DE1228757B - Verfahren zur Herstellung eines in Wasser und Magensaft rasch zerfallenden UEberzuges auf festen Arzneiformen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

A61k

Deutsche Kl.: 30 h-9/02

Nummer: 1228 757

Aktenzeichen: A 43433 IV a/30 h

Anmeldetag: 26. Juni 1963

Auslegetag: 17. November 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines in Wässer und Magensaft rasch zerfallenden Überzuges auf festen Arzneiformen, wie Tabletten, Granulaten und Suppositorien, unter Verwendung von in organischen Lösungsmitteln gelösten · wasserlös-ÜGhen Kunststoffen und in Wasser unlöslichen, filmbildenden thermoplastischen Kunststoffen. -Für feste Präparate, wie Tabletten, Granalien, Suppositorien, Vagitorien u. dgl., sind seit langem Überzüge bekannt, deren Zweck es ist, das Präparat gegen chemische und mechanische Einwirkung während des Transportes und der Auf bewahrung zu schützen. Einer der wichtigsten Zwecke des Überzuges ist auch, den Geschmack ©ines unangenehm schmeckenden Bestandteiles in dem Präparat zu verbergen oder dem überzogenen Gegenstand einen angenehmen Geschmack zu erteilen. Eine weitere sehr wichtige Funktion des Überzuges besteht darin, dem überzogenen Gegenstand' ein gefälliges Aussehen zu geben. Außerdem ist es häufig erwünscht, die Gegenwart von Wasser bei der Aufbringung des Überzuges zu vermeiden, da dieses feuchtigkeitsempfindliche Verbindungen schädigen und zur Verfärbung des Überzugsmaterials führen kann. Die gebräuchlichste Methode besteht im Überziehen mit Zucker, wobei die zu überziehenden Gegenstände — im folgenden als Kerne bezeichnet — mit einer wäßrigen Zuckerlösung befeuchtet werden, während sie in einer rotierenden Pfanne gewälzt werden. Dann werden die befeuchteten Kerne durch Zugabe verschiedener Pulvermischungen getrocknet, worauf Luft aufgeblasen wird. Diese Art des Überziehens verlangt eine große Erfahrung, um gute Ergebnisse zu erzielen, und außerdem ist sie "besonders zeitraubend, da die Befeuchtungsund TroGknungsvorgänge mehrfach wiederholt werden müssen, bevor man eine glatte Oberfläche erhält und der Überzug eine solche Dicke erreicht hat, daß ein befriedigender Schutz des Kernes erreicht ist und seine Kanten gut überdeckt sind. In der Regel ist eine mehrtägige Behandlung erforderlich, um einen befriedigenden Überzug zu erzeugen, bekannt sind jedoch auch Schnellüberzugsverfahren, z. B. aus der deutschen Patentschrift 1 000 569. Ein Nachteil dieser Art des Überziehens besteht darin, daß eine gewisse Menge Wasser immer in dem Überzug zurückbleibt, das die feuchtigkeitsempfindlichen Verbindungen zerstört, die ia den Kernen vorhanden sein können. In pharmazeutischen Tabletten, die feuchtigkeitsempfindliche Substanzen, wie Ferroverbindungen, Vitamine, enthalten, besteht die Gefahr der Schwächung oder des V-erschwindens der therapeutischen Wirkung der aktiven Substanz oder der Verfärbung der Tabletten. Ferner benötigt ein solcher Überzug eine lange Zeit Verfahren zur Herstellung eines in Wasser und
Magensaft rasch zerfallenden Überzuges auf
festen Arzneiformen

Anmelder:

Aktiebolaget Hässle,

Apotekare Paul Nordströms Fabriker,

Göteborg (Schweden)

Vertreter:

Dr. H.-H. Willrath und Dipl.-Ing. H. Roever,

Patentanwälte, Wiesbaden, Hildastr. 18

Als Erfinder benannt:

Rolf Gustav Harry Persson,

John Alberg Sjögren, Mölndal (Schweden)

Beanspruchte Priorität:

Schweden vom 28. Juni 1962 (7189)

zur. Auflösung, die die Zerfallzeit des überzogenen Kernes verlängert. Aus diesem Grund muß man in den Fällen zu anderen Überzugsmethoden Zuflucht nehmen, wo ein rascher Zerfall des überzogenen Gegenstandes im Magen erwünscht ist.

