DE1492208A1

DE1492208A1 - Tablettenherstellungsverfahren

Info

Publication number: DE1492208A1
Application number: DE19641492208
Authority: DE
Inventors: Berger Howard H
Original assignee: U S Ethicals Inc
Current assignee: U S Ethicals Inc
Priority date: 1963-06-03
Filing date: 1964-06-02
Publication date: 1969-12-11
Also published as: GB1027516A; NL297631A; ES300515A1; BE644687A; DK114429B; US3344029A; SE357494B

Description

H922Q8

( 2860 )

U.S. Etbicale, Inc.

lotto Island City, K.Y./y,St.JU

Hamburg, den 1. Juni 1964 Tablettenherstellunfaverfahren

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von oral zu verabfolgenden Tabletten, Dragees« Pillen oder Kapseln mit lang anhaltender there· peutisoher Wirkung, bei welchen Insbesondere das therapeutische Material in fein verteilter Form innig und zusammenhängend mit einem im Magen-Darm-Trakt nicht zerfallenden indifferenten Material vermischt 1st.

Bekanntlich kann man bei der Herstellung von therapeutischen Präparaten wie Tabletten, Dragees, Pillen oder Kapseln eine lang anhaltende Wirkung oder eine verzögerte Freigabe dadurch erzielen, daß entweder ein therapeutisch wirksamer Kern mit einem verschieden dicken überzug aus indifferentem Material oder ein Indifferenter Kern abwechselnd mit Wirkstoff und Sohiohten aus indifferentem Material Überzogen wird. In beiden Fallen wird bei xufSlligem Zerbeißen der Präparate die therapeutisch wirkst»· Substanz freigelegt und gelangt mit den Körperflüssigkeit ten in Berührung, wodurch dl« gesamte Dosis des Wirkstoffes

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schnell zur Verfugung gestellt wird. Eine derartige eof ortlge Freigabe der wirksaoen Substanz ist oft schädlloh und außerdem eine Verschwendung des Wirkstoffes.

Mit der vorliegenden Erfindung wird nun die Herstellung von Insbesondere oral zu verabfolgenden therapeutischen Präparaten vorgeschlagen, welche keine derartigen Nachtelle aufweisen und die bei zufälligem Zerbeißen weniger als die Hälfte der Gesamtdosis der wirksamen Substanz freigeben. Die nach dem erfindungsgemäBcn Verfahren hergestellten Präparate in Kapsel-, Dragee-, Pillen- oder Tablettenform enthalten mehrere nachgiebige Kerne, von denen Jeder im wesentlichen aus einem klebrigen, innigen Gemisch von feinverteiltem Wirkstoff und einem indifferenten im Magen-Darm-Trakt nicht oder nur schwer zerfallenden Material besteht. Der Anteil von indifferentem Material zu wirksaaer Substanz schwankt in jedem Kern von etwa 0,1 bis 2,0 : 1, um variable Prelgabegesohwindigkelten im Magen-Darm-Trakt zu ermöglichen. Weiterhin 1st wenigstens ein kleiner Teil der Kerne abwechselnd mit verschiedenen überzügen aus Wirkstoff und Indifferentem Material überzogen. Der Anteil von Wirkstoff und indifferentem Material in den Kernen und die Menge des Wirkstoffes in der Summe der überzüge steht in einest derartigen Verhältnis, daß der Prozentgehalt des Wirkstoffes in den überzügen und der des während der ersten Stunde la Nagen-Darm-Trakt freigegebenen

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BAD ORIGINAL

Wirkstoffes in den Kernen geringer als 50 % der Gesamtwirkstoffmenge der Tablette oder Kapsel usw. betragt. Obwohl der Wirkstoff In den überzügen bei zufälligem Zerbelfien unmittelbar der Körperflüssigkeit ausgesetzt wird, sind mehr als 50 % dee Wirkstoffes in den Kernen innig und zusammenhaltend alt dem indifferenten Material vermischt und «erden nicht eof ort sondern vielmehr erst nach dem Verschlucken und nach Verstreichen einer Sicherheitezeit zur Verfügung gestellt.

