DE1620649A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxypyrimidine - Google Patents

Description

Dr, Walter Beil j

Alfred 'Koeppener - ν

Dr.Hass JuäMmWolfif . . \ . " . _=: / . \ -

Dr. Hans Chr. Beil 27.0kt,1968

Rechtsanwälte ■ · . ·-· ■ ,. " .

Frankfurt a^ M.-Höchst + .

Adelonstraße 58 - TeL 3126 49.

Unsere Sir. 13222 - \^ " " - . *D*-vf 49

The Upjohn gompany> Ealamazoo (Michigaii,, USA)

Verfahren zur Herstellung neuer HydroxypyrimidIne

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren ^

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zur Herstellung neuer 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der

Fo.rmel-

GW.-OB. ' ■■--14.10.66..,. -i- .5099 TUC .1937*^: . '

009820/1830 ·

^5

in der R, einen Rest der Formel EKT , worin R₃,"und R.

Wasserstoff, einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl·, niedrigen Aralkyl- oder niedrigen Cycloalkylrest darstellen, ■unter der Massgabe, dass R^ und R. nicht gleichzeitig ¥asserstoff sind, oder einen heterocyclischen Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydroazepinyl-, Heptamethylenimino-, Octamethylenimino-, Morpholino- nder 4-niedrig-Alkylpiperazinylrest darstellt, wobei die heterocyclischen Reste an Kohlenstoffatomen O bis 3 niedrige Alkylreste als Substituenten tragen können, und wobei ein Stickstoffatom des Heterocyclus diesen mit dem Ring der Formel I verbindet. Falls R-,

/R₅

die Gruppierung —N' ist,so können R- und R₄ gleich oder

^R4

verschieden sein. Ist R, ein heterocyclischer Rest, so können

die daran gebundenen Alkylreste ebenfalls verschieden oder „ ganz oder teilweise identisch sein.

R in obiger Formel I bedeutet einen einwertigen Rest, der dem Rest R, gleich oder davon verschieden sein kann. Obgleich R verschiedene Atome oder Atomgruppierungen darstellen kann, behandelt vorliegende Erfindung jedoch bevorzugt Verbindungen folgender Art :

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Il

IV

I I I

in "»eichen R, die obige Bedeutung. besitzt.

In Pormel II kann R₂ Wasserstoff, ein niedriger Alkyl-, niedriger Alkenyl-, niedriger Alkoxyalkyl-, niedriger Cycloalkyl-, niedriger Aryl-, niedriger Aralkyl-, niedriger Alkaryl—, niedriger Alkaralkyl—, niedriger Alkoxyaralkyl- oder niedriger Halogenaralkylrest sein. In der formel III "bedeutet Rp- Chlor, Brom, "Jod, die nitroso- oder Nitrogruppe > eine. Aminogruppe, Phenylthio-, niedrig Alkyphenylthio- oder Halogenphenylthiogruppe« In Poriael IV besitzt Rg die selbe Bedeutung wie R, . Rg kann dabei im Rahmen der DefInition von R ein vom jeweiligen Rest R₁ verschiedener oder damit identischer Rest sein.

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Die erfindungsgemäss herstellbaren l,2-I)ihydro-.l hydroxypyrimidine können auch auf andere Woiao dar.^tniU-.l werden, beispielsweise durch folgende Formeln :

Hierbei handelt es sich um die Darstellung der Tautomeren der Verbindungen der Formel I. Der Einfachheit halber wird in der folgenden Beschreibung jeweils auf die Formeln I bis IV Bezug genommen. Selbstverständlich können jedoch die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Form von Gemischen tautomerer Formen vorliegen, wobei deren Zusammensetzung von Faktoren wie der Art der Substituenten R₁, R₂, R,- und Rg und dem umgebenden Milieu abhängt.

Beispiele für niedrige Alkylsubstituenten sind

Methyl^ Aethyl? Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl

^e n_^
und deren isomere Formen, für niedrige AlKylsubstituenten

0 0 9 8 2 0/1830

Allyl, 1-Methylallyl, 2-Methylallyl (Methallyl)-, 2-Butenyl (Crotyl), 3-Butenyl, 1,2-Dimethylallyl, !,l-DImethylallyl, ' 2-Aethylallyl, l-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-hutenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 3-Pentenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,1,2-Trimethylallyl, 1,3-Bimethyl-2-butenyl, 1-Aethyl-2-but enyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 2-Aethyl-2-pentenyl, 4,4-I>iinethyl-2-pentenyl, 2-Hepten.yl, 2-0ctenyl, 5-pctenyl, l,4-Dlmethyl-4-hexenyl oder dergleichen, und für niedrige Alkoxyallcylsubstituenten 2-Methoxyäthyl,. 2-Aethoxyäthyl, 2-Butoxyäthyl, 2-Hexyloxyäthyl, 2-Octyloxyäthyl, 2-Methoxypropyl, 3-Methoxypropyl, 3-Propoxypropyl, 2-Methoxybutyl, 3-Aethoxybutyl, 4-Butoxybutyl, 2-Aethoxyhexyl, 3-^l:Methoxy-3rIIlsthylpentyl, 4-Methoxyoctyl und dergleichen. Beispiele für niedrige Cycloalkylsubstituenten sind Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, 2,2-Dirne thylc yclopropyl■, 2, 3^Diäthyleyclopropyl, 2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Propyieyclorbutyl, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Gyclöpentyl, 2,2-Diinethylcyclopentyl, 3-Pentylcyclopentyl, 3-tert.-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, 4-tert»-Butylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dergleichen, für niedrige Arylsubstituenten Phenyl, 1-Ifäphthyl und 2-Naphthyl, für 'niedrige Alkarylsubstituenten Tolyl, m-Tolyl, p-Tolyl, m-Aethylphenyl, p-tert.-Butylphenyl,

■ - 5 009820/1830

die isomeren Xylyl- und Trimethylphenylreste, 4-Methyl-lnaphthyl, 6-Propyl-2-naphthyl, 2,4,5,7-Tetramethyl-lnaphthyl und dergleichen und für niedrige Aralkylsubstituenten Benzyl, Phenäthyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 6-Phenylhexyl, !j-Phenyl-^-methylpentyl, 1-Naphthylmethyl, 2-(l-Jiaphthyl)-äthyl, 2-(2-lTaphthyl)äthyl und dergleichen. Beispiele für geeignete niedrige Alkaralkyl-

^w reste'sind. o-Tolylmethyl, m-Tolylmethyl, p-Tolylmethyl, 4-tert.-Butylphenylmethyl, 2-(p-Tolyl)-äthyl, l-(m-Tolyl)-äthyl, 3-(o-Aethylphenyl)-propyl, 4-Methyl-l-naphthylmethyl, 6-tert.-Butyl-2-naphthylmethyl und dergleichen, für niedrige Alkoxyaralkylreste o-Methoxybenzyl, m-Methoxybenzyl, p~Methoxybenzyl, 2-(m-Methoxyphenyl)-äthyl, 3-(p-Aethoxyphenyl)-propyl, 4-(p-tert.-Butoxyphenyl)-butyl, 4-Methoxy-1-naphthylmethyl und dergleichen, für niedrige Halogenaralkylreste o-Chlorhenzyl, m-Fluorhenzyl, p-Brombenzyl,

^ 2-(m-Jodphenyl)-äthyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 6-Brom-l-naphthyl— methyl, 4-(p-Chlorphenyl)-t)utyl und dergleichen, für niedrige Alkylphenylthiogruppen o-Tolylthio, m-Tolylthio, p-Tolylthio, die isomeren Formen von Xylylthio, p-Aethylphenylthio, m-Butylphenylthio und dergleichen, und für Halogenphenylthiogruppen p-Chlorphenylthio, m-Bromphenylthio, o-Pluorphenylthio, 3,4-Dichlorphenylthio und dergleichen.

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1620849

Beispiele für in Präge kommende heterocyclische Reste im Raniaen von R₁ ,:■ zusätzlich zu den bereits genannten, sind folgende Gruppierungen: 2-Methyl-aziridinyl, 2-Aethylaziridinyl, 2—Butylaziridinyl, 2,3-D iraetnyl-azir idinyl, 2,2-Dimethylasiridinyl,' 2-Hethylazetidinyl, 3-Me thylazetidinyl, 2-Octylazetidinyl, 2,2-Dimethylazetidinyl, 3,3-Biäthylazetidinyl, 2,4,4-Trimethylazetidinyl, 2,3,4-Triinethyl-.a zetidinyl, 2-Methylpyrrolidinyl, 3-Butylpyrrolidinyl, 2-Isoh.exylpyrrolidinyl, 2,3-Diniethylpyrrolidinyl, 2,2-Dimethylpyrrolidinyl, 2,5-Diäthylpyrrolidinyl) 3-tert.-Butylpyrrolidinyl. 2,3,5-Trmethylpyrrolidinyl, 3,4-D ioctylpyrrolidinyl, 2-Me thylpiperidino, 3-A^llei;hylpiperidino, 4-MethylpiperidinOf J-lsopropylpiperidino, ^-tert.-Butylpiperidino, 2-Methyl~5-ät]iylpiperidino, 3,5*-J>ipentylpiperidino, 2_?4,6~ΤΓ^εΐ]ΐ7ΐρχρβΓ^ϊηο, 2,6-Diinethyl-4-OGtylpiperidino, 2,3,5-!Driäthylpiρeridirto, 2—Äethylnexaiiydroazepinyl, 4-tert.^B'ütylhexahydroazepinyl, 3-HeptylliexaliyärQazepinyl, 2«4-Oimeth.ylhexahydrqazepinyl,' 3,3-Dimethylhexahydroazepin3'l, 2,4,6-Tripropylhexahydroazepinyl, 2-MetnyUaeptamethylenimino, 5-Butylhetamethylenimino, 2_y4-DiisQpropylheptaπletllylenimino, 3,3 _s -Diäthylheptametkylenimino, 2,5,8-TrimethylheptamethyleniBiino, ^-Methylocuamethylenimino, 2,9-Diäthyloctamethyleniniino, 4-IsoOctyloctaffiethylenimino, 2-Aethylmorpholxno, 2-Methyl*-

BAD ORIGINAL 009820/1830

5-äthylmorpholino, 3,3-Dimethylmorpholino, 2,6-Di-tert.-butylmorpholino, 4-Methylpiperasinyl, 4-Isopropylpiperazinyl und dergleiclien. Bei den. obigen Beispielen von heterocyclischen'Resten befindet sich die freie Valence und damit die Verknüp'fungsstelle zum Kohlenstoffatom des Pyrimidinrings am heterocyclischen Stickstoffatom.

Die neuen 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der

■fe Formeln I-IV sind Amine und existieren in nicht-protonierter Form oder als freie Base, und in protonierter Form bzw. als Säureadditionssalze, je nach dem pH-Wert der Umgebung. Sie bilden beständige Protonate, d.h. Mono- oder Disäureadditionssalze, und zwar beim Neutralisieren mit geeigneten Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, G-lykolsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Pamoesaure, Methansulfonsaure, Cyclohexansulfamsaure, Picrinsäure und Milchsäuren und dergleichen. Diese Säureadditiohssalze eignen sich zum Reinigen der freien Basen. Die freien Basen sind geeignet als Säureakeptoren zum Neutralisieren unerwünschter Aciditat oder zum Absorbieren einer Säure direkt bei ihrer Bildung innerhalb einer chemischen Umsetzung, beispielsweise bei einer Dehydröhalogenierungsreaktion, bei welcher Wasserstoff und Chlor, Brom oder Jod von benachbarten ICohlenstoffatomen abgespalten werden.

■- 8■ -

BAD ORIGINAL

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Die neuen Verbindungen der Formeln I-IV bilden.Salze' mit Fluokieselsäure, die als Mottenschutzmittel gemäss den U.S..Patenten. 1.915,354 und 2.075.359 geeignet sind. Sie bilden ferner Salze mit Ihiocyansäure, die mit Formaldehyd unter Bildung harzartiger Materialien kondensieren, welche als · Beizinhibitoren gemäss den U.S.Patenten 2,4-25.320 und 2.606.155 eingesetzt werden können.

Die Verbindungen der Formeln I-IV bilden.ferner Salze mit Penicillinen. Siase Salze weisen löslichkeitseigenschaften auf, die sie zur Isolierung und Reinigung von Penicillinen, insbesondere Benzylpenicillin geeignet machen. Die Salze können entweder durch Neutralisieren der freien Basen mit einem Penicillin in Form der freien Säure, oder durch metathetischen Austausch des Anlons eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formeln I-IV beispielsweise dem Chloridion eines HydroChlorids, mit der anionischen Form eines Penicillins erhalten werden. .

Die neuen Verbindungen der Formeln I-IV bilden ferner bei Behandlung mit carboxyacylierenden Mitteln, beispielsweise Carbonsäureanhydrid, und Carbonsäurechloriden, Carboxyaoylate. Diese Carboxyacylate werden als Einzelverblndungaioder Gemische erhalten, je nach der Art des 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrlmidins, dem Carboxyacylierungsmittel und. den Reaktions— bedingungen. .

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Carboxyacylate aus Verbindungen der Formel 1 können durch folgende Formel wiedergegeben vsrden

in der R und R die obige Bedeutung besitzen. R schliesst R , R₁. und R, gemäss obiger Definition ein. A₁, A₂ und A₅ bedeuten Wasserstoff oder einen Carboxyacylrest, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste A-, oder A₂ ein Carboxyacylrest ist.

Die Carboxyacylate der Formel V können zum Reinigen der Verbindungen der Formeln Ι-Γ7 verwendet werden. Man kann dazu die freien Basen in ein Carboxyacylat überführen, dieses in konventioneller Weise reinigen, z.B. durch Umkristallisieren oder Chromatographieren, und das gereinigte Carboxyacylat deacylieren, vorzugsweise durch Alkoholyse. Die Dihydropyrimidin-carboxyacylate der Formel V können auch durch andere Formeln wiedergegeben werden. Wie die Verbindungen der Formel I, sind auch die Verbindungen der

- 10 -

0098 20/183 0.

Formel V wahr sehe inlich Gemische tautomerer Formen, die wiederum von der Art der Substituenten und den Garboxyacylresten sowie dem umgebenden Milieu abhängig' sind.

Die Carboxyacylate der Formel V sind Amine und existieren ebenfalls in nicht-protonlerter oder protoni-erter Form, je nach dem pH-Wert dar Umgebung. Sie bilden bei der Neutralisation von geeigneten starken Säuren, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure und. dergleichen, beständige Protonate. Diese Säureadditionssalze eignen sich ebenfalls zum Reinigen der fr.eieh Basen.

Die Verbindungen der_ Formeln 1-17, ihre Säure add It Ions--.salze, die Carboxyacylate der Formel "V" und deren Säureadditionssalze besitzen pharaiakologische Wirkung. Sie sind bei oraler und parenteraler Verabreichung an Vogel, Säugetiere und Menschen als antihypertensive Mittel mit vasodilatorischer Aktivität wirksam und eignen sich zur Senkung des Blutdrucks und zur Schockbehandlung. Sie eignen sich ferner als die Fruchtbarkeit herabsetzende Mittel^ virizide Mittel und entzündungshemniende Mittel, sowie als Stlmulantien des Zentralnervensystems.' Sie verursachen ferner eine Electrolyten- und Wasserrückhaltung , bei Versuchstieren wie Ratten und Hunden und können d aher verwendet werden, um Versuchstiere mit höherem Spiegel an Üatriumionen, Kaliumionen, Chlorionen und Wasser als dem normalen

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009820/1830 '

ΑΧ

zu produzieren. Solche Tiere dienen in der pharmazeutischen Forschung beispielsweise zum Testen von Verbindungen auf mögliche diuretische Wirksamkeit und zur Untersuchung der Wirkung bekannter Diuretica.

Die Verbindungen der Formel II, beispielsweise solche, in denen R_? Wasserstoff oder ein niedriger Alkylrest und R, Dimethylamine, Pyrrolidinyl oder Piperidino sind, eignen sich speziell als antihypertensive Mittel bei Säugetieren und Menschen.

Die 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der Formel II werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel VI

H₂N

Vl

in der X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet und η eine Zahl von O bis 3 einschliesslich ist, und in der R₂ die obige Bedeutung besitzt, mit einem Amin der Formel R₁H, in der R-, die obige Bedeutung besitzt, umsetzt. Der Phenoxyrest in der Formel VI wird dabei durch den Rest R-, des Amins ersetzt.

- 12 009820/ Ϊ83 0

42

BIe 1, Z-Bihydro-l-hydroxy-^-phenoxypyrimidine der Formel Vl sind neu. Neben .ihrer Verwendbarkeit als Ausgangs-, materialien bei der Herstellung der Verbindungen der Formel II besitzen sie selbst pharmakologische Wirkung, Man kann sie beispielsweise oral und-parenteral an Vögel, Säugetiere und Menschen verabreichen, als antihypertensive Mittel mit vasodilator is eher Wirkung; ferner eignen sie sich zur Herabsetzung des Blutdrucks und zur Schockbehandlung. Daneben sind sie fruchtbarkeitsherabsetzende und virizide Mittel, und sie verursachen Elektrolyten- und Wasserrückhaltung bei Versuchstieren.

Die neuen l^-Dihydro-l-hydroxy-^phenoxypriraidine der Formel VI werden erhalten, indem man ein Pyrimidin der Formel VII .

H₂N. M

VTi-

in der Xy η und E₂ die obige Bedeutung besitzen, mit einer Percarbonsäure umsetzt. Speziell bevorzugt werden für diesen Zweck Perbenzoesäuren der Formel

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Λ ν

CO₃H

Vl I

in der Z Halogen, einainiedrigein Alkyl-, niedrigen Alkoxyrest oder eine Nitrogruppe bedeutet, und η eine Zahl von 0 bis darstellt. Zur obigen Oxydation können jedoch auch andere Percarbonsäuren verwendet werden, beispielsweise Perameisensäure, Pere"ssigsäure, Perpropionsäure, Perbutt er säure, Perphthalsäure, Perkamphersäure und dergleichen. Pyrimidine der Formel VII werden erhalten, indem man ein Pyrimidin der Formel

IX

in welcher R_ die obige Bedeutung besitzt, mit einem Phenolat dines Phenols der Formel

- 14 -'

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HO

' umsetzt.

2,4-Biaiiiino-6-chlorpyrimidine der Formel IX sind bekannt oder können nach, an sieh bekannten Methoden erhalten werden. Man kann sie beispielsweise durch folgende Umsetzungen herstellen: , . ■

NC

vgl. J-.Änt^heffl.Soc,72^ 1914 ll95Ö> Chem.Ber.g4_t 12 Organie S^mtheses, QxsKkJfo-At 245 (1963) und U¹.g-Batent

.. I& obigen Formeln besatzt H^ die vor/stehende Be-* '„ während R^₀ Wasserstoff oder einen Allcylrest darstellt.

- 15 -

Man kann_vauf diese Weise z.B. Guanidin und Aethylcyanacetat in Gegenwart von Natriumäthylat umsetzen unter Bildung von 2,4-Diafflino-6-hydroxypyrimidin. Dieses Produkt wird sodann· mit Phosphoroxychlorxd umgesetzt unter Bildung von 2,4-Dlamino-6-chlorpyrimidin. Analog kann man Guanidin mit Aethyl-a-cyanpropionat, Aethyl-a-cyanphenylacetat und Aethyl-a-cyan-ß-phenylpropionat umsetzen, wobei 2,4-Biamino-5-methyl-6-hydroxy-pyrimidin, 2,4-Diamino-5-phenyl-6-hydroxypyrimidin bzw. 2, f •'-i/iamino-^-benzyl-ö-hydroxypyrimidin erhalten wird. Diese 2,4-Diamino-5-subst.-6-hydroxypyrimidine werden dann durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid in die entsprechenden 2,4-Diamino-5-subst.-6-c^hlorpyrimidine überführt·. Die Verbindungen der Formel IX können auch durch folgende Umsetzungen erhalten werden :

N Cl«

O=C^ ^C=O R₂CH NH

- ie - ^ΒΑε>

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vgl. z.B. Ber .Deutschem. Ges. »34* 3362 (1901); ibid., 38, 3394 (1905); ibid., 45,3124 (1912); ibid., 52, 869 (19191; J.Chem. Soc.(London), 3439 (1951) und britisches Patent 710.070. So kann man beispielsweise Barbitursäure mit PhosphOroxychlorid timsetzen unter Bildung von 2,4i6^Trichlorpyrimidin, welches dann mit Ammoniak zum 2,4-Diamino-6-chlor-pyrimidin umgesetzt wird. Analog ergeben 5rMethylbarbitursäure, 5-Phenylrbarbitursäure und 5-Benzylbarbitursäure mit Phosphoroxychlorid 2,4,6-Trichlor-5-methylpyrimidin, 2,4,6-Trichlor-5-\phenylpyrmidin bzw. 2,4,6-Trichlör-5-benzylpyrimidin. Diese 2^4,6-Trichlor-5-subst,-pyrimidine ergeben sodann mit Ammoniak die entsprechenden 2,4-Biamino—5-subst.-6-chlorpyrimidine.