Um die Nachteile von Zuckerüberzügen zu vermeiden, ist es bekannt, aus ungiftigen Natur- und Kunstharzen, die in organischen Mitteln löslich sind, einen Schutzüberzug zu bilden. Die Nachteile dieser Überzugsmethoden bestehen jedoch darin, daß die Überzugssubstanzen in Wasser oder im Magensaft unlöslich sind, so daß die überzogenen Gegenstände im Magen nicht zerfallen. Diese Überzugsmaterialien sind jedoch etwas im Intestinalsaft löslich, so daß sie in solchen Fällen verwendet werden können, wo der überzogene Gegenstand sich nicht im Magen auflösen, sondern erst bei Erreichung des Intestinaltraktes zerfallen soll. Diese Überzugsart ist deshalb nicht für solche pharmazeutischen Tabletten geeignet, bei denen ein so bald wie möglich eintretender Effekt gewünscht wird. Beispielsweise ist aus »Galenisches Praktikum«, Stuttgart, 1959, S. 790 bis 791, die Herstelhrag von Lackisolationen auf Arzneiformen bekannt. Da die beschriebenen Isolierlacke üblicherweise nicht ausreichen, den Geschmack des Tablettenkernes genügend zu überdecken, können derartige Lackumhüllungen gewöhnlich nicht als Dragierumhüllung verwendet

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werden, sondern müssen anschließend noch in üb- und der auf die zu überziehenden Gegenstände in licher Weise dragiert werden. Der Isolierlack hat dabei einfacher Weise und mit einem möglichst geringen nur die Aufgabe, die Tabletten während der nachfol- Zeitaufwand aufgebracht werden kann,
gend durchgeführten Dragierung mit Zuckerlösungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur vor Feuchtigkeit zu schützen. Wird die Lackschicht zu 5 Herstellung eiijes in Wasse? und Magensaft rasch dicht aufgetragen, dann zerfallen die Tabletten im zerfallenden Überzuges auf festen Arzneiformen, wie Magensaft nicht. Eine geringe Veränderung der Ar- Tabletten, Granulaten und Suppositorien, unter Verbeitsbedingungen oder Behandlung durch weniger er- wendung von in organischen Lösungsmitteln gefahrene Arbeitskräfte während der Lackierung hat also lösten waserlöslichen Kunststoffen und in Wasser bei diesem bekannten Verfahren oft zur Folge, daß io unlöslichen, filmbildenden thermoplastischen Kunstmagensaftresistente Arzneimittelformen erhalten wer- stoffen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die den, die als Ausschuß zu betrachten sind. Arzneiformen zuerst mit einer 0,05 bis 1 mm starken

Ohne großen Erfolg sind auch Überzugsmaterialien Schicht des wasserlöslichen Kunststoffes und dann versucht worden, die aus stärker wasserlöslichen mit einer 0,003 bis 0,05 mm starken Schicht des in Kunststoffen oder solchen Kunststoffen bestehen, die 15 Wasser unlöslichen Kunststoffes überzieht,
durclr den Magensaft aufgelöst werden. Durch die Geeignete organische Lösungsmittel haben einen Einführung von alkalischen Bestandteilen in Hoch- Siedepunkt von 50 bis 100°C, wie z. B. Aceton, polymere ist es z. B. möglich, Produkte zu erhalten, Methyläthylketon, Methanol, Äthanol, Propanol; die im sauren Magensaft durch Salzbildung zur Auf- tert.-Butanol, Chloroform, Äthylpropyläther, Propyllösung gebracht werden können. Solche Überzüge 20 äther, Isopropyläther, Butylmethyläther, Tetrachlorhaben jedoch den Nachteil, daß sie durch ihre al- kohlenstoff, Trichloräthylen, Äthylacetat, Isopropylkalische Reaktion alkaliempfindliche Substanzen zer- acetat, Benzol, Cyclohexen und Dioxan. Geeignete stören, da Oxydations- und Hydrolysereaktionen Gemische organischer Lösungsmittel sind z. B. Äthynormalerweise rascher in alkalischer als in neutraler lenglycolmonomethyläther—Aceton, Methanol—Ace-Umgebung vor sich gehen. ton, Äthanol—Aceton, Dioxan—Methanol und ChIo-

