolution
of the streptomycin sulfate is when dissolved, the added water in the edge zone of the
Powder held, where there is now a tough, highly viscous layer of dissolved streptomycin
which slows down the further penetration of the water into the interior of the powder
and thus prevents the air trapped in the powder from being displaced. Particularly
this phenomenon has a disadvantageous effect in mixed preparations to be used therapeutically
with penicillin depot salts. This leads to considerably longer times
for the preparation of ready-to-use suspensions after adding water.
It was therefore searched for substances with the help of the disintegration of the dissolving
of streptomycin in water accelerates the ball forming or the ball formation
can be prevented at all.
Es wurde nun gefunden, daß leichtlösliche Streptomycinsalze erhalten
werden können, wenn konzentrierte wäßrige Streptomycinsalzlösungen, die wasserlösliche
hochmolekulare Stoffe enthalten, mit einem Lösungsmittel ausgefällt werden. Als
solche hochmolekulare Stoffe haben sich z. B. Celluloseester, Polyäthylenglykol
und Polyvinylpyrrolidon bewährt. Zur Fällung werden mit Wasser mischbare organische
Lösungsmittel, wie Methanol, verwendet. Das hierbei ausgefällte Streptomycinsalz
läßt sich nach dem Trocknen leicht in Wasser lösen und ergibt klare Lösungen ohne
Schaumbildung. Die hierbei erzielte Lösungsgeschwindigkeit beträgt nur noch ein
Fünftel bis ein Drittel der vor der Fällung gebrauchten Zeit.It has now been found that readily soluble streptomycin salts are obtained
If concentrated aqueous streptomycin salt solutions, which can be water-soluble
contain high molecular weight substances, are precipitated with a solvent. as
such high molecular weight substances have z. B. cellulose esters, polyethylene glycol
and polyvinylpyrrolidone have proven their worth. Water-miscible organic compounds are used for precipitation
Solvent such as methanol is used. The streptomycin salt precipitated in the process
can be easily dissolved in water after drying and gives clear solutions without
Foaming. The solution speed achieved here is only one
Fifth to one third of the time used before precipitation.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen Ausführungsmöglichkeiten
des erfindungsgemäßen Verfahrens. Beispiel 1 27,0 g Streptomycinsulfat (entsprechend
20,0 g Base) werden in 80,0 g Wasser, das 0,16 g Carboxymethylcellulos:e-Natrium
mittlerer Viskosität (in 2 o/oiger wäßriger Lösung 300 bis 600 cP bei 25° C) gelöst
enthält, gelöst. Diese Lösung wird bei Zimmertemperatur in 600 ml Methanol in dünnem
Strahl unter Umrühren eingegossen. Das ausgefallene Streptomycin wird abgetrennt,
mit Methanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 26,2 g. Von dem erhaltenen
Streptomycinsulfat lösen sich 0,675 g (= 0,5g Base entsprechend) nach Zugabe von
1.5 ml Wasser unter schneller, gleichmäßiger Benetzung in 38 Sekunden. Eine entsprechende
Menge desselben Streptomycinsulfates vor der Umfällung erforderte hierfür 190 bis
210 Sekunden.The following examples illustrate possible ways of doing this
of the method according to the invention. Example 1 27.0 g of streptomycin sulfate (corresponding to
20.0 g of base) are dissolved in 80.0 g of water, the 0.16 g of carboxymethyl cellulose: e-sodium
medium viscosity (in 2 o / o aqueous solution 300 to 600 cP at 25 ° C) dissolved
contains, solved. This solution is diluted in 600 ml of methanol at room temperature
Poured beam while stirring. The precipitated streptomycin is separated off,
washed with methanol and dried. The yield is 26.2 g. From the received
Streptomycin sulfate dissolve 0.675 g (= 0.5g base accordingly) after adding
1.5 ml of water with fast, even wetting in 38 seconds. A corresponding
Amount of the same streptomycin sulfate before the reprecipitation required 190 bis for this
210 seconds.
Beispiel 2 6,75 g Streptomycinsulfat (= 5,0 g Base entsprechend) werden
in 20 ml Wasser, das 0,5 g Polyäthylenglykol (Molekulargewicht 2000) und als Stabilisator
0,020 g Natriumsulfat enthält, gelöst. Diese Lösung wird in 150 ml Methanol in dünnem
Strahl unter Umrühren eingegossen. Es fällt dabei das Streptomycinsulfat aus. Dieses
wird von der Mutterlauge abgetrennt, mit Methanol ausgewaschen und getrocknet. Als
Ausbeute erhält man 6,62 g Streptomycinsulfat. Bei der unter Beispiel l beschriebenen
Löslichkeitsprobe erhält man Zeiten zwischen 40 und 60 Sekunden.Example 2 6.75 g of streptomycin sulfate (= 5.0 g of base accordingly)
in 20 ml of water, the 0.5 g of polyethylene glycol (molecular weight 2000) and as a stabilizer
Contains 0.020 g of sodium sulfate, dissolved. This solution is in 150 ml of methanol in thin
Poured beam while stirring. The streptomycin sulfate precipitates. This
is separated from the mother liquor, washed with methanol and dried. as
The yield is 6.62 g of streptomycin sulfate. In the case of the one described in example l
Solubility test gives times between 40 and 60 seconds.
Beispiel 3 In 40g Wasser, das 0,2 % Carboxymethylcellulose-Natrium
niederer Viskosität (in 2 o/oiger wäßriger Lösung 25 bis 50 cP bei 25° C) enthält,
werden 13,5 g Streptomycinsulfat (= 10,0 g Base entsprechend) gelöst. Entsprechend
dem in den vorhergehenden Beispielen dargelegten Arbeitsgang wird das Streptomycinsulfat
ausgefällt. Während dasselbe Streptomycinsulfat bei der Löslichkeitsprüfung vor
der
Umfällung zwischen 120 und 170 Sekunden (0,675 g Streptomycinsulfat mit 1,5 ml Wasser)
erforderte, ergaben sich nach der Umfällung Werte zwischen 30 und 40 Sekunden.Example 3 In 40g of water containing 0.2% carboxymethyl cellulose sodium
low viscosity (in 2% aqueous solution 25 to 50 cP at 25 ° C),
13.5 g of streptomycin sulfate (= 10.0 g of base accordingly) are dissolved. Corresponding
the operation set out in the previous examples is the streptomycin sulfate
failed. While the same streptomycin sulfate in the solubility test
the
Reprecipitation between 120 and 170 seconds (0.675 g streptomycin sulfate with 1.5 ml water)
required, values between 30 and 40 seconds resulted after the reprecipitation.
Beispiel 4 27,0 g Streptomycinsulfat werden in 60 ml Wasser, das 2
% Polyvinylpyrrolidon gelöst enthält, gelöst. Die Lösung wird langsam in 600 ml
Methanol eingegossen. Das dabei ausgefallene Streptomycinsulfat wird abgetrennt,
mit Methanol ausgewaschen und getrocknet.Example 4 27.0 g of streptomycin sulfate are dissolved in 60 ml of water, the 2nd
% Dissolved polyvinylpyrrolidone contains, dissolved. The solution is slowly poured into 600 ml
Poured methanol. The streptomycin sulfate which has precipitated is separated off,
washed with methanol and dried.
Bei der Löslichkeitsprobe zeigt das umgefällte Streptomycinsulfat
Werte zwischen 45 und 55 Sekunden gegenüber dem unbehandelten Streptomycin mit 190
bis 220 Sekunden.The solubility test shows the reprecipitated streptomycin sulfate
Values between 45 and 55 seconds compared to the untreated streptomycin with 190
up to 220 seconds.