DE1642155C3

DE1642155C3 - Wundverschlußmittel

Info

Publication number: DE1642155C3
Application number: DE1642155A
Authority: DE
Inventors: Paul Arliss Warwick N.Y. King (V.St.A.)
Original assignee: Union Carbide Corp
Current assignee: Union Carbide Corp
Priority date: 1966-08-08
Filing date: 1967-08-07
Publication date: 1974-05-16
Also published as: NL6710864A; DK117851B; CH488458A; SE365410B; DE1642155A1; DE1642155B2; GB1203611A; BE702311A; US3419006A

Description

R, R«

-R.

in der R₁ und R₂ Wasserstoffatome oder Alkylreste oder alkylsubstituierte Arylreste bedeuten und R₃ ein Wasserstoffatom ist, wenn R₄ ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Phenyl- oder Vinylgruppe bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom ist, ao wenn R₃ ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Phenyl- oder Vinylgruppe bedeutet, R₅ ein Wasserstoffatom ist, wenn R₈ ein Wasserstoffavom oder die Methyl-, Phenyl- oder Vinylgruppe bedeutet, und R₈ ein Wasserstoffatom ist, wenn R_a ein »5 WasserstorTatom oder die Methyl-, Phenyl oder Vinylgruppe bedeutet, und η einen solchen Wert hat, daß das Molekulargewicht des Polymeren einen Wert von mindestens 100 000 hat.

30 Polymermaterialien in der Literatur als geeignet fus d^;e Behandlung von Unfall- und chirurgischen Wunden beschrieben. Jedoch sind diese Materiahen in den meisten Fällen weder transparent, noch bekämpfen sie das Wachstum von Bakterien. Darüber hinaus erwiesen sich viele Patienten gegenüber diesen Wundverschluümitteln allergisch, was eine Ruckkthr zur Verwendung derGazeprodukte erforderlich machte. Die Aufgabe der Erfindung besteht daher dann, ein neues Wundverschlußmittel zur Verfügung zu steller., das nicht die mit den gazeartigen und polymeren. Wundverschlußmitteln verbundenen Nachteile aufweist. Ferner soll das Wundverschlußmittel besonders bei der Behandlung von Verbrennungen, von Unfallschädigungen und chirurgischen Eingriffen bei der Haut und den Augen und bei einer Vielzahl dermatologischer Anwendungen geeignet sein. Weiterhin sollen in das Wundverschlußmittel Medikamente und/oder Zusätze eingearbeitet werden können. Außerdem soll das neue Wundverschlußmittel eine Sperre gegenüber Bakterien und Virusarten darstellen, jedoch gegenüber Dämpfen und Gasen durchlässig sein, während es für Flüssigkeiten undurchlässig ist, und soll auch sowohl gegenüber dem verletzten Bereich als Wasserzufuhrmittel als auch als Absorptionsmittel dienen. Diese Aufgaben werden durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist ein transparentes Wundverschlußmittel, das durch eine Schicht aus einem hydrophilen polymeren Gel eines vernetzten Polymeren der allgemeinen Formel

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Die Erfindung betrifft neue Wundverschlußmittel, die insbesondere bei der Behandlung von Verbrennungen und anderen Unfallschäden der Haut und Augen, bei der BehandlungchirurgischerSchnitte.Abschürfungen, Ätzverbrennungen und auch als Hilfsmittel bei der Behandlung einer Anzahl dermatologtscher Hauterk rankungen geeignet sind.

Eine große Vielzahl von Produkten steht auf dem Gebiet der Wundverschlußmittel laufend auf dem Markt zur Verfugung. Beispielsweise werden sterile und mit Arzneimitteln versehene gazeartige Wundverschlußmittel in weitem Umfang in Krankenhäusci η nach großen Operationen und ebenso zuhause für kleinere Unfallschäden verwendet. Jedoch trotz ihrer umfangreichen Aufnahmesind dieGazewundverschlußmittel nicht ohne Na-hteile. Zum Beispiel sind häufige Verbandwechsel erforderlich, um zu beobachten, daß der Heilungsprozeß in der gewünschten Weise fortschreitet. Hinzu kommt, daß die häufigen Wechsel für ss den Patienten mit Unannehmlichkeiten verbunden sind, da normalerweise eine gewisse Haftung an der Wunde oder den: V/undexudat auftritt. Die Gazeverbände erfordern auch ein Entfernen, um die Arznei- »toffe zu erneuern. Ferner machen die Gazeverbände die Wunde nicht frei von äußeren Bakterien und Virustrten, noch regeln sie das geeignete Feuchtigkeilsgleichgewicht.

In jüngster Zeit wurden verschiedene Polymermaterialien für die Anwendung bei der Behandlung von Wunden, Verbrennungen und anderen Hautfchäden untersucht. Zum Beispiel wurden Collagen, Polyvinylalkohol, Gelatine und eine große Anzahl von R₁-O

-C

R₅

O-

gekennzeichnet ist, in der R₁ und R_? Wasserstoffatome oder Alkylreste oder alkylsubstituierte Arylreste bedeuten und R₃ ein Wasserstoffatom ist, wenn R4 ein WasserstofTatom oder die Methyl-, Phenyl- oder Vinylgruppe bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom ist, wenn R₃ ein WasserstofTatom oder die Methyl-, Phenyl- oder Vinylgruppe bedeutet, R₅ ein Wasserstoffatom ist, wenn R₆ ein WasserstofTatom oder die Methyl-. Phenyl- oder Vinylgruppe bedeutet, und R₈ ein Wasserstoffatom ist, wenn R₅ ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Phenyl oder Vinylgruppe bedeutet, und η einen solchen Wert hat, daß das Molekulargewich) des Polymeren einen Wert von mindestens 100 000 hat, Wundverschlußmittel gemäß den Lehren der Erfindung besitzen viele erwünschte Vorteile, die bei der marktgängigen Produkten nicht zur Verfügung stehen, in der Literatur wurde von Dr. P. Clarkson. Wound Healing, Pergamon Press, 1961. angegeben, daß für ein Wundverschlußmittel vier grundlegende Funktionen bestehen. Erstens soll das Wundverschlußmittel einen Schutz gegen physikalisches Traums herbeiführen; es soll einen Schutz gegen Infektior durch Verhinderung des Aussetzens an Luft herbeifuhren; es soll ein Aufweichen verhindern, und schließlich soll es die medizinischen Mittel in Berührung mil der Wunde halten. Zusätzliche Vorteile liegen in der neuen Wundverschlußmitteln der Erfindung vor Darüber hinaus sind die Wundverschlußmittel de: Erfindung cliia!¹ eine Kombination anderer er