Es ist auch bekannt, als Überzugsmaterialien roform—Aceton.

Polymere von der Art des Polyvinylpyrrolidone und Durch Herstellung eines Überzuges gemäß der Polyäthylenglycols zu verwenden, die sowohl in Erfindung ist es möglich, den zu überziehenden Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln löslich Gegenstand in befriedigender Weise zugleich hinsichtsind, aber auf diesem Wege ist keine befriedigende 30 Hch Geschmack und Aussehen abzudecken. Der Lösung erreicht worden, da mit solchem Material gebildete Überzug hat sofort eine befriedigende überzogene Kerne leicht schmierig werden, wenn sie Zähigkeit und geeignete Zerfallsgeschwindigkeit in in feuchter Umgebung gelagert oder in der Hand Wasser und im Magensaft. Unter einer geeigneten gehalten - werden. Ferner löst sich der Überzug so Zerfallsgeschwindigkeit ist hier zu verstehen, daß der rasch auf, daß der Geschmack des Kernes fast un- 35 Überzug innerhalb 10 Sekunden bis zu 10 Minuten mittelbar im Mund auftritt, was nicht zuzulassen ist, zerfällt. Ein anderer wichtiger Vorteil der Erfindung wenn der Kern unangenehm schmeckende Substanzen besteht darin, daß die Aufbringung des Überzuges enthält. keinerlei manuelle Fertigkeit verlangt wie die be*

Bisher ist die beste Lösung des Problems zur Her- kannten Verfahren.

stellung eines befriedigenden Überzuges, der gegen 40 Obgleich der Verlauf des Zerfalls in Wasser oder Magensaft nicht widerstandsfähig ist, durch Ver- Magensaft bei dem Überzug nach der Erfindung nicht wendung einer Lösung von Celluloseacetatphthalat, völlig geklärt ist, können seine außergewöhnlichen das unlöslich in Wasser, aber löslich in organischen Eigenschaften wahrscheinlich der Kombination des Lösungsmitteln ist, und Polyäthylenglycol von der inneren, verhältnismäßig dicken Überzuges aus in Art, die sowohl in Wasser als auch in organischen 45 Wasser und organischen Mitteln löslichem Kunststoff, Mitteln löslich ist, erreicht worden (vgl. deutsche der gute Abdeckfähigkeit und Zähigkeit bei gleich-Auslegeschriften 1 056 786 und 1118 932). Es wurde zeitiger rascher Löslichkeit in Wasser und Magensaft jedoch nachgewiesen, daß solche Überzüge sehr dünn liefert, und der äußerst dünnen Außenschicht aus gefertigt werden müssen, wenn der überzogene Gegen- wasserunlöslichem, filmbildendem Kunststoff zugestand in befriedigender Weise in Wasser oder im 50 schrieben werden, der die Gegenstände so dauerhaft Magensaft zerfallen soll. Wenn dagegen verlangt wird, gegen eine Behandlung macht wie lackierte Gegendaß der überzogene Gegenstand durch das Überzugs- stände und gleichzeitig zusammenwirkt, um zu vermaterial in solchem Grade abgedeckt werden soll, wie hindern, daß der Geschmack des Kernes in den Mund es sowohl hinsichtlich des Aussehens als auch des eindringt. Dies ist um so überraschender, als man Geschmackes erwünscht ist, werden die gemäß diesem 55 erwarten konnte, daß die äußere, wasserunlösliche Prinzip überzogenen Gegenstände zu langsam zer- Schicht die Zerfallsdauer des überzogenen Gegenfallen, weil das Celluloseacetatphthalat als Schutz- Standes verlängern würde. Eine mögliche Erklärung membran rings um den Kern während langer Zeit dafür, daß dies nicht eintritt, dürfte darin bestehen, intakt bleibt. Versuche, die mit auf diese Weise über- daß die innere, wasserlösliche Schicht rasch in Lösung zogenen Tabletten durchgeführt wurden, zeigten, daß 60 geht, so daß die äußere, wasserunlösliche Schicht den Wasser langsam in die Tablette einzudringen scheint, Kontakt mit dem darunterliegenden Kern verliert, diese aber langsam zerfällt, und daß der Überzug rings Auf diese Weise wird der Außenfilm äußerst empfindum die Tablette sich streckt, was anzuzeigen scheint, lieh, so daß er auf einmal zerfällt und von der Tablette daß der Überzug semipermeabel ist. abblättert. Dies stimmt gut mit der Beobachtung