Die oben genannten Barbitursäuren sind bekannt.öder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die neuen Verbindungen der Formel III, in denen E₁-eine Nitroso- oder Mtrogruppe ist, können auf zwei verschiedenen Wegen erhalten werden. Ein 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidin der Formel II, in welcher R₂ Wasserstoff ist, kann nitrosiert oder nitriert werden, oder man kann ein 1,2-Dihydro-<·l-hydroxy-4^phenoxypyrimidin der Formel VI, in welcher Rp Wasserstoff isi;, nitrosieren oder nitrieren, worauf die Phenoxygruppe durch ein Amin der Formel R,H ersetzt wird; Diese Reaktionen laufen nach folgendem Schema ab:

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H₂N

-"18 -

009820/Ί83 0

Während der Nitrierung.".derVerbindungen der "Formel XIV besteht auch eine Tendenz zur nitrierung des Phenoxyrests. Ein Nitrosuhstituent in der Phenoxygruppe stört ge.-

Ersatz
legentlich den folgenden , xxaüäoaöäsacx des Phenoxyrests durch.

eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe, wie beispielsweise bei der Herstellung von Pyrimidinen der Formel XII. Aus diesem Grund bevorzugt man gewöhnlieh, Verbindungen der Formel XII durch Nitrierung von Verbindungen der Formel XI herzustellen.

Die neuen Verbindungen der Formel III, in denen Hjeine Aminogruppe ist, können auf verschiedenen Wegen erhalten werden.. Beispielsweise kann man ein l.,2-Dihydro-l-hydroxy-5-nitropyrimidin der Formel XII oder ein 1,2-Büiydro-l-hydroxy-5-nitrosopyrimidin der Formel XIII in G-egenwart eines Hydrierungskatalysators mit Wasserstoff in Berührung bringen. Weiterhin kann man ein !,S-Dihydro-l-hydroxy-S-nitro^-phenoxypyrimidin der Formel XV oder eine entsprechende 5-mtrosO-Verblndung d er Formel XVI in G-egenwart eines Hydrierungskatalysators mit 'Wasserstoff in Berührung bringen, und sodann die Phenoxygruppe im Produkt durch ein Amin der Formel R,H ersetzen. Diese Reaktionen werden durch folgendes Formelschema wiedergegeben :

- 19 00 9820/1 83 0

H₂N O₂N

XII

2, Katalysator

OH

OH

H₂N^ZNn_n

1 ι ^x

■0N^Y^N

2, Katalysator

XVI

O₂N, RiH

OH

«V^N^NH

H₂N ^>γ

XVI I I

Katalysator \H₂, Katalysator

H₂N

ON

NH

JTX

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— ,- r\

Ueberraschender Weise werden die Kohlenstoff-Kohlenstoff- und Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindungen im r^-Dihydropyrimidinring nicht ebenso leicht hydriert wie die Nitroso- oder Nitrogruppen. Die Hydrierungsbedingungen können daher, leicht so gewählt werden, dass hur die Nitroso- oder Nitro— gruppe hydriert wird. Es ist jedoch zu"beachten, dass 5- ' Aminopyrimidine der Formel XVII, in welchen R₁ einen Alkenylrest umfasst,, nichr**. ^urch katalyt is ehe Hydrierung von 5-Nitropyrimidinen oder 5-Nitrosöpyrimidinen der Formeln XII und XIII erhalten werden können, da der Alkenylrest in diesem Falle zum Alkylrest hydriert würde. 5-Aminopyrimidine der Formel XVII mit C-C-Doppelbindungen im Rest R, können jedoch auf andere ,Weise hergestellt werden, d.h. durch Reduktion von 5-Nitro- bzw. 5-Nitroso-4-phenoxypyrimidine der Formeln XV oder XVI und anschliessenden Ersatz des Phenoxyrests durch ein Amin, welches eine C-C-Doppelbindung enthält. Ferner kann man die Nitroso- oder Nitro-Gruppe in den Verbindungen der Formeln XVI oder XIII bzw. XV oder XII mit einem Reduktions-

mittel reduzieren, das C-O-Doppelbindungen nicht angreift, wie beispielsweise mit Nätriumdithionit oder Natriumhydrosulfit, vgl, z=B. J,Chem»Soc.(I(Ondon) 985 (1956); J.Am.0hem*Soc.79, 1518 (1957)? Ber.Deut.Chem.88, 1506 (1955)? ibid, 89, 2799,* (1956)? ibid, 90, 2272 (1957).

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Die 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der Formel III, in denen R- Ghlor, Brom oder Jod ist, werden durch folgende Reaktionsfolge erhalten, wobei in folgenden Formeln R,, X und η die obige Bedeutung besitzen und Y Chlor, Brom oder Jod
darstellt :

₂ . H₂N

Halogenierungs- · mittel

RiH

Percarbonsäure

XXI

Geeignete Percarbonsäuren zur Umwandlung der Pyrimidine der Formel XX in 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der Formel XXI sind die für die Umwandlung der Pyrimidine der Formel VII

-22 -

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T620649

in Hydroxypyr'imidine der Formel YI bereits erwähnten. Speziell bevorzugt werden Perbenzoesäuren der Formel V/III. Ge- ' eignete Halogeniertmgsmittel sind die Halogene selbst, d.h. Chlor, Brom und Jod, und die sogenannten positiven Halogenverbindungen. , · Unter "positiven Halogenverbindungen" werden organische oder anorganische Verbindungen, die Chlor, Brom oder Jod mit einer Wertigkeit +1 enthalten, verstanden. Biese Verbindungen enthalten gewöhnlich ein Chlor-5 Brom- oder Joelatom an ein weiteres, gewöhnlich ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom durch eine polare covalente Bindung gebunden, wobei das Halogenatom die positive Seite des Dipols darstellt. Beispiele für- anorganische positive Halogenverbindungen sind die "ünterhalogenigen Säuren, -wie Hypoehlorsäure und Hypobromsäure, sowie die Eypo— halogenide, z.B. Lithium-, Natrium-, Kalium- "und Calciumhypochlorite->-hypobromit und-hypo jodit. Beispiele für organische positive Halogenverbindungen sind die Hypohalitester, z.B. tert.-Butylhypochlorit, N-Halogenamide, wie z.B. N-Chloracetamid, ii-Bromacetamid, H"-Brombenzamid, NjP-Oichloracetanilid, N-Chlor-p-nitro-acetanilidund li-Chlorbenzolsulfonamid, die N-Halogenimide, wie z.B. K-Chlorsuccinimid, If-Bromsuecinimid, N-Jodsuccinimid, IT-Chlorphthalimid und andere IT-Halogenver-

- 23 -

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bindungen, wie z.B. ΪΓ-Bromhydantoin, l,3-Dibrom-5,5-dimetliylhydantoin, 1,3-Dichlor-5,5-dimethylhydantοin und dergleichen. Die Halogenierungen werden in zur Halogenierung von Diaminopyrimidinen ah sich bekannter Weise durchgeführt, vgl. z.B. Brown, "The Pyrimidines", Interscience Publishers, New York, S. 169 (1962) und Phillips et al., I.Am.Chem.Soc.74, 3922 (1952). Die neuen 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der Formel III, in welcher R₁- ein Phenylthio-, niedrig-Alkylphenylthio- und Halogenphenylthiorest ist, werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel XXII mit einem Thiophenyl oder Formel

XX

umsetzt, inwelcher Z Wasserstoff, einen niedrigen Alkylrest oder Halogen, d.h. Fluor, Chlor, Brom oder Jod darstellt.

Die neuen 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der Formel IV werden erhalten, indem man ein 1,2-Dihydro-l-hydroxy-5-halogenpyrimidin der Formel XXII mit einem Amin der Formel Β,,-Η, in ■ welcher Rg die obige Bedeutung besitzt, mischt.

Die beiden letzten Reaktionen können wie folgt wiedergegeben werden

0 09820/1830

wobei in. obigen. Formeln R₁, Rg und I die obige Bedeutung besitzen und Rg einen Phenylthio-, niedrig-Alkylphenylthio-* oder Halogenphenylthiorest darstellt. RqH stellt die gleichen. Verbindungen wie die Formel XXIII dar. Rg im Amin RgjB kann von R, verschiedenOder damit identisch sein.

Die Umsetzung zwischen einem 2,4-Biamino-6-chlorpyrimidin der Formel IX und einem Phenolat eines Phenols der Formel X erfolgt durch Erwärmen des Gemische aus Pyrimidin.

und Phenolat auf etwa 100⁰C bis 20O⁰C, vorzugsweise auf etwa 14O⁰C bis 180⁰C, bis die gewünschte Austauschreaktion, stattgefunden hat, .Gewöhnlich reichen Erhitzungszeiten von etwa 1 bis 10 Stunden aus, wobei bei ISO⁰C kürzere Reaktionszeiten als bei 140⁰C benötigt werden. ,

- 25 -00 98 20/183Q

. BAD ORIGINAL

Die Alkalimetallphenolate, besonders Natrium- oder Kaliumphenolate, werden "bevorzugt, obgleich auch Phenolate anderer Metalle, wie Magnesium, Calcium oder Aluminium verwendet werden können» Ein Mol-Aequivalent des Phenolats 'wird zur Umsetzung mit einem Mol des 2, ^-Diamino-e-chlor-pyrimidins benötigt, und gewöhnlich besteht keine Veranlassung, andere Mol-Verhältnisse anzuwenden. Es empfiehlt sich jedoch, das Phenolat und das..6-Chlorpyrimidin"in Gegenwart von etwa 1-10 oder mehr Mol-Aequivalent en des dem Phenolat entsprechenden Phenols zu erhitzen. Das Phenol dient dabei als Verdünnungsmittel, und gegebenenfalls gleichzeitig zur Bildung von weiterem Phenolat. Im letzteren Fall wird ein Mol-Aequivalent' eines dem Metallphenolat entsprechenden Metallhydroxyds, beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, zu einer genügenden Menge des Phenols der Formel X zugegeben, sodass die gewünschte Menge an Phenolat gebildet wird und genügend Phenol als Verdünnungsmittel verbleibt.

Beider Herstellung des G-emischs aus Phenolat und Phenol empfiehlt es sich häufig, das Metallhydroxyd in fester Form zuzugeben und Wasser sodann durch vorgängiges Erhitzen auf etwa 10O⁰C zu entfernen. Dann wird das Chlorpyrimidin dem Phenolat-Phenolgemisch zugesetzt.

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Andererseits kann.man auch Chlorpyrlmidin._f Metallhydroxyd -und eine sowonl zur Bildung von Plienolat vie auch als Verdünnungsmittel ausreichende Menge phenol zusammen mischen und erhitzen. / · . '." ■ ~\ ." -

Anstelle des Phenols als Verdünnungsmittel können auch andere inerte flüssige Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid verwendet werden.

Die gewünschten 2,4-Diamino^-6~phenoxyprimidine der Formel VII können in konventioneller ¥eise aus dem Reaktions— gemisch isoliert werden, beispielsweise durch Zugabe von genügenden Mengen wässriger Alkalimetallhydroxydlösung zur lösung des'Phenols, worauf das Produkt durch Piltrieren oder ^ Zentrifugieren abgetrennt wird. Das Phenoxypyrimidin kann dann, falls erwünscht, in konventioneller Weise gereinigt werden, beisp/ieIsweise durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch.

Diο Uroiifii/Kun/s zwischen einem 2,4-Diamino-6—phenoxy— pyrimidin üüx- Formel VII und einer Perearbonsäure; unter Bildung eines 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxyprimidins der Formel VI erfolgt, indem man die Sk beiden Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels, miteinander mischt. Obgleich beliebige Carbonsäuren zur Oxydation verwendet werden können, werden Perbenzoesäuren

009820/183 0 - ; : _{BAD 0RlalNAL}

3*

der Formel VIII bevorzugt. Diese Säuren sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, vgl. z.B. Braun, Organic Syntheses, Coll. Vol. I, 2»Auflage, 431 (1941) und Silbert et al., J.0rg.Chem.27, 1336 (1962). In den Verbindungen der Formel VIII, können, falls η 2 oder mehr ist, die Substituenten Z gleich oder verschieden sein. Beispiele für oxydierende Säuren der Formel VIII sind Perbenzoesäure, o-, m- und p-Chlor- und Bromperbenzoesäure, 3,5-Dichlorperbenzoesäure, 2,3 > 5 >6-Tetrachlorperbenzoesäure, 4-Methylperbenzoesäure, 3>4-Dimethylperbenzoesäure, Pentamethylperbenzoesäure, o-, m- und p-Methoxyperbenzoesäure, 3-Mitroperbenzoesäure, 2,4-Dinitroperbenzoesäure, 3-Chlor-4-methoxyperbenzoesäure, 3-Chlor-4-nitroperbenzoesaure und " dergleichen.

Bei Durchführung der Umsetzung zwischen dem Pyrimidin der Formel VII und der Perbenzoesäure der Formel VIII werden die beiden Reaktionsteilnehmer zweckmässig bei Temperaturen' ! unterhalb etwa 5O⁰C und vorzugsweise zwischen etwa -10°C und +1O⁰C miteinander vermischt; höhere, und niedrigere Temperaturen sind ebenfalls möglich. Vorzugsweise wird in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels'gearbeitet und gerührt, bis die Umsetzung im wesentlichen beendet ist. Die Reaktion benötigt gewöhnlich etwa 1 bis 8 Stunden. Geeignete

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Verdünnungsmittel._sind z.B. die ϊϊ-niedrig-Alkylpyrrolidone wie N-Methylpyrrolidon, niedrige Alkanole, wie z.B. Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropylaleohol, die Butanole und die Pentanole, niedrige Alkanols und Glykolester von niedrigen Alkancarbonsäuren, z.B. Aethylacetat, Butylacetat, Pentylaeetat, Aethylenglycol-monoacetat, Diäthylenglycol-monoacetat, Aether wie z.B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Aethylenglyool-mono-

äthyläther, Diäthylenglycolnionobutyläther und dergleichen. ™

Das Mol-Verhältnia von Pyrimidin zu Perbenzoesäure kann in weiten Grenzen variieren, Verhältnisse von etwa 1;1 bis 1:5, vorzugsweise von etwa 1:1,5 Ms 1:2,5 sind geeignet.

Vielfach können die Pyrimidine der lormel VII, bei denen R₂ ein niedriger Alkenylrest is1?, zu den entsprechenden 1,2-Dihydr ο-l-'hydroxypyriiaidinen der Perfliel. Vl oxy- ^: diert werden, ohne dass eine Ejtoxydiearung der Doppeibindung erfolgt, insbesondere wenn die Doppelbindungen Teil eines : niedrigen 2-Alkenylrests sind· Sind die Doppelbindungen (|

gegen eine Epoxydierung nicht beständig, so können sie zunächst geschützt und nach der Oxydation wieder regeneriert werden* Beispielsweise kann man eine Doppelbindung broirfieren, die Verbindung dann oxydieren, und die Doppelbindung: regenerieren durch Behandlung mit metallischem Zink in einem lösungsmittel wie Aethanol. Ferner kann man*die Ipoxydieruug vor sich

BAD ORiG'NAL

00SS2§/ 1 83$ -—^

gehen lassen und die Epoxygruppierung in eine Doppelbindung zurückverwandeln, beispielsweise nach dem Verfahren von Cornforth et al., J.Chem.Soc.112 (1959), bei welchem ein Epoxyd mit einem Gemisch aus Natriumiodid, Natriumacetat, Zink und Essigsäure behandelt wird. Andere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI, in welchen R₂ ein niedriger Alkenylrest ist, bestehen darin, dass man von

™ einem Pyrimidin der Formel VII ausgeht, in welchem ein Kohlenstoffatom des Restes R₂ ein Halogen trägt, z.B. Brom oder Jod, während ein benachbartes Kohlenstoffatom durch einen niedrigen Alkoxyrest, b*B. einen Methoxyrest, oder einen Carboxylrest substituiert ist. Nach der Oxydation werden Halogen plus niedriger Alkoxyrest durch Behandlung mit Zinn/Dykstra et al., J.Am.Ohe,.Soc.52,' 3396' (193O)_7> oder Halogen plus ein Carboxylrest durch Behandlung mit Natriumcarbonat /Young et al-, J.Am.Che,Soc.51, 2528 (192927 entfernt. Weitere Verfahren

|| zum Schutz, zur Regenerierung oder Einführung von C-C-Doppelbindungen unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel VI mit niedrigen Alkenylsubstituenten liegen für. den Fachmann auf der Hand.

Die l,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidine der Formel VI können aus dem Oxydationsgemisoh in konventioneller Weise isoliert werden, beispielsweise durch aufeinanderfolgendes

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0 9 8 2 0/1830

Abdampfen des !Lösungsmittels bei vermindertem Druck, lösung des Produkts der Formel VI in wässriger Säure, z.B. Salzsäure, Abfiltrieren von unerwünschten; in Wasser unlöslichen Reaktionsprodukten, neutralisieren dessaurenFiltrats und Isolierung des Produkts der Formel VI durch Filtration, Extraktion oder Chromatographieren. Das so isolferte Material kann dann in an sich bekannter Weise weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem geeigneten lösungsmittel, oder Xösungsmlttelpaar, oder durch Bildung eines Säureadditionssalzes, z.B. des Hydrochlorids oder eines sauren Phosphats und Umkristallisieren des Salzes, gegebenenfalls unter anschliessender Rückbildung der freien

- t Base aus dem Salz.

Die "Umsetzung zwischen einem 1,2-Dihydro—1-hydroxy-4-phenoxypyrimidin der Formel VI und einem Amin der Formel R,H, unter Bildung eines 1,2-Dihyd^o-l-hydroxypyrimidins der Formel II wird durchgeführt, indem man die beiden Reaktionsteilnehmer mischt und das Gemisch auf -etwa 100 C bis 200 C", vorzugsweise etwa 125⁰C bis 175°C erhitzt. Dabei sollte pro Mol Pyrimidin mindestens 1 Mol-Aequivälent Amin verwendet werden. Gewöhnlich ist es vorteilhaft, mit einem tTeberschuss an Amin von etwa 2 bis 20 Mol-Aequivalenten oder mehr zu arbeiten, wobei überschüssiges Amin als. Verdünnungsmittel wirkt

0098 20/1830 " ^Ap-original

Auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel kann im Reaktionsgemisch vorliegen. Speziell geeignet für diesen Zweck sind die Dialkylformamide, insbesondere diejenigen,deren Dialkylsubstituenten identisch sind mit denen im zur Umsetzung gelangenden Amin, sowie die Alkanole.

Besitzt das Amin einen'relativ niedrigen Siedepunkt, sodass es beim Erhitzen leicht aus dem Reaktionsgefäss entweichen kann, so empfiehlt sich die Verwendung eines geschlossenen Gefässes, beispielsweise eines dickwandigen Glasrohrs oder eines Metallautoklaven.

Gewöhnlich werden zur Umsetzung Reaktionszeiten von etwa 1 bis 20 Stunden benötigt. Bei höheren Temperaturen verläuft die Umsetzung gewöhnlich rascher als bei niedrigen Temperaturen. Ferner erfolgt, wenn der Phenoxyrest 2 bis Halogensubstituenten aufweist, d.h. wenn η in Formel VI 2 oder 5 darstellt, der Ersatz gewöhnlich schneller und bei niedrigeren Temperaturen als in Fällen, in denen weniger oder kein Halogen vorliegt. In den letzteren Fällen, insbesondere wenn kein Halogensubstituent vorhanden ist, kann die Umsetzung häufig durch Zugabe von metallischem Natrium oder Kalium beschleunigt werden. Dabei gibt man vorzugsweise etwa 1 Atomäquivalent Alkalimetall pro Moläquivalent Pyrimidin zu. Auch die Zugabe katalytischer Mengen einer Lewis-Säure wie Ferric-chlorid zusammen mit dem Alkali-

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metall beschleunigt-häufig die Umsetzung oder macht niedrige ReaktionstemperaturBn. möglich. Gewöhnlich sind 0,01 bis 0,001 MoI-Aequivalent Ferri-chlorid pro Atomäquivalent Alkalimetall ausreichend.