wünschter bisher in einem einzigen Wundverschlußmitiel nicht aufgefundener Merkmale gekennzeichnet. Zum Beispiel sind die Wundverschlußmjttel der Erfindung transparent und gestatten die Beobachtungen des angegriffenen Bereichs, sie sind dampf- und gasdurchlässig, jedoch gegenüber Flüssigkeit undurchlässig, leicht sterilisierbar, es können chemotherapeutische Mittel und andere Medikamente und Zusätze darin eingearbeitet sein, sie sind leicht von der Haut zu entfernen, haben einen hohen Wärmeaustausch und demzufolge verminderte Schmerzen, beispielsweise bei Verbrennungen, sie dienen sowohl a!s Wasserzuführungsmittel als auch als WasserabsorpiionsmätteL sind eine Sperre gegenüber Bakterien und Virusarten und weisen andere erwünschte Eigenschaften auf.

Wie vorstehend angegeben, sind die erfir.üü.ngsge* maß verwendeten hydrophilen Gele polymere Verbindungen, die wenigstens eine der folgenden Struktureinheiten aufweisen:

R.

H
H

I
C

R₃
R₁

i C

R₂

- - C - O —

C -C

-O —

in der R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn R_a ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Phenyl- oder Vinylgruppe bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom ist, wenn R, ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Phenyl- oder Vinylgruppe bedeutet, R₃ ein Wasserstoffatom ist, wenn R₄ ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Phenyl- oder Vinylgruppe bedeutet, und in der R₄ ein Wasserstoffatom ist, wenn R₃ ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Phenyl- oder Vinylgruppe bedeutet.

Diese hydrophilen polymeren Gelverbindungen können Kohlenstoff-Vernetzungen zwischen geradkettigen Kohlenstoffatomen und den Kohlenstoffatomen verzweigtkettiger Methylgruppen und zwischen den Kohlenstoffatomen verzweigtkett'ger Methylgruppen selbst aufweisen. Außerdem kann eint* sehr geringe und unbedeutende Anzahl Bindungen zwei Sauerstoffatome auf /eisen, die die Kohlenstoffatome verbinden.

Die polymeren Gelverbindungen können Vernetzungsbindimgen enthalten, die als intermolekulare Verbindungen (z. B. zwischen zwei verschiedenen Molekülen) und intramolekularen Bindungen (z. B. zwischen Kohlenstoffatomen des gleichen Moleküls) und als Kombinationen von intra- und intennoleku laren Vernetzungsbindungen vorliegen.

Der Ausdruck »Vernetzung« wird hier verwendet um das Verfahren zu kennzeichnen, wodurch eim neue Kohlenstoff zu Kohlenstoffbindung in einen organischen Polymeren gebildet wird. Die Bindunj kann zwei Atome oder zwei verschiedene Polymen verbinden oder zwei Kohlenstoffatome desselben Polymeren.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform besteh das Verfahren zur Herstellung der polymeren Gelver bindungen darin, daß eine homogene Wasserlösunj wenigstens einer wasserlöslichen Verbindung dei folgenden Verbindungsklasse

*₃ R₁ ^v

R₁-O-I-C-C-O-

. R₄ R₈ /

in der R, bis R„ und η die vorstehenden Bedeutungen heben, hergestellt wird, daß die Lösung während eines

as ausreichenden Zeitraums, um eine Änderung der Viskosität der Lösung herbeizuführen, ionisierender Bestrahlung unterworfen wird, daß das Wasser aus der Lösung entfernt wird und der Rückstand gewonnen wird. Der Rückstand enthält Polymere mit den vorstehend beschriebenen Vernetzungsbindungen.

Ionisierende Bestrahlung wurde dadurch definiert, daß sie λ- und /?-Arten von Teilchen aufweist, die ein ausreichendes Energieniveau besitzen, um Bahnelektronen durch Vorbeigehen in dichter Nähe der Atome aus den Atomen zu entfernen. Die x- und ß-Arten der Teilchen bewirken eine direkte Ionisierung von Atomen.

y-Strahlen und Röntgenstrahlen bestehen nicht aus

Teilchen und tragen keine elektrische Ladung, jedoch bewirkt deren Durchgang durch Stoffe eine indirekte Ionisierung, indem der Ausstoß von Elektronen aus dem Atom verursacht wird. Diese Sekundärelektronen erzeugen wiederum Ionisierung in ähnlicher Weise, wie die /9-Teilchen.

Für den speziellen Zweck der Beschreibung vorliegender Erfindung wird der Ausdruck »lonisierungsbestrahlung« in der Bedeutung verwendet, daß es λ- und ß-Teilchen, Röntgenstrahlen und y-Strahlen und durch Van-De-Graff-Beschleuniger und andere Hochspannungsbeschleuniger erzeugte Elektronen umso faßt.

Die Ausgangslösung zeigt nach Bestrahlung gewöhnlich eine anfängliche Abnahme der Viskosität. Wenn die Bestrahlung fortschreitet, steigt die Viskosität über den Viskositätspegel der Ausgangslösung durchlaufend an, und nach fortgesetzter Bestrahlung bildet sich ein makromolekulares gelartiges Material.

Die durch die Wechselwirkung von ionisierender

Strahlung mit Wasser gebildeten Wasserstoffatome und Hydroxyiradikale vermögen mit gewissen Arten organischer Verbindungen zu reagieren. Eine übliche Reaktion ist die Entziehung eines Wasserstoffatoms durch die Wasnerradikale, um entweder H₂O oder H. und ein substituiertes Kohlenstoffradikal zu ergeben Zwei dieser Kohlensioffradikale können sich unter Bildung einer neuen Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder Vernetzung vereinigen.