Zweck der Erfindung ist die Herstellung eines Über- 65 überein, daß beim Einlegen einer gemäß der Erfindung

zuges, der in Wasser und im Magensaft rasch zerfällt überzogenen Tablette in einen Becher mit Wasser

und von den Nachteilen frei ist, die mit früher be- sich unmittelbar auf der Oberfläche eine schrum-

kannten Überzügen zwangläufig verbunden waren, pelige, rasch abschuppende Schicht bildet, während

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gleichzeitig der Innenschicht zugemischtes Pigment die Aufbringung von filmbildender Substanz normaler-

zum Boden des Bechers ausfließt, was andeutet, daß weise eine Zeit von etwa 15 Minuten erfordert. Wenn

die Innenschicht aufgelöst wird. besonders dicke Überzüge verlangt werden, werden

Für die Bildung der dem Kern anliegenden Innen- die Zeiten etwas länger. Die Konzentration der verschicht benutzt man vorzugsweise ein Polyäthylen- 5 wendeten Kunststofflösungen soll so gewählt werden, glycol vom Molekulargewicht 4000 bis 20 000, das daß die Trocknung so gleichmäßig wie möglich vor sowohl in Wasser als auch in gewissen organischen sich geht, ohne die Tabletten zu verschmieren. Die Mitteln löslich und ungiftig ist. Dem Polyäthylen- geeignete Konzentration hängt von den verwendeten glycol kann ein ungiftiger Weichmacher, wie ein Substanzen, dem Lösungsmittel und der Art der Aufniedermolekulares Triäthylenglycol, zugemischt wer- id bringung ab. Es ist zu bemerken, daß eine verdünnte den. Hierunter ist im vorliegenden Fall ein Poly- Lösung öfter als eine konzentrierte aufgebracht werden äthylenglycol mit einem mittleren Molekulargewicht muß. Eine obere Grenze für die Konzentration ergibt von weniger als 2000 zu verstehen. Das mittlere sich aus der Viskosität der Lösungen, da zu dicke Molekulargewicht des so erhaltenen Polyäthylen- Lösungen nicht benutzt werden können. Üblicherglycolgemisches soll zweckmäßig nicht 4000 über- 15 weise werden Lösungen mit einer Viskosität von 0,5 schreiten. Um die gewünschte kurze Zerfallszeit zu bis 1,700 cP bevorzugt. Es werden nur hochflüchtige erreichen und eine zu lange Zeit für das Überziehen Lösungsmittel verwendet, weshalb die Trocknung zu vermeiden, soll die Dicke der Polyäthylenglycol- sehr rasch vor sich geht und die Vorgänge in nur schicht in dem Bereich von 0,005 bis 1,000 mm liegen. wenigen Stunden beendet werden können. Die Trock-Eine Dicke von 0,05 bis 0,30 nun hat sich als besonders 20 nung der Tabletten dauert normalerweise etwa 2 Migeeignet für die meisten Überzugsformen erwiesen. nuten zwischen zwei Auftragungen. Wenn der Überzug Im Vergleich zu den früher bekannten Überzugs- fertig ist, kann das Präparat in geeigneter Weise auf methoden bedeutet es einen beträchtlichen Vorteil, einer größeren Lagerfläche ausgebreitet werden, um daß es immer möglich ist, eine Schicht bis zu der es über Nacht weiter zu trocknen,
erwünschten Abdeckung und Farbtönung aufzubauen, 25 Die Färbung des Überzuges nach der Erfindung ohne daß der Zerfall dadurch verhindert würde, daß erfolgt zweckmäßig durch Beimischung von Farbdie Polyäthylenglycolschicht genügend dick gemacht stoffen in die innere dicke Schicht aus Polyäthylenwird, glycol. Lösliche Farbstoffe sowie Pigmente können