"Beispiele von zu obiger Umsetzung geeigneten Aminen sind: Methylamin, Aethylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin, sec.-Butylamin, Pentylamin, Isοpentylamin, Hexylamin, Heptylamin, Octylamin, Allylamin, 2-Methylallylamin, 2-Butenylamin, 3-Bütenylamin, 5-Pentenylamin, 4-Hexenylamin, 4,4-DiIllethyl·^2-pentenylamin, Cyclobutylamin, Gyclohexylamin, 4-tert.-Butylcyclohexylamin, Benzylamin, Phenäthylamin und dergleichen. G-eeignete sekundäre Amine sind z.B. Dimethylamin, Diäthylamin, If-Methyläthylamin, Dipropylamin, H-Aethylisopropylamin, Di-sec-butylamin-, JT-Methylbutylamin, Dipentylamin, ST-Aethyl-2,4-dimethylpentylamin, N-Methyloctylamin, Diheptylamin, Diallylamin, E-Methylallylamin, Di-(l-methylallyl)-amin, Di-(2-methylallyl)-amin, K-Aethyl-1-methylallylamin, IT-Propyl-2-äthylallylamin, Di-(2-pentenyl)-amin, Di-(3-butenyl)-amin, Di-(4-hexenyl)-amin, N-Butyl-2-buteriylamin, N-Methylcyclohexylamin, Dicyclohexylamin, N-Aethylbenzylamin, Dibenzylamin, Di-(4-methyl-3-hexenyl)-amin, Aziridin, 2-^ethylaziridin^ 2,2-Dimethylaziridin, Azetidin, 2-Aethylazetidin, 3-Octyläzetidin, 3,3-Dimethylazetidin, 2,2,4-Trimethylazetidin, Pyrrolidin, 2-Propylpyrrolidin, 3-Butyl-

_: - 33 -" ,. -.. -■■;'"" 00982071830

pyrrolidin, 2-Isohexylpyrrolidin, 2,3-Dimeth.ylpyrrolidin, 2,2,4-Trimethylpyrrolidin , 2,5-Diäthylpyrrolidin, 3,4-Dioctylpyrrolidin, Piperidin, 2- Methylpiperidin, 3~Aethylpiperidin, 4-Butylpiperidin, 2,4,6-Trimethylpiperidin, £- Methyl-5-äthylpiperidin, 3,5-Dipentylpiperidiii, Hexahydroazepin, 2-Aethylhexahydroazepxn, 4-tert.-Butylhexahydroazepin, 3,3-Dimethylhexahydroazepxn, 2,4,6-Tripropylhexa-& . hydroazepin, Heptamethylenimin, 2-Methylheptamethylenlmiη _t 2,4-Diisopropylheptamethylenimin, Octamethyleniiain, 4-Isooctyloctamethylenimin, Morpholin, 2-Aethylmorpholin, 2—Methyl-5-äthylmorpholin, 2,6-Dimethylmorpholin, K-Methylpiperazin ■und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel II können gewölmi icüi in Form der freien Base durch Abkühlen des Reaktionsgeüd-schs auf etwa 0° bis etwa 25°C isoliert .werden. Die freie Base fällt dabei im allgemeinen aus und kann in konventioneller Weise abgetrennt, z.B. abfiltriert öder zentrifugiert werden. Auch kann man überschüssiges Amin oder andere Verdünnungsmittel zunächst abdestillieren und das 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidin dann in an sich bekannter Weise isolieren., beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder Extraktion. Die weitere Reinigung kann sodann- beispielsweise durch. Umkristallisieren aus einem geeigneten !lösungsmittel oder

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lösungsmittelgemisch oder durch Chromatographieren erfolgen. Auch, kann man ein Säureadditionsöalz, z.B. das Hydrochlorid ■ oder ein saures Phosphat herstellen, dieses durch Umkristallisieren reinigen -und dann-gegebenenfalls die freie Base in üblicher Weise regenerieren. -

Die Nitrosierung der l,2-Dihydro-l-hydroxy-pyrimidine der Formel XI /und der entsprechenden 4-Phenoxyderiväte der Formel XIV" erfolgt zseckmässig, indem man das Pyrimidin mit einer starken Säure vermischt und dann ein Nitrit, vorzugsweise sdax. Natriumnitrit,, unter Kühlen zugibt. Bevorzugt wird als starke Säure konzentrierte Schwefelsäure verwendet. Für

jedes MoI-Aequivälent des Pyrimidins sollte etwa 1 MoI-Aequivalent Nitrit eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen.etwa QC und 25°C. Es empfiehlt sich, der sauren Lösung des Pyrimidins eine wässrige Lösung des Nitrits zuzugeben.

Die Fitrosierung läuft gewöhnlich zwischen etwa 15 Minuten bis etwa 4 Stunden im bevorzugten Temperaturbereich ab. Nach beendeter Umsetzung kann die Ifitrosoverbindung durch Verdünnendes Reaktionsgemischs mit Wasser und Neutralisieren der Säure mit einer Base isoliert werden, wobei durch Zugäbe von Eis die Temperatur vorzugsweise unterhalb.etwa 25°C gehalten wird. Man kann mit beliebigen Basen arbeiten, Jedoch wird Natriumhydroxyd, Natritmcarbonat oder Natriumbicarbonat

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bevorzugt. Das Mitrosoprodukt ist gewöhnlich ein Feststoff und kann in konventioneller Weise isoliert werden, beispielsweise durch Abfiltrieren und Zentrifugieren, wonach durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gereinigt werden'kann.

Die Nitrierung der Verbindungen der Formeln XI und XIV wird zweckmässig so durchgeführt, dass man das Pyrimidin mit konzentrierter Schwefelsäure (95/^ig) mischt, die resultierende Lösung abkühlt und dann langsam ein Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure (95$ig) und konzentrierter Salpetersäure (70$ig) unter ständigem Kühlen auf etwa Ö C bis 25 C, vorzugsweise etwa 10 C bis 15 0 zugibt. Gewöhnlich reicht eine Gesamtreaktionszeit von etwa 1 bis 5 Stunden aus. Pro Mol-Aequivalent Pyrimidin reicht ein Mol-Aequivalent Salpetersäure aus, falls nicht auch der Phenoxyrest in Formel XIV nitriert werden soll. In diesem Fall müssen 2 Mol-Aequivalente Salpetersäure verwendet werden.

Falls sich das Pyrimidin besonders leicht nitrieren lässt, können auch weniger^ konzentrierte Schwefelsäure oder weniger konzentrierte Salpetersäure verwendet werden. Die Verwendung weniger konzentrierter Säuren empfiehlt sich auch, wenn der Phenoxyrest oder der Substituent R₂, beispielsweise ^;

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in Form eines Alkenylrests,nicht nitriert werden soll. Optimale iTitrierungsbedingungen für jedes. Pyrimidin, beispielsweise Konzentration der Salpeter-und Schwefelsäure, Reaktionär zeit und Reaktionstemperatur können durch Vorversuche leicht ermittelt werden, "

Das nitrierte 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidin der Formel XlI oder XV kann isoliert werden, indem man das Reaktionsgemisch auf gestossenes Eis giesst, das resultierende Gemisch basisch stellt und dann das Nitrierungsprodukt in konventioneller Weise, beispielsweise durch Abfiltrieren, Zentrifugieren oder Extrahieren, isoliert. Die Nitrierungsprodukt'e sind gewöhnlich Feststoffe und können durch Umkristallisieren aus geeigneten/lösungsmitteln-oder durch Chromatographieren gereinigt werden.

Die Reduktion von Verbindungen der Formel XII oder XV bzw. XIII oder XVI erfolgt zweckmässig durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z.B-* eines Edelmetalls wie Platin, Palladium, Rhodium oder

eines basischen Metalls, wie Raney-Nickel, Raney-Eobalt und in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, wie ζΪΒ» Methanol, Aethanol, Dioxan, Aethylacetat tmd dergleichen*

;* 57 -

Palladiumkatalysatoren werden bevorzugt. Die Drucke "bei der Hydrierung liegen zwischen etwa Atmosphärendruck bis 7 Atmosphären, die Temperaturen vorzugsweise zwischen etwa 10⁰C und 100⁰C.

Man bevorzugt ferner, vor der Hydrierung eine starke Säure, beispielsweise eine Mineralsäure, wie SaIz-

»" säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure zuzugeben, sodass die protonierte Form hydriert und das Säureadditionssalz des 5-Aminopyrimidins. gebildet wird. Gelegentlich ist das Säureadditionssalz wesentlich beständiger und kann leichter isoliert werden als die freie Base.

Die Reduktionsprodukte der Formeln XVII und XVTII werden aus dem Hydrierungsgemisch in konventioneller Weise isoliert, beispielsweise durch Abfiltrieren oder Zentrifugieren des Katalysators und Abdestillieren des Verdünnungs-

^w' mittels ».Sind die als Ausgangsmaterial verwendeten 5-ITitropyrimidira oder 5-Nitrosopyrimidine rein, so ist es-gewöhnlich nicht notwendig, das 'daraus erhaltene 5-A minopyrimidin zu reinigen. Falls eine Reinigung notwendig ist, so bevorzugt man, das Säureadditiqnssalz durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel zu reinigen.

009B20/V830

Die Halogenierung der 2^-Mamino-ö-phenoxypyrimidine der Formel XIX erfolgt, indem man das Pyrimidin mit dem Halogenierungsiaittel, vorzügsweise.in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, migiht. Bei der Bromierung beispielsweise wird das Pyrimidin in einem Verdünnungsmittel wie Essigsäure gelöst und die resultierende lösung wird langsam bei etwa 10°C bis 100°C mit einem Moi-Aequivalent Brom, ebenfalls in einem !lösungsmittel wie Essigsäure gelöst, versetzt. Gelegentlich ist es vorteilhaft, die Bromierung in Gegenwärt von Wasser vorzunehmen, wobei auch genügend, organisehes Ver-* dünnuhgsmittel, beispielsweise Essigsäure, gleichzeitig\vorhanden sein sollte zur Erzielung eines homogenen Reaktionsgemischs. Es empfiehlt^ sich ferner die Anwesenheit einer Base wie Calciumcarbonat oder IJatriumacetat, falls .Essige' säure als Verdünnunsgmittel dient, um die sich bildende Bromwasserstoffsäure zu neutralisieren* In analoger.WeIse, erhält man bei Verwendung von Chlor oder Jod die entsprechenden 5-Chlor- bzw, 5-Jodpyrimidine. Bei der Jodierung mit Jod soll vorteilhafterweise mindestens 1 Mol-Aequivälent einer Quecksilberverbindung wie Quecksilberacetat vorhanden sein, um den gebildeten Jodwasserstoff zu entfernen*

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Man kann ferner eine der sogenannten positiven Halogenverbindungen zur Halogenierung der Pyrimidine der Formel XIX verwenden. Dabei kann so vorgegangen werden, dass man das Pyrimidin XIX mit einem Mol-Aequivalent der positiven Halogenverbindung, z.B. F-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid oder N-Jodsuccinimid und einem inerten Verdünnungsmittel, beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, mischt und auf etwa k '5O⁰G bis 10O⁰G erwärmt.

Die 2,4-Diamino-5-halogen-6-phenoxypyrimidine der Formel XX können in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise durch Abdampfen des • Verdünnungsmittels, und das Produkt kann sodann in an sich bekannter Weise,z.B, durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel oder durch Chromatographieren gereinigt werden.

Die Oxydation der . 2,4-Diamino-5-halogen-6-ph.enoxy- ^ pyrimidine der Formel XX mit einer Percarbonsäure unter Bildung der entsprechenden !,S-Dihydro-l-hydroxy-S-halogen-6-phenoxyprimidine der Formel XXI erfolgt in gleicher Weise wie vorstehend für die Oxydation der Verbindungen der Formel VII unter Bildung der Verbindungen der Formel VI beschrieben.

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009 820 M 8-3 Q.

Der Ersatz des Phenoxyrests in den 1,2-Dihydro-lhydroxy-5""nitro-4-phenoxyprimidinen der Formel XV, den 1,2-Dihydro-l-hydroxy-5-amino-4-phenoxypyrimidinen der . ." ■" "Formel XVI, den !,a-Bihydro-l-hydroxy-S-aiiiinö-^phenoxyisrimidenen, der Formel XVIII und den 1,2-Dihydro-l*-hydroxy— 5-halogen-4-phenoxyprimidinen der Formel XXI durch Umsetzung mit primären oder sekundären Aminen der Formel E,H kann wie vorstehend bei der Umsetzung der Verbindungen der ύ

Formel VI beschrieben erfolgen^ Der Ersatz der Phenoxygruppe in Verbindungen der Formel XXI verläuft besonders rasch und kann bei etwa 0 bis 100 C, vorzugsweise bei 20 bis 50 C durchgeführt werden.

Die Umsetzung zwischen einem 1,2-Dihydro-l-hydroxy-5-halogenpyrimidin der Formel XXII und einem Thiophenol der Formel XXIII unter Bildung eines 1,2-Dihydro-l-hydroxy-5-arylthiopyrimidins der Formel XXIV wird zweckmässigerweise so ausgeführt, dass man das Gemisch der beiden Eeaktions- ti teilnehmer in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise eines Alkalimetallhydroxyds wie Natrium- oder KSaliumhydroxyd auf Temperaturen zwischen etwa 50° bis 20O⁰C, vorzugsweise etwa 75 bis 125 C erhitzt, bis der gewünschte Halogenaustausch stattgefunden hat. Bevorzugt wird bei dieser Umsetzung

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00 9 8 207 183

der Ersatz von Brom, d.h. man arbeitet bevorzugt mit Verbindungen der Formel XXII, in denen Y Brom ist. Es wird ferner vorzugsweise ein Ueberschuss an Thiophenol der Formel XXIII, vorzugsweise von etwa 2 bis 10 und mehr Mol-Aequivalenten pro Mol-Aequivalent des Pyrimidine, eingesetzt. Ferner bevorzugt man die Zugabe von etwa 1 MoI- ^ ■ Aequivalent der starken Base pro Mol-Aequivalent des Pyrimidine. Gewöhnlich benötigt man im bevorzugten Temperaturbereich eine Reaktionszeit von etwa 1 bis 10 Stunden. Im allgemeinen empfiehlt es sich, eine geringe Menge Wasser, vorzugsweise etwa 5 bis 25 G-ew.%, bezogen auf die Base, zuzusetzen, um die Bildung eines homogenen Reaktionsgemische zu begünstigen. Auch kann man ein inertes Verdünnungsmittel mit geeignetem Siedepunkt zu diesem Zweck

zugeben.
" Das 1,2-Dihydro-l-hydroxy-5-arylthiopyrimidin der

Formel XXIV kann aus dem Reaktionsgemisch durch Verdünnen

hydroxyd mit Wasser, das genug Alkalimetall zumLösen von überschüssigem Thiophenol enthält, isoliert werden. Das gewünschte Produkt ist gewöhnlich ein Feststoff, der in konventioneller Weise, beispielsweise durch Filtrieren, Zentrifugieren oder Extrakt tion abgetrennt und falls erwünscht gereinigt werden kann,

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009820/1830

Ib/UD49

z.B. durch Umkristallisieren aus einem geeigneten lösungsmittel. - · . /

i)ie Umsetzung zwischen einem 1,2-I)ihydro-l-hydroxy-5-halogen-pyrimidin der Formel XXII und einem primären oder sekundären Amin der Formel R.-H unter Bildung eines l,2r Dihydro-l-hydroxy-5-subst.-Aminopyrimidine erfolgt zweckmässig durch Erhitzen eines G-emischs der beiden Reaktionsteilnehmer auf eine Temperatur zwischen etwa 90° und 150 C, vorzugsweise zwischen etwa 105. und 115 C. Die Reaktionsbedingungen sind im übrigen denen "beim Ersatz des Ehenoxyrests in Verbindungen der Formel VI durch ein Amin der Formel R,H ähnlich. Es sollte auch hier mindestens 1 Mol-Aequivalent Amin verwendet werden, vorzugsweise wird jedoch mit etwa 2 bis 10 Mol-Aequivalenten gearbeitet, wobei überschüssiges Amin als Verdünnungsmittel dient und ein homogenes .Reaktionsgemisch gewährleistet. Obgleich sämtliche Halogene gemäss Formel XXII durch eine Aminogruppe ersetzt werden können, wird vorzugsweise Brom ersetzt.

Geeignete Amine für diesen Halogenersatz sind die vorstehend für den Ersatz der Phenoxygruppe genannten Amine. Falls man Amine verwendet, deren Siedepunkt bei Normaldruck unter der gewünschten R'eäktionstemperatur liegen, empfiehlt

:. " . -■ - 45 - : Q0 9820/183 0

VV

sich die Verwendung eines geschlossenen Reaktionsgefässes.

Die l,2-Dihydro-l-hydroxy-5-subst .Aminopyrimidine der Formel IY können aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden

durch Abdampfen von überschüssigem Amin und Verdünnungsmittel und Behandlung des Rückstands mit verdünnter wässriger Base, wobei vorhandene Aminsalze in die freie Base überführt werden.

Das rohe Produkt wird dann durch Destillieren bei vermindertem Druck, Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungs-™ mittel oder Chromatographieren, oder durarh eine Kombination . dieser Verfahren gereinigt.

Die 1, P.-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der Formeln I-IV werden in Mono- oder Di-säureadditL onssalze überführt wurch Neutralisieren mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren. Die Umwandlung kann auf verschiedene Arten, wie sie zur Herstellung to η Amin-Säureadditionssalzen bekannt sind, erfolgen. Die Wahl des Verfahrens hängt von verschiedenen Faktoren wie der Einfachheit der Durchführung, wirtschaftlichen Erwägurgen und ins-™ besondere den !!Öslichkeitseigenschaften der betreffenden Amine, der Säure und des Säureadditionssalzes ab. Falls die Säure in Wasser löslich ist, kann die basische Verbindung der Formel I, II, III oder IV in Wasser, das 1 bis 2 Aequivalente der 'Säure enthält, gelöst werden, worauf man das Wasser abdampfen kann.. Ist die Säure in einem relativ unpolaren Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther oder Diisopropyläther, löslich,-

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so können getrennte Lösungen der Säure und der Base in einem derartigen Lösungsmittel in äquivalenten Mengen gemischt- werden, worauf das Säureadditionssalz gewöhnlich, ausfällt, da es in nicht polaren Lösungsmitteln relativ wenig löslich ist. Ferner kann man die Basen der Formeln 1,11, III oder IY mit der Säure in Gegenwart eines Lösungsmittels massiger Polarität, beispielsweise eines niedrigen ..Alkanols,. Alkanons oder Alkylesters einer niedrigen Alkanearbonsäure mischen. Hierfür geeignete Lösungsmittel sind z.B. Aethanol, Aceton und Aethylacetat. Die anschliessende Zugabe eines Lösungsmittels relativ niedriger Polarität, beispielsweise ·νοη Dläthyläther oder Hexan, führt zur Ausfällung des Säureadditionssalzes.

Die Säureadditionssalze der Pyrimidineder Formeln I, II, III oder IY können durch metathetischenÄustausch· · zwischen dem. ursprünglichen Anion des Säureadditionssalzes, z.B. einem Chloridion,- mit einem andern Anion, wie beispielsweise bei der Bildungder Penicillinsalze beschrieben, hergestellt werden.

Die Cärboxyacylate; der Formel V werden erhalten,- indem

man ein 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidin der Formel I bis IY mit der entsprechenden Menge, eines Carboxyacylierungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels," umsetzt.

Obgleich im wesentlichen jedes Carboxyacylierungsmittel

kann

zu dieser Umsetzung verwendet werden, eignen sich speziell die Anhydride, gemischten Anhydride und Säurechloride von Alkan-, Cycloalkan-, Alken-, - Gycloalken, Aralkansäuren,

_v ... 45-.

009820/183Q

aromatischen und heterocyclischen Carbonsäuren. Die Anhydride und Säurehydride können ausserhalb d er Carbonylgruppe durch verschiedene Sübstituenten, die mit dem Dihydropyrimidin nicht reagieren, substituiert sein, 'beispielsweise durch Alkylgruppen, Alkoxy gruppen, Alkylthiogruppen, Dialkylaminogruppen, AlkoxycarbonyIreste, Carboxamidoreste, nitrogruppen, Fluoratome, 0—yangruppen und dergleichen. Ferner können aromatische Teile des Carboxyacylierungsmittels durch Chlor, Brom oder Jod sub- ^ ■ stituiert sein.

Beispiele für geeignete Anhydride sind die Anhydride von Essigsäure,. Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Acrylsäure, Crotonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Benzoesäure, .Naphthoesäure, Furancarbonsäure und dergleichen, wie auch Substitutionsprodukte dieser Anhydride. Geeignete Säurechloride sind z.B. Acetchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Isobutyrylchlorid, Decanoylchlorid, Apryloylchlorid, Crotonyl-• chlorid, Cyclohexancarbonylchlorid, 3-Cyclohexenearbonylchlorid, Phenylacetylchlorid, Succinylchlorid, Benzoylchlorid, Naphthoylchlorid, Puroylchlprid, 3-Pyridincarbonylchlorid, Phthaloylchlorid und dergleichen, sowie substitaierte Derivate davon.

Zur Einführung eines Carboxyacylrests muss mindestens 1 Mol-Aequivalent Carboxyacylierungsmittel verwendet werden. Arbeitet man mit Acetanhydrid als·Carboxyacylierungsmittel, so erhält man gewöhnlich eine DiacylverMndung, auch wenn nur 1 Mol-Aequivalent Carboxyacylierungsmittel eingesetzt wird.

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In diesem Pall bildet ein Teil des Ausgangsmaterials kein Oarboxyacylat.

, Die Carboxyacylierung erfolgt gewöhnlich rasch bei Temperaturen zwischen..etwa -20° bis +5O⁰C, Geeignete Verdünnungsmittel sind Aether, z.B. Diäthylather xind Tetrahydrofuran, Ketone, z.B. Aceton und, Methylathylketon, Ester, z.B. Methylacetat und Aethylacetat, Acetonitril, Pyridin und dergleichen. Das gewünschte Carboxyacylat scheidet sich häufig ausd em Reaktionsgemisch in. kristalliner Form aus und kann in üblicher Weise, beispielsweise durch Abfiltrieren oder Zentrifugieren, getrennt werden. Auch kann man das■Verdünnungsmittel abdampfen, vorzugsweise bei vermindertem Druck. Die Carboxyacylate können in konventioneller Weise, beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gereinigt werden.

Die Art des Carboxyacylats hängt vom verwendeten Dihydropyrimidin, der Art und Menge ides Carboxyapylierungsmittels, der Reaktionszeit :und der Reaktionstemperatur ab.-Gewöhnlich erhält man ein Monoacylat oder ein Diacylat oder ein Gemisch aus beiden, während die Bildung von Triacylaten' gelegentlich beobachtet wird. Die Monoacylate sind im allgemeinen N-Acylverbindungen. Die Diacylate sind entweder Ή, N'-Diacyl- oder O,N-Diacylverbindungen. Die Verwendung von reaktionsfähigeren Acylierungsmitteln, wie z.B. Acetanhydrid führt häufig zu N/IT'-Diacylaten, während weniger

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reaktionsfähige Mittel wie Benzoesäureanhydrid gewöhnlich N-Acylate und/oder Ο,Ν-Diacylate ergeben.

