DE1620649C3 - U-Dmydro-l-hydroxy-2-iinino,4,6diamino-pyrimidine sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

U-Dmydro-l-hydroxy-2-iinino,4,6diamino-pyrimidine sowie Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number
DE1620649C3
DE1620649C3 DE1620649A DEU0013218A DE1620649C3 DE 1620649 C3 DE1620649 C3 DE 1620649C3 DE 1620649 A DE1620649 A DE 1620649A DE U0013218 A DEU0013218 A DE U0013218A DE 1620649 C3 DE1620649 C3 DE 1620649C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
hydroxy
dihydro
formula
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1620649A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1620649A1 (de
DE1620649B2 (de
Inventor
William Crawford Kalamazoo Anthony
Joseph John Portage Ursprung
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27414311&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE1620649(C3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of DE1620649A1 publication Critical patent/DE1620649A1/de
Publication of DE1620649B2 publication Critical patent/DE1620649B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1620649C3 publication Critical patent/DE1620649C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms

Description

H7N
NH,
(H)
in der X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet und η 0 bis 3 ist, mit einer Percarbonsäure umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III
(III)
mit einem Amin der allgemeinen Formel R)R2NH, in der Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in Säureanlagerungssalze überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Percarbonsäure eine Perbenzoesäure der allgemeinen Formel
CO3H
(IV)
in der Z Halogen, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine Nitrogruppe bedeutet und π 0 bis 5 ist, verwendet.
Die Erfindung betrifft l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4,6-diamino-pyrimidine der allgemeinen Formel I
OH
H1N
in der entweder Ri ein Wasserstoffatom und R2 einen Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Allyl- oder Cyclohexylrest bedeutet oder Ri und R2 unabhängig voneinander einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Allylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, 2,5-Dimethylpyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten, wobei der Piperidinorest an einem Kohlenstoffatom noch durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, und ihre Säureanlagerungssalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
In der US-PS 30 93 645 wird ein Verfahren beschrieben, gemäß welchem 2,4-Diamino-s-triazine mit Persäure in 2,6-Diamino-s-triazin-l-oxide überführt werden. Das heißt, gemäß diesem Verfahren wird eine Triazinverbindung in das N-Oxid überführt, wobei die Bildung des N-Oxids an dem Stickstoffatom des Triazinringes erfolgt, das sich in ortho-Stellung zum Phenoxysubstituenten befindet.
Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4,6-diamino-pyrimidine können auch auf andere Weise wiedergegeben werden, beispielsweise durch die Formeln IA und IB:
(IA)
(IB)
Hierbei handelt es sich um Tautomere der Verbindungen der Formel I. Der Einfachheit halber wird in der folgenden Beschreibung jeweils auf die Formel I Bezug genommen. Selbstverständlich können jedoch die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Gemischen tautomerer Formen vorliegen, wobei deren Zusammensetzung von Faktoren wie der Art des Substituenten
der allgemeinen Formel II
H2 Ν
(H)
—N
in der X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet und π 0 bis 3 ist, mit einer Percarbonsäure umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III
R
und dem umgebenden Milieu abhängt.
Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-2-imino-4,6-diamino-pyrimidine der Formel I sind Amine und existieren in nichtprotonierter Form oder als freie Base und in protonierter Form bzw. als Säureadditionssalze, je nach dem pH-Wert der Umgebung. Sie bilden beständige Protonate, d. h. Mono- oder Disäureadditionssalze, und zwar beim Neutralisieren mit geeigneten Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Pamoasäure, Methansulfonsäure, Cyclohexanslufamidsäure, Pikrinsäure und Milchsäure. Diese Säureadditionssalze eignen sich zum Reinigen der freien Basen. Die freien Basen sind geeignet als Säureakzeptoren zum Neutralisieren unerwünschter Acidität oder zum Absorbieren einer Säure direkt bei ihrer Bildung innerhalb einer chemischen Umsetzung, beispielsweise bei einer Dehydrohalogenierungsreaktion, bei welcher Wasserstoff und Chlor, Brom oder Jod von benachbarten Kohlen-Stoffatomen abgespalten werden.
Die Verbindungen der Formel I bilden Salze mit Fluorkieselsäure, die als Mottenschutzmittel gemäß den US-PS 19 15 334 und 20 75 359 geeignet sind. Sie bilden ferner Salze mit Thiocyansäure, die mit Formaldehyd unter Bildung harzartiger Materialien kondensieren, welche als Beizinhibitoren gemäß den US-PS 24 25 320 und 26 06 155 eingesetzt werden können.
Die Verbindungen der Formel I bilden ferner Salze mit Penicillinen. Diese Salze weisen Löslichkeitseigenschäften auf, die sie zur Isolierung und Reinigung von Penicillinen, insbesondere Benzylpenicillin, geeignet machen. Die Salze können entweder durch Neutralisieren der freien Basen mit einem Penicillin in Form der freien Säure oder durch metathetischen Austausch des Anions eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I, beispielsweise dem Chloridion eines Hydrochloride, mit der anionischen Form eines Penicillins erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre Säureadditionssalze besitzen pharmakologische Wirkung. Sie sind bei oraler und parenteraler Verabreichung an Vögel, Säugetiere und Menschen als antihypertensive Mittel mit vasodilatorischer Aktivität wirksam und eignen sich zur Senkung des Blutdrucks und zur Schockbehandlung.
Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4,6-diamino-pyrimidine und deren Säureanlagerungssalze werden erhalten, indem man ein Pyrimidin
(III)
mit einem Amin der allgemeinen Formel R1R2NH, in der Ri und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in Säureanlagerungssalze überführt
Für die Überführung des Pyrimidins der allgemeinen Formel II in die Verbindung der Formel IH werden speziell Perbenzoesäuren der Formel IV
(IV)
in der Z Halogen, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxyrest oder eine Nitrogruppe bedeutet und π eine Zahl von 0 bis 5 darstellt, bevorzugt. Zu dieser Oxidation können jedoch auch andere Percarbonsäuren verwendet werden, beispielsweise Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Perbuttersäure, Perphthalsäure und Percamphersäure.
Pyrimidine der Formel II werden erhalten, indem man ein Pyrimidin der Formel
H2N
mit einem Phenolat eines Phenols der Formel
X1,
HO-
umsetzt. viiv
2,4-Diamino-6-chlorpyrimidine der vorstehend ge-
nannten Formel sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die Umsetzung zwischen einem 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin der vorstehend genannten Formel und einem Phenolat eines Phenols der vorstehenden Formel erfolgt durch Erwärmen des Gemisches aus Pyrimidin und Phenolat auf etwa 100 bis 2000C, vorzugsweise auf etwa 140 bis 18O0C, bis die gewünschte Austauschreaktion stattgefunden hat. Gewöhnlich reichen Erhitzungszeiten von etwa 1 bis 10 Stunden aus, wobei bei 18O0C kürzere Reaktionszeiten als bei 140° C benötigt werden.