Die äußere filmbildende Substanz, die ungiftig und verwendet werden, und die optische Deckfähigkeit in Wasser unlöslich, aber in flüchtigen organischen 30 wird durch Zusatz von Titandioxyd verbessert. GeMitteln, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, eignete Farbstoffe sind z. B. Titandioxyd, Paraorange Äther, Chloroform u. dgl., löslich sein soll, soll in der (Farbindex 15 985) und Amarantlack (Farbindex Lage sein, einen glatten, festen, zusammenhängenden, 16 185).

nicht schmierenden Film auf den Tabletten zu bilden, Gemäß der Erfindung zu überziehende geeignete

wenn das Lösungsmittel verdampft ist. Geeignete Mittel 35 Gegenstände sind Tabletten, Granalien, Suppositorien,

sind Thermoplaste oder Mischungen aus Thermo- Vaginalkugeln u. dgl.

plasten von der Art von Celluloseacetatphthalat, Cellu- Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen

loseacetatsuccinat, Celluloseacetat, Cellulosepropionat, erläutert. In allen Beispielen wurden Tabletten fol-

Cellulosebutyrat, Polyacrylmethacrylat, Polyvinylace- gender Zusammensetzung im Gewicht von 550 mg

tat, Siliconplaste und Mischpolymere von Acrylsäure—· 40 verwendet:

Methacrylsäure, Vinylacetat—Maleinsäure oder Vinyl- Ac^u; ca,, oon

. . J_T. , ' ,.j . , .. , ,_T , . ^J Ascorbinsäure 220 mg

acetat-Vinylpyrrolidon sowie plastische Naturharze, Bernsteinsäure 150 mg

wie Schellack und Zein. Ferrosulfat, trocken 100 mg

Die Dicke der öimbildenden thermoplastischen stärke 31 ma

Schicht ist von entscheidender Bedeutung und soll 45 Talkum 22 5 me.

zwischen 0,003 und 0,050 liegen. Wenn diese Grenze Magnesiumstearat ΎΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥ. 2^5 mg

überschritten wird, besteht die Gefahr, daß die kurze Polyvinylpyrrolidon 24 mg
Zerfallszeit der Schicht verlorengeht und die Schicht

rauh und schmierig während des Uberziehvorganges Diese Tabletten hatten eine Zerfallszeit nach der wird. Wenn andererseits eine dünnere Schicht ver- 50 British Pharmacopeia, 1958, S. 964, von 12,5 Minuten, wendet wird, so werden die Folgen nicht so einschneidend sein, aber der Tablettengeschmack dingt Beispiel 1
zu rasch in den Mund, und die Schutzeigenschaften
der filmbildenden Substanz vermindern sich. Es wurde eine Lösung der folgenden Zusammen-

