DE1695959A1 - Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxypyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxypyrimidinen

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DE1695959A1 DE1966U0014292 DEU0014292A DE1695959A1 DE 1695959 A1 DE1695959 A1 DE 1695959A1 DE 1966U0014292 DE1966U0014292 DE 1966U0014292 DE U0014292 A DEU0014292 A DE U0014292A DE 1695959 A1 DE1695959 A1 DE 1695959A1
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Description

Dr. Walter Beil
Alfred Ii-? np fixer
Dr.Ha£s3-rH.-.Wolff ^
Dr. Hiii}^ :av. Beil Γβ.ΟΚΙ. 1967
Frankfurt a, M,-Höchst
Adelon«tr*ße58 - TeL312649
Unsere ffr. 14 208
The Upjohn Company Kalamazoo (Mich,, V.St.A.)
Verfahren zur Herstellung von 1, 2-Mhydro-1-hydroxy-
pyrimidinen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxy-pyriinidinen der allgemeinen Jj'ormel
OH
in der R Wasserstoff, einen niedrigen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, Alkaralkyl-, Alkoxyaralkyl- oder Halogenaralkylrest, X I'luor, Chlor oder Brom und η 0 bis 3 "bedeutet, und von deren Säureanlagerungssalzen.
Das 'erfindungsgemäße Verfahren "besteht darin, daß man ein Pyrimidin der allgemeinen Formel"
in der R, X und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Percarbonsäure umsetzt und gegebenfalls die erhaltenen Verbindungen in Säureanlagerungssalze überführt,
Die Verfahrensprodukte können durch die beiden Formeln wiedergegeben werden:
OH
die miteinander tautomer sind. Fachfolgend wird der Einfachheit halber jeweils auf die Formel I Bezug genommen, obgleich die Verfahrensprodukte als Gemische der tautomeren Formen vorliegen können, deren Zusammensetzung von der Art des Substituenten R und dem umgebenden Milieu abhängt.
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Die 1,2-Dihydro-i-hydroxypyrimidine gemäß der Erfindung sind Amine und können daher in Form der freien Base oder als S'.ure anlage rungs s al ze vorliegen. Beim Neutralisieren mit geeigneten-Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, !Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, G-lykolsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Pamoinsäure, Methansulf ansäure, Cyclohexansulfaminsäure, Picrinsäure und Milchsäure können sie in Mono- und Di-Säureanlagerungs- _
salze übergeführt werden, die sich zum Reinigen der freien ^ Basen eirnen. Die freien Basen können als Säureakzeptoren, auch innerhalb einer chemischen Umsetzung, z.B. einer Halogenwasserstoffabspaltung verwendet werden.
kit Fluokieselsäure bilden ö.ie freien Basen Salze, die als Mottenschutzmittel gemäß den U.S.Patenten 1 915 und 2 075 359 geeignet sind. Die Salze mit Thiοcyansäure kondensieren mit Formaldehyd zu Harzen, die gemäß den U.S.Patenten 2 425 320 und 2 606 155 eingesetzt werden können.
Die Salze mit Penicillinen weisen Löslichkeitseigenschaf- Λ ten auf, die sie zur Isolierung und Ranigung von Penicillinen, insbesondere Benzylpenicillin geeignet machen. Sie können entweder durch Neutralisation der freien Basen mit einem in der Säureform vorliegenden Penicillin oder durch metathetischen Austausch des Anions eines Säureanlagerungssalzes, z.B. des Chloridions gegen den anionischen Penicillinteil erhalten werden.
Ferner können die Verfahrensprodukte in Acylate übergeführt werden, z.B. mit'einem Carbonsäureanhydrid oder -chlorid. Die Aeylate werden je nach der Art des 1,2-Dihydro-1-hydroxypyrimidins, des Acylierungsmittels und
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den Reaktionsbedingungen als einheitliche Verbindungen oder Gemische erhalten.
Die freien Basen und ihre Säureanlagerungssalze besitzen pharmakologische Wirksamkeit. Sie wirken bei oraler wie . parenteraler Verabreichung an Vögel, Säugetiere und Menschen blutdrucksenkend und gefäßerweiternd und eignen sich daher zur Behandlung von überhöhtem Blutdruck und zur Schockbehandlung. Sie setzen ferner die Fertilität herab, wirken entzündungshemmend und gegen Viren und stellen Stimulantien für das Zentralnervensystem dar. Außerdem verursachen sie eine Elektrolyt- und Wasserretention bei Versuchstieren, wie Ratten und Hunden. Man kann daher mit ihnen bei Versuchstieren einen überhöhten Elektrolytspiegel erzeugen und dann die mögliche diuretische Wir-.kung von'Testverbindungen bestimmen. -:-
Speziell als blutdrucksenkende Mittel bei Säugetieren und Menschen sind Verbindungen geeignet, in denen R Wasserstoff oder ein niedriger Alkylrest und R-, der Dimethylamine-, Pyrrolidin- oder Tiperidinrest ist.
Als Percarbonsäure wird' im erfindungsgemäßen Verfahren eine Perbenzoesäure der allgemeinen Formel bevorzugt?
CO3H
in der X Halogen, ein niedriger Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine Uitrogruppe ist und η eine Zahl von 0 bis 5 darstellt. Falls η = 2 oder mehr ist, können die Substituen-
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ten gleich oder verschieden sein. Zur Oxydation können jedoch auch andere Percarbonsäuren verwendet werden, z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Perbuttersäure, Perphthalsäure oder Perkamphersäure.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren erhält man dadurch, daß man ein Pyrimidin der Formel
in der R die oben angegebene Bedeutung hat> mit einem Phenolat der allgemeinen Formel
Mäi
f/
umsetzt.
Die 2,4-Diamino-6-chlQrpyrimidine sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Man kann sie z.B. durch folgende Umsetzungen hersterieni
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H9N
2\
NC C=NH
I I
RCH NH0
H2N
NH,
r N^
0OR
R^ J^
OH
OCl,
vgl. J. Am. Ohem. Soc. 72, 1914 (1950); Chera. Ber. 94-, 12 (1961); Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, 245 (1963) und U.S,Patent 2 673 204. In den ofcigen iormeln hat R die vorstehend angegebene Bedeutung, während R^0 Wasserstoff oder ein "Alkylres-t ist.
Die 2,4-Diamino-6-chlor-pyrimidine können auch durch folgende Umsetzungen erhalten werden:
Cl
O=C ■ C=O
I I
RCH v0 JH
Il
POCl-
Cl
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vgl. Ber. 34, 3362 (1901), ibid. 38, 3394 (1905); ibid. 45,3124 (1912)} ibid. 52, 869 (191-9) S -J- Chem. Soc. (London) 3439 (1951) und britisches Patent 710 070.
Die Umsetzung zwischen dem 2,4-Diamino-6-chlor-pyrimidin tind dem Phenolat erfolgt durch Erwärmen des G-emisches aus Pyrimidin und Phenolat auf etwa 100° C bis 200° C, vorzugsweise auf etwa 140 bis 180 C. G-ewöhnlich reicht eine Erhitzungszeit von etwa 1 bis 10 Stunden aus. Bei 180° 0 werden kürzere Reaktionszeiten benötigt als bei 140° C.
Die Alkalimetallplienolate, insbesondere Natrium- und Kaliumphenolate, werden bevorzugt, obgleich auch andere Phenolate, wie Magnesium-, Calcium- oder Aluminiumphenolate verwendet werden können. Die Umsetzung wird gewöhnlich in molarem Verhältnis durchgeführt, jedoch ist es vorteilhaft, wenn hierbei etwa 1-10 oder mehr Mol-Äquivalente des dem Phenolat entsprechenden Phenols zugegen sind. Das Phenol dient als Verdünnungsmittel und gegebenenfalls gleichzeitig zur Bildung von weiterem Phenolat. Im letzteren Fall-wird ein Mol-lquivalent des dem Metallphenolat entsprechenden Metallhydroxyds, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, zu einer genügenden Menge des Phenols gegeben, so daß die gewünschte Menge Phenolat gebildet wird und genügend Phenol als Verdünnungsmittel verbleibt.
Bei der Herstellung des G-emischs aus Phenolat und Phenol ist es häufig vorteilhaft, das Metallhydroxyd in fester Form zuzugeben und sodann Wasser durch Erhitzen auf etwa 100° 0 zu entfernen. Anschließend wird das Chlorpyrimidin zugesetzt.
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Man kann aber auch das Chlorpyrlmidin, ein Metällhydroxyd und eine sowohl zur Bildung des Phenolate als auch als Verdünnungsmittel ausreichende Menge Phenol zusammenmischen und erhitzen.
Anstelle des Phenola als Verdünnungsmittel können auch andere inerte flüssige Verdünnungsmittel, wie Dimethylformamid verwendet werden.
Die Isolierung der 2,4-Diamino—6-phenoxypyrimidine erfolgt in üblicher Weise durch Zugabe von genügend wässriger Alkalimetallhydroxydlösung, worauf das Produkt abfiltriert oder ab zentrifugiert wird. Das Phenaxypyrimidin kann dann in üblicher Weise gereinigt werden» z.B. durch Umkristallisieren aus einem geeigneten. Lösungsmittel oder Iiösungsmittelgemisch.
Die Umsetzung zwischen dem 2,4-Diamino-6-phenoxypyrimidin und der Percarbonsäure zum 1, Z-Diliydro-i-liydroxy^-plienoxypyriittidin erfolgt durch Vermischen der beiden Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels. Obgleich für die Oxydation beliebige Percarbonsäuren verwendet werden können, bevorzugt man Perbenzoe'säuren. Diese Säuren sind bekannt oder kön-' nen in an sich bekannter Weise hergestellt werden, vgl. z.B. Braun, Organic Syntheses, Coll. Vol. I, 2. Auflage,' 431 (1941) und Silbert et al., J. Org. Chem. 27, 1336 (1962). Beispiele für geeignete Säuren sind Perbenzoesäure, o-, m- und p-Chlor- und-Bromperbenzoesäure, 3,5-Dichlorperbenzoesäure, 2,3,5>6-Tetrachlorperbenzoesäure, 4-Methyl-.perbenzoesäure, 3,4-Dimethylperbenzoesäure, Pentamethylperbenzoesäure, o-, m- und p-Methoxyperbenzoesäure, 3-Nitroperfeenzoesäure, 2,4-Dinitroperbenzoesäre, 3-Ohlor-4-metho2£yperbenzoesäure und 3-Chlor-4-nitroperbezoesäure .
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Zur Durchführung der Umsetzung zwischen dem Phenoxypyrimidin und der Perbenzoesäure werden die beiden Reaktionsteilnehmer zweckmäßig bei Temperaturen unter etwa 50° 0 und vorzugsweise zwischen etwa -10 0 und +10° G miteinander vermischt; höhere und niedrigere Temperaturen sind jedoch möglich. Vorzugsweise wird in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels gearbeitet und gerührt, bis die Umsetzung im wesentlichen beendet ist. Diese benötigt gewöhnlich etwa 1 bis 8 Stunden. Geeignete Verdünnungsmittel sind z.B. die N-niedrig-Alkylpyrrolidone, wie N-Methylpyrrolidon, niedrige Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropylalkohol, die Butanole und die Pentanole, niedrige Alkanol- und Glykolester niedriger Alkanearbonsäuren, z.B. Äthylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, Äthylenglycolmonoacetat, Diäthylenglyeol-monoacetat, Äther, wie Diäthyläther, Diisopropylather, Äthylenglycol-monoäthyläther und Diäthylenglycolmonobutyläther. Das Mol-Verhältnis Phenoxypyrimidin zu Perbenzoesäure kann sich zwischen weiten Grenzen bewegen« Verhältnisse von etwa 1:1 bis 1:5, vorzugsweise vo» etWja 1ii»5 bia 1t2,5 sind geeignet.
Meist können die Phenoxy-pyrimidine, in denen R ein niedriger Alkenylrest ist, zu den entsprechenden 1,2-Dihydro-1-hydroxy-4-phenoxy-pyrimidinen oxydiert werden, ohne daß eine Epoxydierung der Doppelbindung eintritt, insbesondere, wenn es sich um einen 2-Alkenylrest handelt. Sind die Doppelbindungen gegen eine Epoxydierung nicht beständig, so können sie zunächst geschützt und nach der Oxydation wieder regeneriert werden. Z.B. kann man die Doppelbindung bromieren, die Verbindung dann oxydieren und die Doppelbindung durch Behandlung mit metallischem Zink in. einem■ lösungsmittel, wie Äthanol, regenerieren. Man kann auch die Epoxydierung vor sich gehen lassen und die Epoxygruppe
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-■10 -
in eine Doppelbindung zurückverwandeln, z.B. nach dem Verfahren von Cornforth et al., J. Chem. Soc. 112 (1959), "bei dem dasEpoxyd mit einem Gemisch aus Natriumiodid, Natriumacetat, Zink und Essigsäure "behandelt wird. Andere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, in denen R ein niedriger Alkenylrest ist, "bestehen darin, daß man von einem Phenoxypyrimidin ausgeht, in dem ein Kohlenstoffatom des Restes R ein Halogen trägt, z.B. Brom oder Jod, während ein "benachbartes Kohlenstoffatom durch einen niedrigen Alkoxyrest, z.B. den Methoxyrest oder einen Carboxylrest substituiert ist. Nach der Oxydation werden das Halogen und der niedrige Alkoxyrest durch Behandlung mit Zinn Cöykstra et at, J. Am. Chem, Soc. 52, 3396 (193O)J oder das Halogen und der Carboxylrest durch Behandlung mit Natriumcarbonat [Young et al., J. Am. Chem. Soc. 51, 2528 (1929)j entfernt. Weitere Verfahren zum Schutz, zur Regenerierung oder zur Einführung von C-C-Doppelbindungen unter Bildung der gewünschten Verbindungen, in denen R ein niedriger Alkenylrest ist, sind dem Fachmann bekannt.
Die 1 ,^-Dihydro-i-hydroxy-^phenoxy-pyrimidine können in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, z.B. durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, lösen des Produkts in wässriger Säure, z.B. Salzsäure, Abfiltrieren von unerwünschten, in Wasser unlöslichen Reaktionsprodukten, Neutralisieren des sauren Filtrats und Isolieren des Produkts durch Filtrieren, Extrahieren oder Chromatographieren. Das so isolierte Material kann dann in an sich bekannter Weise weiter gerenigt werden, z.B. durch Umkristallisieren aus einem geeigneten lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch oder durch Bildung eines Säureanlagerungssalzes, z.B. des Hydrochloride oder eines sauren Phosphats und Umkristallisieren des Salzes, gegebenenfalls unter anschließender Rückbildung der freien Base.
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- ι1 -
Die Verfahrensprodukte können, wie erwähnt, durch Neutralisieren mit geei/neten Mengen entsprechender anorganischer oder organischer Säuren in Mono- und.Di-säureanlagerungssalze übergeführt werden. Diese Umwandlung erfolgt in der zur Herstellung von Amin-Säureanlagerungssalzen "bekannten Weise. Die Wahl des jeweiligen Verfahrens hängt von verschiedenen Faktoren, wie der Einfachheit der Durchführung, wirtschaftlichen Erwägungen und insbesondere den Löslichkeitseigenschaften der betreffenden Amine, der Säure und des Saureanlagerungssalzes ab. Falls die Säure in Wasser löslich ist, kann die Base in Wasser, das 1 bis 2 Äquivalente der Saure enthält, gelöst werden, worauf das Wasser abgedampft wird. Ist die Säure in einem verhältnismäßig unpolaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Diisopropyläther, löslich, können getrennte Lösungen der Saure und der Base in einem solchen Lösungsmittel in äquivalenten Mengen gemischt werden, worauf das Säureanlagerungssalz gewöhnlich ausfällt, da es in nicht-polaren Lösungsmitteln verhältnismäßig wenig löslich ist. Man kann ferner die Base in Gegenwart eines Lösungsmittels mäßiger Polarität, z.B. eines niedrigen Alkanols, Alkanons oder Alkyl'esters einer niedrigen Alkanearbonsäure mit der Säure mischen. Hierfür geeignete Lösungsmittel sind z.B. Äthanol, Aceton und Äthylacetat* Die anschließende Zugabe eines Lösungsmittels verhältnismäßig niedriger Polarität, z.B. von Diäthyläther oder Hexan, führt zur Ausfällung des*Saureanlagerungssalzes.
Säureanlagerunssalze können, wie bereits erwähnt, auch durch metathetischen Austausch zwischen dem Anion des Saureanlagerungssalzes, z.B. dem Ohloridon und einem anderen Anion, z.B. dem aalonischen Pefiicillinrest. herge- . stellt werden.
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Die Verfahrensprodukte können sowohl in Form der freien Basen als auch der Säureanlagerungssalze in feste oder flüssige therapeutische Verabreichungsformen, wie Tabletten^ Kapseln, Pulver,■Pillen, Granulate,'Sirups, Elixiere, Suppositorien, sterile wässrige Dispersionen oder Dispersionen in Pflanzenöl für die parenterale Applikation übergeführt werden. Zu diesem Zweck können auch andere Arzneimittel zugefügt werden, z.B. Diuretica, den Sympathicus blockierende Mittel, Ganglien blockierende Mittel, periphere Vasodilatoren, Reserpinoide, Tranquilizer, Sedativa, muskelentspannende Mittel, Anti-Histamine oder andere blutdrucksenkende Mittel.
Die zu verabreichende Menge an aktivem Bestandteil hangt vom Alter und Gewicht des Patienten, der zu behandelnden Krankheit,· der Häufigkeit der Verabreichung und der Art der Verabreichung ab. Die Dosen liegen, bei etwa 0,1 bis 30 mg je Kilogramm Körpergewicht, vorzugsweise bei etwa 0,3 bis 10 mg je Kilogramm. An Mensehen sollten bei einmaliger Applikation etwa 5 bis 50 mg je Tag verabreicht werden. Diese Dosis kann auch auf 3 bis 4 Applikationen verteilt werden. Bei Erwachsenen liegt die bevorzugte Dosis bei 25 bis etwa 200 mg.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 , . '
Zur Herstellung des Ausgangsstoffes, 2,4-Diamino-6-(2',4'-dichlorphenoxy}~^i?imidin, wurde ein Gemisch aus 28,6 g 2,4-I>iamino-€= vläi^rpyrimidin, 1-3,2 g 85 folgern Kaliumhydroxyd umö. t&'j g 2,4-Dichlorphenol 3 Stunden auf 150° C evh±ti£%v IxM erhaltene Gemisch wurde auf 110° 0 gekühlt und dann mit einer lösung von 60 g Kaliumhydroxyd in 1000 ml
BAD ORIGINAL
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Wasser vermischt. Kach langsamem Abkühlen auf 25° G wurde filtriert und der !filterkuchen sorgfältig mit Wasser gewaschen und dann in Äthanol gelöst. Bie äthanolische Lösung wurde mit Aktivkohle (ITuchar 150-F) erhitzt und dann filtriert. Bas Filtrat wurde zum Sieden erhitzt und mit soviel Wasser verdünnt, daß das Äthanol 35 fflig war. Efach 5-ständigem Kühlen von außen mit Eis wurde abfiltriert. Man erhielt 31 g eines "Feststoffs, der "beim Umkristallisieren aus Acetonitril 21 g 2,4-Biamino-6-(2t-4l-dichlorphenoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 187-188° G ergab.
Analyse; Berechnet für C^HgClpB". O;
0 44,30» H 2,97! N 20,67? 0 5,90» Cl 26,15.
Gefunden: C 45,12; H 3,93? F 20,12? 0 4»39j. Cl 25,96.
U.V. (C2H5OH) Sch 226 up (t - 16 68O)j 269 Ίψ ( £= 9 680). (0,01 η H2SO4) Sch 224 ψ. (S - 16610) ; 284 mjt (£ = 16610) (G»01 η KOH) Sch 226 ναμ (4 « 17900)| 270 πμ (€ - 1Q39Q)
I.R. (Haüptbanden, Mineralöl) 3480, 3370» 3300* 3140, 1670, 1625, 1545, 1.570, 1230, 1195, 1100, 1050, 1010, 795» 755 cm"1.
Die Herstellung des Äusgangsstoffes kann auch dadurch erfolgen, daid man 244 g 2,4-Dichlorphenol schmilzt und dann mit 28 g 85 ^igem Kaliumhydroxyd vermischt. Bas Gemisch wurde zur iintfernung von Wasser 15 Minuten auf 110° C erhitzt. "Dann wurden langsam unter Rühren 90 g 2,4-Biamino-6-chlor-pyrimidin zugegeben. Bas erhaltene Gemisch wurde auf 165° G erhitzt und 3,5 Stunden auf 165° bis 170° G gehalten. Bann wurde auf 110° G gekühlt und mit einer Lösung von 62 g Kaliumhydroxyd in 2000 ml Wasser vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und dann langsam innerhalb von 2 Stunden auf 30° 0 gekühlt. Der
* ■ ■ ■ 10 9 8 21/2128
abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen.und an der Luft getrocknet. Dann wurde er in 1000 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle (Fu char 190-N) 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und filtriert. Das Filtrat wurde mit dem gleichen Volumen Wasser gemischt und 15 Stunden bei etwa 25 C stehen gelassen. Der ausgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert. Man erhielt 61 g 2,4—Diamino-6-(2f,4'-dichlorphenoxy)-pyrimidin Tom Schmelzpunkt 187-188° C.
6-Ämino-4-(2',4'-dichlorphenoxy)-1 ,2-dihydro-1-hydroxyimino-pyrlmidin
Bin Gemisch aus 13,5 g 2,4-Diamino-6-(2·,4'-dichlorphenoxy) -pyrimidin und 200 ml Äthanol wurde erhitzt bis eine klare Lösung erhalten war. Die Lösung v/urde rasch auf 0° C gekühlt und die kalte Lösung allmählich innerhalb von 2 Stünden mit 11,9 g m-Ohlorperbenzoesäure versetzt, wobei das Reaktionsgemisch durch äußere Kühlung mit Eis unter 5° C gehalten wurde. Das erhaltene (renn, sch wurde noch. 4 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Flltrat wurde mit einer Lösung aus 60 g 85 tigern Kaiiumhydröxyd in 800 ml Wasser gemischt, dann auf 0° C gekühlt und 1,5 Stunden auf dieser !Temperatur gehalten. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 3r1 g 6-Amino~4-(2f ,4l-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidin vom 'Schmelzpunkt 191-193° C.
U.V., (Äthanol) 226 mu (t = 416ΌΟ); 278 ψ. (G = 6390). (0,01 η H2SO4) Sch 226,^u (G = 14280); 280 iqn
(4 = 15600). (0,1 η EOH) 226 mu (* = 41100); 278 np.i (6 = 6290)
I.R. (Hauptbanden, Mineralöl ) 3400, 354Ü, 3300, 3220,
3200, 1640, 1655, 1615, 1595, 1555, 1475, 1210, 1100, 1060, lOüü, 790 cm"1.
10 9 8 2 1/2128 BAD ORIQiNAL
Die Herstellung des 6-Araino-4-(2! ,4' -dichlorphenoxy)-1 ,2-dihydro-1-hyä.roxy-2~iminop3rrimidins kann auch dadurch erfolgen, daß man ein Gemisch aus 54,2 g 2,4-Diamino-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 500 ml Äthanol (3A denaturiert) bis zur Erzielung einer klaren lösung erwärmt, dann 300 ml Äthylenglyeol zugibt und das Gemisch auf 0 C kühlt. Die kalte Lösung wird langsam im Verlauf von 1,5 Stunder· mit 69,2 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt, wobei man das Reaktionsgemisch auf 0° "bis 10° C hält. Dann wird noch 4 Stunden "bei 0-10° gerührt und darauf in eine Lösung "von 25 g 85 ^igem Kaliumhydroxyd in 4000 ml Wasser filtriert. Das erhaltene Mltrat wird 4 Stunden "bei etwa 25° C stellen gelassen und dann filtriert. Der abfiltrierte Feststoff -wird, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Anschließend wird er in 1500 ml siedendem Acetonitril gelöst. Die. Lösung wird filtriert und auf 25° C gekühlt. Man erhält 10,6 g 6-Amino-4-(2',4!-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro~1-hydroxy-2-iminopyrimidin vom Schmelzpunkt 191 - 193° C.
Man kann auch so verfahren, daß man ein Gemisch aus 54,2 g 2,4-Diamino-6-(2'',4'-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 500 ml Methanol erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten ist. Diese wird auf 0° C gekühlt und innerhalb von 1,5 Stunden in kleinen Anteilen mit insgesamt 69,2 g m-Ghlorperbenzoesäure versetzt, wobei das Gemisch auf etwa 5 0 gehalten wird; nach jeder Zugabe wird eine, äquivalente Menge Natriummethylat in Methanol (25 $ige Lösung) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1,5 Stunden gerührt und-dann filtriert, der filterkuchen mit 100 ml Methanol gewaschen und die vereinig;te& 3f±l träte und Waschlösungen unter vermindertem Druck auf 300 al ©ingeengt«, Diese Lösung wird mit 1500 ml Wasser veimiaekt .md 3 Stunden auf 5° 0 gekühlt. Der ausfallende Feststoff wird sbfiltriert· Man erhält 22,6 g 6-Amino-4-i2'' ,A'-cliclalorplieao^-ijS-dihyaro-1 -hydroxy-2-iminopyrimidin vom Schmelzpunkt 191~193ff Qa
' '; ' 1Ό98 21/2128 }
BAD ORIGINAL -
Das 6-Ämino-4— (21 ,4' -dichlorphenoxy)-1 ,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidin kann ferner dadurch hergestellt werden, daß man ein Gemisch aus 54»2 g 2,4~Diamino-6-(2' ,4'-d.ichlorphenoxy)-pyrimidin und 450 ml Methanol erhitzt "bis eine klare Lösung erhalten ist. Diese wird auf 0° C ge-Tcühl.t und innerhalb von 10 Minuten langsam mit 19,0 g m-Ohlorperbenzoesäure versetzt, wobei man das Gemisch «unter 15° C hält. Anschließend wird 1,25 Stunden gerührt und in eine Lösung von 10,0 g Kaliumhydroxyd in 1200 ml Wasser filtriert. Der Filterkuchen (A) wird mit 100 ml Methanol gewaschen. Das FiI trat,, die Waschlösungen und die Kaliumhydroxydlösungen werden vereinigt und von außen 3 Stunden mit Eis gekühlt und darauf filtriert. Der Filterkuchen wird an der Luft getrocknet und aus 800 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 14 g 6—Amino-4-(2!?4ldichlorphenoxy)-1^-dihydro-i-hydroxy-^-iminogyrimidin. Beim Einengen der Mutterlaugen werden noch .weitere 3,4 g des gleichen Produktes erhalten.
Der mit (A) - bezeichnete Filterkuchen wird in einer Lösung von 10,0 g Kaliumhydroxyd in 1500 ml Wasser aufgeschlämmt. Die'Aufschlämmung wird filtriert, worauf man 28,4 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial erhält«,
Beispiel 2
Zur Herstellung des Ausgangsstoffes 2,4-Diamino-6-(2t,4', ' 6'-trichlorphenoxy)-pyrimidin wurde ein Gemisch aus 57,2 g 2,4-Diamino-6~chlorpyrimidinr 26,4 g 85 ^igem Kaliumhydroxyd und 236 g 2,4,6-trichlorphenol 3 Stunden auf 155° C erhitzt. Dann wurde auf 100° C gekühlt und mit einer Lösung von 56 g Kaliüailiydroxyd in 2Q00 ml Wasser verdünnt. Nach langsamen .'«Müllen auf 25° C wurde filtriert und der FiI-"te.rfeij?2?c-'k3ii sechsmal mit je 250 ml Wasser gewaschen und dann Ia 800 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit Ak-
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BAD OHKälNAL
tivkohle (Iuchar 190-U) erhitzt und filtriert. Das trat wurde mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt, Mach dem Abkühlen und Filtrieren erhielt man 66,9 g 2,4-Diamino-6-(2r,4*,6f-trichlorphenoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 163-165° 0.
Analyse t Berechnet für O^H^Cl^M^Pi
0 39,31} H 2,31? JS" 18,34? Ό 5,24}
.Cl 34,81.
Gefunden* C 39,4If H 2,28f H 1?,961 0/4,10*
■■■.'■' Cl 34,37.
U.Y. (C2H5OH) Sch 226 mu (h 20300).} 269 ngx (£ = 10200).
(0,01 η H2SO^) 226 mu (£ = 20 950)} 285 ψ(ί - 18150). (0,01 η KOH) 226 mu (f = 20950)} 269 mu (£ = 10900).
I.R. (Hauptbanden, Mineralöl) 3500, 3390, 3340, 3170, 3130, 1650, 1615, 1590, 1565, 1240, 1175, 1140, 1050, 865, 860, 855 cm"1.
6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminQ-4-(2f,4*»6'-trichlorphenoxy)-pyrimidin
Ein Gemisch aus 61,0 g. 2,4-3>iamino-6-(21^,4',6»-trichlorphenoxy)-pyrimidin, 400 ml Äthanol unü 300 ml lthylenglykol wurde auf 0° C gekühlt. Dann, wurdeii in kleinen Anteilen innerhalb einer Stunde 69,2 g m-Chlorperbengoesäure zugegeben, wobei man das Gemisch auf 0ö bis 5° C hielt. Anschließend wurde 5 Stunden gerührt und in einer Itb'sung von 22,4 g Kaliumhydroxyd in 4000 ml Wasser filtriert. Das erhaltene Piltrat wurde 4 Stunden bei 25° 0 stehen gelassen, Darauf wurde der abgeschiedene Feststoff abfiltriert und mit 1800 ml Acetonitril unter Rückfluß erhitzt« Anschließend wurde beim Siedepunkt filtriert. Der Filterkuchen wurde nochmals mit 1800 ml Acetonitril erhitzt und das Gemisch wiederum beim Siedepunkt filtriert. Der
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erhaltene Filterkuchen wurde aus 50 $igem wässrigen Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 13,5 g 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(2',4', 6'-trichlorphenoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 274 - 275° 0.
U.V. (Äthanol) 226 ημί ( £= 43250); 278 mu (t = 5900). (0,01 η H2SO.) Sch 226 Ίψ ( £ = 20700); 278 nyi
(^= 16450). ■ (0,01 η KQH) 226 πτμ (.( = 48200); 278 χψ (^ = 6600).
■I.R» (Hauptbanden, Mineralöl) 3450, 3410, 3220, 3160, 1655, 1620, 1280, 1210, 1135, 1090., 1050, 860, 820, 800 cm"1.
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Claims (5)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-i-hydroxypyrimidinen der allgemeinen Formel
OH
H0F
in der R Wasserstoff, einen niedrigen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, Alkaralkyl-, Alkoxyaralkyl- oder Halogenaralkylrest, X Pluor, Chlor oder Brom und η 0 Ms 3 bedeutet, und von deren Säureanlagerunssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrimidin der allgemeinen Formel
in der R, X und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Percarbonsäure umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen ¥©2?biadungen in Säureanlagerungssalze überführt.
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-β.. ■ 1695939
80
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als. Percarbonsäure eine Perbenzoesäure der allgemeinen Pörmel -verwendet
in der X Halogen, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine ITitrogruppe bedeutet und m 0 bis 5 ist,.
3, 1,2—Dihydro-1-hydroxy-pyrimidine der allgemeinen Formel
in der R Wasserstoff, einen niedrigen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, Alkaralkyl-, Alkoxyaralkyl-oder Halogenaralkylrest, X Pluor, Chlor oder Brom und η 0 l>is 3 "bedeutet, und deren Säureanlagerungssalze.
4. 6-Amino-4-(2',4''-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2-imino pyr imi din.
5. 6-Amino-4-(2»,4',ö'-triehlorphenoxyO-i,2-dihydro-1-hydr oxy-2-iminopyrimidin.
Für
The Upjohn Company Kalamäz ο ο β (Mich., Τ.St.A.)
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Re cht sanwalt
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