Die Alkalimetallphenolate, besonders Natrium- oder Kaliumphenolate, werden bevorzugt, obgleich auch Phenolate anderer Metalle, wie Magnesium, Calcium oder Aluminium verwendet werden können. Ein Mol-Äquivalent des Phenolats wird zur Umsetzung mit einem Mol des 2,4-Diamino-6-chlor-pyrimidins benötigt, und gewöhnlich besteht keine Veranlassung, andere Mol-Verhältnisse anzuwenden. Es empfiehlt sich jedoch, das Phenolat und das 6-Chlorpyrimidin in Gegenwart von etwa 1 bis 10 oder mehr Mol-Äquivalenten des dem Phenolat entsprechenden Phenols zu erhitzen. Das Phenol dient dabei als Verdünnungsmittel und gegebenenfalls gleichzeitig zur Bildung von weiterem Phenolat. Im letzteren Fall wird ein Mol-Äquivalent eines dem Metallphenolat entsprechenden Metallhydroxids, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, zu einer genügenden Menge des Phenols zugegeben, so daß die gewünschte Menge an Phenolat gebildet wird und genügend Phenol als Verdünnungsmittel verbleibt.
Bei der Herstellung des Gemisches aus Phenolat und Phenol empfiehlt es sich häufig, das Metallhydroxid in fester Form zuzugeben und Wasser sodann durch vorgängiges Erhitzen auf etwa 1000C zu entfernen. Dann wird das Chlorpyrimidin dem Phenolat-Phenol-Gemisch zugesetzt.
Andererseits kann man auch Chlorpyrimidin, Metallhydroxid und eine sowohl zur Bildung von Phenolat wie auch als Verdünnungsmittel ausreichende Menge Phenol zusammenmischen und erhitzen.
Anstelle des Phenols als Verdünnungsmittel können auch andere inerte flüssige Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, verwendet werden.
Die 2,4-Diamino-6-phenoxypyrimidine der Formel II können in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise durch Zugabe von genügenden Mengen wäßriger Alkalimetallhydroxidlösung zur Lösung des Phenols, worauf das Produkt durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt wird. Das Phenoxypyrimidin kann dann, falls erwünscht, in konventioneller Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch.
Die Umsetzung zwischen einem 2,4-Diamino-6-phenoxy-pyrimidin der Formel II und einer Percarbonsäure unter Bildung eines l^-Dihydro-l-hydroxy^-phenoxypyrimidins der Formel III erfolgt, indem man die beiden Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels, miteinander mischt Obgleich beliebige Carbonsäuren zur Oxidation verwendet werden können, werden Perbenzoesäuren der Formel IV bevorzugt. Diese Säuren sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden (vgl. zum Beispiel Braun, Organic Syntheses, Coll. Vol. 1,2. Auflage, 431 [1941], und S i 1 b e r t et al., J. Org. Chem. 27, 1336 [1962]). In den Verbindungen der Formel IV können, falls η 2 oder mehr ist, die Substituenten Z gleich oder verschieden sein. Beispiele für oxidierende Säuren der Formel IV sind Perbenzoesäure, o-, m- und p-Chlor- und -Bromperbenzoesäure, 3,5-Dichlorperbenzoesäure, 2,3,5,6-TetrachIorperbenzoesäure, 4-Methylperbenzoesäure, 3,4-Dimethylperbenzoesäure, Pentamethylperbenzoesäure, o-, m- und p-Methoxyperbenzoesäure, 3-Nitroperbenzoesäure, 2,4-Dinitroperbenzoesäure, S-ChloM-methoxyperbenzoesäure und 3-Chlor-4-nitroperbenzoesäure.
Bei der Durchführung der Umsetzung zwischen dem Pyrimidin der Formel II und der Perbenzoesäure der Formel IV werden die beiden Reaktionsteilnehmer zweckmäßig bei Temperaturen unterhalb etwa 500C und vorzugsweise zwischen etwa —10 und +100C miteinander vermischt; höhere und niedrigere Temperaturen sind ebenfalls möglich. Vorzugsweise wird in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels gearbeitet und gerührt, bis die Umsetzung im wesentlichen beendet ist. Die Reaktion benötigt gewöhnlich etwa 1 bis 8 Stunden. Geeignete Verdünnungsmittel sind z. B. die N-nied.-Alkylpyrrolidone, wie N-Methylpyrrolidon, niedere Alkanone, wie z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropylalkohol, die Butanole und die Pentanole sowie die niederen Alkanol- und Glykolester von niederen Alkancarbonsäuren, z.B. Ethylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, Ethylenglycol-monoacetat, Diethylenglycol-monoacetat, Ether, wie z.B. Diethylether, Diisopropylether, Ethylenglycol-monoethylether, Diethylenglycolmonobutylether. Das Mol-Verhältnis von Pyrimidin zu Perbenzoesäure kann in weiten Grenzen variieren. Verhältnisse von etwa 1 :1 bis 1 :5, vorzugsweise von etwa 1 :1,5 bis 1 :2,5, sind geeignet
Die l^-Dihydro-l-hydroxy^-phenoxypyrimidine der Formel III können aus dem Oxidationsgemisch in konventioneller Weise isoliert werden, beispielsweise durch aufeinanderfolgendes Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck, Lösung des Produkts der Formel III in wäßriger Säure, z. B. Salzsäure, Abfiltrieren von unerwünschten, in Wasser unlöslichen Reaktionsprodukten, Neutralisieren des sauren Filtrats und Isolierung des Produkts der Formel IH durch Filtration, Extraktion oder Chromatographieren. Das so isolierte Material kann dann in an sich bekannter Weise weitergereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelpaar, oder durch Bildung eines Säureadditionssalzes, z. B. des Hydrochlorids oder eines sauren Phosphats und Umkristallisieren des Salzes, gegebenenfalls unter anschließender Rückbildung der freien Base aus dem Salz.
Die Umsetzung zwischen einem 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidin der Formel III und einem Amin der Formel R1R2NH unter Bildung eines l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4,6-diamino-pyrimidins der Formel I wird durchgeführt, indem man die beiden Reaktionsteilnehmer mischt und das Gemisch auf etwa 100 bis 2000C, vorzugsweise etwa 125 bis 1750C, erhitzt Dabei sollte pro Mol Pyrimidin mindestens 1 Mol-Äquivalent Amin verwendet werden. Gewöhnlich ist es vorteilhaft, mit einem Überschuß an Amin von etwa 2 bis 20 Mol-Äquivalenten oder mehr zu arbeiten, wobei überschüssiges Amin als Verdünnungsmittel wirkt Auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel kann im Reaktionsgemisch vorliegen. Speziell geeignet für diesen Zweck sind die Dialkylformamide, insbesondere diejenigen, deren Dialkylsubstituenten identisch sind mit denen im zur Umsetzung gelangenden Amin, sowie die Alkanole.
Besitzt das Amin einen relativ niedrigen Siedepunkt
so daß es beim Erhitzen leicht aus dem Reaktionsgefäß entweichen kann, so empfiehlt sich die Verwendung eines geschlossenen Gefäßes, beispielsweise eines dickwandigen Glasrohres oder eines Metallautoklav.
Gewöhnlich werden zur Umsetzung Reaktionszeiten von etwa 1 bis 20 Stunden benötigt Bei höheren Temperaturen verläuft die Umsetzung gewöhnlich rascher als bei niedrigen Temperaturen. Ferner erfolgt, wenn der Phenoxyrest 2 bis 3 Halogensubstituenten aufweist, d. h, wenn π in Formel III2 oder 3 darstellt, der Ersatz gewöhnlich schneller und bei niedrigeren Temperaturen als in Fällen, in denen weniger oder kein Halogen vorliegt In den letzteren Fällen, insbesondere wenn kein Halogensubstituent vorhanden ist, kann die Umsetzung häufig durch Zugabe von metallischem Natrium oder Kalium beschleunigt werden. Dabei gibt man vorzugsweise etwa 1 Atom-Äquivalent Alkalimetall pro Mol-Äquivalent Pyrimidin zu. Auch die Zugabe katalytischer Mengen einer Lewis-Säure, wie Ferrichlorid, zusammen mit dem Alkalimetall beschleunigt häufig die Umsetzung oder macht niedrige Reaktionstemperaturen möglich. Gewöhnlich sind 0,01 bis 0,001 Mol-Äquivalent Ferrichlorid pro Atom-Äquivalent Alkalimetall ausreichend.
