DE1695940A1 - Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxy-pyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxy-pyrimidinen

Info

Publication number
DE1695940A1
DE1695940A1 DE19661695940 DE1695940A DE1695940A1 DE 1695940 A1 DE1695940 A1 DE 1695940A1 DE 19661695940 DE19661695940 DE 19661695940 DE 1695940 A DE1695940 A DE 1695940A DE 1695940 A1 DE1695940 A1 DE 1695940A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
acid
hydrogen
lower alkyl
bromine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19661695940
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony William Crawford
Ursprung Joseph John
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27414311&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE1695940(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of DE1695940A1 publication Critical patent/DE1695940A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms

Description

Dr,WaHerBeil 169 59 A
2O.AprtiW.
Franldusi a- M.-Höchst Adeionstraße 5S - TeL 3126 49
Unsere Mr0 13 800
!he Upjohn Company Kalamazoo (Michigan,
Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxy—
pyrimidinen
G-egenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-i-hydroxy-pyriniidinen der allgemeinen Formel
A3HN. R-
in der R^ den Rest
bedeutet, wobei R-, und R- Wasserstoff, niedrige Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylreste darstellen und H, und R. nicht gibLohy.cLtift Viasijerstoff sind, oder R^ den Aziridin-, Azetldin-,
1098197 2188
1895940
Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexahydroazepin-, Heptamethylenimino-, Oktamethylenimino-?, Morpholin- oder 4-niedr<>Alkylpiperazinrest bedeutet, wobei die heterocyclischen.Reste über ein Stickstoffatom an den Pyrimidinring gebunden sind und an den Kohlenstoffatomen durch bis 3 niedere Alkylsubstituenten substituiert sein können, R Chlor, Brom oder Jod, ein Phenylthio-, niedr0Alkylphenylthio- oder Halogenphenylthiorest oder der Rest
s-
ist, wobei R~ und R. die oben angegebene Bedeutung haben, und A,, Ap und A-, Wasserstoff oder Acylreste bedeuten, undiTon deren Säureanlagerungssalzen«
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein 4-Phenoxypyrimidin der allgemeinen Formel
in der X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet und η = 0 bis 3 ist, halogeniert, die erhaltene 5-Halogenverbindung mit einer Per— carbonsäure behandelt,, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
Hai
109819/2188
I © %ί ö 9 % U
mit einem Amin der allgemeinen Formel R-.H umsetzt, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
OH ·
Hai
mit einem Amin der allgemeinen Formel
^R
H-N y
oder einem Thiophenol der allgemeinen Formel
HS -/Λ
s Z
behandelt, in der Z Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder ein niederer Alkylrest ist, gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit einem Carbonsäurechlorid oder -anhydrid acyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in Säureanlagerungssalze überführte
Die Verfahrensprodukte, d.h« die freien Basen und ihre Säureanlagerungssalze sowie die Acylate und ihre Säureanlagerungssalze wirken bei oraler und parenteraler Verabreichung an Vögel, Säugetiere und Menschen blutdrucksenkend und gefässerweiterndo Sie eignen sich daher zur Behandlung von überhöhtem Blutdruck und zur Sehockbehandlungo Sie setzen ferner die Ferteilität herab und wirken gegen Entzündungen sowie gegen Virusinfektionen, Ausserdem stellen sie Stimulantien für das Zentralnervensystem dar und verursachen eine Elektrolyt- und Wasserretentionο Sie können daher bei Versuchstieren, wie Ratten und Hunden zur Er-
zeugung eines überhöhten Elektrohytspiegels verwendet werden, mit Hilfe dessen eine mögliche diuretische Wirkung vion Testverbindungen ermittelt werden kann,
Die Halogenierung der 2,4-Diamino-6-phenoxypyrimidine erfolgt • dadurch, dass man das Pyrimidin, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels., mit dem Halogenierungsmittel mischte Bei der Bromierung z0Bo wird das Pyrimidin in einem Verdünnungsmittel, wie Essigsäure gelöst und die erhaltene lösung langsam "bei etwa 1O0C Ms 1000C mit einem Mol-Äquivalent Brom, das ebenfalls in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure gelöst ist, versetzt«, Gelegentlich ist es vorteilhaft, die Bromierung in Gegenwart von Wasser vorzunehmen, wobei gleichzeitig genügend organisches Verdünnungsmittel, Z0B0 Essigsäure zur Erzielung eines homogenen Reaktionsgemische vorhanden sein sollte„ Ferner ist, falls Essigsäure als Verdünnungsmittel dient, die Anwesenheit einer Bases, wie Calciumcarbonat oder Hatriumacetat vorteilhaft, um die entstehende Bromwasserstoffsäure zu neutralisieren. In analoger Weise erhält man bei Verwendung von Chlor oder Jod die entsprechenden 5-Chlor- bzw ο 5-Jodpyrimidineo Bei der Umsetzung mit Jod sollte mindestens 1 Mol-Äquivalent einer Quecksilberverbindung, wie Quecksilberacetat vorhanden sein, um den gebildeten Jodwasserstoff zu entfernen.
Für die Halogenierung eignen sich ferner die sogenannten "positiven Halogenverbindungen", d„ho organische oder anorganische Verbindungen, die 1 --wertiges Chlor, Brom oder Jod enthalten. In diesen Verbindungen ist das Chlor-, Brom- odex" Jodatom gewöhnlich über eine polare covalente Bindung an ein weiteres, im allgemeinen ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden, wobei das Halogenatom die positive Seite des Dipols darstellt« Beispiele für anorganische "positive Halogenverbindungen" sind die untarhalοgenigen Säuren, wie unterchlorige und unterbromige Säure, sowie die Hypohalogenite, wie Lithium-, Natrium-, Kaliura- und Calciumhypochlorit-, -hypobromit und -hypojodit, Beispiele für organische positive Halogenverbindungen die Hypohalitestor, wie terto-Butylhypochlorit, N-Halogenamide, wie N-Chloraceiai.id,
BAD ORIGINAL 10 9 819/7198
- 5 - ■ ■■■ 1635940
ϊΤ-Bromacetamid, Έ-Brombenzamid, !!,p-Dichloracetanilid, E-Ghlorp-nitro-acetanilid und M-ChlorbenzOlsulfonamid, die N—Halogenimide, wie N-Ghlorsuccinimid, M-Bromsuccinimid, H-eFodsuccinimid, I-Chlorphthalimid und andere ^-Halogenverbindungen,. Z0B0 Ή-Bromhydantoin, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin und 1,3-Dichlor-5,5~dimethylhydantoine Die Halogenierung erfolgt in für die Halogenierung Ton Diaminopyrimi.dinen an sich bekannter Weise, S0ZoB0 Brown, "The. Pyrimidines", Interscience Publishers, New York, S0 169 (1962) und Phillips etoalo, J0Am0Cla.em.<,Soc»74-t S»4 3922 (1952)o
Bei der Halogenierung mit der "positiven Haiogenverbindung" kann man so vorgehen, dass man das Pyrimidin mit einem Mol—Äquivalent " der"positiven Halogenverbindung", Z0B0 U-Chlorsuccinimid, U-Bromsuccinimid oder M-Jodsuccinimid und einem inerten Verdünnungsmittel, z.B0 Tetrachlorkohlenstoff, mischt und auf etwa 50 C bis 100 C erwärmt 0
Die 2,4-Piarnino-5-halogen-6-phenoxypyrimidine können in üblicher W.-iise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden> Z0B0 durch Abd-.x';pfen des "Verdünnungsmittels» Das Produkt kann dann nach bekannten Methoden, z.Bo durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel oder durch Chromatographieren gereinigt werden«, .
Die Oxydation der 2,4-Diamino-5—halogen-6-phenoxypyrimidine mit einer Percarbonsäure ergibt die entsprechenden 1,2-Dihydro—1- ' hydroxy-5-halogen—6-pherioxypyrimidine0 Obgleich für die Oxydation beliebige Percarbonsäuren verwendet werden können, bevorzugt man Porbenzoesäureno Diese Säuren sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, vglorZeB0 ,:raun, Organic Syntheses, Coll* VoI0I, 2oAufleS?431 (1941) und iiiJbert et al« Journo0rgaChemo27, S,, 1336 (1962), Beispiele für geeignete P^rbnezoesäuren sind 0-, m- und p-Chlor- und Bcomperbenzoesäure, 3>5-Dichlorperbenzoes,äure, 2*3,516-Tetra—, chlorperbenzoesäure, 4-Methylperbenzoesäure, 5,4-pimethylperbenzoe· öäure, Pentanmethylperbenzöesäure, o—, m- und-'p-Methoxyperbenzoeßäure.j, 3-HitroperbenzoesäurG, 2,4-Dinitroperbenzoesäure, 3-Chlor-4-raethoxyperbon5ioesäure und 3-öhlor-4-nitroporbenzoesäure<,
109813/7 188 BAD ORIGINAL
Die Substitution des Phenoxyrestes in den 1,2-Dihydro-1-hydroxy-5-halogen-4--phenoxypyrimidinen erfolgt durch Umsetzung mit primären oder sekundären Aminen der allgemeinen Formel R1H0 Sie verläuft rasch und kann bei etwa o° bis 10O0Cy vorzugsweise bei 20° bis 500G durchgeführt werden»
Die Umsetzung zwischen dem 1,2-Dihydro-1--hy.droxy-5-halogenpyrimidin und einem Thiophenol unter Bildung eines 1,2-Dihydro-1-hydroxy-5-arylthiopyrimidins wird zweckmässig so ausgeführt, dass man das Gemisch der beiden Reaktionsteilnehmer in Gegenwart einer starken Base,'vorzugsweise eines Alkalimetallhydroxyds, wie Natrium, oder Kaliumhydroxyd auf Temperaturen zwischen etwa 50° bis 2000C1 vorzugsweise auf etwa 75° bis 1250C erhitzt, bis der gewünschte Austausch stattgefunden hat„ Bevorzugt verwendet man hierzu Verbindungen, in denen der Halogensubstituent Brom istβ Vorzugsweise wird ferner ein Überschuss an Thiophenol von insbesondere etwa 2 bis 10 und mehr Mol-Äquivalenten je Mol-Äquivalent Pyrimidin eingesetzt« Vorteilhaft ist ausserdem die Zugabe von etwa 1 Mol-Äquivalent einer starken Base je Mol- " Äquivalent Pyrimidine· Gewöhnlich benötigt man im bevorzugten Temperaturbereich eine Reaktionszeit von etwa 1 bis TO Stunden» Im allgemeinen ist es vorteilhaft zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemische eine geringe Menge wasser, vorzugsweise etwa bis 25 Gew.-^, bezogen auf die Base, zuzusetzen» Auch kann man zu diesem Zweck ein inertes Verdünnungsmittel mit geeignetem Siedepunkt zugeben«
Das 1 ^-Dihydro-i-hydroxy-S-arylthiopyrimidin kann aus dem Reaktionsgemisch durch Verdünnen mit Wasser, das genügend Alkali— metallhydroxyd zum Lösen überschüssigen Thiophenols enthält, iso—. liert werden. Das Produkt ist gewöhnlich fest und lässt sich in üblicher We'ise, z.B, durch Filtrieren, Zentrifugieren oder Extrahieren abtrennen und, falls gewünscht, reinigen,. zoB* durch Umkristallisieren aus einem geeigneten lösungsmittel,,
Die Umsetzung zwischen dem 1,2-Dihydro-1-hydroxy—5-halogen-pyrimidin und einem primären oder sekundären Amin der Formel R^H unter Bildung eines 1,2-Dihydro-1-hydroxy—5-subst»-Aminopyrimidins erfolgt zweckmässig durch Erhitzen eines Gemi- chs der beiden
10 981 "a/ >1 8 8
"Ί"
Reaktionsteilnehmer auf eine Temperatur zwischen etwa 90° und 1500C, vorzugsweise zwischen etwa 105° "und 1150Oo Die Reaktionsbedingungen entsprechen im übrigen den bei der Substitution des Phenoxyrests durch ein Amin der Formel B...H angewandten« Es sollte auch hier mindestens' 1 Mol-Äquivalent Amin verwendet werden, vorzugsweise wird jedoch mit etwa 2 bis 10 Mol-Äquivalenten gearbeitet, wobei das überschüssige Amin als Verdünnungsmittel dieni unfein homogenes Reaktionsgemisch gewährleistete Auch hier ist das Halogenatom vorzugsweise ein Bromatoiru
Geeignete Amine sind die für die Substitution der Phenoxygruppe genannten Amine, -wobei im Endprodukt R gleich oder verschieden von R^ sein kann« Falls man Amine verwendet, deren Siedepunkt bei Normaldruck unter den gewünschten Reaktionstemperatur liegt9 empfiehlt sich die Verwendung eines geschlossenen Reaktionsgefässeso Die erhaltenen 5-Amine können durch Abdampfen des überschüssigen Amins und des Verdünnungsmittels und Behandlung des Rückstandes mit verdünnter wässriger Base, wodurch vorhandene Aminsalze in die freie Base übergeführt werden, isoliert werdene Das Rohprodukt kann durch Destillation unter vermindertem Druck, Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, Chromatographieren oder eine Kombination dieser Massnahmen gereinigt werden»
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgernesse Verfahren.
Die 1,2-Dihydro-i—hydroxypyrimidine gemäss der Erfindung sind Amine und können daher in Form der freien Basen oder als Säureanlagerungssalze hergestellt werden» Beim Heutralisleren mit geeigneten Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Pamoinsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Pikrinsäure und Milchsäure können sie in Mono— und Di-Säureanlagerungssalze übergeführt werden, die sich zum Reinigen der freien Basen eignen«, Die freien Basen können auch ais Säureakzeptoren in einer chemischen Umsetzung, za B„■ einer Halogenwasserstoffabspaltung verwendet werden;,'"
10 9819/2188
Die Salze .mit Penicillinen weisen Löslichkeitse-igenschaften auf, die sie zur Isolierung und Reinigung, von -Penicillinen, insbesondere Benzylpenicillin geeignet machen,, Sie können entweder durch Neutralisation mit einem in der Säureform vorliegenden ■Penicillin oder durch metathetischen Austausch des Anions eines Säureanlagerungssalzes, z,33o des-Chloridions gegen den anionischen Penicillinanteil hergestellt werden»
Die Verfahrensprodukte können ferner in Acylate übergeführt v/erden, Z0 B» ^i ^ einem Carbonsäureanhydrid oder -chloride Die Acylate werden je nach der Art des 1,2-Oihydro-i-hydroxy-pyrimiHdins, des Acylierungsmittels und den Reaktionsbedingungen " als einheitliche Verbindungen oder Gemische erhalten, Sie können ebenso wie die Säureanlagerungssalze zum Reinigen der freien Basen verwendet werden» Man kann hierzu die Basen in ein Acy-·-" lat überführen, dieses in üblicher Weise reinigen, z.Bo durch. Umkristallisieren oder Chromatography.erem und aus dem gereinig-' ten Acylat,. vorzugsweise durch Alkoholyse die Acylatgruppe freisetzen.»
Die Acylate bilden bei der Neutralisation mit geeigneten starken Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure ebenfalls beständige Säureanlagerungssalzee
Beispiel 1 5-Brom-2,4-diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy.)~pyrimidin«
Ein Gemisch aus 81.5 g 2>4-Diamino-6-(2,4-Dichlorph"enoxy)-pyri-• midin, 55,4 g N-Bromsuccinimid und 600 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 1 Stde unter Rückfluss erhitzt» Dann wurde" zur "Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser gewaschen und filtriert. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 5-Brom~2', 4-diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidine
Die Verwendung von N-Chlor-.succinimid oder W-Jodsuccinimid. im obigen-Verfahren ,ergibt die/, entsprechenden 5-Chlor- bzw, 5-Jod--: Verbindungen^ .,-,.. ; -· :"■ ■ . .-:-.-, . --" ?:■■ ... . ,-.
ιοί!:·-
9819/7188
Beispiel 2 6-AminO-5-bröm-4-(2,4-dichlorphenoxy)~1,2-
dihydra-1 -h.ydroxy-2-imino-pyrimidirLo
Eine Lösung von 21,0 g 5~Brom-2,4-diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 400 ml Aceton und 100 ml Äthanol wurde auf OC gekühlte Innerhalb von 25 Minuten wurden unter Rühren 24,0 g m-Chlorperbenzoesäure zugefügt, wobei man das Gemisch auf etwa O0O hielte Dann wurde noch 4 Stunden gerührt und in eine Lösung von 9,2 g 85$igem Kaliumhydroxyd in 1500 ml Wasser filtriert» I'lltrat und Lösung wurden gerührt, der erhaltene Feststoff abfiltriert und aus 600 -ml Acetonitril umkristallisiert*, Man erhielt 6-Amino-5-brom-(2,4-diehlorphenoxy)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-pyrimidine
Beispiel 3 6-Amino-5-brom-1,2-dihydro-1-hydr'oxy-2-imino- .
4-(i-pyrrolidiyi)-pyrimidirio
Ein Gemisch aus 3,5 g 6-Afflino-5-brom-4-(2,3-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-pyrimidin und 25 ml Pyrrolidin wurde 2 Stunden auf 700C erwärmte Dann wurde gekühlt, der äusgeschie- " dene Feststoff abfiltriert und nacheinander mit Pyrrolidin und Diäthyläther gewaschen und getrocknet» Man erhielt 6-Amino-5-brom-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(1-pyrrolidyl)-pyrimine
Beispiel 4 6-Amino-5-/rp-Glilorphenyl)thio7-1,2-dihydro-
1-hydroxy-2-imino-4-(i-pyrrolidyl)-pyrimidiho
Ein Gemisch aus 2,3-g p-Chlorthiophenol, 15 ml Dimethylformamid und 0,2 g Natriumhydroxyd wurde unter Stickstoff gerührt, bis völlige Lösung eingetreten ware Danach wurden 1,5 g 6-Amino-5-brom-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(1-pyrrolidyl)-pyrimidin zugegebene Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden auf 95 G erwärmt und dann filtriert. Das Filtrat wurde auf 25°C gekühlt und mit einer Lösung von 0,6 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser vermischt* An.'ichliessend wurde filtriert und das Filtrat mehrere Stunden stehengelassen. Beim noohmaMgeifc Fiüitrieren ■ erhielt man J einen Filterkuchen, der nach der Umkristallisation aus Aceto- νΓ nitril 6-Amino-5-^~(p-chlorphenyl)thio7-1,2-dihydro-i-hydroxy-2-imino-4-(i-pyrrolidyl}-pyrimidin ergab.
10 9819/7188
Beispiel 5 6-Amino-1 , 2-diliydro-1-iiydroxy-2-iniino-4,5-(ii-(1-pyrrolidyl)-pyrimidine
Ein-Gemisch aus 2,7 g 6-Amino-5-brom-1, 2-dihydrö-1-hydroxy--2-imino-4-(i-pyrrolidyl)-pyrimidin und 25 ml !Pyrrolidin würdi einem verschlossenen, dickwandigen Glasrohr in einem Ölbad von '· 1200C 2,5 Stunden erhitzt« Da11n wurde das .Rohr gekühlt und geöffnet und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Irockne eingedampft» Der Rückstand wurde viermal, mit je 100 ml Chloroform extrahierte Die vereinigten Chloroformexträkte- wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur. Trockne eingedampft« Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert Man erhielt 6-Amino-1 ^-dihydro-i-hydroxy^-iminö-^S-di-Cipyrrolidyl)-pyrimidih„
Durch Zugabe von absolutem 1 Äquivalent Chlorwasserstoff enthaltendem Äthanol zu einer absoluten äthanolischen Lösung der obigen Verbindung und anschliessende Zugabe von etwa 4 Vol Diäthyläther erhielt man das entsprechende Monohydrochlorid» Bei Verwendung von 2 Äquivalenten Chlorwasserstoff wurde-das Dihydrochlorid erhalteil« -
1O9819/?188

Claims (1)

  1. PATEFTAN. SP RÜCHE :■
    1„ Verfahren zur Herstellung von 1,2-I>ihydro-1-hydroxy-pyrimidinen der allgemeinen Formel
    in der R1 den Rest
    "bedeutet, -wobei R, und R, Wasserstoff, niedrige Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylreste darstellen und E, und R, nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, oder R^ den Aziridin-, Azetidin-, Pyrrolidin—, Piperidin-, Hexahydroazepin-, Heptamethylenimino-, Oktamethylenimino-, Morpholin- oder 4-niedroAlkylpiperazinrest "bedeutet, "wobei die heterocyclischen Reste über ein Stickstoffatom an den Pyrimidinring gebunden sind und an den Kohlenstoffatomen durch bis 3 niedere Alkylsubstituenten substituiert sein können, R Chlor, Brom oder Jod, ein Phenylthio-, niedr,Alkylphenylthio- oder Halogenphenylthiorest oder der Rest
    ^- R3 ,
    ^ R
    ist, "wobei R~ und R. die oben angegebene Bedeutung haben, und A.., Ap und A_ Wasserstoff oder Acylreste bedeuten, und "von deren Säureanlagerungs salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Phenoxypyramidin der allgemeinen Formel
    1098t9/?18«
    in der X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet und η = O Ms 3 ist,, halogeniert, die erhaltene 5-Halogenverbindung mit einer JPercarbonsäure behandelt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    OH
    H2N Hal
    IH
    mit einem Amin der allgemeinen Formel R..H umsetzt, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    Hai
    mit einem Amin der allgemeinen Formel
    H-F ■
    109819/^188
    16959Λ0
    oder einem Thiphenol der allgemeinen Formel
    behandelt, in der Z Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder ein niederer Alkylrest ist, gegebenenfalls die-erhaltenen Verbindungen mit einem Carbonsäurechlorid oder -anhydrid acyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in Säureanlagerungssalze überführtο .
    2ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Percarbonsäure eine Perbenzoesäure der allgemeinen Formel '
    verwendet, in der X Halogen, ein niedriger Alkyl- oder Alkoxyrest oder die Fitrogruppe und η eine Zahl von 0 bis 5 iste
    Für The Upjohn Company s
    Kalamazoo (Michigan, VStA.)
    Rechtsanwalt
    9819/7188
DE19661695940 1965-11-01 1966-10-28 Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxy-pyrimidinen Pending DE1695940A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50599365A 1965-11-01 1965-11-01
US505992A US3382248A (en) 1965-11-01 1965-11-01 6-amino-4, 5-di(substituted amino)-1, 2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines
US505989A US3382247A (en) 1965-11-01 1965-11-01 6-amino-1, 2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-phenoxypyrimidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1695940A1 true DE1695940A1 (de) 1971-05-06

Family

ID=27414311

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19661695958 Pending DE1695958A1 (de) 1965-11-01 1966-10-28 Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydropyrimidinen
DE19661795837 Pending DE1795837A1 (de) 1965-11-01 1966-10-28 Verfahren zur herstellung von 1,2-dihydro-1-hydroxy-pyrimidinen
DE1695959A Expired DE1695959C3 (de) 1965-11-01 1966-10-28 6-Amino-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2imino-4-phenoxy-pyrimidine
DE19661695940 Pending DE1695940A1 (de) 1965-11-01 1966-10-28 Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxy-pyrimidinen
DE1620649A Expired DE1620649C3 (de) 1965-11-01 1966-10-28 U-Dmydro-l-hydroxy-2-iinino,4,6diamino-pyrimidine sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE19661695939 Pending DE1695939A1 (de) 1965-11-01 1966-10-28 Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxypyrimidinen

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19661695958 Pending DE1695958A1 (de) 1965-11-01 1966-10-28 Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydropyrimidinen
DE19661795837 Pending DE1795837A1 (de) 1965-11-01 1966-10-28 Verfahren zur herstellung von 1,2-dihydro-1-hydroxy-pyrimidinen
DE1695959A Expired DE1695959C3 (de) 1965-11-01 1966-10-28 6-Amino-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2imino-4-phenoxy-pyrimidine

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1620649A Expired DE1620649C3 (de) 1965-11-01 1966-10-28 U-Dmydro-l-hydroxy-2-iinino,4,6diamino-pyrimidine sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE19661695939 Pending DE1695939A1 (de) 1965-11-01 1966-10-28 Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxypyrimidinen

Country Status (7)

Country Link
US (3) US3461461A (de)
CH (1) CH495361A (de)
DE (6) DE1695958A1 (de)
FR (2) FR1510017A (de)
GB (2) GB1167736A (de)
IL (1) IL26686A (de)
NL (1) NL154508B (de)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH513181A (de) * 1969-06-12 1971-09-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von N-Oxyden von Benzylpyrimidinen
CA1020558A (en) * 1971-04-07 1977-11-08 Richard C. Thomas (Jr.) 6-amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines
US3998827A (en) * 1971-04-07 1976-12-21 The Upjohn Company 6-amino-4-(substituted piperidino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines
US3926997A (en) * 1971-05-17 1975-12-16 Ciba Geigy Corp 2-Alkylthio-4,6-bis(substituted amino)-5-nitropyrimidines
US3969101A (en) * 1971-05-17 1976-07-13 Ciba-Geigy Corporation Agent for controlling plant growth
US3936456A (en) * 1972-03-24 1976-02-03 Ciby-Geigy Corporation Substituted piperazine dione oxyls and hydroxides and polymer compositions stabilized thereby
US3910928A (en) * 1974-04-26 1975-10-07 Upjohn Co 3-(Cyanimino)-propionitriles
CH595061A5 (de) * 1974-05-10 1978-01-31 Ciba Geigy Ag
US4182888A (en) * 1975-12-08 1980-01-08 Mead Johnson & Company 4-Tertiary-amino-2,6-diaminopyridine 1-oxides
US4021562A (en) * 1975-12-08 1977-05-03 Mead Johnson & Company 4-Tertiary-amino-2,6-diaminopyridine 1-oxides
US4139619A (en) * 1976-05-24 1979-02-13 The Upjohn Company 6-Amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidine, topical compositions and process for hair growth
US4596812A (en) * 1976-05-24 1986-06-24 The Upjohn Company Methods and solutions for treating male pattern alopecia
CH638216A5 (de) * 1977-02-04 1983-09-15 Hoffmann La Roche Oxadiazolopyrimidin-deriate.
CH638215A5 (de) * 1977-02-04 1983-09-15 Hoffmann La Roche Oxadiazolopyrimidin-derivate.
US4182867A (en) * 1977-02-04 1980-01-08 Hoffmann-La Roche Inc. 6-[3,6-Dihydro-1(2H)-pyridyl]-pyrimidine-3-oxides
EP0000383B1 (de) * 1977-07-08 1982-10-13 The Wellcome Foundation Limited Pyrimido (4,5-c) pyridazine, ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten, und Verfahren zu deren Herstellung
US4287338A (en) * 1980-03-10 1981-09-01 The Upjohn Company Sulfooxy-pyrimidinium, -pyridinium, and -triazinium hydroxide inner salts
US4393065A (en) * 1980-06-23 1983-07-12 The Upjohn Company Animal feed and process
US5514672A (en) * 1981-02-17 1996-05-07 Bazzano; Gail S. Use of retinoids and compositions containing same for hair growth
US5183817A (en) * 1981-02-17 1993-02-02 Bazzano Gail S Combinations of retinoids and minoxidil-type compounds for hair growth
CA1179344A (en) * 1981-07-15 1984-12-11 Jean-Claude Muller Process for the preparation of 6-¬3,6-dihydro-1(2h)- pyridyl| pyrimidine-3-oxides
EP0093770B1 (de) * 1981-11-09 1991-06-19 BAZZANO, Gail S Verwendung von retinoiden und minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidine-3-oxid) zur verbesserung des wachstums von menschlichem kopfhaar und zur behandlung bestimmter typen von alopecia
US5512676A (en) * 1987-09-03 1996-04-30 The Boeing Company Extended amideimide hub for multidimensional oligomers
US5693741A (en) * 1988-03-15 1997-12-02 The Boeing Company Liquid molding compounds
US5705598A (en) 1985-04-23 1998-01-06 The Boeing Company Polyester sulfone oligomers and blends
US5969079A (en) * 1985-09-05 1999-10-19 The Boeing Company Oligomers with multiple chemically functional end caps
US5210213A (en) * 1983-06-17 1993-05-11 The Boeing Company Dimensional, crosslinkable oligomers
US5227461A (en) * 1983-06-17 1993-07-13 The Boeing Company Extended difunctional end-cap monomers
US5618907A (en) * 1985-04-23 1997-04-08 The Boeing Company Thallium catalyzed multidimensional ester oligomers
IT1214611B (it) * 1985-05-22 1990-01-18 Schiena Ricerche Composti per uso cosmetico dermatologico e relative composizioni.
US5728714A (en) * 1985-07-18 1998-03-17 Proctor; Peter H. Method for treating hair loss using tempo
US5352442A (en) * 1985-07-18 1994-10-04 Proctor Peter H Topical tempo
US5723502A (en) * 1985-07-18 1998-03-03 Proctor; Peter H. Topical spin trap composition and method
US5470876A (en) * 1985-07-18 1995-11-28 Proctor; Peter H. Topical sod for treating hair loss
US5714482A (en) * 1985-07-18 1998-02-03 Proctor; Peter H. Topical spin labels and method
US5716947A (en) * 1985-07-18 1998-02-10 Proctor; Peter H. Topical doxyl composition and method
US5714510A (en) * 1985-07-18 1998-02-03 Proctor; Peter H. Topical proxyl composition and method
US6150405A (en) * 1985-07-18 2000-11-21 Proctor; Peter H. Hair loss treatment with ascorbates
US5472687A (en) * 1985-07-18 1995-12-05 Proctor; Peter H. Topical pyridine N-oxides
US5610317A (en) * 1985-09-05 1997-03-11 The Boeing Company Multiple chemically functional end cap monomers
FR2590897B1 (fr) * 1985-12-06 1988-02-19 Kemyos Bio Medical Research Sr Nouveaux derives de 6 amino 1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-pyrimidine, leur procede de preparation et compositions cosmetiques les renfermant
US5041439A (en) * 1986-06-13 1991-08-20 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
HU196067B (en) * 1986-07-10 1988-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin
LU86547A1 (fr) * 1986-08-07 1988-03-02 Oreal Suspension pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute a base de derives de la pyrimidine
US5157036A (en) * 1986-09-08 1992-10-20 L'oreal Composition for inducing and stimulating hair growth and retarding its loss, based on nicotinic esters and pyrimidine derivatives
LU86574A1 (fr) * 1986-09-08 1988-04-05 Oreal Composition pour induire et stimuler la croissance des cheveux et freiner leur chute,a base d'esters nicotiniques et de derives de pyrimidine
IT1212140B (it) * 1987-05-08 1989-11-08 Sig Gla Pharmaceuticals S P A Processo per la preparazione del 2,4-diammino-6-(1-piperidinil)-piri mi-din-n-ossido.
LU86959A1 (fr) * 1987-07-31 1989-03-08 Oreal Nouveaux derives d'ureylene triamino-2,4,6 pyrimidine oxyde-3,leur preparation et leur utilisation en cosmetique et dermopharmacie
LU86960A1 (fr) * 1987-07-31 1989-03-08 Oreal Procede de preparation de piperidino-6 diamino-2,4 pyrimidine oxyde-3 et composes nouveaux
LU86958A1 (fr) * 1987-07-31 1989-03-08 Oreal Sels d'acide thiamorpholinone carboxylique et de derives de diamino-2,4 pyrimidine,leur utilisation en cosmetique et pharmacie
LU86969A1 (fr) * 1987-08-12 1989-03-08 Oreal Association de derives de pyrimidine et de retinoides en composants separes pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute
US5817744A (en) * 1988-03-14 1998-10-06 The Boeing Company Phenylethynyl capped imides
US4927626A (en) * 1988-10-28 1990-05-22 Devillez Richard L Method for enhancement of unguis growth
JP2814090B2 (ja) * 1988-12-14 1998-10-22 株式会社資生堂 養毛料
FR2654101B1 (fr) * 1989-11-08 1992-01-31 Oreal Nouveaux sels internes des hydroxydes de diamino-2,4 alcoxy-6 sulfooxy-3 pyrimidinium et leur utilisation pour le traitement et la prevention de la chute des cheveux.
DK0557301T3 (da) * 1990-11-14 1995-07-24 Upjohn Co 5-Fluor-2,4,6-pyrimidintriamin-forbindelser til hindring af håraffald
FR2678929A1 (fr) * 1991-07-11 1993-01-15 Oreal Compositions pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance a base de derives de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde, nouveaux derives 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde.
US5502050A (en) * 1993-11-29 1996-03-26 Cornell Research Foundation, Inc. Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis
FR2753378B1 (fr) * 1996-09-17 1998-11-20 Oreal Utilisation dans une composition en tant que stimulateur de tyrosinase d'au moins un derive de pyrimidine 3-oxyde, substitue en 6
NZ513825A (en) 1999-03-05 2001-09-28 Procter & Gamble C 16 unsaturated FP-selective prostaglandins analogs
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020146439A1 (en) * 2000-03-31 2002-10-10 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using oximyl and hydroxylamino prostaglandins
US20020013294A1 (en) * 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US20020037914A1 (en) * 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US7442369B1 (en) 2000-08-09 2008-10-28 Mcneil Ab Compositions of minoxidil
US9216183B2 (en) 2002-02-04 2015-12-22 Allergan, Inc. Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists
US7351404B2 (en) * 2002-02-04 2008-04-01 Allergan, Inc. Method of enhancing hair growth
US8758733B2 (en) 2002-02-04 2014-06-24 Allergan, Inc. Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists
US20040142853A1 (en) * 2002-11-07 2004-07-22 Procyte Corporation Stimulation of hair growth by compositions containing peptide copper complexes and minoxidil
US7326717B2 (en) * 2003-05-06 2008-02-05 L'oreal Pyrimidine n-oxide compounds for stimulating the growth of keratin fibers and/or reducing loss thereof
US20050163811A1 (en) * 2004-01-23 2005-07-28 Richard Lee Topical solutions comprising high concentrations of piperidinopyrimidine derivatives and methods of use thereof
WO2006091587A2 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Cedars-Sinai Medical Center Use of minoxidil sulfate as an anti-tumor drug
US20060193804A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 L'oreal Haircare use of cyclic amine derivatives
US20090018204A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-15 Brinkenhoff Michael C Composition and method for enhancing hair growth
FR2920309B1 (fr) 2007-08-28 2010-05-28 Galderma Res & Dev Utilisation de travoprost pour traiter la chute des cheveux
US8722739B2 (en) * 2008-10-29 2014-05-13 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US8623918B2 (en) 2008-10-29 2014-01-07 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US20100204335A1 (en) * 2008-12-01 2010-08-12 Allergan, Inc. Kit and composition for eyelash growth
US20110293549A1 (en) 2009-02-03 2011-12-01 Athena Cosmetics, Inc. Composition, method and kit for enhancing hair
WO2010091199A2 (en) 2009-02-06 2010-08-12 The Regents Of The University Of California Calcium-binding agents induce hair growth and/or nail growth
JP5420946B2 (ja) * 2009-03-23 2014-02-19 富士フイルム株式会社 胆汁酸を含むミノキシジル水性組成物
FR2949052B1 (fr) 2009-08-13 2015-03-27 Oreal Procede de traitement cosmetique du cuir chevelu.
US9149484B2 (en) 2009-11-09 2015-10-06 Allergan, Inc. Compositions and methods for stimulating hair growth
EP2498783B1 (de) * 2009-11-09 2018-08-22 Allergan, Inc. Zusammensetzungen und verfahren zur stimulation des haarwuchses
EP2600825B1 (de) 2010-08-02 2018-12-12 Ac Patent Holding Inc. Verfahren zum locekn von Haar
US8859616B2 (en) 2011-01-21 2014-10-14 Allergan, Inc. Compounds and methods for enhancing hair growth
EP2510930A1 (de) 2011-04-15 2012-10-17 Bionanoplus, S.L. Nanopartikel mit Halbestern aus Poly(Methylvinylether-Co-Maleinsäureanhydrid) und Verwendungen davon
DK2838533T3 (da) 2012-04-16 2017-11-27 Univ Case Western Reserve Sammensætninger og fremgangsmåder til at modulere 15-pgdh-aktivitet
WO2014122436A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Cipla House Topical pharmaceutical compositions comprising minoxidil
CA2927730A1 (en) 2013-10-15 2015-05-07 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
KR101696857B1 (ko) 2014-11-28 2017-01-17 (주)네오팜 두피개선용 조성물
EP3548035A4 (de) 2016-11-30 2020-07-22 Case Western Reserve University Kombinationen von 15-pgdh-inhibitoren mit corticosteroiden und/oder tnf-inhibitoren und verwendungen davon
KR101706515B1 (ko) 2016-12-08 2017-02-13 경희대학교 산학협력단 탈모방지 또는 발모촉진용 주사용 조성물
KR101859421B1 (ko) 2017-01-31 2018-05-21 주식회사 케라메딕스 탈모방지 또는 발모촉진용 주사용 조성물
EP3576737A4 (de) 2017-02-06 2021-04-21 Case Western Reserve University Zusammensetzungen und verfahren zur modulation der aktivität von kurzkettiger dehydrogenase
ES2962526T3 (es) 2017-06-22 2024-03-19 Cipla Ltd Secretagogos PAR-4 para el tratamiento del cáncer
US10428502B2 (en) 2017-09-26 2019-10-01 Peter M. Parker Flush mechanism for toilets
KR102111321B1 (ko) 2017-11-27 2020-05-18 주식회사 파이안바이오테크놀로지 분리된 미토콘드리아를 유효성분으로 포함하는 탈모 예방 및 발모 촉진용 약학 조성물
KR102129409B1 (ko) 2018-01-18 2020-07-02 경희대학교 산학협력단 탈모 치료 및 발모 촉진용 조성물
CN112118854A (zh) 2018-02-28 2020-12-22 母氏制药有限公司 用于治疗脱发及促进生发的组合物
JOP20210115A1 (ar) 2018-11-21 2023-01-30 Univ Texas تركيبات وطرق لتعديل نشاط ديهيدروجيناز بسلسلة قصيرة
KR102265433B1 (ko) 2019-08-20 2021-06-15 주식회사 케어젠 발모 촉진 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도
KR102265431B1 (ko) 2019-08-20 2021-06-15 주식회사 케어젠 발모 촉진 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도
KR20200056363A (ko) 2020-05-08 2020-05-22 주식회사 파이안바이오테크놀로지 분리된 미토콘드리아를 유효성분으로 포함하는 탈모 예방 및 발모 촉진용 약학 조성물
EP4153299A1 (de) 2020-05-20 2023-03-29 Rodeo Therapeutics Corporation Zusammensetzungen und verfahren zur modulation der aktivität von kurzkettiger dehydrogenase
CN114213340B (zh) * 2022-02-22 2022-06-07 北京蓝晶微生物科技有限公司 2,4-二氨基嘧啶氧化物的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3202650A (en) * 1962-05-03 1965-08-24 Sandoz Ltd Metal-containing reactive azo dyes
US2075359A (en) * 1930-10-16 1937-03-30 Du Pont Insecticide
US1915334A (en) * 1930-10-16 1933-06-27 Du Pont Fluosilicate of organic heterocyclic bases and process of making it
US2425320A (en) * 1942-10-23 1947-08-12 Koppers Co Inc Cleaning and pickling of metals
US2606155A (en) * 1946-11-26 1952-08-05 Koppers Co Inc Cleaning and pickling composition for metals
BE490235A (de) * 1948-07-21
US2577039A (en) * 1949-06-11 1951-12-04 American Cyanamid Co Substituted pteridines and method of preparing the same
DE1079833B (de) * 1956-03-12 1960-04-14 Minnesota Mining & Mfg Verwendung von latenten Haertungsmitteln fuer Epoxyharze
US3192216A (en) * 1961-10-30 1965-06-29 Neisler Lab Inc Phenylhydroxyalkylpyrimidine compounds
GB1053113A (de) * 1963-04-19
US3270014A (en) * 1965-07-01 1966-08-30 Upjohn Co 1, 2-dihydro-1-hydroxy-1, 3, 5-triazines

Also Published As

Publication number Publication date
DE1695958A1 (de) 1971-05-19
FR6032M (de) 1968-05-13
DE1695959A1 (de) 1971-05-19
GB1167736A (en) 1969-10-22
IL26686A (en) 1971-01-28
DE1795837A1 (de) 1976-05-13
DE1695959B2 (de) 1977-07-14
NL154508B (nl) 1977-09-15
US3461461A (en) 1969-08-12
GB1167735A (en) 1969-10-22
US3382248A (en) 1968-05-07
DE1695939A1 (de) 1971-05-13
FR1510017A (fr) 1968-01-19
CH495361A (de) 1970-08-31
DE1620649A1 (de) 1970-05-14
DE1695959C3 (de) 1978-03-09
DE1620649C3 (de) 1979-07-19
US3382247A (en) 1968-05-07
DE1620649B2 (de) 1978-11-09
NL6615385A (de) 1967-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1695940A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxy-pyrimidinen
DE1545551B2 (de) 7-brom-6-halogen-3-eckige klammer auf 3-(3.hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl eckige klammer zu-4(3h)-chinazolinone und ein verfahren zu ihrer herstellung
DE1907670C3 (de)
DE1620508A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo-[5,4-c]-pyridine
DE2424334A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
DE1695929C3 (de) 1 ^-Dihydro-1 -hydroxy^-imino^-amino-6-methylpyrimidine sowie ein Verfahren zu deren Herstellung
WO1982000824A1 (en) 1h and 2h indazol derivatives and medicaments containing them
DE2413610A1 (de) Neue heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
CH624672A5 (de)
DE1812231C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Alkyl- 5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4benzodiazepin-2-onderivaten
DE1470367A1 (de) Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 5,6-Dihydro-6-oxopyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepinen
CH638516A5 (en) Process for preparing substituted aminoquinazoline derivatives
DE1301820B (de) 5-[4-Phenylpiperazinoalkyl]-tetrazolderivate
DE3212485A1 (de) Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-3-(heterocyclocarbamoyl)-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxiden
DE3204074C2 (de)
DE1795053A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Benzodiazepinreihe
DE1814332C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,5-Benzo-diazocinen oder 1,6-Benzodiazoninen
CH612186A5 (en) Process for the preparation of 2(1H)-quinazolinone derivatives
DE1695667A1 (de) Neue Pyrrolderivate,deren Herstellung und deren Verwendung
DE2237502A1 (de) Neue heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
DE2037733A1 (de) Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
AT373588B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1-benzoyl-2-phenylimino-imidazolidinen und von deren salzen
DE1670230A1 (de) Neues Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten 1,3-Diazacycloalkenen(2)
DE1545551C3 (de) 7-Brom-6-halogen-3-[3-(3.hydroxy-2-piperidyl)acetonyl]-4(3H)-chinazolinone und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
AT256843B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrothieno[3,4-d]-pyrimidinen