DE1642155B2

DE1642155B2 - Wundverschlußmittel

Info

Publication number: DE1642155B2
Application number: DE1642155A
Authority: DE
Inventors: Paul Arliss Warwick N.Y. King (V.St.A.)
Original assignee: Union Carbide Corp
Current assignee: Union Carbide Corp
Priority date: 1966-08-08
Filing date: 1967-08-07
Publication date: 1973-09-27
Also published as: DE1642155C3; NL6710864A; DK117851B; CH488458A; SE365410B; DE1642155A1; GB1203611A; BE702311A; US3419006A

Description

R₁ — O H- C — C — O H-R.

in der R₁ und R_a Wasserstoffatome oder Alkylreste oder alkylsubstituierte Arylreste bedeuten und R₃ ein Wasserstoffatom ist, wenn R₄ ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Phenyl- oder Vinylgruppe bedeutet, R₄ ein Wasserstoffatom ist, wenn R₃ ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Phenyl- oder Vinylgruppe bedeutet, R₅ ein Wasserstoffatom ist, wenn R₆ ein Wasserstoöatom oder die Methyl-, Phenyl- oder Vinylgruppe bedeutet, und R₆ ein Wasserstoffatom ist, wenn R₅ ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Phenyl oder Vinylgruppe bedeutet, und η einen solchen Wert hat, daß das Molekulargewicht des Polymeren einen Wert von mindestens 100 000 hat.

Polymennaterialirai in 4er Literatur als. geeignet für

■ die Behandlung von Unfall- "und · chirurgischen

Wunden beschrieben. Jedoch sind diese Materialien in den meisten Fällen weder transparent, noch bekämpfen sie das Wachstum von Bakterien. Darüber

hinaus erwiesen sich viele Patienten gegenüber diesen Wundverschlußmitteln allergisch, was eine Rückkehr zur Verwendung der Gazeprodukte erforderlich machte.

Die Aufgabe der Erfindung besteht daher darin, ein

ίο neues Wundverschlußmittel zur Verfügung zu stellen, das nicht die mit den gazeartigen und polymeren -WundverschlußmitteLn verbundenen Nachteile aufweist Ferner soll das Wundverschlußmittel besonders bei der Behandlung von Verbrennungen, von Unfall-

Schädigungen und chirurgischen Eingriffen bei der Haut und den Augen und bei einer Vielzahl dermatologischer Anwendungen geeignet sein. Weiterhin sollen in das Wundverschlußmittel Medikamente und/oder Zusätze eingearbeitet werden können. Außerdem soll das neue Wundverschlußmittel eine Sperre gegenüber Bakterien und Virusarten darstellen, jedoch gegenüber Dämpfen und Gasen durchlässig se^;n, während es für Flüssigkeiten undurchlässig ist, und soll auch sowohl gegenüber dem verletzten Bereich als Wasserzufuhrmittel als auch als Absorptionsmittel dienen. Diese Aufgaben werden durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist ein transparentes Wundverschlußmittel, das durch eine Schicht aus einem hydrophilen polymeren Gel eines vernetzten Polymeren der allgemeinen Formel

35

Die Erfindung betrifft neue Wundverschlußmittei, die insbesondere bei der Behandlung von Verbrennungen und anderen Unfallschäden der Haut und Augen, bei der Behandlung chirurgischer Schnitte, Abschürf ungen, Ätzverbrennungen und auch als Hilfsmittel bei der Behandlung einer Anzahl dermatologischer Hauterkrankungen geeignet sind.

Eine große Vielzahl von Produkten steht auf dem Gebiet der Wundverschlußmittei laufend auf dem Markt zur Verfügung. Beispielsweise werden sterile und mit Arzneimitteln versehene gazeartige Wundverschlußmittei in weitem Umfang in Krankenhäusern nach großen Operationen und ebenso zuhause für kleinere Unfallschäden verwendet. Jedoch trotz ihrer umfangreichen Aufnahme sind die Gazewundverschlußmittel nicht ohne Nachteile. Zum Beispiel sind häufige Verbandwechsel erforderlich, um zu beobachten, daß der Heilungsprozeß in der gewünschten Weise fortschreitet. Hinzu kommt, daß die häufigen Wechsel für den Patienten mit Unannehmlichkeiten verbunden sind, da normalerweise eine gewisse Haftung an der Wunde oder dem Wundexudat auftritt. Die Gazeverbände erfordern auch ein Entfernen, um die Arzneistoffe zu erneuern. Ferner machen die Gazeverbände die Wunde nicht frei von äußeren Bakterien und Virusarten, noch regeln sie das geeignete Feuchtigkeitsgleichgewicht.

In jüngster Zeit wurden verschiedene Polymcrmaterialien für die Anwendung bei der Behandlung von Wunden, Verbrennungen und anderen Hautschäden untersucht. Zum Beispiel wurden Collagen, Polyvinylalkohol, Gelatine und eine große Anzahl von R₁-O

Rj R₄

— C — C — O --

R₅

gekennzeichnet ist, in der R₁ und R₂ Wasserstoffatome oder Alkylreste oder alkylsubstituierte Arylreste bedeuten und R₃ ein Wasserstoffatom ist, wenn R₄ ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Phenyl- oder Vinylgruppe bedeutet, R₄ ein Wasserstoffatom ist, wenn R₃ ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Phenyl- oder Vinylgruppe bedeutet, R₅ ein Wasserstoffatom ist, wenn R₆ ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Phenyl- oder Vinylgruppe bedeutet, und R₆ ein Wasserstoffatom ist, wenn R₅ ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Phenyl oder Vinylgruppe bedeutet, und η einen solchen Wert hat, daß das Molekulargewicht des Polymeren einen Wert von mindestens 100 000 hat. Wundverschlußmittei gemäß den Lehren der Erfindung besitzen viele erwünschte Vorteile, die bei der marktgängigen Produkten nicht zur Verfügung stehen. In der Literatur wurde von Dr. P. Clarkson, Wound Healing, Pergamon Press, 1961, angegeben daß für ein Wundverschlußmittei vier grundlegende Funktionen bestehen. Erstens soll das Wundverschlußmittei einen Schutz gegen physikalisches Traum; herbeiführen; es soll einen Schutz gegen Infektiot durch Verhinderung des Aussetzens an Luft herbei führen; es soll ein Aufweichen verhindern, und schließ lieh soll es die medizinischen Mittel in Berührung mi der Wunde halten. Zusätzliche Vorteile liegen in dei neuen Wundverschlußmitteln der Erfindung vor Darüber hinaus sind die Wundverschlußmittei de Erfindung durch eine Kombination anderer er