Weiterhin können die erflndungsgemKfi hergestellten Tabletten, Kapseln uew. so hergestellt werden, daB die Freigabe des Wirkstoffes Innerhalb einer gegebenen Zelt gleichmäßiger erfolgt, z.B. Indem man die Brelgabegeechwlndlgkeit der therapeutisch wirksamen Substanz dadurch genau einstellt, defl man den Anteil derjenigen Kerne ändert, die aus verschiedenen Mengen Wirkstoff und Inerten Material gebildet sind und ferner durch Änderung des indifferenten Materials selbst. Sine weitere Einstellung ist möglich. Indem man die Menge des Wirkstoffes in den Kernen und in den überzügen verändert, die Anzahl der Überzüge verändert und die Dicke oder die Anzahl der Überzüge aus Indifferentem Material verändert.

Als Wirkstoffe oder therapeutisch wirksame Substanzen können für dafi erfinauiigegen&Öe Verfahren im allgemeinen alle oral

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zu verabfolgenden Therapeutik* verwendet werden» welche' verhältnismäßig genau dosiert werden nüssen wie z.B. Antiblotlca, wie Penicillin, Tetracyclin, Terraraycin, Aureoosycin und Chlororayeetin; Schlafmittel und Betäubungemittel wie pentebarbitursaures Natrium, Phenolbarbital, Butabarbital, Amobarbital, Socobarbitalnatriura, Kodein, Brom-Isovalura, Kabroaal und Natriuinphenobarbital; Blutdruck erniedrigende und krompflindernde Mittol wie Pentaerythritol und Erythrityltetranitrat und Nitroglycerin; Amphetamine wie d,l-Amphetaainsulfat und dextro Amphetaininsulfatj Hormone wie Dienestrol, Ethynylestradiol, Diethylstilbestrol, Methyltestosteron und Progesteron; Cortison; Vitanine und Beruhigungsalttel wie Reserpin, Chlorpromazinhydrochlorld und Thipropatathydrochlorld, Prednisolon; Pentylen-tetrazol, N-Acetyl-p-amino-phenol. Alkaloide von Belladonna, Atroplnsulfat, Hyosclnhydrobronid , Hyoscyemlnsulfat, Chlorphenlragi nmaloat, Phenylephrln, Chinldlnsalze, theophylllnealse, Ephedrinsalze, PyriIam1nmaleat, GuaiacolgljreerylXther-theophylllnat.

Als indifferente Materialien können bei dem erfindungsgemÄßen Verfahren die Üblichen Produkte verwendet werden wie Methyl- und Xthylcelluloee, Celluloseacetat und -phthalat. Schellack, Rizinusöl unä hydriertes Rizinusöl, Wachse wie Bienenwachs, Karnaubawachs, Kandellllawachs,

Japenwachs, Paraffin, Wachs von verschiedenen Beeren.

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SAD

höhere Fettsäuren wie Oleinsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure, Beter von höheren Fettsäuren wie Glyceryltristearat, Cetyipalwltat, Diglycolstearat, Qlyeerylrayrlstat, TriHthylenglycolmonostearat, höhere Fettalkohole wie Cetylalkohole und Stearylalkohol und hochmolekulare Polyäthylenglykole wte Carbowachse, Polyäthylenglykolroonoßtearat, Polyäthylenglykoldletearat, Poiyoxyäthylenstearat, Olycerinmonostearate und derer Gemische. Das indifferente Material wird so ausgewählt oder zusammengesetzt, daß ein nachgiebiger und plastischer Kern erhalten wird; beispielsweise bilden bekanntlich Zellulose und Schellack gute Filme, während die Wachse und Rizinusöle derartigen Filmen eine gewisse Plastizität und Elastizität geben, während die htfheren Fettsäuren und deren Derivate als Weichmacher und Dispergiermittel dienen. Das Indifferente Material kann weiterhin so ausgewählt oder zusammengesetzt werden, daß man variierende Freigabegeschwindigkeiten im Magen-Darm-Trakt für die verschiedenen Chargen der Kerne erhält. Das indifferente Material wird gewöhlich innig mit dem fein verteilten Wirkstoff vermischt, während ersteres mindestens teilweise · in einem organischen Lösungsmittel wie Methylalkohol, Isopropylalkohol, Kohlenstofftetrachlorld, Chloroform oder Aceton gelöst 1st.