Die bei relativ nieärigen Temperaturen, d.h. bei etwa ■ -20° bis O⁰C und relativ kurzen Reaktionszeiten to η wenigen Sekunden bis ca. 10 Minuten erhaltenen Carboxyacylate enthalten gewöhnlich grössere Mengen an N-Monoacylat und 0,N-Diacylat, hingegen geringere Mengen an Ν,ΕΓ-Diacylat, welches eher bei höheren Temperaturen, d.h. bei etwa 10° bis 5ö°0 und längeren Reaktionszeiten von ca. 30 Minuten bis 100 Stunden erhalten wird.

D„ie Dihydropyrimidincarboxyacylate können leicht wieder in die Verbindungen der Formeln I-IV überführt werden, vorzugsweise durch Erwärmen mit einem niedrigen Alkanol, wie z.B. Methanol oder Aethanol. Die gleichzeitige Behandlung mit einer Base, beispielsweise gasförmigen Ammoniak, oder einer Säure, beispielsweise Salzsäure, beschleunigt im allgemeinen die Alkphalyse. -

Fie bereits erwähnt, sind die neuen Verbindungen der Formeln 1-VI in Form der freien Basen wie auch der Säureadditionssalze antihypertensive Mittel, fruchtbarkeitshemmende Mittel, virizide Mittel, entzündungshemmende und das Zentralnervensystem stimulierende Mittel. Für diese Zwecke, und insbesondere als antihypertensive Mittel können die obigen Verbindungen sowohl in Formder freien Basen wie auch-der Säureadditionssalze, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger in festen oder flüssigen Dosierungsformen

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wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Pillen, Granulaten, _; Syrups, Elixieren, Suppositorien, sterilen wässrigen Dispersionen oder Dispersionen in Pflanzenöl für parenterale Verabreichung, und dergleicnen,. allein oder in Kombination, mit anderen Drogen verwendet werden; beispielsweise können sie zusammen mit Diuretiea, den Sympathicus blockierenden Mitteln, Ganglien blockierenden Mitteln, peripheren Vasodilatoren> Eeserpinoiden, Tranquilizeirj Sedativen, muskelentspannenden · Mitteln, Anti-fiistaininen oder anderen antiliypertensiven · Mitteln, verwendet werden.· - ■

Pulver werden hergestellt durch Zerkleinern des aktiven Bestandteils auf geeignete feine- Grb'sse und Mischen lüit einem: ebenfalls f einteiligen Yerdünnungsmittel.Ais Verdiinnungs* mittel können essbare Kohlehydrate wie Stärke dienen. Tfor- " zugsweise wird ein SÜss-Stoff und ein Aroma zugegeben. .-

Kapseln werden hergestellt, indem man ein Pulvergemisch wie vorstehend beschrieben zubereitet und in Gelatine-Kapseln einfüllt. Zur Erleichterung des BinfÜllens wird zweckmässig ein Gleitmittel wie £alk, Magnesiumstearat oder Galciumstearat idem Pulvergemisch zugesetzt.

Tabletten können aus Pulvergemischen erhalten werden, indem man granuliert, ein Gleitmittel zufügt und in Tabletten presst. Das Pulvergemisch wird durch Mischen des aktiven Bestandteils in f einteiligerFotül mit-'.-einem Verdünnungsmittei wie Stärke, lactose,Kaoliny Dicalciumphosphat, Calciumsulfat oder dergleichen erhalten. Das Pulvergemisch kann granuliert

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werden durch Benetzen mit einem Binder wie Syrup, Gelatinelösung, Methylcelluloselösung oder Acaciaschleim, worauf durch ein Sieb gestrichen wird. Neben dem feuchten Granulieren kann man, das Pulvergemisch auch durch eine Tablettiermaschine füllen und die resultierenden grossen Tabletten zu Granukten zerbrechen. Die Granulate werden mit Gleitmittel versehen,damit sie nicht an den Tablettenformen kleben, zu welchem Zwecke man z.B. Stearinsäure, ein Stearat, Talk oder Mineralöl zugibt. Das mit Gleitmittel versehene Gemisch wird dann zu Tabletten verpresst.

Die Tabletten werden zweckmässig mit einer Schutzschicht Überzogen, die aus einem Versiegelungsmittel wie Schellack, einem Ueberzug aus Zucker oder Methylcellulose und einer Glanzschicht aus Carnaubawachs besteht.

Gral zu verabreichende flüssigkeiten werden in einheitlicher Dosierungsform z.B. als Syrup und Elixiere zubereitet, wobei ein Teelöffel eine: bestimmte Menge an aktivem Bestandteil enthält.

Syrups werden erhalten durch Dispergieren des aktiven Bestandteils in einer aromatisierten wässrigen Sucroselösung. Auch kann inan Elixiere mit was sr ig^-alkoholi sehen Trägern herstellen. Diese Art der Herstellung wird bevorzugt, wenn die Zusammensetzung ein therapeutisches Mittel umfasst,* das nicht genügend wasserlöslich ist.

Zur parenteralen Verabreichung können flüssige Einheit sdosierungsformen hergestellt werden. Dabei wird eine

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; . . ■■- ^: Η .; ..;.. · ·■ ■■■ ■■■■■ -■

abgemessene Menge an aktivem Bestandteil in eine Ampulle abgefüllt, lind diese wird.samt Inhalt sterilisiert und verschlossen. Eine weitere Ampulle mit sterilem lasser, mit welchem -vor der Verabreichung, eine Dispersion gebildet werden kann, wird vorgesehen. Zweckmässig ist im sterilen "Wasser ein Lokalanästheticum und ein Dufferungsmittel gelöst. Parenteral zu Terabreichende wässrige lösungen können auch hergestellt werden unter Verwendung pharmakqlogisch •verträglicher Salze d es aktiven Bestandteils. ^

Ferner können parenteral« Suspensionen erhalten werden, indem man die aktive !Komponente in einem entsprechenden Pflanzenöl, mit oder ohne weiteren Hilfsmitteln, löst und nach dem Einfüllen in die Ampullen sterilisiert»

Zur oralen Verabreichung in eier Veterinärmedizin wird der aktive Bestandteil zweckmässig in- ein Futtergemisch eingearbeitet. Dieses Gemisch kann den aktiven Bestandteil zusammen mit essbaren pharmazeutischen Verdünnern wie Stärke, Hafermehl, Weizenmehl, Galciumcarbonat, T.alk, getrocknetem Fischmehl und dergleichen enthalten. Das Vorgemisch wird sodann dem üblichen Putter zugegeben. . ™

Die zu verabreichende Menge an aktivem Bestandteil hängt vom. Alter und dem Gewicht des Patienten, cer zu behandelnden Krankheit,, der Häufigkeit der Verabreichung und der Art der Verabreichung ab. Die Dosen liegen bei etwa 0,1 bis 30 mg pro Kilogramm Körpergewicht, vorzugsweise bei etwa 0,3 bis 10 mg pro Kilogramm. Bei Menschen liegt die Dosis bei etwa

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.■■;-. _BÄD

5 "bis 50 mg pro Tag "bei einmaliger Verabreichung oder verteilt auf 3 bis 4 Applikationen. Pur Erwachsene liegt die ■bevorzugte .Dosis "bei 25bis ca. 200 mg.

Die aktive Komponente wird mit einem geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel in Einheitsdosierung, entweder allein oder zusammen mit anderen aktiven Bestandteilen verarbeitet. Die Menge an Begleitstoffen hängt von der gewöhnlichen Dosierung dieser Pharmaoeutica ab. Die er-A ■ findungsgemäss erhältlichen Verbindungen können mit anderen hypotensiven Mitteln wie ⁰^-Methyldopa (100-250 mg), mit Diuretica wie Aminophyllin (100-200 mg), Bendroflumethiazid (2,5-5 mg), Hydrochlorothiazid (10-50 mg), Trichlormethiazid. (2-4 mg), Triamteren (25-100 mg), Aethoxzolamid (50-250 mg), Amisometradin (200- 400 mg), Spironolacton (25-100 mg), den Sympathicus blockierenden Mitteln wie Guanethidinsulfat (10-50 mg), Bethanidinsulfat (5-20 mg), Ganglienblockierenden Mitteln wie Pentoliniumbitartrat (20-200 mg), Mecamylamin-hydr0chlorid (2,5-5 mg), Hexamethoniumchlorid (125-250 mg), Ghlorisondamin-chlorid (25-100 mg)j peripheren Vasoäilatoren. wie Hydralazin (10-100 mg), /3 -pyridylcarbinol (50-150 mg), Mebutamat (100-300 mg), reserpinartigen Drogen, wie Reserpin (0,1-1 mg), Alseroxylon (2-4 mg), Syrosingopin (0,5-2 mg), Deserpidin (0,1-1 mg), Tranquilizern wie Mepro-

baraat (200-400 mg), Ectylharnstoff (100-300 mg), Chlor-. ■. " " " ' ■ ' ■ --

diazepoxyd-hydrochlorid (5-20 mg), Promazin-hydrochlorid (25-I5O mg), Diazepan (2-10 mg), Sedativen wie Phenobarbital

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(8-60 mg), Methyprylon (50-100 mg), Amobarbital (20-40 mg), Aethchlorvynol (100-200 mg), muskelentspannenden· Mitteln wie· Papaverin-hydrochlorid (20-100 mg), Carisoprodol (200-400 mg), und Ehenaglycodol (200-400 mg) kombiniert werden.

Beispiel 1: 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin. ·

Ein Gemisch aus 28,6 g 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin, 13,2 g 85#igem Kaliumhydroxyd und 163 g 2,4-Dichlorphenol wurde 3 Stunden lang auf 150⁰C erhitzt. Das resultierende .· Gemisch wurde auf HO⁰O abgekühlt und dann mit-einer lösung Jj

von 60 g ZaliumhydroXyd in 1000 ml Wasser vermischt. Nach langsamem Abkühlen-.auf 25⁰O wurde das Gemisch filtriert und · der Filterkuchen wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen und dann in Aethanol gelöst. Die äthanolische lösung wurde mit Entfärbungskohle (Nuchar 150-N) gekocht und dann filtriert. Das Filtrat wurde zum Sieden erhitzt und mit soviel Wasser verdünnt, dass 35$iges wässriges Aethanol erhalten wurde. Nach 5-stündigem Kühlen mit Eis von aussen wurde abfiltriert> wobei man 31 g eines Teststoffs erhielt,' der beim Umkristallisieren aus Acetonitril s± 21 g 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlor- _'■ * phenoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 187-188⁰C ergab. Analyse: Berechnet für C^HgOlpN^O:

C: 44,50; H: 2,97; N: 2O,67j 0: 5,90;.

Cl: 26,15. Gefundem C: 45,12; H: 3,93; N: 20^12; 0: 4,39}

Cl: 25,96.

- 53 - ■ ■

. . BAD ORIGINAL

1130?Λ .- -ν 'ν · '

■; F,

u.V. (C₀H₁-OH) Sch 226 m (£ = 16 680)} 269 mu ( £ = 9.680).

(0,01 N H₂SO₄) Sch 224 ψ ( f = 16610); 284- mja ( £ = 16610) (0,01 N EOH) Sch 226 ma. (t = 17900); 270 ma. ( C =10390). I.R. (Hauptbanden, Mineralöl) 3480, 3370, 3300, 3140, 1S70, 1625, 1545, 1570, 1230, 1195, 1100, 1050, 1010, 795, 755 cm"¹.

Beispiel 2; 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin.

244 g 2,4-Diehlprphenol wurden geschmolzen und dann mit 28 g 85#igem Ealiumhydroxyd vermischt. Das Gemisch wurde 15 Minutenjlang auf HO⁰C erhitzt, um Wasser zu entfernen. Dann wurden 90 g 2,4-Diamino-r6^chlor-pyrimidin unter Rühren langsam zugegeben, worauf das resultierende Gemisch auf 165⁰C erhitzt und 3,5 Stunden lang bei 165°bis 170⁰C gehalten wurde. Dann wurde auf: 110° C abgekühlt und mit einer Lösung -vm 62 g Kaliumhydroxyd in 2000 ml Wasser vermischt. Das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt und dann langsam im Verlauf von 2 Stunden auf 3O⁰C abgekühlt. Ein Peststoff wurde abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen

ei*

und an der Luft getrocknet. Dann wurde in 1000 ml Aethanol gelöst, die Lösung wurde mit Entfärbungskohle (Nuchar 190-N) 20 Minuten lang am Rückfluss gekocht und filtriert. Das PiI-trat wurde mit einem gleichen Volumen Wasser gemischt und 15 Stunden lang bei ca. 25⁰C stehengelassen. Der dabei aus_r feilende Feststoff wurde abfiltriert, wobei man 61 g

". " BAD ORIGINAL

2,4-Piamino-6-( 2,4-dichlorphenoxy) -pyrimidin vom Scömelz-187-188⁰O erhielt.

Beispiel 3: 2,4-Diamino-5-(_:2,4,6-triciilorphenoxy)-pyrimidin.

Ein Gemisch aus 57^*g 2,4-Diamino-6-ehlorpyrimidin, 26,4 g 85$igem Kaliumhydröxyd und 23β g 2,4,6»Irichlörphenol wurde 3 Stunden lang auf 155⁰C erhitzt. Dann würde auf'100⁰C abgekühlt und Mt einer;lösung iron 56 g S&liuinhydroxyd in 2000 ml Wasser verdünnt» Nach langsamem Abkühlen auf 25⁰G wurde filtriert und. d er Filterkuchen wurde sechsmal mit '$$■■ 250 ml ÜTasser gewaschen und dann in 800 ml Methanol gelöst. Die. Lösung wrte mit Entf ärTDungskohle (Nuehar IQO-Ji) gekocht und filtriert ο Das Piltrat wurde mit einem gleichen Tolumen Wasser;-Terdiitmtο lach dem Abkühlen und Filtrieren erhielt man ■6ßy!ä.-;g- 2_?4*Diamino-=-6*=.(2<i4_!f6-trichlor--phenoxy)-pyrimidin vom Schmeljspunkt 163^165⁰C₉-Analyser Berechnet fur 0^₀H₇ClJ,Os

■.-■; . Ci 39*31; Hi 2,31J ®i 18,34s Ö! 5,24? ^:- \> - : -■.-"".:■;"-■.-;■■■■ ',".■' -CIi 34,81* befunden: Ct .59,41; H: 2,28j K: 17,96j 0; 4,10;· ; '■■■■ ■-;■■ L ; \ ;V.- --.; - "', -Öl! ;34,37. ■.. ^:

U.y. (C^t₅OH) Sch 226 ma ( % = 20300); 269 mja: ( f ==10200). (0,01KH^SO₁) 226 mu (6■■« 20950); 285 mu ( ί =18150). V (Ο,ΟΉί EOS) 226 tma. (e - 20950); 269 ma: ( f =10900). I.R. (Haupfbanden, Mineralöl) 3500, 3390, 3340, 3170, ; 3130, 1650, 1615, 1590, 1565, 1240, 1175, 1140, 1050,

865, 860, 855 cm"¹.:.-■■-.:'; ;\ ' ■; ^:

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si

Arbeitet mn nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2,4-Dichlorphenol, Phenol; p-Chlorphenol,. p-Bromphenol, 2,4-Dibromphenol oder m-Fluorphenol, so erhält man 2,4-Diamino-6-phenoxypyrimidin, 2,4-Diamino-6-(p-chlorphenoxy)-pyrimidin, 2,4'-Diamino-6-(p-bromphenoxy)-pyrimidin, 2,4-Mamino-6-( 2,4-dibromphenoxy)-pyrimidin bzw.. 2,4-Diamino-6-(m-fluorphenoxy)-pyrimidin.

Ebenso werden nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch ' unter Verwendung von 2,4-Mamino-6~chlor-5-methylpyrimidin, 2 , 4-Diamino-5-butyl-6-chlor-pyrimidin, 2,4-Diamino-6-chlor-5-isooctylpyrimidin, 2,4-I3iamino-5-allyl-6-chlorpyrimidin, 2,4-Diamino-6-chlor-5-eΓOtylpyrimidin, 2,4-Diaamino-6-chlor-5-(2-hexenyl)-pyrimidin, 2,4-Diamino-6-chlor-5-(2-methoxyäthyl)-pyrimidin, 2,4-I)iamino-6-chlor-5-cyclopentylpyrimidin, 2,4-Diamino-6-chlor-5-(4-tert.-butylcyclohexyl)-pyrimidin, 2,4-Diamino-6-chlor-5-phenyl-pyrimidin, 2,4-Diamino-6-chlor-5-(p-tolyl)-pyrimidin, 2,4-Biamino-6-chlor-5-(p-tert. -butylphenyl)-pyrimidin, ^^-Diamino-S-benzyl-e-chlorpyrimidin, 2,4-Diämino-6-chlor-5-(4-phenyl-butyl)-pyrimidin, 2,4-Diamino-6-chlör-5-(o-methylbenzyl)-pyrimidin, ^^-Diamino-S-chlor-5-.(4-methyl-l-naphthylmethyl)-pyrimidin, 2,4-Diamino-6-chlor-5-(m-methoxybenzyl)-pyrimidin, und 2,4-Diamino-6-chlor-5-(p-brombenzyl)-pyrimidin die folgenden Verbindungen : 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-5-methyl-pyrimidin, 2,4-Diamino-5-butyl-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, ²> 4-Dlamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-5-isooctyl-pyrimidin,

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162Q649

eny^

2,4-Φί amino-6-( 2,4-äicliloTpHenoxy) -^-Pyclopentyl^pyriMdin, Ζ], 4-3)iamino-6-( 2,4-diölilörpÄenpxy) -|-( 4-rtert. -Imtylcyclphexyl-,

pyrimidin, 2_t4^iaffiinP-6-(2_i4-dic^ ^y

pyriin±d±ny 2_>4^iamlnp-6^(2>4^diöJilörpheiioxy}^ pyrimidi% 2,4^isuninp^6*i^4^dyhlorphenpxy "butylpheiiyl) -pyrimidine 2j 4^iamlnp-5^&μ^-6-(2,4<^ο^οτ~ pkenoxy)-pyrimidirL, 2»4-Piaißiao-6-(2_r4-d^ (4^phenylbutyl) -pyrimidine- 2V4-Majninö-6-(2,4-diclilorpfieiioxy)--

pyrimidin erhalten* ■ '

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1,

jedoch anstelle der Kombination aus 2,4-Diamino-6-chlor- ä

pyrimidin und 2,4-Dichlorphenol eines der vorstehend genannten 2,4--Diaminp-5-suT3St.-6~chlorpyrimidine und eines der genannten Halogenphenole, die entsprechenden 2,4-DIaImO^-SUbStV-O*- " phenoxypyrimidine und 6-HalogenphenBioxypyrimidine. Ferner >ird nach dem Verfahren von Beispiel 1 bei Verwendung eines in 5-Stellung durch einen der vorstehend genannten Substituenten

■-■57 -

SZ

Ε« substituierten 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidins, d.h. eines dureh niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkoxyalkyl, niedrig-Oycloalkyl, niedrig-Aryl, niedrig-Aralkyl, niederig-Alkaryl, niedrig-Alkaralkyl, niedrig-Alkoxyaralkyl und niedrig-Halogenaralkyl substituierten Pyrimidins die entsprechende 2,4-Diamino-5-suhst.-6-( 2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidine erhalten. Ferner werden nach dem Verfahren von Beispiel 1 "bei Verwendung eines in 5-Stellung durch die ψ Sutstituenten gemäss E« substituierten 2,4—Diamino-6-chlorpyrimidine und'gesondert, Phenol und einem der genannten Halogenphenole· die entsprechenden 2,4-Diamino-5-subst.-6-phenoxypyrimidine und 2,4-Diamino-5-subst.-6-halogenphenpxypyrimidine erhalten.

Beispiel 4s 6-Amino-4-( 2,4-dichlorphenoxy) -1,2-dihydro-

l-hydroxy-2-iminopyrimidinr.

Ein Gemisch aus 13,5 g 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlörphenoxy)-pyrimidin und 200 ml Äethanol wurde erhitzt, Ms eine klare lösung erhalten war. Die Lösung wurde rasch auf ™ ■ O⁰C abgekühlt und der kalten Lösung wurden allmählich im Verlauf voii 2 Stunden 11,9 g m-Chlorperbenzoesäure zugesetzt, wobei das Reaktionsgemisch durch äussere Kühlung mit Eis unterhalb 5⁰C gehalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde dann noch 4 Stunden lang gerührt und filtriert. Das Piltrat wurde mit einer Lösung aus 60 g 85#Lgem Ealiumhydroxyd in 800 ml Wasser gemischt, dann wurde auf O⁰C ab-

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009820/1830 · ^{ßAD 0RIG}'^NAL

gekühlt und 1,5 Stunden läng bei dieser Temperatur gehalten.' Der sich abscheidende Peststoff wurde abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 3,1 g 6rAmino-4-( 2,4-dichlorphenoxy) -1,2-dihydro-l-hyäroxy-2-iminopyrimidin vom Schmelzpunkt 191-193°C erhielt. ·

U.V. (Aethanol) 226 ταμ ( l· = 41600).; 278 mja (£ *= 6390).

—— / /

(0,0111 H₂SO₄) Seh 226 mm ( ζ =14280); 280 ψ ( ζ = 15600).

(0,1 N KOH) 226 im ( £ = 41100); 278 mu'■(-"£ =6290). I.E.' (Hauptbanden, Mineralöl) 3400, 3340, 3300, 3220, 3200, 1640, 1655, 1615, 1595, 1555, 1475, 1210, 1100, 1060, 1000, 790 cm""¹.

Bei Zugabe von absolutem Aethanol, das 1 Aequivalent Chlorwasserstoff enthält, zu einer lösung obiger Verbindungin absolutem Aethanol, anschliessender Zugabe von etwa 4 Vol.Teilen Diäthyläther, erhält man das entsprechende 1,2-Dihydro-1-hydroxypyrimidin-monohydrochlorid. Ebenso erhält man bei Verwendung von Benzoesäure, Milchsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Bernsteinsäure die ent- . sprechenden Säureadditionssalze.

Beispiel 5i 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-

l-hydroxy-2-iminopyrimidin.

Ein Gemisch aus 54,2 g 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy )-pyrimidin und 500 ml Aethanol (3A denaturiert) wurde bis zur Erzielung einer klaren Lösung erwärmt. Dann wurden 300 ml Aethylenglycol zugegeben und das Gemisch wurde

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auf O⁰C"abgekühlt. Die kalte Lösung wurde langsam im Verlauf von 1,5 Stunden mit 69,2 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt, wobei man das Reaktionsgemisch bei 0° bis 10⁰C hielt. Dann wurde noch 4 Stunden bei 0-10° gerührt und in eine Lösung von 25 g 85/^igem Ealiumhydroxyd in 4000 ml Wasser filtriert. Das resultierende Filtrat wurde 4 Stunden lang bei ca. 25⁰C stehengelassen und dann filtriert, wobei man einen Feststoff isolierte, der mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wurde. Er ψ wurde sodann in 1500 ml siedendem Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde filtriert und auf 25°C abgekühlt, wobei man 10,6 g 6-Amino-4-C 2,4-dichlorphenoxy) -1,2-dihydro-l-hydroxy-iminopyrimidin vom Schmelzpunkt 191° - 193⁰C erhielt.

Beispiel 6s 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-l-

hydroxy-2-iminopyrimidin.

Ein Gemisch aus 54*2 g 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 500 ml Methanol wurde erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten war. Diese wurde auf O⁰C abgekühlt und im Verlauf von 1,5 Stunden mit insgesamt 69,2 g ψ m-Chlorperbenzoesäure in kleinen Portionen versetzt, wobei das Gemisch bei etwa 5⁰C gehalten wurdej nach jeder Zugabe wurde eine äquivalente Menge an STatriummethylat in Methanol (25#ige Lösung) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde •1,5 Stunden lang gerührt und dann filtriert, der Filterkuchen wurde mit 100 ml Methanol gewaschen und die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden bei vermindertem Druck auf

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300 ml eingeengt. Diese lösung wurde mit 1500 ml Wasser vermischt, und 3 Stunden lang auf 5⁰C abgekühlt. Der sich dabei "bildende Feststoff wurde abfiltriert, wobei 22,6 g 6-Amino-4-( 2,4-dichlorphenoxy) -1,2-dihydro-l-hydroxy~2-iminopyrimidin vom Schmelzpunkt 191°-193°C erhalten wurden.

Beispiel 1: 6-Amino-4-(2,4-diehlorphenoxy)-l,2-dihydrol-hydroxy-2-iminopyrimidin.

Ein Gemisch aus 5Φ»2g 2,4-Diamino-6-(2,4-äichlorphenoxy)-pyrimidin und 450 ml Methanol wurde erhitzt, bis eine klare lösung erhalten worden war. Diese wurde auf O⁰C abgekühlt und im Verlauf- von 10 Minuten langsam mit 19,0 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt, wobei das Gemisch während der Zugabe unterhalb 15⁰C gehalten wurde. Dann wurde 1,25 Stunden lang gerührt, und in eine Lösung von10,0 g Ealiumhydroxyd in 1200 ml Wasser filtrfert* Der filterkuchen (A) wurde mit 100 ml Methanol gewaschen, filtrat und Waschlösungen und Ealiumhydroxyd lösungen wurden vereinigt und von aussen 3 Stunden lang mit Eis gekühlt und dann filtriert. Der filterkuchen wurde an der luft getrocknet und aus 800 ml Acetonitril umkristallisiert, wobei man 14 g 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin erhieIt. Beim Einengen der Mutterlaugen wurden noch weitere 3,4 g des gleichen Produktes erhalten.

Der mit (A) bezeichnete filterkuchen wurde in einer Lösung von 10,0 g Ealiumhydroxyd in 1500 ml Wasser ausgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, wobei man 28,4 g

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nicht -umgesetztes Ausgängsmaterial erhielt. Beispiel 8t

(2,4,6-trichlorphenoxy)-pyrimidin.

Ein Gemisch aus 61,0 g 2,4-Diamino-6-(2,4,6-trichlorphenoxy)-pyrimidin, 400 ml Aethanol und 300 ml Aethylenglykol wurde auf O⁰C abgekühlt. Dann wurden 69,2 g m-Chlorperbenzoesäure in kleinen Portionen im Verlauf .von 1 Stunde zugegeben, wobei das Gemisch bei 0° "bis 5°C gehalten wurde. Dann wurde 5 Stunden gerührt und in einer .Lösung von 22,4 g Kaliumhydroxyd in 4000 ml Wasser filtriert. Die resultierenden vereinigten "Filtrate und lösungen wurden 4- Stunden lang bei 25⁰C stehengelassen, worauf der gebildete Peststoff abfiltriert wurde. Er wurde mit 1800 ml Acetonitril am Rückfluss gekocht, worauf am Siedepunkt filtriert wurde. Der Filterkuchen wurde nochmals mit 1800 ml Acetonitril gekocht und das Gemisch wurde wiederum am Siedepunkt filtriert. Der dabei resultierende !Filterkuchen wurde aus 5G#igem wässrigem Aethanol umkristallisiert, to bei man 13,5 g 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-( 2,4,6-trichlorphenoxy) -pyrimidin vom Schmelzpunkt 274°-275°C erhielt.
U.V. (Aethanol) 226 mi (fc * 43250); 278 mu ( 6 - 5900).

(0,01K H₂SO₄) Sch 226 mn { k = 20700); 278 τψ. ( £ = 16450) (Ο,ΟΙΪΤ KOH) 226 ma. ( £ = 48200); 278 m ( £ 6600). I.R. (Hauptbanden, Mineralöl) 3450, 3410, 3220, 3160, 1655, 1620, 1280, 1210, 1135, 1090, 1050, 860, 820, 800 cm"¹.

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ty

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 6, Jedoch unter Ersatz der m-Chlorperbenzoesäure durch Per-" ■benzoesäure, Perphthalsäure, Peressigsäure, 2,4-Bichlorperhenzoesäure, p^ethylperbenzoe säure, m-Mtroperbenzoesäure, oder p-Hethoxyperbenzoesäure, so wird dasselbe Produkt wie in Beispiel 6 erhalten. -",„.■■

2?erner erhält man bei Ersatz des in Beispiel 6 verwendeten iyrimidins durch 2,4-Diamino-6-phenoxy;pyrimidin, 2,4-Diamino-6—(p-ehlorphenoxy)-pyrimidin, 2,4-2)iamino-6-(p-bromphenosy)-pyrimidin, 2,4-Diamino-6-(2,4-dibromphenoxy) · pyrimidin oder 2,4-IDiamino-6-(m-flxiorphenoxy) -pyrimidin die YerMndixngen 6-.ABIiTiQ-1,2-dJhydro-l-hydroxy-2-imino-4->phenoxypyrimidin, ß-Aaäno-^-Cp-chlorphenoxy) -1,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin, 6-l2nino-4-(p-'bromphenoxy)-l,2-dihydro-lhydroxy-2-ininopyriinidin, 6-Amino-4-(2,4-dibromphenoxy)-l,2-dihydro.^l-hydroxy-2--iminopyrimidin bzw. 6-lmino-l,2- ■ dihydro-4-(m-fluorphenoxy) -l-hydrdxy-2-iminopyrimidin.

Perner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 6 bei Ersatz des äort verwendeten Pyrimidine durch 2,4- "·...-I)iamino^4-6-( 2, 4-dichlorphenoxy-^5-methylpyrimidin, 2,4-Diamino-5-lJu.tyl-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-5-isooctylpyTimidin, 2,4-Diamino-5-allyl-6-{2,4-diehlorphenöxy)-pyrimidin, 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorpheno3y)-5-crotylpyrimidin, 2,4-Mamino-6-("2,4-dichlorphenö2y)-5{2-hexenyl)-pyrimidin, 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlor-

00 9 8 20/183

phenoxy)-5-(2-methoxyäthyl)-pyrimidin, 2,4-Diamino-6-( 2,'4-dichlorphenoxy)-5-cyclopentylpyrimidin, 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-5-(4-tert-butylcyclohexyl)-pyrimidin, 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-5-phenylpyrimidin, 2,4-Diamino-6-(2,i-dichlorphenoxy)-5-(p-tolyl)-pyrimidin, 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-5-(p-tert-butylphenyl)-pyrimidin, 2,4-Diamino-5-benzyl-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-5-(4-phenylbutyl)-pyrimidin, 2,4-Diamino-6-( 2,4-dichlorphenoxy 5 -5-( o-methylbenzyl) -pyrimidin, 2,4-Diamino-6-( 2,4-dichlorphenoxy) -5-( 4-methyl-l-naphthylmethyl) · pyrimidine 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-5-(m-methoxybenzyl),-pyrimidin oder 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-5-(p-brombenzyl)-pyrimidin die Yerbindxmgen 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy) -1,2-dihydro-l-hyäroxy-2-imino-5-methylpyrimidin, 6-Amino-5-butyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydrol-hydroxy-2-iiflinopyrimiäin, 6-Amino-4-( 2,4-dichlorphenoxy) 1,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-isooctylpyrimidin, 5-Allyl-6-amino-4-( 2,4-dichlorphenoxy) -1,2-äihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin, 6-Amino-5-crotyl-4-( 2,4-rdichlorphenoxy) -1,2-dihydro-l-hyäroxy-2-iminopyrimidin, 6-Amino-4-( 2,4-dichlorphenoxy) -1,2-dihydro-5-(2-hexenyl)-l-hydroxy-2-iminopyrimidin, 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-(2-methoxyäthyl)-pyrimidin, 6-Amino-5-cyclopentyl-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydΓo-l-hydroxy-2-iminopyrimidin, 6-Amino-5-( 4-tert-butylcyclohexyl) -4-( 2,4-dichlorphenoxy) -1,2-

. _ 64 -

0 09820/183 0

phenoxy)-!, 2,-dihydro-l^^

6-Amino-4-(2,f-aiöhlorphehoa$) -1,2-dihydro-l~hydroxy-2-iinino-5-(p-tolyl)-pyrimidine 6-A^ino-5-(p-tert-lmt^ dichlprphenoxy)^l,2~dihydrQ~l-^^ 6-' . ■

Amino-5~T>enzyl-4-( 2,4-d±chlorplieöoxy>-l_i 2-dill·ydro*■l-llydroxy-2-imiuopyrimidin, 6Wbidno-4»(2,4-^i^öI1lo^rPi¹©?^loxy)*l»2-diUydrol-hydroxy^2-iinino^5^(4"ph.enylbuty^pyrimidin_> 6-Affiino-4-(2,4-dieh»Lorph.enoxy)*l, 2-diiiydro*l-Jiydroxy-2-iffiino-5*(o-metiiyllienzyl)

hydroxy-2-imino-5-( 4-methyl-i-napiitliyliiiethyl)-pyrisiidin, 6-"Amino-4-(2₅4~diehlorphe:nx?xy)~^^
(m-methoxy'bensyli-pyriiaidin "bzw.
4-( 2,4-diciilorpfa©noxy}-ig 2»dihyd

Nach der Arbeitsweise ΤΟΛ Beigpiel 4 können die ^r

genannten 1,2-Dihydro-l^hydroxypyrimidine in die entspreehend'en Säureadditionsaalae mit Salzsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Phosphorsäure,, Schwefelsäure und Bernsteinsäure üfce führt g

werden,

Ferner können naeh cüem T erfahren von Beispiel 6, jedoch unter Yerwendung des dortigen Ausgangsmateriais durch andere 2_>4»Biainino-'5'-s'iibstituiertw6-phenoxypyrimidine und 2,4-35iamino-5 ~suhatituiert--0>=halogenphenoxypyriinidine / her-=. Btellibar nach dem Terfahren' τοη Beispiel 1, die entsprechendea 6-Amino^lj 2»dihyäro-l-B.yäros:3r-2-imin0-4~phenoxy»5-su'bst .-·

i/1|-t

pyrimidine und e-Amino-l^-dihydro^-halogenphenoxy-lhydroxy-2-imino-5-substitüiert-pyrimidine erhalten werden.

Beispiel St 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2~imino-4-

pip er idino-pyrimidin.

Ein Gemisch aus 3,5 g 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin und 20 ml Piperidin wurde in einem verschlossenen, dickwandigen Glasrohr in

einem Oelbad 2,5 Stunden lang auf 150⁰C erhitzt. Das Rohr wurde dann langsarnjauf 25⁰O abgekühlt, geöffnet und das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Der Peststoff wurde zuerst mit Piperidin und dann mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 1,2 g 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidin vom Schmelzpunkt 262-264⁰G (Zersetzung) erhielt.
Analyse; Berechnet fur Cq&jrBkO:

Ci 51,66; Hi 7,22; N: 33,47? 0: 7,65. Gefunden: Cj 52,27? H: 7,00$ N: 33,34; 0: 7,56. U.V. (Aethanol) 230 ma ( c = 35210); 261 rnia ( 6 = 11210);

285 Ji C € = 11790).

(0,0Ui H₂SO₄) 232 mis. (t = 26350); 280 ma (6 = 23850). (0,01 Έ KOH) 231 ma (^ = 36100); 261,5 ma (£= 11400);

285 m ((- = 12040) .

Ij₁R.(Hauptbanden, Mineralöl) 3450, 3420, 3400, 3370, 3260, 1655, 1250, 1230, 1210, 1165, 1020 cm"¹.

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009 820/183 0 - bad original

«620649

Durch. Zugabe von abs. Aethanol mit einem Aequivalent Chlorwasserstoff zu einer jiösung der obigen Verbindung in abs .Aethanol, gefolgt von einer Zugabe von etwa 4 Volumenteilen Diäthyläther, erhält man das entsprechende Monohydrochiorid. Analog wird b ei Verwendung von 2 Äquivalenten Chlorwasserstoff das iPihydrochlorid gebildet. Bei Verwendung von Benzoesäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure können die entsprechenden Säureadditionssalze erhalten werden.

Beispiel 10: S-,Amino-1,2~dihydro-l-hydroxy~g-imino-4-piperidino-pyrimidin.

!Bin G-emisch aus 22>Ö g 6-AInino-4-(2,4-dichiorpheήoxy)-l,2-dihydΓo-l-hydroxy-2-iIninopyΐiInidin und 200 jml Piperidin wurde in einem geschlossenen, dickwandigen Glasrohr in einem Oelbad im Verlauf von 1 Stunde auf 175° - 18O⁰C erhitzt, und dann 4 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten, danach wurde Rohr und Inhalt im Verlauf von etwa- 9 Stunden ' langsam auf 25°C abgekühlt. 33as Eohr wurde geöffnet und das Reaktiohsgemisch wurde filtriert. Der Peststoff ,wurde zuerst mit etwa 15 ml Piperidin und dann mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 12.» 1 g 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2^imino-4-piperidinopyrimidin vom Schmelzpunkt 262-266⁰G erhielt, wobei Zersetzung bei 262°C begann.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 10, Jedoch unter Ersatz des Piperidins durch Dimethylamin, Diäthyl-

/; - ^; ν - 67 - ." . .■ ^; ■..·■■■"■ -"■ ■ ■

009 820/1830

amin* Dinutyl amin, U-Methy rbutylamin, N-Aethylhexylamin, Butylamin,. Octylamin, Diallylamin, Oicrotylamin, Pi-(2-hexenyl)-amin, N-Methylallylamin, Allylamin, 2-Octenylamin, Dibenzylamin, Diphenäthylamin, li-Methylbenzylamin, U-Aethyl-(l-naplithylmethyl)-amin, Benzylamin, 3-I'lienylpropylamin, CyclohexylamirL, Dicyclohexylamin, CycloTDUtylamin, N-Meth.yl-(4-tert-butylcylohexyl)-amin, Azetidin, Pyrrolidin, 2-Metliylpyrrolidin, 5-Aethy!pyrrolidin, 2,5-Dimethylpyrrolidin, 2-Methyl-5-Äeth.ylpiperidin, 3-Isopropylpiperidin, 2,4,6-Trimethylpiperidin, Hexahydroazepin, 4-tert-ButyHiexahydroazepin, Heptamethylenimin, Octamethylenimin, Morpholin, 2-Aethylmorpholin und IT-Methylpiperazin, so erhält man die Yerbindungen 6-Aπlino-l,2-dihydro-4-diiethylamino-l--hydroxy-2-iminopyrimidin, 6-Amino-4-diäthyl-amino-l, 2-dihydro-l-hy'droxy-2-iminopyrimidin, 6—Amino^-ditutylamino-l, 2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin, 6-Amino-l, 2-dihydroTl-hydroxy-2-imino-4--(lI-methylbutylamino) pyrimidin, 6-Amino-l,2-dihydro-4-(N-äthylhexylamino)-1-hydroxy-2-imino-pyriniidin, 6-Amino-4-butyl amino-1,2-dihydrol-hydroxy-2-imino-pyrimidin, 6-Amino-l, 2-dihydro-l-hydroxy- ^-imino^-octylamino-pyrimidin, e-Amino^-diallylamino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin, 6-Amino-4-dcrotylamino-1, S-dihydro-l-hydroxy^-iminopyrimidin, 6-Amino-4-^di-(2-hexenyl)-amino7-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin, 6-Amino-l, 2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-(F-methylallylamino) pyrimidin, 4-Allylamino-6-amino-1,2-dihydroi-hydroxy-2-imino-

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pyrimidine 6-Amino-l, 2-dihydro-1-hydroxy=>2-imino«"4~( 2-ootenylamino) —pyrifflidinj 6—Amino*~4—diTsenzylamino—Ij2—dihydro—1^- hydroxy-2-iminopyrimiäinj, 6-Amino-l_s2-dihydro-4»diphenäthylamino-l-hydroxy-2-iminopyrimidin,· 6-Amino-l, 2-dihydro-' l-hydroxy-2-imino=4-(N-methyrbenzylamino) -pyrimidin, 6-Amino-1,2-dihydro-4-/H-äthyl-(l-naphthylmethyl) -aminoZ-l-hydroxy-2~iminopyrimiditt_s, 6-Amino-4-'benzylämino-=ls2-äihydro-l«=· ' .-hydroxy-2-iminopyrimidinp 6-Amino-l, 2-dihydro-1 -hydroxy-2-=imino-4-(3-"Phenylpropylamino)-pyrimidin9 6-Amino-4-cyclohexylamino-1 ₉ 2-dihydro-l~hydroxy-2-iminopyrimidin, 6-Amino-4"=dicyclöhexylamino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimid'in, e-Amino^-cyclobutylamino-l, 2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin, 6-Amino-1,2-dihydro-rl-hydroxy-2-imino-4-/~Έ-methyl-(4-tert-'btxtylGyol-ohexyl) -aminoj-pyrimidin, *6-Amino-4-( 1-azetidinyl)-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin, 6-Amino--1,2-dihydro-i-hydroxy-2-imino-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin, 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-^I-(2-methylpyrrolidinyl) ^-pyrimidin, 6—Amino-1 _s,2-dihydro-4-^I-(3-äthylpyrrolidinyl2_7-l-hydroxy-2-iminopyrimidin, 6-Amino-l,2-dihydro-4-/"°l-( 2,5-dimethylpyrr olidinyl) ₌7-l-hydroxy-2-iminopyrimidin, 6-Amino-1 _s 2-dihydrο-1-hydroxy-2-imino-4 ~(2-methyl)-5-äthylpiperidino) -pyrimidin, 6=Amino-l, 2-OiJiyc(ro-l-hydroxy-2-imino.-i 4-(3=-isopropylpiperidino)-pyrimiäin, 6-Amino-l, 2-dihyäro-lhydroxy=>2-iminO-4^( 2,4 ₉ 6-trime thylpiperidino) -pyrimidin, 6-Amino-l_s 2-dihydro«=4-(l-hexahydroazepinyl) -l-hydroxy-2-

009820/1830 -^ ^'^; BAD ORIGINAL

iminopyrimidin,, 6-Amino-4-/I-(4 tert-butylhexahydroazepinyl)7-1,2-dihydro~l~hydroxy~2=iminopyrimidin, 6-Amino—1,2-dihydro-4»( l-heptamethylenimino) -lThydroxy-2-iBiinopyriinidin, 6-Aminol,2-diliyäro-l-liydroxy-2-.imino-4--(l-octametiiylenimino)-pyrimidin, 6 -Amino-1 ₉ 2-dihy dro-1-hydr oxy-2-imino-4~mor-pholino-pyrimidin, 6-Amino-l₉ 2-dihydro-4-( 2-äthylmorpholino) -!-hydroxy—2-iminopyrimidin und 6-Amino-l₅2-dihydro-l-hyäroxy-2-imino-4-(4-methyl-1-piperazinyl)—pyrimidin.