I 642355

ehter bisher in einem einzigen Wundverschiußjoittel nicht aufgefundener Merkmale gekennzeichnet; Zum Beispiel sind die Wundverschlußmittel der Erfindung transparent und gestatten die Beobachtungen des Angegriffenen Bereichs, sie sind dampf- und gasdurchlässig, jedoch gegenüber Flüssigkeit undurchlässig, leicht sterilisierbar, es können chemotherapeutische Mittel und andere Medikamente und Zusätze ,jarin eingearbeitet sein, sie sind leicht von der Haut zu entfernen, haben einen hohen Wärmeaustausch und demzufolge verminderte Schmerzen, beispielsweise bei Verbrennungen, sie dienen sowohl als Wasserzuführungstnittel als auch als Wasserabsorptionsmittel, sind eine Sperre gegenüber Bakterien und Virusarten und weisen andere erwünschte Eigenschafi«:n auf.

Wie vorstehend angegeben, sind die erfindungsgeniäß verwendeten hydrophilen Gele polymere Verbindungen, die wenigstens eine der folgenden Struklureinheiten aufweisen:

R.

C C O --.

j	H
	H
c —	_. C —
R₃	R,
Ri	R₂
C--	-C--
I H	/ /
i / Γ¹	H /-

O —

— O

ο —

R₄

in der R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn R₂ ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Phenyl- oder Vinylgruppe bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom ist, wenn R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Phenyl- oder Vinylgruppe bedeutet, R₃ ein Wasserstoffatom ist, wenn R₄ ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Phenyl- oder Vinylgruppe bedeutet, und in der R₄ ein Wasserstoffatom ist, wenn R₃ ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Phenyl- oder Vinylgruppe bedeutet.

Diese hydrophilen polymeren Gelverbindungen können Kohlenstoff-Vernetzungen zwischen gerad* kettigen Kohlenstoffatomen und den Kohlenstoffatomen verzweigtkettiger Methylgruppen und zwischen den Kohlenstoffatomen verzweigtkettiger Methylgruppen selbst aufweisen. Außerdem kann eine sehr geringe und unbedeutende Anzahl Bindungen zwei Sauerstoffatome aufweisen, die die Kohlenstoffatome verbinden.

Die polymeren Gelverbindungen können Vernetzungsbindungen enthalten, die als intermolekulare Verbindungen (z. B. zwischen zwei verschiedenen Molekülen) und intramolekularen Bindungen (z. B, zwischen Kohlenstoffatomen des gleichen Moleküls) und als Kombinationen von intrar und intennplekui laren Vernetzungsbindungen vorliegen. ..·-.■ :

Der Ausdruck »Vernetzung« wird hier verwendet, um das Verfahren zu kennzeichnen, wodurch, eine neue Kohlenstoff zu Kohlenstoffbindung in einem organischen Polymeren gebildet wird. Die Bindung kann zwei Atome oder zwei verschiedene Polymere verbinden oder zwei Kohlenstoffatome desselben Polymeren.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform besteht das Verfahren zur Herstellung der polymeren Gelverbindungen darin, daß eine homogene Wasserlösung wenigstens einer wasserlöslichen Verbindung der folgenden Verbindungsklasse

R₁-O -J- C — C — O

R₄ R

in der R₁ bis R₆ und η die vorstehenden Bedeutungen haben, hergestellt wird, daß die Lösung während eines

»5 ausreichenden Zeitraums, um eine Änderung der Viskosität der Lösung herbeizuführen, ionisierender Bestrahlung unterworfen wird, daß das Wasser aus der Lösung entfernt wird und der Rückstand gewonnen wird. Der Rückstand enthält Polymere mit den vorstehend beschriebenen Vernetzungsbindungen.

Ionisierende Bestrahlung wurde dadurch definiert, daß sie \- und /?-Arten von Teilchen aufweist, die ein ausreichendes Energieniveau besitzen, um Bahnelektronen durch Vorbeigehen in dichter Nähe der Atome aus den Atomen zu entfernen. Die \- und /?-Arten der Teilchen bewirken eine direkte Ionisierung von Atomen.

y-Strahlen und Röntgenstrahlen bestehen nicht aus

Teilchen und tragen keine elektrische Ladung, jedoch bewirkt deren Durchgang durch Stoffe eine indirekte Ionisierung, indem der Ausstoß von Elektronen aus dem Atom verursacht wird. Diese Sekundärelektronen erzeugen wiederum Ionisierung in ähnlicher Weise, wie die /J-Teilchen.

Für den speziellen Zweck der Beschreibung vorliegender Erfindung wird der Ausdruck »Ionisierungsbestrahlung« in der Bedeutung verwendet, daß es λ- und ^-Teilchen, Röntgenstrahlen und y-Strahlen und durch \ an-De-Graff-Beschleuniger und andere Hochspannungsbeschleuniger erzeugte Elektronen umfaßt.

Die Ausgangslösung zeigt nach Bestrahlung ge-r wohnlich eine anfängliche Abnahme der Viskosität. Wenn die Bestrahlung fortschreitet, steigt die Viskosität über den Viskositätspegel der Ausgangslösung durchlaufend an, und nach fortgesetzter Bestrahlung bildet sich ein makromolekulares gelartiges Material.

Die durch die Wechselwirkung von ionisierender

Strahlung mit Wasser gebildeten Wasserstoffatome und Hydroxylradikale vermögen mit gewissen Arten organischer Verbindungen zu reagieren. Eine übliche Reaktion ist die Entziehung eines Wasserstoffatoms durch die Wasserradikale, um entweder H₂O oder H₂ und ein substituiertes Kohlenstoffradikal zu ergeben. Zwei dieser Kohlenstcffradikale können sich unter Bildung einer neuen Kohlenstoff-Kohlenstoff bindung oder Vernetzung vereinigen.