Beispiele von zu obiger Umsetzung geeigneten Aminen sind: Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin, sec-Butylamin, Allylamin und Cyclohexylamin. Geeignete sekundäre Amine sind z. B. Dimethylamin, Diethylamin, N-Methylethylamin, Dipropylamin, N-Ethylisopropylamin, Diallylamin, N-Methylallylamin, Pyrrolidin, Piperidin, 2-Methylpiperidin und Morpholin.
Die Verbindungen der Formel I können gewöhnlich in Form der freien Base durch Abkühlen des Reaktionsgemisches auf etwa 0 bis etwa 25° C isoliert werden. Die freie Base fällt dabei im allgemeinen aus und kann in konventioneller Weise abgetrennt z.B. abfiltriert oder zentrifugiert werden. Auch kann man überschüssiges Amin oder andere Verdünnungsmittel zunächst abdestillieren und das 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4,6-diamino-pyrimidin dann in an sich bekannter Weise isolieren, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder Extraktion. Die weitere Reinigung kann sodann beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch oder durch Chromatographieren erfolgen. Auch kann man ein Säureadditionssalz, z. B. das Hydrochlorid, oder ein saures Phosphat herstellen, dieses durch Umkristallisieren reinigen und dann gegebenenfalls die freie Base in üblicher Weise regenerieren.
Die l^-Dihydro-l-hy'droxy-2-imino-4,6-diamino-pyrimidine der Formel I werden durch Neutralisieren mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren in Mono- oder Di-säureadditionssalze überführt Die Umwandlung kann auf verschiedene Arten, wie sie zur Herstellung von Amin-Säureadditionssalzen bekannt sind, erfolgen. Die Wahl des Verfahrens hängt von verschiedenen Faktoren wie der Einfachheit der Durchführung, wirtschaftlichen Erwägungen und insbesondere den Löslichkeitseigenschaften der betreffenden Amine, der Säure und des Säureadditionssalzes ab. Falls die Säure in Wasser löslich ist kann die basische Verbindung der Formel I in Wasser, das 1 bis 2 Äquivalente der Säure enthält gelöst werden, worauf man das Wasser abdampfen kann. Ist die Säure in einem relativ unpolaren Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether oder Diisopropylether, löslich, so können getrennte Lösungen der Säure und der Base in einem derartigen Lösungsmittel in äquivalenten Mengen gemischt werden, worauf das Säureadditionssalz gewöhnlich ausfällt da es in nicht polaren Lösungsmitteln relativ wenig löslich ist Ferner kann man die Basen der Formel I mit der Säure in Gegenwart eines Lösungsmittels mäßiger Polarität beispielsweise eines niedrigen Alkanols, Alkanons oder Alkylesters einer niedrigen Alkancarbonsäure, mischen. Hierfür geeignete Lösungsmittel sind z.B. Ethanol, Aceton und Ethylacetat Die anschließende Zugabe eines Lösungsmittels relativ niedriger Polarität beispielsweise von Diethylether oder Hexan, führt zur Ausfällung des Säureadditionssalzes.
Die Säureadditionssalze der Pyrimidine der Formel I können durch metathetischen Austausch zwischen dem ursprünglichen Anion des Säureadditionssalzes, z.B. einem Chloridion, mit einem anderen Anion, wie beispielsweise bei der Bildung der Penicillinsalze beschrieben, hergestellt werden.
Wie bereits erwähnt sind die Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen wie auch der Säureadditionssalze antihypertensive Mittel. Für diesen Zweck können die obigen Verbindungen sowohl in Form der freien Basen wie auch der Säureadditionssalze zusammen mit einem pharmazeutischen Träger in festen oder flüssigen Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Pillen, Granulaten, Sirups, Elixieren, Suppositorien, sterilen wäßrigen Dispersionen oder Dispersionen in Pflanzenöl für parenterale Verabreichung, allein oder in Kombination mit anderen Drogen verwendet werden; beispielsweise können sie zusammen mit Diuretica, den Sympathicus blockierenden Mitteln, Ganglien blockierenden Mitteln, peripheren Vasodilatoren, Reserpinoiden, Tranquilizern, Sedativen, muskelentspannenden Mitteln, Anti-Histaminen oder anderen antihypertensiven Mitteln verwendet werden.
Die antihypertensive Wirksamkeit einiger erfindungsgemäßer Verbindungen im Vergleich zu Hydralazin und dem aus J. Pharm. Expt Therap, Bd. 150 (1965), Seiten 109 bis 117, bekannten 6-Amino-4-(diaIlylamino)-1 ^-dihydro-l-hydroxy-2-imino-s-triazin (Metabolite B) wurde gemäß dem nachfolgend beschriebenen Verfahren untersucht:
Methoden
Chronische Abdominalaorten-Dauerkanülen wurden im Nacken von spezifischen pathogenfreien weiblichen Ratten der Art Upjohn Sprague Dawley nach außen verlegt Der Aortenblutdruck wurde mit einem System aus Übertragungssystem und Polygraph beobachtet Der mittlere arterielle Blutdruck wurde durch elektrische Integration des Phasendrucks und die Pulszahl wurde durch elektronisches Zählen der arteriellen Pulse erhalten. Zwei nichtanästhesierte Ratten wurden jeweils oral mit einzelnen 50-mg/kg-Dosen der Testverbindung behandelt Die Testverbindungen wurden in einem Vehikel, der pro cm3 Wasser 10 mg Carboxymethylcellulose, 4 mg Polysorbat 80 und 0,42 mg Polyporaben enthielt oder einem geeigneten Träger suspendiert Pro Tier wurden 10cm3/kg verwendet Der mittlere arterielle Blutdruck und die Pulszahl wurden vor und 4 und 24 Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt
809 545/10
ίο
Antihypertensive Wirksamkeit
Testverbindungen
OH
Wirksamkeit
Rattentest
Blutdruckverminderung in mm Hg bei 50 mg/kg, oral
Verbindung R2 Ri -C2H5 2,5-Dimethyl- 4 Stdn. 24 Stdn. -31,2 LD50 (Maus), LD50 (Ratte),
von Beispiel -CH3 n-C3H7 nach Verabreichung -24 mg/ kg mg/kg
1 +2 Rl und R2 vervollständigen den
Piperidinring		 H H -35,8 -27 1001 >2000
3 R1 und R2 vervollständigen den
Morpholinring		 Allyl H -30 -28 >528 —
4 -C2H5 H CH3 -37 -16 >528 -
5 -CH3 H 2-Methyl- -36 -22 >528 -
6 -n-C4H9 Ri und R2 vervollständigen den
Pyrrolidinring		 4-Methyl- -18 -20 - -
7 Allyl mit N zusammen
pyrrolidino		 Hydralazin (Vergleichsverbindung) -28 -19 - -
8 Allyl n-CjH7 Metabolite B (Vergleichsverbindung) -21 -27 >528 -
9 Cyclohexyl C2H5 -21 -36 >528 -
10 n-C3H7 -36 -22 528 —
11 C2H5 -38 -17 >528 —
12 mit N zusammen
piperidino		 -27 -28 - -
13 mit N zusammen
piperidino		 -23 -28 - -
14 -32 -34 - -
15 -30 -22 >528 -
16 -41 -37 — —
17 -26 -29 528 —
-56 100 114,5
-28 200 233
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
6-Amino-1,2-dihydro-1 -hydroxy^-imino^-piperidino-pyrimidin A: Herstellung von 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin
Zur Herstellung des Ausgangsstoffes wurde ein Gemisch aus 28,6 g 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin, 13,2 g 85°/oigem Kaliumhydroxid und 163 g 2,4-Dichlorphenol 3 Stunden lang auf 15O0C erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde auf 11O0C abgekühlt und dann mit einer Lösung von 60 g Kaliumhydroxid in 1000 ml Wasser vermischt. Nach langsamem Abkühlen auf 25° C wurde das Gemisch filtriert, und der Filterkuchen wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen und dann in Ethanol
gelöst. Die ethanolische Lösung wurde mit Entfärbungskohle (Nuchar 150-N) gekocht und dann filtriert. Das Filtrat wurde zum Sieden erhitzt und mit so viel Wasser verdünnt, daß 35%iges wäßriges Ethanol erhalten wurde. Nach 5stündigem Kühlen mit Eis von außen wurde abfiltriert, wobei man 31 g eines Feststoffes erhielt, der beim Umkristallisieren aus Acetonitril 21 g 2,4-Diamino-6-(2,4-dichIorphenoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 187 -188° C ergab.