Bei Aufbringung des Überzuges nach der Erfindung, 55 setzungzubereitet:

die in einem üblichen Auftraggerät erfolgen kann, Gewichtsteile

werden Lösungen der beiden Kunststoffarten getrennt Polyäthylenglycol mit Molekulargewicht 6000 50

auf die Kerne gegossen oder gesprüht, die gleichzeitig Chloroform 35

in kontinuierlicher Bewegung, beispielsweise in einer Aceton 15

Drehpfanne, gehalten werden. Bei jeder Aufbringung 60

der Lösung sollen die Kerne gleichmäßig befeuchtet Die so erhaltene Lösung wurde auf Tabletten gewerden, worauf die Trocknung durch Aufblasen von gössen, die in einer Überziehpfanne umgewälzt Luft geeigneter Temperatur erfolgt, bei der eine dünne wurden, so daß die Tabletten auf der Oberfläche Schicht des Kunststoffes auf den Tabletten zurück- gleichmäßig befeuchtet wurden. Dann wurden sie bleibt. Das Verfahren wird wiederholt, bis ein Über- 65 durch Aufblasen von Luft getrocknet. Das Verfahren zug der gewünschten Dicke erhalten worden ist. wurde zwanzigmal wiederholt, worauf die Tabletten

Der Auftragvorgang verlangt bei Polyäthylenglycol einen gleichmäßigen, dünnen Überzug aus Polyäthylennormalerweise eine Zeit von etwa 2 Stunden, während glycol zeigten, der gewünschtenfalls geprägt werden

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konnte. Eine Lösung der folgenden Zusammen- dicken: Polyäthylenglycpl 0,8 mm und Polyvinyl-

setzung wurde zubereitet: acetat-Siliconkunststoff.0,05 mm.

Gewichtsteile B e i s ρ i e 1 4

Celluloseacetatphthalat 6 „. „ . , ,· . . ■ \ „

Methyläthylketon ........'.'. ": 45 ⁵ ^^{m Genusch der} folgenden Zusammensetzung: .--

Ac'e'ton ....'..... .49 Gewichtsteile

Polyäthylenglycol mit Molekulargewicht 6000 20

Die erhaltene Lösung wurde über die sich drehende Titandioxvd 5

Tablettenmasse in solcher Menge gegossen, daß die Para-Orange (Farbindex 15 985) ........... 1

Tabletten auf der Oberfläche gleichmäßig befeuchtet io Methanol 40

wurden, worauf sie durch Aufblasen von Luft ge- Aceton 34

trocknet wurden. Sechs Auftragungen dieser Art

wurden vorgenommen, worauf die überzogenen Ta- wurde sorgfältig in einer Kolloidmühle homogenisiert, bletten sorgfältig getrocknet wurden. Sie zeigten eine so daß die Farbe ganz gleichmäßig wurde. Das glasierte harte Oberfläche, die beim Anfassen oder 15 erhaltene Gemisch wurde auf eine sich drehende sonstiger Behandlung nicht schmierig wurde. Der Tablettenmasse aufgesprüht, bis die Tabletten gleicherhaltene Überzug zeigte die folgenden Schichtdicken: mäßig bedeckt worden waren. Nach sorgfältiger Polyäthylenglycol 0,100 mm und Celluloseacetatphtha- Trocknung wurde die Tablette mit einer Lösung von lat 0,015 mm. 20 Gewichtsteilen Schellack und 80 Gewichtsteilen B e i s t> i e 1 2 ²⁰ Äthanol lackiert, die nur einmal aufgebracht wurde. ^p Der erhaltene Überzug zeigte die folgenden Schichtin derselben Weise wie im Beispiel 1 wurde eine dicken: Polyäthylenglycol 0,010 mm und Schellack Lösung der folgenden Zusammensetzung aufgebracht: 0,006 mm.