Die anfängliche Abnahme der Viskosität kann auf einer Kombination von Vernetzung und Zersetzung

oder Vernetzung mit Änderungen der Molekülgestalt Der pH-Wert der Lösung ist offensichtlich für die

beruhen, wodurch sich ein geringeres auslaufendes Durchführbarkeit der Herstellung des polymeren Gels Volumen ergibt. Die Viskosität begin at anzusteigen, nicht kritisch, obgleich die erforderliche Zeit zur nachdem die Anzahl der vernetzte» Moleküle wesent- Bildung des gelähnhchen Materials durch Anwendung lieh angestiegen ist 5 einer Ausgangslösung mit emem pH von etwa 7,0 be-

Fortgesetzte Bestrahlung kam eventuell die Bildung trächtlich verkürzt werden kann, .,,.,.

einer ausreichenden Anzahl Kohlenstoff-Kohlenstoff- Die Temperatur ist offensichtlich hinsichtlich der

Vernetzungsbindungen verursachen, wodurch sich die Durchführbarkeit des Verfahrens nicht tausch, da Umbüdung der Lösung in ein unlösliches gelartiges sich das gelähnliche Material in Losungen gebildet hat, Material einstellt. Die Matrix des gelartigen Materials io die eine Temperatur von eben über den Geinerpunkt besteht aus Aüsgangspolymeren, die intra- und/oder bis zum Siedepunkt der Ausgangslosung aufwiesen, intermolekular in der oben gezeigten Strukturart und Drei in Wechselbeziehung stehende Verfahrens-

in einem ausreichenden Maß vernetzt sind, um ein variable, die bei der Herstellung der polymeren Gele makromolekulares Material zu bilden. Das Wasser in Betracht gezogen werden sollten sind die Dosierung, wird reversibel in den Zwischenräumen des gebildeten 15 die Konzentration des gelösten Ausgangspolymeren Materials mit hohem Molekulargewicht gehalten. und das Molekulargewicht des gelosten Ausgangs-Außerdem kann die vernetzte Matrix verflochtene Aus- polymeren.

gangspolymere enthalten, die nicht vernetzt sind, die Die Dosierung (z. B. Energieabsorption) wird im

jedoch mit der vernetzten Matrix so verflochten sind, folgenden durch den Ausdruck »rad« wiedergegeben, daß sie praktisch unlöslich bleiben. ao Ein rad entspricht einer Energieabsorption von 100 erg, g

Das Wasser kann aus der Matrix durch verschiedene des behandelten Materials.

Verfahren entfernt werden, z. B. durch einfache Ver- Eine Steigerung der Konzentrationen de* gelösten

dampfungsverfahren, um ein liähes elastisches Material Ausgangsmaterials in der Ausgangslosung fuhrt gezu bilden, das reversibel große Wassermeneen nach wohnlich zu geringeren Dosierungserfordernissen, um Kontakt damit durch Sorption aufnimmt. Die Wasser- 25 die Bildung von geiähnlichem Material herbeizuführen, entfernung- und Wasseraufnahme durch die Matrix Eine Steigerung des Molekulargewichts des gelösten kann reversibel in jeder gewünschten Anzahl von Ausgangsmaterials hat im allgemeinen einen analogen Wiederholungen vorgenommen werden. Effekt auf die Dosierung, die zur Bildung des gelähn-

Die zur Verwendung in vorliegender Erfindung zu- liehen Materials erforderlich ist.

gänglichen polymeren Ausga.ngsmaterialien sind solche 30 Es wurde gefunden, daß, wenn die Bestrahlung in Verbindungen, die Ätherbindungen enthalten. Dazu einem behebigen Verfahren zu dem Ausmaß fortgesetzt gehören ' wird, daß die Lösung in ein gelartiges Material uber-

_Λ ~ , Xu, j ■ r. 1 j seht das eelähnliche Endmaterial fortschreitend

1. Copolymere von Athylenoxyd mit Propylenoxyd, «en, g ^ ^ Butylenexyd und Styroloxyd m sämtlichen Korn- J « Ausgangsmaterials fortschreitend binationen und die entweder Wasserstoffatome, " ^u* . ⁶ ^B ⁶

Alkylgruppen oder alkylsubstituierte Endgruppen *™^_ü ,. _{cndefe Erört}erung der Verwendung der

enthalten, worin der Prozentgehalt des Äthylen- _Po^_eren ^g _{aui) Äthylenoxyd} Sl₈ gelöste Ausgangs-

StSmET ^{m COpOlymeren bei etWa S0} stoffe bei der vorliegenden Erfindung, zur Erzeugung

/0 "cgi, ^_{0 von Verbindun}g_en) weiche die hier beschriebenen Ver-

2. Copolymere von Polypropylenglykol, Poly- netzungsbindungen enthalten, mag zum weiteren Veräthylenglykol, Äthylenoxydpolymere mit einem ständnis der Erfindung dienen.

Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 10 · 10^? Bei der Behandlung von Polymeren des Äthylen-

und oxyds wird es bevorzugt, Polyäthylenoxyd mit einem

3. alkylsubstituierte Phenyläther von Äthylenoxyd- ⁴⁵ Molekulargewicht im Bereich von 1 · 10^s bis etwa 10*, polymeren, Alkyl- und Dialkyläther von Poly- eine Ausgangswasserlösung, die wenigstens etwa äthylenglykol. 0,2 Gewichtsprozent Poly(äthylenoxyd) enthält, zu

verwenden, und die Ausgangslösung einer Gesami-

Es wird bevorzugt, daß die Ausgangswasserlösungen Strahlungsdosierung von wenigstens etwa 52,0 · 10⁴ rad frei von Abfangmitteln sind. Der Ausdruck »Abfang- 50 unter Erzeugung des gelähnlichen Metarials zu untermittel« bezeichnet solche Arten, die mit dem durch werfen.