Fach, der Arbeitsweise von Beispiel 9 können die vorstehenden 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine in die entsprechenden Säureadditionssalze mit Salzsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Bernsteinsäure überführt werden.

Ebenfalls erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 10, jedoch unter V erwendung der verschiedenen, in den Rahmen ^von N < fallenden primären und sekundären Amine

oder heterocyclischen Reste im Rahmen von R-. die entsprechenden, in 4-Stellung durch die betreffende Amxnogruppe substituierten 6-Amino-l,2-dihydrO-rl-hydroxy-2-iminopyrimidine Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 10, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten Pyrimidins durch 6-Amino-4-( 2,4-dichlorphenoxy) -1,2-dihydro-l-hydroxj'--2- -imino-5-methylpyrimidin, 6-Amino-5-butyl-4-( 2,4-dichlorphenoxy ) -1,.2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-pyrimidin, 6-Amino-

- 70 -

SAD ORIGINAL 0 0 9 8 2 0/1830

4-( 2,4-äiclilorphenoxy)-X,^-dihydro-l-hydroxy^-imino-S isooctylpyrimidin, 5-Allyl-6-aMno-4-(2>4-dichlorphenoxy)-l,2-dihydro-l-hydxoxy-2-iminopyrimidin, G-A 4-( 2,4-dictO.orph.enoxy) -1, -S-dih-ydTo-l-hy pyrimidin., 6-Amino-4— (2,4-dichlorph.enoxy)-l,2-dihydro-5-(2-liexenyl)-l-liydroxy-2-iiD!iInopyrimIdin, 6-Ajnijio-4-(2,'4-dI-ch.lorph.enoxy) -1, 2-dihydro-l-liydr oxy-2-imino-5-(2-methoxyätliyl) pyrimidin, 6-ionino-5-cyelopentyl-4-( 2,4~d i chlor phenoxy) -1,2-dihydro-l-liydxoxy-2-iininopyrimidin, ■S-Amlno-d— {A—tert-butyl- ." cyclohexyl) -4-( 2,4-dichlorphenoxy) -1,2-dihydro-l-hydr oxy-2~ iminopyriinidiii, 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-l,2~dihydro-ⁱ

phenoxy)-l,2-dihydro-l~hydroxy-2-iinino-5-(p-i;olyl)-pyrimidin, 6-Amino-»5-(p-"fcert-butylphenyl)-4-( 2, 4-dichlorphenoxy-l, 2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin, 6-Amino-5-i>enzyl-4-(2,4-d±chlorphenoxy)-lj,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminpyriinidin, 6— Amino-4-C2 »4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1-hydr oxy-2-imino-5-(4-phenylbatyi)-pyrimidin, 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-l,2-dihydro—l-hydroxy-2-imino-5-(o-methylt!enzyl) -pyrimidin, G- _Λ

Amino-4-( 2,4-^ädichlorphenoxy) -1,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-( i—jaethyl-l-naphthylmethyl)-pyrimidin, 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-!,^-dihydro-l-hydrOxy^-imino-S-Cm-m pyrimidin, und e-Anano-S-Cp-brombenzyl)-4-(2,4^i phenoxy)-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin_J so erhäl-fc man

- ΊΤ-

00982Q/ 1 83 0

6-Amino-l,2-dihydro-l.hydroxy-2-imino-5 -methyl -4-piperidino-pyrimidin, 6-Amino-5-l3utyl-l,2-dili3''dro-l-hyäroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidin, 6-Amino-l, 2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-5-isooctyl-4-piperidino-pyrimidin, 5-Allyl-6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyriniidin, 6-Amino-5-crotyl-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidiii, 6-Amino-l, 2-dihydro-5-( 2-hexenyl)-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidin, 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-(2-methoxyäthyl)-4-piperidino-pyrimidin, 6-Amino-5-cyclopentyl-1,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidin, 6-Amino-5^( 4-tert-TDutylcyclohexyl) -1,2-düiydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidina-pyrimidin, 6-Amino-l,2-düaydro-l-hydroxy-2-imino-5-phenyl-4-piperidino-pyrimidin, 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-5-(p-tolyl)-pyrimidin, 6-Amino-5-(p-tertbutylphenyl) -1,2-dihydΓo-l-hydΓoxy-2-imino-4-piperidino-pyΓimidin, 6-Amino-5-'benzyl-l,2-dihydro-l-hydΓoxy-2-imino-4-piperidinopyrimidin» 6-Amino-lj 2-dihydrQ-l-hydroxy-2-imino-5-(4-phenylbutyl) -4-piperidino-pyrimidin, 6-Amino-l, 2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-(o-methylljenzyl)-4-piperidino-pyrimidin, 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-(4-methyl-l-naphthylmethyl) -4-piperidino-pyrimidin, 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-(m-methoxybenayl)-4-piperidino-pyrimidin tmd 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-( p-brombenzyl) -4-piperidinopyrimidin.

Gemäss d em Verfahren von Beispiel 9 können die obigen 1,2-Pihydro-l-hydroxy-pyrimidine in die entsprechenden Säure—

- 72 -OQ9820/ 18 30

additionssalze "beispielsweise mit Salzsäure,. Benzoesäure, Milchsaäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Bernsteinsäure überführt werden,

Ferner können nach, dem Verfahren von Beispiel 10, Jedoch unter 7 erwendung der vorstehenden in 5■'-Stellung unsubstituierten oder substituierten 6~Amijio-ly2-dihydro— l-hydroxy^-imino^-phenoxy-pyrimiäinen oder 6-Amino—1,2-dihydro-l-=hyäroxy-2-imino-4-halogenphenoxy-pyrimidinen sowie der vorstehend auf gezählten primären und sekundären Amine die entsprec h enden 6-Amino~l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-pyrimidine, in w eichen die 4-Phenoxy- oder 4-Halogenphenoxy-G-ruppe durch einen mono-substituierten oder disubstituierten oder heterocyclischen Aminorest ersetzt ist, erhalten,werden. '

Beispiel 11;

4-piperidino-pyrimidin,

4,5 g^ 6-Amino-l,2-dihydro-^l-hydroxy-2-imino-.4-piperiäino pyrimidin wurden mit 25 ml 95^iger Schwefelsäure gemischt, wobei die Temperatur des Gemischs unter 40⁰C gehalten wurde. Die resultierende Lösung wurde auf 15⁰G abgekühlt lind eine lösung von 1_?4 g iJatriumnitrit in 2 ml Wasser wurde unter Rühren eingetropft_? wobei die temperatur unter.20⁰C gehalten wurde_a "Das resultierende Semisch wurde 45 Minuten lang bei 15⁰O gerührt _s und dann in ein Gemisch aus 37 g Fatrium» 100 g gestossenem Eis -und 200 ml Wasser gegossen

9820/1I3D - bad original

Dieses Gemisch, wurde gerührt; -und mit festem Natriumcarbonat neutralisiert. Ber sich bildende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus 75 ml Aethanol umkristallisiert, wobei man 2,1 g 6-Jbnino-l,.2^dihydro-l-]iydro^r-2-imino~5-nitr'osO-4-piperidino-pyrimidin vom Schmelzpunkt 19Q°-191,5°C erhielt. ■

Analyse t Berechnet für CqH- J^gO«:

: . C; 45,37; H: 5,92.

Gefunden: < C: 45,51; H: 5,73.

U.Y. (Aethanol) 219 ma ( £ =17300), Sch 240 τψ. ( £ = 12800);

• 264 mu ( £ =16150); 325 mj* (ζ; =12350).

(0,.0IN H₂SO₄) 242 mn ■ ( <ς = 22700); 322 ιψ. ( ξ- = 12550).

(Ο,ΟΙΗ KOH) 238 mu (■ k = 16350); Sch 270 ΐπμ ( (: = 6900);

347 mja ( i' = 12050).

I.R. (Hauptbanden, Mineralöl) 3390, 3200, 3190, 1655, 1615, 1560, 1525, 1485, 1340, 1180, 1140, 1125, 1020, 855,

755, 725 cm"¹.

Bei Zugabe von absolutem Aethanol, das l-Aequivalent Chlorwasserstoff enthält, zu einer Lösung der obigen Verbindung in absolutem Aethanol mit nachfolgender Zugabe von etwa 4 Vol.Teilen Diäthyläther erhielt man, das entsprechende Hydroehlorid.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 11, jedoch "unter Ersatz des dort verwendeten Pyrimidins durch ein in 4-Stellung mit einem unsubstituierten oder di-substituierten

74 -

BAD ORIGINAL

i P "> CS t ö ο U

oder Heterocyclischen Aminorest substituierten ■ 6-»Amino-I₄2— diaydro-l-rhydroxy-a-iinino-pyrimiäins der oben beschriebenen Art, das in 5-Stellung unsubstituiert ist, so erhält man die entsprechenden 6-Aiaino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2—iinino-5'-nitroso-pyrimidine, die in 4-Stellung entsprechend substituiert sind.

Beispiel 12; 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-l,2-dihydro-lhydroxy-2-imino-5-nitrοsο-pyrimidin.

Nach dem Verfahren -von Beispiel 11 wird 6-Amino-4-( 2,4-dichlorpheno3cy) -1,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-pyriJIlidin mit Schwefelsäure und dann- mit Natriumnitrit gemischt, wobei man obige Verbindung erhält.

In äthanolischer lösung kann daraus nach den Angaben des Beispiels 11 das entsprechende Hydrochlorid hergestellt werden, .

ITach der Arbeitsweise von Beispiel 12 erhält man bei Verwendung von 6^Amino-lj,2-.dihyäro-l«-hydroxy--2"-iminQ--4-. phenoxy-pyriinidin und den weiteren, vorstehend" genannten, in 5-Stellung unsubstituierten 6-Amino*l,2-dihyäro-l'-hydrb3cy-2"-iminQ-4-halogenpheno^r^primidinen die entsprechenden 5-Uitroso-pyrimidine. .

Beispiel 15s 6-Amino-l, 2^dihydro^lThy.dro3^y--2-imino -5™

nitroso-^-piperidinO'-pyrimidin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 10 wurde e-Amino-^- ( 2, 4^dichlorphenoxy)-1,2^dihydr o-l-hydro^-2-imino--5-nitros o-

- 75 ~
. 009 8 20/1830

pyrimidin mit Piperidin gemischt und in einem verschlossenen Glasrohr erhitzt, wobei man die Verbindung 6-Amino-1,2*- dihydro-l-hydroxy-S-imino-S-nitroso^-piperidino-pyrimidin erhielt, die im wesentlichen die in Beispiel 11 beschriebenen Eigenschaften aufwies.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 13, jedoch unter. Verwendung der vorstehend genannten primären und sekundären oder heterocyclischen Amine anstelle von Piperidin, so erhält man die entsprechenden, in 4-Stellung amino-substituierten ö-Amino-l^-äihydro-l-hydroxy^-imino^-nitrosopyrimidine, die im wesentlichen die gleichen Eigenschaften wie die nach dem Verfahren von Beispiel 11 erhaltenen Verbindungen zeigen.

Beispiel 14-: 6-Amino-l, 2-dihydro ~l-hydroxy-2-imino-5 -

nitro-4-piperidino-pyrimidin.

Eine lösung von 3,0 g 6-Amino-l, 2-dihydro—1-hydroxy-2-imino-4«piperidino-pyrimidin in 10 ml 95#iger Schwefelsäure wurde auf 10⁰C abgekühlt. Bann wurde ein Gemisch aus 1 ml 70%iger Salpetersäure und 4 al 95/£iger Schwefelsäure unter Sühren im Verlauf von 1,5 Stunden zugetropft. Die resultierende lösung wurde noch 30 Minuten lang geröhrt, und dann auf 250 g gesto-ssenes Eis gegossen. Das Gemisch wurde zunächst mit 25,5 g es^ige^m Kaliumhydroxyd und dann mit 12,0 g Kaliumbicarbonat versetzt, wobei die Temperatur unterhalb 20⁰C gehalten wurde. Dann wurde filtriert und der Filterkuchen

0 0982 0/ 10-30

wurde mit Wasser gewaschen und in 300 ml Wasser auf ge schlämmt.

Hie Aufschlämmung wurde filtriert und der Feststoff wurde aus einem Gemisch aus 175 ml Wasser und 75 ml Aethanol umkristallisiert, wobei man 2,4 g 6-Amino-l,2-dihydro~l-hydroxy-2-imino-' 5-nitro-4^piperidino-pyrimidin vom Schmelzpunkt 248°-250⁰C erhielt«,

Analyse: Berechnet für CgH₁₄NgO₅:

C: 42>51; H; 5,55; 0: 18,88.

Gefunden: C: 42,37; H: 5,44; "0: 18,75. > U. V ο (Aethanol) .222 m {' £ - 21000) j 270 ma (6 = 20900); ■ -schWeSch 340 mn ( i = 5300)? 378 um ( £ r= 5800). : (0,0111 H₂SO₄) Sch 236 m (6 = 1740); - 260 im ( k -26050);

293 ψ it- 6750); 343 ψ (C^-= 7250).

(Ο,ΟΙΝ KOH) , 2-20-ma. (6 = 20700); Sch 248 mu (_:t =15450);

268 ψ.-(A-* 14550); 378 mu(e= 9350). I.E. (Hauptbanden, Mineralöl) 3140,; 3390, 3150» 1655, 1640, 1610, 1565, 1525, 1480, 1265, 1175, 1120, 1020 cm"¹.

In absolut äithanoIischer ijö.sung kann aus obiger Verbindung nach dem Verfahren; von Beispiel 11 das Hydrochlorid hergestellt Werden. .

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 14, jedoch unter Ersatz des dort'verwendeten Pyrimidins durch die vorstehend beschriebenen, in 4-Stellung aminosubstituierten und in 5-Stellung unsubstituierten 6-Aminö-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-pyrimidinen, so erhält man die entsprechenden, in

teilung substituierten 6=Amino-l,2-äihydro-l-hydroxy-2-

00982Q/iaa0 ; _- ■■.:;BAD

imino-5-nitro-pyrimidine.

Beispiel 15: 6-Amino-4-(2,4-dichlor-6-nitroplienoxy)-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imiiio-5-nitropyrimidin. Eine Lösung von 3,0 g 6-Amiiio-4"-{2₅4--dichlorphenoxylj2-dihyäro-l-hydroxy-2-imino-pyrimiä.iii in 10 ml 95$iger Schwefelsäure wurde auf 1O⁰C abgekühlt. Dann wurde-ein Gemisch aus 1 ml 7Obiger Salpetersäure waä 5 ml 955*iger Schwefelsäure unter Rühren im Verlauf von 1,5 Stunden zugetropft.'Das resultierende Gemisch wurde noch 1 Stunde bei 20⁰C gerührt und dann auf gestossenes Eis gegossen. Es wurde weiter gerührt und die Innenwand des Behälters wurde mit einem Glasstab gerieben, bis das Eis schmolz. Die resultierende Lösung wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und mit Aethanol extrahiert, wobei man 2,2 g 6-JLmino-4-(2,4-di- . chlor-6-nitrophenoxy)-1,2-dihydro-l-hyäroxj-2-imino-5 nitro-pyrimidin vom Schmelzpunkt 229-230⁰C erhielt. Analyse: Berechnet für ChgHglTgOgClp:

C: 31,85; H: 1,60; Cl: 18,80. Gefunden: C: 32,39; H: 1,81; CIs 18,35. U.V. (Aethanol) 218 ma ( i - 36950); 267 ma C t =14650);

313 rma. (i = 12600). (Ό,ΟΙΝ H₂SO₄) 217 ma ( t = 36850); 266 m ( 6 = 14540);

311.ma ( k = 13520).

(Ο,ΟΙΝ KOH) 220 ma ( (τ = 36550); 269 apt ( € = 9425); 369 ma. ( 6 = 13680).

BAD ORIGINAL

8 2Q.M8_3 0

I.R. (Hauptbanden, Mineralöl) 3440, 3360, 332O,· 3260, 1655, 1640, 1625, 1525, 1510, U90, 1560, 1365, 1345, 1235, 1215, 1140, 1090, 815, 790, 760, 730cm"¹.

Beispiel 16: 6-Aminq-l,2-dihydro-l-hydro:xy--2—imino-5-

nitro-4-piperidino-pyrimidin. · Nach dem Verfahren von Beispiel 10 wurde 6-Amiri.o-4>(2,4-dichlor-6-nitrophenoxy) -1,2-dihydr o-l-hydroxy-2 -imiiio-5-nitro-pyrimidin mit Piperidin gemischt und in einem verschlossenen Glasrohr erhitzt, wobei man obige Verbindung mit im wesentlichen den gleichen wie in Beispiel 14 angegebenejri physikalischen Eigenschaften erhielt.

Beispiel 17: 5»6-Diamino-l_t2-dihydro-l-hydroxy»~2-imino-4-

piperidino-pyrimidin. ■ ^

Ein Gemisch aus 5,5 g 6-Affiinb-l,2-dihydrQr-3:-hydroxy-2-imino-S-nitro^-piperiäino-pyrimidin, 50^mI Methanoi, 2,0 ml konzentrierter Salzsäure und 1,0 g lO^iges Palladiijm auf Kohle wurde mit Wasserstoff bei einem Anfangs druck von 3,5 Atmosphären bei etwa 25° gesciiüttelt. Die theoretische Wasserstoff menge wurde in etwa 30 Minuten absorbiert* Das Gemisch wurde dann filtriert, danach wurde" das lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und man erhielt 5,3 g Syö«- Diamino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino^-pyrimidin^ hydrochlorid in Form eines hygroskopischen, amorphen Feststoffs.

- - 79
009820/1830

8fr

U.V. (Aethanol) Sch 223 m ( 'C = 14670); 240 mu ( £ = 17790);

———— / /

.315 mja ( £ = 8640).

(Ο,ΟΙΝ ZOH) Sch 223 im( 6 = 15750); 238 ma. ( £ = 18540); Sch 263 wl( € = 7130); 317 ma. ( £ = 7540). I.E. (Hauptbanden, Mineralöl) 3300, 3160, 2600, 1650, 1620, 1545, 1525, 1235, 1205, 1160, 1125, 1020 cm"¹. Durch Zugabe einer äquivalenten Menge wässriger Natriumhydroxydlösung zu einer wässrigen Lösung des obigen Hydro-™ Chlorids erhält man die entsprechende freie Base. Diese wird isoliert, indem man eine methanolische Lösung des Hydrochlorids über ein basisches Ionenaustauscherharz wie Amberlite IR-400 leitet, mit anschliessendem Abdampfen des Aethers bei vermindertem Druck in Gegenwart von Feuchtigkeit und Sauerstoff.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 17, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten Pyrimidins durch, eines der -. vorstehend genannten, in 4-Stellung aminosubstituierten

6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-5-ni trο-pyrimi d ine, W so erhält man bei der katalytischen Hydrierung das entspre- _<chende 5,6-Diamino-l,2-djnydro-l-hydroxy-2-imino-pyrimidinhydrochlorid, das wie in Beispiel 17 beschrieben, in die freie Base überführt werden kann.

009820/ 1830

Beispiel 18: 5,6-Diamino-l,2-dihydro-l-hydroxy^2-iniino^

.4-piperidino-pyrimidin. · -

Nach dem Verfahren von Beispiel '17 wird 6-Amino-l,2- ■ dihydro-l-hydroxy-2-imino-5;-nitroso-4-piperidino*-pyrimidin mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle geschüttelt, wobei man das Hydrochlorid des 5,6-Diamino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidins mit im wesentlichen den gleichen physikalischen Eigenschaften, wie sie in Beispiel 17 genannt sind, erhält. - M

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 18,' "\ - '■ jedoch unter Ersatz des dort verwendeten Pyrimidine durch eines der vorstehend genannten, in 4-Stellung amino-substitu'ierten 6-Amino-l,2-^dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-nitroso— pyrimidine, so erhält man die entsprechenden 5,6-Piaminol^-dihydro^-imino-pyrimidin-hydrochloride. Diese 5,6- . Biamino-Verbindungen können dann wie in Beispiel 17 beschrieben in die freien Basen überfuhrt werden.

Beispiel 19; 5,6-Biamino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-l,2- ,

dihydro-l-hyäroxy-2-imino-pyrimidin. . . · Λ

Nach dem Verfahren von Beispiel 17 wird.6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-nitroso-pyrimidin mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, auf Kohle geschüttelt, wobei man das Hydrochlorid des 5,6-Diamino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-pyrimidin erhält. Bie entsprechende freie Base wird durch Neutralisation des Hydrochlor'ids gewonnen.

V si - . ■■'.. - .'--.; · ; ■■■ . ■ ■■ \

009820/1830

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 19, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten Pyrimidins durch 6-Amino-1,2-dihydr o-l-hy dr oxy-2-imino -5 -nitro s ο -4-phenoxypyrimidin, oder die vorstehend beschriebenen 6~Amino-l,2-dihydro-lrhydroxy-2-imino-4-halogenphenoxy-5-nitroso-pyrimidine , so erhält man die entsprechenden 5,6-Diamino-Verbindungen zunächst als Hydrochloride und dann als freie Basen.