Gewichtsteile Beispiel 5

Polyäthylenglycol mit Molekulargewicht 6000 30 ²⁵ _T , „ „_r . . . _Ώ . . , _Λ ,

Polyäthylenglycol mit Molekulargewicht 1500 2 _T .^In derselben Weise _{wie im} Beispiel 1 wurde eine

Titandioxvd 10 Losung folgender Zusammensetzung dreimal auf-

Äthanol 40 Gewichtsteile

„. ³° Polyäthylenglycol mit Molekulargewicht 6000 30

Nach 30 Aultragungen waren die Tabletten völlig Titandioxyd 10

weiß und gleichmäßig umhüllt. Die Fertiglackierung Amarantschuppen (Farbindex 16 185) ....... 1

wurde mit einer Lösung folgender Zusammensetzung Äthanol 40

vorgenommen: Aceton.................................. 19

Gewichtsteile 35

Celluloseacetatphthalat 6 Die Lösung wurde in einer Kolloidmühle homogeni-

Glycerintriacetat 1 ^{siert Die} Fertiglackierung erfolgte durch Besprühen

Aceton 93 mit einer Lösung, die 15 Gewichtsteile Zein und 85 Gewichtsteile Isopropanol enthielt, bis zu einer Dicke von

Diese Lösung wurde sechsmal aufgebracht. Der 40 0,010 mm. Die erhaltene Polyäthylenschicht hatte eine

entstehende Überzug zeigte die folgenden Shicht- Dicke von 0,006 mm.

dicken: Polyäthylenglycol 0,150 mm und Cellulose- . .

acetatphthalat 0,015 mm. Beispiel 6

. In derselben Weise wie im Beispiel 1 wurde eine

^eisP^ie 45 Lösung der folgenden Zusammensetzung aufgebracht: In derselben Weise wie im Beispiel 1 wurde eine

Lösung der folgenden Zusammensetzung aufgebracht: Gewichtsteile

Gewichtsteile Polyäthylenglycol mit Molekulargewicht

Polyäthylenglycol mit Molekulargewicht 4000 60 _, ■?°.°?°₁ ····■■····· · · · · · · · · ; · · · · · · 5,5

Para-Orange (Farbindex 15 985) . 1 ⁵° Polyäthylenglycol mit Molekulargewicht 400 24,5

Methanol 20 7?^°^ 12

Aceton 20 Methanol 40

Aceton 20

Es baute sich ziemlich rasch ein verhältnismäßig

dicker Überzug auf, und nach 130 Auftragungen war 55 Die Lösung wurde nach Homogenisierung in einer der Überzug gleichmäßig orangefarben. Die Fertig- Kolloidmühle dreißigmal aufgebracht. Die erhaltenen lackierung wurde mit einer Lösung der folgenden Zu- Tabletten waren völlig weiß und gleichmäßig übersammensetzung vorgenommen: zogen. Die Fertiglackierung erfolgte mit einer Lösung,

Gewichtsteile die 50 Gewichtsteile Acrylsäurekunststoff (Eudragit L,

Polyvinylacetat, Erweichungspunkt 123 ⁰C, 60 Molekulargewicht 135 000, 14 °/₀ Trockensubstanz)

Gelva C-5 V/10 10 ^u Gewichtsteile Aceton enthielt. Sie wurde

Siliconkunststoff, 70 °/"' Wacker-Chemie ^^eim^ ^a^^eb5^a<?^ht; ^Der entstehende Überzug zeigte

KH15 A 10 folgende Schichtdicken: Polyäthylenglycol 0,15 mm

Methyläthylketon '.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'. 40 und Akrylsäurekunststoff 0,003 mm

Aceton 40 ^{6s e} fönenden Versuche wurden durchgeführt, um

einen Vergleich mit Tabletten zu erhalten, die in

Diese Lösung wurde zehnmal aufgetragen. Der üblicher Weise überzogen waren. Der Tablettenkern erhaltene Überzug zeigte die folgenden Schicht- war derselbe, wie oben beschrieben. Bei einer Zerfalls-

dauer von 12V₂ Minuten wurde er mit einer der beiden folgenden Lösungen überzogen:

Lösung I (gemäß deutscher Auslegeschrift 1 056 786)