Bestrahlung von Wasser gebildeten reaktiven Mittel Tabelle 1 gibt eine Aufstellung der durch Bestrah-

reagieren und/oder solche Arten, die mit den während lung von Äthylenoxydpolymeren verschiedenen MoIedes vorliegenden Verfahrens gebildeten organischen kulargewichts unter den angegebenen verschiedenen Radikalen reagieren. Während sehr reines Wasser des 55 Bedingungen zur Erzeugung eines gelähnhchen Endbevorzugten Lösungsmittels für die Ausgangslösung materials erhaltenen Ergebnissen wieder, darstellt, ist die Anwesenheit geringer Mengen von Ein- Das unter Verwendung von Äthylenoxydpolymeren

oder Abfangmitteln hinsichtlich der Durchführbarkeit als gelösten Ausgangsstoff hergestellte gelähnliche des vorliegenden Verfahrens nicht schädlich, da sie Material kann getrocknet werden, um das Wasser während des Anfangsabschnitts der Bestrahlungs- 60 daraus zu entfernen. Nach dem Trocknen schrumpft periode reagieren und eventuell aufgebraucht werden, das gelähnliche Material langsam und wird gegebenenwodurch die gewünschte Vernetzungsreaktion unge- falls ein zähes elastisches Material, das höchstens eine hindert fortschreiten kann. Sauerstoff ist ein Beispiel helle Färbung aufweist. Die wasserfreie Matrix ist in für ein Ein- oder Abfangmittel, das mit Wasserstoff- Wasser und verschiedenen organischen Flüssigkeiten atomen und/oder organischen Radikalen reagiert. 65 einschließlich Methanol, Benzylalkohol, Ameisen-Nach kurzem Zeitablauf ist der Sauerstoff verbraucht, säure, Acrylsäure, Benzol, Nitrobenzol, Chlorbenzol, und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Vernetzung kann un- m-Cresol, o-Nitrotoluol, Pyridin, Morpholin, Chloro- ^ki^rWf orfnlpen. form, 2-Nitropropan und Dioxan, unlöslich.

gehindert erfolgen.

Tabelle I

	Molekular gewicht	Konz. (Gewichts prozent	Atmosphäre	Art der Bestrahlung	Dosierung (rad)	Gewichts	Viskosität (cP)
						prozent H₅O in dem gelähnlichen
	3,0 · 10«	2	Luft	Röntgenstrahlen		Material	Gel
1	3,0 · 10«	2,6	N₂	Röntgenstrahlen	0,1 · 10«	98	Gel
2	3,0 · 10«	2,6	N₂	Röntgenstrahlen	2-10«	97,4	Gel
3	3,0 · 10«	2,0	Luft	y-Strahlen	1,6 · 10«	98	Gel
4	3,0 · 10«	2,0	Luft	y-Strahlen	6,3 · 10«	98	sprödes Gel
5	3,0 · 10«	2,5	Luft	y-Strahlen	1,9 · 10«	—	Gel
6	3,0 · 10«	2,0	Luft	-/-Strahlen	0,5 ■ 10«	96,5	Gel
7	3,0 · 10«	0,5	Luft	Röntgenstrahlen	0,3 · 10«	97,7	Gel
8	3,0 - ΙΟ⁵	3,0	Luft	Röntgenstrahlen	1-10«	99	Gel
9	3,0 ■ ΙΟ⁵ bis	0,5	Luft	Röntgenstrahlen	3 · I0^s	98	Gel
10	3,0 · 10«					99
	3,0 · 10«	2,0	Luft	—	0,67		Gel
11					98

Die folgenden Tabellen zeigen den Abfall der Viskosität für Ausgangslösungen aus Poly(äthylenoxyd) nach anfänglicher Bestrahlungsbehandlung mit nachfolgendem Anstieg der Viskosität und eventueller Bildung von gelähnlichem Material.

Tabelle II setzt die Dosierung und Viskosität einer homogenen Wasserlösung, die 0,1 Gewichtsprozent Poly(äthylenoxyd) mit einem anfänglichen Molekulargewicht von etwa 3 · 10« enthält, in Beziehung. Die Lösung wurde mit y-Strahlen unter einer Slickstoffatmosphäre bestrahlt. Die Viskositätsmessungen wurden durch Kugelfallmethode mit einem Hoeppler-Viskosemeter bei 20" C nach Verdünnung der bestrahlten Probe von 1,0 auf 0,1 Gewichtsprozent Konzentration durchgeführt.

Tabelle II Tabelle UI

Dosierung	Viskosität
(rad · 10⁴)	(cP)
0,0	2,97
1,3	1,42
1,9	1,33
3,0	1,35
3,17	1,40
4,9	1,48
11	gelähnlich

45

50

Tabelle III setzt die Dosierung und Viskosität einer homogenen Wasserlösung, die 0,2 Gewichtsprozent Poly(äthylenoxyd) mit einem anfänglichen Molekulargewicht von etwa 3 · 10⁵ enthält, in Beziehung. Die Lösung wurde mit y-Strahlen in Luftatmosphäre bestrahlt. Die Viskositätsmessungen wurden durch Kugelfallmethode mit einem Hoeppler-Viskosemeter bei 30 ⁰C nach Verdünnen der bestrahlten Probe von einer Konzentration von 2,0 auf 0,2 Gewichtsprozent öo durchgeführt.

Weiterhin wurde ein Copolymeres aus etwa 75 Gewichtsprozent Äthylenoxyd und 25 Gewichtsprozent Propylenoxyd in einer homogenen Lösung mit Wasser während eines ausreichenden Zeitraums, um die BiI-dung eines gelähnlichen Materials herbeizuführen, mit y-Strahlen bestrahlt. Die Gesamtdosierung betrug etwa 15,6 · 10» rad.

Dosierung	Viskosität
(rad · 10¹)	(cP)
0,0	1,16
2,38	1,03
7,59	0,94
12,5	0,96
49,6	0,93
22,2	1,12
62,6	gelähnlich

Im allgemeinen können die hydrophilen polymeren Gele nach ihrer Herstellung direkt nach Sterilisierung als Wundverschlußmittel verwendet werden oder vorzugsweise unter Zufügung einer polymeren Rückseite oder Einarbeitung verschiedener chemotherapeutischer Mittel, Arzneimittel oder anderer Zusätze, wie im folgenden angeführt, weiter modifiziert werden.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung können die als Wundverschlußmittel verwendeten hydrophilen polymeren Verbindungen eine Rückseite aus einem zweiten Polymermaterial aufweisen, das dem Wundverschlußmittel Festigkeit verleiht und zur Regelung der Wasserverdampfung und des Gasdurchgangs beiträgt. In der Praxis erwies sich eine große Anzahl von Materialien zur Verwendung als Rückseiten für Wundverschlußmittel als geeignet, wie z. B. Polyvinylidenchlorid, Polyäthylen, Polypropylen, PoIyäthylenteraphthalat, Polyamide, Polyvinylchlorid, Celluloseacetat und Derivate davon, Polydimethylbutadien. Polyurethane, Polyvinylalkohol, Siliconkautschuke, Polyacrylsäure u. dgl.