Im folgenden soll das erfindungegeroäBe Verfahren anhand von Beispielen näher erläutert werden:

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H92208

Beispiel 1

Bein ersten Verfahrensschritt wurden 21,5 kg fein verteilter Wirkstoff (Phenylpropanolaminhydrochlorld) Innig mit 10,7 kg gepulvertem Zucker und 2,j5 kg feiner Maisstärke und dann mit 1,89 1 eines Gemisches aus 3,63 kg pharmazeutischen Lasiermatorial (600 g Schellack Je Liter Methylalkohol) und 283 g Rizinusöl vermischt. Es wurde eine geringe Menge Alkohol zugesetzt, um eine bessere Dispersion zu erhalten. Das feuchte Gemisch wurde dann auf flachen Schalen mit warmer Luft getrocknet..Die teilweise getrocknete Masse wurde durch ein Sieb tait einer Sieböffnung von Iran gepreßt, worauf die erhaltenen kleinen Kerne wiederum getrocknet wurden.

Bein zweiten Verfahrensschritt Kurdon weitere 21,5 kg Wirkstoff ebenfalls Bit 10,7 kg Zucker und 2,5 kg feiner Maisstärke und dann Bit einen flüssigen Getnisoh aus 3,6? kg Pharmazeutischere Laeiermaterlal (600 g Schellack Jo Liter Methanol)« 4,72 kg hydriertem Rizinusöl und 1,8 kg PoIyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht: von 400; vermischt, wobei eine zum Befeuchten ausreichende Menge Alkohol p.uf das Gemisch aufgesprüht wurde, um dieses zu befeuchten. Nach teilweise« Trocknen wurde dieses Gemisch durch eir. Masohenaieb mit einer Sieböffnung von lima zu kleinen Kernen geprefit, welche getrocknet wurden.

BAD OBIG'NAL 909850/1364

Dieser zweite Verfahrens schritt wurde noch dreiaal wiederholt· wobei Jedoch Jedes Mal eine größere Menge an hydrierten Rizinusöl verwendet wurde« nämlioh bein dritten Verfahrenasohrltt 3»4 kg, bei» vierten Verfahrenaechritt 6,1 kg und bein fünften Verfahrene schritt 6,7 kg. Vb auoh bei größeren Nengen von hydriertem Rizinusöl ein Inniges Qeol8ch ssu erhalten, wurden dae Rizinusöl und das Polyäthylenglykol erst auf etwa 67° C erwärmt, alt den trockenen Oeraisoh versetzt und durchgemischt, worauf die pharnazoutische Lcsur zugosetst wurde. Die Kaaae wurde dann auf Pfannen gegossen und nach den Abkühlen und Verfestigen durch ein Sieb mit einer Maeohenwelte von 1 mn gegeben.

Die nach den Verfahrensschrltten 1 bla 5 erhaltenen Kerne besaßen die folgende durchschnittliche Zerfallsgesohwindigkeitt

Nach 1 Stunde Freigabe von 14 % der aktiven Substanz

2-5 Stunden Freigabo von 24 % der aktiven Substans

5-6 Stunden Freigabe von 6 Jf der aktiven Substanz

6-8 Stunden Freigabe von 12 % der aktiven Subs tan*

8-lOStunden Freigabe von 12 % der aktiven Subttanx

Die aus den Arbeltsschrltten 1 bla 5 erhaltenen Kerne wurden dann In einen Mischer gemischt, um eine durchschnittliche ZerfallBgftschwlndlgkelt zu erzielen und darauf In einer Beschichtungepfanne von 1 m Durchmesser mit mehreren überzügen aus Malssyrup zu kugelförmigen Kernen verarbeitet.