Polyäthylenglycol mit Molekulargewicht 6000 70,0 g

Celluloseacetatphthalat,

10°/₀ige Lösung 300 cm³

Rizinusöl 1,25

Aceton aufgefüllt auf 500 cm³

Lösung II „ . ,. . .,

^& Gewichtsteile

Polyäthylenglycol mit Molekulargewicht 6000 30 Polyäthylenglycol mit Molekulargewicht 1500 2

Titandioxyd 10

Aceton 18

Äthanol 40

10

Die Lösung I wurde auf die Tabletten in einer verschiedenen Zahl von Schichten aufgebracht, so daß verschiedene Schichtdicken erhalten wurden. Die mit Lösung II überzogenen Tabletten wurden in derselben Weise wie im Beispiel 1 mit einer Lösung der folgenden Zusammensetzung lackiert:

Gewichtsteile

Celluloseacetatphthalat (= CAP) 6

Methyläthylketon 46

Aceton 49

Die Lösung wurde zu drei verschiedenen Schichtdicken aufgetragen, worauf die Zerfallszeit der in den beiden verschiedenen Weisen überzogenen Tabletten gemäß der British Pharmacopeia 1958, S. 964, ermittelt wurde. Die erhaltenen Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle:

I	Dicke des	Zerfallszeit	Dicke des	II	Zerfallszeit vor CAP-Lackierung	Dicke des CAP-Überzuges	Zerfallszeit
Polyäthylen- glycolüberzuges		Polyäthylen- glycolüberzuges		Minuten	mm	Minuten
mm	25 Minuten	mm		0,004	13
0,015			12V2	0,150	13
	IVa Stunden	0,04		0,030	15
0,030	3 Stunden			0,004	13
0,090			12V«	0,015	15
	3V2 Stunden	0,15		0,030	20
0,150				0,004	13
			12V2	0,015	13V2
		0,25		0,030	13V2

Es ist ersichtlich, daß die Zerfallszeit der in üblicher Weise mit einer Schichtdicke von 0,05 bis 0,15 überzogenen Tabletten IV2 bis 3V₂ Stunden beträgt, d. h. zwei- bis sechszehnmal größer ist als bei Tabletten, ' die gemäß der Erfindung überzogen sind. Besonders überraschend ist, daß ein reiner CAP-Überzug in einer Dicke von 0,030 mm eine Zerfallszeit von 13V₂ bis 20 Minuten ergibt, wenn er auf die Polyäthylenglycolschicht aufgetragen wird, während ein Überzug derselben Dicke aus einem Gemisch von 30% CAP und 70 % Polyäthylengycol eine Zerfallszeit von IV2 Stunden ergibt.

Die Versuche zeigen auch, daß die Zerfallszeit der Tabletten durch die Aufbringung der inneren PoIyäthylenglycolschicht nicht verlängert wird und daß dessen Dicke die Zerfallszeit nicht merklich beeinflußt. Ebenso ist ersichtlich, daß die Aufbringung der äußeren filmbildenden Schicht nur in geringem Maße die Zerfallszeit verlängert.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung eines in Wasser und Magensaft rasch zerfallenden Überzugs auf festen Arzneiformen, wie Tabletten, Granulaten und Suppositorien unter Verwendung von in organischen Lösungsmitteln gelösten wasserlöslichen Kunststoffen und in Wasser unlöslichen filmbildenden thermoplastischen Kunststoffen, d adurch gekennzeichnet, daß man die Arzneiformen zuerst mit einer 0,05 bis 1 mm starken Schicht des wasserlöslichen Kunststoffes und dann mit einer 0,003 bis 0,05 mm starken Schicht des in Wasser unlöslichen Kunststoffes überzieht.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Auslegeschriften Nr. 1 056 786, 1118 932, 000 569, 1 081 607;
   Münzel, Büchi, Schultz, »Galenisches

   Praktikum«, Stuttgart, 1959, S. 790, 791.

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