Das hydrophile Gelmaterial kann mit der Rück Seitenverbindung durch verschiedene Methoden ver bunden sein. Beispielsweise kann das Gel auf dii Rückseite durch Bestrahlung während der Vernetzungs stufe aufgepfropft werden. Außerdem kann das Ge an der Rückseite durch Klebstoffe, Oberflächen spannung oder durch Einarbeiten von Monomerer wie z. B. Acrylnitril, Butadienmonoxyd α. dgl. in da Gel und anschließendes Aufpfropfen des Polymei materials auf die Rückseite durch Bestrahlung haftei Vorzugsweise ist die Rückseite ebenfalls transparen

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damit der Heilungsprozeß beobachtet werden kann, mycin, Signemycin, Erythromycin, Oleandomycin ohne den Wundverschluß zu entfernen. Ferner sollte u.dgl.; topische Steroide, wie z.B. Neodecadron, das ausgewählte spezielle Rückseitenmaterial den not- Cortisporin u. dgl.; Enzyme, wie z. B. Biozym, Elase, wendigen Grad an Durchlässigkeit aufweisen, um eine Baridase u.dgl.: topische Ocwebestimulantien, wie Wasserverdampfung und den Durchgang von Gasen 5 z. B. Chloresion; Coaguliermittel und Anticoagulierzu regeln. In solchen Fällen, wo das Rückseiten- mittel; fungicide Mittel, wie z. B. das Hexylresorcinmaterial nicht durchlässig ist, kann es vor Verbindung salz von 9-Aminoacridin, Bactin, Isopropanol, Thimemit dem hydrophilen Gel perforiert werden. rosal, Nystatin u. dgl. enthalten.

Außer der Anwendung eines Polymermaterials als Andere Zusätze, die nicht unbedingt chemothera-

Rückseite für die Wundverschlußmittel gemäß der io peutische Mittel sein müssen, können ebenfalls in die Erfindung kann das Wundverschlußmittel selbst ver- Wundverschlußmittel eingearbeitet werden. Zum Beischiedene verstärkende Materialien aufweisen. Zum spiel können Erweichungsmittel, wie z. B. Glykole mit Beispiel können Gaze, Netze oder Geflechte aus niedrigem Molekulargewicht, Polyäthylenglykoleu. dgl. natürlichen, regenerierten oder synthetischen Fasern dem hydrophilen Gel vor oder nach der Vernetzungsoder auch Fasern selbst in beliebiger Orientierung in 15 stufe zugegeben werden.

das hydrophile Gel eingebettet werden, oder das Gel Die Menge der vorstehenden medizinischen Mittel,

selbst kann in einen Polyurethanschaum, in Honig- chemotherapeutischen Mittel oder Zusätze, die in die wabenstruktur oder ein anderes Material eingearbeitet Wundverschlußmittel eingearbeitet werden kann, hängt ^werden· natürlich von dem speziellen Mittel, seiner Löslichkeit

Außer dem polymeren Material, das Festigkeit ver- 20 und der Anwesenheit anderer Zusätze ab. Im allgeleiht und zur Regelung der Wasserverdampfung und meinen werden die Mittel in therapeutischen Meneen zum Gasdurchgang beiträgt, kann ein nicht fest mit angewendet. Dies kann etwa im Bereich von 0,00θί⁰/₀ dem Gel verbundener zusätzlicher Polymerfilm zum und niedriger bis herauf zu etwa 40 Gewichtsprozent Schutz und zur Beibehaltung der Sterilität der Gel- und höher liegen. Ein einzigartiges Merkmal der oberfläche, die letztlich in Berührung mit der Haut oder 25 hydrophilen Polymergele besteht darin daß zusätzliche Wunde ist, verwendet werden. Diese Schutzschicht oder verschiedene chemotherapeutische Mittel oder kann leicht unmittelbar vor der Verwendung entfernt Medikamente zu dem Wundverschlußmittel zuaesetzt werden. Beispiele für Polymermaterialien, die als ent- werden können, während es an Ort und Stelle ist. die fernbare Schutzschicht verwendet werden können, sind dann durch Diffusion durch das Gel zu der Seite der Polyäthylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Zeil- 30 Wunde transportiert werden. Es ist daher möalich, glas u dgl. entweder durch direktes Einarbeiten von Mitteln in

In der Praxis kann die vorstehend erwähnte, zur das Gel vor der Verwendung oder durch Aufbringung Herstellung der Polymergele verwendete Vernetzungs- auf das Gel während es die verletzte Stelle schützt, stufe vor oder gleichzeitig mit der Befestigung des eine geregelte Freigabe von Medikamenten herbeizu-Rückseitenpolymermatenals oder der Einarbeitung 35 führen.

einer inneren Matrix oder eines Verstärkungsmittel?, Das neue Wundverschlußmittel der Erfindung kann

erfolgen.Die Vernetzung kann auf der Polyäthylen- in bequemer Weise durch bekannte VerfahrenIterilioxydkomponente allein durch Aussetzung der wäßrigen siert werden, vorzugsweise in Abwesenheit von Sauer-Lösung an Strahlung bewirkt werden. Falls eine innere stoff und unter einei relativen Feuchtigkeit von 100°'„. Matrix erwünscht ist, kann sie durch Verschmelzen von 4° Zum Beispiel kann das Wundverschlußmittel in einem zwei Schichten des hydrophilen Gels über der Matrix Autoklav durch Bestrahlung oder andere Techniken nach Vernetzung eingearbeitet werden oder durch sterilisiert werden. In vielen Fällen wird die Sterili-Eintauchen der Matrix vor dem Vernetzen in die sierung gleichzeitig mit den Vernetzungsstufen durchwaßnge Polyathylenoxydlösung und anschließendes geführt.
Aussetzen an Strahlung. \ 45 *" Wie vorstehend angegeben, besitzen die erfindungs-