Analyse für Ci0H8Cl2N4O:
Berechnet:
C 44,40; H 2,97; N 20,67; 0 5,90; Cl 26,15 gefunden:
C 45,12; H 3,93; N 20,12; 0 4,39; Cl 25,96
U.V. (C2H5OH) Sch 226 ΐημ (ε = 16 680),
269πιμ(ε = 9680);
(0,01 N H2SO4) Sch 224 ηιμ (ε = 16 610),
284ηιμ(ε = 16 610); ίο
(0,01 N KOH) Sch 226 ηιμ (ε = 17 900), 270ηιμ(ε = 10 390).
LR. (Hauptbanden, Mineralöl) 3480,3370, 3300,3140,1670,1625,1545,1570,1230,1195, 1100,1050,1010,795,755 cm-'.
15
Die Herstellung des Ausgangsstoffes kann auch folgendermaßen erfolgen:
244 g 2,4-Dichlorphenol wurden geschmolzen und
dann mit 28 g 85°/oigem Kaliumhydroxid vermischt Das Gemisch wurde 15 Minuten lang auf 1100C erhitzt, um Wasser zu entfernen. Dann wurden 90 g 2,4-Diamino-6-chlor-pyrimidin unter Rühren langsam zugegeben, worauf das resultierende Gemisch auf 165° C erhitzt und 3,5 Stunden lang bei 165 bis 17O0C gehalten wurde. Dann wurde auf 1100C abgekühlt und mit einer Lösung von 62 g Kaliumhydroxid in 2000 ml Wasser vermischt Das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt und dann langsam im Verlauf von 2 Stunden auf 300C abgekühlt. Ein Feststoff wurde abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Dann wurde er in 1000 ml Ethanol gelöst, die Lösung wurde mit Entfärbungskohle (Nuchar 190-N) 20 Minuten lang am Rückfluß gekocht und filtriert Das Filtrat wurde mit einem gleichen Volumen Wasser gemischt und 15 Stunden lang bei ca. 25° C stehengelassen. Der dabei ausfallende Feststoff wurde abfiltriert wobei man 61 g 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 187 -188° C erhielt
B: Herstellung von 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin
Ein Gemisch aus 13,5 g 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 200 ml Ethanol wurde erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten war. Die Lösung wurde rasch auf 0°C abgekühlt, und der kalten Lösung wurden allmählich im Verlauf von 2 Stunden 11,9 g m-Chlorperbenzoesäure zugesetzt, wobei das Reaktionsgemisch durch äußere Kühlung mit Eis unterhalb 5° C gehalten wurde. Das resultierende Gemisch wurde dann noch 4 Stunden lang gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit einer Lösung aus 60 g 85%igem Kaliumhydroxid in 800 ml Wasser gemischt, dann wurde auf 00C abgekühlt r> und 1,5 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 3,1 g 6- Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1 - hydroxy-2-iminopyrimidin vom Schmelzpunkt 191 —193° C erhielt
U.V. (Ethanol) 226 ΐημ(ε = 41 600),
278 ηιμ (ε = 6390);
(0,01 N H2SO4) Sch 226 πιμ (ε = 14 280), 4·->
280 ΐημ (ε = 15 600);
(0,01 N KOH) 226 πιμ(ε = 41 100), 278 πιμ (ε = 6290).
LR. (Hauptbanden, Mineralöl) 3400,3340, w
3300,3220,3200,1640,1655,1615,1595, 1555,1475,1210,1100,1060,1000,790 cm~'.
6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2-iminopyrimidin kann auch folgendermaßen γ-, hergestellt werden:
a) Ein Gemisch aus 54,2 g 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 500 ml Ethanol (denaturiert) wurde bis zur Erzielung einer klären Lösung erwärmt. Dann wurden 300 ml Ethylenglycol zugegeben, und das w> Gemisch wurde auf 00C abgekühlt. Die kalte Lösung wurde langsam im Verlauf von 1,5 Stunden mit 69,2 g m-Ch!orperbenzoesäure versetzt, wobei man das Reaktionsgemisch bei 0 bis 100C hielt. Dann wurde noch 4 Stunden bei 0 bis 10° C gerührt und in eine Lösung von t>r) 25 g 85%igem Kaliumhydroxid in 4000 ml Wasser filtriert Das resultierende Filtrat wurde 4 Stunden lang bei ca. 25°C stehengelassen und dann filtriert, wobei man einen Feststoff isolierte, der mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wurde. Er wurde sodann in 1500 ml siedendem Acetonitril gelöst Die Lösung wurde filtriert und auf 25° C abgekühlt, wobei man 10,6 g 6- Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2-iminopyrimidin vom Schmelzpunkt 191 —193°C erhielt.
b) Ein Gemisch aus 54,2 g 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 500 ml Methanol wurde erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten war. Diese wurde auf 00C abgekühlt und im Verlauf von 1,5 Stunden mit insgesamt 69,2 g m-Chlorperbenzoesäure in kleinen Portionen versetzt, wobei das Gemisch bei etwa 5° C gehalten wurde; nach jeder Zugabe wurde eine äquivalente Menge an Natriummethylat in Methanol (25%ige Lösung) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1,5 Stunden lang gerührt und dann filtriert der Filterkuchen wurde mit 100 ml Methanol gewaschen und die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden bei vermindertem Druck auf 300 ml eingeengt Diese Lösung wurde mit 1500 ml Wasser vermischt und 3 Stunden lang auf 5° C abgekühlt. Der sich dabei bildende Feststoff wurde abfiltriert wobei 22,6 g 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2-iminopyrimidin vom Schmelzpunkt 191 —193° C erhalten wurden.
c) Ein Gemisch aus 54,2 g 2,4-Diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 450 ml Methanol wurde erhitzt bis eine klare Lösung erhalten worden war. Diese wurde auf 0°C abgekühlt und im Verlauf von 10 Minuten langsam mit 19,0 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt, wobei das Gemisch während der Zugabe unterhalb 15° C gehalten wurde. Dann wurde 1,25 Stunden lang gerührt und in eine Lösung von 10,0 g Kaliumhydroxid in 1200 ml Wasser filtriert. Der Filterkuchen (A) wurde mit 100 ml Methanol gewaschen. Filtrat und Waschlösungen und Kaliumhydroxidlösungen wurden vereinigt und von außen 3 Stunden lang mit Eis gekühlt und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde an der Luft getrocknet und aus 800 ml Acetonitril umkristallisiert, wobei man 14 g 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2-iminopyrimidin erhielt. Beim Einengen der Mutterlaugen wurden noch weitere 3,4 g des gleichen Produkts erhalten.