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BAD

Diese fertigen Dragees hatten eine Freigabegeschwindigkeit wie folgtt

Nach 1 Stunde Freigabe von 14 # des Präparates

2-3 Stunden Freigabe von 14 % des Präparates

3-4 Stunden Freigabe von 14 % des Präparates

4-5 Stunden Freigabe von 14 % des Präparates

5-6 Stunden Preigabe von 14 % des Präparatee

nach Jeweils

einer weiteren Freigabe von 6 % des Präparates (bis zur
10.Stunde)

Ein Vergleich dieser Frelgabesesehwindigkelten mit denen der Kerne aus den Verfahrenssehritten 1 bis 5 zeigt, daß weiteres therapeutisch Wi¹TkSSJBeS Material zugegeben werden muß, tun eine weitere Freigabe von 8 % des gesamtwl rice amen Materials in der endgültigen Abgabeeinheit in jeder der Stunden 2 bis 5 su ermugllohen oder insgesamt 32 % des gesaaten wirksamen Materials von 50»9 kg· Die naoh den Verfahrensschritten 1 bis 5 erhaltenen Kerne würdjpn dann 68 % des aktiven Materials in der fertigen Abgabeeinheit enthalten.

4/10 6er gesamten rait Syrup beschichteten kugelförmigen Kerne aus den Verfahrensschritten 1 bis 5 wurden abgetrennt und abwechselnd Mit Schlohten aus aktiver Substanz und indifferenten Material Uberaogen, um eine Freigabe von 8 % ' der wlrkeaaen Substanz nach' Jeweils einer Stunde, und swar für die Dauer von insgesamt 4 Stunden zu ermöglichen.

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Demzufolge wurden beim sc^hctsn Veriahren3schritfc V'¹⁰ GG3amtkerne In einem Gewicht von etwa 83 kg in oinor Beschlehturgspfannc mit einer Lüüung aus pharmazeutischer Lasur in Alkohol befeuchtet, rait 12,7 kg Wirkstoff bestreut und bis zum vollständigen Verdampfen des Löoungsraittelß getrocknet. AnsehlleSend wurden lie bestäubten Kerna trieder mi Ό pharni&zeutlßcher Lasur überzogen und in dor Beech.· ehtung3pxanne uragewSlzt, wobei zum Trocknen des tJ'norauges vrarFie Luft zugeführt wurde. Neun weitere überzüge aus pharmazeutischer Lasur wurden auf gleiche Welt>e aufgebracht, um eine verzögerte Wirkung von etwa einer Stunde i:rs Mogen-Darm-Trakt au erzielen.

Beim Giebten Verfahrenseohritt wurde ein Viertel der be-α Richtet en Kerne aus <Ier Pfanne entfernt und die restlichen Kerce wiederum mit pharmazeutischer Lasur in Alkohol befeuchtet, mit weiteren 12,7 kg Wirkstoff bestäubt und bis zur vollständigen Verdampfung des Lösungsmittels getrocknet. Anschließend wurden die bestäubten Kerne wieder alt PharmazeutischerLaeur Überzogen und in ü2V Benoh.ichtungBpfanne mit warmer Luft umgewälzt. Auf gleiche Weise wurden 9 weitei-e überzüge aus pharmazeutischer Lisur aufgebracht, ura eine verzögerte Einwirkung von etwa einer Stunde jüu extuügllohen.

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Bei» anhtün Verf&hreneschritt mir Je ein Drittel der beschichteten Kerne mis der Pfanne entfernt und <1as obig« Verfahren nochmals mit weiteren 12,7 ltß Wirkstoff zum Elnctfiuben der Kerno wiederholt, worauf irei'cere 10 (JberaUgc aus pharfferseucisoher Laaur aufgebracht wurden.