Die neuen Wundverschlußmittel der Erfindung gemäßen hydrophilen Polymergele eine Kombination können in verschiedener Dicke im Bereich von etwa von Eigenschaften, die sie als" Wundverschlußmittel 1 mm oder weniger bis mehrere cm oder mehr herge- besonders geeignet macht Die Gele sind biegsam. stellt werden. ts wurde jedoch beobachtet, daß aus- weisen einen Dämpfungs- oder PoNterun»sefTekt auf gezeichnete Ergebnisse bei der Behandlung von Wun- 50 und passen sich leicht der Kontur des verletzten Beden und Verbrennungen mit Wundverschlußmitteln reichs an.

einer Dicke von etwa 5 bis etwa 15 mm erhalten Ein zusätzliches Merkmal der hydrophilen Gele

werden können _.,..,. _{J u}. , . _u f!^{mäß der} Erfindung besteht in ihrer Fähigkeit, große

Auf Grund der Durchlässigkeit und biologischen Mengen Flüssigkeit unter minimaler Änderung der Inertheit der hydrophilen Gele sind die erfindungsge- 55 Dimensionsstabilität zu adsorbieren Bei normalen mäßen Wundverschlußmittel besonders geeignet, eine Anwendungen und je nach der Herstellungsmethode große Anzahl chemotherapeutischer Mittel, medizi- können die Gele bis zum Zweifachen ihres Gewichts an nischer Mittel und Zusätze einzuarbeiten. Zum Bei- Wasser adsorbieren. Dies ist von besonderem Vorteil spiel können die Wundverschlußmittel topische An- bei der Behandlung von Brandwunden und Schnitten, asthetica, wie das Pikrat des p-Aminobenzoesäure- 60 da das während des Heilungsprozesses gebildete n-butylesters, w-Diäthylamino-^o-dimethylacetanilid- Exudat absorbiert werden kann und von der Wundhydrochlorid, Piperocainhydrochlorid u. dgl.; bakterio- seite wegdiffundiert

statische Mittel, wie z. B. Silbernitrat (0,5°/₀ige Lösung), In der Praxis kann die Wassennenge in dem hydro-

Sulfaarzneimittel, z. B. eine 10° „ige Suspension von philen Gel zwischen 0 und 99,9 °/₀ schwanken je'nach p-Aminomethylbenzolsulfonamid in einer wasserdi- 65 der Konzentration der Lösung vor Bestrahi'-na der spergierbaren Creme, Benzalkoniumchlorid, Polylysin Anzahl Vernetzungen und der Menge des nach der u.dgl.; Antibiotika, wie z. B. Bacitracin, Neomycin. Vernetzungsstufe entfernten Wassers Vorzugsweise Aureomycm, Tetracyclin, Penicillin, Polymysinstrepto- soll der Polymergehalt zwischen 1 und 20 Gewichts-

Prozent und vorzugsweise zwischen 2 und 6 Gewichtsprozent liegen.

Ein weiteres einzigartiges Merkmal der errindungsgemäßen Wundverschlußmittel ist die Fähigkeit, für die Wunde eine sterile, isotonische Umgebung beizubehalten. Auf Grund des hydrophilen Charakters des Gels können große Mengen isotonische Lösungen in das Wundverschlußmittel adsorbiert werden. Zum Beispiel sind Gele, die mit einer physiologischen Salzlösung (0,9 Gewichtsprozent Salz) gesättigt sind, bei der Verbrennungstherapie besonders geeignet.

Wenn die vorstehend erwähnten chemotherapeutischen Mittel, Medikamente und Zusätze verwendet werden, können sie in das hydrophile Gel durch eine Anzahl von Techniken eingearbeitet werden. Wenn z. B. das spezielle Mittel durch den Vernetzungsprozeß nicht beeinträchtigt wird, kann es in die Polymerlösung vor der Bestrahlung eingearbeitet werden. Andererseits können die Mittel in das hydrophile Gel nach der Vernetzungs- und Trocknungsstufe adsorbiert ao werden, oder sie können das Gel auf mechanischem Wege durch eine Vielzahl von Techniken beigefügt werden.

Es wurden Toxicitätsstudien an Meerschweinen durchgeführt, um die Wirkung des polymeren hydrophilen Gels zu ermitteln. 5 g Polyäthylenoxyd wurden pro kg Körpergewicht durch interperitoneale und subcutane Injektionen an zwei Gruppen von je 5 Schweinen verabreicht.

Nach Ablauf eines 14tägigen Zeitraums zeigten Beobachtungen, daß keine nachteiligen Wirkungen auftraten. Nach Tötung von 3 der 5 Meerschweine, die das hydrophile Gel durch interperitoneale Injektion erhalten hatten, ergaben grobe Beobachtungen, daß das Material über die Peritonealhöhle verteilt war, und zwar stärker konzentriert in der Gegend der Injektion und auf dem Omentum. In ähnlicher Weise ergaben nach Ablauf des 14tägigen Zeitraums grobe Beobachtungen an 3 getöteten Schweinen, die das Gel durch Subcutaninjektion erhalten hatten, daß das Material in der Gegend der Injektion verblieb und durch den Verteidigungsmechanismus des Körpers gegenüber einem Fremdkörper abgesperrt wurde. Histopathologische Studien an lebenden Organen der getöteten Tiere ergaben kein Anzeichen einer nachteiligen Einwirkung auf das Tier.

Das verwendete Polyäthylenoxyd war eine Gerinnungsmittelqualität. Eine 2gewichtsprozentige Lösung wurde gemäß -Jem vorstehend beschriebenen Verfahren bestrahlt, bis die Viskosität merklich angestiegen war, sich jedoch noch kein Gel gebildet hatte. Es wurde genügend zusätzliches Polyäthylenoxyd zugegeben, um die Konzentration auf 4 Gewichtsprozent zu bringen. Ein Polyamidnetz ohne Polypropylenrückseite, das mit dieser 4°/_oigen Lösung überzogen war, wurde dann der Strahlung ausgesetzt und das gewünschte hydrophile Gel erhalten.

Danach wurde die Rückseite entfernt und das Gel mechanisch von dem Polyamidnetz abgekratzt. 117,6 g dieses Materials wurden in einen Waring-Mischer gegeben und 117,0 g Wasser zugefügt. Beide Bestandteile wurden bei hoher Geschwindigkeit während einer kurzen Zeit vermischt. Der Ansatz wurdv mit Stickstoff durchgeblasen und während 15 Minuten bei einem Druck von 1,4 kg/cm^a und einer Temperatur von etwa 130°Cautoklaviert.