Die anfängliche Abnahme der Viskosität kann auf einer Kombination von Vernetzune und Zersetzuns

oder Vernetzung mit Änderungen der Molekülgestalt Der pH-Wert der Lösung ist offensichtlich für die

beruhen, wodurch sich ein geringeres auslaufendes Durchführbarkeit der Herstellung des polymeren Gels Volumen ergibt. Die Viskosität beginnt anzusteigen, nicht kritisch, obgleich die erforderliche Zeit zur nachdem die Anzahl der vernetzten Moleküle wesent- Bildung des gelähnlichen Materials durch Anwendung lieh angestiegen ist. 5 einer Ausgangslösung mit einem pH von etwa 7,0 be-

Fortgesetzte Bestrahlung kann eventuell die Bildung *rächtlich verkürzt werden kann.

einer ausreichenden Anzahl KoLienstoff-Kohlenstoff- Die Temperatur ist offensichtlich hinsichtlich der

Vernetzungsbindungen verursachen, wodurch sich die Durchführbarkeit des Verfahrens nicht kritisch, da Umbildung der Lösung in ein unlösliches gelartigcs sich das gelähnliche Material in Lösungen gebildet hat, Material einstellt. Die Matrix des gelarügen Materials ίο die eine Temperatur von eben über den Gefrierpunkt besteht aus Ausgangspolymeren, die intra- und/oder bis zum Siedepunkt der Ausgangslösung aufwiesen; intermolekular in der oben gezeigten Strukturart und Drei in Wechselbeziehung stehende Verfahrens-

in einem ausreichenden Maß vernetzt sind, um ein variable, die bei der Herstellung der polymeren Gele makromolekulare". Material zu bilden. Das Wasser in Betracht gezogen werden sollten, sind die Dosierung, wird reversibel in den Zwischenräumen des gebildeten 15 die Konzentration des gelösten Ausgangspolymeren Materials mit hohem Molekulargewicht gehalten. und das Molekulargewicht des gelösten Ausgangs-Außerdem kann die vernetzte Matrix verflochtene Aus- polymeren.

gangspolymere enthalten, die nicht vernetzt sind, die Die Dosierung (z. B. Energieabsorption) wird im

jedoch mit der vernetzten Matrix so verflochten sind, folgenden durch den Ausdruck »rad« wiedergegeben, daß sie praktisch unlöslich bleiben. _ao Ei η rad entspricht einer Energieabsorption von 100 erg/g

Das Wasser kann aus der Matrix durch verschiedene des behandelten Materials.

Verfahren entfernt werden, z. B. durch einfache Ver- Eine Steigerung der Konzentrationen des gelösten

dampfungsverfahren, um ein zähes elastisches Material Ausgangsmaterials in der Ausgangslösung führt gezu bilden, das reversibel große Wassermengen nach wohnlich zu geringeren Dosierungserfordernissen, um Kontakt damit durch Sorption aufnimmt. Die Wasser- »5 die Bildung von gelähnlichem Material herbeizuführen, entfernung- und Wasseraufnahme durch die Matrix Eine Steigerung des Molekulargewichts des gelösten kann reversibel in jeder gewünschten Anzahl von Ausgangsmaterials hat im allgemeinen einen analogen Wiederholungen vorgenommen werden. Effekt auf die Dosierung, die zur Bildung des gelähn-

Die zur Verwendung in vorliegender Erfindung zu- liehen Materials erforderlich ist.

gänglichen polymeren Ausgangsmaterialien sind solche 30 Es wurde gefunden, daß, wenn die Bestrahlung in Verbindungen, die Ätherbindungen enthalte.;. Dazu einem beliebigen Verfahren zu dem Ausmaß fortgesetzt gehören wird, daß die Lösung in ein gelartiges Material über-

1. Copolymere von Äthylenoxyd mit Propylenoxyd, S^eht· ^das gelähnliche Endmaterial fortschreitend Butylenoxyd und Styroloxyd in sämtlichen Korn- 8^{roBere Mem}3^{en Wasser enthalt}< ™™ die Konzenbinationen und die entweder Wasserstoffatome, M tration des gelösten Ausgangsmatenals fortschreitend Alkylgruppen oder alkylsubstituierte Endgruppen abnimmt.

enthalten, worin der Prozentgehalt des Äthylen- _ ^^ine eingehendere Erörterung der Verwendung der

oxydpolymeren in dem Copolymeren bei etwa 50 Polymeren aus Athylenoxyd als geloste Ausgangs-

bis 75°/ liegt stoffe bei der vorliegenden Erfindung, zur Erzeugung

⁰ ' 40 von Verbindungen, welche die hier beschriebenen Ver-

2. Copolymere von Polypropylenglykol, Poly neUungsbindungen enthalten, mag zum weiteren Veräthylenglykol, Athylenoxydpolymere mit einem ständnis der Erfindung dienen.
Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 10 · 10' a_ej der Behandlung von Polymeren des Äthylen^urtd oxyds wird es bevorzugt, Polyäthylenoxyd mit einem

3. alkylsubstituierte Phenyläther von Äthylenoxyd- «5 Molekulargewicht im Bereich von 1 ■ 10⁶ bis etwa 10⁸, polymeren, Alkyl- und Dialkyläther von Poly- eine Ausgangswasserlösung, die wenigstens etwa äthylenplykol. 0,2 Gewichtsprozent Poly(äthylenoxyd) enthält, zu

verwenden, und die Ausgangslösung einer Gesamt-

Es wird bevorzugt, daß die Auseangswas«rlösungen Strahlungsdosierung von wenigstens etwa 52,0 · 10⁴ rad frei von Abfangmitteln sind. Der Ausdruck »Abfang- 50 unter Erzeugung des gelähnlichen Metarials zu untermittek bezeichnet solche Arten, die mit dem durch werfen.