Der mit (A) bezeichnete Filterkuchen wurde in einer
Lösung von 10,0 g Kaliumhydroxid in 1500 ml Wasser aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, wobei man 28,4 g nichtumgesetztes Ausgangsmaterial erhielt.
C: Herstellung von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidin
Ein Gemisch aus 3,5 g 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin und 20 ml Piperidin wurde in einem verschlossenen, dickwandigen Glasrohr in einem ölbad 2,5 Stunden lang auf 1500C erhitzt Das Rohr wurde dann langsam auf 25° C abgekühlt, geöffnet, und das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Der Feststoff wurde zuerst mit Piperidin und dann mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wobei man 1,2 g 6-Amino-1,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidin vom Schmelzpunkt 262 - 264° C (Zersetzung) erhielt.
Analyse für C9HI5N5O:
Berechnet:
C 51,66; H 7,22; N 33,47; O 7,65
gefunden:
C 52,27; H 7,00; N 33,34; O 7,56
U.V. (Ethanol) 230 πιμ (ε = 35 210),
261 πιμ(ε = 11 210), 285 ηιμ(ε = 11 790);
(0,01 N H2SO4) 232 πιμ (ε = 26 350),
280πιμ(ε = 23 850);
(0,01 N KOH)231 ΐημ(ε = 36 100,
261,5 πιμ (ε = 11 400), 285 ΐημ (ε = 12 040).
LR. (Hauptbanden, Mineralöl) 3450,3420,
3400,3370,3260,1655,1250,1230,1210,
1165,1020 cm-'.
Durch Zugabe von abs. Ethanol mit einem Äquivalent Chlorwasserstoff zu einer Lösung der obigen Verbindung in abs. Ethanol, gefolgt von einer Zugabe von etwa 4 Volumenteilen Diethylether, erhält man das entsprechende Monohydrochlorid. Analog wird bei Verwendung von 2 Äquivalenten Chlorwasserstoff das Dihydrochlorid gebildet. Bei Verwendung von Benzoesäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure können die entsprechenden Säureadditionssalze erhalten werden.
Beispiel 2
6-Amino-1 ,2-dihydro-1 -hydroxy^-imino^-piperidinopyrimidin
Ein Gemisch aus 22,0 g 6-Amino-4-(2,4-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2-iminopyrimidin und
200 ml Piperidin wurde in einem geschlossenen, dickwandigen Glasrohr in einem ölbad im Verlauf von 1 Stunde auf 175 bis 180° C erhitzt und dann 4 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Danach wurde Rohr und Inhalt im Verlauf von etwa 9 Stunden langsam auf 25° C abgekühlt. Das Rohr wurde geöffnet, und das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Der Feststoff wurde zuerst mit etwa 15 ml Piperidin und dann mit Diethylether gewaschen, wobei man 12,1 g6-Amino-l,2-dihydro-1 -hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidin vom Schmelzpunkt 262-266° C erhielt, wobei Zersetzung bei 262° C begann.
Beispiel 3
ö-Amino-l^-dihydro-l-hydroxy^-imino^-rnorpholinopyrimidin
Eine Lösung von 3,00 g (0,0187 Mol) 2,6-Diamino-l,2-dihydro-l-hydroxy-4-chlorpyrimidin in 10 ml Morpholin wurde 16 Stunden bei 800C gerührt Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt Das Rohprodukt wurde an Silikagel chromatographiert, wobei 4,0 g (100%ige Ausbeute) eines weißen Feststoffes erhalten wurden. Der Feststoff wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Acetonitril umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, weiche sich bei etwa 243° C zersetzte.
Analyse für C8H13N5O2:
Berechnet:
C 45,49; H 6,20; N 33,16
gefunden:
C 44,80; H 6,51; N 32,40
Beispiel 4
6- Amino-1,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino~4-(N,N-diäthylamino)-pyrimidin
Eine Lösung von 3,00 g (0,0187 Mol) 2,6-Diamino-l,2-dihydro-l-hydroxy-4-chlor-pyrimidin und 10 ml Diäthylamin in 25 ml Wasser wurden 35 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die aus dem Reaktionsgemisch ausgefallene rohe Titelverbindung wurde filtriert Die Chromatographie des rohen Produkts an Silikagel ergab die kristalline Titelverbindung, weiche aus einem Gemisch aus Methanol und Acetonitril umkristallisiert wurde, wobei 2,60 g (71 %ige Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden, welche sich bei etwa 255° C zersetzte.
Analyse für C8Hi5N5O:
Berechnet:
C 48,71; H 7,67; N 35,51
gefunden:
C 48,49; H 7,78; N 35,46
Beispiel 5
6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-(N,N-dimethylamino)-pvrimidin
Eine Lösung von 3,00 g (0,0187 Mol) 2,6-Diamino-1,2-dihydrol-hydroxy-4-chIorpyrimidin und 25 ml einer 25%igen Lösung von Dimethylamin in Wasser wurde 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne konzentriert Der Rückstand wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat versetzt Das resultierende Gemisch wurde kontinuierlich mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde konzentriert und an Silikagel chromatographiert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der aus einem Gemisch aus Methanol und Acetonitril umkristallisiert wurde, wobei 2,18 g (69%ige Ausbeute) der Titelverbindung, die sich bei etwa 242° C zersetzte, erhalten wurden.
Berechnet:
C 42,59; H 6,55; N 41,40
gefunden:
C 42,82; H 6,80; N 41,70
16
Unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen der Formel
OH
hergestellt:
Beispiel R2
Schmelzpunkt (0C)
6 n-C4H9 H 2,5-Dimethyl- 221-222,5
7 Allyl Allyl 199,0-199,5
8 Allyl H 237-240 (Zers.)
9 Cyclohexyl H 214-216
10 R1 und R2 = Pyrrolidino 278
11 mit N zusammen Massenspektrum:
pyrrolidino n-C3H7 M+ 223 (Stammion, intensivste
H Bande) und IR-Spektrum: 3380,
H 3320, 3220, 3080, 1660, 1615, 1550,
CH3 1520, 1465, 1355, 1315, 1195, 1155,
2-Methyl- 1045, 760"'.
12 η C3H7 196,5-197
13 C2H5 4-Methyl- 275 (Zers.)
14 n-C3H7 211 (Zers.)
15 C2H5 242-245 (Zers.)
16 mit N zusammen 238-240 (Zers.)
piperidino
17 mit N zusammen 223-226
piperidino
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 können die vorstehenden l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-^o-diaminopyrimidine mit Salzsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Bernsteinsäure in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-^ö-diaminopyrimidine der allgemeinen Formel I
H, N
(D
in der entweder Ri ein Wasserstoffatom und R2 einen Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Allyl- oder Cyclohexylrest bedeutet oder Ri und R2 unabhängig voneinander einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Allylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, 2,5-Dimethylpyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten, wobei der Piperidinorest an einem Kohlenstoffatom noch durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, und ihre Säureanlagerungssalze.