Beispiel 20; 5,6-Diamino-4-(2-amino-4,6-dichlorphenoxy)-1,2-dihyäro-l-hyäroxy-2-imino«-pyrimidin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 17 wird 6-Amino-4-(2,4-dichlor-6-nitrophenoxy)-1,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-nitro-pyrimidin mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle geschüttelt, wobei man das Hydrochlorid von 5,6-3)iamino-4-(2-amino-4,6-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-lhydroxy-2-imino-pyrimidin erhält.. Durch Neutralisation wird daraus die freie Base gebildet.

Arbeiteiiman nach dem Verfahren: des Beispiels 20, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten Pyrimidins durch 6-Amino-1,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-5-nitro^4-phenoxypyrimidin oder die vorstehend genannten 6-Amino-1,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino^-halogenphenoxy-S-nitro-pyrimidine, so erhält man die entsprechenden 5»6-Diamino-Verbindungen, zunächst als Hydrochloride und dann als freie Basen* Diese Diamino-Verbindungen besitzen im wesentlichen die gleichenphysikalischen Eigenschaften wie die aus d?n Nitroso-Verbindungen nach obiger Vorschrift erhaltenen Diamino-Verbindungen.

- 82 -

0098207 1830

1820649

Beispiel 21: : 5,6-Mamino-l,2-dihydro-l^hydroxy^2~imino-4-piperidino-pyrimidin.

Nach dem Verfahren von Beispiel 10 wird 5_?6-I>iamino-4_( 2,4-dichlorphenoxy) -1,2-dihydr o-l-hyäroxy-2-iminopyrimidin mit Piperidin gemischt -und in einem verschlossenen G-iasrohr erhitzt, wobei man 5,6-Diamino-l,2-dihydro-l-liyäroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidin-hydrochlorid mit im wesentlichen den gleichenphysikalischen Eigenschaften wie in Beispiel 17 angegeben erhält. Die freie Base kann aus d em Hydrochlorid ' Λ

nach dem Verfahren von Beispiel 17 gewonnen werden.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 21, jedoch unter Ersatz des Piperidins durch eines der vorstehend genannten primären, sekundären oder hertocyclischen Amine, so erhält man zunächst die Hydrochloride und d arm die freien Basen der entsprechenden, in 4-Stellung aminosubstituierten 5,6-Oiamino-l*2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-pyrimidine.

Beispiel 22: 5-Brom-2,4-diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin.

Ein Gemisch aus 81,3 g 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlor- " a

phenoxy)-pyrimidin, 53»4' g U-Bromsuccinimid und 600 ml Tetrachlorkohlenstoff v/urde 1 Stunde lang am Rückfluss gekocht. Dann wurde zur Trockne eingedampft und d er Rückstand mit Wasser gewaschen und filtriert. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 5-Brom-2,4-diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin. " ' - ■ ■ ' .

- 83 -.-■-■· ■

0 0 9820/ 1 8-3-Π

... ■■ . .. BAD

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 22, jedoch Tinter Ersatz des Bromsuccinimids durch H-Chlorsuecinimid oder N-Jodsuccinimid, so erhält man die entsprechenden 5-Chlor- "bzw. 5-Jod-Verbindungen.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel "bei Ersatz des Ausgangspyrimidins durch 2,4-Diamino-6-phenoxy-pyrimidin oder eines der vorstehend genannten 2,4-I5iamino-6-halogenphenoxypyrimidins, so erhält man 5-Brom-2,4~diamino-6-phenoxy-pyrimidin und. die entsprechenden 5-Brom-2,4-diamir.' ~6-halogenphenoxyprimidine.

Beispiel 23; 6-Amino-5-brom-4-(2,4-dichlorphenoxy)-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-pyrimidin.

Eine Lösung von 21,0 g 5-Brom-2,4-diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 400 ml Aceton und 100 ml Aethanol wurde auf O⁰C abgekühlt. Im V--erlauf von 25 Minuten wurden 24,0 g m-Chlorperbenzoesäure unter Etähren zugefügt, wobei das Gemisch bei etwa O⁰C gehalten wurde. Dann wurde noch 4 Stunden lang gerührt, und in eine Lösung aus 9,2 g 85$igemKaliumhydroxyd in 1500 ml Wasser filtriert. Filtrat und Lösung wurde gerührt und der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und aus 600 ml Acetonitril umkristallisiert, wobei man 6-Amino-5-brom-4-('2,4-dichlorphenoxy)-1,2—dihydrol-hydroxy-2-imino-pyrimidin erhielt. '

Nach dem Verfahren von Beispiel" 23 können die Vorstehend erwähnten■5-Halogen-2,^-diamino-e-phenoxy-pyrimidine ■ und 5-Halogen-2,4-diamino-6-halogenphenoxyprimidine in die

■·■■■- 84 -009820/1830

entsprechenden. 6-AminO'-l,2-dihydro-5-lialogen-l-hydroxy-2-imino-4-phenoxypyrimidine und S-Amino-l/S-dihydro-S-halogen- ^-halogenpnenoxy-l-hydroxy-Z-imino-pyrimidine uberfukirt werden.

Beispiel 24t ö-Amino^-brom-l, 2-äihydro-l-hydroxy—2-■ imino-4—(l-pyrroliäinyl$ -pyrimidin.

Ein Gemisch am 3,5 g 6-Amino-5-trom-4-(2>4-dichlorphenoxy)-l,2-dihydiO-l-liydroxy-2-imino-pyrimidin und 25 ml Pyrrolidin wurde 2 Stunden lang auf 7O⁰Cerwärmt. Dann wurde abgekühlt, der Feststoff abfiltriert und nacheinander mit Pyrrolidin und Diäthyläther gewaschen und getroclnaet, wobei'·. man 6-Ainino-5-"brom-l, 2-dihydro-l-hydröxy-2-imino-4-( 1-pyrrolidinyl)-pyrimid erhielt.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 24,: jedoch unter Ersatz des Pyrrolidine durch die vorstehend genannten primären, sekundären oder heterocyclischen Amine, so erhält man die entsprechenden, in 4-Stellung entsprechend äfflinosubstituierten S-Amino-^-brom-lj^-dihydro-l-hydroxy-2-imino-pyrimidine. ,

Beispiel 25: 6-Amino-5-^Γp-chlorphenyl)thio^-l·,2-d4ilydro^^^

l-hydroxy-2-imino-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin. Ein Gemisch aus 2,3 gp-Chlorthiophenol, 15 ml. Dimethylformamid und 0,2 g Fatriumhydroxyd wurde unter JStick-* stoff bis zur beendeter Lösung gerührt, wonach 1,5 g; 6-Amino-5-brom-1,^2-dihydrö-l-hydroxy-2-imino-4-(1-pyrrolidinyl)—pyrimidin zugegeben wurden. Das resultierende Gemisch wurde

85 -

009820/1830

8b

3 Stunden lang auf 95⁰C erwärmt und dann filtriert. Das Filtrat. wurde auf 25⁰C abgekühlt und mit einer Lösung aus 0,6 g Hatriumhydroxyd in 100 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde mehrere Stunden lang stehengelassen. Beim nochmaligen Filtrieren erhielt man einen Filterkuchen, der nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril das 6-Amino-5,/" (p-chlorphenyl) thio7-l, 2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-(l-pyrrolidinyl)-pyrimidin ergab,

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 25, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten Phenols durch Thiophenol, p-Methylthiophenol, o-Aethylthiophenol, m-Bromthiophenol■oder ο-Fluorthiophenol, so erhält man 6-Amino- !,^-dihydro-l-hydroxy^-imino^-phenylthio-^-Cl-pyrrolidinyl)-pyrimidin, 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydrOxy-2-imino-5-/~(p-methylphenyl)thio7-4-(l-pyrrolidinyl)-pyrimidin, 6-Amino-l,2-dihydro-5-^"( o-äthylphenyl) thio/-l-hydroxy-2-imino-4-( l-pyrrolidinyl) -pyrimidin, 6-Amino-5-,/~(m-bromphenyl)thio7-l, 2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-( l-pyrrolidinyl)-pyrrimidin bzv.'. 6-Amino-l, 2-dihydro-5-/f (o-f luorphenyl) thio7-l-hydroxy-2-imino-4-( l-pyrrolidinyl) -pyrimidin.

Femer erhält man nach dem Verfahren "von Beispiel «25, jedoch unter Ersatz des Ausgangspyrimidins durch die vorstehend erwähnten, in 4-Stellung aminosubstituierten 6-Amino-5-halogen-l,2-di hydro-l-hydroxy-2-imino-pyrimidine, so erhält man die entsprechenden, in 4-Stellung substituierten

■v

- 86 -

00 98 20/183 Π

■:■**.

6-Amino-5-/~(p-chlorphenyl) thio/-l,^-dihydro-l-hydroxy-^-· imino-pyrimidine. , ■

Ebenfalls erhält man nach, dem Yerfahren von Beispiel bei Ersatz- der Kombination aus 6-Amino-5-"biOm-l,2-dihydrol-hydroxy-2-imino-4r(l-pyn^>olidinyl)-pyrimidin und p-Chlorthiophenol durch Kombinationen as den vorstehend genannten, in 4-Stellung aminosubstituierten 6-Amino-5-halogen-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminor-pyrimidinen und den otigen Thiophenole'n im Rahmen der Formel XXIII die entsprechenden, in ^

4-Stellung substituierten 6—Amino-1,2-dihydro-l—hydroxy-2-imino-pyrimidine, die in 5-Stellung durch einen Arylthiorest substituiert sind.

Beispiel 26: 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino_>-4,5- -'-, di-( 1-pyrrolidinyl) -pyrimidin.

- Ein Gemisch äus^ti2,7 g o-Amino-^-lirom-lj^-dihydro-lhydroxy-2-imino-4-( 1-pyrrolidinyl)-pyrimidin und 25 ml Pyrrolidin wurde in einem ,verschlossenen, dickwandigen Glasrohr in einem Gelbad von 12O⁰C 2,5· Stunden läng.erhitz t.-JJas Eohr vAirde dann abgekühlt und geöffnet und das ™ Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand-wurde viermal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Dia vereinigten, ,Chloroformextrakte, wurden über was serfrei em. Uatriumsulf at getrocknet und zur Trockne eingedampft.. Der letztere Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 6-Amino-l,2- . dihydro-l-hydroxy-2-imino-4,5-di-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin erhielt.

- 87 009 82 0/183 Π ,,,,. _{4 B}AD ORIGINAL

Durch Zugabe von absolutem Aethanol, das 1 Aequivalent Chlorwasserstoff enthält, zu einer absolut äthanolischen Lösung der obigen Verbindung , mit anschliessender Zugabe von etwa 4 Vol.Teilen Diäthyläther, erhält man das entsprechende Monohydrochlorid. Arbeitet man mit 2 Aequivalenten Chlorwasserstoff, so wird das Dihydrochlorid erhalten. Analog erhält man bei Verwendung von Benzoesäure, Maleinsäure, Milchsäure,

W Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Bernsteinsäure die entsprechenden Säureadditionssalze.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 26, jedoch unter Ersatz des Pyrrolidine durch die vorstehend genannten primären, sekundären einschliesslich heterocyclischen Amine, so erhält man die entsprechenden freien Basen und Säureadditionssalze der in 5-St'ellung durch mono substituier te und disubstituierte einschliesslich heterocyclische Aminogruppen substituierten 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydro3cy-2-imino-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidine.

ft Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 26,

jedoch unter Ersatz der Kombination aus dort verwendetem Pyrimidin und Pyrrolidin durch die vorstehenden, in 4-Stellung aminosubstituierten 6-Amino-5-brom-l,2-dihydrol-hydroxy-2-imino-pyrimidine und die obigen primären und sekundären einschliesslich heterocyclischen Amine, so erhält man die entsprechenden freien Basen und Säureadditionssalze von in 4-Stellung und 5-Stellung durch gleiche oder verschiedene Aminogruppen substituierten 6-Amino-1,2-di-

hyd'ro-l-hydroxy-2-imino-pyrimidine. • - 88 -

SAD

009820/1830

Beispiel 27; ö-Acetamido-E-acetylimino-l^-diiiydro- ·

l-hydroxy-4-piperidino-pyrimidin.

Ein Gemisch aus 4,1 g 6-Aniino-l,2^ä±hydro-l-hydroxy-2-imino-4-pipeTidino-pyrimidin, 4,0 nil Acetanhydrid und 200 ml Diäthyläther wurde bei 25⁰C 60 Stunden lang gerührt« Der sich bildende Peststoff wurde abfiltriert und mit Aether gewaschen, wobei man 5,5 g eines Feststoffs erhielt, von welchem 3,0 g

aus 400 ml Dimethylformamid umkristallisiert wurden und dabei 1»5 g ö-Acetamiäo^-acetylimino-l^-dihydro-l-hydrOxy^^ ^ piperidino—pyrimidin vom Schmelzpunkt 204^O-205⁰C ergaben, · Analyse; Berechnet für: C^-H-, qlit-O,:

C: 53»23j H: 6,53; Ii: 23,88.-Gefunden: 0: 52,*8lj H: 6,23;,BT: 24,06. U.V. (Aethanol) 241 nm (C = 35100); 291,5 τψ. ( ζ- =21000);

328 mu ( (- = 6000). (Ο,ΟΙΝ H₂SO₄) 241 τψ (t =30850); 291 ψ ( e=. 19050);

schw.Sch 335 mja ( = 4050)· (0,01N KOH) 233 ψ (^ = 32650).; 261 nra ( Φ = 13950)I

286 im ((■ =,12500).

(Chloroform) 296 ma. (ζ ~ 20050)i 341 imo ( £ == 5600), I,R. (Hauptbanden, Mineralöl) 3160, 3060,1710,-1680, 1630, 1565, 1535, 1480, 1255,-1225, 1205, 1180, 1130 ''-οπΛ.' ■

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 27, jedoch unter Verwen ung von Acetylchlorid anstelle von. Acetanhydrid, so wird das gleiche Produkt erhalten. Ebenso erhält man nach ,

- ⁸⁹ -

009820/1S30 _ _bM)

so

dem Verfahren von Beispiel 26 bei Verwendung von Propionsäureanhydrid, Crotonsäureanhydrid, Cyclohexancarbonsäureanhydrid, Isobutyrylchlorid, Decanoylchlorid, Phenylacetylchlorid, 3-Methoxybuttersäureanhydrid, p-tert-Butylcyclohexancarbonylchlorid und p-Nitrophenylacetylchlorid die entsprechenden 6-Acylamido-pyrimidine.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 27, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten Ausgangspyrimidins durch eines der vorstehend genannten, in 4-Stellung aminosubstit-aierten oder durch, einen Phenoxy- oder Halogenphenoxyrest substituierten .6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-pyrimidine, die in 5-Stellung "^substituiert oder durch niedriges Alkyl· , niedriges Alkenyl, niedriges Aralkyl, niedriges Cycloalkyl, Chlor, Brom, Jod, Nitroso, Nitro, Amino, Phenylthio, niedrig-Alkylphenylthio, Halogenphenylthio oder aminosubstituiert sind, so erhält man die entsprechend substituierte). 6-Acetamido-2-acetylimino--l, 2-dihydro-l-hydroxy-pyrimidine.

Ebenfalls erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 27, jedoch unter Ersatz der Kombination aus 6-Amino-l,2-dihydrol-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidin und Acetanhydrid durch eine Kombination aus einem der obigen, in 4-Stellung wie vorstehend besehrieben-substituierten und in 5-Stellung unsubstituierten oder substituierten 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-pyrimidine und einem der vorstehend beschriebenen Carbonsäureanhydride oder Carbonsäurechloride, so erhält man

- 90 009820/ 1830 ^

die entsprechenden o-Carboxyamiao^-carboxyacyliminor-l,^-

dihydro-1-hydroxy-pyrimidine. . -

Ebenfalls erhält'man nach dem- Verfahren von Beispiel bei Verwendung von weniger Carboxyacylierungsmittel, vorzugsweise nicht nshr als 1 MoI-Aequivalent, und bei Anwendung von Temperaturen zwischen etwa 4O⁰ und 1O⁰C, Carboxyacylate, die wesentliche Mengen an entsprechenden O,H-Diacylaten und/oder U-Monoacylaten enthalten. Beispielsweise liegen bei Brchführung des Verfahreiis von Beispiel 27 mit 2,0 ml Acetanhydrid bei einer Reaktionstemperatur von 0° bis 5⁰C und einer Reaktionszeit -von 24 Stunden im Reaktionsgemisch ^-Acetylimiho-eamino-1,2-dihydro-l-hydroxy-4-piperidino-pyrimidin und 1-Acetoxy^-acetylimino-ö-amino—l,2-dihydro-4-piperiä⁴inopyrimidin im Acylierungsgemisch zusammen mit dem H,U-Diacylat 6-Acetamido-2-acetylimino-l/2-dihyäro-l-hydroxy-4-piperidiiio-pyrimiäin vor. Die drei Acylate können durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie getrennt werdei.

Beispiel 28; ö-Acetamido-lacetoxy—2-acetylimino^l,2-

dihydro-4-piperidino-pyrimidin. .

Ein Genus ch aus 4,1 g 6-Amino-l,2-dihydro~l-hydroxy-2-imino-4—piperidino-pyrimidin und 25 ml Acetanhydrid wurde 60 Stunden lang auf 70° bis 80⁰C erwärmt. Ueberschüssiges Acetanhydrid wurde dann bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert,

... - 91 -■" "■ -■...:; . 009 8 2 0/ 1,8 30; _; ; _;

wobei man das Triacylat e-Acetamido-l-acetoxy^-acetylimino-l,2-diliydro~4~piperidino-pyrimidin erhielt. ·

Beispiel 29; ö-Amino^-benzoylimino-l-benzoyloxy-l^-

dihydro-4-piperidino-pyrimidin.

4,5 g Benzoesäureanhydrid wurden unter Umschütteln in ein Gemisch aus 4,1 g S-Amino-l^-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidin und -20Ö ml Diäthyläther eingegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei etwa 25 C

gerührt. Dann wurde der sich abscheidende Feststoff abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man ö-AminoT^-benzoylimino-l-benzoyloxy-l^-dihydro^- piperidino-pyrimidin erhielt.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 29, jedoch mit nur 2,25 g.Benzoesäureanhydrid (1 MoI-Aequivalent), so erhält man ft-Amino^-benzoylimino-l^-dihydro-l-hydroxy-4-piperidino-pyrimidin.

Ebenfalls erhält man nach dem Verfahren von Beispiel beim 24-stün.digen Kochen des Gemische am Rückfluss die Ver-™ bindung ö-Benzamido^-benzoylimiho-l^-dihydro-l-hydroxy-

4-piperidino-pyrimidin.

Weiterhin werden nach dem Verfahren von Beispiel und den beiden vorstehenden Varianten bei Ersatz des Benzoesäureanhydrid s durch p-Tolyl-anhydrid, m-Chlorbenzoesäureanhydrid, p-Methoxybenzoesäureanhydrid, p-(Methylthio)-benzoylchlorid, o-Hitrobenzoylchlorid, Naphthoylchlorid,

- 92 -

009820/1830

1620849

Furoylchlorid und ^I'yridihcarbonylehlorid die entsprechenden N-Monoaeylate, O,if-Maeylate und N^N-Diacylate von 6-Amino■--1,2-dihydrö-l-hydroxy-2-iminoH--piperidino-pyrimidin erhalten,

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel;29 bei Ersatz der Kombination aus 6-Amino-l,2-dihydro-I-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidin und Benzoesäureanhydrid.durch Sine Kombination aus den obigen in 4-Stellung aminosubstituierten oder durch Phenci§r oder Halogenphenoxy substituierten 6-Amino-l, 2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-pyriInidinen, die in 5-Stellung unsubstituiert-oder durch niedriges Alkyl, niedriges Alkenylj niedriges Aralkyl, niedriges Cycloalkyl, Ghlor, Brom, Jod, Nitroso, ITitro, Amino, Phenylthio, niedrig-Alkylphenylthio, Ealogenphenylthio Oder substituierte .Aminogruppen einschliesslich heterocyclischen Resten substituiert sind, und den obigen aromatischen einschliesslieh heterocyclischen Garbonsäureanhydriden und Carbonsäurechloriden die- entsprechenden H-Monoacylate, O,K-I5iacylate und N,1T-Diacylate der entsprechend substituierten 6-Amino-l, 2-dihydro-lhydroxy-2-imino-pyrimidine.

Nachfolgend wird die Terw;endung der erfindungsgemäss erhältliehen Verbindungen als antihypertensive Mittel-. erläutert. Hierbei wird jeweils auf die Verbindung 6-Amino-1,2-dlhydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidin Bezug genommen. Andere Verbindungen der Formeln I-VI und deren Additionssalze können jedoch in analoger Weise eingesetzt werden«

■ . ■:-....■ — 95—: ■,·■ .. ■

009820/1130 '

Tabletten.

20.000 eingekerbte Tabletten zur oralen Verabreichung mit jeweils 200 mg Wirkstoff wurden aus folgenden Komponenten hergestellt : · . .