Bestrahlung von Wasser gebildeten reaktiven Mittel Tabelle I gibt eine Aufstellung der durch Bestrah-

reagieren und/oder solche Arten, die mit den während lung von Äthylenoxydpolymeren verschiedenen MoIedes vorliegenden Verfahrens gebildeten organischen kulargewichts unter den angegebenen verschiedenen Radikalen reagieren. Während sehr reines Wasser des 55 Bedingungen zur Frzeugung eines gelähnlichen F.ndbevorzugten Lösungsmittels für die Ausgangslösung materials erhaltenen Ergebnissen wieder,
darstellt, ist die Anwesenheit geringer Mengen von Ein- Das unter Verwendung von Äthylenoxydpolymeren

oder Abfangmitteln hinsichtlich der Durchführbarkeit als gelösten Ausgangsstoff hergestellte gelähnliche des vorliegenden Verfahrens nicht schädlich, da sie Material kann getrocknet werden, um das Wasser während des Anfangsabschnitts der Bestrahlungs- 60 daraus zu entfernen. Nach dem Trocknen schrumpft periode reagieren und eventuell aufgebraucht werden, das gelähnliche Material langsam und wird gegebenenwodurch die gewünschte Vernetzungsreaktion unge- falls ein zähes elastisches Material, das höchstens eine hindert fortschreiten kann. Sauerstoff ist ein Beispiel helle Färbung aufweist. Die wasserfreie Matrix ist in für ein Ein- oder Abfangmittel, das mit Wasserstoff- Wasser und verschiedenen organischen Flüssigkeiten atomen und/oder organischen Radikalen reagiert. 65 einschließlich Methanol, Benzylalkohol, Ameisen-Nach kurzem Zeitablaui ist der Sauerstoff verbraucht, säure, Acrylsäure, Benzol, Nitrobenzol, Chlorbenzol, und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Vernetzung kann un- m-Cresol, o-Nitrotoluol, Pyridin, Morpholin, Chlorogehindert erfolgen. form, 2-Nitropropan und Dioxan, unlöslich.

Tabelle 1

	Molekular gewicht	Kon?.. (Gewichts prozent	Atmosphäre	Art der Bestrahlung	Dosierung (rad)	Gewichts	Viskosität (cP)
						prozent H.O in dem gelähnlichen
	3,0 · 10*	2	Luft	Röntgenstrahlen		Material	Gel
1	3,0-10»	2,6		Röntgenstrahlen	ü,l · 10«	98	Gel
2	3,0 · lö»	2,6	N₁	Röntgenstrahlen	2-10»	97,4	Gel
3	3,0 · 10»	2,0	Luft	y-Strahlen	1,6 · 10»	98	Gel
4	3,0 · 10»	2,0	Luft	)'-Strahlep	6,3 · 10»	98	sprödes Gel
5	3,0 ■ 10»	2,5	Lurt	^-Strahlen	1,9 · 10«	—	Gel
6	3,0 · 10»	2,0	Liiit	y-Strahleti	0,5 · 10«	90,5	Gel
7	3,0 · 10»	0,5	Luft	Röntgenstrahlen	0,3 · 10«	97,7	Gel
8	3,0 · 10⁵	3,0 .	Luft	Röntgenstrahlen	1 -10»	99	Gel
9	3,0 · IG* bis	0,5	Luft	Röntgenstrahlen	3-10«	98	Gel
10	3,0 10»					99
	3,0 · 10»	2,0	Luft	—	0,67		Gel
11					98

Die folgenden Tabellen zeigen den Abfall der Viskosität für Ausgangslösungen aus Poly(äthylenoxyd) nach anfänglicher Bestrahlungsbehandlung mit nnchfolgendem Anstieg der Viskosität und eventueller Bildung von gelähnlichem Material.

Tabelle II setzt die Dosierung und Viskosität einer homogenen Wasserlösung, die 0,1 Gewichtsprozent Poly(äthylenoxyd) mit einem anfänglichen Molekulargewicht von etwa 3 · 10* enthält, b Beziehung. Die Lösung wurde mit y-Strahlen unter ehicr Sticksloffatmosphäre bestraft Die Viskosit^isinessungen wurden durch K.ugeifaHme»hode mit einem Hoeppler-Viskosemeter bei 20°C nach Verdünnung der bestrahlten Probe von 1,0 auf 0,1 Gewichtsprozent Konzentration durchgeführt.

Tabelle II Tabelle III

Dosierung	Viskosität
(rad · 10«)	(cP)
0,0	• 2,97
1,3	1,42
1,9	1,33
3,0	1,35
3,17	1,40
4,9	1,48
11	gelähnlich

Tabelle III setzt die Dosierung und Viskosität einer homogenen Wasserlösung, die 0,2 Gewichtsprozent Poly(äthylenoxyd) mit einem anfänglichen Molekulargewicht von etwa 3 -10⁵ enthält, in Beziehung. Die Lösung wurde mit y-Strablen in Luftatmosphäre bestrahlt. Die Viskositätsmessungen wurden durch Kugelfallmethode mit einem Hoeppler-Viskosemeter bei 30⁰C nach Verdünnen der bestrahlten Probe von einer Konzentration von 2,0 auf 0,2 Gewichtsprozent durchgeführt.

Weiterhin wurde ein Copolymeres aus etwa 75 Gewichtsprozent Äthylenoxyd und 25 Gewichtsprozent Propylenoxyd in einer homogenen Lösung mit Wasser während eines ausreichenden Zeitraums, um die Bildung eines gelähnlichen Materials herbeizuführen, mit y-Strahlen bestrahlt. Die Gesamtdosierung betrug etwa 15.6 · 10« rad.

Dosierung	Viskosität
(rad · TO«)	(cP)
0,0	1,16
2,38	1,03
7,59	0,94
12,5	0,96
49,6	0,93
22,2	1,12
62,6	gelähnlich

Im allgemeinen können die hydrophilen polymeren Gele nach ihrer Herstellung direkt nach Sterilisierung als Wundverschlußmittel verwendet werden oder vorzugsweise unter Zufügung einer polymeren Rückseite oder Einarbeitung verschiedener chemotherapeutischer Mittel, Arzneimittel oder anderer Zusätze, wie im folgenden angeführt, weiter modifiziert werden.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung kön-

nen die als Wundverschlußmittel verwendeten hydrophilen polymeren Verbindungen eine Rückseite aus einem zweiten Polymermaterial aufweisen, das dem Wundverschlußmittel Festigkeit verleiht und zur Regelung der Wasserverdampfung und des Gasdurchgangs beiträgt. In der Praxis erwies sich eine große Anzahl von Materialien zur Verwendung als Rückseiten für Wundverschlußmittel als geeignet, wie z. B. Polyvinylidenchlorid, Polyäthylen, Polypropylen, PoIyäthylenteraphthalat, Polyamide, Polyvinylchlorid, Celluloseacetat und Derivate davon, Poiydimeihylbutadien, Polyurethane, Polyvinylalkohol, Siliconkautschuke, Polyacrylsäure u. dgl.

