DE1668738B2 - Verfahren zur herstellung von 13 beta-kohlenwasserstoffsubstituierten gona-1,3,5(10)-trien-17-on-verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 13 beta-kohlenwasserstoffsubstituierten gona-1,3,5(10)-trien-17-on-verbindungen

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DE1668738B2 DE1967T0035220 DET0035220A DE1668738B2 DE 1668738 B2 DE1668738 B2 DE 1668738B2 DE 1967T0035220 DE1967T0035220 DE 1967T0035220 DE T0035220 A DET0035220 A DE T0035220A DE 1668738 B2 DE1668738 B2 DE 1668738B2
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    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified

Description

wobei das in einer der Stufen (3). (4), (5) oder (6) erhaltene Racemat einer racemischen Trennung nach bekannten Methoden unterworfen wird.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung. die einen LV-kohlenwasserstoffsubstituierten Gobindung mit einem \3u - kohlenwasserstoffsubstituierten 17/;- Hydroxy -8,14- secogonal,3.5(10),9-tetraen-14-on-kern trennt.
(4) die so erhaltene Verbindung mit einem 13(;-kohlenwasserstoffsubstituierten 17./- Hydroxy - 8,14 - secogona - 1,3.5(1O),9 - ictraeni4-on-kern in Gegenwart eines sauren Katalysators zu einer Verbindung mit einem 13,; - kohlenwasserstoffsubstituierten Gomi-1,3,5( 10),8,14 - pentaen -! 7./ - öl - kern dehydraüsiert.
(5) die so erhaltene Verbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Reduktionskatalysators zur Herstellung einer Verbindung mit einem 13/.' - kohlenwasserstoffsubstituierten Gomil,3,5(10).8-tctraen-17,/-ol-kern in Berührung bringt.
(6) die so erhaltene Verbindung mit Alkalimetall in flüssigem Ammoniak umsetzt, um endverbindung herzustellen, die einen 13,;-kohlenwasserstoffsubstituierlen Gona- 1,3.5(10)-irien-17f/-ol-kcrn enthält, und
(7) die so erhaltene Verbindung zur Herstellung einer Verbindung mit einem 13/f-kohlenwasscrstoffsubstituierten Gona - 1,3,5(10) - trien-17-on-kcrn oxydiert.
na- 1,3.5(1O)-trien- 17-on -kern enthäl
gekennzeichnet, daß man
dadurch
(I) eine Verbindung, die einen 2-d'-Hydroxyl'-tetralin)-äthylen- oder SO-O'-Tetraliden)-alhylthiuronium-kcrn enthält, mil einer Verbindung, die einen 4-hydroxy-2-kohlenwasserstoffsubstilliierten Cyclopentan-1.3-dion-kern enthält, zu einer Verbindung umsetzt, die einen 13 - kohlenwasserstoffsubstituierten X.14-Secogona- 1.3.5( 101.9.1 5-peniacn - 14.17-dion-kern enthüll.
(2| die so erhaltene Verbindung mit einei MeIaII-h\drid\crbindimg zu einer Verbindung mil do einem 13 - kohlcnwasserstolTsubstiluierten 17,/- Hydroxy-8.14-seeogona - 1.3 5(1O).9- teil aen-14-oti-kern umsei/I.
(3) die so erhaltene Verbindung nach einer üblichen optischen I rennmethode in die \ ei- 6s bindung mil einem 13,,-kohlenviassersiol'lsiibstitiiierten I 7,, -1 lydrow -8.14- secogonal.3.5(IO|.9-lelraen-14-on-kcrn und die Ver-Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die einen Gonapolyenkern enthalten, der in 13-Stellung durch einen Hydrocarbonylrest, z. B. einen niederen Alkyl-. Benzyl- oder l'henylrest. substituiert ist. und neue Zwischenverbindungen für diese Verbindungen. Im einzelnen betrifft die Erfindung eine verbesserte Totalsynthese einer Verbindung, die einen 13-substituierten Gona-2,5(10)-dien-kern enthält, einer Verbindung, die einen 13-subsiituiertcn Gona-l,3.5(10)-trien-kern enthält, oder einer Verbindung, die einen 13-substituierten Gona - 1,3,5(IO),8 - telracn - kern enthält, und von neuen Zwischenverbindungen für diese Verbindungen, z. B. die Totalsynthese einer Verbindung, die einen 13 - substituierten Gona - !.3.5(1O),8( 14).9.15 - hexaen-17;-ol-kern enthält, einer Verbindung mil einem 1 3 - substituierten Gona - l.3.5(10),8(14),9,l 5 - hexaen-17 - on - kern und einer Verbindung mit einem 13-substituierten 8.14-Secogona - 1.3.5(I0).9.I5 - pentaen-14.17-dion-kern. wobei alle diese Verbindungen (.inen Kohlenwassersloffrest in der 13-SleIlung als Subslimeni enthalten.
Der Grund, weshalb die Teilsynthese die Ί olalsynlhese bei der Großhcrsteüung von Steroiden verdrängt hat. ist hauptsächlich der Schwierigkeit /u/uschiYiben. eine Anzahl von Diaslercoisonieren zu behandeln, die gleichzeitig entweder bei der Cyclisierung inner Bildung des Steroidgerüstes oder bei der Sättigung der internuklearen ungesätigten Bindungen gebildet werden
Kürzlich berichteten 11 u ü I1 e s und S 111 11 h über eine stereoseleklive Toialsynthesc von ( : (-Östron, ausgehenil von 5-(n-MethoxyphenyDpciil-I-in über I ·. I- Ostia ■ 1.3.5(101.8.14- pentaen- 17-on (Chemisln .iiuf Indusln. 1960. S. 1022 bis 102V iinir-r He/ugnahme auf Proceedings of Chemical Society. I960. S. 74 bis 75). 1" her eine weiter verbesserte Totalsvn-
these von 19-nor-Steroiden berichteten ferner unabhängig Smith und Mitarbeiter (Experientia, 19. 394~bis 396 [1963], Nr. 8), Windholz und Mitarbeiter (Journal of Organic Chemistry, 28. 1092 bis 1094 [1963]), Miki und Mitarbeiter (Proceedings of the Chemical Society, Mai 1963, 139) und C rispin und Mitarbeiter (ibid, Januar 1963, 22). Zwar knüpfte man an das letztgenannte Verfahren die Hoffnung, eine technische Totalsynthese von Steroiden zu vertuierten Gona - 1,3,5(1O).8(14),9,15 - hexaen - 17 - onkern enthält, daß die so erhaltene Verbindung, die einen 13 - kohlenwasserstoffsubstituierten Gonal,3,5(10),8(14),9,15-hexaen-17-on-k;m enthält, durch Umsetzung mit einer Metallhydridverbindung selektiv zu einer Verbindung reduziert wird, die einen 13-kohlenwasserstoffsubslituierten Gona - 1,3,5(1O),8(14).9, 15-hexaen-l7,;-o!-kern enthält, und daß die so erhaltene Verbindung sich durch katalytische Reduktion
sache, daß das Verfahren eine sehr lange Reihe von Schritten aufweist, und eine weitere Schwierigkeit besteht darin, daß 2-substituiertes Cyclopentan-l^-dion.
wirklichen, jedoch ist das Verfahren noch mit einigen io leicht zu einer Verbindung reduzieren läßt, die einen Schwierigkeiten behaftet. Eine hiervon ist die Tat- 13 - kohlenwasserstoffsubstituierten Gona - 1,3,5(10).
8-tetraen-17/;-ol-kern enthält, und die letztgenannte Verbindung nach einem bekannten Verfahren in östradiole oder deren 13-Homologc übergeführt wer-
eine der Ausgangsverbindunuen dieses Verfahrens. 15 den kann. Ferner wurde gefunden, daß die Verbinsehr teuer ist. " dune, die einen 13-kohlenwnsserstoffsubstituierien
Aus Chem. Pharm. Bull., 13(1965), S. 1289 bis 1294, 8,14^-Secogona- 1.3.5(1O).9.15 - pentaen - 14.17 - dionist eine Synthese von Estradiol in wenigen Stufen be- kern enthält, selektiv in einer Stufe in eine Verkannt. Dazu wird l-Vinyl-6-mcthoxy-l-tetralol mit bindung, die einen 17«-hydroxy-13-kohlenwasser-2-Methyl-l,3-cyclopentandion in Gegenwart von Tri- 20 stoffsubstiluierten 8,14-Secogona-l,3,5(10),9-tetraen-Ton B kondensiert, wobei dl-3-Mcthoxy-8,14-scco- 14-on-kern enthält, oder eine Verbindung, die einen '■"""' " " ' 13 - kohlenwasserstoffsubstituierten 8,14 - Secogona-
l,3.5(10),9-tetraen - 14.17-dion-kcrn enthält, umgewandelt wird.
Auf Grund dieser Feststellungen ist es möglich, zwei Schrille der Totalsynthese von Steroiden einzusparen, wie in der Figur dargestellt. Mit anderen Worten, beim Verfahren gemäß der Erfindung, das die Schritte
ösira-1,3,5( 10),9-tetracn-14,17-dion entsteht, das mit Phosphorpentoxyd in das bekannte dl - 3 - Methoxyöstra - l,3,5(10),8,14 - pentaen - 17 - on umgewandelt wird. Diese Verbindung wird mit Natriumborhydrid in Methanol behandelt, wobei man dl-3-Methoxyöstra-1 3 5(10),8,14-pentaen-17/)-ol erhält, das durch katalytische Hydrierung über Rancy-Nickel dl-3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8-tetraen-17/i-ol ergibt. Diese Verbindune wird mit Kalium in flüssigem Ammoniak reduziert" wobei man dl-östradiol-3-methyläthcr erhält.
Aus »Angewandte Chemie«, 77 (1.965), S. 1142. ist die Kondensationsreaktion von 2-( 1 -Hydroxy-1 '-tetralino)äthylenverbindungcn mit 2-substituiertenCyclopentan - 1,3 - dioncn (2 - substituierten 1 - Hydroxycyclopentan-3-onen) bekannt. Dabei handelt es sich um eine Kondensationsreaktion, die zu Tetraenverbindungen führt. Dagegen werden beim erfindungsgemäßen Verfahren in der Stufe (1) in einer gleichzeitigen Kondensations- und Dehydratisierungsreaktion Vhydroxy-l-subslituierte Cyclopenlan-l,3-dione als eine der Ausgangsverbindungen verwendet, wobei man Pentaenverbindungen erhält.
Aus »Chemistry and Industry«, 30. 7. 1966. S. 1340 1341, ist bekannt, eine 17«-Hydroxy-8,14-secogona-1.3.5(10),9-tetraen-14-onverbindung. deren 17«-Hydroxygruppe acetyliert ist, zu cyclisieren und anschließend die erhaltene Verbindung mit der immer noch geschützten Hydroxylgruppe zu reduzieren. Gemäß
(1) + (11) --> (111) --> (IV) --> (V) --> (VI) umfaßt, und beim Verfahren
Hl
können
Schritte
(al
+ (11) --> (Hl) ♦ (g)
liegenüber dem Verfahren, das über die
(1) ■- (b)
(C)
Il
(d) - (e) -* (Γ) verläuft, bzw. gegenüber dem Verfahren
(Vl)
(a)
(I) · (b) ♦ (C)
zwei Schritte eingespart werden. Ferner ermöglicht die
vorliegender Erfindung ist der Schutz der 17«-Hy- 50 Erlindung die Verwendung von 4-hydroxy-2-substidroxygruppe durch eine V'Ctylgruppe nicht erforder- luicrtem Cyelopcntan-l^-dion, das leicht in hoher
Der Erlindung liegen die überraschenden Feststellungen zugrunde, daß eine Verbindung mit einem .13 - kohlenwasserstoffsubstituierten 8.14 - Secogona-1,3,5(1O),9,15-pentaen-14,17-dion-kern leicht hergestellt werden kann, indem man eine Verbindung, die einen 2 - (I' - Hydroxy - Γ - ictralin)äthyleiv odei S-2-(1 '-Tetraliden)üthyllhiuroniumkern enthalt, mit einer Verbindung, die einen 4 - hydroxy - 2 - kohlenwassersloffsubstituierten Cyclopentan-1.3-dion-kern enlliiält, in einer gleichzeitigen Kondensations- und Dehydratisierungsreaktion umsetz1., daß die hierbei erhaltene Verbindung, die einen 13-kohleir.\assersloffsubstituiertcn 8,14 - Secogona -1.3.5( 101.9.1 5 - penlaen-14.17-dion-kern enthält, in Gegenwart eines sauren Katalysators leicht in eine Verbindung übergeführt werden kann, die einen 13-kohlenwasscrstofouhsti-Ausbeute aus 2-substiluiertcm Cyclopentan-U^-trion hergestellt werden kann (Journal of American Chemical Society. 65 [1943]. 2296). an Stelle von 2-substi-
luiertem Cyclopentan-1,3-dion. das bei der bekannten Totalsynthese von Steroiden verwendet wird und nur in sehr niedriger Ausbeute hergestellt werden kann.
Fs wurde ferner gefunden, daß die neuen /wischenverbiiulungen von Steroiden beim Verfahren gemiil'
(XJ der Friindung. insbesondere Verbindungen, die einen 13 - substituierten Gona - 1.3.5( 10).M( 14),9.1 5 - hexaen-17,.-ol-kern einhalten, sein wirksame Mittel geger C holestei inämie sind.
Gegenstand der FiTmduiV! ist ein Verfahren /ui
(>s Herstellung \oii Verbindungen, die einen 13-subsli tuierten X.14 - Secogona - 1.3.5(10).l).l 5 - penlaciv 14.17-dion-kern enthalten und in 19-nor-Steroith \om natürlichen T\p umgewandelt werden können
Die Erfindung ist ferner auf ein Verfahren /ur Herstellung von Verbindungen, die einen 13-subsiituierlen Gona - 1,3,5(10),8( 141.9.15 - hexaen - !7 - onkcrn enthalten, durch Cyclisierung von Verbindungen gerichtet, die einen 13-substituierten X.]4-Sceo- s gona- 1,3,5(101,9,15-penlaen - 14.1 7 - dion - kern enthalten.
Die Erfindung umfaßt ferner die Herstellung von Verbindungen, die einen 13 - substituierten Gona-1,3,5(1O),8O4),9,15 - hexaen - 17/; - öl - kern enthalten. aus Verbindungen, die einen 13-subslituierien Gona-1.3.5(10),8(14),9,15-hcxacn-17-on-kcrn enthalten.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die einen 13-substiluierten Gona-1,3,5(10),8-tetraen-17/«'-öl -kern enthalten, aus Verbindungen, die einen 13-substituicrten Gona -1,3,5( 10),8( 14),9,15 - hexaen -1 Ti! - öl - kern enthalten.
Die Erfindung umfaßt ferner neue Verbindungen, die einen 13-substituiertcn 8,14-Secogona-1.3.5(10),9. 15 -pentaen-14,17-dion -kern enthalten, neue Verbindungen, die einen 13 - substituierten Gonal,3,5(10),8(14),9,15 - hexaen - 17 - on - kern enthalten, und neue Verbindungen, die einen 13-substituiertcn Gona-l,3,5(10),8(14),9,l5-hexaen-17/;-öl-kern enthalten und wertvolle Mittel gegen Hypcrcholcsterinämic darstellen.
Der erste Schritt der Totalsynihcsc gemäß der Erfindung ist die Kondensationsrcaktion zwischen einer Verbindung, die einen 4-hydroxy-2-kohlenwasscrstoffsubstituierten Cyclopentan-l,3-dion-kern (1) enthält, und einer Verbindung, die einen 2-(l '-Hydroxy-l'-tetralino)äthylen- oder S-2-(l'-Tctraliden)äthylthiuroniumkern (11) enthält, wobei eine Verbindung gebildet wird, die einen 8,14 - Secogona - 1.3.5(10).9. 15-pcntaen-14,17-dion-kcrn enthält (IiI).
Die Verbindung, die einen 4-hydroxy-2-substituicrlen Cyclopcntan-l^-dion-kcrn enthält, hat eine allgemeine Struktur, die durch die folgende Formel dargestellt werden kann:
2—■
(D
45
Hierin ist R2, der Substitucnt in 2-Stcllung. ein Kohlenwasscrstoffrcst, z. B. ein niederer Alkylrcst (beispielsweise Methyl. Äthyl. n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl und tertiäres Butyl), ein Phenyl- oder Benzylrest, R3 ist ein Wasserstoffatom. Eines der Wasserstoffatome in 5-Stellung dieser Verbindungen kann weiter durch einen ICohlenwasserstoffrest der vorstehend genannten Art ersetzt sein. Die Verbindung, die einen 2-(l'-Hydroxy-l'-tetralino)äthylen- oder S-2-(l'-Tetraliden)äthylthiuronium-kern enthält, hat eine allgemeine Struktur, die durch die folgenden Formeln dargestellt werden kann:
CH== CH,
λ VOH
1A' V ' >·,
NH2
S - C X
NH,
(11)
R1
R!
Hierin steht R1 für Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine verätherle Hydroxylgruppe {/.. B. Methoxy, Äthoxy. Benzyloxy) oder veresterte Hydroxylgruppe (z. B. Acetyloxy. Nicotinoyloxy) und X für einen niederen Acyloxyrest (z. B. Acetyloxy, Propionyloxy). Halogen (z. B. Chlor, Brom), einen Perchlorrcst. einen Sulfatrest usw. und kann beispielsweise in einer oder mehreren der Stellungen 3,4. 5. 7 und 8 im Tetralingcrüst durch einen Kohlenwasserstoffrest, z. B. einen niederen Alkylrest (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl und Isobutyl), einen Phenyl- oder Benzylrest und/oder in einer oder mehreren der Stellungen 5, 7 und 8 im Gerüst durch eine Hydroxylgruppe, eine veräthertc Hydroxylgruppe (z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy und n-Butoxy), eine veresterte Hydroxylgruppe (z. B. Acetoxy, Propionyloxy und Bcnzoyloxy). ein Halogenatom (z. B. Fluor und Chlor), eine Thiogruppe (z. B. Mercapto, Methylthio. Äthyllhio und Acetylthio) und einen Acylrest (z. B. Acetyl. Propionyl und Benzoyl) substituiert sein.
Die Kondensationsreaktion wird unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Sie wird durch Anwesenheit eines basischen Katalysators beschleunigt. Bevorzugt als basische Katalysatoren werden beispielsweise Alkalihydroxyde (z. B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd). Alkalicarbonate (z. B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat. Kaliumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat), Alkaliacylate (z. B. Natriumacetat und Kaliumacetat), quaternäre Ammoniumhydroxyde (z. B. Trimethylbenzylammoniumhydroxyd). tertiäre Amine (z. B. Triniethylamin, Triäthylamin). Anionenaustauschharzc (z. B. stark basiche Copolymerharze vom Styroltyp), Metallalkoxvde (z. B. Nairiummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Kaliumäthylat und Magnesiumäthylat) Aluminiumoxyd und Gemische von zwei oder mehreren dieser Verbindungen. Basische Lösungsmittel z. B. Säureamide (z. B. Dimethylformamid und Dimethylacetamid) und Amine (z. B. Pyridin, Collidir und Äldehydcollidin) können allein oder in Kombina tion mit beliebigen anderen basischen Katalysatorer nicht nur als Katalysator, sondern auch als Lösungs mittel für die Reaktion verwendet werden. Weiten geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser Methanol. Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Bu tanol. Tetrahydrofuran, Dioxan. Äther, Petroläther Chloroform. Benzol. Toluol und Xylol. Ferner könnci beliebige andere Lösungsmittel verwendet werder soweit sie die gewünschte KoTidcnsationsreaktioi nicht verhindern oder stören.
Die Reaktion kann unter Kühlung oder bei Rauir temperatur durchgeführt und durch Erhitzen bc schleunigt werden. Im allgemeinen ist es zwcckmaßii die Reaktion in der Nähe von i30"C oder untc Rückflußbedingungen durchzuführen. Um das Glcict
gewicht in Richtung einer Beschleunigung der Reaktion zu verschieben, ist es zweckmäßig, das während der Kondensationsrcaktion gebildete Wasser aus dem Reaktionsgemisch durch Erhitzen oder als azcotropes Gemisch mit dem verwendeten Lösungsmittel zu entfernen. Zu dem gleichen Zweck kann ein basisches oder neutrales Dehydratisierungsmittel im Reaklionssystem vorliegen. Geeignet als Dehydratisierungsmittel sind beispielsweise Calciumoxyd oder Molekularsiebe. Als Beispiele der so erhaltenen Verbindungen, die einen 13 - substituierten 8,14 - Secogona - 1,3,5(1O),9, 15-pentaen-14,17-dion-kern enthalten, seien genannt:
8,14-Secoöstra-1,3,5( 10),9,15-pentaen-14,17-dion, 3-Methoxy-8,14-secoöstra-1,3,5( 10),9.15-pcntacn-
14,17-dion,
3-Äthoxy-8,14-secoöstra-1,3,5( 10),9,15-pcntacn-
14,17-dion,
13-Äthyl-8,14-seco-gona-1,3,5(10),9,15-pcntacn-
14,17-dion,
13-lsopropyl-8,14-secogona-1,3,5( 10),9,15-pcn-
taen-14,17-dion,
13-Benzyl-8,14-secogona-1,3,5( 10),9,15-pentaen-
14,17-dion,
13- Phenyl-8,14-secoiiona-1,3,5(10),9,15-pcntacn-
14,17-dion,
3-Mcthoxy-13-äthyl-8,14-secogona-
1,3,5(10),9,15-pentaen-14,17-dion, 3-Methoxy-13-n-propyl-8,14-secogona-
1,3,5( 10),9,15-pcntacn-14,17-dion, 3-Methoxy-13-isopropyl-8,14-secogona-
1,3,5( 10),9,15-pentaen-14,17-dion, 3-Methoxy-13-phenyl-8,14-sccogona-
1,3,5( 10),9,15-pentaen-14,17-dion, 3-Methoxy-13-benzyl-8,14-secogona-1,3,5( 10),9,15-pcnlaen-14,17-d ion.
schcnverbindungcn zu verlaufen, weil unter solchen milden Bedingungen, wie sie bei Verwendung von Silicagcl gegeben sind, häufig die Bildung dieser Zwischenverbindungen verursacht wird, die durch
s weiteren Kontakt mit einem ziemlich scharf wirkenden sauren Katalysator leicht in die gewünschten Verbindungen (IV) übergeführt werden.
Die erhaltenen Verbindungen, die einen in 13-Stcllung substituierten Gona-l»3,5(10),8(14),9,15-hexaen-17-on-kern enthalten (IV), haben die allgemeine Struktur, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden kann:
(IV)
Hierin haben R1 und R2 die bereits genannte Bedeutung und umfassen den oder die Substituenten.
die den Ausgangsverbindungen entsprechen, wenn diese substituiert sind, d. h. beliebig in den Stellungen 1. 2,4,6, 7 und 15 einen oder mehrere der im Zusammenhang mit den Verbindungen (I) und (II) als Beispiele genannten Kohlenwasserstoffreste und/oder beliebig in den Stellungen 1, 2 und 4 die als Beispiele im Zusammenhang mit den Verbindungen (II) genannter Reste, nämlich Hydroxylgruppen, veräthertc Hydroxylgruppen, veresterte Hydroxylgruppen, Haloger und Thioreste. Hiervon werden für die Zwecke dei Erfindung beispielsweise die folgenden Verbindunger bevorzugt:
Der zweite Schritt der Totalsynthcse gemäß der Erfindung ist eine intramolekulare Cyclisierung der Verbindungen (III). die den Schluß des Rings C zur Folge hat und zu Verbindungen führt, die einen 13-substituierten Gona- l,3,5(10),8(14),9,15-hexaen- 17-onkern enthalten (IV).
Die Cyclisierung wird durch Verwendung eines sauren Katalysators beschleunigt. Als saure Katalysatoren eignen sich beispielsweise anorganische Sauren oder ihre Ar.hvdride (z. B. Salzsäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphorpentoxyd und Polyphosphorsäuren Hydrogensalze oder Teilester dieser mehrbasischen, anorganischen Säuren (z. B. Natriumhydrogensulfat, Mononatriumdihydrogenphosphat und Monomethylsiilfat), ihre Pyridinkomplexe (z.B. der Pyridin - Bromwasserstoffsäure - Komplex), Sulfonsäuren (z. B. Methansulfonsäure,Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure), sulfonierte Kalionenaustauschharze vom Styroltyp, Lewis-Säuren (z. B. Aluminiumchlorid, Bortrifluorid und Zinnchlorid) und Silicagel.
Diese Reaktion erfordert kein Lösungsmittel. Sie verläuft jedoch glatter bei Verwendung eines geeigncten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, DibutylUthcr, Methanol, Äthanol und Prop<:nol. Die Reaktion wird auch durch Erhitzen beschleunigt und geht bei gelindem Erhitzen leicht vonstatten. Die Reaktion wird vorzugsweise im Bereich von 60 bis 1000C durchgeführt.
Die Reaktion dieses Schrittes scheint über 14-Hydroxviiona-1.3.5(101.9.15-pcntacn-17 -one als Zwi-
östra-1,3,5( 10),8( 14).9,15-hcxaen-17-on,
3-Mct hoxyöstra-1,3,5(10),8( 14),9,15-hexacn-
17-on,
3-Athoxyöstra-l ,3,5( 10),8( 14),9,15-hexaen-17-on, 3-n- Propoxyöstra-1.3,5( 10),8( 14),9,15-hexaen-
17-on,
13-Äthylgona-1,3,5( 10),8{ 14),9,15-hexacn-17-on, 13-1 sopropylgona-1,3,5( 10).8( 14),9,15-hexaen-
17-on.
13- Phen ylgona-1.3.5,' 10)..8( 14).9.15-hexaen-17-on. 13-Benzylgona-1,3,5( 10),8(l 4),9,15-hexaen-17-on. 3-Methoxy-13-ä.thylgona-
1,3,5(10),8( 14),9,15-hexaen-17-on,
3-Mcthoxy-l B-n-propylgona-
1,3,5( 10),8( 14),9,15-hexaen-17-on,
3-Methoxy-13-phenylgona-
i ,3.5( 10),8(l 4),9,15-hexäen-17-on.
3-Methoxy-13-benzylgona-
1.3,5( 10),8( 14),9,15-hexaen-17-on.
Alle als Beispiele genannten Verbindungen zcigei charakteristische Ultraviolett-Absorptionsbanden in Wcllcnlängenbercich von etwa 255. 290, 315 un< 38Om μ.
Der dritte Schritt der Totalsynthese gemäß der Er findung ist eine selektive Reduktion von Veibindun gen, die einen 13-substituierten Gona-l,3,5(10),8(14),9 15-hexaen-17-on-kern enthalten (IV), unter Bilduni von Verbindungen, die einen 13-substituierten Gona l,3,5(10),8(14),9,l5-hexaen-17/i-ol-kern enthalten (V).
Die Umwandlung der Verbindung (IV) in die Ver
bindung (V) kann durch Reduktion der ersteren mit einem bestimmten Reduktionsmittel erfolgen. Reduktionsmittel, die für die Reduktion der Verbindung (IV) in die entsprechenden Hexaenole (V) verwendet werden, müssen in der Lage sein, ein Carbonyl zu einem s Carbinol zu reduzieren, ohne die C — (.'-Doppelbindungen anzugreifen. Zu den bevorzugten Reduktionsmitteln gehören Mclallhydridverbindungen, z.B. Alkaliborhydrid (z. B. Lithiumborhydrid, Nalriumborhydrid und Kaliumborhydrid). Alkalialuminiumhydride (z, B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid und Kaliumaluminiumhydrid), Diäthylaluminiumhydrid und Aluminiumisopropoxyd. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Zweckmäßig sind die gebrauchlichen organischen Lösungsmittel, solange sie den Verlauf der Reaktion nicht hemmen oder stören, beispielsweise Methanol, Äthanol. n-Propanol, lsopropanol, n-Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äther, Pctroläther. Chloroform, Benzol und Toluol. Die vorstehend als Beispiele genannten, als Reduktionsmittel verwendeten Hydridverbindungen läßt man im allgemeinen mit den Verbindungen (IV) bei einer ziemlich niedrigen, z. B. unter Umgebungstemperatur (etwa 20 bis 25 C). aber über etwa —60" C liegenden Temperatur reagieren, wahrend die Umsetzung mit Reduktionsmitteln vom Alkoxydtyp zweckmäßig durch Erhitzen beschleunigt und gewöhnlich in siedendem lsopropanol oder Äthanol, die sowohl als Lösungsmittel als auch als Reaktionsteilnehmer wirksam sind, durchgeführt wird.
Die iuf diese Weise hergestellte Verbindung (V) ist neu und wertvoll für die Zwecke der Erfindung, Sie hat die folgende allgemeine Struktur; Ks hat sieh gezeigt, daß die in der beschriebenen Weise erhaltene Verbindung (V) stereoselektiv und ausschließlich in einem Schritt in das entsprechende 13-substituierte (Jona-1.3.5(10).8-tetraen-17,;-ol (Vl) umgewandelt werden kann, in dem das an die I4-Stellung gebundene Wasserstoffatorn zur n-Koniiuuralion ausgerichtet ist. d. h. zur gleichen Konfiguration wie bei öslrogensteroiden. die aus natürlichen Quellen erhalten werden.
Die Umwandlung der Verbindung (V) in die Verbindung (Vl) erfolgt zweckmäßig durch katalytische Reduktion. Zu diesem Zweck wird vorzugsweise Raney-Nickcl oder ein Palladiumkatalysator verwendet. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan. Tetrahydrofuran. Äther. Methanol. Äthanol und Essigsäure, durchgeführt werden. Die Reaktion findet gewöhnlich bei Umgebungstemperatur statt, kann jedoch gegebenenfalls bei erhöhter oder erniedrigter Temperatur durchgeführt werden. In jedem Fall sind zu scharfe Bedingungen bei dieser Reaktion zu vermeiden, da eine weitere Hydrierung an den Stellungen S und 9 stattfinden kann, was zur entgegengesetzten Konfiguration des Wasserstoffs an der Stellung S im Produkt führen kann.
Die auf diese Weise hergestellte Verbindung (VIi ist ebenfalls für die Zwecke der Erfindung wertvoll und hat die folgende allgemeine Struktur:
R:
C)H
R:
OH
(V)
R' --1
R1 und R- haben hierin die bereits in Verbindung mit der, Formeln I und II genannte Bedeutung υ no !,or.r.er. einen <■»]*· ν mehrere den Ausüangsscrbi;· duniien U) und (Ii) entsprechende Substiüienien enthalten. Besonders bevorzugt für die Zwecke der Lrfindung werden beispielsweise
üsira-1.3.5( 1 Ol.S( 14|.9.'.5-iu'Xa.r. 17,;-■>:.
3-Mclhoxyösira-i .3.5( 10).8( 14i.9.i 5-hexae--
3-Äthoxvösira-!.?.>( lOi.Si 14-13-Aihyigona-!.3.5( !Oi.N-14),
.!5-he\;'.en-i Τ..'-o: : 5-he\aen-i 7 ,-oi.
nieder R1 und R; die bereits genannte Beüeuunv: hahen. Sie kann ebenfalls beispielsweise beliebii: u den Stellungen !.2. 4. 6. 7 und 15 einen oder mehic;\ der im Zusammenhang mil den Verbindungcr, ti
und (Πι genannten Kohlenwasserstoffreste und ode beliebig in der. Stellungen 1.2 und 4 H\dro\\igrupp..·,: '«eraiheru- Hydroxvlszruppen (z.B. Methow. ;\;r, ·\\ Propoxy und Butoxy) sowie \cresierie ii\oio\>. gruppen. Halogen und Thiogvuppen emhaiV.n. λ;
>^ nil Zusammenhang mit der Verbindung (i i, be>^i;n-e hen. Besonders bevorzugt werden hiervon iu; a\ /wecKc der Ei iindung beispielsweise
ί i.sii\i-i.3.5i 10(.K-ietraen-i7,.-oi. ,, ^-Methoxyöstra-l^^.^ilOl.S-tetraep.-;". -,·.:
?-Alhoxyöstra-:,3.5i 10) S-ietraen-Γ -o ^h '
i!-L3.ji Iu).S
13-Phenylgona-';.3.5i TOj.S't i4).l>.i5-h..-\.icn
13-Bcnzylgona-1.3.5(IO|.K(14).-:).'.?-!ie\aer:
3-Methoxy-i 3-ät lnlgona-
1.3.5( 10).8( 14).9.'i 5"-hexuen-1 ~.:-o\.
3-Methoxy-13-isopropylüona-
1.3.5( 10).8( 14).9.15-hexacn-17. *-.·.].
3-Methoxy-! 3-phenyigona-
L3.5!ll}'i..8(14).9.15-hexaen-17,;-oi.
.VMelhoxy-L^-ben/vlgona-
1.3.5(10).8(14).9.15-hcxaen-i7.,-ol.
ygnaL.^dOi.Sietraen-l? -o!
•vMelhoxy-13-athykona-1.3,5(!Oi.S-K-:rae"-Π,·;-ο1.
->-Metho\y-!3-isopiopyi!:ona-].A 5(1 )i ^-teira
17;,-ol.
3-Methoxy-l Vph.-nvi.i^n,,.; ; ς, m, s_,..,r.,,.,. ^ 17,;-o!. ' '" ■■"'"■ ""■
3-Meihox) -l.-ben/yiuona-L.v^i i Oi S-u-traen-17..'-öl.
Die meisten dieser Verbindungen (Vl) sind aus der belgischen Patentschrift 6 OH 369 und aus den japanischen Patentveröffentlichungen IK 820 1966 und 19 3.39/1966 bekannt.
Die so hergestellte Verbindung (Vl) wird einer S weiteren Reduktion zur Sättigung der Doppelbindung in der Stellung 8 und, falls erforderlich, an der Stellung 8 und am aromatischen Ring in an sich bekannter Weise unterworfen, wobei die entsprechende Verbindung erhalten wird, die einen 13-substituiertcn Gona-l,3,5(10)-trien-17/(-ol-kern enthält (VII), oder die Verbindung, die einen 13-substituiertcn Gona-2,5(10)-dien-17/;-öl-kern enthält (VIII), die zu der Verbindung mit einem 13 - substituierten Gonal,3,5(10)-trien-17-on-kcrn (IX) bzw. zu der Verbindung mit einem 13-substiluicrten Gona-2,5(10)-dien-17-on-kern (X) führt.
Die Totalsynthese eines Steroids führt im allgemeinen zu seinem raeemischen Gemisch, und die Synthese gemäß der Erfindung ist keine Ausnahme. Mit anderen Worten, die gemäß der Erfindung hergestellte Verbindung (IV) umfaßt im wesentlichen ein raeemisches Gemisch von 13a- und 13/Msomcren, und die entsprechenden Produkte(V), (VI). (VII). (VIII). (IX) und (X) sind daher jeweils ein racemisches Gemisch der 1 3(i- und 13/i-Isomeren.
Um ein optisch aktives Produkt zu erhalten, ist daher die racemische Trennung erforderlich. Die nachstehend beschriebene racemische Trennung ist auf alle Verbindungen anwendbar, die einen der genannten Kerne enthalten, z.B. einen (i )13-subst. Gona-1.3.5(10),8(14),9,15 - hexaen - 17/> - öl - kern (V). einen ( -.£ )13 - subst. Gona - l,3,5(10j,8 - tctraen - 17,; - olkern (Vl), einen ( * )13-subst. Gona-1.3,5(10)-trien- ITj-t- öl -kern (VlI) und einen ( i)13-subst. Gona- .vs 2.5(10) - dien - 17/.'- öl - kern (VIII). Im allgemeinen wird jedoch die racemische I rennung vorzugsweise in einer möglichst frühen Phase durchgeführt.
Beim Verfahren gemäß der Erfindung läßt sich die racemische Trennung leicht durch Ausnutzung der vorhandenen 17^-Hydroxylgruppe durchführen. Eine Methode zur Durchführung der raeemischen Trennung ist die sogenannte »Diastereomermethodc^. und eine weitere Methode ist die cn/ymatische Hydrolyse eines acylierlen Derivats des Produkts. 4s
Bei der erster. Methode de; racemischev i reimur.. IaBi man die 1~,;-Hydroxysieroiue mii einer op! im.;. aktiven Säure oder ihrem Saurdiaingcnid. /. h. 1-Methoxyessigsüure oder ihrem Cliioriüoder Bromiu unter Bildung der entsprechender. Diasiereomeren ^c reagieren, trenn: die Diasiereoiiu-en in übliche" Weise. z.B. durch fraktionierte CmknÄiLiilisuiior,. worauf man hydrolysiert und die optisch aktiv ei J T1.-Öle erhall. Anstatt eine Ac\i:erung mii eine, optisch aktiven Saure sorzunehmen. kann das. ί 7,.'-< J; ,5 mit einer zweibasischen Säure. /. B. Bernsteinsäure. Phthalsäure oder Su!foben/oe>aure. mit Hilfe ihres reaktionsfähigen Derivais, z. B. eines Anhxdnds oder Chlorids, zum entsprechenden Haibote:' vurcster; Werden, worauf S.il/. mn einer optisch akiiven Base, wie Ephedrin. Strychnin oder Brucin, gebildet werden.
Nach einer anderen Methode der racemischer Trennung acylier! man das i7.;-Oi in üblicher Weist yum 17-Acylat. .·. B. /um Acetat. Acetoaevial. Glycitiat. njütliyhiniinnacflai. 1 jemisiiecinal oder Herrnadipat. und unterwirft das erhaltene Acvlal einer enyymatischen Hydrolyse in einem wäßrigen Medium, «laseine Hydrolasen.. B. Diastase. Lipaseodei Trypsin.
enthält. Die Methode der enzymatischen Hydrolyse ist in der USA.-Palentschrift 30 94 465 beschrieben Die Hydrolyse und die Abscheidung der Steroide können auf die dort beschriebene Weise vorgenommen werden. Gewisse Mikroorganismen, die die Hydrolasc /u bilden vermögen, können direkt mit den 17-Acylaten zusammengeführt werden. Zu diesem Zweck eignen sich beispielsweise Mikroorganismen, die zu den Gattungen Rhizopus und Aspergillus gehören.
Die Verbindung, die einen in 13-StelIung mit einem kohlenwasserstoffrestsubstituierten 8,14-Secogonal,3,5(10),9,15-pcntaen-14,17-dion-kern enthält (HI) wird ferner selektiv mit einem Reduktionsmittel reduziert, wobei eine Verbindung erhalten wird, die einen 17« - hydroxy - 13 - kohlenwasserstoffsubstituicrlcn 8,14-Secogona- 1.3,5(10),9-tetraen-14-on-kern enthält (g), die nach einem bekannten Verfahren über (h). (i). (j) und (k) in östradiolc oder ihre 13-Homologcn übergeführt werden kann (Chemistry and Industry 30. 7? 1966. S. 1340 und 1341). Für diese selektive Reduktion können die gleichen Mctallhydridverbiiv diingcn und die gleichen Bedingungen angcwendei werden wie bei den Verfahren der Umwandlung dei Verbindung (IV) in die Verbindung (V). Die so erhaltene Verbindung, die einen 17.«-hydroxy-13-kohlenwasserstoffsubstituierten 8,14 - Sccogona - 1.3(10) 9-trtraen-14-on-kern enthält (g). ist im wesentlicher ein racemisches Gemisch, das aus einer Verbindung mit einem 17r/-hydroxy-13,.'-kohlenwasserstoffsubsti· luierien 8,14- Secogona - 1.3.5(1O),9 - tetraen - 14 - onkern (g-2) und einer Verbindung mit einem 17,1-hy· droxy-l.^K-kohlenwasscrstoffsubstituiertcn 8.14-Secogona-1.3.5(10).9-tetracn-14-on (g-1) besteht. Um eir optisch aktives Produkt /u erhalten, kann daher du vorstehend genannte racemische Trennung auf diese; Gemisch von Verbindungen (g-1) und (g-2iange\vendc werden. Die auf diese Weise abgetrennte Verbindung (g-1) kann durch Umsetzung mit einem Oxydationsmittel (z. B. Chromsäure. Aluminiumalkoxyd. Dimethylsulfoxyd. Dicyclohexylcarbodiimid) in eine Verbindung mi-; einem 13-kohlenwassersloffsubstituierter X.14-Seeogona-1.3.5(10).9-telraen-14.17-dion-kern(d umgewandelt werden, die dann mit der Metallhydrid verbindung zurückredu/icrt werden kann, wobei da: Gemisch der Verbindung (g-1 j und der Verbinduni (g- 2i erhallen wird, wie vorstehend erwähnt.
Die Verbindung (111 I kann auch zu der Verbindung die einen i 3-kohienwasserstoffsubstituierieri S.l 4-Seco gona-1.3.51 iO).9-tetraen-14.i7-dion-kern enthält (d) mii einem selektiven Reduktionsmittel reduziert wer den. das die Doppelbindung an der 15-Steliung zu redu zieren \ ei mug. ohne andere C — C- oder C — O-Üop peibindungen anzugreifen. Zu diesem Zweck wirt /weckmäßig die sogenannte kataiytische Reduktioi angewendet, wobei Raney-Nickel. en; t'aiiadiumkata lysator. Trisi.triphcnylphosphinjchlorritodium usw.
v"'i.iCr IvCvIUKi iOriSIlliltCi. WlC 1 ! \ urti/"!i"iv\iri"H'i"iS,iUrC iVn Wasserstoffperoxyd. Kaliuira/o-dicarboxylat. Zin'h und Essigsäure usw.. verwendet werden. Die hierbe erhaltene Verbindung idi. die einen 13-kohlenwasser sioffsubsiituierien S.M-Seeogiina-1.3.5( 101.9-tetraeii 14.17-dioii-kern enthält, kann nach dem Verfahren das in der britischen Patentschrift ICiMOIl beschrie beil ist. oder nach dem Verfahren, das in Chemistp anc4 Industry. 30.7.1966. S. 1340 und 134L beschrieber ist. in Östradiol oder seine 13-Homologen übcrgeführ werden.
In den folgenden Beispielen sind sämtliche Tempe
raturen unkorrigiert. Die Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht.
Beispiel I
S-Methoxy^M-secoöstra-1,3,5(1O),9,15-pentaen-14,17-dion
Man löst 13 g 2-Methyl-4-hydroxycyclopentan-1,3-dion in 5 ml einer 0,12%igen Kaliumhydroxydlösung in Methanol. Zur erhaltenen Lösung gibt man ι ο 5 ml einer Lösung von 10 g 6-Methoxy-l-vinyl-l-tetralol in Methanol und erhitzt das Gemisch 3 Stunden am Rückfluß. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser, extrahiert das Gemisch mit Äther, wäscht die Atherschicht mit einer wäßrigen 10%igen Kaliumhydroxydlösung und dann mit Wasser, trocknet und dampft das Lösungsmittel ab, wobei man einen öligen Rückstand erhält. Man unterwirft den öligen Rückstand der Säulenchromatographie an Silicagel und erhält 3 - Methoxy - 8,14 - secoöstra - 1,3,5(1O),9, 15-pentaen-14,17-dion in Form von gelblichen Kristallen vom Schmelzpunkt 89° C.
1 nfrarotabsorption:
'■maT'cm-1: 1742, 1705 (Carbonylrest), 1610, 1575, 1500 (aromatischer Ring).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Λ, COCl3):
1,2 (3H, Single«, !8-CH3),
1,78 (2 H, Quartett, J = 6 c P, 6-C H,), 2,5—2,82 (6H, 7,8,12-CH2),
3,76 (3 H, Single«, — OCH3),
2,52 (1 H, Triplett, J = 9 cP, 11-CH),
6,56—-7,4 (3 H, aromatischer Ring),
7,2 (2 H, Single«, 15,16-C—H).
Beispiel 2
3-Methoxy-8,14-secoöstra-1,3,5( 10),-9,15-pentaen~ 14,17-dion
Zu einer Lösung von 10 g S-2-(6'-Methoxy-l-tetraliden)-äthylthiuroniumacetat in 240 ml Methanol gibt man 5 g4-Hydroxy-2-ir.ethylcyclopentan-l,3-dion und erhitzt das Gemisch 1 Stunde am Rückfluß. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Äther, wäscht die Ätherschicht mit einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung und mit Wasser, trocknet und dampft das Lösungsmittel ab, wobei man 7 g 3-Methoxy-8,14 - secoöstra -1,3,5( 10),9,15 - pcntaen -14,17 - dion in Form von gelblichen Kristallen vom Schmelzpunkt 89° C erhält.
Elementaranalyse für C19H20O3:
Berechnet ... C 77,03, H 6,75;
gefunden .... C 76,66, H 6,88.
Beispiel 3
3-Methoxy-1 .l-äthyl-H.M-seeogona-1,3,5(1O),9.15-pcntacn-14.17-dion
Man erhitzt eine Lösung von 10 g S-2-(6'-Methoxyl'-tctnilidcnjälhylthiuroniumacetat und 5.3 g 2-Äthyl-4-hydroxycyclopcntan-1,3-dion in 150ml Methanol 1 Stunde am Rückfluß, gibl zur Reaktionslösung etwa 500 ml Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht mit einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser, trocknet die Athersehichl. dampft das Lösungsmittel ab, wobei man 6.S g gelbliche Kristalle erhält, und kristallisiert aus Methanol um. wobei man 7,2 g der gewünschten Verbindung in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 101 C erhält.
Elementaranalyse für C20H22O3:
Berechnet ... C 77,39, H 7,14; gefunden .... C 77,29, H 6,9«.
Infrarotabsorption:
rlT'cnT1: 1742, 1705 (Carbonylrest), 1610, 1575. 1500 (aromatischer Ring).
Beispiel 4
3-Methoxy-13-isopropy 1-8,14-secogona-1,3,5( 10),9,15-pcntaen-14,17-dion
Man erhitzt eine Lösung von 10 g S-2-(6'-Methoxyr-tetraliden)äthylthiuroniumacetat und 5,8 g 2-Jsopropyl - 4 - hydroxycyciopentan - 1,3 - dion in 150 ml Methanol 1 Stunde am Rückfluß, gibt 500ml Wasser zur Reaktionslösung und extrahiert mil Äther. Man schüttelt die Ätherschicht mit 5%:ger wäßriger Natriumhydroxydlösung aus, laßt das Gemisch 1 Stunde stehen, wäscht mit Wasser und trocknet. Man dampft das Lösungsmittel von der Äiherschichl ab und erhält 6,9 g gelbliche Kristalle, die man aus Methanol umkristallisiert, wobei man 5 g der gewünschten Verbindung in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 110" C erhält.
Elementaranalyse für C21H24O3:
Berechnet ... C 77,75, H 7,46; gefunden .
C 77.60, H 7,52.
Beispiel 5
3-Methoxy-13-benzyl-8,14-sccogona-1,3,5( 10),9,15-pentaen-14,17-dion
Diese Verbindung wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise in einer Ausbeute von 5 g aus 10 g S-2-(6'-Melhoxy- r-tetralidcn)äthylthiuroniumacctat und 7,6 g 2-Benzyl-4-hydroxycyclopcntan-l,3-dion in Form von gelblicncn Kristallen vom Schmelzpunkt 126' C hergestellt.
Elementaranalyse für C25H24O3:
Berechnet ... C 80,62, H 6,50; gefunden .... C 80,30, H 6,47.
Beispiel 6
3-Methoxy-13-äthyl-8,l 4-secogona-1,3,5(10),9,15-pentaen-14, i 7-dion
Zu einer Lösung von 5 g 2-Äthyl-4-hydroxycyelo· pentan-l,3-dion in 3OmI Pyridin gibt man 4 g Äthyl· chlorcarbonat, läßt das Gemisch 24 Stunden stcher und dampft das Pyridin unter vermindertem Druck ah. Man extrahiert den Rückstand mit Äther, dampf' das Lösungsmittel von der Ätherschicht ab und erhal 3.5 g 2 - Äthyl - 4 - älhoxyearbonyloxycyelopentaii 1,3-dion in lorm von Kristallen, die nach Dmkristalli sation aus einem Gemisch von Äther und Hexan be 96 C schmelzen.
■ Hlementaranalyse für (',(,H14O5:
Berechnet ... C' 56,07. H 6.59; uefunden C 56.30. H 6.42.
Iff
Zu der so erhaltenen Verbindung (1.1 g) gibt man eine Lösung von 1,5 g S-2-(6'-Meth.ixy-l'-tetraliden)-äthylthiuroniumacetat in 30 ml Methanol, erhitzt das Gemisch 30 Minuten am Rückfluß, gibt Wasser zum Reaktionsgemisch u.id extrahiert "das ganze Gemisch mit Äther. Man wäscht den Ätherextrakl mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser, trocknet und dampft den Äther ab. Aus dem Rückstand erhält man 1.2 g der gewünschten Verbindung in Kristallform.
Beispiel 7
3-Methoxy-8,l 4-secoöstra-1.3.5(10).9-ietraen-14,17-dion
Zu einer Lösung von 0.5 u 3-Methoxy-8,14-secoöstra - 1.3,5(1O),9,15 - pentaen"- 14,17 - dion in 25 ml Dioxan gibt man 0,1 g Raney-Nickel und schüttelt das Gemisch in strömendem Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck, bis 38 ml Wasserstoffgas aufgenommen worden sind. Man filtriert den Katalysator ab und engt das Filtrat zur Trockne ein, wobei man 0,44 g rohe Kristalle von 3-Methoxy-8,14-secoöstra -1,3,5( 10),9-tetraen -14,17 -dion erhält, die man aus Äthanol umkristallisiert, wobei man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 79 C erhält.
Beispiel 8
3-Mcthoxy-8,14-secoöstra-1.3.5(10).9-tetracn-14,17-dion
Zu einer Suspension von 5 g 3-Methoxyöstra-1,3,5(1O),9,15-pentaen-14,17-dion. 20g Kaliumazodicarboxylat und 300 ml Dioxan gibt man allmählich 30 ml Essigsäure und 200 ml Dioxan. Man läßt das Gemisch über Nacht stehen, gießt in Wasser und extrahiert mit Äther. Man wäscht die Ätherschicht mit Wasser, trocknet und dampft den Äther ab, wobei man ein öl erhält, das man an Silicagel chromatographiert, wobei man 4 g rohe Kristalle der gewünschten Verbindung erhalt. Nach Umkristallisation der rohen Kristalle aus Äthanol erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 79 C.
Beispiel 9
3-Methoxy-8,14-secoöstra-1,3.5( 10).9-tet raen-14,17-dion
Zu einer Suspension von 3 g Zinkpulver in 100 ml Essigsäure gibt man eine Lösung von 1 g 3-Methoxy-8,14 - secoöstra -1,3,5( 10).9,15 - pentaen -14.17 - dion in 100 ml Essigsäure, rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, filtriert das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Zinkpulvers, gießt das Filtrat in Wasser und extrahiert mit Äther. Man wäscht die Ätherschiehl mit 5%igcr wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft den Äther ab. wobei man 1 g Kristalle erhält. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 7 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 79 bis 80 C.
Beispiel K)
3-Methoxy- 13-ülhyl-8.14-secogona-1.3.5( 10).9-tetraen-14.17-dion
Diese Verbindung wird auf die im Beispiel 7 he-
<r'iirii'lnTiC· VvClSC UUS 3 £ 3-MctllOXV-I 3-älllvl-8.1 4-SC-
ccgona-l,3.5(10).9,15-pentaen-14,17-dion in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 58 bis 60 C hergestellt. Ausbeute 2.5 g.
Beispiel 11
3-Meihoxy-13-isopropy 1-8,14-secogona-
!,3,5<i0),9-ielraen-14,17-dion
Diese verbindung wird auf die im Beispiel 7 beschriebene Weise aus 2g S-Meihoxy-lß-isopropyl-8,14-secogona-l,3,5(10).9,15-pentaen-14,17-dion als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 70 bis 71 C hergestellt. Ausbeute 1.5 g.
B eispi el 12
( i )3-Melhoxy-17(i-hydroxy-8.14-secoöstra-1.3.5(10).9-tetraen-14-on
Zu einer Lösung von 0,2 g 3-Methoxy-8,14-secoöstra - 1,3.5(101,9,15 - pentaen - 14.17 - dion in 10ml Äther gibt man 0,05 g Lithiumaluminiumhydrid, worauf man 2 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Nach Zugabe von 10 ml Äthylacetat gibt man Wasser zur Reaktionsiösung. um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherschiehl mit Wasser, trocknet und dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus
Äthanol um. wobei man 0.15 g der gewünschten Verbindung erhält.
Beispiel 13
3s ( ± )3-Methoxy-17i<-hydroxy-8,14-secoöstra-
1.3.5( 10).9-tetracn-14-on
Zu einer Lösung von 2 g 3-Methoxy-8.14-sccoöstra-1.3.5(10),9,l 5-"pentaen-14.17-dien in 100 ml Methanol gibt man 0,08 g Natriumborhydrid, während mit Eis gekühlt wird. Nach 2 Stunden schüttelt man die Reaktionslösung mit einem Gemisch von Wasser und Äther aus, trennt die Ätherschicht ab. wäscht die Ätherschicht mit Wasser und trocknet, dampft zur Trockne ein. wobei man 1.8 g des Racemats der gewünschten Verbindung erhält, die nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äther und Hexan 1,6 g Kristalle vom Schmelzpunkt 74 C ergibt.
Elementaranalyse für C11)H24O.,:
Berechnet ... C 76,(X). H 8.00;
gefunden .... C 76.27. H 7.92.
Ullravioiettabsorplion:
;.ί'!ϊ'ηη':266ιημ(; = 193 000).
Beispiel 14
( · )3-Methoxy-13,i-äthyl-17,;-hydroxy-
<)0 S. 14-secogona-1.3.5( 101.9-teiraen-14-on
niese Verbindung wird auf die im Beispiel 13 beschriebene Weise ims 1 3 g 3-Meihoxy-l 3-äihyl-8.14-secogona-1.3.5(101.9.1 5-penlaen-14.17-dion als gelbliches h5 Ol hergestellt.
Infrarolahsorpiion:
/ Vr: 3400. 1725 cm '.
Beispiel 15
3- Mcthoxyöslra-1.3,5( 10),8( 14),9.15-hexaen-17-on
Zu einer Lösung von 2 g 3-Methoxy-8,14-secoöstra-I,3,5(10),9,15-pentaen-14,f7-dion in 80 ml Methanol s gibt man 1,5 ml konz. Salzsäure und erhitzt das Gemisch 5 Minuten am Rückfluß. Man gießt die Reaktionslösung in Wasser, extrahiert das Gemisch mit Äther, wäscht mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Äther, trocknet den Extrakt mit Natriumsulfat und dampft den Äther ab. wobei man 1,6 g (χ )3-Methoxyöstra-1.3,5(l()).8(14).9.
1 5-hexaen-17-on erhält, das man auf. Methanol umkristallisiert, wobei man 1.4 l dunkelgrüne Kristalle von? Schmelzpunkt 108 bis 110 C erhält.
Elementaranalyse für C19H18O2:
Berechnet ... C 82,01. H 6.47:
gefunden .... C 82,09, H 6.32.
20 Ultraviolettabsorption:
4'!r°W(,): 1690(C - O).
Beispiel 16
3-Methoxy-13-äthyliiona-1.3.5( 10).8( 14).9.15-hexaen-17-on
In einem Gemisch von 80 ml Methanol und 10 m!
2 η - Salzsäure suspendiert man 1.3 g 3-Methoxy- 1υ 13 - äthyl - 8.14 - secogona - 1.3.5(101.9.15 - pentaen-14,17-dion, rührt 1 Stunde bei 60 C. schüttelt die Suspension mit einem Gemisch von Äther und Wasser aus und trennt die gebildete Ätherschicht ab. Man dampft den Äther von der Ätherschicht ab. wobei man 1.0 g der gewünschten Verbindung erhält.
Beispiel 17
3-Methoxy-13-äthylsona-1.3,5( 10).8( 14),9.15-hexaen-17-on
Zu einer Lösung von 1,2 g 3-Melhoxy-13-äthyl-8.14-secogonal,3.5(10),9,15-pentaen-14,17-dion in 50 ml Methanol gibt man 2 ml konz. Salzsäure, erhitzt das Gemisch 5 Minuten am Rückfluß, gießt die Reaklionslösung in Wasser und extrahiert das erhaltene Gemisch mit Äther. Man wäscht mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser, trocknet die Ätherschicht und dampft den Äther ab. wobei man 0.95 g (± )3-Methoxy-13,; - äthylgona -1,3,5( 10).8( 14).9.15 - hexaen -17 - on als dunkelrotes öl erhält.
Ultravioleltabsorption:
/.^•'""'m;* (.■): 254 (15500). 287 (12800). 310 (16 500). 378 (48 100).
Infrarotabsorption:
r !„t 1698 cm ' (C O).
Beispiel 18
3-Methoxy-13-isopropylgona-1.3.51101.81141.9.1 5-hexaen"-17-on
Zu einer Lösung von 1.6 g 3-Methoxy-1 3-isopropyl-8,14-secogona-1.3.5( IO).9.f5-pentaen- 14.17-dion in 70 ml Methanol gibt man 3 ml konz. Salzsäure und erhitzt das Gemisch 10 Minuten am Rückfluß. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser, extrahiert das erhaltene Gemisch mit Äther, wäscht mit einer wüßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wa-,-ser. trocknet die Ätherschicht und dampft den Äther üb. wobei man 1.4 g ( ± )3-Methoxy-13-isopropyl:.u>na-1.3.5(1O).8( 141.9.15-hexaen-17-on als dunkclroies ()| erhält.
Ultraviolettabsorption:
;.,},i;r''ma UV- 256 (11660). 285 (12 350) 310 (9070). 378 (45 000).
Infrarotabsorption:
Γ1 (C-O).
Beispiel 19
3-Methoxy-l 3-benzyigona-1,3,5( 10).8( 14).9,15-hexaen-1 7-on
Zu einer Lösung von 2 g 3-Methoxy- 13-bcn/\!- 8,14-secogona- l,3.5(10).9.15-pemaen- 14.17-dion in 120 ml Methanol gibt man 5 ml konz. Salzsäure, er hitzt das Gemisch 20 Minuten am Rückfluß, .aießt die Reaktionslösung in Wasser, extrahiert das erhaltene Gemisch mit Äther, wäscht mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet die Ätherschicht mit Natriumsulfat und dampft den Äther ab, wobei man 1.2g ( ± )3-Methox\- 13,,-benzylgona- L3.5(10).8(14),9.15 - hexaen - 17-on erhält, das nach Umkristallisation aus Methanol dunkelgrüne Kristalle vom Schmelzpunkt 149 bis 150 C ergibt.
Flementaranalyse für C25H2IO2:
Berechnet .. . C 84.71. H 6.26: gefunden .... C 84.32. H 6.26.
Ultraviolettabsorption:
ii^mii U): 255 (18400), 292 (12400). 317 (14 700).389(1520).
Infrarotabsorption:
r,^" 1700cm"1 (C =-- O).
Beispiel 20 3-Methoxyöslra-1.3.5(10).8(l4).9.15-hexaen-l7,;-ol
Eine Lösung von 1.1 g( ± )3-Methoxyöstra-1.3.5(10|. 8(14),9.15-hexaen-17-on in einem Gemisch von 90 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran kühlt man auf eine Temperatur unter —20 C. gibt zu dieser Lösung 0.5 g Natriumborhydrid und rührt 1 Stunde. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser, extrahiert das Gemisch mit Äther, wäscht die Ätherschicht mil Wasser, trocknet und engt ein. wobei man 0.8 i> ( : )3-Methoxyöstra-l .3.5( ld).8( 141.9.15-hexaen-17.,-öl erhält, das nach Umkristallisation aus Methanol Kristalle vom Schmelzpunkt 125 bis 135 C ergibt.
I Mlraviolettabsorption:
/,};';·""" 273 ην* (,· = 33 000).
Infra rot absorption:
'■•'3350 er
(C'lll.
Beispiel 21
3-Mellioxy-13-äthylüona-1.3.5| I()).K( 14).ιλ 15-hexaen-17,;-ol
Eine Lösung von 0,9 g( ι )3-Melhoxy-13-athylgona-],3.5(K)).S(!4),9,15-hexaen-17-on in einem Gemisch von 50 ml Methanol und 1 ml Tetrahydrofuran kühlt man auf eine Temperatur unter — 10 C. gibt zu dieser Lösung 1.1 g Natriumborhydrid und rührt K) Minuten. Man extrahiert die Reaktionslösung mit Äther, wäscht die Ätherschicht mit Wasser, trocknet und engt ein. wobei man 0,9 g (± )3-Methoxy-13-äthylgona-1.3.5(10).8(14),9.15-hexaen-17/;-ol als rotes öl erhält.
Uliravioleltabsorption:
25
Infrarotabsorption:
,-^'350OuTT1 (OH).
Beispiel 22
3-Methoxy-l 3-isopropyliiona-1.3,5( 10).8( 14).9.15-hexaen-17/,'-ol
Eine Lösung von 1.4 g ( ± )3-Melhoxy-13,;-isopropylgona-1.3.5(10),8(14),9,l 5-hexaen-17-on in einem Gemisch von 50 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran kühlt man auf eine Temperatur unter - 10 C. gibt 1.5 g Natriumborhydrid zu dieser Lösung und rührt 1.5 Stunden. Man gießt die Reaklionslösung in Wasser, extrahiert das erhaltene Gemisch mit Äther, wäscht die Ätherschicht mit Wasser, trocknet und engt ein. wöbe, man 1,3 g ( ± )3-Mcthoxy-13/;-isopropyluona - 1.3.5(1O),8(14),9,15 - hexaen - 17,; - öl als rotes öl erhält.
Ultraviolettabsorption:
;..Mi.an..im.A(,): 276(1 1 700).
fl\A\ l
Infrarotabsorption:
TT1 (OH).
Beispiel 23
3-Methoxy-l 3-benzyliiona-1.3,5( 10),8( 14).9,15-hexaen-! 7,;-ol
40
45
50
Eine Lösung von 0,8 g (±)3-Methoxy-13/;-benzylgona-1,3,5(10),8(14),9,l5-hexaen-17-on in einem Gemisch von 150 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran kühlt man auf eine Temperatur unter - 10 C. 5S Man gibt zu dieser Lösung 0.5 g Natriumborhydrid, rührt 1 Stunde, gießt die Reaktionslösung in Wasser und extrahiert das erhaltene Gemisch mit Äther. Man wäscht die Ätherschicht mit Wasser, trocknet und engt ein. wobei man 0,7 u ( t )3-Melhoxy-13,;-henzylgona-l,3,5(10),8(14).9.l5'-hexaen-l7/i-ol als rotes öl erhält.
Ultraviolettabsorption:
/,);.!Τ"ηΐμ(0: 278(10 900). ^
Infrarotabsorption:
r!..'.!'3650cm ' (Olli.
Beispiel 24
3-Methoxyösira-1,3,5( 10),8-tetraen-17;;-ol
Zu einer Lösung von 0,8 ti (± )3-Methoxyöstral,3.5(10),8(14),9,15-hexaen-17/;-ol in 100ml Dioxan gibt man 2 g Raney-Nickel. Man schüttelt das Gemisch in strömendem Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck. Nachdem 100 ml Wasserstoffgas aufgenommen worden sind, filtriert man den Katalysator vom Reaktionsgemisch ab. Man engt das Filtrai unter vermindertem Druck ein. wobei man 0.6 g ( ± )3 - Methoxyöstra - 1,3,5(1O),8 - tetraen - 17,; - öl in Form· von Kristallen vom Schmelzpunkt 126 C erhält.
Beispiel 25
3-Methoxyöstra-l ,3.5(10),8-tetraen-17,;-o!
Zu einer Lösung von 0.5 g ( ± )3-Methoxyöstral,3,5(10),8(14),9,15-hexaen-17/;-ol in 50ml Äthanol g'bt man ein Gemisch von 30 ml 80%igem Hydrazinhydrat und 3 mg Kupfer(Il)-sulfat. Zum erhaltenen Gemisch gibt man tropfenweise 80 ml einer 15%igen wäßrigen Wasserstoffperoxydlösung innerhalb von 3 Stunden bei 5 bis 10 C unter kräftigem Rühren. Man engt die Reaktionslösung unter vermindertem Druck ein, schüttelt den Rückstand mit einem Gemisch von Wasser und Äthylacetat aus und trennt die Äthylacetatschicht ab. Man wäscht die Ätherschicht mit Wasser, mit verdünnter Schwefelsäure und dann mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dampft das Lösungsmittel ab, wobei man Kristalle von ( ± )3 - Methoxyöstra - 1,3,5( 10),8 - lctraen - 17,; - öl erhält, die nach Umkristallisation farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 126" C ergeben.
Beispiel 26
3-Methoxy-l 3/»'-äthyIgona-l,3,5(10).8-tetraen-17,;-ol
Zu einer Lösung von 1,3 g ( ± )3-Methoxy-l 3,;-äthylgona-l,3,5(10),8(14).9,l5-hexaen-17,;-ol in 150ml Dioxan gibt man 2 g Raney-Nickcl und schüttelt das Gemisch in einem Wasserstoffstrom. Nachdem 150ml Wasserstoff absorbiert worden sind, filtriert man den Katalysator von der Reaktionslösung ab und engt das Filtrai unter vermindertem Druck ein. Man unterwirft den Rückstand der Säulenchromatographie unter Verwendung von 40 g Silicagcl. worauf man 1 g ( ± )3 - Mcthoxy - 13/.' - äthylgona - 1,3.5( 10).8 - tetraen-17//'-ol aus einem Eluat mit einem Gemisch von Benzol und Äther (10: 1) erhält.
Beispiel 27
3-Methoxy-13/)'-älhylgona-l,3.5(l()).8-tclraen-17,;-ol
Zu einer Lösung von 0,1 g (.!. )3-Melhoxy-l 3-äthylgona - 1.3,5(10),8(Γ4),9,Ι5 - hexaen - 17,; - o"l in 10ml Äthanol gibt man eine Lösung von 0.3 g Natriumhydroxyd in 3 ml Wasser. Zur erhaltenen Lösung gibt man nach und nach innerhalb einer Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur 4 g einer Legierung von Nickel und Aluminium (4: 1). Man filtriert die Reaktionslösung und gibt zum Filtrai eine große Wassermenge. wobei Kristalle von ( ; )3-Melhoxyl.V-äthylgona-1.3.5(101.8-letiaen - 17.;-öl ausgefällt werden, die man aus Äthanol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt K)S C in einer Ausbeute von 0.08 u erhäit.
Beispiel 28
VMelhoxy-1-V-isopropyluona-1.3.5(lÖ).8-tetraen-17/;-ol
Zu einer Lösung von 1.4g ( I )3-Methoxy-13,>'-isopropylgona - 1,3,5(Ί()).8(14),9",15 - hcxaen - 17,; - öl in 150 ml Dioxan gibt man 2.5 g Rancy-Nickel und schüttelt das Gemisch in strömendem Wasserstoff. Nachdem etwa 130 ml Wasserstoffgas absorbiert worden sind, filtriert man die Reaktionslösung und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man unterwirft den Rückstand der Säulcnchromatographie unter Verwendung von 50 g Silicagel, wobei man 1 g (± )3- Melhoxy-13/i-isopropylgona-1,3,5( 10),8-tetracn-17-ol aus einem F.luat mit einem Gemisch von Ben/ol und Äther (10: 1) erhält.
Beispiel 29
3-Methoxy-13,;-ben/ylgona-l.3.5(l()).8-telraen-17 ;-ol
Zu einer Lösung von 0.8 g ( - )3-Mcthoxy-l3,;-ben-/ylgona-l.3.5(IO|.8('l4).15-hexacn-17/;-ol in XOmI Dioxan gibt man 1 g Raney-Nickel und schüttelt das Gemisch in strömendem Wasserstoff. Nachdem etwa 115 ml Wassersloffgas aufgenommen worden sind, filtriert man die Reaktionslösung und engt das L'iltrat unter vermindertem Druck ein. Man unterwirft den Rückstand der Säulenchromatographie unter Verwendung von 30 g Silicagel, worauf man 0.4 g ( ± )3 - Mcthoxy -13/Γ- bcnzylgona -1,3,5( 10).8 - telraen-17/i-ol aus einem Hluat mit einem Gemisch von Benzol und Äther (10 : 1) erhält.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfuhren zur Herstellung einer Verbindung, die einen 13/;-kohlenwasserstoffsubstituierten Gona - 1,3,5(10)- trien - 17 - on - kern enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man
(1) eine Verbindung, die einen 2-(I -Hydroxyl'-tetralin)-äthylen- oder S-2-(l'-Tetraliden)-äthylthiuroniumkern enthält, mit einer Verbindung, die einen 4-hydroxy-2-kohlenwasserstoffsubstituierten Cyclopentan-1,3-dion-kern enthält, zu einer Verbindung umsetzt, die einen 13 - kohlenwasserstoffsubstituierten 8,14 - Secogona - 1,3,5(1O),9,!5 - pentaen-14,17-dion-kern enthalt,
(2) die so erhaltene Verbindung in Gegenwart eines Säurekatalysators zu einer Verbindung dehydratisiert, die einen 13-kohlenwasserstoffsubstituierten Gona - l,3,5(10),8(I4),9, 15-hexaen-17-on-kern enthält,
(3) die so erhaltene Verbindung mit einer Metallhydridverbindung zu einer Verbindung umsetzt, die einen 13-kohlenwasserstoffsubstituicr'en Gona - l,3,5(10),8(14),9J5 - hexaen-17/i-ol-kern enthält,
(4) die so erhaltene Verbindung der katalytischen Reduktion unterwirft, wobei eine Verbindung erhalten wird, die einen ^-kohlenwasserstoffsubstituierten Gona - 1,3,5(1O),8(9) - tetraen-17/i-ol-kern enthält,
(5) die so erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung reduziert, die einen 13-kohlenwasserstoffsubstituiertcn Gona-l,3,5(10)-tricn-17/i-o!-kcrn enthält, und
(6) die so erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung oxydiert, die einen 13-kohlenwasserstoffsubstituicrten Gona- 1.3,5(10)-trien-17-on kern enthält,
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