Die hervorragenden Vorteile der neuen Wundverschlußmittel gemäß der Erfindung hinsichtlich Ver letzungen wurden durch ihre Verwendung bei der Behandlung von Verbrennungen und Schnitten, wie in den folgenden Beispielen ausgeführt, bestätigt.

Beispiele

Es wurde eine vorläufige Untersuchung durchgeführt, um die Wirkungen der hydrophilen Gelverschlußmittel auf entblößte Haut, offene Schnitte, vernähte Schnitte und Ätzverbrennungen zu bestimmen. Das Meerschweinchen wurde wegen der Geschmeidigkeit und Weichheit seiner Haut als Versuchstier gewählt.

15 erwachsene Mbinomeerschweinchen (Hartly-Stamm) wurden in 5 Gruppen gemäß folgender Grundlage eingeteilt:

Gruppe I

Rechte. Seite vernähter Schnitt, bedeckt mit der hydrophilen Gelbandage.
Linke Seite kein Schnitt, nur hydrophile Gelbandage.

Gruppe Il

Rechte Seite vernähter Schnitt, bedeckt mit der hydrophilen Gelbandage.
Linke Seite vernähter Schnitt, keine Abdeckung.

Gruppe III

Rechte Seite Ätzverbrennung, bedeckt mit der hydrophilen Gelbandage.
Linke Seite Ätzschnitt, bedeckt mit Gazeverband.

Gruppe IV

Rechte Seite Schnitt, keine Vernähung, bedeckt mit

hydrophiler Gelbandage.

Linke Seite Schnitt, keine Vernähung, bedeckt mit Gazebandage.

Gruppe V

Rechte Seite Ätzschnitt, bedeckt mit hydrophiler Gelbandage.
Linke Seite Ätzschnitt, bedeckt mit Gazebandage.

In den ersten 4 Gruppen war das verwendete hydrophile Polymergel eine bestrahlte 4gewichtsprozentige Polyäthylenoxydlösung (Coagulationsgrad, Gemisch-Nr. 3718, geliefert von der Chemikalien-Abteilung der Union Carbide). Ein Polyamidnetz wurde in das Gel eingebettet, wobei ein Polyesterfilm von 6,3 μ Stärke als Rückseite diente. Das Wundverschlußmittel wurde in einem Becher Wasser autoklaviert. Bei der letzten Gruppe (Gruppe V) wurden ähnliche Wundverschlußmittel hergestellt und in einer Petrischale, die in einem Plastikbeutel verschlossen war, autoklaviert. Die autoklavierten Wundverschlußmittel wurden unter Anwendung aseptischer Maßnahmen gehandhabt. Sämtliche Maßnahmen und chirurgischen Vorgänge wurden unter aseptischen Bedingungen unter Anwendung aseptischer Techniken durchgeführt.

Gruppe I

A) Ein Meerschweinchen (280 g), das auf seiner Rückenoberfläche mittels einer Schere und unter Anwendung eines Enthaarungsmittels von Haaren befreit worden war, wurde durch Ätherinhalation anästhesiert Ein etwa 20 mm langer Schnitt wurde auf der rechten Seite der Wirbelsäule durch die Hautschicht, jedoch nicht durch die darunterliegende Muskulatur gemacht. Der Schnitt wurde mit einer

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schwarzen chirurgischen Nähseide Nr. 4/0 vernäht, B) Ein Meerschwein (255 g) wurde in der gleichen

und der vernähte Schnitt wurde mit einem Quadrat Weise wie Schwein A) der Gruppe IV präpariert,

aus einem hydrophilen Gelwundverschlußmittel von anästhesiert, mit einem Schnitt versehen und vcr-

etwa 25 · 25 mm bedeckt, daß entlang seiner Kanten bunden.

mit Stichen befestigt war. Die linke Seite wurde nicht 5 C) Ein Meerschwein (273 g) wurde in der gleichen

mit einem Schnitt versehen und vernäht, jedoch ein Weise wie Schwein A) der Gruppe IV präpariert,

ähnliches Quadrat aus dem hydrophilen Gehvundver- anästhesiert, mit einem Schnitt versehen und verbunden,

Schlußmittel in der gleichen Weise befestigt. mit der Ausnahme, daß beide Schnitte der linken Seite

B) Ein Meerschwein (286 g) wurde präpariert, ein- gemacht wurden, wobei das hydrophile Gelwundvergeschnitten, anästhesiert und in der gleichen Weise wie io schlußmittel das spätere war; dies erfolgte wegen der Schwein A) vernäht, jedoch wurde das hydrophile Gel- Hautreizung, die auf der rechten Seite der Wirbelsäule wundverschlußmittel an beiden Seiten mit einem Poly- beobachtet wurde.

esterfilm von 6,3 μ Stärke bedeckt, und der Polyester- Gruppe V

film wurde an der Haut mittels eines Klebstoffs auf

Benzolbasis befestigt. 15 Drei Meerschweinchen A, B, C (330 g, 275 g und

C) Ein Meerschwein (325 g) wurde präpariert, 300 g) wurden in genau der gleichen Weise wie anästhesiert, ein Schnitt angebracht und vernäht, in Gruppe III präpariert, anäthesiert, verbrannt und vergleicher Weise wie Schwein B), und das hydrophile bunden, jedoch wurde bei dieser Gruppe die zweite Gelwundverschlußmittel wurde in der gleichen Weise Art des oben beschriebenen Gel-Wundverschiußmiitels befestigt. 20 verwendet.

GruDDe II ^'^e ^^o'S^en^^en Beobachtungen wurden an Meerschweinchen gemacht:

A) Ein Meerschwein (300 g) starb während der

Anästhesierung. ^GruPP^e ^l

B) Ein Meerschwein (300 g) wurde präpariert, 25 Die Wundverschlußmittel waren bei sämtlichen drei anäthesiert und in ähnlicher Weise wie Schwein B), Tieren noch intakt und am Tag 1 schien keine Reizung Gruppe I mit einem Schnitt versehen, mit der Aus- durch das Ge! aufgetreten zu sein. Am Tag 2 war das nähme, daß Schnitte und Vernähungen auf beiden Wundverschlußmittel bei Schwein A) ausgetrocknet, Seiten der Wirbelsäule angebracht wurden. Die rechte jedoch waren die Wundverschlußmittel bei den Seite wurde in der gleichen Weise wie Schwein B) der 30 Schweinen B) und C) noch intakt und zeigten keine Gruppe I bandagiert, jedoch ließ man die linke Seite Reizung. Schwein B) heilte gut; das Wundverschlußder Luft ausgesetzt. mittel war noch intakt, jedoch war das Gel trocken;

C) Ein Meerschwein (270 g) wurde präpariert, bei Schwein C) war das Wundverschlußmittel noch anästhesiert, mit einem Schnitt versehen, vernäht und intakt, und das Gel war etwas feucht. Der mit PoIyin der gleichen Weise wie Schwein B) der Gruppe II 35 ester bedeckte Verband verblieb während etwa bandagiert, mit derAusnahme,daßPolyvinylidenchlorid 5 Tagen bevor er sich löste und abfiel. Es schien keine an Stelle des 6,3 μ starken Polyesterfilms zum Bedecken Reizung durch das Gel-Wundverschlußmittel weder des mit Wundverschlußmittel versehenen Schnitts ver- bei dem vernähten Schnitt noch der unvernähten Haut wendet wurde. aufgetreten zu sein.

Gruppe III ⁴° Gruppe II

A) Ein Meerschwein (2S5 g) wurde in der gleichen Das Wundverschlußmittel war bei Schwein B) WeKe wie Schwein A) der Gruppe I präpariert. Das intakt, jedoch begann es sich bei Schwein C) am Tag 1 Tier wurde mit 35 mg/kg Natriumpentobarbital (IP) zu lösen. Am Tag 2 schien die Gelseite beider Tiere anästhesiert und auf beiden Seiten der Wirbelsäule auf 45 besser zu verheilen, ohne Reizung und Entzündung; der Haut eine Verbrennung zugefügt, die durch eine das Wundverschlußmittel bei Schwein B) war noch auf den Bereich (5 mm) während etwa 20 Sekunden intakt; das Wundverschlußmittel bei Schwein C) hatte aufgebrachte Ätznadel herbeigeführt wurde. Die Ver- sich vollkommen gelöst. Am Tag 3 hatte sich das brennung der rechten Seite wurde in der gleichenWeise Wundverschlußmittel bei Schwein B) gelöst, jedoch wie bei Schwein C) der Gruppe II unter Verwendung 5° schien die Gelseite beider Tiere mit rascherer Geschwin- von Polyvinylidenchlorid bandagiert. Die Verbrennung digkeit zu heilen. Der Fortschritt setzte sich wahrem auf der linken Seite wurde mit einem Gazeverband des Testzeitraums fort.

bedeckt.

B) Ein Meerschwein (260 g) wurde präpariert, an- Gruppe III

ästhesiert, eine Verbrennung herbeigeführt und in der 55 Sämtliche Wundverschlußmittel waren am Tag

gleichen Weüe wie Schwein A) der Gruppe III ban- losgegangen, und sämtliche 3 Meerschweinchen wur

dagiert. den wieder verbunden. Sämtliche mit Gel bedecktei

C) Ein Meerschwein (260 g) wurde in gleicher Weise Verbrennungen waren feucht und weich und sämtlich wie Schwein A der Gruppe III präpariert, anästhesiert, mit Gaze bedeckten Verbrennungen zeigten die Bildun mit einer Verbrennung versehen und verbunden. 60 eines harten krustenartigen Überzugs auf den Bereicii

Gruppe IV ^{Das Wundv}erschlußmittel blieb bei Schwein B) wäh

rend 3 Tagen, und der Heilungsprozeß verlief be

A) Ein Meerschwein (250 g) wurde in der gleichen sämtlichen 3 Tieren eng parallel zu den am Tap I ei Weise wie Schwein A) der Gruppe III präpariert und sichtlichen Ergebnissen. Die mit Gaze bedeckten Vei

anästhesiert Das Tier wurde mit einem Schnitt ver- 65 brennungen führten sich bei Berührung dicker an un

sehen und in der gleichen Weise wie Schwein C) der waren hart und trocken. Die mit Gel bedeckten Vei

Gruppe II verbunden, mit der Ausnahme, daß diese brennungen waren nicht so dick und waren feucht un Schnitte nicht vernäht wurden. schmiegsam.

Gruppe

Die Wundverschlußmittel waren am Tag 1 intakt, und die Heilung konnte durch die Gelverbände beobachtet werden. Am Tag 2 waren die WundverschluBmittel noch intakt; die gelbedeckte Wunde hatte sich geschlossen, und die gazebedeckten Wunden waren noch offen, wobei sich Schorf bildete. Am Tag 3 war ein mit bloßem Auge ersichtlicher merklicher Unterschied im Hejlungsf ortschritt eingetreten. Diemit Gel verschlossenen Wunden waren ohne Schorfbildung und mir gering vernarbtem Gewebe geschlossen, während die gazebedeckten Wunden noch an den Kanten offen waren, wobei beträchtliche trockene Schorfbereiche aufgetreten waren. Selbst nach 6 Tagen, nachdem der

Schorf bei den Gaze-Wundverschlußmitteln abgestoßen war, war der Heilungsprozeß der gelverschlossenen Wunden erheblich fortgeschritten.

Gruppe V

Die Ergebnisse waren ähnlich wie bei Gruppe III. Am Tag 2 hatten sich zwei der Wundverschlußmittel gelöst, und der dritte war noch intakt, jedoch war er vollkommen ausgetrocknet Der Zustand der Ver-

brennungen verlief parallel mit dem der Gruppe III.

Aus den vorstehend angeführten Versuchen ist ersichtlich, daß das hydrophile polymere Gel gemäß der Erfindung gegenüber den üblicherweise verwendeten gazeartigen Wundverschlußmitteln erheblich überlegen ist

309539/472

Claims

t.

Patentanspruch:

Transparentes Wundverschlußmittel, gekennzeichnet durch eine Schicht aus einem hydrophilen polymeren Gel eines vernetzten Polymeren der allgemeinen Formel