2.1,2-Dihydro-1 -hydroxy^-imino-^piperidino-6-amino-pyrimidin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und deren Säureanlagerungssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrimidin der allgemeinen Formel II
DE1620649A 1965-11-01 1966-10-28 U-Dmydro-l-hydroxy-2-iinino,4,6diamino-pyrimidine sowie Verfahren zu deren Herstellung Expired DE1620649C3 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50599365A 1965-11-01 1965-11-01
US505992A US3382248A (en) 1965-11-01 1965-11-01 6-amino-4, 5-di(substituted amino)-1, 2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines
US505989A US3382247A (en) 1965-11-01 1965-11-01 6-amino-1, 2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-phenoxypyrimidines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1620649A1 DE1620649A1 (de) 1970-05-14
DE1620649B2 DE1620649B2 (de) 1978-11-09
DE1620649C3 true DE1620649C3 (de) 1979-07-19

Family

ID=27414311

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19661695958 Pending DE1695958A1 (de) 1965-11-01 1966-10-28 Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydropyrimidinen
DE19661795837 Pending DE1795837A1 (de) 1965-11-01 1966-10-28 Verfahren zur herstellung von 1,2-dihydro-1-hydroxy-pyrimidinen
DE1695959A Expired DE1695959C3 (de) 1965-11-01 1966-10-28 6-Amino-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2imino-4-phenoxy-pyrimidine
DE19661695940 Pending DE1695940A1 (de) 1965-11-01 1966-10-28 Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxy-pyrimidinen
DE1620649A Expired DE1620649C3 (de) 1965-11-01 1966-10-28 U-Dmydro-l-hydroxy-2-iinino,4,6diamino-pyrimidine sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE19661695939 Pending DE1695939A1 (de) 1965-11-01 1966-10-28 Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxypyrimidinen

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19661695958 Pending DE1695958A1 (de) 1965-11-01 1966-10-28 Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydropyrimidinen
DE19661795837 Pending DE1795837A1 (de) 1965-11-01 1966-10-28 Verfahren zur herstellung von 1,2-dihydro-1-hydroxy-pyrimidinen
DE1695959A Expired DE1695959C3 (de) 1965-11-01 1966-10-28 6-Amino-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2imino-4-phenoxy-pyrimidine
DE19661695940 Pending DE1695940A1 (de) 1965-11-01 1966-10-28 Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxy-pyrimidinen

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19661695939 Pending DE1695939A1 (de) 1965-11-01 1966-10-28 Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxypyrimidinen

Country Status (7)

Country Link
US (3) US3461461A (de)
CH (1) CH495361A (de)
DE (6) DE1695958A1 (de)
FR (2) FR1510017A (de)
GB (2) GB1167736A (de)
IL (1) IL26686A (de)
NL (1) NL154508B (de)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH513181A (de) * 1969-06-12 1971-09-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von N-Oxyden von Benzylpyrimidinen
CA1020558A (en) * 1971-04-07 1977-11-08 Richard C. Thomas (Jr.) 6-amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines
US3998827A (en) * 1971-04-07 1976-12-21 The Upjohn Company 6-amino-4-(substituted piperidino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines
US3926997A (en) * 1971-05-17 1975-12-16 Ciba Geigy Corp 2-Alkylthio-4,6-bis(substituted amino)-5-nitropyrimidines
US3969101A (en) * 1971-05-17 1976-07-13 Ciba-Geigy Corporation Agent for controlling plant growth
US3936456A (en) * 1972-03-24 1976-02-03 Ciby-Geigy Corporation Substituted piperazine dione oxyls and hydroxides and polymer compositions stabilized thereby
US3910928A (en) * 1974-04-26 1975-10-07 Upjohn Co 3-(Cyanimino)-propionitriles
CH595061A5 (de) * 1974-05-10 1978-01-31 Ciba Geigy Ag
US4182888A (en) * 1975-12-08 1980-01-08 Mead Johnson & Company 4-Tertiary-amino-2,6-diaminopyridine 1-oxides
US4021562A (en) * 1975-12-08 1977-05-03 Mead Johnson & Company 4-Tertiary-amino-2,6-diaminopyridine 1-oxides
US4139619A (en) * 1976-05-24 1979-02-13 The Upjohn Company 6-Amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidine, topical compositions and process for hair growth
US4596812A (en) * 1976-05-24 1986-06-24 The Upjohn Company Methods and solutions for treating male pattern alopecia
CH638216A5 (de) * 1977-02-04 1983-09-15 Hoffmann La Roche Oxadiazolopyrimidin-deriate.
CH638215A5 (de) * 1977-02-04 1983-09-15 Hoffmann La Roche Oxadiazolopyrimidin-derivate.
US4182867A (en) * 1977-02-04 1980-01-08 Hoffmann-La Roche Inc. 6-[3,6-Dihydro-1(2H)-pyridyl]-pyrimidine-3-oxides
EP0000383B1 (de) * 1977-07-08 1982-10-13 The Wellcome Foundation Limited Pyrimido (4,5-c) pyridazine, ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten, und Verfahren zu deren Herstellung
US4287338A (en) * 1980-03-10 1981-09-01 The Upjohn Company Sulfooxy-pyrimidinium, -pyridinium, and -triazinium hydroxide inner salts
US4393065A (en) * 1980-06-23 1983-07-12 The Upjohn Company Animal feed and process
US5514672A (en) * 1981-02-17 1996-05-07 Bazzano; Gail S. Use of retinoids and compositions containing same for hair growth
US5183817A (en) * 1981-02-17 1993-02-02 Bazzano Gail S Combinations of retinoids and minoxidil-type compounds for hair growth
CA1179344A (en) * 1981-07-15 1984-12-11 Jean-Claude Muller Process for the preparation of 6-¬3,6-dihydro-1(2h)- pyridyl| pyrimidine-3-oxides
EP0093770B1 (de) * 1981-11-09 1991-06-19 BAZZANO, Gail S Verwendung von retinoiden und minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidine-3-oxid) zur verbesserung des wachstums von menschlichem kopfhaar und zur behandlung bestimmter typen von alopecia
US5512676A (en) * 1987-09-03 1996-04-30 The Boeing Company Extended amideimide hub for multidimensional oligomers
US5693741A (en) * 1988-03-15 1997-12-02 The Boeing Company Liquid molding compounds
US5705598A (en) 1985-04-23 1998-01-06 The Boeing Company Polyester sulfone oligomers and blends
US5969079A (en) * 1985-09-05 1999-10-19 The Boeing Company Oligomers with multiple chemically functional end caps
US5210213A (en) * 1983-06-17 1993-05-11 The Boeing Company Dimensional, crosslinkable oligomers
US5227461A (en) * 1983-06-17 1993-07-13 The Boeing Company Extended difunctional end-cap monomers
US5618907A (en) * 1985-04-23 1997-04-08 The Boeing Company Thallium catalyzed multidimensional ester oligomers
IT1214611B (it) * 1985-05-22 1990-01-18 Schiena Ricerche Composti per uso cosmetico dermatologico e relative composizioni.