Beim neunten VorfahrenBsehritt wurde die Htilfte der beschichteten KüiTio aus tier Pfanne entfernt und das obige ^ Verfahren wiederholt> uoboi wiederum 12,7 kg wirkfiowe Substanz l\u£ dio Kerne aufgestäubt und einschließend weitere 10 Überzüge aus phanaazeutlocher Lcrjur aufgebracht wurden.

Dio 6/iO der ursprünglloh aus den Verfehrcncachritten 1 bis 5 erhaltenen Kerne und die aus len Verfohrensuchrltten 6 bis 9 erhaltenen beschichteten Kenia ?mrden dann eorgfültig miteinander vermischt und auf ihze durch schnitt- * Hohes PröigabegeaohwindigP'oit

Nach 1 Stunde

Na«ih 1 Stunde 1-2 Stunden 2-3 Stunden 5-4 Stunden 4-5 Stunden

nach jeweils einer weiteren (bis* zur 10. Stunde)

Ict Kern	Im..über sun;	14 {fe
14 *		14 Ji
6 £	8 %	14 Jg
6 %	8 Ji	14 ^
6 %	8 %	14 %
β*	⁸*	AJl
β-ft	_>	100 ^
68 %	32 5έ

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B«l ruf eilige« Zerbeißen betrug die Frcigabegeechwlndlgkeit der wirksamen Substanz nach einer Stunde 46 %, und ewar von den 14 % In Kern und den 32 % In den überzügen; wKhrend in Jeder weiteren Stunde bis Ablauf von IO Stunden 6 % freigegeben wurden. Somit wird bei eufälli ge« Zerbeißen eine innerhalb der Sicherheitsgrenze liegende Menge an Wirkstoff freigesetzt und das Produkt wird nloht verschwendet.

Die miteinander vermischten Kerne wurden dann in berechneten Metren In Oelatinekapceln cingeechloBscn und verpaokt.

Beispiel 2

Als therapeutisch wirksame Substanz wurde Nitroglycerin verwendet« Beim ersten Verfthrenssohrltt wurden 2,45 kg eines auL 10 0tw.£ Kitroglycerln und 90 Qe*.% 6-Lactose bestehenden Pulver ι mit 12,7 kg Bohr- tmd Malsxuoker gemisoht und homogen mit 0,95 1 eines Oeolaohes aus 3,63 kg phamcaeeutlsoher I^asur (600 g Sohellaok/Llter Methanol) uad 263, t g Rizinusöl, vernincht. Dieses feuchte Oemisoh wurde dann auf flaohon Schalen »it warmer Luft getrocknet und nach teilweiser Trocknung durch ein Sieb mit einer Siebuffnung von 1 ram zu kleinen Kernen gepreßt, welche 'dann getrocknet wurden.

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Bel don 2. bis 5. Vorfahrensscbritt wurden die gleichen Mengen verwendet, nämlich 2,45 kg eines 10 (Jew.£ Nitroglycerin und 90 dew.Ji 0-Lactose enthaltenden Pulvers, zu welohera 10,4 kg gepulverter Zucker und 2,27 S Malszucker gemischt ι raren. Es wurden die gleichen Indifferenten Materlallen nach dem gleichen Verfahren wie in den Schritten 2 bis 5 des Beispiels 1, Jedoch in den folgenden verschiedenen Mengen verwendet:

Schritt 2 Sohrltt 3

Laaiertnaterial, in g Hydriertes Rizinusöl, in g Polyäthylenglykol, In g

Laslernalerlal, In g Hydriertes Rlclnueul, in g PoIyIthylenglykol, in g

Di· bei den V*rf ah

1077	4	1190
		624
598		285
Sohrltt		Schritt 5
1505	• 1475
79*	852
198	170
1 bis 5	erhaltenen Ken

hatten eine durchschnittliche Zersetsungsgeschwlndlglceit wie folgt:

Nach 1 Stunde Freigabe von 14 % der aktiven Substanz

2-5 Stunden Freigabe von 24 % der aktiven Substanz

5-6 Stunden Freigabe von 6 % der aktiven Substanz

6-8 Stunden Freigabe von 12 % der aktiven Substanz

8-10 Stunden Freigabe von 12 % der aktiven Substanz

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BAD ORIGINAL

Die aus den Verfahrenaachritten 1 biß 5 erhaltenen Kerne wurden dann gemischt, um eine durchschnittliche Zerfallsgeschwindigkeit zu erzielen und dann in einer 1 ra breiten Besohlchtungapfanne mit verschiedenen überzügen aus Syrup versehen, um kugelförmige Kerne zu erhalten, welches insgesamt 1,23 kg Nitroglycerin enthielten.

Die fertigen £lnzelprXparate dieses Beispiel» hatten eine Freigabegeschwindigkeit von etwa wie folgt:

Nach 1 3tunde Freigabe von 14 % der wirksalben Substanz

1-2 Stunden Freigabe von 14 % der wirksamen Substanz

2*3 Stunden Freigabe von 13 % der wirksamen Substanz

3-4 Stunden Freigabe von 12 £ der wirksamen Substanz

4-5 Stunden Freigabe von 11 jC der wirksamen Substanz

5-6 Stunden Freigabe von 9 % der wirksamen Substanz

6-7 Stunden Freigabe von 8 % der wirksamen Substanz

7-8 Stunden Freigab« von 7 0 der wirksamen Substanz

8-9 Stunden Freigabe von 6 % der wirksamen Subst&nz

9-10 Stunden Freigabe von 6 % der wirksamen Subst&tiz

E:ln'Vergleich dieser Freigabegeschväindiglceiten mit denen der aua dun Verfahrensßchrit.tren 1 bis 5 erhaltenen Kerne zeigt, daß man zusätzlich therapeutisch wirksame Substanz zugeben muß, ma 32 $ des Gesamtmedlkamentes in der endgültigen Abgabeeinheit wfihrencä der 2. bis 8. Stunde in sieh verringernden'Mengen zu eraögllohen. Die nach den

S098S0/13I«

Verfahrenssohritten 1 bis 5 erhaltenen Kerne würden dann 68 % der aktiven Substanz In der fertigen Zubereitung enthalten. Daher wurden 7/10 der gesamten kugelförmigen nut Syrup Überzogenen Kerne, die aus den Verfahrensachritten 1 hie 5 erhalten wurden, abgetrennt und mit verschiedenen Schichten aua aktiven Materiel und Indifferentem Material überzogen, um eine Preigabe von 52 % Wirkstoff der Abgabeeinheit bzw. weitere 589 g in abnehmenden Ifcngen zu erhalten.

Demzufolge wurden bei den sechsten Yerfdirencsehritt die 7/10 der Gesamtheit aller Kerne in einem Gewicht von etwa 61,2 kg in einer Eeschichtungspfeuine nut einer Lösung aus pharuazeutischer Lasur und Alkohol befeuchtet. 1/? dee weiteren Wirkstoffes, n&mlich 838 g der Mischung auc 10 % Nltroglyoerln/B-Lactosa wurden dann auf die 7/10 der abgetrennten Kerne in 5 überzügen aufgebracht, die eich eilt überzügen aus pharmazeutischer Lasur abwechselten. 5 weitere Überzüge aus pharmazeutischer Lasur wurden aufgebracht, um eine verzögerte Frelgabewlrkuns zu ermöglicher.. Das Verfahren entsprach den des Verfahrcnenohrittes 6 aus Beispiel X; d.h. das Pulver isurde trocken aufgebracht und die Zwischenschichten aus ph&rtnazeutisoher Lasur wurden vor der nächsten Bestäubung vollständig mit warmer Luft getrocknet.