Das hydrophile Gelmaterial kann mit der Rückseitenverbindung durch verschiedene Methoden verbunden sein. Beispielsweise kann das Ge! auf die Rückseite durch Bestrahlung während der Vernetzungsstufe aufgepfropft werden. Außerdem kann das Ge an der Rückseite durch Klebstoffe, Oberflächen spannung oder durch Einarbeiten von Monomeren wie z. B. Acrylnitril, Butadienmonoxyd u. dgl. in da Gel und anschließendes Aufpfropfen des Polymer materials auf die Rückseite durch Bestrahlung haften Vorzugsweise ist die Rückseite ebenfalls transparen!

damit der Heilungsprozeß beobachtet werden kann, ohne den Wundverschluß zu entfernen. Ferner sollte das ausgewählte spezielle Rückseitenmaterial den notwendigen Grad an Durchlässigkeit aufweisen, um eine Wasserverdampfung und den Durchgang von Gasen zu regeln. In solchen Fällen, wo das Rückseitenmaterial nicht durchlässig ist, kann es vor Verbindung mit dem hydrophilen Gel perforiert werden.

Außer der Anwendung eines Polymermaterials als Rückseite für die Wundverschlußmittel gemäß der Erfindung kann das Wundverschlußmittel selbst vcr- «chiedene verstärkende Materialien aufweisen. Zum Beispiel können Gaze, Netze oder Geflechte aus natürlichen, regenerierten oder synthetischen Fasern oder auch Fasern selbst in beliebiger Orientierung in das hydrophile Gel eingebettet werden, oder das Gel selbst kann in einen Polyurethanschaum, in Honigwabenstruktur oder ein anderes Material eingearbeitet werden.

Außer dem polymeren Material, das Festigkeit verleiht und zur Regelung der Wasserverdampfung und zum Gasdurchgang beiträgt, kann ein nicht fest mit dem Gel verbundener zusätzlicher Polymerfilm zum Schutz und zur Beibehaltung der Sterilität der GeI-oberfiäche, die letztlich in Berührung mit der Haut oder Wunde ist, verwendet werden. Diese Schutzschicht kann leicht unmittelbar vor der Verwendung entfernt werden. Beispiele für Polymennaterialien, die als entfernbare Schutzschicht verwendet werden können, sind Polyäthylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Zellglas u. dgl.

In der Praxis kann die vorstehend erwähnte, zur Herstellung ('er Polymergele verwendete Vernetzungsstufe vor oder gleichzeitig mit der Befestigung des Rückseitenpolymermaterials oder der Einarbeitung einer inneren Matrix oder eines Verstärkungsmitieis erfolgen Die Vernetzung kann auf der Polyäthylenoxydkomponente allein durch Aussetzung der wäßrigen Lösung an Strahlung bewirkt werden. Falls eine innere Matrix erwünscht ist, kann sie durch Verschmelzen von zwei Schichten des hydrophilen Gels über der Matrix nach Vernetzung eingearbeitel werden oder durch Eintauchen der Matrix vor dem Vernetzen in die wäßrige ^Dolyäthylenoxydlösung und anschließendes Aussetzen an Strahlung.

Die neuen Wundverschlußmittel der Erfindung können in \erschiedener Dicke im Bereich von etwa 1 mm oder weniger bis mehrere cm oder mehr hergestellt werden. Es wurde jedoch beobachtet, daß ausgezeichnete Ergebnisse bei der Behandlung von Wunden und Verbrennungen mit Wundverschlußmitteln einer Dicke von etwa 5 bis etwa 15 mm erhalten werden können.

Auf Grund der Durchlässigkeit und biologischen Inertheit der hydrophilen Gele sind die erfindungsgemäßen Wundverschlußmittel besonders geeignet, eine große Anzahl chemotherapeutischer Mittel, medizinischer Mittel und Zusätze einzuarbeiten. Zum Beispiel können die Wundverschlußmittel topische Anästhetica, wie das Pikrat des p-Aminobenzoesäuren-butylester». io-Diäthylamino^o-dimethylacetaniiidhydrochlorid, Piperocainhydrochlorid u. dgl.; bakteriostatische Mittel, wie z. B. Silbernitrat (0,5%ige Lösung), Siilfaarzneimittel. z. B. eine 10%ige Suspension von p-Aminomethyibenzolsulfonamid in einer wasserdispergierbaren Creme, Benzalkoniumchlorid, Polylysin u.dgl.; Antibiotika, wie z. B. Bacitracin, Neomycin, Aureomycin, Tetracyclin, Penicillin, Polymysinstrepto-

mycin, Signemycin, Erythromycin, Oleandomyci u.dgl.; topische Steroide, wie z.B. Meodecadror Cortisporin u. dgl.; Enzyme, wie z. B. Biozym, Elasfl Baridase u. dgl.: topische Gewebestimulantien, wi

z. B. Chloresion; Coaguliermittel und Anticoagulier mittel; fungicide Mittel, wie z. B. das Hexylresorcin salz von 9-Aminoacridin, Bactin, Isopropanol, Thimc rosal, Nystatin u. dgl. enthalten.
Andere Zusätze, die nicht unbedingt chemothcra

ίο peutische Mittel sein müssen, können ebenfalls in di Wundverschlußmittel eingearbeitet werden. Zum Bei) spiel können Erweichungsmittel, wie z. B. Glykole mi niedrigem Molekulargewicht, Polyäthylenglykole u. dgl dem hydrophilen Gel vor oder nach der Vernetzungs stufe zugegeben werden.

Die Menge der vorstehenden medizinischen Mittel chemorherapeutischen Mittel oder Zusätze, die in die Wundverschlußmittel eingearbeitet werden kann, häng: natürlich von dem speziellen Mittel, seiner Löslichkeil und der Anwesenheit anderer Zusätze ab. Im allgemeinen werden die Mittel in therapeutischen Menge angewendet. Dies kann etwa im Bereich von 0,000! "/ι und niedriger bis herauf zu etwa 40 Gewichtspro/en und höher liegen. Ein einzigartiges Merkmal de hydrophilen Polymergele besteht darin, daß zusät/¹ Λ oder verschiedene chemotherapeutische Mittel ode Medikamente zu dem Wundverschlußmittel zugesetzt werden können, während es an Ort und Stelle ist dann durch Diffusion durch das Gel zu der Seit« Wunde transportiert weiden. Es ist daher min·! entweder durch direktes Einarbeiten von Mittel das Gel vor der Verwendung oder durch Aufbriiv auf das Gel während es die verletzte Stelle st hi eine geregelte Freigabe von Medikamenten herk führen.

Das neue Wundverschlußmittel der Erfindun> in bequemer Weise durch bekannte Verfahren ■:. siert werden, vorzugsweise in Abwesenheit von V stoff und unter einer relativen Feuchtigkeit von '"^:

Zum Beispiel kann das Wundverschlußmittel in <:< Autoklav durch Bestrahlung oder andere Tech;·. sterilisiert werden. In vielen Fällen wird die Sk sierung gleichzeitig mit den Vernetzungsstufen ein geführt

Wie \erstehend angegeben, besitzen die erfindgemäßen hydrophilen Polymergele eine Kombn,;: von Eigenschaften, die sie als Wundverschlm '■■ besonders geeignet macht. Die Gele sind bic; ■ weisen einen Dämpfungs- oder Polsterungseffek!

und passen sich leicht der Kontur des verletzter, reichs an.

Ein zusätzliches Merkmal der hydrophilen ■ gemäß der Erfindung besteht in ihrer Fähigkeit, g Mengen Flüssigkeit unter minimaler Änderung

Dimensionsstabilität zu adsorbieren. Bei norm Anwendungen und je nach der Herstellungsmcihode können die Gele bis zum Zweifachen ihres Gewichts an Wasser adsorbieren. Dies ist von besonderem Vorteil bei der Behandlung von Brandwunden und Schnitten, da das während des Heilungsprozesses gebildete Exudat absorbiert werden kann und von der Wundseite wegdiffundiert.

In der Praxis kann die Wassermenge in dem hydrophilen Gel zwischen 0 und 99,9% schwanken, je nach

der Konzentration der Lösung vor Bestrahlung, der Anzahl Vernetzungen und der Menge des nach der Vernetzungsstufe entfernten Wassers. Vorzugsweise soll der Polymergehah zwischen 1 und 20 Gcwichts-

■ cle oße der ilen

/. Λ L ~2

Prozent und vorzugsweise zwischen 2 und 6 Gewichtsprozent liegen.

Ein weiteres einzigartiges Merkmal der erfindungsgemäßcn Wundverschlußmittel ist die Fähigkeit, für die Wunde eine sterile, isotonische Umgebung beizubehalten. Auf Grund des hydrophilen Charakters des Gels können große Mengen isotonische Lösungen in das Wundverschlußmiltel adsorbiert werden. Zum Beispiel sind Gele, die mit einer physiologischen Salzlösung (0,9 Gewichtsprozent Salz) gesättigt sind, bei der Verbrennungstherapie besonders geeignet.

Wenn die vorstehend erwähnten chemotherapeutischen Mittel, Medikamente und Zusätze verwendet »erden, können sie in das hydrophile Gel durch eine Anzahl von Techniken eingearbeitet werden. Wenn t. B das spezielle Mittel durch den Vernetzungsprozeß nicht beeinträchtigt wird, kann es in die Polymerlö- »ung vor der Bestrahlung eingearbeitet werden. Andererseits können die Mittel in das hydrophile Gel nach der Vernetzungs- und Trocknungsstufe adsorbiert so werden, oder sie können das Gel auf mechanischem Wege durch eine Vielzahl von Techniken beigefügt werden.

ts wurden Toxicitätsstudien an Meerschweinen durchgeführt, um die Wirkung des polymeren hydro- aj |>hilcn Gels zu ermitteln. 5 g Polyäthylenoxyd wurden pro kg Körpergewicht durch interperitoneale und •ubcutune Injektionen an zwei Gruppen von je 5 Schweinen verabreicht.

Nach Ablauf eines 14tägigen Zeitraums zeigten Beobachtungen, daß keine nachteiligen Wirkungen auftraten. Nach Tötung von 3 der 5 Meerschweine, die das hydrophile Gel durch interperitoneale Injektion erhalten hatic-n, ergaben grobe Beobachtungen, daß das Material über die Peritonealhöhle % erteilt war und zwar stärker konzentriert in der Gegend der Injektion und auf dem Omcntum. In ähnlicher Weise ergaben nach Ablauf des 14tägigen Zeitraums probe Beobachtungen au 3 getöteten Schweinen, die das Gel dur.h Subtulaninjcktion erhalten hatten, daß das Material in der (Jegend der Injektion verblieb und durch den Verteidigungsmechanismus des Körpers gegenüber einem Fremdkörper abgesperrt wurde. Histopathologische Studien an lebenden Organen der getöteten Tiere ergaber kein Anzeichen einer nachteiligen Einwirkung auf das Tier.

Das verwendete Polyäthylenoxyd war eine Gerinnungsmittelqualität. Eine 2gewichtspro7entige Lösung wurde gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren bestrahlt, bis die Viskosität merklich angestiegen war, sich jedoch noch kein Gel gebildet hatte. Es wuidc genügend zusätzliches Polyäthylenoxyd zugegeben, um die Konzentration auf 4 Gewichtsprozent zu bringen. Ein Polyamidnetz ohne Polypropylenrückseite, das mit dieser 4%igen Lösung überzogen war, wurde dann der Strahlung ausgesetzt und das gewünschte hydrophile Gel erhalten.

Danach wurde die Rückseite entfernt und das Gel mechanisch von dem Polyamidnetz abgekratzt. ¹17,6 g dieses Materials wurden in einen Waring-Mischer gegeben und 117,0 g Wasser zugefügt. Beide Bestandteile wurden bei hoher Geschwindigkeit während einer kurzen Zeil vermischt. Der Ansatz wurde mit Stickstoff durchgeblasen und während 15 Minuten bei einem Druck von 1,4 kg/cm² und einer Temperatur von ei'va 130⁰C autoklaviert.

Die hervorragenden Vorteile der neuen Wuüdverschlußmittel gemäß der Erfindung hinsichtlich Verletzungen wurden durch ihre Verwendung bei der Behandlung "on Verbrennungen und Schnitten, wie in den folgenden Beispielen ausgeführt, bestätigt.

Beispiele

Es wurde eine vorläufige Untersuchung durchgeführt, um die Wirkungen der hydrophilen Gelverschlußmittel auf entblößte Haut, offene Schnitte, vernähte Schnitte und Ätzverbrennungen zu bestimmen! Das Meerschweinchen wurde wegen der Geschmeidigkeit und Weichheit seiner Hau: als Versuchstier gewählt.

15 erwachsene Albinomeerschweinchen (Hartly-Stamm) wurden in 5 Gruppen gemäß folgender Grundlage eingeteilt:

Gruppe I

Rechte Seite vernähter Schnitt, bedeckt mit der hydrophilen Gelbandage.
Linke Seite kein Schnitt, nur hydrophile Gelbandage.

Gruppe II

Rechte Seite vernähter Schnitt, bedeckt mit der hydrophilen Gelbandage.
Linke Seite vernähter Schnitt, keine Abdeckung.

Gruppe III

Rechte Seite Ätzverbrennung, bedeckt mit der hydrophilen Gelbandage.
Linke Seite Ätzschnitt, bedeckt mit Gazeverband.

Gruppe IV

Rechte Seite Schnitt, keine Vernähung, bedeckt mit

hydrophiler Gelbandage.

Linke Seite Schnitt, keine Vernähung, bedeckt mit Gazebandage.

Gruppe V

Rechte Seite Ät/schnitt, bedeckt mit hydrophiler Gelbandage.
Linke Seite Ätzschnitt, bedeckt mit Gazebandage.

Tn den ersten 4 Gruppen war das verwendete hydrophile Polymergel eine bestrahlte 4gewichtsprozentige Polyäthylenoxydlösung (Coagulationsgrad, Gemisch-Nr. 3718, geliefert von der Chemikalien-Abteilung der Union Carbide). Ein Polyamidnetz wurde in das Gel eingebettet, wobei ein Polyesterfilm von 6,3 μ Stärke als Rückseite diente. Das Wundverschlußmittel wurde in einem Becher Wasser autoklaviert. Bei der letzten Gruppe (Gruppe V) wurden ähnliche Wundverschlußmittel hergestellt und in einer Petrischale, die in einem Plastikbeutel verschlossen war, autoklaviert. Die autoklavierten Wundverschlußmittel wurden unter Anwendung aseptischer Maßnahmen gehandhabt. Sämtliche Maßnahmen und chirurgischen Vorgänge wurden unter asepsischen Bedingungen unter Anwendung aseptischer Techniken durchgeführt.

Gruppe I

A) Ein Meerschweinchen (2SOg), das auf seiner Rückenoberfläche mittels einer Schere und unter Anwendung eines Enthaarungsmittels von Haaren befreit worden war, wurde durch Ätherinhalation anästhesiert. Ein etwa 20 mm langer Schnitt wurde auf der rechten Seite der Wirbelsäule durch die Hautschicht, jedoch nicht durch die darunterliegende Muskulatur gemacht. Der Schnitt wurde mit einer

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schwarzen chirurgischen Nähseide Nr. 4/0 vernäht, und der vernähte Schnitt wurde mit einem Quadrat aus einem hydrophilen Gelwundverschlußmittel von etwa 25 · 25 mm bedeckt, daß entlang seiner Kanten mit Stichen befestigt war. Die linke Seite wurde nicht mit einem Schnitt versehen und vernäht, jedoch ein ähnliches Quadrat aus dem hydrophilen Gelwunüverschlußmittel in der gleichen Weise befestigt.

B) Ein Meerschwein (286 g) wurde präpariert, eingeschnitten, anästhesiert und in der gleichen Weise wie Schwein A) vernäht, jedoch wurde das hydrophile Gelwundverschlußmittel an beiden Seiten mit einem PoIyfsterfilm von 6,3 μ Stärke bedeckt, und der Polyesterilm wurde an der Haut mittels eines Klebstoffs auf Benzolbasis befestigt.

C) Ein Meerschwein (325 g) wurde präpariert, anästhesiert, ein Schnitt angebracht und vernäht, in gleicher Weise wie Schwein B), und das hydrophile Celwundverschlußmittel wurde in der gleichen Weise l>efestigt.

Gruppe II

A) Ein Meerschwein (300 g) starb während der Anästhesierung.

B) Ein Meerschwein (300 g) wurde präpariert, •näthesiert und in ähnlicher Weise wie Schwein B), Gruppe 1 mit einem Schnitt versehen, mit der Aus- »ahme, daß Schnitte und Vernähungen auf beiden feiten der Wirbelsäule angebracht wurden. Die rechte Seite wurde in der gleichen Weise wie Schwein B) der Gruppe * bandagiert, jedoch ließ man die linke Seite der Luft ausgesetzt.

C) Ein Meerschwein (270 g) wurde präpariert, inästhesiert, mit einem Schnitt versehen, vernäht und fci der gleichen Weise wie Schwein B) der Gruppe II t)andagiert,mitderAusnahme,daßPolyvinylidenchiorid tn Stelle des 6.3 μ starken Polyesterfilms zum Bedecken des mit Wundverschlußmittel versehenen Schnitts verwendet wurde.

Gruppe III

A) Ein Meerschwein (285 g) wurde in der gleichen Weise wie Schwein A) der Gruppe 1 präpariert. Das Tier wurde mit 35 mg/kg Natriumpentobarbital (IP) anästhesiert und auf beiden Seiten der Wirbelsäule auf « der Haut eine Verbrennung zugefügt, die durch eine tuf den Bereich (5 mm) während etwa 20 Sekunden aufgebrachte Ätznadel herbeigeführt wurde. Die Verkrennung der rechten Seite wurde in der gleichenWeise wie bei Schwein C) der Gruppe II unter Verwendung *on Polyvinylidenchlorid bandagiert. Die Verbrennung auf der linken Seite wurde mit einem Gazeverband bedeckt.

B) Ein Meerschwein (260 g) wurde präpariert, anästhesiert, eine Verbrennung herbeigeführt und in der gleichen Weise wie Schwein A) der Gruppe III bandagiert.

C) Ein Meerschwein (260 g) wurde in gleicher Weise wie Schwein A der Gruppe III präpariert, anästhesiert, mit einer Verbrennung versehen und verbunden.

Gruppe IV

A) Ein Meerschwein (250 g) wurde in der gleichen Weise wie Schwein A) der Gruppe IiI präpariert und anästhesiert. Das Tier wurde mit einem Schnitt versehen und in der gleichen Weise wie Schwein C) der Gruppe II verbunden, mit der Ausnahme, daß diese Schnitte nicht vernäht wurden.

B) Ein Meerschwein (255 g) wurde in der gleicher Weise wie Schwein A) der Gruppe IV präpariert anästhesiert, mit einem Schnitt versehen und verbunden.

C) Ein Meerschwein (273 g) wurde in der gleicher Weise wie Schwein A) der Gruppe IV präpariert, anästhesiert, mit einem Schnitt versehen und verbunden mit der Ausnahme, daß beide Schnitte der linken Seite gemacht wurden, wobei das hydrophile Gelwundver-Schlußmittel das spätere war; dies erfolgte wegen dei Hautreizung, die auf der rechten Seite der Wirbelsäule beobachtet wurde.

Gruppe V

Drei Meerschweinchen A, B, C (330 g, 275 g und 300 g) wurden in genau der gleichen Weise wie Gruppe III präpariert, anäthesiert, verbrannt und verbunden, jedoch wurde bei dieser Gruppe die zweite Art des oben beschriebenen Gel-Wundverschlußmittels verwendet.

Die folgenden Beobachtungen wurden an Meerschweinchen gemacht:

Gruppe I

»5 Die Wundverschlußmitlel waren bei sämtlichen drei Tieren noch intakt und am Tag 1 schier keine Reizung durch das Gel aufgetreten zu sein. Am Tag 2 war das Wundverschlußmittel bei Schwein A) ausgetrocknet, jedoch waren die Wundverschlußmittel bei der Schweinen B) und C) noch intakt und zeigten keine Reizung. Schwein B) heilte gut; das Wundverschlußmittel war noch intakt, jedoch war das Ge! trocken bei Schwein C) war das Wundverschlußmittel nocl intakt, und das Gel war etwas feucht. Der mit Poly ester bedeckte Verband verblieb während etw£ 5 Tagen bevor er sich löste und abfiel. Es schien keine Reizung durch das Gel-Wundverschlußmittel wedci bei dem vernähten Schnitt noch der unvernähten Hau aufgetreten zu sein.

Gruppe II

Das Wundverschlußmittel war bei Schwein B intakt, jedoch begann es such bei Schwein C) am Tag i zu lösen. Am Tag 2 schien die Gelseite beider Tiers ♦5 besser zu verheilen, ohne Reizung und Entzünduni' das Wundverschlußmittel bei Schwein B) war nc:. intakt; das Wundverschlußmittel bei Schwein C) hat : sich vollkommen gelöst. Am Tag 3 hatte sich tia-Wundverschlußmittel bei Schwein B) gelöst, jedoci schien die Gelseite beider Tiere mit rascherer Geschu in digkeit zu heilen. Der Fortschritt setzte sich währenc des Testzeitraums fort.

Gruppe III

Sämtliche Wundverschlußmittel waren am Tag 1 losgegangen, und sämtliche 3 Meerschweinchen wurden wieder verbunden. Sämtliche mit Gel bedeckter Verbrennungen waren feucht und weich und sämtliclu mit Gaze bedeckten Verbrennungen zeigten die Bildung eines harten krustenartigen Überzugs auf den Bereich Das Wundverschlußmittel blieb bei Schwein B) wan rend 3 Tagen, und der Heilungsprozeß verlief be sämtlichen 3 Tieren eng parallel zu den am Tag i er sichtlichen Ergebnissen. Die mit Gaze tedeckten Ver brennungen führten sich bei Berührung dicker an unc waren hart und trocken. Die mit Gel bedeckten Ver brennungen waren nicht so dick und waren feucht unc schmiegsam.

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Gruppe IV

Die Wundverschlußmittel waren amTagl intakt, und die Heilung konnte durch die Gelverbände beobachtet werden. Am Tag 2 waren die Wundverschlußmittel noch intakt; die gelbedeckte Wunde hatte sich geschlossen, und die gazebedeckten Wunden waren noch offen, wobei sich Schorf bildete. Am Tag 3 war ein mit bloßem Auge ersichtlicher merklicher Unterschied im Heilungsfortschritt eingetreten. Die mit Gel verschlossenen Wunden waren ohne Schorfbildung und nur gering vernarbtem Gewebe geschlossen, während die gazebedeckten Wunden noch an den Kanten offen waren, wobei beträchtliche trockene Schorfbereiche aufgetreten waren. Selbst nach 6 Tagen, nachdem der

Schorf bei den Gaze-Wundverschlußmitteln abgestoßen war, war der Heilungsprozeß der gelverschlossenen Wunden erheblich fortgeschritten.

Gruppe V

Die Ergebnisse waren ähnlich wie bei Gruppe III. Am Tag 2 hatten sich zwei der Wundverschlußmittel gelöst, und der dritte war noch intakt, jedoch war er vollkommen ausgetrocknet. Der Zustand der Verbrennungen verlief parallel mit dem der Gruppe III.

Aus den \orstehend angeführten Versuchen ist ersichtlich, daß das hydrophile polymere Gel gemäß der Erfindung gegenüber den üblicherweise verwendeten gazeartigen Wundverschlußmitteln erheblich überlegen ist.

Claims

Patentanspruch:

Transparentes Wundverschlußmittel, gekennzeichnet durch eine Schicht aus einem hydrophilen polymeren Gel eines vernetzten Polymeren der allgemeinen Formel

R₃ R₁

I I

R₁-O -I- C-C-O-