US5728714A (en) * 1985-07-18 1998-03-17 Proctor; Peter H. Method for treating hair loss using tempo
US5352442A (en) * 1985-07-18 1994-10-04 Proctor Peter H Topical tempo
US5723502A (en) * 1985-07-18 1998-03-03 Proctor; Peter H. Topical spin trap composition and method
US5470876A (en) * 1985-07-18 1995-11-28 Proctor; Peter H. Topical sod for treating hair loss
US5714482A (en) * 1985-07-18 1998-02-03 Proctor; Peter H. Topical spin labels and method
US5716947A (en) * 1985-07-18 1998-02-10 Proctor; Peter H. Topical doxyl composition and method
US5714510A (en) * 1985-07-18 1998-02-03 Proctor; Peter H. Topical proxyl composition and method
US6150405A (en) * 1985-07-18 2000-11-21 Proctor; Peter H. Hair loss treatment with ascorbates
US5472687A (en) * 1985-07-18 1995-12-05 Proctor; Peter H. Topical pyridine N-oxides
US5610317A (en) * 1985-09-05 1997-03-11 The Boeing Company Multiple chemically functional end cap monomers
FR2590897B1 (fr) * 1985-12-06 1988-02-19 Kemyos Bio Medical Research Sr Nouveaux derives de 6 amino 1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-pyrimidine, leur procede de preparation et compositions cosmetiques les renfermant
US5041439A (en) * 1986-06-13 1991-08-20 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
HU196067B (en) * 1986-07-10 1988-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin
LU86547A1 (fr) * 1986-08-07 1988-03-02 Oreal Suspension pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute a base de derives de la pyrimidine
US5157036A (en) * 1986-09-08 1992-10-20 L'oreal Composition for inducing and stimulating hair growth and retarding its loss, based on nicotinic esters and pyrimidine derivatives
LU86574A1 (fr) * 1986-09-08 1988-04-05 Oreal Composition pour induire et stimuler la croissance des cheveux et freiner leur chute,a base d'esters nicotiniques et de derives de pyrimidine
IT1212140B (it) * 1987-05-08 1989-11-08 Sig Gla Pharmaceuticals S P A Processo per la preparazione del 2,4-diammino-6-(1-piperidinil)-piri mi-din-n-ossido.
LU86959A1 (fr) * 1987-07-31 1989-03-08 Oreal Nouveaux derives d'ureylene triamino-2,4,6 pyrimidine oxyde-3,leur preparation et leur utilisation en cosmetique et dermopharmacie
LU86960A1 (fr) * 1987-07-31 1989-03-08 Oreal Procede de preparation de piperidino-6 diamino-2,4 pyrimidine oxyde-3 et composes nouveaux
LU86958A1 (fr) * 1987-07-31 1989-03-08 Oreal Sels d'acide thiamorpholinone carboxylique et de derives de diamino-2,4 pyrimidine,leur utilisation en cosmetique et pharmacie
LU86969A1 (fr) * 1987-08-12 1989-03-08 Oreal Association de derives de pyrimidine et de retinoides en composants separes pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute
US5817744A (en) * 1988-03-14 1998-10-06 The Boeing Company Phenylethynyl capped imides
US4927626A (en) * 1988-10-28 1990-05-22 Devillez Richard L Method for enhancement of unguis growth
JP2814090B2 (ja) * 1988-12-14 1998-10-22 株式会社資生堂 養毛料
FR2654101B1 (fr) * 1989-11-08 1992-01-31 Oreal Nouveaux sels internes des hydroxydes de diamino-2,4 alcoxy-6 sulfooxy-3 pyrimidinium et leur utilisation pour le traitement et la prevention de la chute des cheveux.
DK0557301T3 (da) * 1990-11-14 1995-07-24 Upjohn Co 5-Fluor-2,4,6-pyrimidintriamin-forbindelser til hindring af håraffald
FR2678929A1 (fr) * 1991-07-11 1993-01-15 Oreal Compositions pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance a base de derives de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde, nouveaux derives 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde.
US5502050A (en) * 1993-11-29 1996-03-26 Cornell Research Foundation, Inc. Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis
FR2753378B1 (fr) * 1996-09-17 1998-11-20 Oreal Utilisation dans une composition en tant que stimulateur de tyrosinase d'au moins un derive de pyrimidine 3-oxyde, substitue en 6
NZ513825A (en) 1999-03-05 2001-09-28 Procter & Gamble C 16 unsaturated FP-selective prostaglandins analogs
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020146439A1 (en) * 2000-03-31 2002-10-10 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using oximyl and hydroxylamino prostaglandins
US20020013294A1 (en) * 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US20020037914A1 (en) * 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US7442369B1 (en) 2000-08-09 2008-10-28 Mcneil Ab Compositions of minoxidil
US9216183B2 (en) 2002-02-04 2015-12-22 Allergan, Inc. Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists
US7351404B2 (en) * 2002-02-04 2008-04-01 Allergan, Inc. Method of enhancing hair growth
US8758733B2 (en) 2002-02-04 2014-06-24 Allergan, Inc. Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists
US20040142853A1 (en) * 2002-11-07 2004-07-22 Procyte Corporation Stimulation of hair growth by compositions containing peptide copper complexes and minoxidil
US7326717B2 (en) * 2003-05-06 2008-02-05 L'oreal Pyrimidine n-oxide compounds for stimulating the growth of keratin fibers and/or reducing loss thereof
US20050163811A1 (en) * 2004-01-23 2005-07-28 Richard Lee Topical solutions comprising high concentrations of piperidinopyrimidine derivatives and methods of use thereof
WO2006091587A2 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Cedars-Sinai Medical Center Use of minoxidil sulfate as an anti-tumor drug
US20060193804A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 L'oreal Haircare use of cyclic amine derivatives
US20090018204A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-15 Brinkenhoff Michael C Composition and method for enhancing hair growth
FR2920309B1 (fr) 2007-08-28 2010-05-28 Galderma Res & Dev Utilisation de travoprost pour traiter la chute des cheveux
US8722739B2 (en) * 2008-10-29 2014-05-13 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US8623918B2 (en) 2008-10-29 2014-01-07 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US20100204335A1 (en) * 2008-12-01 2010-08-12 Allergan, Inc. Kit and composition for eyelash growth
US20110293549A1 (en) 2009-02-03 2011-12-01 Athena Cosmetics, Inc. Composition, method and kit for enhancing hair
WO2010091199A2 (en) 2009-02-06 2010-08-12 The Regents Of The University Of California Calcium-binding agents induce hair growth and/or nail growth
JP5420946B2 (ja) * 2009-03-23 2014-02-19 富士フイルム株式会社 胆汁酸を含むミノキシジル水性組成物
FR2949052B1 (fr) 2009-08-13 2015-03-27 Oreal Procede de traitement cosmetique du cuir chevelu.