6-Amino-l,2-dihydro~l-hydroxy-2-

imino-4-piperidino-pyrimidine,

mikronisiert 4000 g

Stärke, U,S.P. 350 g

| Talk, Ü.S.P. . 250 g

Calclumstearat ■ 35 g

Die mikronisierte freie Base wurde mit einer 4$igen (Gewicht/Volumen) wässrigen Lösung von Methylcellulose U.S.P. (1500 cP) granuliert.. Die getrockneten Granulate wurden e inem Gemisch der restlichen Bestandteile zugesetzt und das Endgemisch wurde zu Tabletten des entsprechenden Gewichts verpresst. Befriedigende Ergebnisse erzielt man bei Erwachsenen mit Hypertension mit 1 Tablette, wobei die Abgabe nach 4 Stunden wiederholt werden kann. Bei massiger ^ Hypertension genügt eine halbe Tablette.

Kapseln.

2O.000 harte Gelatinekapseln zur oralen Verabreichung mit jeweils 100 mg des Wirkstoffs wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt :

0098207^130

imino-4-piperidino-pyrimidin 200Og

Lactose, U.S.P. .' [ 1000 g

Stärke, IJ.S.P. 30Og

Talk, π.S.P. · ;S5gV -

Calciumstearat 25 g . ."■

Die mikronisierte freie Base wurde mit dem Stärke-Lactose-Gremisch gemisch,t, worauf iCalk "und Cacliiimstearat zugesetzt wurden. Das Endgemiscli v/urde dann in üblicher ^

Weise in die Kapseln eingefüllt. Gegen Hypertension wird alle drei Stunden eine-,Kapsel^ verabreicht. ^

KapselT>\nit 10, 25, 50 und 350 mg 6-lmino-l,2-dihydro-l-hydroxy^-imino-i-piperidino-pyrimidin werden ebenfalls hergestellt, indem man die obigen 2000 g durcn 200, 500, 1000 oder 7000 g ersetzt.

Weiche elastische Kapseln. .".,-: '

Einteilige weiche elastische Kapseln zur oralen Terabreichung mit jeweils 5 mg Wirkstoff wurden in üblicherv/eise hergestellt, indem zunächst das pulverförmige aktiye - ~ d Material in Maisöl dispergiert wurde, worauf das Gemisch in Kapseln eingeführt wurde.

Wässrige Präparationen.

Eine wässrige Präparation zur oralen Verabreichung, die je 5 ml, 50 mg des Wirkstoffs (als Hydrochlorid) enthielt, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt :

- 95 009 8 20/183Ö

6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidinhydrochlorid .

Methylparaben, U.S.P. Propylparaben, U.S.P. Saccharin-Na
Natriumcyclamat Glycerin

Tragacanth, Pulver Orangenöl. Geschmack

F.D. und C-zulässiger, oranger Farbstoff Entionisiertes Wasser zum Auffüllen auf

100 g

7,5 g 2,5 g 12,5 g 2,5 S ml 10 g
10 g

75 g
10000 ml.

Parenterale Suspension.

Eine sterile wässrige Suspension zur intramuskulären Injektion mit 25 mg Wirkstoff je Milliliter wird aus folgenden

Bestandteilen erhalten :

Polyäthylenglycol 4000, U.S.P.

Natriumchlorid Polysorbat 80, TJ.S.P.

Na-Metabisulfit Methylparaben, U.S.P.

Propylparaben, II. S.P.

6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidin, freie Base (mikronisiert)

Injektionswasser zum Auffülfen auf

3	g
0	,9 g
0	,4 g
0	,1 g
0	,18 g
0	,02 g
2	,5 g
100	ml.

- 96 -

009820/1830

1620648

Wässrige lösung. -

Eine wässrige lösung zur oralen Verabreichung mit 25 mg Wirkstoff in 5 ml wird aus folgenden Komponenten hergestellt:

imino-4—piperidino-pyriiiiidin, freie Base , 5 g Entionisiertes Wasser zum Auffüllen auf 1000*ml.

Parenterale Lösung. / -

Eine sterile wässrige lösung zur intravenösen oder intramuskulären Injektion mit 20 mg Wirkstoff in 2 ml wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

imino*-4-piperidino-pyrimidin-maleat 10 g

Chlorhutanol "·,·-.-. . 3 g

Injektionswasser zum Auf füllen auf '- - - 1000 ml,

Kapseln. ■ ·

1000 harte (Jelatinkapseln zur oralen Teratreiohung mit je 25 mg Wirkstoff in Form*der freien Base und 25 mg Hydrochlorthiazid werden aus folgenden Bestandteilen herge stellt; ■■■-..-

imiho-4-pipefiäino-pyrimidin, freie

Base, mikrönisiert '/-.-.- 25 g

HydroGhlorthiazid . "25 g

Stärke ■ ' ' 125. g

Talk ■ Γ : . - . ■ .25&

Mägnesiumsteärat ' 15 g

- 9T - , " ■ _r ^: ■ V .-" ■ ·- 009820/18315

f 8

Kapseln, ..

1000 harte G-elatinekapseln zur oralen Verabreichung mit je 50 mg e-Amino-l^T-dihydro-l-hydroxy^-imino-^-. piperidino-pyrimidin in Form der freien Base -und 25 Eg, Hydrochlorthiazid, 0,1 mg Reserpin und 400 mg Kaliumchlorid wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt :

6-Amino~l,2-dihydro-l—hydroxy-2-

imino-4-piperidino-pyrimidin, freie

Base mikronisiert . . 50 g

Hydrochlorthiazid . 25 g

Eeserpin 0,1 g

Kaliumchlorid 400 g

Talk . 75 g

Magnesiumstearat 20 g

Gegen Hypertension wird zweckmässig 1 Kapsel pro

Tag verabreicht. ' ■ .

Tabletten«

10,000 Tabletten zur oralen Verabreichung mit je 50 mg Wirkstoff wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt :

6-lmino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino»-pyrimidin, freie ·

Base . 500 g

Chlorisondamin-Chlorid 250 g

Lactose 1200 g

Maisstärke . 500g

Talk ' 500 g

Calciumstearat 25 g

- 98 -

OOS020/183O

' ■■■■;■■;■ η '■■■■ ■■;■■:.; ν· ;

Me pulverisierten Bestandteile werden sorgfältig ge-" mischt und stückig gemacht. Die Stücke werden in Granulate zerbrochen und dann .zu Tabletten verpresst. Gegen Hypertension "bei Erwachsenen wird eine Tablette 1 Ms 4 mal täglich nach. den Mahlzeiten verabreicht.

Tabletten.

10.000 eingekerbte Tabletten zur oralen Verabreichung

mit Je 25 mg des Pyrimidine wurden aus folgenden -Bestand- -

teilen hergestellt : ^

6-Amino-l, 2-diiij; «I.: o-l-hydroxy-2-

imino-4-piperidino^pyrimidin, -."·"."

freie Base '. :250 g "

Reserpin - Ig

Lactose 1500 g

Maisstärke 500 g ".."-"."

Talk ''-,' 500 g ^.

Calciumstearat 25 g

Die Tabletten werden in einer Dosis von. 1/2; b is 2

Tabletten 3 sal täglich, je naciSäer Stärke der- Hypertension, . * verabreicht., . ' .

Kapseln. '-'-- —

10.000 harte Gelatinekapseln zur oralen Verabreichung mit je 25 mg Pyrimidin-Wirkstoff. werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt : - :

- 99 00 9 820/1830

Tabletten.

6-Amino-l,2-dihydro-l-hydrOxy-2-

imino-4-piperidino-pyriinidin,

freie Base 250 g

Meprobamat . 2000 g

Stärke . 350 g

Talk ' 250 g

Calciumstearat 150 g Zur Behandlung von Hypertension wird eine Kapsel 4mal täglich verabreicht.

10.000 Tabletten zur oralen Verabreichung mit je 25 mg Pyrimidin-Wirkstoff werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-

imino-4—piperidino-pyrimidin,

freie Base 250 g

Aethoxzolamid 400 g

Lactose 1200 g

Maisstärke 500 g

Talk 500 g

0^-alciumstearat 25 g

Die Bestandteile werden sorgfältig vermischt und brikettiert. Die Briketts werden granuliert, worauf das Granulat zu Tabletten verpresst wird. An Erwachsene wird eine Tablette 2 bis 4mal täglich verabreicht.

- 100 -

009820/ 1830

Claims (1)

1. P a t e .η t as. s ρ r ü c h e

   1. Yerfahren zur Herstellung yon 1,2-Dihydro-lhydroxy-pyrimidinen der Formel . ~ .

   . OH HsN,- ^% „ ■■ s Ύ \
   ß

   in der R₁ eine (Jruppierung der Formel -NC ^J darstellt,

   .·. ^r; ■ ■■ ■■--■ - , ^xvv .;.■■ : -

   in welcher E^ und R^, Wasserstoff, niedriges Alkyl* niedriges Alkenyl, niedriges Aralkyl oder niedriges Cycloalkyl 'bedeuten, unter der MassgaToe, dass R, und R. nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, oder in der R-^ einer der hetero-, cyclischen Reste Azirindinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidino, Hexahydroazepinyl, Heptamethylenimino,· Oetamethylenimino j" Morpholino oder 4-niedrig-Alkylpiperaziiiyl ist, von denen jeder an -"Kohlenstoff/ atomen 0 tiis 3 niedrige Alkylgruppen tragen - kann, wcfbei die het'erocyclischen Reste

   - 101 -

   001820/1

   16206A9

   /η

   durch, ein Stickstoffatom an den Pyrimidinring gebunden sind, und Rp Wasserstoff, einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl-, niedrigen Alkoxyalkyl-, niedrigen Cycloalkyl-, niedrigen Aryl-i-, niedrigen Aralkyl-, niedrigen Alkaryl-, niedrigen Alkaralkyl-, niedrigen Alkoxyaralkyl- oder niedrigen Halogenaralkylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man (l) ein Pyrimidin der Formel

   in der X Fluor, Chlor oder Brom "bedeutet und η O bis 3 darstellt, mit einer Perearbonsäure mischt und (2) das oxydierte Pyrimidinprodukt mit einem Amin der Formel RtK' in der R-, die qMge Bedeutung besitzt, umsetzt unter Bildung des 1,2-Dihydro-l-hydroxy-pyrimidins.

   2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Perearbonsäure eine Perbenzoesäure der Formel

   0 0 9 8 2 f) ^8*3 0

   162064$

   /Ol

   CO₃H

   verwendet,, in der Z Halogen, einen niedrigen Alkyl-, oder niedrigen Alkoxyrest oder eine Nitrogruppe. bedeutet- und η O bis 5 ist. .

   3. "Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung-der Formel

   Ra

   in der X Fluor, Chlor oder Brom "bedeutet und η Ö bis 3 darstellt, jnit einem Amin der Ponael R^H unter Bildung des 1,2-Dihydro-l-hydroxy-pyrinidins umsetzt.

   - 103 -

   009820/1830

   Atf H

   .4. Verfahren zur Herstellung eines 1,2-Dihydro-lr hydroxy-pyrimidins der Formel

   • OH
   H₂N^

   ■Rs
   • · ; Ri

   in der R* eine Gruppierung der Formel -N<^ ** darstellt,

   in welcher R, und R. V/asserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl, niedriges, Aralkyl, oder niedriges Cycloalkyl bedeuten, unter der Massgabe, dass R^ und R. nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, oder in der R^ einer der heterocyclischen Reste Azirindinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, k Piperidino, Hexahydroazepinyl, Heptamethylenimino, Octa-

   methylenimino, Morpholino oder 4-niedrig-Alkylpiperasinyl ist, von denen jeder an Kohlenstoffatomen 0 bis 3 niedrige Alkylgruppen tragen kann, wobei die_ heterocyclischen Reste durch ein Stickstoffatom an den Pyrimidinrxng gebunden sind, und R,- eine Nitrosogruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   ·- 104 009820/183 0

   AO S

   H₂N

   mit salpetriger Säure mi seilt unter. Bildung obiger. Verbindung.

   5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der

   Formel

   IH

   in der Rc eine Mtrogruppe "bedeutet und R-^ die Bedeutung von Anspruch. 4 besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   H₂N

   mit Salpetersäure behandelt.

   00 98 2 0

   I?

   6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung d er

   Formel

   OH .

   in der R,- eine Aminosruppe bedeutet und Rn, die Bedeutung von Anspruch 4 besitzt, mit^der Ausnahme von Alkenyl, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   OH

   in der R eine Nitroso- oder Nitrogruppe darstellt, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators reduziert. ■

   7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   in der R^ eine Bxtrosogruppe .darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel .

   in der X Fluor, Chlor oder Brom darstellt und η eine Zahl von G "bis 3 ist, mit einem Amin der Formel R-jH umsetZt. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel " " '- .

   in der R₁- eine Aminogruppe darstellt, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindungder Formel ^:

   — 107 - '

   00 98 20/183 π

   in der X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet und η eine Zahl von 0 bis 3 ist, mit einem Amin der Formel R-,H umsetzt. 9. Verfahren zu? Herstellung einer Verbindung der Formel

   in der R₁-Chlor ,e&sar Brom oder Jod darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   - 108 -

   0 09820/1830

   J62Q649

   in der X Fluor, Chlor oder Brom darstellt, und E₇ Chlor, Brom oder Jod ist und η eine ganze Zahl von 0 Ms J bedeutet,, mit einem 1min der Formel EtE umsetzt,

   , 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel . ^;

   in der E- Chlor, Brom oder Jod ist, dadurch gekennzeichnet, dass man (l) ein Pyrimidin der Formel

   in der X Fluor, Chlor oder Brom, Y Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einer Carbonsäure mischt und (2) das oxydierte Pyrimidin mit einem Amin der Formel E-vH umsetzt.

   • - 109 -

   009820/ T83tl^:

   11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Percarbonsäure eine Perbenzoesäure der Formel

   in der Z Halogen, niedriges Alkyl, niedriger Alkoxyrest oder eine Nitrogruppe und η eine Zahl von 0 bis 5 bedeutet, ist. - ■■ .

   12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   in der R₁- ein Phenylthio-, niedrig-Alkylphenylthio-, oder Halogenphenylthiorest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   ■BH

   - 110 -

   0 0 9 8 2 0/1830

   444

   in der Y Chlor, Brom oder Jod darstellt, phenol der formel ■--■,-

   TJCJ JtIb

   einem Thio-

   in der Z Wasserstoff, niedriges Alkyl oder-Halogen-"be— deutet, umsetzt. _. ·

   15. Verfahren zur Herstellung eines cärboxyacylierten !,E-Dihydro-l-iijrdroxypyrimidiiis der Forme 1

   N-A₁

   ■■"-■" ' ' ■ /^E3 ·

   in^:der H-, eine G-rappierung der Formel -H"<T darstellt,

   in welch.er E^ und R. .'»Yässerstoff," niedriges■■ Alkyl,' niedriges Alkenyl, niedriges Aralkyl oder niedriges Cycloalkyl "bedeuten, unter der Mässgate, dass IU und R. nicht'gleichzeitig Wasserstoff sind, oder in der R-, einer der heterocyclischen Eeste Azirindinyl, Azetidinyl, Pyfrolidinyl, Piperidino, Hexahydröazepxnyl, Heptamethylenimino, Octämethylenimino, Morpholino oder 4-niedrig-Alkylpiperazinyl

   - 111 -

   00982071830

   Alt

   ist, von denen 3'eäer an Kohlenstoff atome O Ms 3 niedrige Alkylgruppen tragen kann, wobei die heterocyclischen Reste durch ein Stickstoffatom an den Pyrimidinring gebunden, sind, und Rp Wasserstoff, einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl-, niedrigen Alkoxyalkyl-, niedrigen Cycloalkyl-, niedrigen Aryl-, niedrigen Aralkyl- , niedrigen Alkaryl-, niedrigen Älkaralkyl-, niedrigen Alkoxyaralkyl- oder niedrigen Halogenaralkyl bedeutet und A-^, Ap und A, Wasserstoff oder Carboxyacylreste darstellen,mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste A-, und A ein Carboxyacylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   mit einem Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäurechlorid umsetzt.

   14. Verfahren zur Herstellung eines carboxyacylierten 1,2-Dihydro-l-hydroxy-pyrimidins der Formel

   - 112 -

   Sa

   00 9820/183 0

   Λ4\

   in der E₁ eine Gruppierung der Formel.-N^

   darstellt,

   in welcher R, und R. Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl, niedriges Aralkyl oder niedriges Cycloalkyl "bedeuten, unter der Massgabe, dass. R, und Ei nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, oder in der R-, einer der heterocyclischen. Reste Azirindinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidino, Hexahydroazepinyl, Heptamethylenimino, Oetamethylenimin'o, Morpholino oder 4-niedrig-Alkylpiperazinyl ist, von denen jeder an Kohlenstoffatomen 0 bis 3 niedrige Alkylgruppen tragen kann, wobei die heterocyclischen Reste durch ein Stickstoffatom an den Pyrimidinring gebunden sind, bedeutet und R₁- Chlor, Brom, Jod, Nitroso, Nitro, Aminp, Phenylthio, niedrig-Alkylphenylthio oder einen Halogen-phehylthiorest darstellt und A₁, A„ und A, Wasserstoff oder Carboxyacylreste bedeuten, unter der Massgabe, dass mindestens einer der Reste A-, und A„ ein Carboxyacylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   mit einem Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäurechlorid umsetzt. . .

   - 113 -

   00 9820/18 30

   15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der

   Formel

   in der R-, und Rg eine Gruppierung der Formel -JT^ darstellt,

   4 in welcher R^ und R. Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl,niedriges Aralkyl oder niedriges Cycloalkyl be- . deuten, unter der Massgabe, dass R, und R. nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, oder in der R₁ einer der heterocyclischen· Reste Azirindinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidino, Hexahydroazepinyl, Heptamethylenimino, Octamethylenimino, Morpholino oder 4-niedrig-Alkylpiperazinyl ist, von denen jeder an Kohlenstoffatomen 0 bis 3 niedrige Alkylgruppen tragen kann, wobei die heterocyclischen Reste durch ein. Stickstoff atom an den Pyrimidinring gebunden sind, teöstxbBC^ dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung

   der Formel ■

   OH

   - - 114 -

   00 9 820/183 0

   in der Ϊ Chlor, Brom oder Jod darstellt, mit einem Amin der Formel EgH umsetzt. " .

   16. Verfahren zur Herstellung einer carboxyacylierten Verbindung d er Formel -..-■■.

   N-Ai

   in der R₁ und R,- eine &ruppie,rung der Formel -IT\ ■■ darstellt,

   in weicher E, und E. Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl, niedriges Aralkyl oder niedriges Cycloalkyl bedeuten, unter der Massgabe,- dass R, und R. nicht gleichzeitig Tüfasser st off sind, oder in der R-, einer der hetero- "- "■ cyclischen Reste Azirindinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidino, Hexahydroazepinyl, Heptamethylenimino, Octamethyleiiiiaino, Morpholine/ oder ^-niedrig-Alkylpiperazinyl ist, von denen jeder an Kohlenstoffatomen 0 bis 3 niedrige Alkylgruppen tragen kann, wobei die-.heterocyclischen:.-Reste durch ein Stickstoffatom an den Pyrimidinring gebunden sind, 3ts©sbeiCDd3eji und A₁, A₀ und A, Wasserstoff oder Garboxvacylreste sind,* unter der Massgabe, dass mindestens einer der Reste

   - 115 -

   009820/183 0

   A, und Α« ein Carboxyacylrest ist, dadurch, gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der !Formel

   OS" ^-UH

   mit einem Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäurechlorid umsetzt.

   17« Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   H₂H

   in der X Fluor, Chlor oder Brom, ή eine Zahl von 0 bis 3, und Rp Wasserstoff, einen.niedrigen Alkyl-,niedrigen Alkenyl-, niedrigen Alkoxyalkyl-, niedrigen Cycloalkyl-, niedrigen Aryl-, niedrigen Aralkyl-, niedrigen Älkaryl-, niedrigen Alkaralkyl-, niedrigen Alkoxyaralkyl- oder niedrigen Halogenaralkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrimidin der Formel

   0 0-9

   H₂N

   mit. einer Perearbonsäure umsetzt. ■

   18. Verfahren naeh. Anspruch .17, dadurch, gekennzeichnet, dass man als Fsrcarbonsäure eine Perbenzoesäure der Formel . -

   in der Z Halogen, niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy oder eine Mxtrogruppe bedeutet und η eine Zahl von 0 bis 5 ist, verwendet. .

   19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindungder Formel .

   HsN

   - 117 009 820/183 0

   in der X Fluor, Chlor oder Brom, η eine Zahl von O bis 3 und E„ eine ITitrosogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   mit salpetriger Säure umsetzt.

   20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   in der E~ eine Aminogruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   H₂N

   ■ - 118 -

   00 9820/183 0

   ΛΑ*

   in der Ry eine Nitrosogruppe ist, in Gegenwart eines ■ Hydrierungskatalysators mit Wasserstoff reduziert.

   21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel'

   Inder IL Chlor, Brom oder Jod ist, dadurch gekennzeichnet,, dass man ein Pyrimidin der ,Formel

   in der X und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 19 besitzen und Y Chlor,, Brom oder Jod ist, mit "einer i?ercarBonsäure umsetzt. * "i ^;

   009 82a/183 0

   /ae

   22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Perbenzoesäure der Formel

   CO₃H

   in der Z Halogen, niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy oder eine Nitrogruppe und η eine Zahl von 0 bis 5 darstellt, -verwendet..

   The Upjohn Company :

   Rechtsanwalt.

   - 120 ^

   009820/1830