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^909850/13β* BADORIG.NAL

Beim siebten Verfahrenaschritt trarde 1/7 der so erhaltenen beschichteten Kerne aus der Pfanne genoasnen und das obige Verfahren Bit weiteren 837 g der Mlenhung aus 10 % nitroglycerin und ß-Lactose In 5 überzügen aufgebracht, dl· alt Überzügen aus phammteu ti scher Lasur abireoheelten, wonach weitere 5 Überzug· aus pharaaseutlscher Lasur aufgebracht wurden.

Bei den folgenden Verfahreneschritten 8 bis 12 wurde das Verfahren geeHfl Verfahreneaohrltt 7 wiederholt, wobei 1/6 der beaohriebenen Kerne nach den Schritt 7, 1/5 nach Sohrltt 8, \/k nach Schritt 9, 1/3 nach Sciritt 10 und die Hälfte nach Sohrltt ll entfernt wurden.

Dl· 3/10 der iiraprUngllch erhaltenen Kerne aus den Vorfahren«a«hrltten 1 bie 5 und die beschichteten Kerne aus den V«rfahrensechrltten 6-12 wurden dann sorgfältig ge-■isoht woa auf Ihre Prelgabegeiehwlndlglc«lt wie folgt untereuohtt

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Im Kern Im überzug Gesamt

nach 1 Stunde

1-3 Stunden

2-3 Stunden

3-4 Stunden

4-5 Stunden

5-6 Stunden

6-7 Stunden

7-8 Stunden

8-9 Stunden

9-10 Stunden

14	Ji	8ji	14Jt
6	Ji	7*	14 Ji
6	Ji	6*	13*
6	Ji	5*	12*
6	Ji	3*	11*
6	Ji	2Ji	9*
6		IJi	8*
6	*		7*
6	*	-	6*
6		6 Ji,

68 *

32 *

100 *

Bei einem zufälligen Zerbrechen ergab eich nach 1 Stunde eine FrelgabegesehwlndlgkGit von 46 *, und zwar von 14 * aus den Kernen und von 32 * aus den überzügen und 6 * während Jeder »eiteren Stunde während der n&ehsten 10 Stunden. Die miteinander vermischten Kerne wurden dann in den berechneten Mengen zusammen Mit einem aus Stärke und Zucker be-•teilenden Pulver gemischt und zu Tabletten oder anderen Abgabeeiobelten vwpreßt.

Die Herstellung der Kerne zur Bildung der Abgabeeinheiten kann im nach der für dae betreffende Medikament gewünschten Vrelgabegesehwlndigkelt verändert werden. Somit kann die Menge der therapeutisch wirksamen Subetanz bei der Herstellung der Kerne verändert werdon, wie auch die Art und die Mengenanteile des indifferenten Materials geändert

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Herden kenn. Die Menge an therapeutisch wirksamem Material in den Kernen kann von 50 bis etwa 95 Gew.Jß des Wirkst off ob In der fertigen VerabfOlgungseinheit schwanken. Deni3ui'Gl£a kann die Menge an Wirkstoff in den Überzügen von 5 bis et'ias wenige.¹ als 50 Gew.^ des Wirkstoffes in der fertigen Abgabeeinheit schwanken. Ferner kann man die Art imä Eange an indifferentem Material bei der Herstellung dsr überzüge ändern. Die Mengenanteile der therapeutisch w.lrküuSssn Substanz und des indifferenten Materials in den Kcrnon urd die Menge des therapeutisch wirksamen Materials in ufiT, Überzügen muß so miteinander abgestimmt werden« da8 3sr Prcse-ntgehalt clee therapeutisch wirksamen Materials An den tfr&rzti&en zuzüglich des Frogontgehaltes des thera~ Pftutlf.-2).:t ciirk.iaisen Matorials in den Kernen, welches während dar ersfecn Siunüe Jn desi Misgen-DariE-Tralct freigegeben wird,

«Ia !30 # icsr gosafeifcen therepeutiaoh wirkssmen ir.ns in der fcrtlgcsn Tablette oder Kapse.«. beträgt. ^u ode? Kf.pHeln, die so hergestellt wurden, •l;;ß die Freigabe <ier w-'-rksaaen Substanss beispielsweise auf iü Sbunfie-Ti hiiiaus Kezöijert wird, könnei- die Kerne so ilfc ??öräen, daß nie etwa 0 bis 45 ?ß des gesamten

ch wirkEiüten Materials in der 1» Stunde aus «dor- Tablette oder Kapsel in Freiheit setzen und etwa 2 bis 20 % dos 'Siiet'apeuulfiuh wirksamen ?Saterials in Jeweils ö;lner der Kütohsten 9 SstuBäen. Weitere Beispiele ftir den g der Frsig&begesohwindigke.tt von Kernen und

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BAO

H92208 - ie -

überzügen sind In dor folgenden Tabelle eathaltfsi. Obgleich in den folgenden Beispielen zur Herstellung der überzüge tile therapeutisch wirka&ine Subatana aufgestäubt worden war, kann dleae auch aui übliche Weise, z.B. durch »ufgebraoht werden.

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Beispiel 7

le wurde nach den Verfahren gemäß Beispiel 1 gearbeitet, wobei Jedooh Jetzt Chinlcdlnsulfat anstelle von Phenylpropanolaelnhydroohlorid verwendet wurde.

BAD ORIONAL 909850/1364

Claims

U.S. Ethioals, Ine. Long Island City, N.Y /V.3t.A. Hamburg, den 1. Juni 1964 Patentansprüche

1. Verfahren zur Herateilung einer therapeutischen Zubereitung mit verzögerter Wirkung, gekennzeichnet durch die Verfahreneschritte, daB κηω eine Reihe von nachgiebigen Kernen durch inniges Mischen und Verdichten von feinverteiltea aktiven Material und einem im Magen-Darm-Trakt.zerfallsresisten« lngestlblen Material herstellt, wobei das Verhältnis von IngostIbIem Material zu aktivem Material von 0,1 zu Γ,Ο ; λ lohwankt, daB man mindestens eine andere ähnliche Reihe von Kernen herstellt« in denen das Verhältnis von ingestiblem Material zu aktivem Material verschieden aber im gleichen Bereich liegt, dad nan mindestens einen kleiner*) Anteil d#r Kerbe von mindestens einer der Reihen Uw Ken» mit alternlerandsu über»Ügen aus aktiven Material und ingeatlble» Material Uberxieht, die unbeschichteten und beschichteten Kerne auswählt, bei denen das Verhältnis von therapeutisch aktiver. Material su ingestiblem Material In den Kernen und die Gesamtmenge an therapeutisch aktivem Material In der Summe der überrUge »ο miteinander ^s&ffiSfölföSngen/ daß der

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Prozentgehalt des therapeutisch aktiven Materials in den überzügen plus dea Prozentgehalt des während der ersten Stunde Im Magen-Darm-Trakt freigegebenen therapeutisch aktiven Materials in den Kernen weniger als 50 % des gesamten therapeutisch aktiven Gehaltes der ausgewählten Kerne ist und daß man die ausgewählten Kerne suaindestena einer Abgabeoinheit aufbereitet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da3 die während der ersten Stundo im Magen-D>ariB-Trakt freigegebene WirkstoffMenge in den Kernen auf 0 bis 20 Gew.% des Gesamtwirkatoffes der Ahgaforelnheit eingestellt wirä.

3· Verfahren nach Anspruch 1-2, dadurch g'-kannreichnet, daß man 20 bis 35 3ew.£ des GeatiEtwirketoffeB der Abgabe* einheit ala Überzüge aufbringt.

\

4. Verfahren nach Anspruch 1-3« dadurch gekennzeichnet, daß das therapeutisch aktive Material Nltriglyoerin ist.

5- Verfahren na»;h Anspruch 1-3* dadurch gekennzeichnet, daß das therapeutisch aktive Material Phenylpropanolaminhydrochlorid 1st.

;

6. Verfahren nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß das therapeutisch aktive Msterial Chinlndlnsulfat ißt

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