US9149484B2 (en) 2009-11-09 2015-10-06 Allergan, Inc. Compositions and methods for stimulating hair growth
EP2498783B1 (de) * 2009-11-09 2018-08-22 Allergan, Inc. Zusammensetzungen und verfahren zur stimulation des haarwuchses
EP2600825B1 (de) 2010-08-02 2018-12-12 Ac Patent Holding Inc. Verfahren zum locekn von Haar
US8859616B2 (en) 2011-01-21 2014-10-14 Allergan, Inc. Compounds and methods for enhancing hair growth
EP2510930A1 (de) 2011-04-15 2012-10-17 Bionanoplus, S.L. Nanopartikel mit Halbestern aus Poly(Methylvinylether-Co-Maleinsäureanhydrid) und Verwendungen davon
DK2838533T3 (da) 2012-04-16 2017-11-27 Univ Case Western Reserve Sammensætninger og fremgangsmåder til at modulere 15-pgdh-aktivitet
WO2014122436A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Cipla House Topical pharmaceutical compositions comprising minoxidil
CA2927730A1 (en) 2013-10-15 2015-05-07 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
KR101696857B1 (ko) 2014-11-28 2017-01-17 (주)네오팜 두피개선용 조성물
EP3548035A4 (de) 2016-11-30 2020-07-22 Case Western Reserve University Kombinationen von 15-pgdh-inhibitoren mit corticosteroiden und/oder tnf-inhibitoren und verwendungen davon
KR101706515B1 (ko) 2016-12-08 2017-02-13 경희대학교 산학협력단 탈모방지 또는 발모촉진용 주사용 조성물
KR101859421B1 (ko) 2017-01-31 2018-05-21 주식회사 케라메딕스 탈모방지 또는 발모촉진용 주사용 조성물
EP3576737A4 (de) 2017-02-06 2021-04-21 Case Western Reserve University Zusammensetzungen und verfahren zur modulation der aktivität von kurzkettiger dehydrogenase
ES2962526T3 (es) 2017-06-22 2024-03-19 Cipla Ltd Secretagogos PAR-4 para el tratamiento del cáncer
US10428502B2 (en) 2017-09-26 2019-10-01 Peter M. Parker Flush mechanism for toilets
KR102111321B1 (ko) 2017-11-27 2020-05-18 주식회사 파이안바이오테크놀로지 분리된 미토콘드리아를 유효성분으로 포함하는 탈모 예방 및 발모 촉진용 약학 조성물
KR102129409B1 (ko) 2018-01-18 2020-07-02 경희대학교 산학협력단 탈모 치료 및 발모 촉진용 조성물
CN112118854A (zh) 2018-02-28 2020-12-22 母氏制药有限公司 用于治疗脱发及促进生发的组合物
JOP20210115A1 (ar) 2018-11-21 2023-01-30 Univ Texas تركيبات وطرق لتعديل نشاط ديهيدروجيناز بسلسلة قصيرة
KR102265433B1 (ko) 2019-08-20 2021-06-15 주식회사 케어젠 발모 촉진 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도
KR102265431B1 (ko) 2019-08-20 2021-06-15 주식회사 케어젠 발모 촉진 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도
KR20200056363A (ko) 2020-05-08 2020-05-22 주식회사 파이안바이오테크놀로지 분리된 미토콘드리아를 유효성분으로 포함하는 탈모 예방 및 발모 촉진용 약학 조성물
EP4153299A1 (de) 2020-05-20 2023-03-29 Rodeo Therapeutics Corporation Zusammensetzungen und verfahren zur modulation der aktivität von kurzkettiger dehydrogenase
CN114213340B (zh) * 2022-02-22 2022-06-07 北京蓝晶微生物科技有限公司 2,4-二氨基嘧啶氧化物的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3202650A (en) * 1962-05-03 1965-08-24 Sandoz Ltd Metal-containing reactive azo dyes
US2075359A (en) * 1930-10-16 1937-03-30 Du Pont Insecticide
US1915334A (en) * 1930-10-16 1933-06-27 Du Pont Fluosilicate of organic heterocyclic bases and process of making it
US2425320A (en) * 1942-10-23 1947-08-12 Koppers Co Inc Cleaning and pickling of metals
US2606155A (en) * 1946-11-26 1952-08-05 Koppers Co Inc Cleaning and pickling composition for metals
BE490235A (de) * 1948-07-21
US2577039A (en) * 1949-06-11 1951-12-04 American Cyanamid Co Substituted pteridines and method of preparing the same
DE1079833B (de) * 1956-03-12 1960-04-14 Minnesota Mining & Mfg Verwendung von latenten Haertungsmitteln fuer Epoxyharze
US3192216A (en) * 1961-10-30 1965-06-29 Neisler Lab Inc Phenylhydroxyalkylpyrimidine compounds
GB1053113A (de) * 1963-04-19
US3270014A (en) * 1965-07-01 1966-08-30 Upjohn Co 1, 2-dihydro-1-hydroxy-1, 3, 5-triazines

Also Published As

Publication number Publication date
DE1695958A1 (de) 1971-05-19
FR6032M (de) 1968-05-13
DE1695959A1 (de) 1971-05-19
GB1167736A (en) 1969-10-22
IL26686A (en) 1971-01-28
DE1795837A1 (de) 1976-05-13
DE1695959B2 (de) 1977-07-14
NL154508B (nl) 1977-09-15
US3461461A (en) 1969-08-12
GB1167735A (en) 1969-10-22
US3382248A (en) 1968-05-07
DE1695939A1 (de) 1971-05-13
FR1510017A (fr) 1968-01-19
CH495361A (de) 1970-08-31
DE1620649A1 (de) 1970-05-14
DE1695959C3 (de) 1978-03-09
US3382247A (en) 1968-05-07
DE1620649B2 (de) 1978-11-09
DE1695940A1 (de) 1971-05-06
NL6615385A (de) 1967-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1620649C3 (de) U-Dmydro-l-hydroxy-2-iinino,4,6diamino-pyrimidine sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE2300491B2 (de) Pyrrolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyrazinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DE2237765A1 (de) Neue aminoderivate von pyrazolo (3,4-b)pyridin-5-carbonsaeuren mit deren estern und salzen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2835004C2 (de)
DE2112026C3 (de) 3-Phenyl-l-(2-[pyrrolidinyl-(l)]-äthylamino)-3,4dihydroisochinolin, seine Herstellung und die es enthaltenden medizinischen Zusammensetzungen
DE2333603A1 (de) Neue derivate von dipyrazolopyridinen und ihre salze
DE2162011B2 (de) 2-Phenyl-3-(4-methyl-piperazinocarbonyloxy)- 1-isoindolinon- derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2424334A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
DE1695929C3 (de) 1 ^-Dihydro-1 -hydroxy^-imino^-amino-6-methylpyrimidine sowie ein Verfahren zu deren Herstellung
DE2341146A1 (de) Piperazinderivate sowie verfahren zu deren herstellung und anwendung
DE2133998A1 (de) 2,3-dihydro-oxo-imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -pyrimidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung
DE2035573A1 (de) Neue Imidazolderivate, ihre Herstellung und die sie enthaltenden medizinischen Zu sammensetzungen
DE2040510A1 (de) Neue Azepin-Derivate
DE2301069C2 (de) Neue Isoindolinonderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
AT323337B (de) Verfahren zur herstellung von chinolinderivaten
DE2301268A1 (de) Neue pyrazolopyridine
DE1620654C3 (de) 1,2-Dihydro-1 -hydroxy-2-imino-4piperidino-pyrimidine sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE2943286C2 (de)
DE3226921A1 (de) Neue bicyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE2512673A1 (de) 7-(hydroxyphenyl)pyrido eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2550163C2 (de) Neue Derivate des [1,4]Oxathiino[2,3-c]pyrrols, deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen
DE2346466A1 (de) Neue pyrazolopyridobenzodiazepinone mit ihren salzen
DE1620151B1 (de) 10-Piperazino-dibenzo(a,d)cycloheptadienderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2707072C2 (de) Derivate des Dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrols, ihre Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen
DE2221939C3 (de) 2-(3-Pyridazinyl)-3-(4-methylpiperazino-carbonyloxy)-1-isoindolinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee